JP2755673B2 - 炭素環式化合物、その製造法、中間体、およびロイコトリエン拮抗作用を有する製薬学的組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規の炭素環式化合物、特にα−カルボシ
クリルトルイル酸のアシルスルホンアミド誘導体から誘
導された新規の炭素環式化合物に関し、この化合物は、
ロイコトリエンとして公知の１つまたはそれ以上のアラ
キドン酸中間代謝物の薬理作用に拮抗する（以下、“ロ
イコトリエン拮抗性”と呼称する）。この新規誘導体
は、このような拮抗作用が望まれるような場合にはいつ
でも有用である。従って、このような化合物は、アレル
ギー性疾患もしくは炎症性疾患の治療または内毒素ショ
ック状態もしくはトラウマチックショック状態の医療に
関連する。また、本発明によれば、このような治療に使
用するための新規誘導体を含有する製薬学的組成物、な
らびに新規誘導体を製造するための方法および中間体が
得られる。

従来の技術 欧州特許第0179619号明細書A1には、ベンゼノイド環
中にアミノ基を有しかつロイコトリエン拮抗作用の性質
を有する一連のインドール、インダゾールおよびインド
リンのＮ−アシル化誘導体が開示されている。ところ
で、ベンゼノイド環中のアミド置換基および他の環中の
ベンジル置換基を有しかつ意外なことにロイコトリエン
として公知の１つまたはそれ以上のアラキドン酸の中間
代謝物に拮抗する性質を有する一連の二環の炭素環式化
合物が見い出された。このことが本発明の基礎となる。

発明を達成するための手段 本発明によれば、式I: ［式中、 −Ｚ−は （ａ）−Ｃ（R⁹）＝CH−および（ｂ）−CH（R⁹）−から
構成されている群から選択されており； Ａは （ｉ）式：R¹.W.CO.NH−で示されるアシルアミノ基、 （ii）式：R¹.NH.−CO−で示されるカルボキサミド基、
および （iii）式：R¹R²N.CO.M−で示される脂肪族カルボキシ
アミド基から構成されている群から選択されたアミド側
鎖であり； R¹は水素原子であるかまたは場合によっては二重結合
もしくは三重結合を有する（１〜6C）アルキル基であ
り、かつ R²は水素原子、場合によっては二重結合もしくは三重
結合を有する（１〜6C）アルキル基、（３〜6C）シクロ
アルキル基、（３〜6C）シクロアルキル（１〜3C）アル
キル基およびフェニル基（但し、シクロアルキル基また
はシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部分は、
場合によっては二重結合を含有することができかつ場合
によっては１または２個の（１〜3C）アルキル基を有し
ていてもよいものとする）から構成されている群から選
択されているか、或いは R¹およびR²は結合されている窒素原子と一緒になってピ
ロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、４−［（１
〜3C）アルキル］ピペラジノ基またはモルホリノ基を形
成し； Ｍは（１〜5C）アルキレン基であり； Ｗはオキシ、イミノまたはR¹に価値に対する直接結合
であり； R⁹は水素原子、場合によっては二重結合もしくは三重
結合を有する（１〜6C）アルキル基、（１〜5C）アルコ
キシ基、（１〜6C）アルカノイル基から構成されている
群から選択されており； R¹¹は水素原子または（１〜4C）アルコキシ基であ
り； R¹²は場合によってはハロゲン原子、メチル基および
（１〜4C）アルコキシ基から構成されている群から選択
された１または２個の置換基を有するフェニル基であ
る］で示される炭素環式化合物およびその殊に製薬学的
に認容性の塩が得られる。

一定の式Ｉの化合物、例えばR¹が不斉的に置換された
炭素原子を有するようなものが光学活性形およびラセミ
形で存在することができるかつ単離することができるこ
とは、評価される。更に、式Ｉの一定の化合物が別々の
立体異性体形で存在することができかつ単離することが
できることは、評価される。幾つかの化合物は、１個よ
りも多い互変異性体形で存在することができる。幾つか
の化合物は、多様性を示すことができる。本発明は、ロ
イコトリエン拮抗質の特性を有する全てのラセミ体の
形、光学活性形、互変異性体形、多様性形もしくは立体
異性体形またはこれらの混合した形を包含することが認
められ、この場合には、如何にして光学活性形（例え
ば、ラセミ形の分解または光学活性の出発物質からの合
成によって）および個々の‘E'および‘Z'立体異性体
（例えば、前記混合物のクロマトグラフィー分離によっ
て）を得られるか、如何にして次に記載した標準試験に
よってロイコトリエン拮抗質の性質を定めるのかという
方法は、十分に公知である。

本明細書中で、Ra、Rb、R¹等は、一般的な基を表わし
かつ余り重要ではない。一般的な用語“（１〜6C）アル
キル基”は、直鎖状アルキル基および分子鎖状アルキル
基の双方を包含するが、“プロピル基”のような個々の
アルキル基の参照例は、直鎖状（“ノルマル”）基のみ
を包含し、この場合には、“イソプロピル基”のような
分子鎖状単量体が特に引用されている。同様の常法は、
他の一般的な基、例えば“アルキレン基”および“アル
ケニレン基”等に適用される。ハロゲン原子は、弗素原
子、臭素原子または沃素原子である。

R¹、R²等で前記に記載された一般的な基の詳細なもの
は、次のものである： （１〜6C）アルキル基の場合のR¹、R²またはR⁹の特殊
なものは、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−
メチルプロピル基、ペンチル基、１−エチルプロピル
基、３−メチルブチル基、ヘキシル基および４−メチル
ペンチル基を包含し；アルキル基が場合による二重結合
または三重結合を含有する場合には、詳細なものは、ア
リル基、２−メチルプロペ−２−エニル基、３−メチル
ブテ−３−エニル基および２−プロペニル基を包含す
る。

（３〜6C）シクロアルキル基の場合のR²の詳細なもの
は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基およびシクロヘキシル基を包含し；シクロア
ルキル基が場合による二重結合またはアルキル置換基を
有する場合には、詳細なものは、シクロペンテニル基、
シクロヘキセニル基およびメチルシクロブチル基を包含
する。

（３〜6C）シクロアルキル（１〜3C）アルキル基の場
合のR²の詳細なものは、例えばシクロプロピルメチル
基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、
シクロヘキシルメチル基、１−シクロペンチルエチル基
および２−シクロペンチルエチル基を包含し；シクロア
ルキル部分が場合による二重結合またはアルキル置換基
を有する場合には、詳細なものは、メチルシクロペンチ
ルエチル基を包含する。

R¹およびR²がそれらに結合されている窒素原子と一緒
になって４−［（１〜3C）］アルキルピペラジノ基を形
成する場合の（１〜3C）アルキル置換基の詳細なもの
は、例えばメチル基、エチル基およびイソプロピル基を
包含する。

Ｍの詳細なものは、例えばメチレン基、エタン−1,2
−ジイル基、プロパン−1,3−ジイル基、プロパン−1,2
−ジイル基、２−メチルプロパン−1,2−ジイル基、ブ
タン−1,3−ジイル基およびブタン−1,4−ジイル基を包
含する。

（１〜5C）アルコキシ基である場合のR⁹の詳細なもの
は、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、２
−メチルプロピルオキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基
および３−メチルブトキシ基を包含する。

（１〜6C）アルカノイル基である場合のR⁹の詳細なも
のは、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル
基、２−メチルプロパノイル基および３−メチルブタノ
イル基を包含する。

ハロゲン原子である場合のR⁹の詳細なものは、例えば
臭素原子および塩素原子を包含する。

（１〜4C）アルコキシ基である場合のR¹¹の詳細なも
のは、例えばメトキシ基、エトキシ基およびプロポキシ
基を包含する。

置換基がハロゲン原子である場合のR¹²での場合によ
る置換基の詳細なものは、例えば塩素原子および臭素原
子を包含し；置換基が（１〜4C）アルコキシ基である場
合には、メトキシ基およびエトキシ基である。

R¹²での場合による置換基は２位であるのが好まし
い。

式Ｉの化合物のための基の典型的なものは、次に記載
したものから独立に選択される。

Ａが式：R¹.W.CO.NH−で示されるアシルアミノ基であ
る場合のＡの詳細なものは、シクロペンチルアセトアミ
ド基である。

Ａが式：R¹.NH.CO−で示されるカルボキサミド基であ
る場合のＡの詳細なものは、カルボキサミド基、２−メ
チルプロピルカルボキサミド基、２−メチルブチルカル
ボキサミド基および２−エチルブチルカルボキサミド基
を包含する。

Ａが式：R¹R²N.CO.M−で示される脂肪族カルボキサミ
ド基である場合の典型的なものは、２−（プロピルカル
バモイル）プロピル基、３−（ジメチルカルバモイル）
プロピル基、４−（ジメチルカルバモイル）ブチル基お
よび４−モルホリノ−４−オキソブチル基を包含する。

前記の記載内で化合物の若干の二次的群、例えば （ａ）式Ia: ［式中、Ａ、R⁹、R¹¹およびR¹²はそれぞれ前記のものを
表わす］で示されるナフタリンおよび （ｂ）式Ib: ［式中、Ａ、R⁹、R¹¹およびR¹²はそれぞれ前記のものを
表わす］で示されるインデンがそれらの製薬学的に認容
性の塩と一緒になって包含されていることは、評価され
る。

本発明の好ましい化合物は、４−［７−（シクロペン
チルアセトアミド）ナフチ−１−イルメチル］−３−メ
トキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズ
アミド;4−［７−（３−ジメチルカルバモイルプロピ
ル）ナフチ−１−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−
（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズアミド;4−
（６−（シクロペンチルアセトアミド−3H−インデン−
１−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフ
ェニルスルホニル）ベンズアミド;3−メトキシ−Ｎ−
（２−メチルフェニルスルホニル）−４−［７−（２−
メチルプロピルカルバモイル）ナフチ−１−イルメチ
ル］ベンズアミド；および３−メトキシ−４−［７−
（２−メチルブチルカルバモイル）ナフチ−１−イルメ
チル］−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）ベンズ
アミドを包含する。

本発明の詳細な化合物は、実施例中に記載されており
かつ遊離酸の形で使用することができるかまたは相応す
る製薬学的に認容性の塩として使用することができる。

適当な製薬学的に認容性の塩の例は、生理的に認容性
の陽イオンを形成する塩基で形成された塩、例えばアル
カリ金属塩（殊に、ナトリウムおよびカリウム）、アル
カリ土類金属塩（殊に、カルシウムおよびマグネシウ
ム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびに
例えばトリエチルアミン、モルホリン、ピペリジンおよ
びトリエタノールアミンのような適当な有機塩基での塩
である。

式Ｉの化合物は、構造的に類似の炭素環式化合物の製
造に関して化学工業界でよく知られた方法を包含する方
法によって得ることができる。前記したような式Ｉの化
合物の製造法は、本発明の他の特徴として得られ、かつ
次の方法によって詳説され、この場合一般的な基は、前
記のものを表わし、Ｕは、適当な離脱基、例えばハロゲ
ン原子（殊に、塩素原子、臭素原子もしくは沃素原子）
またはアルカン−もしくはアレン−スルホニルオキシ基
（殊に、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタ
ンスルホニルオキシ基もしくはｐ−トルエンスルホニル
オキシ基）として定義され;Halは、塩素原子、臭素原子
または沃素原子として定義されている。

（Ａ）R¹⁰がカルボキシル基であるような式IIIの化合物
（この化合物は以下“式IIIの酸”と呼称されている）
と、式：R¹²．SO₂．NH₂のスルホンアミド誘導体との脱
水剤の存在下での反応または式IIIの酸の反応性誘導体
と、式：R¹²．SO₂．NH₂のスルホンアミドもしくはその
塩との反応。

従って、例えば式IIIの遊離酸は、適当な脱水剤、例
えばジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ドまたはその塩酸塩もしくは塩化臭素酸塩と、場合によ
っては有機塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンと
一緒にして、かつ式：R¹²．SO₂．NH₂のスルホンアミド
と、適当な溶剤または希釈剤、例えば塩化メチレンの存
在下に例えば10〜50℃の範囲内の温度、有利に環境温度
でかまたは環境温度の付近で反応させることができる。

また、式IIIの酸の反応性誘導体、例えば酸ハロゲン
化物（例えば、酸塩化物）、酸無水物または混合した酸
無水物（例えば、N,N−ジフェニルカルバミン酸および
式Ｉの酸から式Ｉの酸のナトリウム塩とN,N−ジフェニ
ルカルバモイルピリジニウムクロリドとの反応によって
形成された）は、式：R¹²．SO₂．NH₂の適当なスルホン
アミドのアルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリ
ウム塩もしくはカリウム塩）と、有利に環境温度でかま
たは環境温度の付近で適当な溶剤または希釈剤、例えば
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは塩化
メチレン中で反応させることができる。

