JPH10507186A - ピロリル−テトラヒドロベンゾキノキサリンジオン、その製造及びグルタメート受容体拮抗物質としての使用 - Google Patents
ピロリル−テトラヒドロベンゾキノキサリンジオン、その製造及びグルタメート受容体拮抗物質としての使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式I
Description
【発明の詳細な説明】
ピロリル−テトラヒドロベンゾキノキサリンジオン、その製造及びグルタメート
受容体拮抗物質としての使用
詳細な説明
本発明は、新規ピロリル−テトラヒドロベンゾキノキサリンジオン、その製法
並びにそれを病気の治療に使用することに関する。
いわゆる興奮性アミノ酸、特にグルタメートは中枢神経系に広く分布している
。興奮性アミノ酸グルタメートは受容体の伝達物質として作用するが、その中、
異なるサブタイプが公知である。サブタイプの一つは、例えば特異的な作用物質N
−メチル−D−アスパルテートに因んでNMDA受容体と呼称される。このN
MDA受容体は、作用物質又は拮抗物質に対するの種々の結合部位を有する。ア
ミノ酸グリシンは、同じくNMDA受容体に結合し、天然の作用物質グルタミン
酸の作用を調節する。従ってこのグリシン結合部位における拮抗物質はNMDA
−受容体に対する拮抗作用を示し、この受容体の“過剰興奮”を抑制する。
グルタメート−受容体のその他の2つのサブタイプは、AMPA−及びカイネ
ート−受容体であり、これらは各々特異的な作用物質により2−アミノ−3−ヒ
ドロキシ−5−メチル−4−イソキサゾールプロピオン酸(AMPA)及びカイ
ニン酸と呼称される。既に記載のNMDA受容体と同様に、これらの受容体の拮
抗物質は同じく“過剰興奮”を抑制することができる。
一連の神経変性病気又は精神障害では、グルタメート値の上昇が起こり、それ
によってZNSで過剰興奮又は毒性作用の状態が惹起される恐れがある。
従ってグルタメート−受容体−サブタイプに対する拮抗物質は、これらの病気
の治療に使用することができる。グルタメート拮抗物質、これには特にNMDA
拮抗物質又はそのモジュレーター(例えばグリシン拮抗物質)及びAMPA拮抗
物質が属するが、これら拮抗物質は、神経変性病(ハンチングトン舞踏病及びパ
ーキンソン氏病)、例えば“発作”後に起こるような酸素不足、無酸素症又は虚
血による神経毒性障害に対する薬剤として又はてんかん剤、抗鬱剤及び抗不安薬
として治療に使用するために好適である[Arzneim.Forschung1990
、40、511〜514;TIPS、1990、11、334〜338
及びDrugs of the Future1989、14(11)、105
9〜1071参照]。
式II
のキノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオンの誘導体は、既に多数の刊行物
(EP374534及びEP260467)中でグルタメート拮抗物質として記
載されている。多数の公知誘導体は、複素環式キノキサリン−フラグメントで置
換されていない(II、R1、R2=水素)。しかし、II中のR1が水素でない誘
導体も若干公知である。即ち欧州特許第377112号及び第374354号明
細書には、N−ヒドロキシキノキサリン(II;R1=OR4)が記載されている
。欧州特許第315959号明細書、ドイツ特許第4135871号明細書、W
O91/13878号及びWO92/07847号明細書には、II中のR1と
してアルキル基が記載されているが、その際、アルキル鎖はなお酸、エステル又
はアミドにより置換されていてよい。同じくアルキル酸(=R1)がBioorg
.&Med.Chemistry Lett.1993、3(12)、2801
〜4に記載されている。
N−ヒドトキシ−キノキサリンジオン(II、R1=OH)又はO−アルキル化
誘導体は既に欧州特許第374534号及び第377112号明細書に記載され
ている。欧州特許第374534号明細書ではN−ヒ
ドロキシ−テトラヒドロベンゾキノキサリンジオン(例5)も合成された。欧州
特許283959号明細書では、非置換のテトラヒドロキノキサリンジオン(I
I、R1=R2=H)が特許請求されている。R1又はR2中に置換されたアルキル基
を有するテトラヒドロベンゾキノキサリンジオンはこれまで記載されていない。
置換基R3として複素環を有するキノキサリンジオン−誘導体IIも同じく公
知である。即ち、欧州特許第556393号明細書には、イミダゾール、オリア
ゾール、ピロールが記載されている。欧州特許第572852号明細書には、ピ
ロール(II、R3=ピロ−ル)がグルタメート拮抗物質として記載されている。
本発明の目的は、式I
の新規ピロリル−テトラヒドロベンゾキノキサリンジオン及びその互変異性及び
異性体形並びにその生理学的に認容性の塩であり、式中記号は、下記のものを表
わす:
R1は水素;式COOR4、−CONHR4、−CO−R4、−OR4、−NHR4、
−NH−CO−R4、−CONH−SO2R4又はNHSO2R4の1個又は2個の
異なる置換基を有していてもよいC原子1〜6個を有する脂肪族基[式中、R4
は水素、C1〜C4−アルキル、フェニル、ベンジル、1−フェニルエチル又は2
−フェニルエチルを表わすが、その際R4中のフェニル環は下記の置換分で1、
2又は3個置換されていてよい:C1〜C4−アルキル、CF3、C1〜C4−アル
コキシ、F3CO−、ハロゲン、ニトロ、CN、−OH、−CONHR5及び/又
は−COOR5(R5は水素、C1〜C4−アルキル、フェニル又はベンジル)];
−O−R6[式中、R6は水素又は、下記の基:−COOR4、−CONHR4、−
NHCOR4、−NHSO2R4、−OH又はフェニルを有していてもよいC−原
子4個までを有する脂肪族基]、
R2は水素、C1〜C4−アルキル又はフェニル、
R3は水素又は基−(CH2)m−R7、その際、mは数0、1、2、3又は4であ
り、R7は水素、C1〜C4−アルキル、フェニル、フェニルスルホニル、NO2、
CN、−COO−(CH2)n−R8、−CONH−(CH2)n−R8、−CONH
SO2R4、−CO−R8、−CH=CH−CONHR8、−CH=CH−COOR8
、−CH=NOR8、−CH2−NR8R9、CH2NH−CY−(CH2)nR9、C
H2NH−CY−X−(CH2)n−R9、CH2NH−CO−CF3、CH2NH−
SO2−R9、
[式中、X及びYは相互に無関係に酸素又はNHであり、nは0、1、2、3又
は4の数であり、R8は水素又は1個又は2個のフェニル−又はピリジル−基に
より置換されていてよい、直鎖又は分枝鎖状のC1〜C4−アルキルを表わし、R9
は水素、直鎖又は分枝鎖状のC1〜C4−アルキル、フェニル又はピリジル−基
を表わし、その際R8及びR9中に含有されているフェニル又はピリジル−基は全
て下記の基1個又は2個を有していてもよい:O−C1〜C4−アルキル、F、C
l、Br、J、C1〜C4−アルキル、NO2、CF3、−COOR5、−CONH
R5、NH2、CN、−SO2フェニル、−NHSO2R5、−NHCOR5、OH、
−SO2−C1〜C4−アルキル、NHCOCF3、−SO2R5及び−OCF3]。
式中の記号が下記のものを表わす式Iの化合物、その互変異性及び異性体形が
有利である:
R1は水素;式−COOR4[式中、R4は水素又はC1〜C4−アルキルを表わす
]の1個又は2個の異なる置換分を有していてもよいC原子1又は2個を有する
脂肪族基、
−O−R6[式中、R6は水素又は、下記の基:−COOR4又はフェニルの中の
1個を有していてもよいCH2−基である]、
R2は水素、
R3は水素又は基−(CH2)m−R7、その際mは数0であり、R7は−COO−
(CH2)n−R8、−CONH−(CH2)n−R8、−CO−R8、−CH2−NR8
R9、CH2NH−CY−(CH2)nR9、CH2NH−CY−X−(CH2)n−
R9、CH2NH−CO−CF3、CH2NHSO2R9又は
[式中、X及びYは相互に無関係に酸素又はNHであり、nは0、1又は2の数
であり、R8は水素又は1個のフェニル−基により置換されていてよい、直鎖又
は分枝鎖状のC1〜C4−アルキルを表わし、R9は水素、直鎖又は分枝鎖状のC1
〜C6−アルキル又はフェニルを表わし、その際R8及びR9中に含有されている
フェニル基は全て1個又は2個の下記の基を有していてもよい:O−C1〜C4−
アルキル、F、Cl、C1〜C4−アルキル、NO2、CF3、−COOR5、−C
ONHR5、NH2、CN、−SO2フェニル、−NHSO2R5、−NHCOR5、
OH、−SO2−C1〜C4−アルキル、NHCOCF3、−SO2R5及び−OCF3
(R5は水素、C1〜C4−アルキル、フェニル又は
ベンジル)]。
本発明による化合物Iの製造は、下記反応図式が示す様に種々の方法で行うこ
とができる。
図式1:
5−アミノテトラリン(IV)を所望の誘導体Vに変えるが、その際、Zは保
護基、例えばアセチル及びトリフルオルアセチルを表わす。その他に可能な保護
基及び導入の方法は、Th.W.グリーン(Green)及びP.G.M.ワッ
ツ(Wuts)著“プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセ
シーズ(Protective Groups in Organic Syn
thesis)”(Wiley&Sons、1991、7章)に記載されている
。Vは常用の方法、例えばフーベン−ウェイル著“メトーデン ツア オルガー
ニッシェン ヒャミー(M
