CN1160400A - 吡咯基四氢苯并喹喔啉二酮，其制备方法和用作谷氨酸盐受体拮抗剂的用途 - Google Patents

吡咯基四氢苯并喹喔啉二酮，其制备方法和用作谷氨酸盐受体拮抗剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1160400A
CN1160400A CN95195650A CN95195650A CN1160400A CN 1160400 A CN1160400 A CN 1160400A CN 95195650 A CN95195650 A CN 95195650A CN 95195650 A CN95195650 A CN 95195650A CN 1160400 A CN1160400 A CN 1160400A
Authority
CN
China
Prior art keywords
product
alkyl
hydrogen
phenyl
quinoxaline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN95195650A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1078208C (zh
Inventor
W·卢比什
M·维尔林
B·贝尔
H·P·霍夫曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of CN1160400A publication Critical patent/CN1160400A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1078208C publication Critical patent/CN1078208C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

式I的吡咯基四氢苯并喹喔啉二酮及其互变异构和同分异构体形式，其生理上可接受的盐，其中取代基定义如说明书，其制备方法。此新化合物适用于控制疾病。

Description

吡咯基四氢苯并喹喔啉二酮，其制备方法 和用作谷氨酸盐受体拮抗剂的用途
本发明涉及新的吡咯基四氢苯并喹喔啉二酮，其制备方法和它们控制疾病的用途。
兴奋性氨基酸，特别是谷氨酸盐，广泛分布于中枢神经系统。已知兴奋性谷氨酸盐可作为不同亚型受体的传递物质。一种亚型称作，例如，特定的激动剂N-甲基-D-天冬氨酸盐激动后的NMDA受体。NMDA受体对激动剂和拮抗剂有不同的结合位点。氨基酸如甘氨酸同样可结合到NMDA受体上，并能调整天然激动剂谷氨酸的作用。因此在甘氨酸结合位点的拮抗剂可对NMDA受体显示出拮抗作用并能抑制此受体的过度兴奋。
谷氨酸盐受体的其它两种亚型是在特定的激动剂2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)和红藻氨酸分别激动后的AMPA受体和红藻氨酸盐(kainate)受体。它们与已提到过的NMDA受体相似，拮抗这些受体同样可抑制过度兴奋。
在神经变性的疾病或心理障碍时谷氨酸盐水平升高，并可导致中枢神经系统(CNS)的过度兴奋状态和毒性作用。
因此谷氨酸盐受体亚型的拮抗剂可用于治疗这些疾病。谷氨酸盐拮抗剂包括，特别是，NMDA拮抗剂，及其调节剂(如甘氨酸拮抗剂)和AMPA拮抗剂，适用于用作治疗神经变性的疾病(慢性舞蹈病和帕金森氏病[sic])，神经毒性的失调伴随的低氧，缺氧症或局部缺血，如中风后常发生的情况的药物，或还可用作抗癫痫，抗抑郁和缓解焦虑的药物(参见，Arzeni.药物研究(Forschung)40(1990)511-514；TIPS，11(1990)334-338和未来的药物(Drugs of Future)14(1989)1059-1071)。
式II的喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮衍生物
Figure A9519565000051
在许多文献中已公开(EP 374534和EP260 467)作为谷氨酸盐拮抗剂。已知许多衍生物在杂环喹喔啉结构中是未取代的(II，R1，R2＝氢)。但也已知一些式II中R1不是氢的衍生物。例如，EP 377 112和EP374 534提到了N-羟基喹喔啉(II；R1＝OR4)。EP 315 959，DE4 135 871，WO91/13 878和WO 92/07 847中描述了II中的R1为烷基的衍生物，烷基链也可被酸，酯或酰胺取代。同样地，生物有机和药物化学通讯(Bioorg.&Med.Chemistry Lett.)3(1993)2801-4中提到了烷基酸(＝R1)的衍生物。
EP 374 534和EP 377 112中描述了N-羟基喹喔啉二酮(II，R1＝OH)或O-烷基化衍生物。在EP 374 534中还合成了N-羟基四氢苯并喹喔啉二酮(实施例5)。EP 283 959中要求保护了未取代的四氢苯并喹喔啉二酮(II，R1＝R2＝H)。至今没有公开过R1或R2为取代的烷基的四氢苯并喹喔啉二酮。
同样已公开了R3为杂环取代基的喹喔啉二酮衍生物II。例如，EP 556393提到了咪唑，三唑和吡唑。在EP 572 852中描述了R3为吡咯基的衍生物用作谷氨酸盐拮抗剂。
本发明涉及式I新的吡咯基四氢苯并喹喔啉二酮及其互变异构和同分异构体形式，其生理上可接受的盐，
Figure A9519565000052
其中取代基具有如下含义：R1是氢；具有1-6个碳原子的脂族基团，且它可带有一或两个不同的下式取代基：-COOR4，-CONHR4，-CO-R4，-OR4，-NHR4，-NH-CO-R4，-CONHSO2R4或NHSO2R4，其中R4是氢，C1-C4-烷基，苯基，苄基，1-苯基乙基或2-苯基乙基，R4中的苯环可被1，2或3个下列取代基取代：C1-C4-烷基，CF3，C1-C4-烷氧基，F3CO-，卤素，硝基，CN，-OH，-CONHR5和/或-COOR5(R5是氢，C1-C4-烷基，苯基或苄基)；-O-R6，其中R6是氢或最多4个碳原子的脂族基团且它可带有一个下式基团：-COOR4，-CONHR4，-NHCOR4，-NHSO2R4，-OH或苯基，R2是氢，C1-C4-烷基，苯基，R3是氢或基团-(CH2)m-R7，其中m是0，1，2，3或4，且R7是氢，C1-C4-烷基，苯基，苯磺酰基，NO2，CN，-COO-(CH2)n-R8，-CONH-(CH2)n-R8，-CONHSO2R4，-CO-R8，-CH＝CH-CONHR8，-CH＝CH-COOR8，-CH＝NOR8，-CH2-NR8R9，CH2NH-CY-(CH2)nR9，CH2NH-CY-X-(CH2)n-R9，CH2NH-CO-CF3，CH2NH-SO2-R9 其中X和Y彼此独立地是，氧或NH，n是0，1，2，3或4，R8是氢或直链和支链C1-C4-烷基，它可被一个或两个苯基或吡啶基取代，且R9是氢，直链和支链C1-C6-烷基，苯基或吡啶基，R8和R9中所有苯基和吡啶基可带有一或两个下列取代基：O-C1-C4-烷基，F，Cl，Br，I，C1-C4-烷基，NO2，CF3，-COOR5，-CONHR5，NH2，CN，-SO2Ph，-NHSO2R5，-NHCOR5，OH，-SO2-C1-C4-烷基，-NHCOCF3，-SO2R5和-OCF3。
优选的式I化合物，及其互变异构和同分异构体取代基具有如下定义：R1是氢；具有1或2个碳原子的脂族基团，且它可带有一或两个不同的取代基-COOR4，其中R4是氢或C1-C4-烷基，-O-R6，其中R6是氢或CH2基团且它可带有一个下式基团：-COOR4，或苯基，R2是氢，R3是氢或基团-(CH2)m-R7，其中m是0且R7是-COO-(CH2)n-R8，-CONH-(CH2)n-R8，-CO-R8，-CH2-NR8R9，CH2NH-CY-(CH2)nR9，CH2NH-CY-X-(CH2)n-R9，CH2NH-CO-CF3，CH2NH-SO2-R9或
Figure A9519565000071
其中X和Y彼此独立地是，氧或NH，n是0，1或2，R8是氢或直链和支链C1-C4-烷基，它可被苯基取代，且R9是氢，直链或支链C1-C6-烷基或苯基，R8和R9中所有苯基可带有一或两个下列取代基：O-C1-C4-烷基，F，Cl，C1-C4-烷基，NO2，CF3，-COOR5，-CONHR5，NH2，CN，-SO2Ph，-NHSO2R5，-NHCOR5，OH，-SO2-C1-C4-烷基，-NHCOCF3，-SO2R5和-OCF3(R5是氢，C1-C4-烷基，苯基或苄基)。
本发明的式I化合物可通过不同的路线合成，如下列反应流程图所示。反应流程1：
将5-氨基四氢萘(IV)转化为所需的衍生物V，其中Z是保护基如乙酰基和三氟乙酰基。其它的可使用或可引入的保护基列于Th.W.Green和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”，Wiley&Sons1991，第7章。将V按照常规方法硝化，例如，按照Houben-Weyl，有机化学的方法(Methodenzur[原文如此]organischen Chemie)，卷10/1中描述的方法进行。它主要是在有或无溶剂如硫酸和乙酸，使用硝化剂如硝酸钾和硝酸在0-50℃，优选0-25℃进行反应。
当Z是-CO-COOEt时，VI可直接还原为喹喔啉二酮IX。此还原优选使用催化氢化在极性溶剂如醇和二甲基甲酰胺中进行。催化剂的例子可以是钯/炭或铂/炭。
在另一种情况下，将VI中的保护基使用酸，例如盐酸，或碱，例如氢氧化钠溶液，在25-100℃水解消除。所得苯胺与草酸衍生物反应得到VIII的N，N’-草酰二苯胺。此酰胺的形成可按照常规方法进行，例如按照Houben-Weyl，有机化学的方法(Methoden der organischen Chemie)，卷E5，第V章中描述的方法进行。其中描述了还原和接下来VIII的闭环得到IX的喹喔啉二酮。
Figure A9519565000081
式IX的苯胺与1，4-二羰基化合物(原文如此)X如琥珀醛衍生物或从此衍生的环状或非环的乙缩醛反应得到式I的吡咯(R1＝OH)。此反应可按常规方法进行，例如，Ferri在有机合成的反应(Reaktionen derorganischen Synthese)，Thieme-Verlag1978，p708等描述的方法，而且下面将详细讨论。
吡咯衍生物I(R1＝OH)可被还原为类似的化合物I(R1＝H)。此反应同样可按照常规方法进行，但优选与铁在乙酸中于50-120℃反应。
同样地，可使用R4-卤素对吡咯衍生物I(R1＝OH)的羟基进行烷基化得到I(R1＝-OR4)的衍生物。此反应可在极性溶剂如二甲基甲酰胺，醇，水或其混合物中进行，所使用的碱取决于溶剂，例如，可以是醇化物，碳酸盐和磷酸氢盐。反应可在0-70℃进行，优选在室温。反应流程3：
化合物VII(反应流程1)还可被还原为邻二氨基衍生物X。此反应主要与硫或硫化物如碱金属硫化物，多硫化物或类似的铵盐反应进行。经常在含水介质中碱性pH值并升温至100℃进行。此还原方法在Houben-Weyl，有机化学的方法(Methoden zur[sic] organischen Chemie)，卷11/1中，第IV章有详细描述。
二胺衍生物X接下来可与草酸衍生物反应得到式XI的喹喔啉二酮。如果使用草酸二酯，化合物X与二酯在无溶剂的条件下加热，例如回流，得到产物。如果使用草酸单氯化物，此过程如合成酰胺(参见R.C.Larock，综合有机化学(Comprehensive Organic Chemistry)，Chapter9.4)，所得单酰胺接着在无溶剂的条件下加热，得到产物XI。如果借此得到二酰胺，就要在含水酸如盐酸并加入加溶剂如四氢呋喃的条件下加热，得到喹喔啉二酮XI。接下来可还原XI中的硝基，得到XII的苯胺。
此还原可使用化学方法和催化的方法进行。在使用催化方法时，例如使用催化氢化，使用催化剂钯/炭和铂/炭，使用溶剂如醇，四氢呋喃或二甲基甲酰胺，但也可以使用化学物质如甲酸铵作为氢供体。使用化学方法还原时，使用金属或金属盐如铁和锡在酸如盐酸和乙酸存在下，一般在升温条件下，例如60-120℃进行反应。其它可用的还原方法在Houben-Weyl，有机化学的方法(Methoden der organischen Chemie)，卷11/1中，第IV章有详细描述。
同样可使用化学还原(见上)从N-羟基喹喔啉二酮IX制备苯胺XII。使用Paal-Knor方法使XII与1，4-二羰基化合物反应得到吡咯I(R1＝H)。此反应可以常规方法进行，例如，Ferri在有机合成的反应(Reaktionen der organischen Synthese)，Thieme-Verlag1978，p708等描述的方法。作为反应组分的1，4-二羰基化合物如醛，酮，酮醛或其乙缩醛，它们可以是，如XV，也可以是环状的。存在催化量的酸如乙酸或甲苯磺酸，在无水溶剂中进行反应。如果使用大量酸，酸也可用作溶剂。但一般优选反应在溶剂如甲苯或甲苯/二甲基甲酰胺的混合物中，有酸催化剂存在下，50-150℃，优选100-150℃，或在浓乙酸中从50℃到沸点进行反应。
