PT78944B

PT78944B - Process for the preparation of carbamates and oxalamides of amino-n-(1h-tetrazol-5-yl)benzamides

Info

Publication number: PT78944B
Application number: PT78944A
Authority: PT
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1983-07-22
Filing date: 1984-07-19
Publication date: 1986-06-02
Also published as: IE57604B1; NO168641C; JPH0434994B2; IE841894L; IL72431A; DK358584D0; GR82102B; AU3022284A; ES534532A0; EP0135032B1; HUT34461A; JPS6042371A; AU561513B2; DE3466537D1; ATE30024T1; CA1220209A; NZ208935A; KR890000534B1; NO842967L; KR850001181A

Description

Descrição do objecto do invento

que

MERRELL DOW PHARMACEUTICALS' INC, , norte-americana, industrial,com sede em 2110 East Galbraith Road, Cincinnati, Ohio 41525, Estados Unidos da América, pretende obter em Portugal, para:

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE CARBAMATOS E OXALAMIDAS DE AMINO-N-(1II-TETRAZ0L-5-IL) BENZAMI.. DAS".

0 presente invento refere-se a um proces so para a preparação de amido derivados de. amino-N-(lH-tetrazol-5-il) benzamidas, Mais particularmente, refere-se a amino benzamidas do tipo anteriormente referido, em que o grupo ami no é substituído por um grupo alcoxi carbonilo ou por vim grupo éter salino de oxalilo. Portanto, este invento refere-se a

um processo para preparaçao fórmula geral:

compostos que tem a seguinte

NH_(C)

em que n é 1 ou 2; X é hidrogénio ou cloro; e R é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Na estrutura da benzamida anterior, o su

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bstituinte amino pode estar em qualquer posição isomérica.'sobre o anel de fenilo com respeito à carboxamida. Portanto, o grupo amino pode estar em orto, meta ou para com respeito â carboxamida. Exemplos do grupo alquilo anteriormente referido são metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo e hexilo sendo preferíveis metilo e etilo.

Para os propósitos deste invento são equivalentes os sais farmaceuticamente aceitáveis e também os hidratos dos compostos e seus respectivos sais. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" aqui utilizado presume-se que inclui os sais, catiónicos não tóxicos tais como os sais de me tais alcalinos, por exemplo,. sódio e potássio; sais de metais alcalinotérrosos como cálcio, magnésio ou bário; sais como o amónio; e sais com bases orgânicas, por exemplo, aminas tais como trietilamina, n-propilamina e tri-n-butilamina.

Embora certas das amidas anteriormente referidas tenham sido denominadas compostos substituídos com oxalilo â sua relação com o ácido oxálico, também se podem de signar sistemáticamente como esteres 2-oxoglicina alquílicos substituídos e esta nomenclatura utiliza-se para os compostos nos exemplos adiante descritos.

Os compostos obtidos pelo processo de acordo com o presente invento preparam-se por reacção de uma 2_aminobenzamida com a fórmula:

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em que X se define como atrás descrito, com um cloreto de aci. do com a fórmula:

0

I!

R0_(C) -Cl n

em que n e R se definem como atrás descrito. A reacção efectua-se num dissolvente inerte tam como dimetilformamida. Embora a reacção possa ter lugar sem aplicação de calor externo e, dependendo dos reagentes específicos possa, de facto, ser exotérmica, a mistura aquece-se geralmente para assegurar a consumação da reacção. 0 produto isola-se a. partir da mistura de reacção por procedimentos normalizados e, quando se utiliza dimetilformamida como dissolvente, a mistura dilui-se com água, arrefecendo-se posteriormente.

Segundo uma variante.de preparação dos compostos de acordo com o presente invento, podem_se fazer reagir as aminobenzoamidas anteriormente indicadas com uma ba se forte, como etóxido de sódio e um ester alquílico dum ácido bi-carboxílico apropriado, como o oxalato de etilo ou carbonato de etilo.

As aminobenzamidas utilizadas como produto de partida no procedimento anterior obtêm-se por hidrogenação catalítica de uma solução da nitrobenzamida apropriada. 0 catalizador preferido é Pd/C a.5% embora se possam utilizar também catalizadores similares, como Pt/C. Em função dc composto específico implicado, o tetrazol de partida pode-se dissolver numa, solução de hidróxido de sódio aquosa IN e, se for necessário, pode-se diluir com etanol ou água adicional. Como variante, a reacção pode-se efectuar em solução de áci3

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do acético.