ethoden zur organischen Chemie)”第10/
1巻に記載されている様にしてニトリル化する。その際、主として溶剤、例えば
硫酸及び酢酸を用いてか又はそれなしに、ニトリル化剤、例えば硝酸カリウム及
び硝酸を用いて温度0〜50℃、有利には0〜25℃で操作する。
Z=−CO−COOEtである場合には、VIを直接キノキサリンジオンIX
に還元することができる。この還元は有利には接触的に水素を用いて極性溶剤、
例えばアルコール及びジメチルホルムアミド中で実施する。触媒としては、例え
ばパラジウム/活性炭又は白金/活性炭を使用することができる。
その他の場合には、VI中の保護基Zを、加水分解により酸、例えば塩酸又は
塩基、例えば水酸化ナトリウムで温度25〜100℃で脱離させる。こうして得
たアニリンを蓚酸誘導体と反応させ、オキザルアニリドVIIIに変える。この
アミド生成は、例えばフーベン−ウェイル著“メトーデン デア オルガーニッ
シェン ヒャミー”第E5巻、V章に記載されているようにして実施する。次の
キノキサリンジオンIXへのXIIIの閉環を伴う還元は前記されている。
図式2:
アニリンIXを1,4−ジカルボニル−化合物X、例えば琥珀酸ジアルデヒド
誘導体又はそれから誘導した環式又は非環状アセタールと反応させて、ピロール
I(R1=OH)にする。その際、例えばC.フェリー(Ferri)著“リアク
ショネン デル オルガニシェン シンセーゼ(Reaktionen der
organischen Synthese、Thieme−Verlag、
1978)”708頁以降に記載されており、下記で詳細に記載するような常用
の方法により操作する。
その後、ピロール誘導体I(R1=OH)を還元して類似化合物I(R1=OH)
にすることができる。この
反応も同様に常用の方法により、しかし有利には鉄を用いて酢酸中で温度50〜
120℃で行う。
同様にピロール誘導体I(R1=OH)をヒドロキシ−基でアルキル化してR4
−ハロゲンを有するI(R1=−OR4)にすることができる。この反応は極性溶
剤、例えばジメチルホルムアミド、アルコール、水又はこれらから成る混合物中
で実施し、塩基として各々溶剤により例えばアルコラート、カルボネート及びヒ
ドロゲンホスフェートを使用する。反応は温度0〜70℃、有利には室温で実施
する。
図式3:
化合物VII(図式I)を還元して、オルト−ジアミノ誘導体Xにすることも
できる。この還元は主として、硫黄又は硫黄化合物、例えば硫化アルカリ、多硫
化アルカリ又は類似のアンモニウム化合物を用いて行うことができる。水性媒体
中でアルカリ性pH値及び100℃までの高めた温度で操作することが多い。更
に詳細にはこの還元反応は、フーベン−ウェイル著“
メトーデン デア オルガーニッシェン ヒャミー”第11/1巻、IV章に記
載されている。
ジアミンXを引き続き蓚酸誘導体と反応させてキノキサリンジオンXIにする
ことができる。蓚酸ジエステルの場合には、化合物Xをジエステルと溶剤なしで
、例えば還流下で加温するが、その際、生成物が生じる。蓚酸モノクロリドを使
用する場合には、アミド合成(R.C.Larock、Comprehensi
ve Organic Chemistry9章、4参照)の場合の様にして操
作し、得られたモノアミドを引き続き溶剤と一緒にか又はそれなしで加温するが
、その際、生成物XIが生じる。その際、Xのジアミドが得られ、これを水性酸
、例えば塩酸中で、溶解助剤、例えばテトラヒドロフランの添加下で加温し、そ
の際、キノキサリン誘導体XIが沈殿する。XI中のニトロ基を引き続き還元す
ることができ、アニリンXIIが得られる。
この還元は、化学的及び接触的方法で行うことができる。接触法では例えば、
水素を用いて触媒、例えばパラジウム/活性炭及び白金/活性炭を用いて溶剤、
例えばアルコール、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で操作する
が、しかしその際、化学物質、例えば蟻酸アンモニウムを水素伝達体として使用
することもできる。化学的方法では、還元を金属又は金属塩、例えば鉄及び錫を
用いて酸、例えば塩酸及び
酢酸の存在で一般に高めた温度、例えば60〜120℃で行う。その他の還元方
法は、フーベン−ウェイル著“メトーデン デア オルガーニッシェン ヒェミ
ー”第11/1巻、IV章に記載されている。
アニリンXIIを同様にN−ヒドロキシ−キノキサリンジオンIXから化学的
還元(前記参照)により製造することができる。XIIはパール−クノール法(
Paal−Knorr−Methode)により1,4−ジカルボニル化合物と
反応させてピロールI(R1=H)にする。これは、例えばC.フェリー著“リア
クショーネン デル オルガニシェン シンセーゼ”(Thieme−Verl
ag、1978)708頁以降に記載されているような常用の方法で行われる。
反応成分として1,4−ジカルボニル化合物、例えばXV化合物中で環状であっ
てもよい、アルデヒド、ケトン、ケトアルデヒド又はそのアセタールを使用する
。溶剤中で触媒量の酸、例えば酢酸又はトルエンスルホン酸の存在で水素脱離下
で操作する。酸は多量に使用する場合には溶剤としても働く。しかし一般に反応
は溶剤、例えばトルエン又は溶剤混合物、例えばトルエン/ジメチルホルムアミ
ド中で酸接触下で反応温度50〜150℃、有利には100〜150℃で実施す
るか又は濃塩酸中で50℃から沸点までの温度で実施する。
図式3中のキノキサリン(R1=H)を次いで化合物
R1−Lを用いてアルキル化してIにすることができ、その際、Lは離脱−又は
“脱離(Leaving)”−基を表わし、例えばハロゲン(塩素、臭素、沃素
)、トリフレート及びトシレートであってよい。このアルキル化は極性、非極性
溶剤、例えばテトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミド中で温度−10〜1
00℃で実施し、その際、キノキサリンジオンI(R1=H)を先ず塩基、例えば
水素化ナトリウム又はカリウム−t−ブチレートを用いて脱プロトン化し、引き
続きR1−Lを添加する。
代わりにこの工程順序を変えることもでき、その際、XIを先ずアルキル化し
、こうして得たXIIIをXIVへの還元を経てピロールIに変える(図式3参
照)。
図式4:
その他の合成を図式4に図示する。オキザルアミドVIIIをアルキル化して
誘導体XVIにする。その際、極性、非極性溶剤、例えばテトラヒドロフラン及
びジメチルホルムアミド中で操作するが、その際、VIIIを先ず塩基、例えば
水素化ナトリウム又はカリウムt−ブタノレートを用いて脱プロトン化し、引き
続きアルキル化試薬PhCH2L’を添加するが、その際、L’はLの様な脱離
基であってよい(図式3参照)。この反応は温度0〜100℃で実施する。
ジニトロ化合物XVIを引き続き還元してキノキサリンジオンXVIIにする
。この還元は、図式1及び2と同様に実施するが、その際、ここでは有利には酢
酸中で鉄を用いて100℃から沸点温度で操作する。
XVIIを図式3(I又はXIIIの合成)と同様にR1−Lでアルキル化し、
その際、Lは例えばハロゲン化物の様な脱離基である。
キノキサリンジオンXVIIIをその後、接触水素添加により誘導体XIXに
変える。この接触水素添加は既に前記した様に、溶剤、例えばテトラヒドロフラ
ン、アルコール及びジメチルホルムアミド中で、水素又は水素伝達物、例えば蟻
酸アンモニウムを用いて触媒、例えばパラジウム/活性炭又は白金/活性炭の存
在下で実施する。
アニリンXIXは、引き続き、1,4−ジカルボニル化合物又はその誘導体と
反応して、パール−クノール合成(Paal−Knorr−Synthese)
で図式3と同様に、本発明によるピロールIになる。
こうして製造された生成物Ia中で、必要なピロリル環の置換基を好適な方法
で変えることができる(図式5)。即ちアルデヒドを還元アミン化によりアミン
を用いて本発明による化合物Ibに変えることができる。還元アミン化は一般に
温度5〜80℃、有利には10〜30℃で、還元剤、例えばシアノ水素化硼素ナ
トリウム又は水素の存在で、水素添加触媒、例えばPd/活性炭、Pt/活性炭
又はラネーニッケルの存在で、有利には極性有機溶剤、例えばアルコール又はジ
メチルホルムアミド中で実施する。
図式5:
アルデヒドIaを常用の方法により、例えばR.C.ラロック(Larock
)著“コンプリヘンシブオーガニック トランスフォーメーションズ(Comp
rehensive Organic Transformations)”(
1989年、VCH Publischer)838頁以降に記載されている様
にして、特に過マンガン酸カリウムを用いて溶剤、例えばアセトン中で温度25
〜60℃で酸化して、本発明によるカルボン酸Icにすることができる。このカ
ルボン酸IcをアミンNHR’R’’との反応によりアミドIdに変える。結合
は、例えばフーベン−ウェイル著“メトーデン デア オルガーニッシェンヒャ
ミー”第E5巻、第V章に記載されている公知方法により行う。
ピロリルアルキルアミンは、同様にイソシアネートと反応させて尿素Igにす
ることができ、その際、イ
ソシアネートの代わりにアミンHNR’R’’を使用することもでき、これを公
知方法で前もってホスゲン又は類似化合物、例えばカルボニルジイミダゾール(
=CDI)と反応させる。この方法及び類似方法は、例えばフーベン−ウェイル
著“メトーデン デア オルガーニッシェン ヒェミー”第E4巻、334頁以
降に記載されている。この方法では、溶剤、有利にはジメチルホルムアミドを用