R¹⁰がカルボキシ基であるような式IIIの酸は、R¹⁰がC
OOR^h［但し、R^hは有利に除去される酸保護基、例えばフ
ェニル基、ベンジル基、またはアセトキシ置換基、（１
〜4C）アルコキシ置換基もしくは（１〜4C）アルキルチ
オ置換基であるものとする］であるような式IIIの適当
なエステル（この化合物は、以下“式IIIのエステル”
と呼称される）を分解することによって得ることができ
る。R^hの詳細なものは、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、第三ブチル、アセチキシメチル基、メトキシ
メチル基、２−メトキシエチル基、メチオルチオメチル
基、フェニル基またはベンジル基である。

R¹⁰がカルボキシ基であるような式IIIの出発酸は、ロ
イコトリエン拮抗質として活性であり、このロイコトリ
エン拮抗質は、本発明の範囲内に包含されている。付加
的に、R¹⁰が＝COOR^hであるような式IIIの一定の相応す
るエステル、例えばR^hが（１〜6C）アルキル基であるよ
うなものは、それ自体ロイコトリエン拮抗質（例えば、
相応するカルボン酸への生体内での変換によって）とし
て活性であることができ、このエステルも本発明の範囲
内に包含されている。

式IIIのエステルの分解を有機化学業界でよく知られ
た種々の方法の１つを使用することにより実施すること
ができることは、評価される。従って、この分解は、例
えば分子内での他の官能基の任意の加水分解的除去を最
小にするために必要とされるように調節された酸または
塩基条件下で常用の加水分解によって実施することがで
きる。また、R^hがメチル基である場合に、エステルは、
N,N′−ジメチルプロピレン尿素のような溶剤中で例え
ばリチウムチオエトキシドで求核的脱メチル化すること
によって分解することができる。また、例えばR^hがｔ−
ブチル基である場合には、一定の雰囲気中で、加熱方
法、例えば式IIIのエステルを、例えば100〜150℃の温
度で単独でかまたはジフェニルエーテルのような適当な
溶剤または希釈剤中で加熱することによって分解を実施
することができる。付加的に、R^hがｔ−ブチル基である
場合には、分解は、例えばトリメチルシリルトリフレー
トおよび次いで水を使用することにより常法で実施する
ことができる。なお、さらに一定の環境中で、R^hがベン
ジル基である場合には、還元法、例えば適当な触媒、例
えば有利に支持体としての木炭上のパラジウムまたは白
金の存在下でほぼ大気圧で水素を使用することによって
分解を実施することができる。

式IIIのエステルを分解するのに好ましい方法は、エ
ステルを適当な塩基、例えばアルカリ金属またはアルカ
リ土類金属水酸化物または炭酸塩（例えば、水酸化リチ
ウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カル
シウムまたは水酸化カリウム）と、適当な水性溶剤また
は希釈剤、例えば水中で、場合によっては水混和性アル
カノール、グリコール、ケトンまたはエーテル（例え
ば、メタノール、エタノール、エチレングリコール、２
−メトキシエタノール、アセトン、メチルエチルケト
ン、テトラヒドロフランまたは1,2−ジメトキシエタ
ン）と一緒にして、例えば15〜100℃の温度、有利に環
境温度でかまたは環境温度の付近で反応させることによ
りなる。このような方法を使用する場合には、R¹⁰がカ
ルボキシ基であるような式IIIの生じるカルボン酸は、
最初加水分解に使用した塩基の相応する塩として得ら
れ、かつそれ自体単離することができるかまたは常用の
酸化方法、例えば塩酸または硫酸のような適当な強酸と
の反応によって遊離酸の形に変換することができる。

（Ｂ）式IVのアミンのアシル化。

Ｗがオキシ基または直接結合である場合に適当なアシ
ル化剤は、例えば式：R¹.Xa.CO.Hal（式中、HalはＷに
対して前記したものを表わす）で示される酸ハロゲン化
物である。Ｗがイミノ基である場合に適当なアシル化剤
は、例えば式：R¹.NCOで示されるイソシアネートであ
る。

酸ハロゲン化物をアシル化剤として使用する場合に
は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、2,6−ルチジンまたは４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジンのような適当な塩基も、有利には適当な不活性溶剤
または希釈剤、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフ
ランまたは1,2−ジメトキシエタンと一緒に使用するの
が好ましい。同様または類似の不活性溶剤または希釈剤
は、イソシアネートまたはイソチオシアネートをアシル
化剤として使用する場合に使用することができる。

Ｗが直接結合である場合には、アシル化剤は式：R¹．
CO².Hで示されるカルボン酸であることができる。何れ
かの場合には、適当なカップリング剤、例えばカルボジ
イミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドもし
くは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミドまたはその塩）または1,1′−カルボニ
ルジイミダゾールをも、有利に適当な溶剤または希釈
剤、例えば酸ハロゲン化物と一緒に使用するために前記
したものの１つと一緒にして使用される。

一般に、アシル化は、例えば−20〜60℃の範囲内の温
度、有利に環境温度でかまたは環境温度付近で実施され
る。

（Ｃ）R¹、R²またはR⁹が二重結合を全く含有しないよう
な式Ｉの相応する化合物を得るためにR¹、R²またはR⁹が
１個の二重結合を含有するような式Ｉの化合物の二重結
合の還元、または式Ｉの化合物に相応する化合物の二重
結合の還元、しかし、この場合には、式Ｉの相応する化
合物を得るためにＭに相応する結合は、二重結合を含有
する。

好ましい還元の条件は、例えばメタノール、エタノー
ル、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランのような適当
な溶剤中で環境温度で炭素上のパラジウム上での接触水
素添加および場合により例えば当量の水酸化カリウムも
しくはトリエチルアミンのような塩基の添加を包含す
る。

一般に、式IIIのエステルを製造し、式IIIの酸を得る
ために式IIIのエステルを分解し、かつ最終工程として
方法（Ａ）を使用することは、有利である。従って、方
法（Ｂ）および（Ｃ）に相応する方法は、有利に式IVに
相応するエステルまたは式IIIのエステルに対して実施
することができる。

製薬学的に認容性の塩は、当業界でよく知られた標準
方法を使用することにより、例えば式Ｉの化合物を生理
的に認容性の陽イオンを生じる適当な塩基と反応させる
ことによって得ることができる。

前記方法に必要とされる出発物質は、公知の構造的に
類縁の化合物の合成に類似しかつ前記方法および実施例
中に記載されたものに類似している有機化学の標準的方
法から選択されている方法によって得ることができる。

一般に、合成の好ましい方法は、鍵中間体としての式
IIIのエステルを包含する。式IIIのエステルは、一般に
R^cが例えばアミノ基、ホルミル基または沃素原子のよう
な簡単な置換基であるような式Ｖの相応するエステルか
ら得ることができる。式IIIのエステルの前記製造のた
めの合成法の例は、反応式に記載されている。

反応式Ia: には、７−ニトロテトラロンからR⁹が水素原子でありか
つR¹⁰がCOOR^hであるような式IIIaのナフタリン出発物質
のエステルに相応するR⁹が水素原子である式Vaの中間体
ナフタリン化合物への経路が記載されている。従って、
例１、例２および方法（Ｂ）の方法によれば、７−ニト
ロテトラノンは、R⁹が水素原子であり、R¹⁰がCOOR^hであ
り、かつＡがR¹.W.C.O.NH−であるような式IIIaのエス
テルに変換することができるか、またはR^cがアミノ基で
ありかつR⁹が水素原子であるような式Vaのアミンに変換
することができる。例２の方法によれば、アミンは、R^c
がホルミル基でありかつR⁹が水素原子であるような式Va
の相応するアルデヒドに変換することができる。

更に、例２の方法によれば、アルデヒドは、R⁹が水素
原子であり、R¹⁰がCOOR^hであり、かつＡがR².NH.CO−で
あるような式IIIaの相応するカルボキサミドに変換する
ことができる。標準ホモロゲーション（homologation）
方法の場合には、アルデヒドは、R^cがCH₂COOHであり、
かつR⁹が水素原子であるような式Vaの相応する酢酸誘導
体に変換することができ、かつ式R¹R²NHのアミンにカッ
プリングすることができ、R⁹が水素原子であり、R¹⁰がC
OOR^hであり、かつＡがR¹R²N.CO.CH₂−であるような式II
Iaのエステルを生じる。例３の場合と同様の方法を使用
する場合には、R^cがホルミル基でありかつR⁹が水素原子
であるような式Vaのアルデヒドは、R⁹が水素原子であ
い、かつR¹⁰がCOOR^hであり、かつＡがR¹R²N.CO.CH（C
H₃）CH₂−であるような式IIIaの相応するエステルに変
換することができる。例５の場合と同様の方法を使用す
る場合には、ホルミル基は、R⁹が水素原子であり、R¹⁰
がCOOR^hであり、かつＡがR¹R²N.CO.CH（CH₂）₃−である
ような式IIIaの相応するエステルを得るために使用する
ことができる。

反応式Ib: には、６−ニトロインダノンからR⁹が水素原子でありか
つR¹⁰がCOOR^hであるような式IIIbのインデン出発物質の
エステルに相応するR⁹が水素原子である式Vbの中間体イ
ンダン化合物への経路が記載されている。従って、例６
の方法によれば、６−ニトロインダンは、R^cがアミノ基
であり、かつR⁹が水素原子であるような式Vbのアミノイ
ンダンに変換することができ（有利には、その塩酸塩と
して単離した）、さらにR⁹が水素原子であり、R¹⁰がCOO
R^hであり、かつＡがR¹.W.CO.NH−であるような式IIIbの
エステルに変換することができる。R^cがアミノ基であ
り、かつR⁹が水素原子であるような式Vbのアミンは、ジ
アゾ化し、かつ沃化カリウムで処理することができ、R^c
が沃素原子であり、かつR⁹が水素原子であるような式Vb
の相応する沃素化合物を得ることができる。R^cが沃素原
子であり、かつR⁹が水素原子であるような式Vbの沃素化
合物は、パラジウム（０）触媒および式R¹NH₂の過剰の
アミンを使用することによりアミノカルボニル化するこ
とができ、R⁹が水素原子であり、R¹⁰がCOOR^hであり、か
つＡがR¹.N.H.CO−であるような式IIIbの相応するエス
テルが得られる（R.F.Heck他、J.Org.Chem.（1974）3
9、3327参照）。また、R^cが沃素原子であり、かつR⁹が
水素原子であるような式Vbの沃素化合物は、遷移金属触
媒を用いて相応するエステルをカップリングするための
公知のものと同様の方法を使用することにより式：R¹R²
N.CO.M.BrまたはR¹R²N.C.O.M.I.のアミドとカップリン
グすることができる。（また、エステルは、カップリン
グしかつアミドに変換することができる。）（Br.Zn.CH
₂COOC₂H₅をカップリングするための例には、フォバルケ
（J.F.Fauvarque）他、J.Organometallic Chem.（197
9）177、273を参照。I.Zn.（CH₂）₂COOC₂H₅およびI.Zn.
（CH₂）₃COOC₂H₅をカップリングするための例には、ヨ
シダ（Z.Yoshida）他、Tet.Letters（1986）No.27、955
を参照）。

R⁹が水素原子であり、かつR¹⁰がCOOR^hであるような式
IIIaのナフタリンエステルは、常用のハロゲン化剤、例
えば塩素原子、臭素原子または塩化沃素で処理すること
によってR⁹がハロゲン原子でありかつR¹⁰がCOOR^hである
ような式IIIaの相応するエステルに変換することができ
る。R⁹が水素原子であり、かつR¹⁰がCOOR^hであるような
式IIIaのエステルは、常用のアシル化反応、例えば（１
〜6C）アルカノイルクロリドおよび三塩化アルミニウム
を使用することにより、R⁹が（１〜6C）アルカノイル基
であり、かつR¹⁰がCOOR^hであるような式IIIaの相応する
エステルに変換することができる。R⁹が（１〜6C）アル
カノイル基でありかつR¹⁰がCOOR^hであるような式IIIaの
エステルは、R⁹が（１〜5C）アルコキシであるような式
IIIaの相応するエステルに変換することができ、引続き
バイエル−ビリガー（Baeyer−Villiger）酸化（例え
ば、mg/l−クロロペルオキシ安息香酸を使用することに
よる）、ナフトールへの加水分解（例えば、ジメチルホ
ルムアミド中の水素化ナトリウムおよび（１〜5C）アル
キルハロゲン化物を使用することによる）が実施され
る。前記ナフトールは、例1.e.に記載の場合と同様の条
件を使用することにより、相応するトリフレートに変換
することができ、かつメチル亜鉛ブロミド（メチルリチ
ウムおよび臭化亜鉛から）とカップリングすることがで
き、R⁹がメチル基であり、かつR¹⁰がCOOR^hであるような
式IIIaの相応するエステルが得られる。R⁹が（１〜6C）
アルカノイル基であり、かつR¹⁰がCOOR^hであるような式
IIIaのエステルは、例えば炭素上のパラジウムおよび酢
酸を使用してカルボニル基を水添分解することによって
R⁹が（１〜6C）アルキル基であるような式IIIaの相応す
るエステルに変換することができる。