在反应流程3中，喹喔啉I(R1＝H)可使用R1-L进行烷基化得到I，其中L是离去基团，它可以是，例如，卤素(氯，溴，碘)，三氟甲磺酸酯和甲磺酸酯。此烷基化可在极性非质子溶剂中，如四氢呋喃和二甲基甲酰胺，从-10℃到100℃，喹喔啉二酮I(R1＝H)先用碱如氢化钠或叔丁醇钾脱质子再加入R1-L进行反应。
也可以重新排列反应步骤的顺序，先烷基化XI，将所得XIII经还原制备XIV再制备吡咯I(参见反应流程3)。反应流程4：
Figure A9519565000111
Figure A9519565000121
另一合成方法的描述见反应流程4。将草酰胺VIII烷基化得到衍生物XVI。此反应在极性非质子溶剂如四氢呋喃和二甲基甲酰胺中进行，VIII先用碱如氢化钠或叔丁醇钾脱质子再加入烷基化试剂PhCH2L’，L’是离去基团如L(参见反应流程3)。此反应在0-100℃进行。
接下来将二硝基化合物XVI还原为喹喔啉XVII。此还原反应可按照反应流程1或2进行，优选使用铁在冰醋酸中在100℃到沸点进行反应。如反应流程3中使用R1-L使XVII烷基化(合成I或XIII)，其中L是离去基团如卤素。然后催化氢化喹喔啉二酮XVIII使其转化为衍生物XIX。催化氢化可按照前面描述的进行，在溶剂如四氢呋喃，醇和二甲基甲酰胺使用氢或氢供给剂如甲酰铵在催化剂如钯/炭或铂/炭存在下进行反应。
XIX接下来与1，4-二羰基化合物或其衍生物按照反应流程3使用Paal-Knor合成方法进行反应得到本发明的吡咯I。
可使用合适的方法(反应流程5)对所得产物Ia中的吡咯基进行修饰。例如，使用胺进行还原氨基化转化为本发明的Ib化合物。此还原氨基化一般在5-80℃，优选10-30℃，在还原剂如氰基硼氢化钠或氢气在氢化催化剂如Pd/炭，Pt/炭或Raney镍存在下，在极性有机溶剂如醇或二甲基甲酰胺中进行。反应流程5：
Figure A9519565000131
醛Ia可按照常规方法氧化，例如，在R.C.Larock，综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)，1989，VCH出版，p838中描述的方法，得到本发明的羧酸Ic，优选使用高锰酸钾在溶剂如丙酮，在25-60℃进行反应。使用NHR’R”胺可将羧酸转化为酰胺Id。联结可使用已知方法进行，例如，在Houbeh-Weyl，有机化学合成(Methoden derorganischen Chemie)，卷E5，第V章中描述的方法。
同样地，吡咯基烷基胺可与异氰酸酯反应得到脲Ig，除了异氰酸酯，胺NHR’R”可按照已知方法先同光气或类似化合物如羰基二咪唑(＝CDI)反应。例如，在Houben-Weyl，有机化学合成(Methoden der organischenChemie)，卷E4，P334中有类似方法的描述。此反应可在有或无溶剂，优选二甲基甲酰胺，并在25-150℃进行。反应流程6：
Figure A9519565000132
反应流程5中得到的吡咯基烷基胺可用经合适的方法活化成R”’-(CH2)0COL”的酸R”’-(CH2)0CO2H其中L”是离去基团如叠氮基，咪唑和其它列于R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，纽约1989，p972中的例子，转化成本发明的酰胺If。此联结可使用已知方法，例如，在Houben-Weyl，“Methoden der organischen Chemie”，卷E5，第V章中描述的方法。
本发明的化合物是兴奋性氨基酸谷氨酸盐的拮抗剂，特别是NMDA受体，AMPA受体和红藻氨酸盐受体甘氨酸结合位点的拮抗剂。
在鼠大脑离体膜材料上研究了化合物I的药理活性。为达到此目的，使用本发明化合物和放射性标记的3H-2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(3H-AMPA)，[3H]-甘氨酸或[3H]-红藻氨酸盐处理膜材料，后者可结合到特定的受体(AMPA，NMDA或红藻氨酸盐受体)。然后使用闪烁计数测定被处理膜的放射性。可测定出结合3H-AMPA，[3H]-甘氨酸或[3H]-红藻氨酸盐的量的放射活性，或取代了这些放射性物质的量。由此显示出的离解常数KI(I＝抑制剂)表示的是在IBM计算机上使用统计分析系统(SAS)反复非线性回归得到的本发明替代剂的量，类似于“配体”程序，P.J.Munson和D.Rodbard(分析生物化学、107，(1980)220，配体：Versatile Computerized Approach for Charakterization of LigandBinding Systems)。按照下面描述进行体内试验：1、3H-2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(3H-AMPA)的结合
为了制备膜材料，将新鲜的离体的鼠大脑与15倍体积的缓冲液A一起使用Ultra-Turrax匀化。缓冲液A由30mMα，α，α-三(羟基甲基)甲基胺盐酸化物(TRIS-HCl)和0.5mM乙二胺四乙酸(EDTA)组成，pH7.4。将悬浮液在48000xg离心20分钟。除掉浮在上面的液体，在沉积物中含蛋白质的膜材料悬浮于缓冲液A中洗涤3次，且每次都在48000xg离心20分钟。然后将膜材料悬浮于15倍体积的缓冲液A并在37℃保温30分钟。蛋白质材料用离心洗涤2次，并悬浮贮存于-70℃直到使用。
为了结合分析，将蛋白质材料在37℃解冻并用在48000xg离心20分钟的方法洗涤2次，然后悬浮于缓冲液B中。缓冲液B由50mMTRIS-HCl，0.1M硫代氰酸钾和2.5mM氯化钙组成，pH7.1。然后，将0.25mg膜材料，0.1μCi的3H-AMPA(60Ci/mmol)和化合物I和1ml的粉剂溶液B溶解，并在冰上保温60分钟。将保温的溶液通过CF/B滤器(Whatman制造)过滤，此滤器预先用0.5％浓度的多亚烷基亚胺水溶液处理至少2小时。为了分离结合和游离的3H-AMPA，膜剩余物用5ml冷却的缓冲液B洗涤。使用闪烁计数测定在膜材料上结合的3H-AMPA的放射性，使用置换图的回归分析测定出KI值。
9-(1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮(实施例3)的KI＜10μM，与相应的EP573 221中实施例20的化合物和EP 283 959中实施例16的化合物相比具有更高的活性。2、[3H]-甘氨酸的结合
为了制备用于[3H]-甘氨酸的结合分析的膜材料，将新鲜的离体的鼠海马与10倍体积的制备缓冲液(50mM TRIS-HCl，10mMEDTA)使用Potter匀浆机匀化。匀化物在48000xg离心20分钟。除掉浮在上面的液体，在小丸中的膜材料再悬浮2次，且每次都在48000xg离心20分钟。然后将膜材料再悬浮并用液氮冷冻，然后在37℃解冻。再经过洗涤后，将膜悬浮液在摇动的水浴中在37℃保温15分钟。再经过4次洗涤步骤(每次在48000xg离心20分钟然后再悬浮于制备缓冲液中)，将膜材料贮存于-70℃直到使用。
将冷冻的膜材料在37℃解冻并用在48000xg离心20分钟的方法洗涤2次，然后悬浮于结合缓冲液(50mM Tris-HClpH 7.4，10mM MgCl2)中。保温的混合物含有0.25mg蛋白质(膜)，25nM3H-甘氨酸(16Ci/mmol)和在总量0.5ml结合缓冲液中的要被测定的化合物。加入1mM甘氨酸测定非特异性结合。在4℃保温69分钟后，通过GF/B滤器分离结合和游离的配体，然后用5ml冰冷却的结合缓冲液洗涤。使用闪烁计数测定在过滤器剩余物质的的放射性，使用置换图的非线性适用的程序或Cheng和Prusoff方程计算出离解常数值。3、[3H]-红藻氨酸盐结合
为了制备用于[3H]-红藻氨酸盐的结合分析的膜材料，将新鲜的离体的鼠大脑与15倍体积的制备缓冲液(30mM TRIS-HCl，pH7.4，0.5mMEDTA)使用Ultra-Turrax匀化。匀化物在48000xg离心20分钟。除掉浮在上面的液体，在沉积物中的膜材料再悬浮3次，且每次都在48000xg离心20分钟。第3次洗涤后，将膜材料2次离心和再悬浮并贮存于-70℃直到使用。
将冷冻的膜材料在37℃解冻，悬浮于结合缓冲液(50mMTRIS-HCl，pH7.4)并在48,000xg离心20分钟。将存在于小丸中的膜再悬浮于结合缓冲液中。保温的混合物含有0.25mg蛋白质(膜)，0.058μCi(58Ci/mmol)[lacuna]和在总量1ml结合缓冲液中的要被测定的化合物。存在0.1mM谷氨酸盐时测定非特异性结合。在冰上保温60分钟后，通过CF/B滤器分离结合和游离的配体，此滤器预先用0.5％浓度的多亚烷基亚胺水溶液处理至少2小时。然后用5ml冰冷却的结合缓冲液洗涤。分析置换图，使用非线性适用的程序或Cheng和Prusoff方程计算出离解常数值。
本发明的化合物I可作为人和兽医用药，可用于制备治疗神经变性的疾病如帕金森氏病和慢性舞蹈病，中枢神经系统的神经毒性失调如脑中风损伤(例如，中风)和大脑和脊髓外伤性损害的药物，或还可用作制备抗癫痫，缓解焦虑和抗抑郁的药物。
本发明的药物制剂含有治疗有效量的化合物I和常规药用助剂。用于外部局部给药，例如撒粉剂和软膏剂，活性成分可使用常规浓度。一般地，活性成分的量可以是0.0001-1％重量，优选0.01-0.1％重量。
用于体内给药，制剂和给药以单个剂量。给药的单个剂量是0.1-100/kg体重。每天可给药一个或几个剂量单位的药剂，依赖于病情的性质和严重程度。
本发明所需的给药形式，药物制剂除了活性成分含有常规的赋形剂和稀释剂。药学上可接受的用于局部使用的制剂是，例如，乙醇，异丙醇，乙氧化蓖麻油，乙氧化氢化蓖麻油，聚丙烯酸，聚乙二醇，聚乙二醇硬脂酸酯，乙氧化脂肪醇，液体石蜡，凡士林和羊毛脂。用于体内的合适的例子有乳糖，丙二醇，乙醇，淀粉，滑石和聚乙烯吡咯烷酮。
还可以含有抗氧化剂如生育酚和丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯，增味剂，稳定剂，乳化剂和润滑剂。
除了活性成分，存在于药学上可接受的药物制剂中的物质是毒性可接受的且与活性成分相适合的。可按照常规方法制备药物制剂，例如将活性成分和常规赋形剂和稀释剂混合。
可使用不同方式给药，如口服，注射，皮下，腹腔和局部给药。因此可制成片剂，乳液，浸剂和注射液，糊剂，软膏，凝胶，乳膏，洗剂，撒粉和喷雾剂。
实施例实施例19-(3-甲酰基-1-吡咯基)-1-羟基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮a)5，6，7.8-四氢-1-萘基草氨酸乙酯
将100g(0.68mol)的5，6，7.8-四氢-1-萘基胺和188ml(1.36mol)三乙胺溶于1.5L无水四氢呋喃，并在0-5℃，向其中滴加入102.5g(0.75mol)乙基草酰氯。将混合物搅拌30分钟。抽滤出沉淀，减压浓缩滤液。剩余物用乙醇重结晶。得到159g(95％)的产物。  1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.3(3H)；1.7(4H)；2.6(2H)；2.8(2H)；4.3(2H)，6.9-7.3(3H)and 10.2(1H)ppm.b)2，4-二硝基-5，6，7，8-四氢-1-萘基草氨酸乙酯