A nitrobenzamida necessária obtem-se a partir do cloreto de nitrobenzoílo apropriado, por reacção com 5-aminotetrazol e o cloreto de ácido necessário obtem-.se a partir do ácido carboxílico correspondente, utilizando-se procedimentos normalizados para ambas as reacções.

Os compostos obtidos pelo processo anteriormente descrito convertem-se nos sais farmaceuticamente aceitáveis por reacção do produto final de tetrazol com uma quantidade substancialmente equimolar da base apropriada numa solução aquosa ou num dissolvente orgânico adequado como metanol ou etanol. Os sais recuperam-se por métodos normais como a filtração, se são insolúveis no meio original, ou, se são solúveis neste meio, os sais precipitam-se por evaporação do dissolvente ou por adição do não-dissolvente para o sal.

Os compostos obtidos pelo processo de acordo com o. presente invento possuem actividade anti-alérgica. Portanto, são úteis no tratamento de estados em que as reacções antigeno-anticorpo são as responsáveis da doença e especialmente no tratamento de doenças alérgicas como ( mas não limitadas a ) asma extrínseca, febre dos fenos, urticária aczema ou dermatite atópica e doenças respiratórias superiores tal como a rinite alérgica.

Os compostos obtidos pelo processo de acordo com o presente invento, podem-se administrar como agentes terapêuticos individuais ou como misturas com outros agentes terapêuticos. Podem se” administrados isoladamente

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mas, geralmente, administram_se em fornia de composiçoes farmacêuticas, ou seja, misturas dos agentes activos com veículos ou diluentes farmaceuticamente adequados.

Exemplos destas composições são os pulverizadores de aerosol, suspensões aquosas ou oleosas e soluções aquosas para injecção. Estes compostos podem-se utilizar da mesma forma geral que o cromoglicato de dissódio.

| Para a administração parentérica ou por

inalação, podem-se utilizar soluções ou suspensões dum composto obtido pelo processo de acordo com. o presente invento com veículos farmacêuticos convencionais, por exemplo, como um pulverizador de aerosol para inalação, uma injecção intravenosa ou uma suspensão oleosa para injecção intramuscular.

Os compostos podem-se administrar também por meio de inaladores. ou outros dispositivos, que permitam pôr os compostos actj vos, em forma de pós secos, a fim de entrarem em contacto directo com os pulmões. As composições indicadas podem_se preparar por técnicas conhecidas tais como as descritas nos tex( tos-padrão como Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.

A actividade anti-alérgica destes compostos demonstra-se pelo ensaio da anafilaxia cutânea passiva (ACP) em ratos mediado por IgE. Este ensaio aceita-se geralmente como um dos melhores modelos animais para a determinação qualitativa de actividade anti-alérgica. 0 cromoglicato de dissódio é activo neste ensaio quando se administra i.p. mas não oralmente. 0 método pode-se descrever brevemente da seguinte forma:

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Método de Ensaio de ACP /

1· Antisoros- Utilizaranu.se vários métodos normalizados descritos na bibliografia para a preparação de antisoros que reagem à ovalbumina em ratos adultos tanto da espécie Hooded Lister como da espécie Brow Norway.

2. Animais - Utilizaram_se ratos adultos; Sprague-Dawley machos ou Wistar Kyoto fêmeas como receptores do antisoros no ensaio. Deixaram-se aclimatar os animais durante 5-14 dias com comida e água ad lib.

3. Sensibilização - Os ratos receptores sensibilizaram-se passivamente mediante a injecção intradérmica de 100 microlitros de duas soluções de antisoro (uma injecção a cada lado do dorso). A sensibilização ocorreu 48-72 horas antes da provocação antigénica.

4. Administração do composto de ensaio - Utilizaram-se quatro a seis animais para cada composto de ensaio/diluição. Os compostos homogeneizaram-se numa solução portadora apropriada e administraram-se i.p. a 60 mg/Kg 5 minutos antes da provocação.