R⁹が水素原子であり、かつR¹⁰がCOOR^hであるような式
IIIbのインデンエステルは、まず３−ヒドロキシ化合物
を形成させ（例えば、リチウムジイソプロピルアミドを
用いての陰イオンの形成、次の酸化による、F.A.Davis
他、J.Amer.Chem.Soc.（1979）101、1044参照）、３−
ヒドロキシ基をアルキル化する（例えば、ジメチルホル
ムアミド中の水素化ナトリウムおよび（１〜5C）アルキ
ルハロゲン化物を使用することによる）ことによってR⁹
が（１〜5C）アルコキシ基であり、かつR¹⁰がCOOR^hであ
るような式IIIbの相応するエステルに変換することがで
きる。上記のヒドロキシ化合物は、相応する３−アセト
キシ化合物に変換することができ、生じるアリル性アセ
テートは、ジアルキル銅リチウム試薬で処理され、R⁹が
（１〜6C）アルキル基であり、かつR¹⁰がCOOR^hであるよ
うな式IIIbの相応するエステルが得られる（キーナン
（E.Keinan）他、J.Org.Chem.（1983）48、1772および
この刊行物中に引用された参考例参照ならびにアカーマ
ーク（B.Akermark）他、Organometallics（1984）３、6
79参照）。

式III、IVおよびＶの出発物質の大多数は、新規であ
り、かつ化学的中間体としての有用性を基礎とする本発
明の他の特徴あるものとして得られている。

前記のように、式Ｉの化合物は、ロイコトリエン拮抗
質の性質を有している。従って、この化合物は、ロイコ
トリエン、例えばC₄、D₄および／またはE₄として公知の
１つまたはそれ以上のアラキドン酸代謝物の少なくとも
１つの作用に拮抗し、このロイコトリエンは、強力なス
パスモゲン（特に、肺中で）であり、血管透過性を増大
させ、喘息および炎症の発病に関連し（J.L.Marx,Scien
ce,1982、215、第1380頁〜第1383頁参照）ならびに内毒
素ショック（J.A.Cook他、J.Pharmcol.Exp.Ther.、198
5、235、470参照）およびトラマチックショック（C.Den
zlinger他、Science,1985、230、第330頁参照）の発病
に関連することが知られている。従って、式Ｉの化合物
は、ロイトリエンが関連しかつその作用の拮抗が望まれ
るような疾病の治療に有用である。このような疾病は、
アレルギー性肺疾患、例えば喘息、枯草熱およびアレル
ギ性鼻炎ならびに一定の炎症性疾患、例えば気管支炎、
転位性湿疹およびアトピー性湿疹、および乾癬、ならび
に血管痙攣性の心臓血管の疾病、および内毒素ショック
症状およびトラウマチックショック症状を包含する。

式Ｉの化合物は、有用なロイコトリエン拮抗質であ
り、かつこのような作用が望まれる場合にはいつでも有
用である。例えば、式Ｉの化合物は、新しい疾病型の開
発および標準化のために薬理学的標準として有用なもの
であり、かつロイコトリエンが関連するような疾病の治
療のため新規の治療剤の開発に使用するために評価分析
される。

上記疾病の１つまたはそれ以上の治療に使用する場合
には、式Ｉの化合物は、一般に式Ｉの化合物を前記に定
義したように製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤と
一緒に適当な製薬学的組成物として投与され、この場合
には、この組成物は、選択される投与の特殊な方法に適
合されている。このような組成物は、本発明のもう１つ
の特徴として得られる。このような組成物は、常法なら
びに常用の賦形剤および結合剤を使用することにより得
ることができ、かつ種々の投与形であることができる。
例えば、このような組成物は、経口投与のための錠剤、
カプセル剤、溶液または懸濁液の形；直腸投与のための
坐薬の形；静脈内または筋肉内注射または注入による投
与のための滅菌溶液または懸濁液の形；吸入による投与
のためのエアゾールまたは噴霧器用溶液または懸濁液の
形；およびガス注入法による投与のためのラクトースに
ような製薬学的に認容性の不活性固体希釈剤と一緒の粉
末剤の形であることができる。

経口投与のためには、式Ｉの化合物250mgまで（典型
的には、５〜100mg）を含有する錠剤またはカプセル剤
は、有利に使用することができる。同様に、静脈内また
は筋肉内注射または注入のためには、式Ｉの化合物10w/
w％まで（典型的は、0.05〜5w/w％）を含有する滅菌溶
液または懸濁液は、有利に使用することができる。

投与すべき式Ｉの化合物の用量は、必要に応じて、投
与方法、症状の重さおよび治療している患者の身長、体
重および年令を考慮に入れて当業界でよく知られた原理
により変動される。しかし、一般に、式Ｉの化合物は、
温血動物（例えば、ヒト）に投与され、したがって例え
ば0.05〜25mg/kg（通常、0.5〜10mg/kg）の範囲内の用
量が受容される。

式Ｉの化合物のロイコトリエン拮抗性の性質は、標準
試験を使用することにより証明することができる。従っ
て、例えばこの性質は、クレル（Krell）（J.Pharmcol.
Exp.Ther.、1979、211（第436頁）によって記載されか
つ欧州特許出願公開第0179619号明細書A1にも開示され
ている標準モルモット気管条片の調製を使用することに
より試験管内で証明することができる。

非特異性平滑筋抑制剤に対立するものとしてロイコト
リエン拮抗質としての前記化合物の作用の選択は、非特
異性スパスモゲンバリウムクロリドを1.5×10^-3Ｍの濃
度で、また５×10^-6Ｍのインドメタシンの存在下で使用
することにより上記の試験管内での方法を実施すること
により示すことができる。

また、式Ｉの化合物の拮抗性の性質は、アハロニー
（Aharony）（Fed.Proc.46:691、（1987））によって記
載された受容体−配位子結合評価分析によって試験管内
で証明することができる。この方法によれば、LTD₄／E₄
を含有する膜フラクションは、モルモットの肺実質から
得られ、かつ試験される拮抗質の不在下または存在下で
1nMの³H−LTD₄と一緒に22℃で30分間恒温保持される。³
H−LTD₄の酵素的代謝を阻止する条件下で測定された特
異的結合は、１〜2000倍の過剰の非ラベル化LTD₄の存在
下で測定された、全部の³H−LTD₄結合量から非特異的結
合量を差し引いた正味の結果である。それぞれ評価分析
は、２回行なわれ、結果（Ki値）は、典型的には個々の
受容体バッチ量の幾つかのかかる測定の平均値である。

対照結合（ビヒクルのみ）に対して試験された拮抗質
による抑制率％は、電算機非線形最小平方分析によって
測定された、log［拮抗質］濃度（モル単位）と半最大
抑制率（IC₅₀）との分数として表わされている。更に、
結合定数（Ki）は、チェン−プルソフ（Cheng−Prusof
f）の等式： ［式中、［Ｌ］は³H−LTD₄であり、Kdは前記受容体に対
するLTD₄の親和性定数であり、この場合これらはそれぞ
れのバッチに対して別々に測定されたものである］によ
りLC₅₀から計算される。（Biochem.Pharmacol.22:第309
9頁〜第3108頁、1973）。

一般に試験された式Ｉの化合物は、前記試験の１つの
場合に約10^-6Ｍまたはそれ以下の濃度でLTC₄，LTD₄およ
び／またはLTE₄として統計的に重要な活性を有すること
が証明された。例えば、pKi値8.5が例10の化合物に対し
て証明された。

ロイコトリエン拮抗質としての活性は、実験動物の生
体内で、例えばモルモットにロイコトリエンLTD₄のエア
ゾール攻撃前に（30μg/mlの溶液2mlを用いて開始）試
験化合物を前投与し（一般に、15分間から１時間の
間）、試験化合物の効果を呼吸のパターンの場合（例え
ば、呼吸困難の初期）にロイコトリエンの変化が開始さ
れる平均時間を記録し、かつ未投与の対照モルモットの
場合と比較するような常法のモルモットエアゾール試験
で証明することもできる。一般に、試験した式Ｉの化合
物は、ロイコトリエンで開始される呼吸変化の開始、引
続く経口投与もしくは静脈内投与または吸入の際に最小
有効量の数倍で如何なる副反応の徴候も示すことなしに
重要な増大を生じた。

ところで、本発明は、次の実施例によって詳説される
が、別記しない限り、これによって制限されるものでは
ない： （ｉ）温度は、摂氏度（℃）で記載されており；操作
は、室温または環境温度、すなわち18〜25℃の範囲内の
温度で実施され；空気または湿分に敏感な反応は、アル
ゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で実施され； （ii）溶剤の蒸発は、60℃までの浴温度で減圧下（600
〜4000パスカル;4.5〜30mmHg）で回転蒸発器を使用する
ことにより実施され； （iii）フラッシュクロマトグラフィーは、メルク シ
リカゲル（Merck Kieselgel）（型式9385）で実施さ
れ、カラムクロマトグラフィーは、メルク シリカゲル
（Merck Kieselgel）60（型式7734）で実施され；［こ
れらの材料は、E.Merck社、西ドイツ国ダルムシュタッ
ト在、から入手された］；薄層クロマトグラフィー（TL
C）は、Analtech.社、Newark、DE、米国から入手するこ
とができるアナルテク（Analatech.0.25mmシリカゲルGH
LF板（型式21521）で実施され； （iv）一般に、反応の経過は、TLCによって追跡され、
反応時間は、説明のためにのみ記載されており； （ｖ）融点は未補正であり、（ｄ）は分解を表わし；記
載された融点は、記載したようにして製造された材料の
ために得られたものであり；多様性は、幾つかの製造で
異なる融点を有する材料の単離の際に生じることがで
き； （vi）全部の最終生成物は、TLCによって本質的に純粋
なものであり、かつ満足な核磁気共鳴（NMR）スペクト
ルおよび微量分析データを有し； （vii）収率は、説明のためにのみ記載されており； （viii）記載する場合、NMRデータは、溶剤としてのCDC
l₃、DMSO−d₆またはCD₃ODを使用することにより80MHz、
250MHz、300MHzまたは400MHzで測定された、内部標準と
してのテトラメチルシラン（TMS）に対してppmで記載さ
れた主要な診断学的プロトンのためのΔ値の形で存在
し；信号の形に対する常用の偏倚は、例えば:s、一重
項;d、二重項;m、三重項;m,多重項;br、広幅；等が使用
され；付加的に、“Ar"は、芳香族基または信号を意味
し； （ix）減圧は、パスカル（Pa）での絶対圧力として記載
されており；他の圧力は、バールでのゲージ圧で記載さ
れており； （ｘ）化学的符号は、常用の意味を有し；次の略符号も
使用された:v（容量）、ｗ（重量）;mp（融点）、ｌ
（リットル）、ml（ミリリットル）、ｇ（グラム）min
（分）、ｈ（時間］； （xi）溶剤の割合は、容量で記載されている：容量（v/
v）； （xii）質量スペクトル（MS）は、化学的イオン化（C
I）モードまたは電子衝撃（EI）モードで70電子ボルト
の電子エネルギーで測定され；一般的に親イオンに帰因
しうるピークのみが報告されている。

例１ ４−［７−（シクロペンチルアセトアミド）ナフト−
１−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフ
ェニルスルホニル）ベンズアミド。

a.7−アミノ−１−テトラロン。

水素化ビン中の酸化白金（1.6g）、0.1M塩化第二鉄水
溶液（1ml）、７−ニトロ−１−テトラロン（15.8g）お
よび酢酸エチル（400ml）から成る混合物を、3.5バール
で３時間、水素化した。触媒を、メタノール洗浄しなが
らケイソウ土を通してろ別し、ろ液を蒸発させると、粗
製７−アミノ−１−テトラロン（13.2g,100％）が褐色
固体として得られた;NMR（80MHz,DMSO−d₆）:1.76〜2.1
7（m,2H,CH₂）,2.34〜2.90（m,4H,2XCH₂）,5.10（br s,
2H,NH₂）、6.76（dd,1H,J＝8.3,2.8Hz）、7.0（d,1H,J
＝8.3Hz）、7.07（d,1H,J＝2.8Hz）。

b.7−シクロペンチルアセトアミド−１−テトラロン。

７−アミノ−１−テトラロン（13.2g）（前記の通り
製造し、かつ後精製なしに使用した）および塩化メチレ
ン（130ml）中のピリジン（8.4ml）から成る０℃の混合
物に、塩化メチレン（20ml）中の塩化シクロペンチルア
セチル（13.2g）溶液を加えた。この反応物質を30分間
撹拌し、かつ室温で1.5時間撹拌した。混合物を蒸発さ
せ、残分を酢酸エチルで希釈し、洗浄し（飽和重炭酸ナ
トリウム、1N HCl、食塩水）、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸
発させた。残分を酢酸エチル：塩化メチレン（5:95、7.
5:92.5、および1:9、連続的に）で溶離してフラッシュ
クロマトグラフィー処理し、７−シクロペンチルアセト
アミド−１−テトラロン（16.6g、74％）を無色の固体
として生じた；融点117.0〜118.0℃。

