NO971674L - Pyrrolyl-tetrahydrobenzokinoksalin-dioner, deres fremstilling og anvendelse som glutamatreseptor-antagonister - Google Patents

Description

Pyrrolvl- tetrahydrobenzokinoksalin- dioner. deres fremstilling og anvendelse Beskrivelse

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye pyrrolyl-tetrahydrobenzokinoksalindioner, fremgangsmåter for deres fremstilling, samt deres anvendelse for bekjempelse av sykdommer.

De såkalte eksitatoriske aminosyrer, spesielt glutamat, er sterkt utbredt i sentralnervesystemet. Den eksitatoriske aminosyreglutamat virker som trans-mittersubstans for reseptorer, hvorav man kjenner forskjellige undertyper. Én undertype kalles f.eks. etter den spesifikke agonisten N-metyl-D-aspartat, NMDA-reseptor. Denne NMDA-reseptor har forskjellige bindingsseter for agonister henholdsvis antagonister. Aminosyren glycin binder likeledes til NMDA-reseptoren og modulerer virkningen av den naturlige agonistglutaminsyre. Antagonister på dette glycin-bindingssetet kan deretter vise antagonistiske effekter på NMDA-reseptoren og hemme en "overstimulering" av denne reseptoren.

To andre undertyper av glutamatreseptorer er AMPA- og kainat-reseptoren, som etter de spesifikke agonister 2-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazol-p_ropion-syre kalles (AMPA) og kainsyre. Analogt med den allerede nevnte NMDA-reseptor, kan antagonister for disse reseptorer likeledes hemme en "overstimulering".

Ved en rekke av neurodegenerative sykdommer eller psykiske forstyrrelser, opptrer øket glutamatnivå, som kan være til tilstander av overstimuleringer eller toksiske virkninger i sentralnervesystemet.

Antagonister mot glutamat-reseptor-undertyper kan derfor tjene til behandling av disse sykdommer. Glutamat-antagonister, dertil hører spesielt også NMDA-antagonister henholdsvis deres modulatorer (som eksempelvis glycin-antagonister) og AMPA-antagonistene, egner seg for terapeutisk anvendelse som midler mot neurodegenerative sykdommer (Chorea Huntington og Parkinsons sykdommer), neurotoksiske forstyrrelser etter hypoksi, anoksi og ischemi, som opptrer etter "slag", eller også som antiepileptika, antidepressive og anxiolytika (sammenlign Arzneim. Forschung, 1990. 40, 511-514; TIPS, 1990. 11, 334-338 og Drugs of the Future, 1989. 14(11), 1059-1071).

Derivater av kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion II

er allerede beskrevet i flere publikasjoner (EP 374.534 og EP 260.467) som glutamat-antagonister. Mange kjente derivater er substituert i det heterocykliske kinoksalin-fragment (II, R<1>, R2 = hydrogen). Imidlertid er også noen derivater kjente, ved hvilke R<1>i II ikke er hydrogen. Således nevnes i EP 377.112 og EP 374.534 N-hydroksykinoksaliner (II; R<1>= OR<4>). I EP 315.959, DE 4.135.871, WO 91/13.878 og WO 92/07.847 er alkylrester beskrevet som R<1>i II, hvorunder alkyl-kjedene også kan være substituert med syrer, estere eller amider. Likeledes nevnes alkylsyrer (= R<1>) i Bioorg. & Med. Chemistry Lett. 1993. 3 (12), 2801-4.

N-Hydroksy-kinoksalindioner (II, R<1>= OH) eller O-alkylerte derivater er tidligere beskrevet i EP 374.534 og EP 377.112. I EP 374.534 ble også et N-hydroksy-tetrahydrobenzokinoksalindion (eksempel 5) syntetisert. Usubstituerte tetrahydrobenzokinoksalindioner (II, R<1>= R<2>= H) ble krevet i EP 283.959. Tetrahydrobenzokinoksalindioner som også kan ha en alkylrest i R<1>eller R<2>, er hittil aldri beskrevet.

Kinoksalindion-derivater II, som haren heterocyklus som substituent R<3>, er likeledes kjente. Således nevnes i EP 556.393 imidazoler, triazoler, pyrazoler. Pyrroler (II, med R<3>= pyrrolyl) er beskrevet i EP 572.852 som glutamat-antagonister.

Gjenstand for oppfinnelsen er nye pyrrolyl-tetrahydrobenzokinoksalindioner med formel I

og deres tautomere og isomere former, samt deres fysiologisk fordragelige salter, hvori de variable har følgende betydning: -R<1>betyr hydrogen; en alifatisk rest med 1 til 6 C-atomer, som kan ha én ellerto forskjellige substituenter med formlene -COOR<4>, -CONHR<4>, -CO-R<4>, -OR<4>, -NHR<4>, -NH-CO-R4,-CONH-S02R4 eller NHS02R<4>, hvori R<4>betyr hydrogen, CrC4-alkyl, fenyl, benzyl, 1-fenyletyl eller 2-fenyletyl, hvorunder fenylringene kan være substituert i R<4>med 1, 2 eller 3 av de følgende substituenter: CrC4-alkyl, CF3, Cr C4-alkoksy, F3CO-, halogen, nitro, CN, -OH, -CONHR<5>og/eller-COOR<5>(R<5>hydrogen, CrC4-alkyl, fenyl eller benzyl); -O-R<6>, hvori R<6>er hydrogen eller en alifatisk rest med opp til 4 C-atomer, som kan ha bare én av de følgende rester: -COOR<4>, -CONHR<4>, -NHCOR<4>,

-NHS02R4, -OH eller fenyl,

R2 hydrogen, C1-C4-alkyl eller fenyl,

R3 hydrogen eller resten -(CH2)m-R<7>, hvori m er tallet 0, 1, 2, 3 eller 4, og R<7>betyr hydrogen, CrC4-alkyl, fenyl, fenylsulfonyl, N02, CN, -COO-(CH2)n-R<8>,