将159g(0.64mol)1a的产物溶于1.5L浓硫酸。在约10℃，慢慢滴加入83ml 98％的强硝酸，并将混合物搅拌30分钟，然后小心的倒入大量冰，抽滤所得沉淀。得到122g(56％)的产物。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.3(3H)；1.7(4H)；2.8(2H)；3.0(2H)；4.3(2H)；8.4(1H)and 11(1H)ppm.c)9-氨基-1-羟基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将120g(0.36mol)1b的产物溶于2L四氢呋喃中，加入5gPd/炭(10％)。将混合物过滤，与二甲基甲酰胺共沸充分萃取沉淀。混合有机相，减压浓缩，剩余物用乙醇处理。抽滤所得沉淀。得到57g(65％)的产物。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.7(4H)；2.3(2H)；2.7(2H)；ca.5(broad，NH2)；6.8(1H)；11.0(1H)and 11.5(broad)ppm.d)9-(3-甲酰基-1-吡咯基)-1-羟基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将2.4g(9.7mmol)1c的产物和1.5g(9.7mmol)2，5-二甲氧四氢呋喃-1-基甲醛在100ml冰醋酸中回流30分钟。将混合物减压浓缩。剩余物用乙醇处理，然后用热四氢呋喃处理并抽滤。得到2.3g(74％)的产物，熔点＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.5(2H)；2.8(2H)；6.6(1H)；7.0(1H)；7.3(1H)；7.8(1H)；9.8(1H)and ca.11.3(broad)ppm.实施例29-(2，5-二甲基-1-吡咯基)-1-羟基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将8g(32.2mmol)1c产物和3.8ml(32.3mmol)己烷-2，3-二酮按照1e的方法反应。得到7.2g(69％)的产物，熔点＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；1.9(6H)；2.1(2H)；2.9(1H)；5.8(2H)；7.1(1H)；11.4(1H)and ca.11.8(broad)ppm.实施例31-羟基-9-(1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000192
将1.2g(4.8mmol)1c产物和0.61g(4.8mmol)2，5-二甲氧四氢呋喃按照1e的方法反应。得到1.15g(82％)的产物，熔点＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.8(1H)；2.5(2H)；2.8(1H)；6.2(2H)；6.8(2H)；7.2(1H)；11.4(1H)and ca.12(broad)ppm.实施例41-羟基-9-(3-三氟甲基氨基甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000193
a)制备N-((2，5-二甲氧-3-四氢呋喃基)甲基)-三氟乙酰胺
将50.0g(0.31mol)3-氨基甲基-2，5-二甲氧四氢呋喃(DE 2 645 234)，31.7g(0.31mol)三乙胺和少量4-(N，N-二甲基氨基)吡啶溶于300ml无水乙醚中，在0-5℃，滴加入65.1g(0.31mol)三氟乙酸酐在100ml无水醚中的溶液。将混合物搅拌1小时。然后用水洗涤，干燥并减压浓缩。得到70.5g不纯的产物，不需纯化可进行下一步反应。b)1-羟基-9-(3-三氟甲基氨基甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将3g(12.1mmol)1c的产物和3.1g(12.1mmol)4a的产物按照1d的方法进行反应。得到3.9g(77％)的产物，熔点＞230℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)；4.3(2H)；6.2(1H)；6.9(2H)；7.2(1H)；9.8(1H)；11.4(1H)and ca.12(broad)ppm.实施例59-(3-氨基甲基-1-吡咯基)-1-羟基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将3.6g(8.5mmol)实施例4的产物溶于30ml四氢呋喃，并加入0.6g(25.6mmol)氢氧化锂溶于50ml水中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时。减压蒸除四氢呋喃，所得含水相用稀盐酸稀释成微酸。加入碳酸氢钠水溶液后，抽滤所得沉淀(pH＜7)。得到2.9g(100％)的产物，熔点＞250℃。1H-NMR(CD3COOD)：δ＝1.7(2H)；1.9(2H)；2.5(2H)；2.9(2H)；4.2(2H)；6.4(1H)；6.8(1H)；7.0(1H)and 7.5(1H)ppm.实施例6N-(1-(1-羟基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-苯基脲
Figure A9519565000211
将0.75g(2.3mmol)实施例5的产物和0.37g(3.1mmol)异氰酸苯基酯在30ml无水二甲基甲酰胺中于100℃加热25分钟。将混合物减压浓缩。剩余物分散于乙醇中，并抽滤。得到0.8g(79％)的产物，熔点＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.7(2H)；1.8(2H)；2.5(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；6.2(1H)；6.3(1H)；6.8-7.6(8H)；8.4(1H)；11.4(1H)andca.12.0(broad)ppm.实施例79-(3-苯甲酰氨基甲基-1-吡咯基)-1-羟基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000212
a)N-(2，5-二甲氧-3-四氢呋喃基甲基)苯甲酰胺
将2g(12.4mmol)2，5-二甲氧-3-氨基甲基四氢呋喃和3.4ml(24.8mmol)三乙胺溶于50ml无水四氢呋喃中。在0℃，滴加入1.7g(12.4mmol)苯甲酰氯溶于20ml无水四氢呋喃中的溶液。将混合物搅拌1小时，然后过滤，减压浓缩所得滤液。剩余物用乙醚/石油醚在沉淀。得到2.4g产物，不需纯化可进行下一步反应。b)9-(3-苯甲酰氨基甲基-1-吡咯基)-1-羟基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将实施例5得到的1.2g(4.8mmol)物质和1.3g(4.8mmol)7a的产物在70ml冰醋酸中回流10分钟。将混合物倒入冰水，抽滤所得沉淀。得到1.6g(77％)的产物，熔点为212℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.5(2H)；2.8(2H)；4.4(2H)；6.2(1H)；6.8(2H)；7.2(1H)；7.4-7.6(3H)；7.9(2H)；8.8(1H)；11.4(1H)and ca.12(broad)ppm.实施例81-苄氧基-9-(2，5-二甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000221
将2.0g(6.2mmol)实施例2获得的物质和1.1ml(9.4mmol)苄基溴溶于150ml乙醇，加入50ml磷酸盐缓冲液(1.22g磷酸二氢钾，5.7g磷酸氢二钠在100ml水中)，将混合物在室温搅拌2小时。减压蒸除乙醇，所得水相用1M盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，减压浓缩，剩余物用少量乙醇处理。得到2.1g(83％)的产物，熔点为220℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.7-1.9(8H)； 2.0(2H)；2.8(2H)；5.2(2H)；5.8(2H)；7.0(1H)；7.4-7.6(5H)and ca.11.5(broad)ppm.实施例99-(2，5-二甲基-1-吡咯基)-1-乙氧羰基甲氧-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将3.5g(10.8mmol)实施例2获得的物质和1.8ml(16.4mmol)溴代乙酸乙酯按照实施例8的方法反应。得到3.2g(73％)的产物，熔点为157-158℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.2(3H)；1.6(2H)；1.9(2H)；1.95(6H)；2.1(2H)；2.9(2H)；4.2(2H)；5.0(2H)；5.9(2H)；7.4(2H)and ca.11.5(1H)ppm.实施例101-羧甲基氧-9-(2，5-二甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000232
将1.5g 3.7(mmol)实施例9获得的物质溶于70ml四氢呋喃，在室温，加入0.26g(10.9mmol)氢氧化锂溶于10ml水的溶液。将混合物搅拌2小时。减压蒸除四氢呋喃，所得水相用1M盐酸酸化，抽滤所得沉淀。得到1.1g(79％)的产物，熔点＞260℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.7-1.9(8H)；2.1(2H)；2.8(2H)；4.8(2H)；5.8(2H)；7.4(1H)and ca.11.5(1H)ppm.实施例119-(3-甲酰基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将0.5g(1.5mmol)实施例1获得的物质在25ml冰醋酸中回流。然后分批加入0.09g(1.6mmol)铁粉，并将混合物再加热10分钟。然后将其倒入水中，抽滤所得沉淀。得到0.44g(94％)的产物，熔点＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)；6.6(1H)；6.9()；7.0(1H)；7.8(1H)；9.8(1H)；11.2(1H)and12(1H)ppm.实施例129-(2，5-二甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮a)9-氨基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将20g(0.08mol)1c的产物在500ml冰醋酸中回流，并分批加入14g(0.25mol)铁粉，将混合物再回流1小时。然后热过滤，减压浓缩所得滤液。剩余物用热水处理，并抽滤产物。得到17g(61％)的产物。1H-NMR(CD3COOD)：δ＝1.8(2H)；1.9(2H)；2.5(2H)，2.7(2H)and 6.6(1H)ppm.b)9-(2，5-二甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮
将3g(11.5mmol)12a的产物和1.3g(11.5mmol)己烷-2，5-二酮在150ml[lacuna]中回流30分钟。减压浓缩混合物，剩余物用水处理，并抽滤。粗产物与乙酸乙酯共沸。得到1.8g(49％)的产物，熔点＞265℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)，1.7-1.9(8H)；2.0(2H)；2.8(2H)；5.8(2H)；6.8(1H)；11.2(1H)and 12(1H)ppm.实施例139-(1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000252
将1g(3.8mmol)12a的产物和0.5g(3.8mmol)2，5-二甲氧四氢呋喃按照1d的方法反应。得到0.8g(67％)的产物，熔点＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.7(2H)；6.2(2H)；6.9(3H)；11.2(1H)and 12(1H)ppm.实施例149-(3-(4-苄基-1-哌嗪基)甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮二富马酸盐
Figure A9519565000261
将1.3g(4.2mmol)实施例11获得的物质，1.5g(8.4mmol)4-苄基哌嗪和0.25g(4.2mmol)乙酸溶于100ml二甲基甲酰胺中，在室温分批加入0.26g(4.2mmol)氰基硼氢化钠。将混合物搅拌16小时。然后减压浓缩，剩余物悬浮于碳酸氢钠水溶液中。抽滤所得沉淀并溶于四氢呋喃中，加入在乙醇中的2摩尔当量的富马酸，使混合物沸腾。冷却后，抽滤产物。得到1.2g(50％)的产物，熔点＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.3-2.8(12H)；3.5(2H)；3.6(2H)；6.2(1H)；6.4(4H)；6.8(2H)；6.9(1H)；7.2-7.4(5H)；11.1(1H)and11.9(1H)ppm.实施例159-(3-三氟甲基氨基甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