C₁₇H₂₁NO₂の分析： 計算値:C,75.25;H,7.80;N,5.16 実測値:C,75.11;H,7.80;N,5.56 c.2−ブロモ−７−シクロペンチルアセトアミド−１−
テトラロン。

エーテル性HCl（0.2ml）および塩化メチレン（20ml）
中の７−シクロペンチルアセトアミド−１−テトラロン
（1.02g）の混合物に、エーテル性HCl（10滴）および四
塩化炭素（1ml）から成る混合液中の臭素（0.19ml）の
溶液を加えた。この反応物質を３時間撹拌し、酢酸エチ
ル（60ml）を加える。この混合物を洗浄し（飽和重炭酸
ナトリウム、水、食塩水）、乾燥し（MgSO₄）、かつ蒸
発させた。残分を塩化メチレンおよび石油エーテルから
再結晶させ、２−ブロモ−７−シクペンチルアセトアミ
ド−１−テトラロン（1.23g、95％）を無色固体として
生じた；融点162.5〜164.0℃。

C₁₇H₂₀BrNO₂の分析： 計算値:C,58.29;H,5.75;N,3.99 実測値:C,58.00;H,5.69;N,3.82 d.7−シクロペンチルアセトアミド−１−ナフトール。

２−ブロモ−７−シクロペンチルアセトアミド−１−
テトラロン（1.1g）およびコリジン（12ml）から成る混
合物を、２時間160℃に加熱した。冷却後、反応混合物
をテトラヒドロフラン：酢酸エチル（1:9）で希釈し、
洗浄し（1N HCl（４回）、食塩水）、乾燥し（MgS
O₄）、かつ蒸発させ、７−シクロペンチルアセトアミド
−１−ナフトール（定量的）を褐色のガラス質の固体と
して生じ、これは後精製なしに使用された。

ナフトールの分析用試料は、トリエチルアミン：酢酸
エチル：塩化メチレン（0:0:1,0.5:2:97.5および1:4:9
5、連続的に）で溶離してフラッシュクロマトグラフィ
ー処理しかつ酢酸エチル、エーテル、および石油エーテ
ルから成る混合物から再結晶させることによって得ら
れ、７−シクロペンチルアセトアミド−１−ナフトール
が生じた；融点162.0〜165.0℃。

C₁₇H₁₉NO₂・0.25H₂Oの分析： 計算値:C,74.56;H,7.18;N,5.11 実測値:C,74.60;H,7.05;N,5.41 e.7−（シクロペンチルアセトアミド）ナフト−１−イ
ルトリフレート。

７−シクロペンチルアセトアミド−１−ナフトール
（約845mg）（前記のように製造し、後精製せずに使用
した）およびピリジン（10ml）から成る０℃の混合物
に、トリフリックアンヒドライド（0.56ml）を加えた。
15分間撹拌した後、この混合物を１時間室温に昇温さ
せ、酢酸エチル100mlを加えた。この混合物を洗浄し（1
N HCl（４回）、0.5N重炭酸ナトリウム、水、食塩
水）、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させた。残分を酢酸エ
チル：石油エーテル（1:9、2:8、連続的に）で溶離して
フラッシュクロマトグラフィー処理し、７−（シクロペ
ンチルアセトアミド）ナフト−１−イルトリフレート
（847mg、67％）を、黄色固体として生じた；融点111〜
116℃。

f.4−［７−（シクロペンチルアセトアミド）ナフト−
１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチルエステ
ル。

活性化された亜鉛粉（806mg）、４−ブロモメチル−
３−メトキシ安息香酸メチルエステル（2.14g）および
テトラヒドロフラン（15ml）から成る混合物を18時間撹
拌した。この反応物にジクロロ［1,1′−ビス（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）（76m
g）を加えた。15分間撹拌した後、テトラヒドロフラン
（10ml）中の７−（シクロペンチルアセトアミド）ナフ
ト−１−イル・トリフレート（830mg）を加え、この混
合物を72時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル100ml
に加え、この酢酸エチル溶液を洗浄し（1N HCl、食塩
水）、乾燥し（MgSO₄）、かつ蒸発させた。残分を、エ
ーテル：石油エーテル（2:8、4:6および1:4、連続的
に）で溶離してフラッシュクロマトグラフィー処理し、
白色固体を生じた。塩化メチレンおよび石油エーテルか
らの再結晶により、目的化合物が無色固体（705mg、79
％）として得られた；融点172.5〜174.5℃。

C₂₇H₂₉NO₄の分析： 計算値:C,75.15;H,6.77;N,3.24 実測値:C,74.82;H,6.78;N,2.85 g.4−［７−（シクロペンチルアセトアミド）ナフト−
１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸。

４−［７−（シクロペンチルアセトアミド）ナフト−
１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチルエステ
ル（660ml）、メタノール（23ml）およびテトラヒドロ
フラン（23ml）から成る混合物に、水（7.7ml）中の水
酸化リチウム１水和物（321mg）溶液を加えた。栓をす
る前に、窒素を混合物に導通して30秒間泡立たせ、かつ
72時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残分をテ
トラヒドロフラン：酢酸エチル1:9 75ml中に入れ、6N H
Cl3mlで酸性にした。有機相を洗浄し（水、食塩水）、
乾燥し（MgSO₄）、かつ蒸発させた。生じる固体をメタ
ノール：塩化メチレン1:9および石油エーテルから再結
晶させることにより、目的化合物を無色固体（517mg、8
1％）として生じた；融点248.0〜250.0℃。

C₂₆H₂₇NO₄の分析： 計算値:C,74.79;H,6.52;N,3.35 実測値:C,74.36;H,6.55;N,3.26 h.4−［７−（シクロペンチルアセトアミド）ナフト−
１−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフ
ェニルスルホニル）ベンズアミド。

塩化メチレン（9ml）中の４−［７−（シクロペンチ
ルアセトアミド）ナフト−１−イルメチル］−３−メト
キシ安息香酸（375mg）、２−メチルベンゼンスルホン
アミド（231mg）および１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（259mg）か
ら成る混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（165m
g）を加え、この混合物を24時間撹拌した。この混合物
をテトラヒドロフラン：酢酸エチル1:9 60mlに加え；有
機溶液を洗浄し（1N HCl、水、食塩水）、乾燥し（MgSO
₄）、かつ蒸発させた。残分を、塩化メチレン：アセト
ン：メタノール（90:8:0、90:8:1、90:8:2、連続的に）
を溶離させるフラッシュクロマトグラフィーで精製し
た。粗製生成物をメタノール：塩化メチレン2:8および
石油エーテルから再結晶させ、目的化合物を無色固体
（263mg、51％）として生じた；融点248.0〜249.0℃。

C₃₃H₃₄N₂O₅S・0.5H₂O： 計算値:C,68.37;H,6.08;N,4.83 実測値:C,68.25;H,6.22;N,4.80 例２ ４−［７−（エチルブチルカルバモイル）ナフト−１
−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェ
ニルスルホニル（ベンズアミド。

a.4−（７−アミノナフト−１−イルメチル）３−メト
キシ安息香酸メチルエステル ４−［７−（シクロペンチルアセトアミド）ナフト−
１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチルエステ
ル（15.00g）、無水ｐ−トルエンスルホン酸（11.97g）
およびメタノール（3Aモルキュラーシーブ上で乾燥し
た）（70ml）から成る混合物を、42時間還流させた。冷
却後、この混合物を酢酸エチル（250ml）に加え、洗浄
し（飽和重炭酸ナトリウム、食塩水）、乾燥し（MgS
O₄）、かつ蒸発させた。得られた固体メタノール：塩化
メチレン（1:12）および石油エーテルから再結晶させ、
４−（７−アミノナフト−１−イルメチル）−３−メト
キシ安息香酸メチルエステル（10.15g、91％）を明るい
黄褐色の固体として生じた；融点138〜40℃、MS（C
I）、m/e＝322（Ｍ＋Ｈ）。

b.1−（４−メトキシカルボニル−２−メトキシフェニ
ルメチル）−ナフタレン−７−ジアゾニウムテトラフル
オロホウ酸塩。

トリフッ化ホウ素エーテレート（1.85ml）およびクロ
ロホルム（29ml、Al₃O₃処理）なら成る５℃の混合物
に、テトラヒドロフラン（10ml）中の４−（７−アミノ
ナフト−１−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチ
ルエステル（2.42g）溶液を加え、この混合物を15分間
撹拌した。生じる懸濁液に直ちにｔ−ブチル亜硝酸塩
（0.98ml）を一回で加えた。この反応物を30分間10℃に
昇温し、かつ３時間撹拌した。この混合物をエーテル洗
浄しながらろ過し、１−（４−メトキシカルボニル−２
−メトキシフェニルメチル）−ナフタレン−７−ジアゾ
ニウム・テトラフルオロホウ酸塩（2.63g、83％）を黄
色固体として生じた；融点180℃（ｄ）。

c.4−（７−シアノナフト−１−イルメチル）−３−メ
トキシ安息香酸メチルエステル。

シアン化第一銅（2.52g）、シアン化ナトリウム（1.6
8g）およびジメチルホルムアミド（50ml、CaH₂上で蒸留
した）から成る混合物を、１時間撹拌した。均質溶液を
０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（12ml、CaH₂上で
蒸留した）中の１−（４−メトキシカルボニル−２−メ
トキシフェニルメチル）ナフタレン−７−ジアゾニウム
・テトラフルオロホウ酸塩（2.62g）溶液を加えた。こ
の反応物質を０℃で15分間撹拌し、その後室温で16時間
撹拌した。この混合物を酢酸エチル（200ml）および水
（300ml）に加え、酢酸エチルで洗浄しながら、ケイソ
ウ土を通してろ過させた。有機相を洗浄し（水、食塩
水）、乾燥し（MgSO₄）、かつ蒸発させた。残分を、塩
化メチレンで溶離させるフラッシュクロマトグラフィー
処理し、生成物を熱いエーテルで磨砕することにより、
４−（７−シアノナフト−１−イルメチル）−３−メト
キシ安息香酸メチルエステル（1.04g、56％）を淡い黄
色の固体として生じた；融点138.5〜139.5℃;MS（C
I）、m/e＝332（Ｍ＋Ｈ）。

d.4−（７−ホルミルナフト−１−イルメチル）−３−
メトキシ安息香酸メチルエステル ４−（７−シアノナフト−１−イルメチル）−３−メ
トキシ安息香酸メチルエステル（1.06g）、次亜リン酸
ナトリウム水和物（2.25g）、氷酢酸（4ml）、ピリジン
（8ml）および水（4ml）とから成る混合物にラニーニッ
ケル（水中の50％（w/w）のスラリーから水をデカント
することにより生じる物質330mg）を加えた。反応混合
物を１時間50℃に加熱し、かつ冷却し、酢酸エチルを加
え、この混合物を酢酸エチルで洗浄しながらケイソウ土
を通してろ過した。有機相を洗浄し（1N HClで２回、食
塩水）、乾燥し（MgSO₄）かつ蒸発させた。塩化メチレ
ンで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーによって
精製しかつエーテルで磨砕することにより、４−（７−
ホルミルナフト−１−イルメチル）−３−メトキシ安息
香酸メチルエステル（506mg、47％）を無色固体として
生じた；融点103〜４℃、MS（CI）、m/e＝336（Ｍ＋
Ｈ）。

e.4−（７−カルボキシナフト−１−イルメチル）−３
−メトキシ安息香酸メチルエステル ジョーンズ試薬の溶液（1.53ml）［濃硫酸23ml中の三
酸化クロム26.72gから製造し、水で100mlに希釈した］
を、ジメチルホルムアミド（12ml、CaH₂上で蒸留）中の
４−（７−ホルミルナフト−１−イル−メチル）−３−
メトキシ安息香酸メチルエステル（409mg）の溶液に加
えた。混合物を１時間撹拌し、塩化メチレンと1N HClと
の間に分配した。有機相を洗浄し（1N HCl（２回）、食
塩水）、乾燥し（MgSO₄）、かつ蒸発させた。残分をエ
ーテルで磨砕し、粉砕して粉にし、かつ120℃で12時間
真空乾燥させ、４−（７−カルボキシナフト−１−イル
メチル）−３−メトキシ安息香酸メチルエステル（347m
g、81％）を淡黄色の固体として生じた；融点、229.0〜
230℃;MS（CI）,m/e＝351（Ｍ＋Ｈ）。

f.4−［７−（２−エチルブチルカルバモイル）ナフト
−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチルエス
テル ４−（７−カルボキシナフト−１−イルメチル）−３
−メトキシ安息香酸メチルエステル（342mg）、４−ジ
メチルアミノピリジン（358mg）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩
（560mg）および２−エチル−ブチルアミン（198mg）か
ら成る混合物を、塩化メチレン；ジメチルホルムアミド
3:1（CaH₂上で蒸留した）（4ml）に溶かし、かつ18時間
撹拌した。塩化メチレンを加え、この溶液を洗浄し（1N
塩酸、食塩水）、乾燥し（MgSO₄）、かつ蒸発させ、黄
色い泡を生じた。塩化メチレン：ヘキサン（1:2）（30m
l）からの再結晶により、４−［７−（２−エチル−ブ
チルカルバモイル）ナフト−１−イルメチル］−３−メ
トキシ安息香酸メチルエステル（326mg、77％）が無色
固体として得られた；融点129.5〜130.5℃。