-CONH-(CH2)n-R<8>, -CONHS02R<4>, -CO-R<8>, -CH<=>CH-CONHR<8>, -CH<=>CH-COOR<8>, -CH=NOR<8>, -CH2-NR<8>R<9>, CH2NH-CY-(CH2)n<R9>, CH2<N>H-CY-X-(CH2)n-R<9>, CH2NH-CO-CF3, CH2NH-S02-R<9>,

hvori X og Y uavhengig av hverandre er oksygen eller NH, n er tallet 0, 1, 2, 3 eller 4, R<8>betyr hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet C^C^alkyl, som kan være substituert med én eller to fenyl- eller pyridyl-rester, bg R<9>betyr hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C1-C6-alkyl, fenyl eller pyridyl, hvorunder alle fenyl- eller pyridyl-rester som R<8>og R<9>inneholder, kan bære én eller to av de følgende rester: 0-CrC;-alkyl, F, Cl, Br, J, CrC4-alkyl, N02, CF3, -COOR<5>, -CONHR<5>, NH2, CN, - S02-fenyl, -NHS02R<5>, -NHCOR<5>, OH, -S02-C1-C4-alkyl, -NHCOCF3,

-S02R<5>og -OCF3.

Foretrukket er forbindelsene med formel I, deres tautomere og isomere former, hvori de variable har følgende betydning: R<1>betyr hydrogen; en alifatisk rest med 1 eller 2 C-atomer, som kan bære én eller to forskjellige substituenter med formelen -COOR<4>, hvori R4 betyr hydrogen eller C^C^alkyl, -O-R<6>, hvori R<6>er hydrogen eller en CH2-gruppe, som kan bære én av de følgende rester: -COOR4 eller fenyl,

- R2 hydrogen,

R3 hydrogen eller resten -(CH2)m-R<7>, hvorunder m er tallet 0 og R7 er -COO-(CH2)n-R<8>, -CONH-(C<H>2)n-R<8>, -CO-R<8>, -CH2-NR<8>R<9>, CH2NH-CY-(CH2)nR<9>, CH2NH-CY-X-(CH2)n-R<9>, CH2NH-CO-CF3) CH2NHS02R9 eller

hvori X og Y uavhengig av hverandre er oksygen eller NH, n er tallet 0, 1 eller 2, R<8>betyr hydrogen eller rettkjedet eller forgrenet CrC4-alkyl, som kan være substituert med en fenylrest, og R<9>betyr hydrogen, rettkjedet eller forgrenet CrC6-alkyl eller fenyl, hvorunder alle fenyl-rester som R<8>og R<9>inneholder, kan bære én eller to av de følgende rester: 0-CrC4-alkyl, F, Cl, CrC4-alyl, N02, CF3, -COOR<5>, -CONHR<5>, NH2, CN, -S02-fenyl, -NHS02R<5>, -NHCOR<5>, OH, -S02-CrC4-alkyl, -NHCOCF3l-S02R5 og -OCF3(R5hydrogen, CrC4-alkyl, fenyl eller benzyl).

Fremstillingen av forbindelsene I ifølge oppfinnelsen kan foregå på forskjellige måter, som det følgende reaksjonsskjema viser:

5-Aminotetralin (IV) overføres i det ønskede derivat V, hvori Z er en beskyttelsesgruppe som f.eks. acetyl eller trifluoracetyl. Ytterligere mulige beskyttelsesgrupper og muligheter for innføring er oppført i Th. W. Green og P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley & Sons 1991, kap. 7. V nitreres analogt med vanlige fremgangsmåter, som f.eks. er oppført i Houben-Weyl, "Methoden zur organischen Chemie", Bd. 10/1. Derunder arbeider man fortrinnsvis med eller uten løsningsmiddel såsom svovelsyre og eddiksyre, med nitreringsmidler som kaliumnitrat og salpetersyre, ved temperaturer fra 0-50°C, fortrinnsvis ved 0-25°C.

Når Z = -CO-COOEt, kan VI reduseres direkte til kinoksalindion IX. Denne reduksjonen utføres fortrinnsvis katalytisk med hydrogen i polare løsningsmidler som alkoholer og dimetylformamid. Som katalysatorer kan f.eks. palladium/- karbon eller platina/karbon anvendes.

I andre tilfeller avspaltes beskyttelsesgruppen Z i VI hydrolytisk med syrer, f.eks. saltsyre, eller baser, f.eks. natronlut, ved temperaturer fra 25-100°C. Det derved oppnådde anilin omsettes med oksalsyrederivater til oksalanilid VIII. Denne amiddannelsen skjer etter vanlige fremgangsmåter, som f.eks. oppført i Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Bd. E 5, kap. V. Reduksjonen med etterfølgende ringslutning av XIII til kinoksalindion IX er beskrevet ovenfor.

Anilinet IX omsettes med en 1,4-dikarbonylforbindelse X såsom ravdi-aldehydderivater eller derav avledede cykliske eller acyliske acetaler til pyrroler I (R<1>= OH). Derunder arbeider man ifølge vanlige fremgangsmåter som f.eks. beskrevet av C. Ferri i Reaktionen der organischen Synthese, Thieme-Verlag 1978, S. 708f. og som er nærmere utførlig omtalt nedenunder.

Pyrrolderivatet I (R<1>= OH) kan deretter reduseres til de analoge forbindelser I (R<1>= H). Denne reduksjonen skjer likeledes ifølge vanlige metoder, fortrinnsvis imidlertid med jern i eddiksyre ved temperaturer på 50-120°C.

Likeledes kan pyrrolderivatet I (R<1>= OH) alkyleres på hydroksygruppen til I (R<1>= -OR<4>) med R<4->halogen. Denne reaksjonen utføres i polare løsningsmidler som dimetylformamid, alkoholer, vann eller blandinger derav, og som baser anvendes, avhengig av løsningsmiddel, f.eks. alkoholater, karbonater og hydrogenfosfater. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra 0-70°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

Forbindelsen VII (skjema 1) kan også reduseres til orto-diamino-derivat X. Denne reaksjonen går fortrinnsvis med svovel eller svovelforbindelser, såsom alkalisulfider, -polysulfider eller analoge ammoniumforbindelser. Man arbeider ofte i vandige medier ved alkaliske pH-verdier og høyere temperaturer opp til 100°C. Disse reaksjonsmetodene er mer utførlig beskrevet i Houben-Weyl, "Methoden zur organischen Chemie, Bd. 11/1, kap. IV.