5. Provocação antigénica e avaliação da reacção - Administrou-se a cada rato 0,1-1,0 mg de ovalbumina numa solução de tintura azul de Evan a 0,5% em soro salino por administração intravenosa. Decorridos 30 m. mediu-se, nas reacções ACP resultantes, o diâmetro médio e a intensida de da cor da superfície reflectida da pele. A actividade do composto de ensaio exprimiu-se pela percentagem de inibição com base nas reacções de controle.

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Quando se ensaiam pelo pro ce dim_Cit w anterior, os compostos obtidos pelo processo deste invento mostraram-se activos intraperitonealmente.

Os exemplos seguintes apresentam-se para ilustrar este invento mas não devem ser entendidos como li. mitando de qualquer maneira.

Exemplo 1

A uma solução de 10,3 gr de monohidrato de 5-aminotetrazol em 300 ml de tetrahidrofurano e 15 ml de à. gua juntaram-se 9,3 g de cloreto de 2_nitrobenzoílo. Deixou-se repousar a solução durante 30 minutos antes de dilui-la com 200 ml de água e armazenou-se num refrigerador durante 72 horas. 0 sólido formado separou-se por filtração para dar 2_ -nitro-N-(lH-tetrazol-5-il) benzamida que funde a uns 272-273 °C com decomposição.

De igual forma, juntou-se uma solução

de 46,4 g de cloreto de 3-nitrobenzoxlo em 100 ml de tetrahidrofurano a uma solução quente de 51,6 g de monohidrato de 5-aminotetrazol em 1,200 ml de tetrahidrofurano e 5Q ml de água. A mistura deixou-se repousar durante 16 horas, concentrou-se posteriormente, e a pasta resultante tratou-se com água. Foi recolhido o sólido branco, lavado com água e seco numa estufa para dar 3-nitro-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamida que funde a uns 276°C com decomposição.

Anàlogamente, faz-se reagir uma solução

de 109 g de cloreto de 2-cloro-3-nitrobenzoílo em 100 ml de tetrahidrofurano com uma mistura de 103 g de monohidrato de

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S-aminotetrazol em 1200 ml de tetrahidrofurano quente e 50'ml de.água. Apareceu um precipitado voluminoso e, depois de 1 hora, a mistura dilui-se com 2 litros de água e o sólido branco resultante foi recolhido e seco em estufa para dar 2_cloro-3-nitro-N-(lH-tetrazol-5-il) benzamida que funde a uns 279°C com decomposição. Neste caso, o cloreto de ácido indicado o_ bteve-se por reacçao do acido 2-cloro-3-nitrobenzoico com pentacloreto de fósforo em ciclohexano. 0 cloreto de ácido funde a uns 57-59°C.

. Obteve-se 4-cloro-3-nitro-N_(IH-tetra-, zol-5-il) benzamida, que fundiu a uns 278°C com decomposição,

a partir de ácido 4-cloro-3-nitrobenzoico seguindo o mesmo pro

•

cedimento descrito anteriormente para o composto 2-cloro.

Exemplo 2

Preparou-se uma solução a partir de 19 de 2-nitro-N-(lH_tetrazol-5-il) benzamida em 100 ml de hidróxido de sódio IN aquoso e 100 ml de etanol. Juntaram-se 0,5 g de Pd/c a 5% como catalizador e a mistura foi hidrogenada num aparelho Parr a 1520 mm Hg de pressão até cessar a captação de hidrogénio, 0 catalizador separou-se por filtração e o fil. trado tratou-se com ácido clorídrico IN. 0 sólido branco formado separou-se por filtração e foi seco para dar 2-amino-N_ -(lH-tetrazol-5-il) benzamida que fundia a uns 253-254°C,

Exemplo 3

Tratou-se uma pasta de 10 g de 3-nitro-N-(lII-tetrazol_5-il) benzamida e 2$0 ml de ácido acético a 70% com 1 g de Pd/C a 10% e hidrogenou-se num aparelho Parr a

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uma pressão de uns 2550 mm de Hg durante 2,5 horas. Posterior, mente filtrou-se a .mistura para separar o sólido branco e o catalizador. A mistura de sólidos obtida formou uma pasta com 250 ml de dimetilformamida quente e foi depois filtrada. 0 fil trado resultante dilui-se com 250 ml de água e a solução tépida resultante filtrou_se para separar uma pequena quantidade de material gelatinoso. 0 sólido cristalino amarelo que se formou ao arrefecer o filtrado, separou-se por filtração e secou_se numa estufa para dar 3-amino_N-(lH-tetrazol-5-il) benzamida que fundia a uns 281°C com decomposição.

ftuando se repetiu a procedimento anterior utilizando os produtos de partida apropriados e um perlo do de hidrogenação de 6,5 horas, obtiveram-se os seguintes compostos:

3-Amino_2-cloro_N_( lII-tetrazol-5-il) benzamida que fundia a uns 293°C com decomposição.