C₂₇H₃₁NO₄の分析： 計算値:C,74.80;H,7.21;N,3.23 実測値:C,74.43;H,7.19;N,3.44 g.4−［７−（２−エチルブチルカルバモイル）ナフト
−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸 水（4ml）中の水酸化リチウム−水和物（150mg）溶液
を、メタノール：テトラヒドロフラン1:1（15ml）中の
４−（７−（２−エチルブチルカルバモイル）ナフト−
１−イル−メチル）−３−メトキシ安息香酸メチルエス
テル（310mg）溶液に加えた。この混合物を18時間撹拌
した。溶剤の大部分が蒸発した後、水（7ml）を加え
た。混合物を1N塩酸で酸性にし、沈殿物をろ別し、エー
テル：エタノール（10:1）25mlで磨砕し、粉砕して粉に
し、かつ100℃で12時間真空乾燥させ、４−［７−（２
−エチルブチルカルバモイル）ナフト−１−イルメチ
ル］−３−メトキシ安息香酸（221mg、74％）を無色の
固体として生じた；融点198.0〜199.0℃。

C₂₆H₂₉NO₄・0.25H₂O： 計算値:C,73.65;H,7.01;N,3.30 実測値:C,73.76;H,7.00;N,3.24 h.4−［７−（２−エチルブチルカルバモイル）ナフト
−１−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチル
フェニルスルホニル）ベンズアミド 塩化メチレン（2ml）中の、４−［７−（２−エチル
ブチルカルバモイル）ナフト−１−イルメチル］−３−
メトキシ安息香酸（189mg）、４−ジメチルアミノピリ
ジン（110mg）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（172mg）および０
−トルエンスルホンアミド（96mg）から成る混合物を18
時間撹拌した。塩化メチレン（25ml）を加え、この溶液
を洗浄し（1N塩酸、食塩水）、乾燥し（MgSO₄）、かつ
蒸発させた。残分を塩化メチレン：メタノール：ヘキサ
ン 1:0.5:1 21mlから再結晶させ、粉砕して粉にし、かつ100℃で真
空乾燥させ、目的化合物（179mg、70％）を無色の固体
として生じた；融点126.0〜128.0℃。

C₃₃H₃₆N₂O₅・0.25H₂Oの分析 計算値:C,68.67;H,6.37;N,4.85 実測値:C,68.37;H,6.31;N,4.84 例３ ３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニ
ル）−４−［７−［２−（プロピルカルバモイル）プロ
ピル］ナフト−１−イルメチル］ベンズアミド。

a.E−４−［７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）プ
ロプ−１−エニル］−ナフト−１−イルメチル］−３−
メトキシ安息香酸メチルエステル。

無水ジオキサン（100ml）中のｔ−ブチル ２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロピオネー
ト（9.37g）および４−（７−ホルミル−ナフト−１−
イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチルエステル
（4.01g）から成る混合物を４時間還流させた。溶剤を
蒸発させ、残分を酢酸エチル：石油エーテル15:85で溶
離してフラッシュクロマトグラフィー処理し、Ｅ−４−
［７−［２−（ｔ−ブトキシ−カルボニル）プロプ−１
−エニル］ナフト−１−イルメチル］−３−メトキシ安
息香酸メチルエステル（6.43g、定量的収量）を濃いこ
はく色の油として生じた;MS（EI）,m/e＝446（Ｍ＋）。
この物質は、後精製せずに使用された。

b.E−４−［７−（２−カルボキシプロプ−１−エニ
ル）ナフト−１−イル−メチル］−３−メトキシ安息香
酸メチルエステル トリフルオロ酢酸（25ml）を、塩化メチレン（50ml）
中のＥ−４−［７−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−プロプ−１−エニル］ナフト−１−イルメチル］−３
−メトキシ安息香酸メチルエステル（6.43g）の０℃の
溶液に加えた。４時間の撹拌後、溶剤を加熱することな
しに蒸発させた。残分をエーテルで磨砕し、無色の固体
をろ過した。ろ液を濃縮し、ヘキサンを加え、生成物の
別の収量分を薄い黄色の固体として生じた。二つの収量
分を一つにし、かつ乾燥させ、Ｅ−４−［７−（２−カ
ルボキシプロプ−１−エニル）ナフト−１−イルメチ
ル］−３−メトキシ安息香酸メチルエステル（4.43g、9
4％）を生じた；融点187.0〜187.5℃;MS/（EI）、m/e＝
390（Ｍ＋．）。

c.4−［７−（２−カルボキシプロプル）ナフト−１−
イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチルエステル。

炭素上の10％（w/w）のパラジウム（0.75g）およびＥ
−４−［７−（２−カルボキシプロプ−１−エニル）ナ
フト−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチル
エステル（4.38g）から成る、テトラヒドロフラン（100
ml）中の混合物を水素雰囲気3.7バール下で２時間水素
化した。反応混合物に炭素上の10％（w/w）のパラジウ
ム（0.75g）およびテトラヒドロフラン（20ml）のスラ
リーを加えた。２時間より長い水素化の後、この反応混
合物をテトラヒドロフランで洗浄しながら、ケイソウ土
を通してろ過した。溶剤を蒸発させ、残分をエーテルに
溶かした。蒸発および一晩の真空乾燥により、４−［７
−（２−カルボキシプロピル）−ナフト−１−イルメチ
ル］−３−メトキシ安息香酸メチルエステル（4.22g、9
6％）が無色のガラス質の固体として得られた；融点11
0.0〜129.0℃;MS（CI）,m/e＝393（Ｍ＋Ｈ）。

d.4−［７−［２−（プロピルカルバモイル）プロピ
ル］ナフト−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸
メチルエステル。

４−［７−（２−カルボキシプロピル）−ナフト−１
−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチルエステル
（1.176g）、４−ジメチルアミノピリジン（440mg）、
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（690mg）、プロピルアミン（0.295m
l）および塩化メチレン（20ml）から成る混合物を18時
間撹拌した。酢酸エチル（100ml）を加え、溶液を洗浄
し（1N 塩酸、食塩水）、乾燥させた（MgSO₄）、蒸発お
よびトリエチルアミン：酢酸エチル：石油エーテル2:3
0:70で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより
固体が生じた。塩化メチレンおよびヘキサンから再結晶
させ、次に粉砕して粉にし、かつ真空乾燥させることに
より、４−［７−［２−（プロピルカルバモイル）プロ
ピル］−ナフト−１−イルメチル］−３−メトキシ安息
香酸メチルエステル（910mg、70％）が無色の固体とし
て得られた；融点129.5〜130.0℃;MS（CI）,m/e＝434
（Ｍ＋Ｈ）。

e.4−［７−［２−（プロピルカルバモイル）プロピ
ル］ナフト−１−イル−メチル］−３−メトキシ安息香
酸。

例2.g.に記載の場合と同様の方法を使用するが、４−
［７−［２−（プロピルカルバモイル）プロピル］ナフ
ト−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチルエ
ステルから出発し、酸を無色の固体として得た（87
％）；融点199.0〜200.5℃;MS（CI）、m/e＝420（Ｍ＋
Ｈ）。

f.3−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニ
ル）−４−［７−［２−プロピルカルバモイル）プロピ
ル］ナフト−１−イルメチル］ベンズアミド。

例2.h.に記載の場合と同じ方法を使用するが、４−
［７−［２−プロピルカルバモイル）プロピル］ナフト
−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸から出発
し、目的化合物を無色の固体として得た（88％）；融点
210.0〜212.0℃、MS（CI）、m/e＝573（Ｍ＋Ｈ）。

g.t−ブチル２−（トリフェニルホスホラニリデン）プ
ロピオネート 前記a.で使用されたイリド（ylide）は、次のように
して製造された：トリフェニルホスフィン（33g）、ｔ
−ブチル２−ブロモプロピオネート（22g）およびトリ
エチルアミン（12.7g）を酢酸エチル（150ml）中に溶か
し、かつ48時間還流させた。塩化メチレン（300ml）を
冷却した溶液に加え、；この混合物を洗浄し（10％（w/
w）の水酸化ナトリウム水溶液、水、食塩水）、乾燥し
（MgSO₄）、かつ蒸発させた。残分の油をヘキサンで磨
砕し、ｔ−ブチル２−（トリフェニルホスホラニリデ
ン）プロピオネート（33g、67％）を黄色の粉末として
生じた；融点144〜151℃；部分NMR（250MHz、CDCl₃）:
1.0（brシグナル,9H,t−ブチル）、1.55（d,J＝14.4Hz,
3H,CH₃）、7.3〜7.9（複合m,15H,ArH）。

例４ ３−メトキシ−Ｎ−（フェニルスルホニル）−４−
［７−［２−（プロピルカルバモイル）−プロピル］ナ
フト−１−イルメチル］ベンズアミド。

例2.h.に記載の場合と同じ方法を使用するが、４−
［７−［２−（プロピルカルバモイル）プロピル］ナフ
ト−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸およびベ
ンゼンスルホンアミドから出発し、目的化合物を無色の
固体として得た（83％）；融点214.0（217.5℃、MS（C
I）、m/e＝559（Ｍ＋Ｈ）。

例５ ４−［７−（３−ジメチルカルバモイルプロピル）ナ
フト−１−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メ
チルフェニルスルホニル）ベンズアミド。

a.4−［７−（３−カルボキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ
−５−オキサフラン−２−イル）ナフト−１−イルメチ
ル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル トリエチルアミン（4.54g）を、４−［７−ホルミル
ナフト−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチ
ルエステル（5.00g）、無水コハク酸（2.99g）、塩化亜
鉛（6.11g）および塩化メチレン（50ml）から成る混合
物に加えた。添加中、反応物を環境温度の浴で冷却し
た。混合物を18時間撹拌し、かつ強力に撹拌した酢酸エ
チル:2N塩酸（1:1）の溶液（500ml）に注ぎ入れた。有
機相を洗浄し（水、食塩水）、乾燥させた（MgSO₄）。
溶剤を蒸発させ、かつ残分を飽和重炭酸ナトリウムに溶
かした後、溶液をエーテルで洗浄した。水溶液を6N塩酸
で中性にし、1N塩酸でpH2に酸性にし、かつ酢酸エチル
で抽出した。有機相を洗浄し（水、食塩水）、乾燥し
（MgSO₄）、かつ蒸発させ、４−［７−（３−カルボキ
シ−2,3,4,5−テトラヒドロ−５−オキソフラン−２−
イル）−ナフト−１−イルメチル］−３−メトキシ安息
香酸メチルエステル（6.16g、95％、ジアステレオマー
の混合物として）を薄い黄色の泡として生じた;MS（C
l）,m/e＝434（Ｍ＋Ｈ）。

b.E−４−［７−（３−カルボキシプロプ−１−エニ
ル）ナフト−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸
メチルエステル ４−［７−（３−カルボキシ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−５−オキソフラン−２−イル）ナフト−１−イルメ
チル］−３−メトキシ安息香酸メチルエステル（2.80
g）を、アルゴン雰囲気下に15時間、210℃を加熱し、Ｅ
−４−［７−（３−カルボキシプロプ−１−エニル）ナ
フト−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチル
エステルおよび４−［７−（2,3,4,5−テトラヒドロ−
５−オキソフラン−２−イル）ナフト−１−イルメチ
ル］−３−メトキシ安息香酸メチルエステルとの混合物
（2.52g、100％）をガラス質の固体として生じた;MS（C
I）、m/e＝390（Ｍ＋Ｈ）。

c.4−［７−（３−カルボキシプロピル）ナフト−１−
イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチルエステル。