使1.1g(4.8mmol)12a的物质和1.2g(4.8mmol)4a的产物按照1e的方法反应。得到1.4g(76％)的产物，熔点＞240℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；6.2(1H)；6.7(2H)；6.8(1H)；9.8(1H)；11.2(1H)and 12.0(1H)ppm.实施例169-(3-氨基甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000272
将1.3g(3.3mmol)15的产物溶于50ml四氢呋喃中，加入0.32g(13.3mmol)氢氧化锂溶于50ml水中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时。减压蒸除四氢呋喃，所得水相用1M盐酸中和。抽滤所得沉淀。得到1.1g(100％)的产物，熔点＞220℃。1H-NMR(CD3COOD)：δ＝1.75(2H)；1.9(2H)；2.6(2H)；2.9(2H)；4.2(2H)；6.4(1H)；6.8(1H)；7.0(1H)and 7.1(1H)ppm.实施例17N-(1-(5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-苯基脲
将1.0g(3.4mmol)实施例16的物质和0.44g(3.7mmol)异氰酸苯基酯在30ml无水二甲基甲酰胺中于110℃加热15分钟。冷却后，抽滤所得沉淀，用乙醇洗涤。得到1.12g(66％)的产物，熔点＞240℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；6.2(1H)；6.3(1H)；6.8(1H)；6.9(3H)；7.2(2H)；7.4(2H)；8.4(1H)；11.2(broad)and 11.9(broad)ppm.实施例189-(3-(4-(1，1-二苯基甲基)-1-哌嗪基)甲基-1-吡咯基)-1-羟基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000282
将1.6g(4.9mmol)实施例1获得的物质和2.5g(9.8mmol)4-(1，1 ，-二苯基甲基)哌嗪按照实施例14的方法反应。得到2.4g(84％)的产物，熔点＞200℃。1H-NMR(CD3COOD)：δ＝1.7(2H)；1.9(2H)；2.5(2H)；2.9(2H)；3.0-3.7(8H)；4.3(2H)；4.8(1H)；6.4(1H)；6.9(1H)；7.1(1H)and 7.2-7.6(11H)ppm.实施例199-(3-(4-苄基-1-哌嗪基)甲基-1-吡咯基)-1-羟基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000291
将1.5g(4.6mmol)实施例1获得的物质和1.6g(9.2mmol)4-苄基哌嗪按照实施例14的方法反应。得到1.1g(50％)的产物，熔点＞200℃。1H-NMR(CD3COOD)：δ＝1.7(2H)；1.9(2H)；2.5(2H)；2.9(2H)；3.6-3.8(8H)；4.3(2H)；4.4(2H)；6.4(1H)；6.9(1H)；7.05(1H)and 7.4-7.6(6H)ppm.实施例201-乙氧羰基甲基-9-(3-甲酰基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000292
将7g(22.6mmol)实施例11得到的物质在氮气氛围下溶于100ml无水二甲基甲酰胺，并在室温，分批加入0.7g(22.6mmol)氢化钠(80％)。1小时后，滴加入2.8ml(24.9mmol)溴代乙酸乙酯，将混和物搅拌16小时。然后将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取。干燥有机相并减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱纯化。得到4.5g(51％)的产物，熔点＞250℃。  1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.2(3H)；1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)；4.1(2H)；5.0(2H)；6.6(1H)；7.0(1H)；7.3(1H)；7.8 (1H)；9.8(1H)and 11.4(1H)ppm.实施例219-(3-(4-(1，1-二苯基甲基)-1-哌嗪基)甲基-1-吡咯基)-1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将1.0g(2.5mmol)实施例20获得的物质和1.3g(5.1mmol)4-(1，1 ，-二苯基甲基)哌嗪按照实施例14的方法反应。得到0.9g(57％)的产物，熔点＞200℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.2(3H)；1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)；2.9-3.6(10H)；4.2(3H)；5.0(2H)；6.4(1H)；6.9(1H)；7.0(1H)；7.2(1H)；7.2-7.6(10H)and 11.3(1H)ppm.实施例229-(3-(4-苄基-1-哌嗪基)甲基-1-吡咯基)-1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1 H，4H)-二酮
将1.0g(2.5mmol)实施例21获得的物质和0.9g(5.1mmol)4-苄基哌嗪按照实施例14的方法反应。得到0.8g(58％)的产物，熔点＞220℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.2(3H)；1.6(2H)；1.8(2H)；2.4-2.7(6H)；2.8(2H)；3.2-3.6(8H)；4.2(2H)；5.0(2H)；6.2(1H)；6.6(2H，fumarate)；6.8(2H)；7.1(1H)；7.2-7.4(5H)and ca. 11.3(1H)ppm.实施例231-羧甲基-9-(3-甲酰基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将1g(2.5mmol)实施例20得到的物质加入3ml四氢呋喃，并加入10ml(5mmol)的0.5摩尔氢氧化锂溶液。将混和物在室温搅拌1小时。减压蒸除四氢呋喃，所得水相用稀盐酸中和。抽滤所得沉淀。得到0.7g(76％)的产物，熔点＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)；4.8(2H)；6.6(1H)；7.0(1H)；7.2 (1H 9[sic]；7.7(1H)，9.7(1H)andca.11.3(broad)ppm.实施例241-羧甲基-9-(3-(4-(1，1，-二苯基甲基)-1-哌嗪基)-1-甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000321
将0.8g(1.3mmol)实施例21得到的物质按照实施例23的方法水解。得到0.76g(85％)的产物，熔点＞220℃。1H-NMR(CD3COOD)：δ＝1.7(2H)；1.9(2H)；2.5(2H)；2.9(2H)；3.6(4H)；ca.3.8(broad，4H)；4.3(2H)；5.1(2H)；5.4(1H)；6.4(1H)；6.8(1H)；7.1(1H)；7.3(1H)；7.3-7.5(6H)and 7.8(4H)ppm.实施例259-(2-乙酰氨基甲基-1-吡咯基)-1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮
Figure A9519565000322
a)N-苄基-N-(2，4-二硝基-5，6，7.8-四氢-1-萘基)草氨酸乙酯
将109.5g(0.32mol)的1b的产物溶于1.25L无水四氢呋喃，并在室温，向其中分批加入10.7g(0.36mol)80％的氢化钠。然后滴加入55.4g＝38.4ml(0.32mol)苄基溴在100ml无水四氢呋喃中的溶液。再加入50ml无水二甲基甲酰胺后，将混和物回流7小时。然后减压浓缩，剩余物用水和乙酸乙酯分配，干燥有机相并减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯＝1/1)。得到108.4g(78％)的产物。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.0(3H)；1.4-1.9(4H)；2.5-3.0(4H)；4.0(2H)；4.6(1H)；5.1(1H)；7.0-7.4(5H)and 8.4(1H)ppm.b)9-氨基-4-苄基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将107g(0.25mol)25a的产物在1.5L冰醋酸中回流。然后分批加入铁粉77g(1.4mol)，将混和物回流30分钟。然后将其倒入大量水中，并抽滤所得沉淀。得到42.4g(53％)的产物，熔点为290℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.4(2H)；1.6(2H)；2.4(2H)；2.6(2H)；4.9(2H)；5.2(2H)；6.4(1H)；76.0-7.4(5H)and 11.6(1H)ppm.c)9-氨基-4-苄基-1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将41.5g(0.13mol)25b的产物溶于700ml无水二甲基甲酰胺，并在室温，分批加入4.3g(0.14mol)80％的氢化钠。然后滴加入21.7g(0.13mol)溴代乙酸乙酯溶于100ml无水二甲基甲酰胺的溶液。将混和物在室温搅拌1小时，然后倒入水中，并用碳酸氢钠稍微碱化。加入氯化钠使产物沉淀，抽滤并用乙醚充分洗涤。得到45.4g(86％)的产物，熔点为231℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.3(3H)；1.5(2H)，1.8(2H)，2.4(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；4.8(1H)；5.0(1H)；5.3(2H)；6.4(1H)and 7.0-7.4(5H)ppm.d)9-氨基-1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将44.5g(0.11mol)25c的产物溶于1000ml二甲基甲酰胺，加入50ml乙酸和5g钯/炭(10％)进行氢化。将混和物过滤，滤液减压浓缩。剩余物用乙醇/醚重结晶。得到30.4g(88％)的产物，熔点为238℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.3(3H)；1.8(4H)；2.4(2H)；2.7(2H)；4.2(2H)；4.9(2H)；4.9(2H)，6.3(1H)and ca.11(1H)ppm.e)N-[(2，5-二甲氧-2-四氢呋喃基)甲基]乙酰胺
将11.5[lacuna](71.3mmol)2-氨基乙基-2，5-二甲氧四氢呋喃和20ml(143mmol)三乙胺溶于150ml无水四氢呋喃。在0℃，滴加入5ml(71.3mmol)乙酰氯在50ml四氢呋喃中的溶液，将混和物搅拌1小时。滤除沉淀，滤液减压浓缩。得到12g粗产物，不需纯化可直接进行下一步反应。f)9-(2-乙酰氨基甲基-1-吡咯基)-1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮
将3.2g(10mmol)25e的产物和2.5g(812.5mmol)25f的产物在50ml冰醋酸中回流20分钟。然后将混和物倒入冰水中。抽滤沉淀，滤液用乙酸乙酯萃取。干燥有机相并减压浓缩。剩余物与上述沉淀结合。得到1.9g(43％)的产物，熔点为269℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.2(3H)；1.5-1.9(7H)；2.0-2.4(2H)；2.8(2H)；3.8(1H)；4.0(1H)；4.2(2H)；5.0(2H)；6.2(2H)；6.7(1H)；7.3(1H)；9.1(1H)and ca. 11.4(1H)ppm.实施例261-乙氧羰基甲基-9-(3-三氟乙酰氨基甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮a)N-(5，6，7，8-四氢-1-萘基)乙酰胺