Diaminet X kan deretter omsettes med oksalsyrederivater til kinoksalindion XI. I tilfelle oksalsyrediesteren, oppvarmes forbindelsen X med diesteren uten løsningsmiddel, f.eks. under tilbakeløp, hvorved produktet dannes. Anvender man oksalsyremonoklorid, arbeider man som ved amidsynteser (se R.C. Larock, Comprehensive Organic Chemistry, kap. 9,4) og oppvarmer det oppnådde mono-amid deretter med eller uten løsningsmiddel, hvorved produktet XI dannes. Får man derunder diamidet av X, oppvarmes dette i vandige syrer som saltsyre under tilsetning av løsningsformidlere som tetrahydrofuran, hvorved kinoksalin-derivatet XI dannes. Nitrogruppen i XI kan deretter reduseres, og man får anilinet XII.

Denne reduksjonen kan også foregå etter kjemiske og etter katalytiske varianter. Ved den katalytiske metode, arbeides det f.eks. med hydrogen på katalysatorer, såsom f.eks. palladium/karbon og platina/karbon i løsningsmidler såsom alkoholer, tetrahydrofuran eller dimetylformamid, hvorunder imidlertid også kjemiske substanser, som ammoniumformiat, kan anvendes som hydrogenover-førere. Ad kjemisk vei, foregår reduksjonen med metaller eller metallsalter som jern og tinn, i nærvær av syrer som saltsyre og eddiksyre, som regel ved høyere temperatur, f.eks. 60-120°C. Ytterligere reduksjonsmuligheter er oppført i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 11/1, kap. IV.

Anilinet XII kan likeledes fremstilles fra N-hydroksy-kinoksalindionet IX ved kjemisk reduksjon (se ovenfor). XII omsettes etter en Paal-Knorr-metode, med 1,4-dikarbonylforbindelser til pyrrolet I (R<1>= H). Dette foregår på vanlig måte, som f.eks. beskrevet i C. Ferri, "Reaktionen der organischen Synthese", Thieme-Verlag, 1978, S. 708 f. Som reaksjonskomponenter anvendes 1,4-dikarbonylforbindelser som aldehyder, ketoner, ketoaldehyder eller deres acetaler, som også kan være cykliske som i XV. Man arbeider i løsningsmidler i nærvær av katalytiske mengder syrer såsom eddiksyre eller toluensulfonsyre under vann- avspaltning. Syren kan også tjene som løsningsmiddel når den anvendes i store mengder. Generelt utføres omsetningen imidlertid i løsningsmidler som toluen eller i en løsningsmiddelblanding som toluen/dimetylformamid under syrekatalyse ved en reaksjonstemperatur på 50-150°C, fortrinnsvis 100-150°C, eller i konsentrert eddiksyre ved temperaturer fra 50°C til kokepunktet.

Kinoksalinet I (R<1>= H) i skjema 3, kan deretter alkyleres med en forbindelse R<1->L til I, hvorunder L står for en avgangs- eller "leaving"-gruppe og f.eks. kan være halogenider (klor, brom, jod), triflater og tosylater. Denne alkyleringen utføres i polare, aprotiske løsningsmidler som tetrahydrofuran og dimetylformamid, ved temperaturer fra -10 til 100°C, hvorunder kinoksalindionet I (R<1>= H) først deprotoneres med baser som natriumhydrid eller kalium-tert-butylat og deretter tilsettes R1-L

Alternativt kan denne trinnsekvensen også snus, hvorunder XI først alkyleres, og det således oppnådde XIII gjennom reduksjon til XIV, overføres i pyrrolet I (se skjema 3).

En videre syntese er vist i skjema 4. Oksalamidet VIII alkyleres til derivatet XVI. Derunder arbeider man i polare, aprotiske løsningsmidler som tetrahydrofuran og dimetylformamid, hvorunder man først deprotonerer VIII med baser som f.eks. natriumhydrid eller kalium-tert-butanolat, og deretter tilsetter alkylerings-reagenset PhCH2L', hvorunder L' kan være en avgangsgruppe som L (se skjema 3). Denne reaksjonen utføres ved temperaturer på 0 til 100°C.

Dinitroforbindelsen XVI reduseres deretter til kinoksalindion XVII. Denne reduksjonen utføres analogt skjema 1 og 2, hvorunder det her fortrinnsvis arbeides i iseddik med jern ved 100°C til koketemperatur. XVII alkyleres som i skjema 3 (syntese av I henholdsvis XIII) med R<1->L, hvorunder L er avgangs-grupper som f.eks. halogenider.

Kinoksalindionet XVIII overføres deretter ved katalytisk hydrogenering i derivatet XIX. Denne katalytiske hydrogenering utføres som allerede forut beskrevet i løsningsmidler som f.eks. tetrahydrofuran, alkoholer og dimetylformamid med hydrogen eller hydrogenoverførere som ammoniumformiat, i nærvær av en katalysator som f.eks. palladium/karbon eller platina/karbon.

Anilinet XIX reageres så med en 1,4-dikarbonylforbindelse eller et derivat derav i en Paal-Knorr-syntese, analogt skjema 3, til pyrrolet I ifølge oppfinnelsen.

I de således fremstilte produkter la, kan substitusjonen av den krevde pyrrolylring omvandles på en måte (skjema 5). Således kan aldehydet overføres gjennom reduktiv aminering med aminer i forbindelsen Ib ifølge oppfinnelsen. Den reduktive amineringen utføres generelt ved temperaturer fra 5 til 80°C, fortrinnsvis 10 til 30°C, i nærvær av reduksjonsmidler som natriumcyanborhydrid eller hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator som pd/karbon, pt/karbon eller Raney-nikkel, fortrinnsvis i polare organiske løsningsmidler som alkoholer eller dimetylformamid.