3-amino-4-cloro-N- (UI-tetrazol-5-il) benzamida que fundia a uns 268°C com decomposição.

Exemplo 4

A uma solução de 5,0 gr de 2-amino-N-(IH-tetrazolf-S-il) benzamida em 20 ml de dimetilformamida juntaram-se 2,3 gr de cloroformiato de metilo. A solução resultante aqueceu-se' suavemente durante 2 horas e dilui-se pos teriormente com um pequeno volume de água. 0 sólido que se formou ao arrefecer, separou-se por filtração para dar um éster metílico do ácido ^2-((lII_tetrazol-5-il)aminocarbonil)-fenil^ carbámico que fundia a uns 236-237°C depois da recris

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talização em etanol, /

Exemplo 5

(Juando se repetiu o procedimento, do E_ xemplo 4 utilizando os produtos de partida apropriados, obtiveram-se os seguintes compostos:

Éster etílico do ácido £2-( (lh-tetrazol. -5-il)aminocarbonil)fenil£ carbámico que fundia a uns 221-223 °C depois da recristalização numa mistura de dimetilformamida e água.

Éster metilico do ácido £3( (lh-tetrazol. _S-il)aminocarbonil)fenil£ carbámico que fundia a uns 266-267 °C depois de recristalizar numa mistura de dimetilformamida e

z

Éter salino etílico do ácido £3-((1H-tetrazol-5r.il)aminocarbonil)fenil£ carbámico que fundia a uns 268-268,5 °C com decomposição.

Exemplo 6

A uma solução de 2,3 g de sódio e 200 ml de etanol juntaram-se 5,1 g de 2-amino-N-(lH-tetrazol-5-il) benzamida e 11,0 g de oxalato de dietilo. A solução resultante aqueceu-se a 50° C durante 20 horas e posteriormente acidulou-se com ácido acético glacial. A solução ácida límpi. da obtida,dilui-se com água e o sólido formado separou-se po; filtraçao, lavou-se com água e secou-se ao ar livre para Har» um éter salino etílico de 2-oxo- -((lH-tetrazol-5_il)aami.

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nocarbonil)fenil] glicina que fundia a uns 231-232°C.

Exemplo 7

A uma solução tépida de 6,0 g de 3-amino-N-(W-tetrazol-5-il) benzamida em 60 ml de dimetilformamida juntaram-se 3,7 g de cloreto de metil oxalilo. Após poucos minutos, apareceu um precipitado. A mistura aqueceu-se posteriormente e a solução resultante dilui-se com 5 ml cb água e deixou-se arrefecer. 0 sólido formado separou-se por filtração para dar o éter salino metílico de 2-oxo-N-£3-((lH-tetrazol-5-il)aminocarbonil)fenil]J glicina que fundia a uns 253-253,5°C com decomposição depois da recristalização numa mistura de dimetilformamida e água.

Exemplo 8

Repetiu-se o procedimento do Exemplo 7 utilizando outras amino-N-(lII-tetrazol-5-il) benzamidas e cio retos de alquiloxalilo apropriados. As condições de reacção utilizadas foram geraimente similares às descritas anteriormente. Obtiveram_se os seguintes compostos:

Êter salino etílico de 2-Οχο-Ν-[]3 ((1H-tetrazol_5-il)aminocarbonil)fenilj glicina que fundia a uns 260-261°C com decomposição.

Êter salino netílico de 2-0xo-N-J]2_cloro-3-( (HI-tetrazol-5-il)-aminocarbonil)fenil]J glicina que fun dia a uns 26l°C com decomposição.

Êter salino etílico de 2_0xo-N_Q2_clor<

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_3_( (lH-tetrazol-5-il)-aminocarbonil)fenil^ glicina que fu: dia a uns 28O°C com decomposição.

Éter salino metílico de 2-Oxo-N-£6-clo_ ro-3-( (lH-tetrazol-5-il)-aminocarbonil)fenil”J glicina que fun dia a uns 211-213°C com decomposição. Neste caso, sómente se obteve uma pequena quantidade de sólido através da adição ini ciai de água e foi necessário diluir a solução com um volume relativamente grande de água para obter o produto indicado.

Êter salino etílico de 2-oxo-N_^6-clo_ ro_3-((lH_tetrazol_5-il)aminocarbonil)fenil2J glicina que fundia a uns 20l-204°C com decomposição. Neste caso, foi de novo necessário diluir a solução com um maior volume de água para poder isolar o produto indicado.

Êter salino metílico de 2-oxo-N-^4( (1Π-tetrazç>l-5-il)aminocarbonil)fenilj glicina que fundia a uns 257-257,5°C com decomposição, depois da recristalização numa mistura de dimetilformamida e água.

Êter salino etílico de 2-oxo-N_^4_ ((III. -tetrazol-5-il)aminocarbonil)f enil”] glicina que fundia a uns 273°C com decomposição, depois da recristalização em 2_metoxietanol. Neste caso, a mistura de reacção foi vertida num grande volume de água antes de isolar o produto.

0 depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos dg América em 22 de Julho de 1983, sob o N^. 517.085/

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Claims

REIVINDICAÇÕESRl

lã, _ Processo para a preparaçao de um

composto da fórmula

N_ N

\ I

N— N H

(I)

em que n é 1 ou 2; X é hidrogénio ou cloro; e R é alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de compreender a reacção de uma aminobenzamida da fórmula

em que X tem a significação anteriormente indicada com um con posto da fórmula

0

!T

RO-(C) -W n

(III)

em que W representa CJ ou OR e n e R têm as significações anteriormente indicadas, facultativamente seguida pela reacção com uma base apropriada para proporcionar o sal farmacêuticamente aceitável correspondente.
2ã, _ Processo de acordo com a reivin55.598

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dicação 1, em que W representa cloro caracterizado de a reacçao se efectuar num dissolvente inerte.
3®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, em que W representa OR caracterizado pelo facto de a reacção se efectuar em presença de uma base forte.
4^S. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de n ser 2^l.
5~. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de X ser hidrogénio.
6^ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto (I) ser o éter salino etílico da 2-οχο_Ν-^/~2_( (lH-tetrazol-5-il)aminocarbonil)fenil_y glicina, o, composto (II) ser a 2-amino_N-lll-tetrazol_5-il)benzamida, o composto (III) ser oxalato de dietilo e a base ser etóxido de sódio.
7-· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto (I) ser o éter salino etílico da 2-oxo_N_^/~3-((lH-tetrazol-5-il)amino_ carbonil)fenil^ glicina, o composto (II) ser a 3-amino_N-lH-tetrazol_5-il)benzamida e o composto (III) ser cloreto dc etil oxalilo.
8³· - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o composto (I) ser o éter etílico da 2_T.oxo_X_/^r~4_((lII-tetrazol-5-il)aminocarbonil)fenil_y glicina, o composto (ll) ser a 4-amino-N_( 1II_tetra

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zol-5-il)benzamida e o composto (III) ser o cloreto de etil oxalilo.
9-« - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de n ser I e X ser hidrogénio.

ÍO§. - Processo de acordo com a reivin. dicação 1, caracterizado pelo facto de o composto (I) ser o éter salino etílico do ácido 2-/"*((lII-tetrazol-5-il)-aminocar. bonil)fenil__7 carbámico, o composto (II) ser a 2-amino-N_( 1H-tetrazol-5-il)benzamida e o composto (III) ser o cloroformia to de etilo.

lis. - Processo de acordo com a reivin. dicação 1, caracteriaado pelo facto de o composto (i) ser o éter salino etílico do ácido ^"*3-( (lH-tetrazol-5_il)_aminocar. bonil)fenil_y carbámico, o composto (II) ser a 3-amino-N-(1II_ -tetrazol-5-il)benzamida e o composto (III) ser o cloroformia to de etilo.