在室温，将100ml(1.1mol)乙酸酐滴加入100ml(0.72mol)5，6，7，8-四氢-1-萘基胺溶于800ml四氢呋喃中的溶液。将混和物在40℃搅拌1小时。加入石油醚沉淀产物。得到120g(94％)的产物。1-H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.75(4H)；2.1(3H)；2.6(2H)；2.8(2H)；6.9(1H)；7.1(1H)；7.2(1H)and 9.1(1H)ppm.b)N-(2，4-二硝基-5，6，7，8-四氢-1-萘基)乙酰胺
将120g(0.63mol)26a的产物溶于1200ml浓硫酸中。在10℃，用2小时慢慢滴加入80ml 98％的强硝酸，并将混合物搅拌30分钟，然后倒入大量冰，抽滤所得沉淀并用乙醇重结晶。得到86g(49％)的产物，熔点为203℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.8(4H)；2.1(3H)；2.8(2H)；3.0(2H)；8.4(1H)and 10.1(1H)ppm.c)2，4-二硝基-5，6，7，8-四氢-1-萘基胺
将80g(0.29mol)26b的产物在250ml乙醇，250ml浓盐酸和100ml水的混和物中回流3小时。抽滤所得沉淀。得到55g(85％)的产物，熔点为175-176℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.7(2H)；1.9(2H)；2.5(2H)；3.0(2H)；7.9(2H，NH2)and 8.6(1H)ppm.d)2-氨基-4-硝基-5，6，7，8-四氢-1-萘基胺
123g(3.1mol)氢氧化钠溶液和123g(0.48mol)硫在1L水中于100℃加热[lacuna]直到溶液澄清(约1小时)。然后，分批加入1L甲醇，54g(0.23mol)26c的产物。将混合物搅拌30分钟。减压蒸除甲醇，水相用冰冷却。抽滤所得沉淀。得到34g(73％)的产物，熔点为181-182℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.7(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.9(2H)；4.9(2H)；5.6(2H)and 7.3(1H)ppm.e)9-硝基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮
将33.5g(0.16mol)26d的产物在300ml草酸二乙酯中回流3小时。抽滤所得沉淀。得到29.7g(71％)的产物，熔点为＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6-1.9(4H)；2.8(2H)；2.9(2H)；7.6(1H)；11.4(1H)and ca.12(broad)ppm.f)1-乙氧羰基甲基-9-硝基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮
在保护气氛围下，将29g(0.11mol)26e的产物溶于300ml二甲基甲酰胺，在室温，向其中分批加入3.3g(0.11mol)的氢化钠(80％)。将混合物搅拌1小时。然后快速滴加入12.9ml(0.12mol)溴代乙酸乙酯，将混合物在室温搅拌2小时。然后滴加入50ml乙酸，并将混合物减压浓缩。剩余物用色谱纯化(流动相＝甲苯∶丙酮∶冰醋酸＝40∶20∶1)。得到12.5g(33％)的产物，熔点为217-219℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.2(3H)；1.7(2H)；1.8(2H)；2.8(2H)；2.9(2H)；4.2(2H)；5.0(2H)；7.8(1H)and 11.5(1H)ppm.g)9-氨基-1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮
将5g(14.4mmol)26f的产物溶于150ml二甲基甲酰胺且加入0.5g钯/炭(10％)后氢化。将混合物过滤，减压浓缩滤液。得到3.9g(87％)的产物，熔点＞250℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.2(3H)；1.8(4H)；2.4(2H)；2.7(2H)；4.2(2H)；4.9(4H)；6.4(1H)and 10.9(1H)ppm.h)1-乙氧羰基甲基-9-(3-三氟乙酰氨基甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮
将3.5g(11.0mmol)26g的产物和3.5g(13.8mmol)4a的产物在100ml浓乙酸中回流10分钟。将混合物减压浓缩，剩余物用少量乙醇处理。抽滤所得沉淀。得到4.4g(82％)的产物，熔点为242-243℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.2(3H)；1.6(2H)；1.8(2H)，2.4(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；4.3(2H)；5.0(2H)；6.2(1H)；6.8(2H)；7.1(1H)；9.8(1H)and 11.4(1H)ppm.实施例279-(3-氨基甲基-1-吡咯基)-1-羧甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮
Figure A9519565000361
将4.3g(8.7mmol)实施例26的产物悬浮于20ml四氢呋喃，向其中加入0.84g(35.1mmol)氢氧化锂溶于50ml水中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时，然后减压蒸除四氢呋喃，所得水相用1M盐酸中和。抽滤所得沉淀。得到2.3g(72％)的产物，熔点＞250℃。1H-NMR(CD3COOD)：δ＝1.7(2H)，1.9(2H)，2.5(2H)；2.9(2H)；4.2(2H)；5.1(2H)；6.4(1H)；6.8(1H)；7.0(1H)；and 7.1(1H)ppm.实施例28N-(1-(1-羧甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-苯基脲
Figure A9519565000371
将0.7g(1.9mmol)实施例27的物质和0.24g(2.0mmol)异氰酸苯酯在5ml无水二甲基甲酰胺中于110℃加热15分钟。冷却后，加入乙醚沉淀产物。得到0.86g(97％)的产物，熔点为198℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.7(2H)；1.8(2H)；2.5(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；5.0(2H)；6.2(1H)；6.3(1H)；6.8(2H)；6.9(1H)；7.1(1H)；7.3(2H)；7.4(2H)；8.5(1H)；11.4(1H)and ca.13.5(broad)ppm.实施例29N-(1-(1-羧甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3[1H，4H]二酮-9-基)-3-吡咯基甲基-N’-(4-硝基苯基)脲
Figure A9519565000381
将0.4g(2.2mmol)实施例27的物质和0.38g(2.3mmol)4-硝基苯基异氰酸酯在5ml无水二甲基甲酰胺中于120℃加热10分钟。再加入0.38g4-硝基苯基异氰酸酯，再经过5分钟，将混合物冷却并过滤。向滤液中加入二氯甲烷，使产物沉淀。得到0.75g(66％)的产物，熔点＞180℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.9(2H)；4.2(2H)；4.9(2H)；6.2(1H)；6.8(3H)；7.1(1H)；7.6(2H)；8.2(2H)；9.3(1H)；11.3(1H)and ca.13(broad)ppm.实施例30N-(1-(1-羟基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-(4-硝基苯基)脲
Figure A9519565000382
a)N-(2，5-二甲氧-3-四氢呋喃基)甲基-N’-(4-硝基苯基)脲
在0-5℃，将25g(0.15mol)4-硝基苯基异氰酸酯滴加入27g(0.18mol)3-氨基甲基-2，5-二甲氧四氢呋喃在150ml二氯甲烷中的溶液。加热到室温后，抽滤所得沉淀。得到45g粗产物，不需纯化可直接进行下一步反应。b)N-(1-(1-羟基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-(4-硝基苯基)脲
将2.0g(8mmol)1c产物和3.3g(10mmol)30a的产物按照1d的方法反应。得到1.3g(33％)的产物，熔点＞230℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.5-1.9(4H)；2.4(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；6.2(1H)；6.7(1H)；6.8(2H)；7.1(1H)；7.7(2H)；8.2(2H)；9.4(1H)and ca.11.5(broad)ppm.实施例31N，-(4-硝基苯基)-N-(1-(5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基脲将9.3g(40mmol)12a产物和13g(40mmol)30a的产物按照1d的方法反应。得到17.1g(90％)的产物，熔点：239℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6-1.9(4H)；2.5-3.0(4H)；4.2(2H)；6.2(1H)；6.6(1H)；6.7(2H)；7.3-8.3(5H)；9.2(1H)；11.1(1H)and12(broad)ppm.实施例32N-(1-(1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-(4-硝基苯基)脲
将16.6g(35mmol)31的产物和5.9g(35mmol)溴代乙酸乙酯在室温按照实施例20的方法反应。产物再用硅胶柱色谱纯化(流动相：甲苯/丙酮/乙酸＝20/10/1)。产量4g(21％)；熔点246℃。1H-NMR(D6-DMSO9[sic]：δ＝1.2(3H)；1.6-2.0(4H)；2.4(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；5.0(2H)6.2(1H)；6.7(1H)；6.8(2H)；7.2(1H)；7.5-8.3(4H)；9.2(1H)and ca.11.3(broad)ppm.实施例339-(2-乙酰氨基甲基-1-吡咯基)-1-羟基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮
Figure A9519565000402
将4.4g(18mmol)实施例1c的产物和4.5g(22mmol)25e的产物按照实施例1d的方法反应。产量2.9g(44％)；熔点295℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6-1.9(7H)；2.2(2H)；2.9(2H)；3.9(2H)；6.1(2H)；6.7(1H)；7.2(1H)；8.0(1H)and ca. 11.5(broad)ppm.实施例341-羟基-9-(3-(4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基)甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将2g(6mmol)实施例1的产物和2.5g(12mmol)4-(4-硝基苯基)哌嗪按照实施例14的方法反应。产量2.7g(86％)，熔点＞230℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)；3.3-3.7(9H)；6.1(1H)；6.7(1H)；6.8(1H)；7.0(2H)；7.2(1H)；8.0(2H)and ca.11.5(broad)ppm.实施例35N-(1-(1-羧甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-苯基胍