Aldehydet la kan oksyderes etter vanlige fremgangsmåter, som f.eks. beskrevet i R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 1989, VCH Publisher, S. 838 f., til karboksylsyren le ifølge oppfinnelsen, spesielt med kaliumpermanganat i løsningsmidler som aceton, ved temperaturer på 25-60°C. Disse karboksylsyrer le overføres ved reaksjon med aminer NHR'R" i amidene Id. Koplingen forløper etter kjente metoder, som f.eks. oppført i Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind E5, kapittel V.

Pyrrolylalkylaminene kan likeledes omsettes med isocyanater til urea-derivatene lg, hvorunder man istedenfor isocyanater også kan anvende aminer HNR'R", som på kjent måte først omsettes med fosgen eller analoge forbindelser som karbonyldiimidazol (= CDI). Disse og sammenlignbare fremgangsmåter er likeledes beskrevet i Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind E4, S. 334 ff. Ved disse fremgangsmåtene arbeider man med eller uten løsnings-middel, fortrinnsvis dimetylformamid, og ved temperaturer på 25-150°C.

De ifølge skjema 5 tilgjengelige pyrrolylalkylaminer le kan overføres med syrer R'" -(CH2)0C02H, som er aktivert på egnet måte til R'" (CH2)0COL", hvorunder L" står for en avgangsgruppe som azid, imidazol eller annet, som oppført i R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, New York 1989, S. 972 ff, i amidene lf ifølge oppfinnelsen. Denne koplingen forløper etter kjente fremgangsmåter som f.eks. oppført i Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bind E5, kapittel V.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er antagonister for den eksitatoriske aminosyreglutamat, særlig antagonister for glycinbindingssetet til NMDA-reseptoren, AMPA-reseptoren og kainat-reseptoren.

Den farmakologiske virkningen til forbindelsen I ble undersøkt på isolert membranmateriale fra rottestorhjerner. Derunder ble membranmaterialet behandlet i nærvær av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med de radioaktivt markerte substanser<3>H-2-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-isoksazolpropionsyre (<3>H-AMPA), [<3>H]-glycin eller [<3>H]-kainat, hvorunder disse binder seg til spesifikke reseptorer

(AMPA-, NMDA- eller kainat-reseptorer). Deretter ble radioaktiviteten til de behandlede membraner målt med scintillasjonstelling. Gjennom den bundne radioaktivitet, kan mengdene av bundet<3>H-AMPA, [<3>H]-glycin eller [<3>H]-kainat henholdsvis de fortrengte mengder av disse radioaktivt markerte substanser, bestemmes. Dissosiasjonskonstantene K1 (I = inhibitor) som derved fås, som er et mål forfortrengningsvirkningen av virkestoffet ifølge oppfinnelsen, ble målt gjennom iterativ ikke-lineær regresjonsanalyse med det statistiske analysesystem (SAS) på en IBM-computer, lignende programmet "Ligand" til P.J. Munson og D. Rodard (Analytical Biochem. 107, 220 (1980), Ligand: Versatile Computerized Approach for Charakterization of Ligand Binding Systems).

Følgende in vitro-undersøkelser ble utført: 1. Binding av 3H- 2- amino- 3- hvdroksv- 5- metvl- 4- isoksazolpropionsvre ( 3H-AMPA)

For prepareringen av membranmaterialet ble nylig uttatte rottestorhjerner homogenisert sammen med 15 ganger volumet av en bufferløsning A av 30 mM a,a,a-tris-(hydroksymetyl)-metylamin-hydroklorid (TRIS-HCI) og 0,5 mM etylendiamintetraeddiksyre (EDTA) - pH 7,4 - ved hjelp av en Ultra-Turrax®-rører. Suspensjonen ble sentrifugert 20 minutter ved 48.000 x g. Etter separasjon av supernatanten, ble det proteinholdige materialet i presipitatet vasket tre ganger gjennom oppslemming i bufferløsningen A og etterfølgende, hver gang 20 minutters sentrifugering ved 48.000 x g. Deretter ble membranmaterialet oppslemmet i 15 ganger volumet av bufferløsning A og inkubert 30 minutter ved 37°C. Deretter ble proteinmaterialet vasket to ganger ved sentrifugering og oppslemming og frosset ned inntil anvendelse ved -70°C.

For bindingstesten ble proteinmaterialet opptint ved 37°C, vasket to ganger gjennom sentrifugering ved 48.000 x g (20 minutter) og etterfølgende oppslemming i en bufferløsning B av 50 mM TRIS-HCI, 0,1 M kaliumtiocyanat og 2,5 mM kalsiumklorid - pH 7,1. Så ble 0,25 mg membranmateriale, 0,1 |aCi<3>H-AMPA (60 Ci/mmol), samt forbindelse I og 1 ml bufferløsning B løst og inkubert 60 minutter på is. Den inkuberte løsning ble filtrert gjennom et CF/B-filter (Firma Whatman) som forut var behandlet minst 2 timer med en 0,5%-ig vandig løsning av polyetylenimin. Deretter ble membranresten vasket med 5 ml kald buffer-løsning B for å separere bundet og fritt<3>H-AMPA fra hverandre. Etter måling av radioaktivitet av bundet<3>H-AMPA i membranmaterialet gjennom scintillasjonstelling, ble K,-verdien bestemt gjennom beregning av fortregningskurvene ved hjelp av regresjonsanalyse.

For 9-(1-pyrrolyl)-5,6>7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3-(1H,4H)-dion (eksempel 3) måltes en K,-verdi på <10 j^M. Substansen er mer virksom enn de anvendte substanser i eksempel 20 fra EP 573221 og eksempel 16 fra EP 283.959.

2. Binding av [ 3Hj- glycin

"For prepareringen av membranene for 3H-glycin-bindingsmålingen ble nytatte rottehippokampi i 10 ganger volumet prepareringsbuffer (50 mM Tris-HCI, 10 mM EDTA) homogenisert med en Potter-homogenisator. Homogenisatet ble sentrifugert 20 minutter ved 48.000 x g. Supernatanten ble kastet, og membranene i klumpen vasket ved gjenoppslemming og sentrifugering ved 48.000 x g (20 minutter) to ganger. De gjenoppslemmede membranene ble frosset ned i flytende nitrogen og opptint igjen ved 37°C. Etter et nytt vasketrinn, ble membran-suspensjonen inkubert 15 minutter ved 37°C i rystevannbad. Etter fire ytterligere vasketrinn (hver gang 20 minutters sentrifugering ved 48.000 x g og gjenoppslemming i prepareringsbuffer), ble membranene nedfrosset ved -70°C inntil vidére anvendelse.