いてか又はそれなしに、温度25〜150℃で操作する。
図式6:
図式5により得られるピロリルアルキルアミンIeを、好適な方法で活性化さ
れてR’’’(CH2)0COL’’(式中L’’は脱離基、アジ化物、イミダゾ
ール及びR.C.Larock著“コンプリヘンシブ オーガニック トランス
フォーメーションズ”、New York、1989、972頁以降に記載され
ているその他のものを表わす)になる酸R’’’−(
CH2)0CO2Hを用いて本発明によるアミドIfに変えることができる。この
結合は、例えばフーベン−ウェイル著“メトーデン デア オルガーニッシェン
ヒャミー”第E4巻、第V章に記載されている公知方法により行われる。
本発明による化合物は興奮性アミノ酸グルタメートの拮抗物質、特にNMDA
受容体、AMPA受容体及びケイネート受容体のグリシン結合部位の拮抗物質で
ある。
化合物Iの薬理学的作用を、ラット大脳の単離膜材料で試験した。このために
膜材料を本発明による化合物の存在で放射性標識付けした物質3H−2−アミノ
−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソキサゾールプロピオン酸(3H−AM
PA)、[3H]−グリシン又は[3H]−ケイネートで処理したが、その際、こ
れらは特異的な受容体(AMPA−、NMDA−又はケイネート−受容体)と結
合する。引き続きシンチレーションカウンターにより処理した膜の放射能を測定
した。結合した放射能を介して結合した3H−AMPA、[3H]−グリシン又は
[3H]−カイネートの量又は各々これら放射性標識付けした物質の排除された
量を測定することができた。これから得られた解離定数KI(I=インヒビター)
(これは本発明による物質の排除作用の尺度である)を、IBM計算機で統計分
析系(SAS)を用いて反復非直線回帰分析により、
P.J.マンソン(Munson)及びD.ロッドバード(Rodbard)の
プログラム“リガンド(Ligand)”[Analytical Bioch
em.107、220(1980)、Ligand:Versatile Co
mputerized Approach for Charakteriza
tion of Ligand Binding Systems]と同様にし
て、測定した。
下記の試験管内試験を実施した:
1.3H−2−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチル−4−イソキサゾールプロ
ピオン酸(3H−AMPA)の結合
膜材料を調製するために、新たに取り出したラット大脳をα,α,α−トリス
−(ヒドロキシメチル)−メチルアミン−ヒドロクロリド(TRIS−HCl)
30ミリモル及びエチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)0.5ミリモルから
成る15倍容量の緩衝剤溶液A−pH7.4−と一緒にウルトラ−タラックス(
Ultra−Turrax)R−撹拌機を用いて均質化した。懸濁液を20分間
48000×gで遠心分離した。上の液体を分離後、沈殿物中に含有される蛋白
質含有の膜材料を3回緩衝剤溶液A中に懸濁させ、引き続き各々20分間480
00×gで遠心分離することによって洗浄した。その後、膜材料を15倍容量の
緩衝剤溶液A中に懸濁させ、30分間37℃で恒温保
持した。引き続き蛋白質材料を2回遠心分離及び懸濁により洗浄し、使用するま
で−70℃で凍結させた。
結合試験のために、37℃で解凍した蛋白質材料を48000×g(20分間
)で2回遠心分離し、引き続きTRIS−HCl50ミリモル、チオシアン酸カ
リウム0.1モル及び塩化カルシウム2.5ミリモルから成る緩衝剤溶液B−p
H7.1−中に懸濁させることによって洗浄した。引き続き膜材料0.25mg
、3H−AMPA0.1μCi(60Ci/ミリモル)並びに化合物I及び緩衝
剤溶液B1mlを溶解させ、氷上で60分間恒温保持した。恒温保持した溶液を
、前もって少なくとも2時間ポリエチレンイミンの0.5%水溶液で処理してお
いたCF/B−濾過器(Firma Whatman)で濾過した。引き続き膜
残分を冷緩衝剤溶液B5mlで洗浄し、結合と遊離の3H−AMPAを相互に分
離した。シンチレーションカウンターによる膜材料中の結合した3H−AMPA
の放射能測定の後、回帰分析を用いて抑制曲線の評価によりKI−値を求めた。
9−(1−ピロリル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサ
リン−2,3−(1H,4H)−ジオン(例3)に関して、KI−値<10μM
が得られた。この物質は、欧州特許第573221号の例20及び欧州特許第2
83959号明細書の例16で使用されている物質より有効である。
2.[3H]−グリシンの結合
[3H]−グリシン−結合分折用の膜材料を調製するために、新たに取り出し
たラット大脳を10倍容量の調製緩衝剤(Tris−HCl50ミリモル、ED
TA10ミリモル)中でポッター−ホモゲナイザー(Potter−Homog
enlzer)を用いて均質化した。均一物を20分間48000×gで遠心分
離した。上澄み液を捨て、丸剤中に含有される膜を再懸濁させ、48000×g
(各々20分間)2×遠心分離することによって洗浄した。再懸濁させた膜を液
体窒素中で凍結させ、37℃で再び解凍させた。新たな洗浄工程後に膜懸濁液を
15分間37℃で振動水浴中で恒温保持した。更に4回の洗浄工程(各々480
00×gで20分間の遠心分離及び調製緩衝剤中での再懸濁)後に、膜を更に使
用するまで−70℃で凍結させた。
凍結させた膜を37℃で解凍し、48000×g(20分間)で2回遠心分離
し、引き続き結合緩衝剤(Tris−HCl50ミリモル、pH7.4、MgC
l210ミリモル)中に懸濁することによって洗浄した。恒温保持バッチは、結
合緩衝剤合計0.5ml中に蛋白質0.25mg(膜)、3H−グリシン25n
M(16Ci/ミリモル)及び被験物質を含有した。非特異的結合をグリシン1
ミリモルの添加によって測定した。4℃で60分間恒温保持した後、結合したも
のと遊離の配位子をGF/B−濾過器を用いて濾過し、引き続き氷冷結合緩衝剤
約5mlで洗浄することによって相互に分離した。濾過器上に残留した放射能を
、液体シンチレーションカウンターにより測定する。抑制曲線から相互非直線適
応プログラムを用いるか又はチェン(Cheng)及びプルソフ(Prusof
f)の方程式により解離定数を算出した。
3.[3H]−カイネートの結合
[3H]−カイネート−結合分析用の膜を調製するために、新たに取り出した
ラット大脳を調製緩衝剤(Tris−HCl30ミリモル、pH7.4、EDT
A0.5ミリモル)中でウルトラ−タラックスRを用いて15倍容量で均一化し
た。均一物を20分間48000×gで遠心分離した。上澄液を48000×g
で20分間遠心分離した。上澄液を除去し、丸剤中に含有される膜を調製緩衝剤
中で再懸濁させ、48000×g(各々20分間)で合計3回遠心分離すること
によって洗浄した。3番目の洗浄工程後、膜を2回遠心分離及び再懸濁により洗
浄し更に使用するまで−70℃で凍結させた。
凍結させた膜を37℃で解凍し、結合緩衝剤(Tris−HCl50ミリモル
、pH7.4)中に懸濁し、48000×gで20分間遠心分離した。丸剤中に
存在する膜を新たに結合緩衝剤中に再懸濁させた。恒温保持バッチは、結合緩衝
剤合計1ml中に蛋白質(
膜)0.25mg、0.058μCi(58Ci/ミリモル)及び被験物質を含
有した。非特異的結合をグルタメート0.1ミリモルの存在で測定した。氷上で
60分間恒温保持した後、結合したものと遊離の配位子をCF/B−濾過器で濾
過し、引き続き氷冷結合緩衝剤5mlで洗浄することによって相互に分離した。
CF/B−濾過器は前もって少なくとも2時間0.5%ポリエチレンイミンで処
理しておいた。抑制曲線の評価又は解離定数の算出を非直線適応プログラムによ
るか又はチェン及びプルソフの方程式により行った。
本発明による化合物Iはヒト及び動物の医薬として好適であり、神経変性病、
例えばパーキンソン氏病及びハンチングトン舞踏病及び中枢神経系の神経毒性障
害、例えば脳卒中発作(例えば“発作”)及び脳及び脊髄の外傷病変の治療用の
医薬を製造するために並びにてんかん剤、抗鬱剤及び抗不安薬を製造するために
使用することができる。
本発明による医薬製剤は、常用の医薬助剤の他に治療上有効量の化合物Iを含
有する。局所外用適用のためには、例えば粉末剤及び軟膏では作用物質は常用濃
度で含有されていてよい。一般に0.0001〜1重量%、有利には0.001
〜0.1重量%の量の作用物質が含有されている。
内服適用では、調剤を一回の用量で投与する。一回の用量中には体重1kg当
たり0.1〜100mg含
有される。調剤は病気の種類と重度に応じて1日当たり1回又は数回投与される
。
所望の適用種類に応じて、本発明による医薬調剤は作用物質の他に常用の賦形
剤及び希釈剤を含有する。局所外用適用のためには、製薬−技術的助剤、例えば
エタノール、イソプロパノール、オキシエチル化されたひまし油、オキシエチル
化された水素添加ひまし油、ポリアクリル酸、オイルエチレングリコール、ポリ
エチレングリコスレアレート、エトキシル化された脂肪族アルコール、パラフィ
ン油、ワセリン及びラノリンを使用することができる。内服適用のためには、例
えば乳糖、ポリプロピレングリコール、エタノール、澱粉、滑石及びポリビニル
ピロリドンが好適である。
更に酸化防止剤、例えばトコフェノール及びブチル化ヒドロキシアニゾール並