Figure A9519565000412
将1.75g(4.8mmol)27的产物，1.4g(4.8mmol)S-甲基-N-苯基异硫脲氢碘化物和一勺尖的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶在50ml吡啶中回流6小时。将混合物倒入水中并用稀盐酸酸化，抽滤所得沉淀。得到0.96g(42％)的产物，熔点＞250℃。实施例36N-(1-(1-羧甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-(4-硝基苯基)胍
将1.8g(4.8mmol)27的产物和1.6g(4.8mmol)S-甲基-N-(4-硝基苯基)异硫脲氢碘化物按照实施例35的方法反应。产量：1.4g(54％)，熔点＞240℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.5(2H)；1.7(2h[sic])；2.3(2H)；2.7(2H)；4.3(2H)；4.7(2H)；6.2(1H)；6.7(1H)；6.8-7.0(2H)；7.3(2H)；8.2(2H)；8.4(broad)；9.5(broad)and ca.11.2(broad)ppm.实施例37N-(1-(1-羟基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-(4-三氟甲基苯基)脲
Figure A9519565000422
将1.5g(4.5mmol)5的产物和0.9g(4.7mmol)4-三氟甲基苯基异氰酸酯按照实施例6的方法反应。产量：2.1g(91％)，熔点＞215℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.5(2H)；1.7(2H)；2.4(2H)；2.7(2H)；4.1(2H)；6.1(1H)；6.6(1H)；6.8(2H)；7.1(1H)；7.5-7.7(4H)；9.0(1H)and ca.1 1.3(broad)ppm.实施例38N-(1-(1-羧甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-(4-三氟甲基苯基)脲
Figure A9519565000431
将1.3g(3.5mmol)27的产物和0.68g(3.7mmol)4-三氟甲基苯基异氰酸酯按照实施例6的方法反应。产量：1.4g(72％)，熔点＞210℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.5(2H)；1.7(2H)；2.4(2H)；2.7(2H)；4.1(2H)；4.7(2H)；6.1(1H)；6.7(3H)；6.9(1H)；7.4-7.6(4H)；9.1(1H)；10.7(1H)and 11.2(broad)ppm.实施例391-乙氧羰基甲基-9-(3-(4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基)-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000432
将1.24g(3.1mmol)实施例20的产物和1.3g(6.3mmol)4-硝基苯基哌嗪按照实施例14的方法反应。产量1.1g(59％)，熔点为229℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.2(3H)；1.7 2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.9(2H)；3.3-3.7(8H)；4.2(2H)；5.0(2H)；6.2(1H)；6.8(2H)，7.0(2H)；7.1(1H)，8.0(2H)and ca.11.5(1H)ppm.实施例409-(3-羧基-1-吡咯基)-1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000441
将0.52g(1.3mmol)20的产物和0.49(1.3mmol)二环己烷-18-冠-6溶于20ml丙酮并加热回流。分批加入0.83g(5.3mmol)高锰酸钾，继续回流30分钟。加入10ml水，再回流15分钟。过滤混合物，沉淀用稀盐酸和乙酸乙酯洗涤。合并乙酸乙酯相用碳酸氢钠水溶液萃取。后者用盐酸酸化并再用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，减压浓缩。产量：0.2g(35％)，熔点282℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.2(3H)；1.7(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；5.0(2H)；6.6(1H)，6.9(1H)；7.3(1H)；7.4(1H)；11.3(1H)and ca.13(1H)ppm.实施例411-乙氧羰基甲基-9-(3-三氟乙酰氨基甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000442
2.5g(5.9mmol)4的产物和1.5g(8.9mmol)溴代乙酸乙酯按照实施例8的方法反应。产量：2.8g(92％)，熔点199℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.2(3H)，1.7(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)，4.2(2H)；4.3(2H)；5.0(2H)；6.2(1H)；6.9(2H)；7.3(1H)；9.8(1H)and 11.3(1H)ppm.实施例421-乙氧羰基甲基-9-(3-(4-硝基苄基氨基甲酰基)-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000451
将1.5g(3.6mmol)实施例40获得的物质溶于50ml无水二甲基甲酰胺，在室温，向其中加入0.73g(4.5mmol)羰基二咪唑。将混合物在室温搅拌30分钟，然后在50℃搅拌30分钟。向其中加入1.1g(7.3mmol)4-硝基苄基胺，将混合物在80℃再搅拌1小时。减压蒸除溶剂，剩余物用稀盐酸处理。抽滤所得固体。得到1.5g(74％)的产物，熔点为165℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.2(3H)，1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)，4.1(2H)；4.5(2H)；5.0(2H)；6.7(1H)；6.9(2H)；7.2(1H)；7.4-7.7(3H)，8.1-8.3(2H)；8.6(1H)and 10.8(1H)ppm.实施例439-(3-氨基乙基-1-吡咯基)-1-羧甲基氧-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000461
将2.1g(4.2mmol)实施例41得到的物质与0.5g(21mmol)氢氧化锂按照实施例14的方法反应。得到1.4g(85％)的产物，熔点＞300℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)，1.75(2H)；2.4(2H)；2.7(2H)，3.8(2H)；4.3(2H)；6.3(1H)；6.8(1H)；7.0(1H)；7.5(1H)；8.5(broad)and 10.7(1H)ppm.实施例441-羧甲基-9-(3-(4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基)甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000462
将1g(1.7mmol)实施例39的物质与0.12g(5.1mmol)氢氧化锂按照实施例10的方法反应。得到0.9g(95％)的产物，熔点＞300℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)，1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)，3.0-4.0(8H)；4.1(2H)；4.9(2H)；6.4(1H)；6.9(1H)；7.0-7.2(3H)；8.1(2H)and 10.8(1H)ppm.实施例451-羧甲基-9-(4-(4-硝基苄基氨基甲酰基)-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000471
将0.9g(1.6mmol)实施例42的物质与0.12g(4.9mmol)氢氧化锂按照实施例10的方法反应。得到0.7g(81％)的产物，熔点＞220℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)，4.6(2H)；4.9(2H)；6.7(1H)；6.9(2H)；7.2(1H)；7.4(1H)，7.6(2H)；8.2(2H)；8.6(1H)，11.3(1H)and ca.13(broad)ppm.实施例461-羧甲基-9-(3-羧基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将1.8g(4.3mmol)实施例40的物质与0.41g(17.2mmol)氢氧化锂按照实施例10的方法反应。得到1.3g(80％)的产物，熔点＞245℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.8(2H)，4.9(2H)；6.6(1H)；6.9(1H)；7.2(1H)；7.4(1H)，11.3(1H)andca.12.5(broad)ppm.实施例47N-(1-(1-羧甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基甲基-N’-(3-乙氧羰基苯基)脲
Figure A9519565000481
将2.0g(5mmol)实施例27的物质与1.1g(5.5mmol)3-乙氧羰基苯基异氰酸酯按照实施例29的方法反应。得到1.4g(50％)的产物，熔点＞200℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.3(3H)；1.6(2H)；1.8(2H)；2.45(2H)，2.8(2H)；4.2(2H)；4.3(2H)；4.9(2H)；6.2(1H)，6.3(1H)，6.8(2H)；7.0(2H)；7.4(1H)；7.5(1H)；7.6(1H)；8.1(1H)；8.7(1H)；11.3(1H)and ca.13.2(broad)ppm.实施例481-乙氧羰基甲基-9-(2-三氟乙酰氨基甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1 H，4H)-二酮
Figure A9519565000482
a)(N-((2，5-二甲氧-2-四氢呋喃基)甲基)三氟乙酰胺
将25.0g(155mg)2-氨基甲基-2，5-二甲氧四氢呋喃，15.7g(155mmol)三乙胺和一勺尖的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶溶于200ml醚中。在0-5℃，向其中滴加入32.6g(155mmol)三氟乙酸酐。将混合物搅拌1小时。乙醚相用水洗涤，干燥，减压浓缩。得到32g(80％)粗产物，不需纯化可直接进行下一步反应。b)1-乙氧羰基甲基-9-(2-三氟乙酰氨基甲基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将1.5g(4.7mmol)实施例[lacuna]获得的物质和1.5g(5.9mmol)步骤a)获得的物质按照实施例1d的方法反应。得到1.8g(75％)的产物，熔点＞120℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.2(3H)；1.5(1H)；1.65(1H)；1.7(1H)，1.8(1H)；2.1(1H)；2.3(1H)；2.7-2.9(2H)；4.0(1H)，4.1(3H)；5.0(2H)；6.2(2H)；6.7(1H)，7.3(1H)；9.5(1H)and 11.3(1H)ppm.实施例49N-(1-(1-羧甲基氧-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基甲基)-N’-(4-硝基苯基)脲