De nedfrosne membranene ble opptint ved 37°C og vasket to ganger ved sentrifugering ved 48.000 x g (20 minutter) og etterfølgende gjenoppslemming i

bindingsbuffer (50 mM Tris-HCI pH 7,4, 10 mM MgCI2). En inkuberingssats inneholdt 0,25 mg protein (membraner), 25 nM<3>H-glycin (16 ci/mMol), og substansen som skulle utprøves i tilsammen 0,5 ml bindingsbuffer. Den uspesifikke bindingen ble bestemt ved tilsetning av 1 mM glycin. Etter 60 minutters inkubering ved 4°C, ble bundet og fri ligande adskilt ved filtrering gjennom GF/B-filter og etterfølgende vasking med ca. 5 ml iskald bindingsbuffer. Radioaktiviteten som ble igjen på

filteret, ble bestemt ved væskescintillasjonstelling. Fra fortregningskurvene ble dissosiasjonskonstanten bestemt ved hjelp av et iterativt ikke-lineært tilpasningsprogram eller tilsvarende ligningen til Cheng og Prusoff.

3. Binding av f3H1- kainat

For prepareringen av membranene for<3>H-kainat-bindingsmålingen ble nytatt storhjerne fra rotter i prepareringsbuffer (30 mM Tris-HCI pH 7,4, 0,5 mM EDTA) homogenisert ved hjelp av en Ultra-Turrax® i 15 ganger volumet. Homogenisatet ble sentrifugert ved 48.000 x g 20 minutter. Supernatanten ble kastet, og membranene i klumpen ble vasket ved gjenoppslemming i prepareringsbuffer og sentrifugering ved 48.000 x g (hver gang 20 minutter) til sammen 3 x. Etter det tredje vasketrinn, ble membranene vasket 2 x ved sentrifugering og gjenoppslemming og nedfrosset inntil videre anvendelse ved -70°C. - De nedfrosne membraner ble opptint ved 37°C, oppslemmet i bindingsbuffer (50 mM Tris-HCI pH 7,4) og sentrifugert 20 minutter ved 48.000 x g. Membranene som befant seg i klumpen, ble på nytt gjenoppslemmet i bindingsbuffer. En inkuberingssats inneholdt 0,25 mg protein (membraner), 0,058^Ci (58 Ci/mmol), samt substansen som skulle utprøves i til sammen 1 ml bindingsbuffer. Den uspesifikke bindingen ble bestemt i nærvær av 0,1 mM glutamat. Etter etter-følgende 60 minutters inkubering på is, ble bundet og fri ligande skilt fra hverandre ved filtrering over CF/B-filter og etterfølgende vasking med 5 ml iskald bindingsbuffer. CF/B-filteret var forut behandlet i minst 2 timer med 0,5% polyetylenimin. Vurderingen av fortregningskurvene henholdsvis beregning av dissosiasjonskonstanter, ble foretatt med et ikke-lineært tilpasningsprogram eller tilsvarende ligningen til Cheng og Prusoff.

Forbindelsene I ifølge foreliggende oppfinnelse er regnet som legemiddel for human- og veterinærmedisin og kan anvendes for fremstilling av legemidler for behandling av neurodegenerative sykdommer som Morbus Parkinson og Chorea Huntington og neurotoksiske forstyrrelser i sentralnervesystemet som cerebrale apoplektiske insulter (f.eks. "slag") og traumatiske lesjoner i hjernen og rygg-margen, samt for fremstilling av antiepileptika, anxiolytika og antidepressiva.

Legemiddelpreparatene ifølge oppfinnelsen inneholder ved siden av de vanlige legemiddelhjelpestoffer, en terapeutisk virksom mengde av forbindelsene I. For lokal utvendig anvendelse, f.eks. i puddere og salver, kan virkestoffene foreligge i de vanlige konsentrasjoner. Som regel foreligger virkestoffene i en mengde fra 0,0001 til 1 vekt-%, fortrinnsvis 0,001 til 0,1 vekt-%.

Ved den indre anvendelse, administreres preparatene i enkeltdoser. I en enkeltdose tilføres pr. kg kroppsvekt 0,1 til 100 mg. Preparatene kan administreres daglig i én eller flere doser avhengig av sykdommens art og styrke.

Avhengig av den ønskede applikasjonsmåte, inneholder legemiddelpreparatene ifølge oppfinnelsen ved siden av virkestoffet, de vanlige bærere og fortynningsmidler. For lokal utvendig anvendelse, kan farmasøytisk-tekniske hjelpestoffer såsom etanol, isopropanol, oksyetylert ricinusolje, oksyetylert hydrogenert ricinusolje, polyakrylsyre, polyetylenglykol, polyetylenglykostearat, etoksyferte féttalkoholer, parafinolje, vaseliner og ullfett anvendes. For innvendig anvendelse er f.eks. melkesukker, propylenglykol, etanol, stivelse, talkum og poly-vinylpyrrolidon egnet.

Videre kan antioksydasjonsmidler som tokoferol og butylert hydroksyanisol, samt butylert hydroksytoluen, smaksforbedrende tilsetningsstoffer, stabilisrings-, emulgerings- og glidemidler også foreligge.

Stoffene som foreligger ved siden av virkestoffet i preparatet, samt stoffene som anvendes ved fremstillingen av det farmasøytiske preparatet, er toksikologisk ubetenkelige og forenelige med det aktuelle virkestoff. Fremstillingen av legemiddelpreparatene foregår på vanlig måte, f.eks. ved blandig av virkestoffet med de andre vanlige bærere og fortynningsmidler.

Legemiddelpreparatene kan administreres på forskjellige applikasjons-måter såsom peroralt, parenteralt, subkutant, intraperitonealt og topisk. Således er preparatformer som tabletter, emulsjoner, infusjons- og injeksjonsløsninger, pastaer, salver, geler, kremer, losjoner, puddere og sprays mulige.