Ｅ−４−［７−（３−カルボキシプロプ−１−エニ
ル）ナフト−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸
メチルエステルおよび４−［７−（2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−５−オキソフラン−２−イル）ナフト−１−イル
メチル］−３−メトキシ安息香酸メチルエステルから成
る混合物（2.52g）、酢酸エチル（70ml）および炭素上
の10％（w/w）のパラジウム（0.25g）を大気圧下で18時
間水素化した。反応混合物を酢酸エチルで洗浄しながら
ケイソウ土を通してろ過した。ろ液を蒸発させ、４−
［７−化３−カルボキシプロピル）−ナフト−１−イル
メチル］−３−メトキシ安息香酸メチルエステル（2.42
g、96％）を黄色の泡として生じた;MS（CI）、m/e＝392
（Ｍ＋Ｈ）。

d.4−［７−（３−ジメチルカルバモイルプロピル）ナ
フト−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチル
エステル。

４−［７−（３−カルボキシプロピル）−ナフト−１
−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチルエステル
（2.40g）、テトラヒドロフラン（70ml）およびトリエ
チルアミン（0.681g）から成る混合物に、クロルギ酸イ
ソブチルエステル（0.87ml）を加えた。30分間撹拌した
後、ジメチルアミン（2.0g）を溶液中にあわ立たせ、か
つ撹拌を18時間続けた。反応混合物を酢酸エチルと1N塩
酸との間に分配した。有機相を洗浄し（1N塩酸、重炭酸
ナトリウム水溶液（５％ w/w、食塩水）、乾燥させた
（MgSO₄）。蒸発および酢酸エチル：塩化メチレン（0:
1、1:10および2:10で連続的に）を用いて溶離させるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより、４−［７−（３−
ジメチルカルバモイルプロピル）ナフト−１−イルメチ
ル］−３−メトキシ安息香酸メチルエステル（1.10g、4
3％）をガラス質の固体として生じた;MS（CI）、m/e＝4
19（Ｍ＋Ｈ）。

e.4−［７−（３−ジメチルカルバモイルプロピル）ナ
フト−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸。

例2.g.に記載お場合と同様の方法を使用するが、４−
［７−（３−ジメチルカルバモイルプロピル）ナフト−
１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチルエステ
ルから出発し、酸を明るい黄褐色の粉末として得た（89
％）；融点231.0〜232.0℃;MS（CI）、m/e＝405（Ｍ＋
Ｈ）。

f.4−［７−（３−ジメチルカルバモイルプロピル）ナ
フト−１−イル−メチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−
メチルフェニルスルホニル）−ベンズアミド。

例2.h.に記載の場合と同じ方法を使用するが、４−
［７−（３−ジメチルカルバモイルプロピル）ナフト−
１−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸から出発
し、目的化合物を明るい黄褐色の粉状で得た（65％）；
融点166.0〜168℃。： C₃₂H₃₂N₂O₅S・0.25H₂Oの分析： 計算値:C,68.24;H,6.17;N,4.97 実測値:C,68.23;H,6.11;N,4.78 例６ ４−［６−（シクロペンチルアセトアミド）−3H−イ
ンデン−１−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−
メチルフェニルスルホニル）ベンズアミド。

a.6−（トリフルオロアセトアミド）インダン−１−オ
ン。

例1.a.に記載の場合と同じ方法を使用するが、６−ニ
トロ−インダノン（C.K.IngoldおよびH.A.Piggott、J.C
hem.Soc.，（1923）123、1469）参照）およびトリフル
オロ酢酸無水物で出発し、６−（トリフルオロアセトア
ミド）インダン−１−オンを得た（73％）；融点172.5
〜173.5℃。

b.1−ヒドロキシ−６−（トリフルオロアセトアミド）
インダン。

炭素上の10％（w/w）のパラジウム（2.34g）、６−
（トリフルオロアセトアミド）インダン−１−オン（7.
79g）、酢酸エチル（53ml）およびジメチルホルムアミ
ド（11ml）から成る混合物を大気圧で72時間水素化し
た。反応混合物を酢酸エチルで洗浄しながらケイソウ土
を通してろ過し、かつ蒸発させた。残分を塩化メチレ
ン：メタノール（95:5）で溶離させてフラッシュ・クロ
マトグラフィー処理し、かつエーテルで磨砕し、１−ヒ
ドロキシ−６−（トリフルオロアセトアミド）インダン
（4.41g、56％）を、無色固体として得た；融点123.0〜
124.5℃;MS（EI）、m/e＝245（Ｍ＋．）。

c.6−（トリフルオロアセトアミド）−3H−インデン。

１−ヒドロキシ−６−（トリフルオロアセトアミド）
インダン（4.37g）、トリフェニルホスフィン（7.01
g）、塩化メチレン（70ml）およびテトラヒドロフラン
（7ml）から成る混合物に、０℃で四臭化炭素（8.87g）
を４回に分けて加えた。15分後、反応混合物を室温に昇
温させ、かつ４時間撹拌した。酢酸エチルを加え、溶液
を洗浄し（水、食塩水）、乾燥し（MgSO₄）、かつ蒸発
させた。残分を塩化メチレンで溶離させてフラッシュク
ロマトグラフィー処理し、６−（トリフルオロアセトア
ミド）−3H−インデン（3.09g、76％）を無色の固体と
して得た；融点131.5〜132.5℃;MS（CI）、m/e＝228
（Ｍ＋Ｈ）。

d.4−メトキシ−４−［６−トリフルオロアセトアミ
ド）−3H−インデン−１−イルメチル］−３−メトキシ
安息香酸メチルエステル。

ヘキサン（1.4M、38.82ml）中のｎ−ブチルリチウム
溶液を、テトラヒドロフラン（25ml）中ジイソプロピル
アミン（7.85ml）の−78℃溶液に加えた。15分間撹拌し
た後、テトラヒドロフラン（25ml）中６−（トリフルオ
ロアセトアミド）−3H−インデン（5.92g）の溶液を加
え、１時間撹拌した。反応混合物を−100℃に冷却し、
かつテトラヒドロフラン（35ml）中４−ブロモメチル−
３−メトキシ安息香酸メチルエステル（8.44g）の溶液
を加えた。混合物を室温に昇温させ、18時間撹拌した。
反応混合物を飽和塩化アンモニウム（100ml）および酢
酸エチル（150ml）に加えた。混合物を洗浄し（水、食
塩水）、乾燥し（MgSO₄）、かつ蒸発させた。残分を塩
化メチレン：ヘキサン（10:1）から再結晶させ、３−メ
トキシ−４−［６−（トリフルオロアセトアミド）−3H
−インデン−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル
（1.48g、14％）を生じた。ろ液から出た残分を塩化メ
チレン；ヘキサン3:1から再結晶させ、３−メトキシ−
４−［６−（トリフルオロアセトアミド）−3H−インデ
ン−１−イルメチル］安息香酸メチルエステルおよび３
−メトキシ−４−［６−（トリフルオロアセトアミド）
−1H−インデン−１−イルメチル］安息香酸メチルエス
テルから成る混合物（1.92g）を得た。この混合物を、
1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデ−７−セン（1.11
g）およびテトラヒドロフラン（20ml）で18時間処理し
た。酢酸エチル（85ml）と1N塩酸との間に分配した後、
有機相を洗浄（食塩水）し、かつ乾燥（MgSO₄）させ
た。蒸発および塩化メチレンでの磨砕により、無色固体
が得られた。これを前者の物質と合せ、３−メトキシ−
４−［６−（トリフルオロアセトアミド）−3H−インデ
ン−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチルエ
ステル（2.81g、６−（トリフルオロアセトアミド）−3
H−インデンから総収量27％）を生じた；融点198.5〜20
0.0℃;MS（CI）、m/e＝406（Ｍ＋Ｈ）。

e.4−（６−アミノ−3H−インデン−１−イルメチル）
−３−メトキシ安息香酸メチルエステル塩酸塩 水素化ホウ素ナトリウム（0.24g）を、３−メトキシ
−４−［６−（トリフルオロアセトアミド）−1H−イン
デン−１−イルメチル］安息香酸メチルエステル（1.25
g）、テトラヒドロフラン（14ml）およびメタノール（2
ml）から成る０℃の混合物に加えた。15分後、反応物質
を室温で２時間撹拌し、かつ０℃に冷却した。1N塩酸を
加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し
（重炭酸ナトリウム、水、食塩水）かつ乾燥させた（Mg
SO₄）。蒸発させ、エーテル（50ml）中に溶かし、かつ
エーテル塩化水素（5ml）を加え、４−（６−アミノ−3
H−インデン−１−イルメチル）−３−メトキシ安息香
酸メチルエステル塩酸塩（0.85g、79％）を無色固体と
して生じた；融点213.0〜215.0℃;MS（CI）、m/e＝310
（Ｍ＋Ｈ）。

f.4−［６（シクロペンチルアセトアミド）−3H−イン
デン−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチル
エステル。

塩化メチレンおよびジメチルホルムアミド中の過剰の
ピリジンと共に４−（６−アミノ−3H−インデン−１−
イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチルエステル塩
酸塩から出発すること以外は、例1.b.に記載と同じ方法
を用いて、４−［６−（シクロペンチルアセトアミド）
−3H−インデン−１−イルメチル］−３−メトキシ安息
香酸メチルエステルが無色固体として得られた（79
％）；融点178.0〜179.0℃。

g.4−［６−（シクロペンチルアセトアミド）−3H−イ
ンデン−１−イル−メチル］−３−メトキシ−安息香
酸。

４−［６−（シクロペンチルアセトアミド）−3H−イ
ンデン−１−イルメチル］−３−メトキシ−安息香酸メ
チルエステルから出発すること以外は、例2.g.に記載の
と同じ方法を用いて、酸が無色固体で得られた（77
％）；融点222.0〜223.5℃;MS（CI）、m/e＝406（Ｍ＋
Ｈ）。

C₂₅H₂₇NO₄・0.25H₂Oの分析： 計算値:C,73.24;H,6.76;N,3.42 実測値:C,73.37;H,6.74;N,3.39 h.4−［６−（シクロペンチルアセトアミド−3H−イン
デン−１−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メ
チルフェニルスルホニル）ベンズアミド ４−［６−（シクロペンチルアセトアミド）−3H−イ
ンデン−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸から
出発することが以外は、例2.h.に記載のと同じ方法を用
いて、目的化合物が無色の固体で得られた（49％）；融
点227.0〜228.0℃;MS（CI）、m/e＝539（Ｍ＋Ｈ）。

C₃₂H₃₄N₂O₅S・0.25H₂Oの分析 計算値:C,68.24;H,6.17;N,4.97 実測値:C,68.11;H,6.13;N,4.96 例７ ３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）
−４−［７−（４−モルホリノ−４−オキソブチル）ナ
フト−１−イルメチル］ベンズアミド a.3−メトキシ−４−［７−（４−モルホリノ−４−オ
キシブチル）−ナフト−１−イルメチル］安息香酸メチ
ルエステル。

ジメチルアミンの代わりにモルホリンを使用すること
以外は、例5.d.に記載のと同じ方法で、３−メトキシ−
４−［７−（４−モルホリノ−４−オキソブチル）ナフ
ト−１−イルメチル］安息香酸メチルエステルが黄色の
あわとして得られた（40％）;MS（CI）、m/e＝462（Ｍ
＋Ｈ）。

C₂₈H₃₁NO₅・0.25H₂Oの分析 計算値:C,72.16;H,6.81;N,3.01 実測値:C,71.72;H,6.76;N,3.55 b.3−メトキシ−４−［７−（４−モルホリノ−４−オ
キソブチル）ナフト−１−イルメチル］安息香酸。

３−メトキシ−４−［７−（４−モルホリノ−４−オ
キソブチル）ナフト−１−イルメチル］安息香酸メチル
エステルから出発すること以外は、例2.g.に記載のと同
じ方法で、３−メトキシ−４−［７−（４−モルホリノ
−４−オキソブチル）ナフト−１−イルメチル］安息香
酸メチルエステルから出発すること以外は、例2.g.に記
載のと同じ方法で、３−メトキシ−４−［７−（４−モ
ルノリノ−４−オキソブチル）ナフト−１−イルメチ
ル］安息香酸が白色粉状で得られた（75％）；融点160.
0〜161℃;MS（CI）、m/e＝448（Ｍ＋Ｈ）。

c.3−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニ
ル）−４−［７−（４−モルホリノ−４−オキソブチ
ル）ナフト−１−イルメチル］ベンズアミド ３−メトキシ−４−［７−（４−モルホリノ−４−オ
キソブチル）ナフト−１−イルメチル］安息香酸から出
発すること以外は例2.h.に記載のと同じ方法で、目的化
合物が白色粉状で得られた（68％）；融点100.0〜102.0
℃;MS（CI）、m/e＝601（Ｍ＋Ｈ）。