Figure A9519565000491
将1.0g(2.5mmol)实施例43的产物和0.45g(2.75mmol)4-硝基苯基异氰酸酯按照实施例29的方法反应。得到0.4g(32％)的产物，熔点＞215℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.7(2H)；1.9(2H)；2.6(2H)；2.9(2H)，4.4(2H)；5.0(2H)；6.3(1H)；6.8(1H)；7.6(3H)，7.7(1H)；8.1(2H)and 8.2(1H)ppm.实施例509-(3-苄基氨基甲酰基-1-吡咯基)-1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将2.0g(4.9mmol)实施例40获得的物质和1.0g(9.7mmol)苄基胺按照实施例42的方法反应。得到1.5g(59％)的产物，熔点＞100℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.2(3H)；1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)，2.8(2H)；4.1(2H)；4.4(2H)；5.0(2H)；6.7(1H)，6.9(1H)；7.1-7.5(6H)，8.4(1H)and ca.11(broad)ppm.实施例511-苄氧-9-(3-甲酰基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000502
将6.6g(20mmol)实施例1获得的物质和5.2g(30.6mmol)苄基溴化物按照实施例8的方法反应。得到8g(94％)的产物，熔点＞230℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)，2.8(2H)；5.2(2H)；6.6(1H)；7.0(1H)；7.1(1H)，7.4(1H)；7.6(2H)，7.7(1H)，9.8(1H)and 11.4(broad)ppm.实施例52N-(1-(1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-二酮-9-基)-3-吡咯基甲基)-N’-(4-乙氧羰基苯基)脲
Figure A9519565000511
a)N’-(2，5-二甲氧-3-四氢呋喃基)甲基-N-(乙氧羰基)脲
将25g(0.16mol)3-氨基甲基-2，5-二甲氧四氢呋喃(DE 26 45 234；CA89，24130)溶于200ml无水四氢呋喃中，在0℃滴加入30g(0.15mol)4-乙氧羰基苯基异氰酸酯溶于100ml无水四氢呋喃中的溶液。30分钟后，减压浓缩反应混合物，得到57g粗产物，不需纯化可直接进行下一步反应。b)N-(1-(1-乙氧羰基甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-二酮-9-基)-3-吡咯基甲基)-N’-(4-乙氧羰基苯基)脲
将1.5g(3.9mmol)实施例26获得的物质和1.2g(4.3mmol)步骤a)获得的物质按照实施例26h的方法反应。得到1.1g(40％)的产物，熔点＞160℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.1-1.4(6H)；1.6-1.8(4H)；2.4(2H)；2.8(2H)，4.1-4.4(6H)；5.0(2H)；6.2(1H)；6.5(1H)；6.8(2H)，7.1(1H)；7.5(2H)，7.6(1H)；7.8(2H)，8.9(1H)and 11.3(1H)ppm.实施例53N-(1-(1-羧甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-(3-羧苯基)脲
将0.9g(1.6mmol)实施例47的物质与0.15g(6.2mmol)氢氧化锂按照实施例10的方法反应。得到0.7g(87％)的产物，熔点＞210℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(3H)；1.8(2H)；2.4(2H)，2.8(2H)；4.2(2H)；4.9(2H)；6.2(2H)；6.4(1H)，6.8(1H)；7.0(1H)，7.3(1H)，7.5(1H)；7.6(1H)；8.1(1H)，8.7(1H)and 11.3(broad)ppm.实施例549-(2-氨基二甲基-1-吡咯基)-1-羧甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将1.2g(2.5mmol)实施例48的物质与0.24g(10mmol)氢氧化锂按照实施例10的方法反应。得到0.7g(86％)的产物，熔点＞285℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.5-1.9(4H)；2.0(1H)；2.3(1H)，2.8(2H)；3.4+3.8(2H)；4.5+4.8(1H)；6.2(1H)；6.4(1H)，6.8(1H)and7.1(1H)ppm.实施例559-(3-苄基羰基-1-吡咯基)-1-羧甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000531
将0.9g(1.7mmol)实施例50的物质与0.12g(5.2mmol)氢氧化锂按照实施例10的方法反应。得到0.7g(81％)的产物，熔点＞200℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)，2.8(2H)；4.4(2H)；4.9(2H)；6.7(1H)；6.9(1H)，7.1-7.5(6H)；8.4(1H)and 7.1(1H)ppm.实施例561-苄氧-9-(3-羧基-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将7.2g(17mmol)实施例51的物质按照实施例40的方法用10.8g(68mmol)高锰酸钾氧化。得到3.0g(40％)的产物，熔点＞170℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)，2.8(2H)；5.2(2H)；6.6(1H)；6.9(1H)；7.0(1H)，7.4-7.6(6H)；11.4(1H)and ca.12(broad)ppm.实施例579-(3-羧基-1-吡咯基)-1-羟基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将2.6[lacuna](6.0mmol)实施例56得到的物质溶于100ml二甲基甲酰胺，加入0.5g钯/炭(10％)后用氢气氢化。将混合物过滤，减压浓缩滤液。剩余物用水处理，并抽滤所得固体。得到2.1g(100％)的产物，熔点＞300℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)，2.8(2H)；6.6(1H)；6.9(1H)；7.2(1H)，7.5(1H)；11.4(1H)，11.8(broad)and 1.02(broad)ppm.实施例58N’-(4-乙氧羰基苯基)-N-(1-(1-羟基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基脲
将2.0g(6mmol)实施例5的物质与1.2g(6mmol)4-乙氧羰基苯基异氰酸酯按照实施例6的方法反应。得到2.7g(87％)的产物，熔点＞220℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.3(3H)；1.6(2H)；1.8(2H)，2.4(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；4.3(2H)，6.2(1H)；6.6(1H)，6.8(2H)；7.2(1H)；7.5(2H)；7.8(2H)and 9.0(1H)ppm.实施例59N’-(4-羧基苯基)-N-(1-(1-羟基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基脲
将1.9g(3.7mmol)实施例58的物质与0.44g(18.4mmol)氢氧化锂按照实施例10的方法反应。得到1.4g(80％)的产物，熔点＞300℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.6(2H)；1.8(2H)，2.45(2H)；2.8(2H)；4.2(2H)；6.2(1H)；6.5(1H)，6.8(2H)；7.1(1H)；7.5(2H)；7.8(2H)；8.8(1H)；11.3(1H)；11.8(broad)and 12.5(broad)ppm.实施例60N-(1-(1-羧甲基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)二酮-9-基)-3-吡咯基)甲基-N’-(4-羧基苯基)脲
Figure A9519565000552
将0.7g(1.3mmol)实施例52的物质与0.15g(6.3mmol)氢氧化锂按照实施例10的方法反应。得到0.55g(83％)的产物，熔点＞125℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.3(2H)；1.5-1.8(3H)；2.3-2.9(4H)，4.1-4.3(2H)；4.7(2H)；6.2(1H)；6.7(2H)，6.9(1H)；7.4-7.9(5H)，9.1(1H)，11.1(1H)and 11.3(broad)ppm.实施例611-乙氧羰基甲基-9-(3-(4-硝基苯基磺酰氨基甲基)-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮a)N-(2，5-二甲氧-3-四氢呋喃基)甲基-4-硝基苯基磺酰胺
将16.2g(0.1mol)3-氨基甲基-2，5-二甲氧四氢呋喃和28ml(0.2mol)三乙胺溶于250ml无水四氢呋喃中。在0℃滴加入22.2g(0.1mol)4-硝基苯磺酰氯溶于100ml四氢呋喃中的溶液。30分钟后，过滤反应混合物，减压浓缩滤液。剩余物用乙酸乙酯和水分配，干燥有机相并减压浓缩。得到28.6g粗产物，不需纯化可直接进行下一步反应。b)1-乙氧羰基甲基-9-(3-(4-硝基苯基磺酰氨基甲基)-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
将2.0g(6.3mmol)实施例26获得的物质和2.3g步骤a)获得的物质按照实施例1d的方法反应。得到2.7g(73％)的产物，熔点为218-220℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.2(3H)；1.6(2H)；1.8(2H)；2.3(2H)；2.8(2H)，4.0(2H)；4.1(2H)，5.0(2H)，6.1(1H)，6.6(2H)，7.0(1H)；8.0(2H)；8.4(3H)and 11.3(1H)ppm.实施例629-(3-(4-乙氧羰基苄基氨基甲酰基)-1-吡咯基)-1-羟基-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000562
将0.75g(2.2mmol)实施例57获得的物质和0.6g(2.2mmol)4-乙氧羰基苄基-磷酸氢铵按照实施例42的方法反应。得到0.6g(54％)的产物，熔点＞190℃。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.3(3H)；1.6(2H)；1.8(2H)；2.4(2H)；2.7(2H)，4.2-4.5(4H)；6.7(1H)，6.9(1H)，6.9(2H)，7.3-7.5(3H)，7.9(2H)；8.5(1H)and ca.10.7(broad)ppm.实施例631-羧甲基-9-(3-(4-硝基苯基磺酰氨基甲基)-1-吡咯基)-5，6，7，8-四氢苯并[f]喹喔啉-2，3-(1H，4H)-二酮
Figure A9519565000571
将1.8g(3mmol)实施例61的物质与0.37g(16mmol)氢氧化锂按照实施例10的方法反应。得到1.6g(93％)的产物，熔点＞150℃(分解)。1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝1.5(2H)；1.8(2H)；2.3(2H)；2.8(2H)，4.0(2H)；4.9(2H)，6.0(2H)，6.7(2H)，6.9(1H)；8.0-8.6(6H)and11.3(1H)ppm.