びにブチル化ヒドロキシトルエン、矯味改良添加物、安定化剤、乳化剤及び滑剤
を含有することができる。
調剤中に作用物質の他に含有される物質及び製薬的調剤の製造で使用される物
質は、毒物学的に無害であり、各々の作用物質と相溶性である。医薬製剤の製造
は常法で、例えばその他の常用の賦形剤及び希釈剤と混合することによって行う
。
医薬製剤は種々の適用方法で、例えば経口、腸管外、経皮、腹膜内及び局所に
投与することができる。即ち調剤形は、錠剤、エマルジョン、注入−及び注射溶
液、パスタ、軟膏、ジェル、クリーム、ローション、粉末剤及びスプレーが可能
である。
例
例1
9−(3−ホルミル−1−ピロリル)−1−ヒドロキシ−5,6,7,8−テト
ラヒドロベンゾ[f]−キノキサロン−2,3(1H,4H)−ジオン
a)蓚酸モノエチルエステル−(5,6,7,8−テトラヒドロナフチル−1)
−アミド
5,6,7,8−テトラヒドロナフチル−1−アミン100g(0.68モル
)及びトリエチルアミン188ml(1.36モル)を無水テトラヒドロフラン
1.51中に溶解させ、0〜5℃で蓚酸モノエチルエステルクロリド102.5
g(0.75モル)を滴加した。その後なお30分間撹拌した。生じた沈殿を吸
引濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残分をエタノールから再結晶させた。生成
物159(95%)が得られた。
b)蓚酸モノエチルエステル−(2,4−ジニトロ−5,6,7,8−テトラヒ
ドロナフチル−1)−アミド
生成物1a159g(0.64モル)を濃硫酸1.51中に溶解させた。約1
0℃で98%硝酸83mlを徐々に滴加し、30分間撹拌した。引き続き反応バ
ッチを注意深く多量の氷上に注ぎ、沈殿を吸引濾過した。生成物122g(56
%)が得られた。
c)9−アミノ−1−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]
キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
生成物1b120g(0.36モル)をテトラヒドロフラン21中に溶解させ
、Pd/活性炭(10%)5gの添加により水素添加した。その後濾過し、沈殿
をジメチルホルムアミドと一緒によく沸騰させた。合した有機相を真空中で濃縮
し、残分をエタノールで処理した。生じた沈殿を吸引濾過した。生成物57g(
65%)が得られた。
d)9−(3−ホルミル−1−ピロリル)−1−ヒドロキシ−5,6,7,8−
テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン
生成物1c2.4g(9.7ミリモル)及び2,5
−ジメトキシテトラヒドロフラン−1−イルカルブアルデヒド1.5g(9.7
ミリモル)を氷酢酸100ml中で30分間還流下で沸騰させた。その後全てを
真空中で濃縮した。残分をエタノール及び引き続き熱テトラヒドロフランで処理
し、吸引濾過した。生成物、融点>250℃、2.3g(74%)が得られた。
例2
9−(2,5−ジメチル−1−ピロリル)−1−ヒドロキシ−5,6,7,8−
テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン
生成物1c8g(32.2ミリモル)及びヘキサ−2,5−ジオン3.8ml
(32.3ミリモル)を方法1eと同様にして反応させた。生成物、融点>25
0℃、7.2g(69%)が得られた。
例3
1−ヒドロキシ−9−(1−ピロリル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ
[f]キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン
生成物1c1.2g(4.8ミリモル)及び2,5−ジメトキシテトラヒドロ
フラン0.61g(4.8ミリモル)を方法1eと同様にして反応させた。生成
物、融点>250℃、1.15g(82%)が得られた。
例4
1−ヒドロキシ−9−(3−トリフルオルメチルアミドメチル−1−ピロリル)
−5,6,7,8−テトラ−ヒドロベンゾ[f]−キノキサリン−2,3(1H
,4H)−ジオン
a)N−(2,5−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−3−イル)−メチル)−
トリフルオル酢酸アミドの製造
3−アミノメチル−2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(DE26452
34)50g(0.31モ
ル)、トリエチルアミン31.7g(0.31モル)及び4−(N,N−ジメチ
ルアミノ)ピリジン少々を無水エーテル300ml中に溶解させ、0〜5℃で無
水エーテル100ml中に溶解させた無水トリフルオル酢酸65.1g(0.3
1モル)を加えた。なお1時間撹拌した。その後バッチを水で洗浄し、乾燥させ
、真空中で濃縮した。精製されてない生成物70.5gが得られたが、これを精
製せずに更に使用した。
b)1−ヒドロキシ−9−(3−トリフルオルメチルアミドメチル−1−ピロリ
ル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1H
,4H)−ジオン
生成物1c3g(12.1ミリモル)及び生成物4a3.1g(12.1ミリ
モル)を方法1dと同様にして反応させた。生成物、融点>230℃、3.9g
(77%)が得られた。
例5
9−(3−アミノメチル−1−ピロリル)−1−ヒドロキシ−5,6,7,8−
テトラヒドロベンゾ[f]−キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン
例4 3.6g(8.5ミリモル)をテトラヒドロフラン30ml中に溶解さ
せ、水50ml中に溶解させた水酸化リチウム0.6g(25.6ミリモル)を
加えた。約2時間室温で撹拌した。その後テトラヒドロフランを真空中で除去し
、生成した水相を希塩酸で弱酸性にした。炭酸水素ナトリウム水溶液の添加後、
生成物が沈殿し(pH<7)、これを吸引濾過した。生成物、融点>250℃、
2.9g(100%)が得られた。
例6
N−(1−(1−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノ
キサリン−2,3(1H,4H)−ジオン−9−イル)ピロール−3−イル)メ
チル−N’−フェニル−尿素
例5の物質0.75g(2.3ミリモル)及びフェニルイソシアネート0.3
7g(3.1ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド30ml中に溶解させ、2
5分間100℃に加熱した。引き続き真空中で濃縮した。残分をエタノール中に
分散させ、吸引濾過した。生成物、融点>250℃、0.8g(79%)が得ら
れた。
例7
9−(3−ベンゾイルアミノメチル−1−ピロリル)−1−ヒドロキシ−5,6
,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジ
オン
a)N−(2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン−3−イルメチル)−安息香
酸アミド
2,5−ジメトキシ−3−アミノメチル−テトラヒドロフラン2g(12.4
ミリモル)及びトリエチルアミン3.4ml(24.8ミリモル)を無水テトラ
ヒドロフラン50ml中に溶解させた。0℃で無水テ
トラヒドロフラン20ml中に溶解させた塩化ベンゾイル1.7g(12.4ミ
リモル)を滴加した。1時間撹拌した。バッチを濾過し、濾液を真空中で濃縮し
た。残分をエーテル/石油エーテルから再沈殿させた。生成物2.4gが得られ
たが、これを更に精製せずに使用した。
b)9−(3−ベンゾイルアミノメチル−1−ピロリル)−1−ヒドロキシ−5
,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン
例5の物質1.2g(4.8ミリモル)及び生成物7a1.3g(4.8ミリ
モル)を氷酢酸70ml中で10分間還流下で沸騰させた。その後バッチを氷水
上に注ぎ、沈殿した沈殿を吸引濾過した。生成物、融点>230℃(分解)、1
.6g(77%)が得られた。
例8
1−ベンゾイル−9−(2,5−ジメチル−ピロール−1−イル)−5,6,7
,8−テトラヒドロベンゾ[f]−キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオ
ン
例2の物質2.0g(6.2ミリモル)及び臭化ベンジル1.1ml(9.4
ミリモル)をエタノール150ml中に溶解させ、燐酸塩−緩衝剤(水100m
l中の燐酸水素カリウム1.22g、燐酸水素二ナトリウム5.7g)50ml
を加え、2時間室温で攪拌した。その後エタノールを真空中で除去し、生成した
水相を1Mの塩酸で酸性にし、酢酸エステルで抽出した。有機相を乾燥させ、真
空中で濃縮し、残分を少量のエタノールで処理した。生成物、融点220℃(分
解)、2.1g(83%)が得られた。
例9
9−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−1−エトキシカルボニルメトキ
シ−5,6,7,8−テトラ−ヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1H
,4H)−ジオン
例2の物質3.5g(10.8ミリモル)及びブロム酢酸エチルエステル1.