Eksempler

Eksempel 1

9-(3-Formyl-1-pyrrolyl)-1-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]-kinoksalin-2,3-(1H,4H)-dion

a) -Oksalsyremonoetylester-(5,6,7,8-tetrahydronaftyl-1 )amid

100 g (0,68 mol) 5,6,7,8-tetrahydronaftyl-1-amin og 188 ml (1,36 mol)

trietylamin ble løst i 1,5 liter vannfritt tetrahydrofuran og dråpevis blandet ved 0-5°C med 102,5 g (0,75 mol) oksalsyremonoetylesterklorid. Deretter ble det rørt i 30 minutter til. Den utskilte felling ble filtrert fra, og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra etanol. Man fikk 159 g (95%) produkt.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,3 (3H); 1,7 (4H); 2,6 (2H); 2,8 (2H); 4,3 (2H); 6,9-7,3 (3H) og 10,2 (1H) ppm.

b) ■ Oksalsyremonoetylester-(2,4-dinitro-5,6,7,8-tetrahydronaftyl-1 -)amid

159 g (0,64 mol) av produktet la ble oppløst i 1,5 liter konsentrert svovelsyre. Ved ca. 10°C dryppet man 83 ml 98%-ig salpetersyre langsomt til og rørte 30 minutter. Så ble reaksjonssatsen forsiktig helt på mye is og utfellingen filtrert fra. Man fikk 122 g (56%) produkt.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,3 (3H); 1,7 (4H); 2,8 (2H); 3,0 (2H); 4,3 (2H); 8,4 (1H) og 11 (1H) ppm.

c) 9-Amino-1-hyroksy-5,6J,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3-(1H,4H)-d

120 g (0,36 mol) av produktet lb ble løst i 2 liter tetrahydrofuran og etter

tilsetning av 5 g Pd/karbon (10%) hydrogenert. Deretter ble det filtrert, og fellingen godt utkokt med dimetylformamid. De sammenslåtte organiske faser ble inndampet i vakuum, og resten behandlet med etanol. Den dannede fellling ble filtrert fra. Man fikk 57 g (65%) produkt.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,7 (4H); 2,3 (2H); 2,7 (2H); ca. 5 (bred, NH2); 6,8 (1H); 11,0 (1H) og 11,5 (bred) ppm.

d) 9-(3-Formyl-1-pyrrolyl)-1-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion

-2,4 g (9,7 mmol) av produktet 1c og 1,5 g (9,7 mmol) 2,5-dimetoksytetra-hydrofuran-1-ylkarbaldehyd ble kokt i 100 ml iseddik 30 minutter under tilbakeløp. Deretter ble alt inndampet i vakuum. Resten ble så behandlet med varm tetrahydrofuran og frafiltrert. Man fikk 2,3 g (74%) produkt, smp. > 250°C.<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,5 (2H), 2,8 (2H); 6,6 (1H); 7,0 (1H); 7,3 (1H); 7,8 (1H); 9,8 (1H) og ca. 11,3 (bred) ppm. Eksempel 2 9-(2,5-Dimetyl-1-pyrrolyl)-1-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3-(1H,4H)-dion 8 g (32,2 mmol) av produktet 1c og 3,8 ml (32,3 mmol) heksan-2,5-dion ble omsatt analogt forskriften le. Man fikk 7,2 g (69%) produkt, smp. > 250°C. <1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 1,9 (6H); 2,1 (2H); 2,9 (1H); 5,8 (2H); 7,1 (1H); 11,4 (1H) og ca. 11,8 (bred) ppm. Eksempel 3 1-Hydroksy-9-(1-pyrrolyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3-(1H,4H)-dion 1,2 g (4,8 mmol) av produktet 1c og 0,61 g (4,8 mmol) 2,5-dimetoksytetra-hydrofuran ble omsatt analogt forsikriften le. Man fikk 1,15 g (82%) produkt, > 250°C. <1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,5 (2H); 2,8 (1H); 6,2 (2H); 6,8 (2H); 7,2 (1H); 11,4 (1H) og ca. 12 (bred) ppm. Eksempel 4 1-Hydroksy-9-(3-trifluormetylamidometyl-1-pyrrolyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]-kinoksalin-2,3-(1 H,4H)-dion a) Fremstilling av N-((2,5-dimetoksytetrahydrofuran-3-yl)metyl)trifluoreddiks-syreamid 50 g (0,31 mol) 3-aminometyl-2,5-dimetoksytetrahydrofuran (DE 2.645.234), 31,7 g (0,31 mol) trietylamin og noe 4-(N,N-dimetylamino)pyridin ble løst i 300 ml vannfri eter og dråpevis blandet ved 0 til 5°C med 65,1 g (0,31 mol) trifluoreddiksyreanhydrid som var løst i 100 ml vannfri eter. Man rørte i 1 time til. Deretter ble satsen vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Man fikk 70,5 g forurenset produkt som ble omsatt uten videre rensing. b) 1-Hydroksy-9-(3-trifluormetylamidometyl-1-pyrrolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-benzo[f]-2,3(1H,4H)-dion -3 g (12,1 mmol) av produktet 1c og 3,1 g (12,1 mmol) av produktet 4a ble omsatt analogt forskrift Id. Man fikk 3,9 g (77%) produkt, smp. > 230°C.<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 4,3 (2H); 6,2 (1H); 6,9 (2H); 7,2 (1H); 9,8 (1H); 11,4 (1H) og ca. 12 (bred) ppm. Eksempel 5 9-(3-Aminometyl-1-pyrrolyl)-1-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion

3,6 g (8,5 mmol) av eksempel 4 ble løst i 30 ml tetrahydrofuran og blandet med 0,6 g (25,6 mmol) litiumhydroksyd løst i 50 ml vann. Man rørte ca. 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble tetrahydrofuranet fjernet i vakuum, og den

resulterende vannfasen svakt surgjort med fortynnet saltsyre. Etter tilsetning av vandig hydrogenkarbonatløsning, falt produktet ut (pH < 7) og ble filtrert fra. Man fikk 2,9 (100%), smp. > 250°C.