Claims (4)

1、式I的吡咯基四氢苯并喹喔啉二酮及其互变异构和同分异构体形式，其生理上可接受的盐，其中取代基具有如下含义：R1是氢；具有1-6个碳原子的脂族基团，且它可带有一或两个不同的下式取代基：-COOR4，-CONHR4，-CO-R4，-OR4,-NHR4，-NH-CO-R4，-CONHSO2R4或NHSO2R4，其中R4是氢，C1-C4-烷基，苯基，苄基，1-苯基乙基或2-苯基乙基，R4中的苯环可被1，2或3个下列取代基取代：C1-C4-烷基，CF3，C1-C4-烷氧基，F3CO-，卤素，硝基，CN，-OH，-CONHR5和/或-COOR5(R5是氢，C1-C4-烷基，苯基或苄基)；-O-R6，其中R6是氢或最多4个碳原子的脂族基团且它可带有一个下式基团：-COOR4，-CONHR4，-NHCOR4，-NHSO2R4，-OH或苯基，R2是氢，C1-C4-烷基，苯基，R3是氢或基团-(CH2)m-R7，其中m是0，1，2，3或4，且R7是氢，C1-C4-烷基，苯基，苯磺酰基，NO2，CN，-COO-(CH2)n-R8，-CONHSO2R4，-CONH-(CH2)n-R8，-CO-R8，-CH＝CH-CONHR8，-CH＝CH-COOR8，-CH＝NOR8，-CH2-NR8R9，CH2NH-CY-(CH2)nR9，CH2NH-CY-X-(CH2)n-R9，CH2NH-CO-CF3，CH2NH-SO2-R9
Figure A9519565000031
其中X和Y彼此独立地是，氧或NH，n是0，1，2，3或4，R8是氢或直链和支链C1-C4-烷基，它可被一个或两个苯基或吡啶基取代，且R9是氢，直链和支链C1-C6-烷基，苯基或吡啶基，R8和R9中所有苯基和吡啶基可带有一或两个下列取代基：O-C1-C4-烷基，F，Cl，Br，I，C1-C4-烷基，NO2，CF3，-COOR5，-CONHR5，NH2，CN，-SO2Ph，-NHSO2R5，-NHCOR5，OH，-SO2-C1-C4-烷基，-NHCOCF3，-SO2R5和-OCF3。
2、权利要求1的式I的吡咯基四氢苯并喹喔啉二酮用于控制疾病。
3、权利要求1的式I的吡咯基四氢苯并喹喔啉二酮用于制备治疗中枢神经系统的神经变性疾病和神经毒性的失调的药物并用于制备抗癫痫，缓解焦虑和抗抑郁的药物。
4、治疗中枢神经系统的神经变性疾病和神经毒性的失调患者的方法，包括对患者使用有效剂量的权利要求1的式I化合物。
CN95195650A 1994-10-14 1995-10-02 吡咯基四氢苯并喹喔啉二酮,其制备方法和用作谷氨酸盐受体拮抗剂的用途 Expired - Fee Related CN1078208C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP4436852.6 1994-10-14
DE4436852A DE4436852A1 (de) 1994-10-14 1994-10-14 Pyrrolyl-tetrahydrobenzochinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1160400A true CN1160400A (zh) 1997-09-24
CN1078208C CN1078208C (zh) 2002-01-23

Family

ID=6530834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95195650A Expired - Fee Related CN1078208C (zh) 1994-10-14 1995-10-02 吡咯基四氢苯并喹喔啉二酮,其制备方法和用作谷氨酸盐受体拮抗剂的用途

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5849744A (zh)
EP (1) EP0785932B1 (zh)
JP (1) JPH10507186A (zh)
KR (1) KR970707117A (zh)
CN (1) CN1078208C (zh)
AT (1) ATE188214T1 (zh)
AU (1) AU3803495A (zh)
BG (1) BG101407A (zh)
BR (1) BR9509337A (zh)
CA (1) CA2201527A1 (zh)
CZ (1) CZ113197A3 (zh)
DE (2) DE4436852A1 (zh)
DK (1) DK0785932T3 (zh)
FI (1) FI971528A (zh)
IL (1) IL115625A0 (zh)
MX (1) MX9702659A (zh)
NO (1) NO971674L (zh)
PL (1) PL319660A1 (zh)
WO (1) WO1996011922A1 (zh)
ZA (1) ZA958643B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19521058A1 (de) * 1995-06-09 1996-12-12 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Aromaten enthaltenden Polyetherpolyolen
DE19532050A1 (de) * 1995-08-31 1997-03-06 Basf Ag Pyrrolyl-tetrahydrochinoxalindione, ihre Herstellung und Verwendung zur Bekämpfung von Krankheiten
AU3571997A (en) * 1996-08-01 1998-02-25 Warner-Lambert Company Novel glutamate receptor antagonists: fused cycloalkyl quinoxalinediones
GB2346883B (en) * 1996-09-02 2001-02-14 Lilly Industries Ltd GluR5 receptor binding assay
CN1298704C (zh) * 2000-01-24 2007-02-07 神经研究公司 具有神经营养活性的靛红衍生物
EP2338492A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Methods and compositions for the treatment of alzheimer

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US488955A (en) * 1892-12-27 Hedge-fence trainer
IE66149B1 (en) * 1986-09-16 1995-12-13 Novo Nordisk As Quinoxaline compounds and their preparation and use
DK146787A (da) * 1987-03-23 1988-09-24 Ferrosan Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
NO179551C (no) * 1987-11-10 1996-10-30 Novo Nordisk As Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser
DK716188D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK715888D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Quinoxalinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK69790D0 (da) * 1990-03-16 1990-03-16 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling af anvendelse
EP0556393B1 (en) * 1990-11-06 2000-07-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Fused pyrazine derivative
DE4135871A1 (de) * 1991-10-26 1993-04-29 Schering Ag Chinoxalinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
JPH069382A (ja) * 1992-04-17 1994-01-18 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された固型製剤およびその製造方法
DE4217952A1 (de) * 1992-05-30 1993-12-02 Basf Ag Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione
US5721234A (en) * 1994-12-07 1998-02-24 Warner-Lambert Company Glutamate receptor antagonists: fused cycloalkylouinoxalinediones

Also Published As

Publication number Publication date
BR9509337A (pt) 1998-01-27
FI971528A0 (fi) 1997-04-11
BG101407A (en) 1997-09-30
MX9702659A (es) 1997-06-28
NO971674D0 (no) 1997-04-11
JPH10507186A (ja) 1998-07-14
EP0785932B1 (de) 1999-12-29
NO971674L (no) 1997-06-11
WO1996011922A1 (de) 1996-04-25
CA2201527A1 (en) 1996-04-25
DE59507539D1 (de) 2000-02-03
US5849744A (en) 1998-12-15
CZ113197A3 (cs) 1998-03-18
ZA958643B (en) 1997-04-14
DK0785932T3 (da) 2000-05-01
KR970707117A (ko) 1997-12-01
AU3803495A (en) 1996-05-06
ATE188214T1 (de) 2000-01-15
IL115625A0 (en) 1996-01-19
PL319660A1 (en) 1997-08-18
FI971528A (fi) 1997-04-11
EP0785932A1 (de) 1997-07-30
DE4436852A1 (de) 1996-04-18
CN1078208C (zh) 2002-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5424450A (en) Angiotensin II receptor blocking imidazolinone derivatives
JP5270167B2 (ja) （ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンザゼピン塩酸塩の結晶形
PL166214B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL PL
JP7279758B2 (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体
CN1976925A (zh) 吡咯基嘧啶erk蛋白激酶抑制剂的前体药物
JP3939246B2 (ja) インドロキナゾリノン類
WO2005063704A1 (ja) アゼチジン環化合物およびその医薬
HUT75307A (en) 5h-indeno[1,2-b]pyrazine-2,3-dione derivaties, preparation thereof and drugs containing same
JP2515434B2 (ja) ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬
CN1293673A (zh) 用作nmda受体拮抗剂的1－(3－杂芳基丙基－或－丙－2－烯基)－4－苄基哌啶
CN101490030A (zh) 新的苯并吡喃和1,2-苯并硫吡喃酰胺衍生物，其制备方法和治疗应用
CN1160400A (zh) 吡咯基四氢苯并喹喔啉二酮，其制备方法和用作谷氨酸盐受体拮抗剂的用途
EP1943226A2 (en) Phenol ethers as modulators of the opioid receptors
CN1044241C (zh) 氧代吡啶基喹喔啉衍生物及含有它们的药物组合物
JP2003506355A (ja) カリウムチャンネル開放剤
JP2024088647A (ja) Ｃｂ１アロステリック・モジュレーターとしてのジアリール尿素
CN1081636C (zh) 吡咯基喹喔啉二酮类化合物,它们的制备及应用
CN1046518C (zh) 新型的带杂环取代基的咪唑并喹喔啉酮及其制备方法和应用
WO2004067513A1 (en) Antagonists for alpha-2 adrenoceptors
CN1056837C (zh) 取代的2－氨基羧酸化合物、其药物组合物及用途
CN1152918A (zh) 新型酰氨基喹喔啉二酮及其制备和用途
HU191431B (en) Process for producing amino-n-/1h-tetrazol-5-yl/-benzamide derivatives
JPWO2017183723A1 (ja) Ｋｃｎｑ２〜５チャネル活性化剤
EP1068199B1 (en) N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
JP2000309586A (ja) ６−置換−７−ヘテロキノキサリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee