HU191431B - Process for producing amino-n-/1h-tetrazol-5-yl/-benzamide derivatives - Google Patents

Description

(57) KIVONAT

A találmány tárgya eljárás az allergiás betegségek kezelésére alkalmas (I) általános képletű amino-N(lH-tetrazo]-5-il)-benzamid-származékok, ahol a képletben n értéke 1 vagy 2;

X jelentése hidrogénatom vagy klóratom;

R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport;

előállítására oly módon, hogy valamely (II) általános képletű amino-benzamidot - ahol a képletben X jelentése a fenti a) valamely (III) általános képletű savkloriddal - ahol a képletben n és R jelentése a fenti — valamely inért oldószerben reagáltatunk, vagy

b) valamely (IV) általános képletű észterrel — ahol a képletben n és R jelentése a fenti — erős bázis jelenlétében reagáltatunk.

-1191431

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű ü amino-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamid-származékokelŐ· állítására. Részletesebben a találmány olyan amino· benzamidok előállítására vonatkozik, melyeknél a fenilgyűrű aminocsoportja alkoxi-karbonil- vagy alkiloxalil-csoporttal van szubsztituálva.

A 4 146 631. sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás hidroxilcsoporttal szubsztituált benzamidokat ismertet, ezek azonban eltérnek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületektől.

A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, melyek képletében n értéke 1, vagy 2,

X jelentése hidrogénatom vagy klóratom,

R jelentése í—4 szénatomos alkilcsoport.

A fent leírt benzamid-szerkezetben a fenilgyűrűn az amino-helyettesítő a karboxamid-csoporthoz viszonyítva bármely helyzetben lehet. Ennek megfelelően az aminocsoport a karboxamid-csoporthoz viszonyítva orto-, méta- vagy para-helyzetű. Az alkilcsoport egyebek között metil-, etil-, propil-, butil- vagy izobutil-, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent.

Bizonyos fent említett amidokat az oxálsawal való rokonságuk miatt oxalilcsoporttal helyettesített vegyületeknek, valamint helyettesített 2-oxo-glicinalkil-észtereknek nevezhetünk.

Ezt a nomenklatúrát használjuk a példákban leírt vegyületeknél.

Az (I) általános képletű vegyületeket az a) eljárás szerint egy (II) általános képletű 2-amino-benzamid - ahol a képletben X jelentése a fenti - és egy (III) általános képletű savklorid — ahol a képletben n és R jelentése a fenti - reakciójával állítjuk elő.

A reakciót valamely inért oldószerben, például dimetil-formamidban hajtjuk végre. Bár a reakció, mely a specifikus reagensektől függően exoterm is lehet, külső melegítés nélkül is végbemegy, a reakcióelegyet általában a reakció teljes lefutásának biztosítására melegítjük. A terméket a reakcióelegyből önmagában ismert módon különítjük el, és ha dimetilformamidot használunk oldószerként, akkor az elkülönítést a reakcióelegy vízzel való hígításával és hűtésével végezzük el.

Az (I) általános képletű vegyületeket a b) eljárás szerint eljárva úgy állítjuk elő, hogy az amino-benzami dókat erős bázissal, így nátrium-e taxiddal, és valamely megfelelő (IV) általános képletű díalkil-észterrel, így dietil-oxaláttal vagy dietil-karbonáttal, reagáltatjuk.

A fenti reakciónál kiindulási anyagként használt amino-benzamidokat a megfelelő nitro-benzamidoldat katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő. Előnyösen 5%-os palládium/szén-kafalizátort használunk, bár más hasonló katalizátor, így platina/szén-katalizátor is alkalmazható. A specifikus vegyülettől függően a kiindulási tetrazolt 1N nátrium-hidroxid vizes oldatában oldjuk és kívánt esetben etilalkohollal vagy víz további adagolásával hígítjuk. A redukciót ecetsavas oldatban is elvégezhetjük.

A nitrobenzamidot a megfelelő nitrobenzoil-klorid

5-amino-tetrazollal történő reakciójával és a savkloridot a megfelelő karbonsavból állítjuk elő, mindkét reakciónál ismert eljárásokat használva.

A találmány szerint] vegyületek antiallergiás hatással rendelkeznek. Olyan betegségek kezelésére alkalmasak, melyeket az antigén/antitest-reakció okoz; különösen (de nem kizárólag) allergiás betegségek, egy extrinsicus asztma, szénanátha urticaria, ekcéma, vagy atopikus dermatitis és felsőlégúti betegségek, igy allergiás rhinitis kezelésére alkalmasak.

A találmány szerinti vegyületek adott esetben önmagukban vagy más hatóanyaggal kombinálva gyógyszerkészítmény formájában adagolhatók. A készítmények hatóanyagot(kat) és alkalmas gyógyászati vivővagy hígító anyagokat tartalmaznak.

A szóbanforgó gyógyszerkészítmények például aeroszolok, vizes vagy olajos szuszpenziók és injekciós vizes oldatok lehetnek. A találmány szerinti vegyületek a dinátrium-krómglükonát-hoz hasonlóan alkalmazhatók.

Parenterális adagolásra vagy inhalálásra a találmány szerinti vegyületek oldatai, vagy szuszpenziói a szokásos gyógyszerformában adagolhatók, így inhalálásra aeroszol-spray, intravénás injekció esetén vizes oldat, intramuszkuláris injekció esetén olajos szuszpenzió használható.

A találmány szerinti vegyületek inhaláló berendezés vagy más eszközök segítségével adagolhatók oly módon, hogy a hatóanyag permetc száraz por formájában a tüdővel közvetlenüi érintkezésbe kerüljön.

A fenti gyógyszerkészítmények önmagában ismert módon a szakirodalomban, igy a Remington’sPharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania), irodalmi helyen ismertetett technikákkal állíthatók elő.

A találmány szerinti vegyületek antiallergiás aktivitása patkányon végzett Passív Cutan Anaphylaxis teszten (IgE közvetett) demonstrálható. Ez a teszt egyike a legkiválóbb, általánosan elfogadott állati teszteknek, mely az antiallergiás aktivitás kvalitatív meghatározására szolgál. Ennél a tesztnél a dinátriumkrómglükonát intraperitoneálisan adagolva, aktívnak, mutatkozik, de az orális adagolás nem hatásos.

A vizsgálati módszert az alábbiakban ismertetjük. PCA-tesztmódszer

1. Antiszérum: az irodalomban leírt standard eljárásokat alkalmaztuk az ovalbuminnal reagáló antiszérum előállítására Hooded Lister vagy Brown Norway felnőtt patkányokon.

2. Kísérleti állatok: felnőtt hím Sprague-Dawley vagy nőstény Wistar Kyoto patkányokat használunk antiszérum-recipiensként. A kísérleti állatokat 5—14 napon keresztül etetve, és vizet ad lib. adva aklimatizáltuk.

3. Szenzibilizálás: a recipiens-patkányokat passzívan szenzibiáltuk oly módon, hogy 2 hígításban 100 mikroliter antiszérumot adtunk intradermális injekció formájában. (Egy injekciót adtunk mindegyik hátsó részre).

A szenzibilizálás 48-72 órával az antigén-kihívás előtt történt.

4. A vizsgálandó vegyületek adagolása: mindegyik vegyületből és mindegyik hígításhoz 4—6 kísérleti állatot használtunk. A vegyületeket megfelelő hordozó-oldatban homogenizáltuk és intraperitoneális san 60 mg/kg mennyiségben 5 perccel a kihívás előtt adtuk.

5. Antigén-kihívás és reakcióértékelés: fiziológiás oldatban ovalbumint (0,1-1,0 mg 0,5 %-os Evan’s Blue színezék oldatban) i.v. adtunk mindegyik i patkánynak. 30 perc elteltével a kapott PCA-reakciót az adott bőrfelület átlagos átmérőjéből és színintenzitásából mértük. A tesztvegyületek aktivitását a kontroli-reakciókhoz viszonyított gátlás százalékában fejeztük ki.

Fenti módszerrel a találmány szerinti vegyületek

-intraperitoneálisan alkalmazva - aktívnak bizonyultak, ahogyan azt az alábbi táblázat adatai mutatják.