C₃₄H₃₆N₂O₆S・0.5H₂Oの分析； 計算値:C,66.97;H,6.12;N,4.59 実測値:C,66.97;H,6.04;N,4.52 例８ ３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニ
ル）−４−［７−（２−メチル−プロピルカルバモイ
ル）ナフト−１−イルメチル］ベンズアミド。

a.3−メトキシ−４−［７−（２−メチルプロピルカル
バモイル）−ナフト−１−イルメチル］安息香酸メチル
エステル。

２−エチルブチルアミンの代わりに２−メチルプロピ
ルアミンを使用すること以外は、例2.f.に記載のと同じ
方法で、３−メトキシ−４−［７−（２−メチルプロピ
ルカルバモイル）ナフト−１−イルメチル］安息香酸メ
チルエステルが白色固体で得られた（81％）；融点174.
0〜175.0℃;MS（CI）、m/e＝405（Ｍ＋Ｈ）。

C₂₅H₂₇NO₄の分析： 計算値:C,73.24;H,6.76;N,3.42 実測値:C,73.53;H,6.69;N,3.42 b.3−メトキシ−４−［７−（２−メチルプロピルカル
バモイル）ナフト−１−イルメチル］安息香酸。

３−メトキシ−４−［７−（２−メチルプロピルカル
バモイル）ナフト−１−イルメチル］−３−安息香酸メ
チルエステルから出発すること以外は、例2.g.に記載の
と同じ方法を用いて、３−メトキシ−４−［７−（２−
メチルプロピルカルバモイル）−ナフト−１−イルメチ
ル］安息香酸が、明るい黄色の粉状で得られた（80
％）；融点253.5〜254.5℃;MS（CI）、m/e＝392（Ｍ＋
Ｈ）。

C₂₄H₂₅NO₄・0.15H₂Oの分析： 計算値:C,73.13;H,6.39;N,3.55 実測値:C,73.14;H,6.43;N,3.46 c.3−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニ
ル）−４−［７−（２−メチルプロピルカルバモイル）
ナフト−１−イルメチル］ベンズアミド。

３−メトキシ−４−［７−（２−メチルプロピルカル
バモイル）ナフト−１−イルメチル］安息香酸から出発
すること以外は、例2.h.に記載のと同じ方法で、目的化
合物が白色粉状で得られた（76％）；融点212.0〜213.5
℃;MS（CI）、m/e＝545（Ｍ＋Ｈ）。

C₃₁H₃₂N₂O₅S・1.0H₂Oの分析： 計算値:C,66.17;H,6.09;N,4.98 実測値:C,66.17;H,5.82;N,4.98 例９ ４−［７−（２−エチルブチルカルバモイル）ナフト
−１−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（フェニルス
ルホニル）ベンズアミド。

２−メチルフェニルスルホアミドの代わりにフェニル
スルホンアミドを使用すること以外は、例2.h.に記載の
と同じ方法で、目的化合物が白色粉状で得られた（69
％）；融点210.0〜211.0℃ MS（CI）、m/e＝559（Ｍ＋
Ｈ）。

C₃₂H₃₄N₂O₅S・0.25H₂Oの分析： 計算値;C,68.24;H,6.09;N,4.97 実測値;C,68.29;H,6.11;N,5.16 例10 ３−メトキシ−４−［７−（２−メチルブチルカルバ
モイル）ナフト−１−イルメチル］−Ｎ−（２−メチル
フェニルスルホニル）ベンズアミド。

a.3−メトキシ−４−［７−（２−メチルブチルカルバ
モイル）ナフト−１−イルメチル］安息香酸メチルエス
テル。

２−エチルブチルアミンの代わりに２−メチルブチル
アミンを用いること以外は、例2.f.に記載のと同じ方法
で、３−メトキシ−４−［７−（２−メチルブチルカル
バモイル）ナフト−１−イルメチル］安息香酸メチルエ
ステルが白色粉状で得られた（69％）；融点134.0〜13
5.0℃;MS（CI）、m/e＝419（Ｍ＋Ｈ）。

C₂₆H₂₉NO₄の分析： 計算値:C,74.44;H,6.97;N,3.34 実測値:C,74.22;H,6.92;N,3.30 b.3−メトキシ−４−［７−（２−メチルブチルカルバ
モイル）ナフト−１−イルメチル］安息香酸 ３−メトキシ−４−［７−（２−メチルブチルカルバ
モイル）ナフト−１−イルメチル］安息香酸メチルエス
テルから出発すること以外は、例2.g.に記載のと同じ方
法を用いて、３−メトキシ−４−［７−（２−メチルブ
チルカルバモイル）ナフト−１−イルメチル］安息香酸
が色色固体で得られた（78％）；融点222.0〜221.0℃;M
S（CI）、m/e＝405（Ｍ＋Ｈ）。

C₂₅H₂₈NO₄・0.25H₂Oの分析： 計算値:C,73.24;H,6.64;N,3.42 実測値:C,73.58;H,6.68;N,3.37 c.3−メトキシ−４−［７−（２−メチルブチルカルバ
モイル）ナフト−１−イルメチル］−Ｎ−（２−メチル
フェニルスルホニル）ベンズアミド。

３−メトキシ−４−［７−（２−メチルブチルカルバ
モイル）ナフト−１−イルメチル］安息香酸から出発す
ること以外は、例2.h.に記載のと同じ方法を用い、目的
化合物が白色粉状で得られた（68％）；融点203.5〜20
4.5℃;MS（CI）、m/e＝559（Ｍ＋Ｈ）。

C₃₂H₃₄N₂O₅Sの分析： 計算値:C,68.79;H,6.13;N,5.02 実測値:C,68.73;H,6.13;N,4.91 例11 ４−（７−カルバモイルナフト−１−イルメチル）−
３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）
ベンズアミド。

a.4−（７−カルバモイルナフト−１−イルメチル）−
３−メトキシ−安息香酸メチルエステル。

４−（７−シアノナフト−１−イルメチル）−３−メ
トキシ安息香酸エチルエステル（394mg）、酢酸（0.68m
l）およびBF₃−エーテレート（0.22ml）から成る混合物
を、15分間120℃に加熱した。冷却後、反応混合物に塩
化メチレン（50ml）および6N水酸化ナトリウム（3.5m
l）を加え、かつこれを10分間撹拌した。水相を塩化メ
チレンで抽出した。合した有機抽出物を洗浄（食塩水）
し、かつ乾燥（MgSO₄）させた。蒸発させ、かつ熱い酢
酸エチルで砕くと、４−（７−カルバモイルナフト−１
−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチルエステル
（262mg、63％）が白色の固体で得られた；融点215.0〜
216.5℃;MS（CI）、m/e＝350（Ｍ＋Ｈ）。

b.4−（７−カルバモイルナフト−１−イルメチル）−
３−メトキシ安息香酸。

４−（７−カルバモイルナフト−１−イルメチル）−
３−メトキシ安息香酸メチルエステルから出発すること
以外は、例2.g.に記載のと同じ方法を用いて、４−（７
−カルバモイルナフト−１−イルメチル）−３−メトキ
シ安息香酸が明るい黄色の固体で得られた（76％）；融
点283.0〜285.0℃;MS（CI）、m/e＝335（Ｍ＋Ｈ）。

C₂₀H₁₇NO₄・0.25H₂Oの分析： 計算値:C,70.68;H,5.19;N,4.12 実測値:C,70.98;H,5.14;N,4.13 c.4−（７−カルバモイルナフト−１−イルメチル）−
３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）
ベンズアミド。

４−（７−カルバモイルナフト−１−イルメチル）−
３−メトキシ安息香酸から出発すること以外は、例2.h.
に記載のと同じ方法を用いて、目的化合物が白色粉状で
得られた（60％）；融点255.0〜256.0℃;MS（CI）、m/e
＝488（Ｍ＋Ｈ）。

C₂₇H₂₄N₂O₅S・0.25H₂O： 計算値:C,65.77;H,5.01;N,5.68 実測値:C,65.68;H,5.02;N,5.83 例12 ４−［７−（４−ジメチルカルバモイルブチル）ナフ
ト−１−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチ
ルフェニルスルホニル）ベンズアミド a.4−［７−（１−ヒドロキシアリル）ナフト−１−イ
ルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチルエステル テトラヒドロフラン（60ml）中の４−（７−ホルミル
ナフト−１−イルメチル）−３−メトキシ安息香酸メチ
ルエステル（2.006g）溶液を、窒素雰囲気下−78℃にお
いてテトラヒドロフラン（6.3ml、6.3mモル）中の1M臭
化ビニルマグネシウムで処理し、かつ1.5時間０℃に加
温した。０℃で30分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウ
ム（30ml）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、か
つ有機相を洗浄（水、食塩水）し、乾燥（MgSO₄）させ
た。蒸発させると、４−［７−（４−ヒドロキシアリ
ル）ナフト−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸
メチルエステルが明るい茶色のシロップで得られた（2.
6g、定量的）。試料200mgを酢酸エチル：石油エーテル
（3:7）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製すると、４−［７−（４−ヒドロキシアリ
ル）ナフト−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸
メチルエステルがオレンジ色のシロップで得られた;MS
（EI）、m/e＝362（Ｍ＋．）。

b.4−［７−［４−ジメチルカルバモイル）ブテ−１−
エニル］−ナフト−１−イルメチル］−３−メトキシ安
息香酸メチルエステル。

４−［７−（１−ヒドロキシアリル）−ナフト−１−
イルメチル］−３−メトキシ安息香酸（2.4g）、N,N−
ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（1.62ml）お
よびトルエン（50ml）から成る混合物を12時間還流させ
た。蒸発および１）石油エーテル：塩化メチレン：酢酸
エチル（3:3:2）、２）石油エーテル：塩化メチレン：
酢酸エチル（1:1:1）、３）石油エーテル：塩化メチレ
ン：酢酸エチル（6:6:7）を用いる傾斜溶離法によるフ
ラッシュクロマトグラフィーで、４−［７−［４−（ジ
メチルカルバモイル）ブテ−１−エニル］ナフト−１−
イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチルエステル
（90％）が明るい黄色のシロップ状物質で得られた;MS
（CI）、m/e＝432（Ｍ＋Ｈ）。

c.4−［７−（４−ジメチルカルバモイルブチル）ナフ
ト−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチルエ
ステル。

４−［７−［４−（ジメチルカルバモイル）ブテ−１
−エニル］ナフト−１−イルメチル］−３−メトキシ安
息香酸メチルエステル（1.1g）、10％（w/w）のパラジ
ウム炭素／水50％（110mg）および酢酸エチル（10ml）
から成る混合物を、その場の圧力で４時間水素化させ
た。酢酸エチルで洗浄しながらケイソウ土を通してろ過
し、かつ蒸発させると、４−［７−（４−ジメチルカル
バモイルブチル）−ナフト−１−イルメチル］−３−メ
トキシ安息香酸メチルエステルが明るい黄色のシロップ
状物質で得られた（1.15g、定量的）;MS（CI）、m/e＝4
34（Ｍ＋Ｈ）。

d.4−［７−（４−ジメチルカルバモイルブチル）ナフ
ト−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸。

４−［７−（４−ジメチルカルバモイルブチル）ナフ
ト−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチルエ
ステルから出発すること以外は、例2.g.に記載のと同じ
方法で、４−［７−（４−ジメチルカルバモイルブチ
ル）ナフト−１−イル−メチル］−３−メトキシ安息香
酸が白色粉状で得られた（81％）；融点125.0〜127.0
℃;MS（CI）、m/e＝420（Ｍ＋Ｈ）。

C₂₆H₂₉NO₄の分析： 計算値:C,74.43;H,6.96;N,3.33 実測値:C,74.03;H,6.92;N,3.28 e.4−［７−（４−ジメチルカルバモイルブチル）ナフ
ト−１−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチ
ルフェニルスルホニル）ベンズアミド。

４−［７−（４−ジメチルカルバモイルブチル）ナフ
ト−１−イルメチル］−３−メトキシ安息香酸メチルエ
ステルから出発すること以外は、例2.h.に記載のと同じ
方法を用いて、目的化合物が明るい黄褐色の粉状で得ら
れた（84％）；融点88.0〜93.0℃;MS（CI）、m/e＝573
（Ｍ＋Ｈ）。

C₃₃H₃₆N₂O₅・0.25H₂Oの分析： 計算値:C,68.66;H,6.37;N,4.85 実測値:C,68.53;H,6.34;N,5.22 例13 Ｎ−（２−ブロモフェニルスルホニル）−４−［７−
（４−ジメチルカルバモイルブチル）ナフト−１−イル
メチル］−３−メトキシベンズアミド。

２−ブロモフェニルスルホンアミドを使用すること以
外は、例12.e.に記載のと同じ方法を用いて、目的化合
物が明るい黄褐色の粉状で得られた（98％）；融点91.0
〜97.0℃;MS（CI）、m/e＝639、637（Ｍ＋Ｈ）。

C₃₂H₃₃BrN₂O₅S・0.25H₂Oの分析： 計算値:C,59.85;H,5.25;N,4.36 実測値:C,59.70;H,5.25;N,4.30 例14 次の表は代表的な薬剤の投与型を表わしており、この
投与型は式Ｉの化合物またはその薬学的に認容性の塩
（以下、“化合物X"と記す）の化合物を治療的もしくは
予防的に投与するために使用される： （ｉ）錠剤１ mg／錠剤 化合物Ｘ 100.0 ラクトース 182.75 クロスカルメロースナトリウム 12.0 デンプン 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 （ii）錠剤２ mg／錠剤 化合物Ｘ 20.0 ミクロクリスタンセルロース 420.0 ポリビニルピロリドン 14.0 デンプン 43.0 ステアリン酸マグネシウム 3.0 （iii）カプセル mg/カプセル 化合物Ｘ 10.0 ラクトース 488.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 （iv）注射液１ （10mg/ml） 化合物Ｘ（遊離酸の形） 1.0％重量／容量 リン酸ナトリウム 3.6％ 〃 0.1M水酸化ナトリウム溶液15.0％ 〃 注射液用の水で100％にする。

（ｖ）注射液２（緩衝しpH6にする） （1mg/ml） 化合物Ｘ（遊離酸の形） 0.1％重量／容量 リン酸ナトリウム 2.26％ 〃 クエン酸0.38％ 〃 ポリエチレングリコール400 0.38 〃 注射液用の水で100％にする。

（vi）エアロゾル mg/ml 化合物Ｘ 0.2 トリオレイン酸ソルビタン 0.27 トリクロロフルオロメタン 70.0 ジクロロジフルオロメタン 280.0 ジクロロテトラフルオロエタン 1094.0 前記の製剤的配合は、常用の製剤的技術に従って変形
され、活性成分である“化合物X"の量や型を変えて調節
する。エアロゾル（vi）は、標準的計用量のエアロゾル
投与器と共に使用される。

例15 例10による化合物の拮抗特性を、アハロニー（Aharon
y）（Fed.Proc.46:691、（1987））によって記載された
受容体−配位子結合評価分析によって、試験管内で試験
した。LTD₄／E₄を含有する膜フラクションとして、モル
モットの肺実質から得られたものを使用し、かつ例10に
よる化合物の不在下または存在下で1nMの³H−LTD₄と一
緒に22℃で30分間恒温保持した。それぞれ評価分析を２
回行い、個々の受容体バッチの幾つかのかかる測定の平
均値を求めたところ、例10による化合物のKi値は、8.5
であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/18 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/18 ＡＣＤ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＱ ＡＤＱ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 295/18 Ｃ０７Ｄ 295/18 (72)発明者 ヴイクター・ギリオ・マタツサ アメリカ合衆国ペンシルヴエニア・チヤ ズ・フオード・ラニング・フオツクス・ トレイル ５ (72)発明者 イン・ウオン・エー アメリカ合衆国ペンシルヴエニア・ケネ ツト・スクエア・クエイル・ラン 98

Claims (14)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式I: ［式中、 −Ｚ−は（ａ）−Ｃ（R⁹）＝CH−および（ｂ）−CH
   （R⁹）−から構成されている群から選択されており； Ａは （ｉ）式：R¹.W.CO.NH−で示されるアシルアミノ基、 （ii）式：R¹.NH.−CO−で示されるカルボキシアミド
   基、および （iii）式：R¹R²N.CO.M−で示される脂肪族カルボキシ
   アミド基から構成されている群から選択されたアミド側
   鎖であり； R¹は水素原子であるかまたは場合によっては二重結合も
   しくは三重結合を有する（１〜6C）アルキル基であり、
   かつ R²は水素原子、場合によっては二重結合もしくは三重結
   合を有する（１〜6C）アルキル基、（３〜6C）シクロア
   ルキル基、（３〜6C）シクロアルキル（１〜3C）アルキ
   ル基およびフェニル基（但し、シクロアルキルアルキル
   基またはシクロアルキルアルキル基のシクロアルキル部
   分は、場合によっては二重結合を含有することができか
   つ場合によっては１または２個の（１〜3C）アルキル基
   を有していてもよいものとする）から構成されている群
   から選択されているか、或いは R¹およびR²は結合されている窒素原子と一緒になってピ
   ロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、４−［（１
   〜3C）アルキル］ピペラジノ基またはモルホリノ基を形
   成し； Ｍは（１〜5C）アルキレン基であり； Ｗはオキシ、イミノまたはR¹に対する直接結合であり； R⁹は水素原子、場合によっては二重結合もしくは三重結
   合を有する（１〜6C）アルキル基、（１〜5C）アルコキ
   シ基、（１〜６）アルカノイル基及びハロゲン原子から
   構成されている群から選択されており； R¹¹は水素原子または（１〜4C）アルコキシ基であり； R¹²は場合によってはハロゲン原子、メチル基および
   （１〜4C）アルコキシ基から構成されている群から選択
   された１または２個の置換基を有するフェニル基であ
   る］で示される炭素環式化合物およびその塩。
2. 【請求項２】R¹が水素原子、メチル基、エチル基、プロ
   ピル基、イソプロピル基、ブチル基、１−メチルプロピ
   ル基、２−メチルプロピル基、ペンチル基、１−エチル
   プロピル基、３−メチルブチル基、ヘキシル基、４−メ
   チルペンチル基、アリル基、２−メチルプロペ−２−エ
   ニル基、３−メチルブテ−３−エニル基または２−プロ
   ピニル基であり； R²が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
   プロピル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メ
   チルプロピル基、ペンチル基、１−エチルプロピル基、
   ３−メチルブチル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル
   基、アリル基、２−メチルプロペ−２−エニル基、３−
   メチルブテ−３−エニル基、２−プロピニル基、シクロ
   プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク
   ロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル
   基、メチルシクロブチル基、シクロプロピルメチル基、
   シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シク
   ロヘキシルメチル基、１−シクロペンチルエチル基、２
   −シクロペンチルエチル基またはメチルシクロペンチル
   エチル基であるか；または R¹およびR²が結合されている窒素原子と一緒になってピ
   ロリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基またはピペラ
   ジノ基を形成し、この場合このピペラジノ基は、４位に
   メチル置換基、エチル置換基またはイソプロピル置換基
   を有することができ； Ｍがメチレン基、エタン−1,2−ジイル基、プロパン−
   1,3−ジイル基、プロパン−1,2−ジイル基、２−メチル
   プロパン−1,2−ジイル基、ブタン−1,3−ジイル基また
   はブタン−1,4−ジイル基であり； R⁹が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
   プロピル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メ
   チルプロピル基、ペンチル基、１−エチルプロピル基、
   ３−メチルブチル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル
   基、アリル基、２−メチルプロペ−２−エニル基、３−
   メチルブテ−３−エニル基、２−プロピニル基、メトキ
   シ基、エトキシ基、プロポキシ基、２−メチルプロピル
   オキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、３−メチルブト
   キシ基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、
   ２−メチルプロパノイル基、３−メチルブタノイル基、
   臭素原子または塩素原子であり； R¹¹がメトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基であ
   り；かつ R¹²がメチル置換基、クロロ置換基、ブロモ置換基、メ
   トキシ置換基またはエトキシ置換基を有することができ
   るフェニル基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】R¹²が２位に１個の置換基を有する、請求
   項２記載の化合物。
4. 【請求項４】Ａがシクロペンチルアセトアミド、カルボ
   キシアミド、２−メチルプロピルカルボキシアミド、２
   −メチルブチルカルボキシアミド、２−エチルブチルカ
   ルボキシアミド、２−（プロピルカルバモイル）プロピ
   ル、３−（ジメチルカルバモイル）プロピル、４−（ジ
   メチルカルバモイル）ブチルまたは４−モルホリノ−４
   −オキソブチルである、請求項１から３までのいずれか
   １項に記載の化合物。
5. 【請求項５】R⁹が水素原子である、請求項１から４まで
   のいずれか１項に記載の化合物。
6. 【請求項６】４−［７−シクロペンチルアセトアミド）
   ナフチ−１−イルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−
   メチルフェニルスルホニル）ベンズアミド;4−［７−
   （３−ジメチルカルバモイルプロピル）ナフチ−１−イ
   ルメチル］−３−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニル
   スルホニル）ベンズアミド;4−（６−（シクロペンチル
   アセトアミド−3H−インデン−１−イルメチル］−３−
   メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスルホニル）ベン
   ズアミド;3−メトキシ−Ｎ−（２−メチルフェニルスル
   ホニル）−４−［７−（２−メチルプロピルカルバモイ
   ル）ナフチ−１−イルメチル］ベンズアミド；および３
   −メトキシ−４−［７−（２−メチルブチルカルバモイ
   ル）ナフチ−１−イルメチル］−Ｎ−（２−メチルフェ
   ニルスルホニル）ベンズアミド；ならびにこれらの製薬
   学的に認容性の塩から選択されている、請求項１記載の
   化合物。
7. 【請求項７】塩が生理学的に認容性の陽イオンを形成さ
   せる塩基で構成されている、請求項１記載の塩。
8. 【請求項８】請求項１から７までのいずれか１項に記載
   の式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性の塩を製造
   する方法において、 （Ａ）式III: ［式中、Ｚ、ＡおよびR¹¹はそれぞれ前記のものを表わ
   し、R¹⁰はカルボキシ基である］で示される化合物を
   式：R¹²．SO₂．NH₂で示されるスルホンアミド誘導体
   と、脱水剤の存在下で反応させるか、または式IIIの酸
   の反応性誘導体を式：R¹²．SO₂．NH₂で示されるスルホ
   ンアミドまたはその塩と反応させ、その後に製薬学的に
   認容性の塩を必要とする場合には、式Ｉの化合物の酸の
   形を生理学的に認容性の陽イオンを供給する塩基と反応
   させるかまたは式Ｉの適当な塩基性化合物を生理学的に
   認容性の陰イオンを形成する酸と反応させることを特徴
   とする、式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性の塩
   を製造する方法。
9. 【請求項９】請求項１から７までのいずれか１項に記載
   の式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性の塩を製造
   する方法において、 Ａが式：R¹.W.CO.NH−で示されるアシルアミノ基である
   場合、式IV: ［式中、Ｚ、R¹¹およびR¹²はそれぞれ前記のものを表わ
   す］で示されるアミンをアシル化し、その後に製薬学的
   に認容性の塩を必要とする場合には、式Ｉの化合物の酸
   の形を生理学的に認容性の陽イオンを供給する塩基と反
   応させるかまたは式Ｉの適当な塩基性化合物を生理学的
   に認容性の陰イオンを形成する酸と反応させることを特
   徴とする、式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性の
   塩を製造する方法。
10. 【請求項１０】請求項１から７までのいずれか１項に記
    載の式Ｉの化合物またはその製薬学的に認容性の塩を製
    造する方法において、 R¹、R²またはR⁹が二重結合を全く含有しないような式Ｉ
    の相応する化合物を得るためにR¹、R²またはR⁹が１個の
    二重結合を含有するような式Ｉの化合物の二重結合を還
    元するかまたは式Ｉの相応する化合物を得るためにＭ
    ［但し、Ｍは前記のものを表わす］に対する結合が二重
    結合を含有するような式Ｉの化合物に相応する化合物の
    二重結合を還元し、その後に製薬学的に認容性の塩を必
    要とする場合には、式Ｉの化合物の酸の形を生理学的に
    認容性の陽イオンを供給する塩基と反応させるかまたは
    式Ｉの適当な塩基性化合物を生理学的に認容性の陰イオ
    ンを形成する酸と反応させることを特徴とする、式Ｉの
    化合物またはその製薬学的に認容性の塩を製造する方
    法。
11. 【請求項１１】R¹⁰がカルボキシ基であるかまたは式：C
    OOR^h［式中、R^hはフェニル基、ベンジル基および場合に
    よってはアセトキシ置換基、（１〜4C）アルコキシ置換
    基または（１〜4C）アルキルチオ置換基を有する（１〜
    6C）アルキル基の群から選択されている］の基であり、
    かつＡ、ＺおよびR¹¹が請求項１の記載と同じものを表
    わす前記式IIIの化合物又はその塩。
12. 【請求項１２】請求項１に記載の化合物又はその製薬学
    的に認容可能な塩のロイコトリエン拮抗作用量及び製薬
    学的に認容可能な希釈剤又は担持剤を含有するアレルギ
    ー性疾患を治療するための製薬学的組成物。
13. 【請求項１３】請求項１に記載の化合物又はその製薬学
    的に認容可能な塩のロイコトリエン拮抗作用量及び製薬
    学的に認容可能な希釈剤又は担持剤を含有する炎症性疾
    患を治療するための製薬学的組成物。
14. 【請求項１４】請求項１に記載の化合物又はその製薬学
    的に認容可能な塩のロイコトリエン拮抗作用量及び製薬
    学的に認容可能な希釈剤又は担持剤を含有する内毒素性
    又は外傷性ショック状態を治療するための製薬学的組成
    物。