8ml(16.4ミリモル)を例8と同様にして反応させた。生成物、融点15
7〜158℃、3.2g(73%)が得られた。
例10
1−カルボキシメチルオキシ−9−(2,5−ジメチルピロール−1−イル)−
5,6,7,8−テトラヒドロ−ベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1H,4
H)−ジオン
例9の物質1.5g(3.7ミリモル)をテトラヒドロフラン70ml中に溶
解させ、室温で水10ml中に溶解させた水酸化リチウム0.26g(10.9
ミリモル)を加えた。2時間撹拌した。その後テトラ
ヒドロフランを真空中で除去し、生成した水相を1Mの塩酸で酸性にし、生じた
沈殿を吸引濾過した。生成物、融点>260℃、1.1g(79%)が得られた
。
例11
9−(3−ホルミル−1−ピロリル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[
f]−キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン
例1の物質0.5g(1.5ミリモル)を氷酢酸25ml中で還流下で加熱し
た。引き続き鉄粉0.09g(1.6ミリモル)を少量づつ添加し、更に10分
間加熱した。その後全てを水上に注ぎ、沈殿を吸引濾過した。生成物、融点>2
50℃、0.44g(94%)が得られた。
例12
9−(2,5−ジメチル−1−ピロリル)−5,6,
7,8−テトラヒドロベンゾ[f]−キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジ
オン
a)9−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2
,3(1H,4H)−ジオン
生成物1c20g(0.08モル)を氷酢酸500ml中で還流下で加熱し、
鉄粉14g(0.25モル)を少量づつ加えた。引き続き更に1時間還流下で加
熱した。バッチをその後熱時濾過し、濾液を真空中で濃縮した。沈殿した残分を
熱湯で処理し、生成物を吸引濾過した。17g(61%)が得られた。
b)9−(2,5−ジメチル−1−ピロリル)−5,6,7,8−テトラヒドロ
ベンゾ[f]−キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン
生成物12a3g(11.5ミリモル)及びヘキサン−2,5−ジオン1.3
g(11.5ミリモル)を150ml中で30分間還流下で沸騰させた。引き続
きバッチを真空中で濃縮し、沈殿した残分を水で処理し、吸引濾過した。粗生成
物を少量の酢酸エステルと
一緒に沸騰させた。生成物、>265℃、1.8g(49%)が得られた。
例13
9−(1−ピロリル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリ
ン−2,3(1H,4H)−ジオン
生成物12a1g(3.8ミリモル)及び2,5−ジメトキシテトラヒドロフ
ラン0.5g(3.8ミリモル)を方法1dと同様にして反応させた。生成物、
融点>250℃、0.8g(67%)が得られた。
例14
9−(3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−ベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン−ジフマレー
ト
例11の物質1.3g(4.2ミリモル)、4−ベンジルピペラジン1.5g
(8.4ミリモル)及び酢酸0.25g(4.2ミリモル)をジメチルホルムア
ミド100ml中に溶解させ、室温でシアノ水素化硼素ナトリウム0.26g(
4.2ミリモル)を加えた。16時間攪拌した。引き続きバッチを真空中で濃縮
し、残分を炭酸水素ナトリウム水溶液中に懸濁させた。沈殿を吸引濾過し、テト
ラヒドロフラン中に溶解させ、エタノール中の2倍当モル量のフマル酸を加え、
沸騰させた。冷却後、生成物を吸引濾過した。生成物、融点>250℃、0.2
g(50%)が得られた。
例15
9−(3−トリフルオルメチルアミドメチル−1−ピロリル)−5,6,7,8
−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン
生成物12aの物質1.1g(4.8ミリモル)及び生成物4a1.2g(4
.8ミリモル)を方法1eと同様にして反応させた。生成物、融点>240℃、
1.4g(76%)が得られた。
例16
9−(3−アミノメチル−1−ピロリル)−5,6,7,8−テトラヒドロベン
ゾ[f]−キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン
生成物151.3g(3.3ミリモル)をテトラヒドロフラン50ml中に溶
解させ、水50ml中に溶解させた水酸化リチウム0.32g(13.3ミリモ
ル)を加えた。室温で1時間撹拌した。引き続きテトラヒドロフランを真空中で
除去し、生成した水相を1M塩酸で中和した。生じた沈殿を吸引濾過した。生成
物、融点:>220℃、1.1g(100%)が得られた。
例17
N−(1−(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3
(1H,4H)−ジオン−9−イル)−ピロール−3−イル)メチル−N’−フ
ェニル尿素
例16の物質1.0g(3.4ミリモル)及びフェニルイソシアネート0.4
4g(3.7ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド30ml中で15分間11
0℃に加熱した。冷却後、生じた沈殿を吸引濾過し、エタノールで洗浄した。生
成物、融点>240℃、1.12g(66%)が得られた。
例18
9−(3−(4−(1,1−ジフェニルメチル)ピペラジン−1−イル)メチル
−ピロール−1−イル)
1−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2
,3(1H,4H)−ジオン
例1の物質1.6g(4.9ミリモル)及び4−(1,1−ジフェニルメチル
)ピペラジン2.5g(9.8ミリモル)を例14と同様にして反応させた。生
成物、融点:>200℃、2.4g(84%)が得られた。
例19
9−(3−(4−(ベンジルピペラジン−1−イル)メチルピロール−1−イル
)−1−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン
−2,3(1H,4H)−ジオン
11.5g(4.6ミリモル)及び4−ベンジルピペラジン1.6g(9.2
ミリモル)を例14と同様
にして反応させた。生成物、融点:>200℃、1.1g(50%)が得られた
。
例20
1−エトキシカルボニルメチル−9−(3−ホルミル−ピロール−1−イル)−
5,6,7,8−テトラヒドロ−ベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1H,4
H)−ジオン
例11の物質7g(22.6ミリモル)を窒素下で無水ジメチルホルムアミド
100ml中に溶解させ、室温で水素化ナトリウム(80%)0.7g(22.
6ミリモル)を少量づつ加えた。1時間後ブロム酢酸エチルエステル2.8ml
(24.9ミリモル)を滴加し、16時間撹拌した。引き続きバッチを水上に注
ぎ、酢酸エステルで抽出した。有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。残分をシ
リカゲルでクロマトグラフィーにかけた。生成物、融点:>250℃、4.5g
(51%)が得られた。
例21
9−(3−(4−1,1−ジフェニルメチル)ピペラジン−1−イル)メチル−
ピロール−1−イル)−1−エトキシカルボニルメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例20の物質1.0g(2.5ミリモル)及び4−(1,1−ジフェニルメチ
ル)ピペラジン1.3g(5.1ミリモル)を例14と同様にして反応させた。
生成物、融点>200℃、0.9g(57%)が得られた。
例22
9−(3−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)メチルピロール−1−イル)
−1−エトキシカルボニルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]
−キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン
例21の物質1g(2.5ミリモル)及び4−ベンジルピペラジン0.9g(
5.1ミリモル)を例14と同様にして反応させた。生成物、融点:>220℃
、0.8g(58%)が得られた。
例23
1−カルボキシメチル−9−(3−ホルミル−ピロール−1−イル)−5,6,
7,8−テトラヒドロベンゾ[f]−キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジ
オン
例20の物質1g(2.5ミリモル)をテトラヒドロフラン3ml中に入れ、
0.5モルの水酸化リチウム溶液10ml(5ミリモル)を加えた。1時間室温
で撹拌した。引き続きテトラヒドロフランを真空中で除去し、生じた水相を希塩
酸で中和した。生じた沈殿
を吸引濾過した。生成物、融点>250℃、0.7g(76%)が得られた。
例24
1−カルボキシメチル−9−(3−(4−1,1−ジフェニルメチル)−ピペラ
ジン−1−イル)メチル−ピロール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒド
ロベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン
例21の物質0.8g(1.3ミリモル)を例23と同様にして加水分解した
。生成物、融点>220℃、0.76g(85%)が得られた。
例25
9−(2−アセトアミドメチル−1−ピロリル)−1−エトキシカルボニルメチ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3−(1H
,4H)−ジオン
a)N−ベンジル−N−(2,4−ジニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロナ
フチル−1−)−蓚酸モノエチルエステルアミド
生成物1b109.5g(0.32モル)を無水テトラヒドロフラン1.25
1中に溶解させ、室温で80%水素化ナトリウム10.7g(0.36モル)を
少量づつ加えた。引き続き無水テトラヒドロフラン100ml中の臭化ベンジル
55.4g=38.4ml(0.32モル)を滴加した。更に無水ジメチルホル
ムアミド50mlを添加した後、全てを7時間還流下で沸騰させた。引き続きバ
ッチを真空中で濃縮し、残分を水と酢酸エステル間で分配し、有機相を乾燥させ
、真空中で濃縮した。この残分をシリカゲルでクロマトグラフィー(展開剤:シ
クロヘキサン/酢酸エステル=1/1))により精製した。生成物108.4g
(78%)が得られた。
b)9−アミノ−4−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キ
ノキサリン−2,3(1H
,4H)−ジオン
生成物25a107g(0.25ミリモル)を氷酢酸1.51中で還流下で沸
騰させた。その後鉄粉77g(1.4モル)を少量づつ添加し、全てを30分間
還流下で沸騰させた。引き続きバッチを多量の水上に注ぎ、生じた沈殿を吸引濾
過した。生成物、融点290℃、42.4g(53%)が得られた。
c)9−アミノ−4−ベンジル−1−エトキシカルボニルメチル−5,6,7,
8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
生成物25b41.5g(0.13モル)を無水ジメチルホルムアミド700
ml中に溶解させ、室温で80%水素化ナトリウム4.3g(0.14モル)を
少量づつ加えた。引き続き無水ジメチルホルムアミド100ml中に溶解させた
ブロム酢酸エチルエステル21.7g(0.13モル)から成る溶液を滴加した
。1時間室温で撹拌した後、バッチを水上に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで弱アル
カリ性に調整した。塩化ナトリウムの添加により、生成物を沈殿させ、吸引濾過
し、エーテルでよく洗浄した。融点231℃、45.4g(86%)が得られた
。
d)9−アミノ−1−エトキシカルボニルメチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロベンゾ[f]−キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン
生成物25c44.5g(0.11モル)をジメチルホルムアミド1000m
l中に溶解させ、酢酸50ml及びパラジウム/活性炭(10%)50mlの添
加により水素添加した。引き続き濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残分をエタ
ノール/エーテルから再結晶させた。生成物、融点238℃、30.4g(88
%)が得られた。
e)N−[(2,5−ジメトキシ−2−テトラヒドロフラニル)メチル]−酢酸
アミド
2−アミノメチル−2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン11.5g(71
.3ミリモル)及びトリエチルアミン20ml(143ミリモル)を無水テトラ
ヒドロフラン150ml中に溶解させた。0℃でテトラヒドロフラン50ml中
の塩化アセチル5ml(71.3ミリモル)の溶液を滴加し、1時間撹拌した。
沈殿を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物12gが得られたが、これは
精製せずに更に使用した。
f)9−(2−アセトアミドメチル−1−ピロリル)−1−エトキシカルボニル
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1
H,4H)−ジオン
生成物25e3.2g(10ミリモル)及び生成物25f2.5g(812.