Hatóanyag-előállítási példa száma	Gyógyászati hatás (gátlás)
4.	100%
5.(1)	100%
5.(2)	100%
5.(3)	100%
6.	22%
7.	100%
8.(1)	96%
8· (2)	100%
8- (3)	100%
8- (4)	100%
8. (5)	100%
8- (6)	100%
8- (7)	100%; 77%

Találmányunkat az alábbi példákon mutatjuk be anélkül azonban, hogy igényünket azokra korlátoznánk.

1. példa

10,3 g 5-amino-tetrazol-monohidrátnak 300 ml tetrahidrofuránnal és 15 ml vízzel készített oldatához

9,3 g 2-nitro-benzoil-kloridot adunk. Az oldatot 30 percen keresztül állni hagyjuk, 200 ml vízzel hígítjuk, majd 72 órán keresztül hűtőszekrényben tároljuk. A képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítve 2-nitro-N-( 1 H-te trazol-5 -il)-benzamidot kapunk.

Olvadáspont: 272-273 °C (bomlik).

Hasonló módon eljárva 46,4 g 3-nitro-benzoilkloridnak 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 51,6 g 5-amino-tetrazol-monohidrátnak 1200 ml tetrahidrofuránnal és 50 ml vízzel készített forró oldatához adjuk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni, és 16 órás tárolás után az elegyet bepároljuk, a kapott iszapot vízzel kezeljük. A fehér szilárd részecskéket összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítás után 3-nitroN-( 1 H-tetrazol-5-il)-benzamido t kapunk.

Olvadáspont: 276 ^eC (bomlik).

Hasonlóan eljárva 109 g 2-klór-3-nitro-benzoilkloridnak 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 103 g 5-amino-tetrazol-monohidrátnak 1200 ml forró tetrahidrofuránnal és 50 ml vízzel készített elegyével reagáltatjuk. Nagytérfogatú csapadékot kapunk, 1 óra elteltével a keveréket 2 liter vízzel hígítjuk és a kapott fe ér szilárd anyagot összegyűjtve és szárítva 2-klór 3-:itro-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamldhoz jutunk.

Olvadáspont: 279 °C (bomlik). Ebben az esetben a : ívkloridot 2-klór-3-nitro-benzoesav foszfor-pentakl( iddal történő, ciklohcxánban végrehajtott reakció ivat állítjuk elő. A savklorid olvadáspontja: 57— 59^eC.

A 4- klór-3 - nitro -N- (1 H-tetrazol-5-il)-benzamidot [obidáspont 278 °C (bomlik)], 4-klór-3-nitro-benzoesavból kiindulva a 2-klór-vegyület előállításával analóg módon nyerjük.

2. példa g 2-nitro-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamidot 100 ml vizes 1 N nátrium-hidroxidban és 100 ml etil-alkoholban oldunk. Ezután 0,5 g mennyiségben 5%-os palládium/szén-katalizátort adagolunk az elegyhez, majd Parr készülékben 1520 Hgmm nyomáson a hidrogénfelvétel megszűntéig hidrogénezünk. A katalizátort ezután szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vizes 1N sósavval kezeljük. A képződött fehér szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítás után 2-amino-N-(lHtctrazol-5-il)-benzamidot kapunk.

Olvadáspont: 253—254 C.

3. példa g 3-nitro-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamidnak 250 ml 70%-os ecetsawal készített keverékét 1 g 10%-os palládium/szén-katalizátor jelenlétében 2,5 órán keresztül 2550 Hgmm nyomáson Parr készülékben hidrogénezzük. A reakciókeverékből ezután szűréssel elkülönítjük a fehér szilárd anyagot és a katalizátort. A kapott szilárd anyagok keverékét 250 ml fonó dimetil-formamiddal elegyítjük, majd szűrjük. A kapott szúrletet 250 ml viz adagolásával lassan hígítjuk, és a kapott meleg oldatot a kismennyiségű zselatinos anyag eltávolítása céljából szűrjük. A szűrletben képződött sárga szilárd kristályokat hűtés után szűréssel elkülönítjük és szárítás után a 3-amino-N-(lH-tetrazoll-il)-benzamidhoz jutunk.

Olvadáspont: 281 ^eC (bomlik).

A fenti eljárást megismételve, a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva, és hidrogénezési időtartamként 6,5 órát választva, az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

3-amino-2-klór-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamid; olvadáspont: 293 ’C (bomlik). 3-amino-4-klór-N-(lH-tetrazol-5-ll)-benzamld; olvadáspont: 268 ^aC (bomlik).

4. példa

5,0 g 2-amino-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamid .20 ml dimetil-formamidban készített oldatához 2,3 g. metilkloroformátot adunk. A kapott oldatot 2 órán keresztül melegítjük, majd kistérfogatú vízzel hígítjuk. A hűtésre képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítve 3

-3191 431

N-[J-(lH-tetrazol-5-il-amino-karbonil)-fenil]-karba.rinsav-metilésztert kapunk.

Olvadáspont: 236—237 °C (etilalkoholból két:· ;er átkristályosítva).

Kitermelés: 79,2 t%.

5. példa

A 4. példában leírtakat megismételve a megfelelő kiindulási anyagokat, használva, az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

N-[2-( 1H- tetrazol-5-il-amino-karbonil)-fenil]-karbaminsav-e tilész tér;

olvadáspont; 221—223 ^eC (dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítva);

kitermelés: 79,6 t%.

N-[3-(lH-tetrazol-5-il-amino-karbonil)-fcnil]-karbaminsav-metilé$zter;

olvadáspont: 266—267 °C (dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítva);

kitermelés: 49,3 t%.

N-[3-(lH-tetrazol-5-il-amino-karbonil)-fenil]-karbaminsav-etilészter;

olvadáspont: 268-268,5 °C (bomlik); kitermelés: 57,5 t%.

6. példa

2,3 g fémnátrium 200 ml etanolban készített oldatához 5,1 g 2-amino-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamidot és 11,0 g dietil-oxalátot adunk. A kapott oldatot 50 °C hőmérsékleten 20 órán keresztül melegítjük, majd jégecettel megsavanyítjuk. A kapott savas oldatot ezután vízzel hígítjuk és a képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítve, vízzel mosva és levegőn szárítva, 2-oxo-N-[2-(lH-tetrazol-5-il-aniino-karbonil)-fenil]-glicin-etilésztert kapunk.

Olvadáspont: 231—232 °C. Kitermelés: 84,1 t%.

körülmények általában a fent leírt eljárásban ismertetettekkel azonosak.

Az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

2-oxo-N-[3-(lH-tetrazol-5-ll-amino-karbonll)fenlljglicin-ctilésztcr;

olvadáspont: 260-261 ^eC (bomlik), kitermelés 100 t%.

2-oxo-N-l2-klór-3-(lH-tetrazol-5-il-amino-karbonil)fenilj-glicin-metilészter;

olvadáspont: 261 °C (bomlik), kitermelés 56,3 t%.

2-oxo-N-[2-klór-3-(lH-tetrazol-5-il-amino-karbonil)fenilj-glicin-etilészter;

olvadáspont: 280 C (bomlik), kitermelés: 64,6 t%.

2-oxo-N-[6-klór-3-(lH-tetrazol-5-il-amino-kaibonil)fenil]-glicin-me tilész tér;

kitermelés: 66,6 t%, olvadáspont: 211— 213 °C (bomlik). Ebben az esetben a kezdeti vízadagolásra csak kismennyiségű szilárd anyag képződik és szükségessé vált a céltermék előállítására viszonylag nagy térfogatú vizet adagolni.

2-Oxo-N-[6klór-3-(lH-tetrazol-5-il-amino-karbonil)-fenil]-glicin-etilészter;

kitermelés: 69,5 t%, olvadáspont: 201—204 °C (bomlik). Ebben az esetben ismét szükségessé vált az oldat nagyobb térfogatú vízzel történő hígítása a céltermék elkülönítésére.

2-Oxo-N-[4-(lH-tetrazol-5-il-amino-karbonil)-fenil}gücin-inetilészter;

kitermelés:62,9 t%, olvadáspont: 257-257,5 °C (bomlik), dimetilformamid és víz elegyéből átkristályosítva.

2-oxo-N-f 4·( 1 H-te trazol-5-U-amino-karbonil)-fenil]glicin-etilészter;

kitermelés: 97,1 t%, olvadáspont: 273 °C (bomlik), 2-metoxi-etanolbóI átkristályosítva.

Ebben az esetben a céltermék izolálása előtt a reakcióelegyet nagymennyiségű vízbe öntjük.

7. példa

6,0 g 3-amino-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamidnak 60 ml forró dimetil-formamiddal készített oldatához 3,7 g metil-oxalil-kloridot adunk. Néhány perc elteltével csapadékképződés történik. A reakcióelegyet ezután melegítjük és a képződött oldatot 5 ml vízzel hígítjuk és hagyjuk lehűlni. A képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítve, 2-oxo-N-[3-(lH-tetrazol-5-ilamino-karbonil)-fenil]-glicin-metilésztert kapunk.

Olvadáspont: 253—253,5 °C (dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítva) (bomlik).

Kitermelés: 83,3 t%.

8. példa

A 7. példa szerinti eljárást ismételjük meg, más amino-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamidokat és a megfelelő alltíl-oxalil-kloridokat alkalmazva. A reakció4

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (9)

1. Eljárás (I) általános képletű amino-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamid-származékok — ahol a képletben n értéke 1 vagy 2;

X jelentése hidrogénatom, vagy klóratom;

R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű amino-benzamido t — ahol a képletben X jelentése a fenti —

a) egy (III) általános képletű savkloriddal - ahol a képletben n és R jelentése a fenti — inért oldószerben reagáltatunk, vagy

b) egy (IV) általános képletű észterrel - ahol a képletben n és R jelentése a fenti — erős bázis jelenlétében reagáltatunk.

2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek — ahol a képletben X jelentése hidrogénatom, vagy klóratom; R jelentése 1—4 szén-47 atomos alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Ila) általános képletű aminobenzamidot — ahol a képletben X jelentése a fenti — valamely (Illa) általános képletű savkloriddal — ahol a képletben R jelentése a fenti — inért oldószerben reagáltatunk.

3. Az 1, igénypont szerinti a) eljárás az (I) általános képletű vegyűletek körébe tartozó (Ib) általános képletű vegyűletek — ahol a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy'egy (Ilb) általános képletű amino. benzamidot egy (Illa) általános képletű savkloriddal ί — ahol a képletben R jelentése a fenti — inért oldószerben reagáltatunk.

4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 2-oxo-N-[2(1 H-tetrazol-5-il-amino-karbonil)-fenil]-glicin-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-amino-N-(lHtetrázol-5-11)-benzamidot dietil-oxaláttal és nátrium! etoxiddal reagáltatunk.

5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 2-oxo-N-[3(1 H-tetrazol-5-il-amino-karbonil)-fenil]-glicin-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-amino-N-(lHtetrazol-5-il)-benzamidot etil-oxalil-kloriddal reagáltatunk.

6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 2-oxo-N-[4(,H-tetrazol-5-il-amino-karbonil)-fenil]-glicin-etilészter elállítására, azzal jellemezve, hogy 4-amino-N-(lHtenazol-5-il)-benzamidot etil-oxalil-kloriddal reagálta5 tűni.

7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, ahol a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy egy (Ilb) általános

10 képletű amino-benzamidot egy (111) általános képletű - ahol a képletben n és R jelentése a fenti - savkloriddal inért oldószerben reagáltatunk.

8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás N-[2-(lH-tetrazol-5-il-amino-karbonil)-feriil]-karbamlnsav-etilészter ^5 előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-amino-N-(lHtetrazol-5-il)-benzamidot etil-kloroformáttal reagáltatunk.

9. Az 1. Igénypont szerinti a) eljárás N-[3-(lH-tet2Q razol-5-il-amino-karbonil)-fenil]-karbaminsav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-amino-N-(lHtetrazol-5-il)-benzamidot etil-kloroformáttal reagáltatunk.

1 rajz, képletekkel

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal Akiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában COPYLUX Nyomdaipari és Sokszorosító Kisszövetkezet