5ミリモル)を氷酢酸50ml中で20分間還流下で沸騰させた。その後全てを
氷水上に注いだ。沈殿を吸引濾過し、濾液を酢酸エステルで抽出した。有機相を
乾燥させ、真空中で濃縮した。残分を前記沈殿と合した。生成物、融点269℃
、1.9g(43%)が得られた。
例26
1−エトキシカルボニルメチル−9−(3−トリフルオルアセトアミドメチル−
1−ピロリル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2
,3−(1H,4H)−ジオン
a)N−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)−酢酸アミド
テトラヒドロフラン800ml中に溶解させた、5
,6,7,8−テトラヒドロナフチル−1−アミン100ml(0.72モル)
に室温で無水酢酸100ml(1.1モル)を滴加した。引き続き1時間40℃
で撹拌した。冷却後、生成物を石油エーテルの添加により沈殿した。生成物12
0g(94%)が得られた。
b)N−(2,4−ジニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチル)
−酢酸アミド
生成物26a120g(0.63モル)を濃硫酸12000ml中に溶解させ
た。10℃で2時間以内に98%硝酸80mlを滴加した。その後なお30分間
撹拌し、引き続き全てを氷上に注いだ。生じた沈殿を吸引濾過し、エタノールか
ら再結晶させた。収量:86g(49%);融点203℃。
c)2,4−ジニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチルアミン
生成物26b80g(0.29モル)をエタノール250ml、濃塩酸250
ml及び水100mlから成る混合物中で3時間還流下で沸騰させた。引き続き
生じた沈殿を吸引濾過した。生成物、融点175〜176℃、55g(85%)
が得られた。
d)2−アミノ−4−ニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−ナフチルア
ミン
水酸化ナトリウム溶液123g(3.1モル)及び硫黄123g(0.48モ
ル)を水1l中で溶液が澄明になるまで(約1時間)100℃に加温した。その
後メタノール1l及び生成物26c54g(0.23モル)を少量づつ添加した
。引き続きなお30分間撹拌した。メタノールを真空中で除去し、水相を氷で冷
却した。生じた沈殿を吸引濾過した。生成物、融点181〜182℃、34g(
73%)が得られた。
e)9−ニトロ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2
,3(1H,4H)−ジオン
生成物26d33.5g(0.16モル)を蓚酸ジエチルエステル300ml
中で3時間還流下で沸騰させた。引き続き沈殿を吸引濾過した。生成物、融点>
250℃、29.7g(71%)が得られた。
f)1−エトキシカルボニルメチル−9−ニトロ−5
,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]−キノキサリン−2,3(1H,4H
)−ジオン
生成物26e29g(0.11モル)を保護気体下でジメチルホルムアミド3
00ml中に溶解させ、室温で水素化ナトリウム(80%)3.3g(0.11
モル)を少量づつ加えた。引き続き1時間撹拌した。その後ブロム酢酸エチルエ
ステル12.9ml(0.12モル)を迅速に滴加し、2時間室温で撹拌した。
引き続き酢酸50mlを滴加し、反応バッチを真空中で濃縮した。残分をクロマ
トグラフィー(展開剤=トルエン:アセトン:氷酢酸=40:20:1)により精
製した。生成物、融点217〜219℃、12.5g(33%)が得られた。
g)9−アミノ−1−エトキシカルボニルメチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン
生成物26f5g(14.4ミリモル)をジメチルホルムアミド150ml中
に溶解させ、パラジウム/活性炭(10%)0.5gの添加により水素添加した
。引き続き濾過し、濾液を真空中で濃縮した。生成物、融点>250℃、3.9
g(87%)が得られた。
h)1−エトキシカルボニルメチル−9−(3−トリフルオルアセトアミドメチ
ル−1−ピロリル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ベンゾ[f]キノキサリ
ン−2,3(1H,4H)−ジオン
生成物26g3.5g(11.0ミリモル)及び生成物4a3.5g(13.
8ミリモル)を濃酢酸100ml中で還流下で10分間沸騰させた。引き続きバ
ッチを真空中で濃縮し、残分を少量のエタノールで処理した、沈殿を吸引濾過し
た。生成物、融点22〜243℃、4.4g(82%)が得られた。
例27
9−(3−アミノメチル−1−ピロリル)−1−カルボキシメチル−5,6,7
,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン
例264.3g(8.7ミリモル)をテトラヒドロフラン20ml中に懸濁し
、水50ml中に溶解させた水酸化リチウム0.84g(35.1ミリモル)を
加えた。1時間室温で撹拌し、引き続きテトラヒドロフランを真空中で除去し、
生じた水相を1M塩酸で中和した。生じた沈殿を吸引濾過した。生成物、融点>
250℃、2.3g(72%)が得られた。
例28
N−(1−(1−カルボキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ベンゾ[
f]キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン−9−イル)−ピロール−3
−イル)メチル−N’−フェニル−尿素
例27の物質0.7g(1.9ミリモル)及びフェニルイソシアネート0.2
4g(2.0ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド5ml中で15分間110
℃に加温した。冷却後、エーテルの添加により生成物を沈殿させた。生成物、融
点198℃(分解)、0.86g(97%)が得られた。
例29
N−(1−(1−カルボキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f
]キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン−9−イル)−ピロール−3−
イルメチル−N’−(4−ニトロフェニル)−尿素
例27の物質0.4g(2.2ミリモル)及び4−ニトロフェニルイソシアネ
ート0.38g(2.3ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド5ml中で10
分間120℃に加温した。その後、もう一度4−ニトロフェニルイソシアネート
0.38gを添加した。更に5分後、冷却し、濾過した。濾液に塩化メチレンを
加えたが、その際生成物が沈殿した。融点>180℃、0.75g(66%)が
得られた。
例30
N−(1−(1−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノ
キサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン−9−イル)−ピロール−3−イル
)メチル−N’−(4−ニトロフェニル)−尿素
a)N−(2,5−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−3−イル)メチル−N’
−(4−ニトロフェニル)
−尿素
塩化メチレン150ml中の3−アミノメチル−2,5−ジメトキシ−テトラ
ヒドロフラン27g(0.18モル)から成る溶液に、0〜5℃で4−ニトロフ
ェニルイソシアネート25g(0.15モル)を滴加した。室温に加温後、生じ
た沈殿を吸引濾過した。粗生成物45gが得られ、これを精製しないで使用した
。
b)N−(1−(1−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]
キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン−9−イル)−ピロール−3−イ
ル)−メチル−N’−(4−ニトロフェニル)−尿素
生成物1c2.0g(8ミリモル)及び生成物30a3.3g(10ミリモル
)を方法1dと同様にして反応させた。生成物、融点>230℃、1.3g(3
3%)が得られた。
例31
N’−(4−ニトロフェニル)−N−(1−(5,6,7,8−テトラヒドロベ
ンゾ[f]キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン−9−イル)−ピロ
ール−3−イル)メチル−尿素
生成物12a9.3g(40ミリモル)及び生成物30a13g(40ミリモ
ル)を方法1dと同様にして反応させた。収量:17.1g(90%)、融点:
239℃。
例32
N−(1−(1−エトキシカルボニルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロベ
ンゾ[f]−キノキサリン−2,3 (1H,4H)−ジオン−9−イル)−ピ
ロール−3−イル)メチル−N’−(4−ニトロフェニル)−尿素
生成物31 16.6g(35ミリモル)及びブロム酢酸エチルエステル5.
9g(35ミリモル)を例20と同様に室温で反応させた。生成物を付加的にシ
リカゲルでクロマトグラフィー(展開剤:トルエン/アセトン/酢酸=20/1
0/1)により精製した。
収量:4g(21%);融点246℃。
例33
9−(2−アセトアミドメチル−1−ピロリル)−1−ヒドロキシ−5,6,7
,8−テトラヒドロベンゾ−[f]キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジ
オン
生成物1c4.4g(18ミリモル)及び生成物25e4.5g(22ミリモ
ル)を方法1dと同様にして反応させた。収量:2.9g(44%)、融点:2
95℃(分解)。
例34
1−ヒドロキシ−9−(3−(4−(4−ニトロフェニル)−ピペラジン−1−
イル)−メチル−1−ピロ−リル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f
]キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
生成物12g(6ミリモル)及び4−(4−ニトロフェニル)−ピペラジン2
.5g(12ミリモル)を方法14と同様にして反応させた。収量:2.7g(
86%)、融点>230℃。
例35
N−(1−(1−カルボニルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f
]キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン−9−イル)−ピロール−3−
イル)メチル−N’−フェニル−グアニジン
生成物271.75g(4.8ミリモル)、S−メチル−N−フェニル−イソ
チオ尿素ヒドロヨーディド1.4g(4.8ミリモル)スパーテル尖端の4−(
N,N−ジメチルアミノ)−ピリジンをピリジン50ml中で6時間還流下で沸
騰させた。その後バッチを水上に注ぎ、希塩酸で酸性にし、生じた沈殿を吸引濾
過した。生成物、融点>225℃、0.96g(42%)が得られた。
例36
N−(1−(1−カルボニルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f
]キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン−9−イル)−ピロール−3−
イル)メチル−N’−(4−ニトロフェニル)−グアニジン
生成物27 1.8g(4.8ミリモル)及びS−メチル−N−(4−ニトロ
フェニル)−イソチオ尿素ヒドロヨーディド1.6g(4.8ミリモル)を方法35
と同様にして反応させた。収量:1.4g(54%)、融点>240℃。
例37
N−(1−(1−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノ
キサリン−2,3(1H,4H)−ジオン−9−イル)−ピロール−3−イル)
メチル−N’−(4−トリフルオルメチルフェニル)−尿素
生成物51.5g(4.5ミリモル及び4−トリフルオルメチルフェニルイソ
シアネート0.9g(4.7ミリモル)を例6と同様にして反応させた。収量:
2.1g(91%)、融点:>215℃。
例38
N−(1−(1−カルボキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f
]キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン−9−イル)−ピロール−3−
イル)メチル−N’−(4−トリフルオルメチルフェニル)尿素
生成物27 1.3g(3.5ミリモル)及び4−トリフルオルメチルフェニ
ルイソシアネート0.68g(3.7ミリモル)を例6と同様にして反応させた
。収量:1.4g(72%)、融点>210℃。
例39
1−エトキシカルボニルメチル−9−(3−(4−(4−ニトロフェニル)−ピ
ペラジン−1−イル)−ピロリル−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ
ベンゾ[f]キノキサリン−2,3−(1H,4H)ジオン
生成物201.24g(3.1ミリモル)及び4−ニトロフェニル−ピペラジ
ン1.3g(6.3ミリモル)を方法14と同様にして反応させた。収量:1.
1g(59%)、融点229℃。
例40
9−(3−カルボキシ−1−ピロリル)−1−エトキシカルボニルメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3−(1H,4H)
−ジオン
生成物200.52g(1.3ミリモル)及びジシクロヘキサノ−18−クラ
ウン−6 0.49g(1.3ミリモル)をアセトン20ml中に溶解させ、還
流下で加熱した。その後、過マンガン酸カリウム0.83g(5.3ミリモル)
を少量づつ添加し、更に30分間沸騰させた。水10mlを添加し、更に15分
間沸騰させた。その後、濾過し、沈殿を希塩酸及び氷酢酸で洗浄した。水相を水
で希釈し、酢酸エステルで抽出した。合した酢酸エステル相を引き続き炭酸水素
ナトリウム水溶液で抽出した。これを塩酸で酸性にし、再び酢酸エステルで抽出
した。その後、この有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。収量:0.2g(3
5%)、融点:282℃。
例41
1−エトキシカルボニルメトキシ−9−(3−トリフルオルアセトアミドメチル
−1−ピロリル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−
2,3−(1H,4H)−ジオン
生成物42.5g(5.9ミリモル)及びブロム酢酸エチルエステル1.5g
(8.9ミリモル)を例8と同様にして反応させた。収量:2.8g(92%)
、融点199℃。
例42
1−エトキシカルボニルメチル−9−(3−(4−ニトロベンジル−カルバモイ
ル)−1−ピロリル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリ
ン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例40の物質1.5g(3.6ミリモル)を無水ジメチルホルムアミド50m
l中に溶解させ、室温でカルボニルジイミダゾール0.73g(4.5ミリモル
)を加えた。室温で30分間撹拌し、更に30分間50℃で撹拌した。引き続き
4−ニトロベンジルアミン1.1g(7.3ミリモル)を添加し、1時間80℃
で撹拌した。その後、溶剤を真空中で除去し、残分を
希塩酸で処理した。沈殿した固体を吸引濾過した。生成物、融点165℃、1.
5g(74%)が得られた。
例43
9−(3−アミノメチル−1−ピロリル)−1−カルボキシメチルオキシ−5,
6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1H,4H)−
ジオン
例41の物質2.1g(4.2ミリモル)を水酸化リチウム0.5g(21ミ
リモル)と例10と同様にして反応させた。生成物、融点>300℃、1.4g
(85%)が得られた。
例44
1−カルボキシメチル−9−(3−(4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−
1−イル)メチル−ピロール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロベン
ゾ[f]キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例39の物質1g(1.7ミリモル)を水酸化リチウム0.12g(5.1ミ
リモル)と例10と同様にして反応させた。生成物、融点>300℃、0.9g
(95%)が得られた。
例45
1−カルボキシメチル−9−(4−(4−ニトロベンジルカルバモイル)−ピロ
ール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−
2,3(1H,4H)−ジオン
例42の物質0.9g(1.6ミリモル)を水酸化リチウム0.12g(4.
9ミリモル)と例10と同様にして反応させた。生成物、、融点>220℃(分
解)、0.7g(81%)が得られた。
例46
1−カルボキシメチル−9−(3−カルボキシピロール−1−イル)5,6,7
,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3(1H,4H)−ジオン
生成物40 1.8g(4.3ミリモル)及び水酸化リチウム0.41g(1
7.2ミリモル)を例10と同様にして反応させた。生成物、融点>245℃(
分解)、1.3g(80%)が得られた。
例47
N(1−(1−カルボキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]
キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン−9−イル)−ピロール−3−
イルメチル)−N’−(3−エトキシカルボニルフェニル)−尿素
例27の物質2.0g(5ミリモル)及び3−エトキシカルボニルフェニルイ
ソシアネート1.1g(5.5ミリモル)を方法29と同様にして反応させた。
生成物、融点>200℃(分解)、1.4g(50%)が得られた。
例48
1−エトキシカルボニルメチル−9−(2−トリフルオルアセトアミドメチル−
ピロール−1−イル)−5,6,7,8−ベンゾ[f]キノキサリン−2,3−
(1H,4H)−ジオン
a)N−((2,5−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−
トリフルオル酢酸アミド
2−アミノメチル−2,5−ジメトキシ−テトラヒドロフラン25.0g(1
55ミリモル)、トリエチルアミン15.7g(155ミリモル)及び1スパー
テル尖端量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンをエーテル200ml中
に溶解させた。0〜5℃で無水トリフルオル酢酸32.6g(155ミリモル)
を滴加した。全てを1時間撹拌した。その後エーテル相を水で洗浄し、乾燥させ
、真空中で濃縮した。祖生成物32g(80%)が得られ、これを引き続き使用
した。
b)1−エトキシカルボニルメチル−9−(2−トリフルオルアセトアミドメチ
ル−ピロリル−1−イル)−5,6,7,8−ベンゾ[f]キノキサリン−2,
3−(1H,4H)−ジオン
例の物質1.5g(4.7ミリモル)及びa)により得られた生成物1.5g
(5.9ミリモル)を例1dと同様にして反応させた。生成物、融点>120℃
(分解)、1.8g(75%)が得られた。
例49
N−(1−(1−カルボキシメチルオキシ−5,6,7,8−テトラヒドロベン
ゾ[f]キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン−9−イル)−ピロー
ル−3−イルメチル)−N’−(4−ニトロフェニル)−尿素
例43の物質1.0g(2.5ミリモル)及び4−ニトロフェニルイソシアネ
ート0.45g(2.75ミリモル)を例29と同様にして反応させた。生成物
、融点>215℃(分解)、0.4g(32%)が得られた。
例50
9−(3−ベンジルカルバモイル−ピロール−1−イル)−1−エトキシカルボ
ニルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3
−(1H,4H)−ジオン
例40の物質2.0g(4.9ミリモル)及びベンジルアミン1.0g(9.
7ミリモル)を例42と同様にして反応させた。生成物、融点>100℃(分解
)、1.5g(59%)が得られた。
例51
1−ベンジルオキシ−9−(3−ホルミル−ピロール−1−イル)−5,6,7
,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3−ジオン
例1の物質6.6g(20ミリモル)を例8と同様にして臭化ベンジル5.2
g(30.6ミリモル)と反応させた。生成物、融点>230℃(分解)、8g
(94%)が得られた。
例52
N−(1−(1−エトキシカルボニルメチル−5,6,7,8−テトラヒドロベ
ンゾ[f]キノキサリン−2,3−ジオン−9−イル)ピロール−3−メチル)
−N’−(4−エトキシカルボニルフェニル)−尿素
a)N’−(2,5−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−3−イル)メチル−N
−(4−エトキシカルボニル)−尿素
3−アミノメチル−2,5−ジメトキシ−テトラヒドロフラン(DE2645
234;CA8924130)25g(0.16モル)を無水テトラヒドロフラ
ン(DE2645234;CA8924130)200ml中に溶解させ、0℃
で無水テトラヒドロフラン100ml中に溶解させた4−エトキシカルボニルフ
ェニルイソシアネート30g(0.15モル)を滴加
した。30分後反応混合物を濃縮し、精製せずに更に使用した。57gが得られ
た。
b)N−(1−(1−エトキシカルボニルメチル−5,6,7,8−テトラヒド
ロベンゾ[f]キノキサリン−2,3−ジオン−9−イル)−ピロール−3−イ
ル)メチル−N’−(4−エトキシカルボニルフェニル)−尿素
例26gの物質1.5g(3.9ミリモル)及びa)により得られた生成物1
.2g(4.3ミリモル)を26hと同様にして反応させた。生成物、融点>1
60℃(分解)、1.1g(40%)が得られた。
例53
N−(1−(1−カルボキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f
]キノキサリン−2,3−ジオン−9−イル)ピロール−3−イル)−メチル−
N’−(3−カルボキシフェニル)−尿素
例47の物質0.9g(1.6ミリモル)及び水酸化リチウム0.15g(6
.2ミリモル)を例10と同様にして添加した。生成物、融点>210℃(分解
)、0.7g(87%)が得られた。
例54
9−(2−アミノメチル−ピロール−1−イル)−1−カルボキシメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3−(1H,4H)
−ジオン
例48 1.2g(2.5ミリモル)及び水酸化リチウム0.24g(10ミ
リモル)を例10と同様にして反応させた。生成物、融点>285℃(分解)、
0.7g(76%)が得られた。
例55
9−(3−ベンジルカルボニル−ピロール−1−イル)−1−カルボキシメチル
−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3−(1H,
4H)−ジオン
例50の物質0.9g(1.7ミリモル)及び水酸化リチウム0.12g(5
.2ミリモル)を例10と同様にして反応させた。生成物、融点>200℃(分
解)、0.7g(81%)が得られた。
例56
1−ベンジルオキシ−9(3−カルボキシ−ピロール−1−イル)−5,6,7
,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオ
ン
例51 7.2g(17ミリモル)を例40と同様にして過マンガン酸カリウ
ム10.8g(68ミリモル)で酸化した。生成物、融点>170℃(分解)、
3.0g(40%)が得られた。
例57
9−(3−カルボキシ−ピロール−1−イル)−1−ヒドロキシ−5,6,7,
8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例56の物質2.6g(6.0ミリモル)をジメチルホルムアミド100ml
中に溶解させ、パラジウム/活性炭(10%)0.5gの添加により水素添加し
た。引き続き濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残分を水で処理し、固体を吸引
濾過した。生成物、融点>300℃、2.1g(100%)が得られた。
例58
N’−(4−エトキシカルボニルフェニル)−N−(1−(1−ヒドロキシ−5
,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3−(1H;4H
)−ジオン−9−イル)−ピロール−3−イル)メチル−尿素
例5の物質2.0g(6ミリモル)を例6と同様にして4−エトキシカルボニ
ルフェニルイソシアネート1.2g(6ミリモル)と反応させた。生成物、融点
>220℃(分解)、2.7g(87%)が得られた。
例59
N’−(4−カルボニルフェニル)−N−(1−(1−ヒドロキシ−5,6,7
,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオ
ン−9−イル)−ピロール−3−イル)メチル−尿素
例58の物質1.9g(3.7ミリモル)を例10と同様にして水酸化リチウ
ム0.44g(18.4ミリモル)と反応させた。生成物、融点>300℃、1
.4g(80%)が得られた。
例60
N−(1−(1−カルボキシメチル−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f
]キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン−9−イル)−ピロール−3
−イル)メチル−N’−(4−カルボキシフェニル)−尿素
例52の物質0.7g(1.3ミリモル)を例10と同様にして水酸化リチウ
ム0.15g(6.3ミリモル)と反応させた。生成物、融点>125℃(分解
)、0.55g(83%)が得られた。
例61
1−エトキシカルボニルメチル−9−(3−(4−ニトロフェニルスルホンアミ
ドメチル)−ピロール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f
]キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
a)N−(2,5−ジメトキシ−テトラヒドロフラン−3−イル)メチル−4−
ニトロフェニルスルホンアミド
3−アミノメチル−2,5−ジメトキシ−テトラヒドロフラン16.2g(0
.1モル)及びトリエチルアミン28ml(0.2モル)を無水テトラヒドロフ
ラン250ml中に溶解させた。0℃でテトラヒドロフラン100ml中に溶解
させた4−ニトロベンゼンスルホン酸クロリド22.2g(0.1モル)を滴加
した。30分後、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残分を酢酸エステル及び水
の間で分配し、有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。残分を精製せずに更に反
応させた。
油状物28.6gが得られた。
b)1−エトキシカルボニルメチル−9−(3−(4−ニトロフェニルスルホン
アミドメチル)−ピロール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ
[f]キノキサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例26の物質2.0g(6.3ミリモル)及びa)により得られた生成物2.
3gを例1dと同様にして
反応させた。生成物、融点218〜220℃、2.7g(73%)が得られた。
例62
9−(3−(4−(エトキシカルボニルベンジルカルバモイル)−ピロール−1
−イル)−1−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノキ
サリン−2,3(1H,4H)−ジオン
例57の物質0.75g(2.2ミリモル)を例42と同様にして4−エトキ
シカルボニルベンジルアンモニウムヒドロゲンスルフェート0.6g(2.2ミ
リモル)と反応させた。生成物、融点>190℃、0.6g(54%)が得られ
た。
例63
1−カルボキシメチル−9−(3−(4−(ニトロフェニルスルホンアミドメチ
ル)−ピロール−1−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[f]キノ
キサリン−2,3−(1H,4H)−ジオン
例61の物質1.8g(3ミリモル)を例10と同様にして水酸化リチウム0
.37g(16ミリモル)と反応させた。生成物、融点>150℃(分解)、1
.6g(93%)が得られた。
─────────────────────────────────────────────────────
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(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
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,NO,NZ,PL,RU,SG,SI,SK,UA,
US
(72)発明者 ベルトルト ベール
ドイツ連邦共和国 D−67117 リンブル
ガーホーフ ヴァインハイマーシュトラー
セ 5
(72)発明者 ハンス ペーター ホーフマン
ドイツ連邦共和国 D−67117 リンブル
ガーホーフ ウンテレ ハルト 12
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式I のピロリル−テトラヒドロベンゾキノキサリンジオン及びその互変異性及び異性 体形並びにその生理学的に認容性の塩[式中記号は下記のものを表わす: R1は水素;式COOR4、−CONHR4、−CO−R4、−OR4、−NHR4、 −NH−CO−R4、−CONHSO2R4又はNHSO2R4の1個又は2個の異 なる置換分を有していてもよいC原子1〜6個を有する脂肪族基、(式中、R4は 水素、C1〜C4−アルキル、フェニル、ベンジル、1−フェニルエチル又は2− フェニルエチルを表わすが、その際R4中のフェニル環は下記の置換基で1、2 又は3個置換されていてよい:C1〜C4−アルキル、CF3、C1〜C4−アルコ キシ、F3CO−、ハロゲン、ニトロ、CN、−OH、−CONHR5及び/又は −COOR5(R5は水素、C1〜C4−アルキル、フェニル又はベンジル));−O −R6(式中、R6は水素又は、下記の基:−COOR4、−CONHR4、−NH COR4、−NHSO2 R4、−OH又はフェニルを有していてもよいC−原子4個までを有する脂肪族 基)、 R2は水素、C1〜C4−アルキル又はフェニル、 R3は水素又は基−(CH2)m−R7、その際、mは数0、1、2、3又は4の数 であり、R7は水素、C1〜C4−アルキル、フェニル、フェニルスルホニル、N O2、CN、−COO−(CH2)n−R8、−CONHSO2R4、−CONH−( CH2)n−R8、−CO−R8、−CH=CH−CONHR8、−CH=CH−CO OR8、−CH=NOR8、−CH2−NR8R9、CH2NH−CY−(CH2)nR9 、CH2NH−CY−X−(CH2)n−R9、CH2NH−CO−CF3、CH2N H−SO2−R9、 (式中、X及びYは相互に無関係に酸素又はNHであり、nは0、1、2、3又 は4の数であり、R8は水素又は1個又は2個のフェニル−又はピリジル−基に より置換されていてよい、直鎖又は分枝鎖状のC1〜C4−アルキルを表わし、R9 は水素、直鎖又は分枝鎖状のC1〜C4−アルキル、フェニル又はピリジル基を 表わし、その際R8及びR9中に含有されているフェニル又はピリジル−基は全て 下記の基1個又は2個を有 していてもよい:O−C1〜C4−アルキル、F、Cl、Br、J、C1〜C4−ア ルキル、NO2、CF3、−COOR5、−CONHR5、NH2、CN、−SO2フ ェニル、−NHSO2R5、−NHCOR5、OH、−SO2−C1〜C4−アルキル 、NHCOCF3、−SO2R5及び−OCF3)]。 2.請求項1に記載の式Iのピロリル−テトラヒドロキノキサリンジオンを病 気の治療に使用すること。 3.請求項1に記載の式Iのピロリル−テトラヒドロベンゾキノキサリンジオ ンを神経変性病及び中枢神経系の神経毒性障害を治療するために並びに抗てんか ん剤、抗不安薬及び抗鬱剤を製造するために使用すること。 4.有効量の請求項1に記載の式Iの化合物を投与することを特徴とする、神 経変性病及び中枢神経系の神経毒性障害の患者を治療する方法。
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HRP940949A2 (en) | Novel quinoxalines and drugs prepared therefrom |
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A762 | Written abandonment of application |
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