<1>H-NMR (CD3COOD): 5 = 1,7 (2H); 1,9 (2H); 2,5 (2H); 2,9 (2H); 4,2 (2H); 6,4 (1H); 6,8 (1,H);7,0(1H) og 7,5 (1H) ppm.

Eksempel 6

N-(1-(1-Hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion-9-yl)-pyrrol-3-yl)metyl-N'-fenylurea

0,75 g (2,3 mmol) substans fra eksempel 5 og 0,37 g (3,1 mmol) fenyliso-cyanat ble oppvarmet i 30 ml vannfritt dimetylformamid i 25 minutter ved 100°C. Deretter ble det inndampet i vakuum. Resten ble dispergert i etanol og frafiltrert. Man fikk 0,8 g (79%) produkt, smp. > 250°C.<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,5 (2H); 2,8 (2H); 4,4 (2H); 6,2 (1H); 6,8 (2H); 7,2 (1H); 7,4-7,6 (3H); 7,9 (2H); 8,8 (1H); 11,4 (1H) og ca. 12 (bred) ppm. Eksempel 7 9-(3-Benzoylaminometyl-1-pyrrolyl)-1-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]-kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion

a) N-(2,5-Dimetoksytetrahydrofuran-3-ylmetyl)benzosyreamid

-2 g (1'2,4 mmol) 2,5-dimetoksyl-3-aminometyl-tetrahydrofuran og 3,4 ml

(24,& mmol) trietylamin ble løst i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran. Ved 0°C tilsattes 1.7 g (12,4 mmol) benzoylklorid løst i 20 ml vannfritt tetrahydrofuran. Man rørte i 1 time. Satsen ble filtrert, og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble omfelt fra eter/petroleter. Man fikk 2,4 g produkt som ble anvendt uten videre rensing.

b) 9-(3-Benzoylaminometyl-1-pyrrolyl)-1-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]-kinoksalin

1,2 g (4,8 mmol) substans fra eksempel 5 og 1,3 g (4,8 mmol) av produktet 7a ble kokt 10 minutter i 70 ml iseddik under tilbakeløp. Deretter ble satsen helt på isvann, og den dannede felling filtrert fra. Man fikk 1,6 g (77%) produkt, smp. 212°C (spaltning).

<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,5 (2H); 2,8 (2H); 4,4 (2H); 6,2 (1H); 6.8 (2H); 7,2 (1H); 7,4-7,6 (3H); 7,9 (2H); 8,8 (1H); 11,4 (1H) og ca. 12 (bred) ppm.

Eksempel 8

1-Benzyloksy-9-(2,5-dimetylpyrrol-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion

2,0 g (6,2 mmol) substans fra eksempel 2 og 1,1 ml (9,4 mmol) benzylbromid ble løst i 150 ml etanol, blandet med 50 ml av en fosfatbuffer (1,22 g kaliumdihydrogenfosfat, 5,7 g dinatriumhydrogenfosfat i 100 ml vann) og rørt 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble etanolen fjernet i vakuum, den resulterende vandige fasen surgjort med 1 M saltsyre og ekstrahert med eddikester. Den organiske fasen ble tørket, inndampet i vakuum, og resten behandlet med litt etanol. Man fikk 2,1 g (83%) produkt, smp. 220°C (spaltning).<1>H-NMR (D8-DMSO): 5 = 1,6 (2H); 1,7-1,9 (8H); 2,0 (2H); 2,8 (2H); 5,2 (2H); 5,8 (2H); 7,0 (1H); 7,4-7,6 (5H) og ca. 11,5 (bred) ppm. Eksempel 9 9-(2,5-Dimetylpyrrolyl-1-yl)-1-etoksykarbonylmetoksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]-kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion 3,5 g (i0,8 mmol) substans fra eksempel 2 og 1,8 ml (16,4 mmol) bromeddiksyreetylester ble omsatt analogt eksempel 8. Man fikk 3,2 g (73%) produkt, smp. 157-158°C.<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,2 (3H); 1,6 (2H); 1,9 (2H); 1,95 (6H); 2,1 (2H); 2,9 (2H); 4,2 (2H); 5,0 (2H); 5,9 (2H); 7,4 (2H) og ca. 11,5 (1H) ppm. Eksempel 10 1-Karboksymetyloksy-9-(2,5-dimetylpyrrol-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]-kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion

1,5 g (3,7 mmol) substans fra eksempel 9 ble løst i 70 ml tetrahydrofuran og ved romtemperatur blandet med 0,26 g (10,9 mmol) litiumhydroksyd løst i 10 ml vann. Man rørte 2 timer. Deretter ble tetrahydrofuranet fjernet i vakuum, den resulterende vandige fasen surgjort med 1 M saltsyre, og fellingen som oppsto, filtrert fra. Man fikk 1,1 g (79%) produkt, smp. > 260°C.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,6 (2H); 1,7-1,9 (8H); 2,1 (2H); 2,8 (2H); 4,8 (2H); 5,8 (2H); 7,4(1H);og ca. 11,5 (1H) ppm.

Eksempel 11

9-(3-formyl-1-pyrrolyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion

0,5 g (1,5 mmol) substans fra eksempel i ble oppvarmet i 25 ml iseddik under tilbakeløp. Så tilsatte man 0,09 g (1,6 mmol) jernpulver porsjonsvis og oppvarmet i 10 minutter til. Deretter ble alt helt i vann, og fellingen filtrert fra. Man fikk 0,44 g (94%) produkt, smp. > 250°C.<1>H-NMR (D6-DMSO): 6 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 6,6 (1H); 6,9 ((); 7,0 (1H); 7,8 (1H); 9,8 (1H); 11,2 (1H) og 12 (1H) ppm. Eksempel 12 9-(2,5-Dimetyl-1-pyrrolyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion

a) 9-Amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion

20 g (0,08 mol) av produktet 1c ble oppvarmet i 500 ml iseddik under til-bakeløp og porsjonsvis blandet med 14 g (0,25 mol) jernpulver. Deretter ble det oppvarmet 1 time til under tilbakeløp. Satsen ble deretter varmfiltrert og deretter inndampet i vakuum. Den dannede resten ble behandlet med varmt vann, og produktet filtrert fra. Man fikk 17 g (61%). <1>H-NMR (CD<3>COOD): 8 = 1,8 (2H); 1,9 (2H); 2,5 (2H); 2,7 (2H) og 6,6 (1H) ppm. b) 9-(2,5-Dimetyl-1-pyrrolyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion 3 g (11,5 mmol) av produktet 12a og 1,3 g (11,5 mmol) heksan-2,5-dion ble kokt i 150 ml i 30 minutter under tilbakeløp. Så ble satsen inndampet i vakuum, og den dannede rest ble behandlet med vann og filtrert fra. Råproduktet ble kokt med litt eddikester. Man fikk 1,8 g (49%) produkt, smp. > 265°C.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 6 = 1,6 (2H); 1,7-1,9 (8H); 2,0 (2H); 2,8 (2H); 5,8 (2H); 6,8 (1H); 11,2 (1H) og12(1H) ppm.

Eksempel 13

9-(1-Pyrrolyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion

1 g (3,8 mmol) av produktet 12a og 0,5 g (3,8 mmol) 2,5-dimetoksytetra-hydrofuran ble omsatt analogt forskriften Id. Man fikk 0,8 g (67%) av produktet. Smp. > 250°C. <1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,7 (2H); 6,2 (2H); 6,9 (3H); 11,2 (1H) og 12 (1H) ppm. Eksempel 14 9-(3-(4-Benzylpiperazin-2-yl)metylpyrrol-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]-kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion-difumarat 1,3 g (4,2 mmol) substans fra eksempel H, 1,5 g (8,4 mmol) 4-benzylpiperazin og 0,25 g (4,2 mmol) eddiksyre ble løst i 100 ml dimetylformamid og blandet ved romtemperatur porsjonsvis med 0,26 g (4,2 mmol) natriumcyanborhydrid. Det ble rørt i 16 timer. Så ble satsen inndampet i vakuum, og resten oppslemmet i vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Fellingen ble filtrer fra, løst i tetrahydrofuran, blandet med 2 ganger ekvimolar mengde fumarsyre i etanol og kokt opp. Etter avkjøling, ble produktet filtrert fra. Man fikk 1,2 g (50%) prdoukt, smp. > 250°C. <1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,3-2,8 (12H); 3,5 (2H); 3,6 (2H); 6,2 (1H); 6,4 (4H); 6,8 (2H); 6,9 (1H); 7,2-7,4 (5H); 11,1 (1H); og 11,9 (1H) ppm. Eksempel 15 9-(3iTrifluormetylamidometyl-1-pyrrolyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion 1,1 g (4,8 mmol) substans av produktet 12a og 1,2 g (4,8 mmol) av produkt 4a ble omsatt analogt forskrift le. Man fikk 1,4 g (76%) produkt. Smp. > 240°C.<1>H-NMR (D8-DMSO): 8 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 4,2 (2H); 6,2 (1H); 6,7 (2H); 6,8 (1H); 9,8 (1H); 11,2 (1H) og 12,0 (1H) ppm. Eksempel 16'9-(3-Aminometyl-1-pyrrolyl)-5,6,7,8-tetrahydroben 1,3 g (3,3 mmol) av produktet 15 ble løst i 50 ml tetrahydrofuran, blandet med 0,32 g (13,3 mmol) litiumhydroksyd løst i 50 ml vann. Man rørte i 1 time ved romtemperatur. Så ble tetrahydrofuranet fjernet i vakuum, og den resulterende vandige fasen nøytralisert med 1 M saltsyre. Den dannede felling ble filtrert fra. Man-fikk 1,1 g (100%) produkt, smp. > 220°C. <1>H-NMR (CD3COOD): 5 = 1,75 (2H); 1,9 (2H); 2,6 (2H); 2,9 (2H); 4,2 (2H); 6,4 (1H); 6,8 (1H); 7,0 (1H) og 7,1 (1H) ppm. Eksempel 17 N-(1-(5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion-9-yl)-pyrrol-3-yl)metyl-N'-fenylurea

1,0 g (3,4 mmol) substans fra eksempel 16 og 0,44 g (3,7 mol) fenyliso-cyanat ble oppvarmet i 30 ml vannfritt dimetylformamid i 15 minutter til 110°C.

Etter avkjøling, ble den dannede felling filtrert fra og vasket med etanol. Man fikk 1,12 g (66%) produkt, smp. > 240°C.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 6 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 4,2 (2H); 6,2 (1H); 6,3 (1H); 6,8 (1H); 6,9 (3H); 7,2 (2H); 7,4 (2H); 8,4 (1H); 11,2 (bred) og 11,9 (bred) ppm.

Eksempel 18

9-(3-(4-(1,1 -Difenylmetyl)piperazin-1 -yl)metyl-pyrrol-1 -yl)-1 -hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion

1,6 g (4,9 mmol) fra eksempel 1 og 2,5 g (9,8 mmol) 4-(1,1-difenylmetyl)-piperazin ble omsatt analogt eksempel 14. Man fikk 2,4 g (84%) produkt, smp. > 200°C.<1>H-NMR (CD3COOD): 6 = 1,7 (2H); 1,9 (2H); 2,5 (2H); 2,9 (2H); 3,0-3,7 (8H); 4,3 (2H); 4,8 (1H); 6,4 (1H); 6,9 (1H); 7,1 (1H); og 7,2-7,6 (11H) ppm. Eksempel 19 9-(3-(4-Benzylpiperazin-1-yl)metylpyrrol-1-yl)-1-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-[f]kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion 1,5 g (4,6 mmol) 1 og 1,6 g (9,2 mmol) 4-benzylpiperazin ble omsatt analogt forskrift 14. Man fikk 1,1 g (50%) produkt, smp. > 200°C.<1>H-NMR (CD3COOD): 5 = 1,7 (2H); 1,9 (2H); 2,5 (2H); 2,9 (2H); 3,6-3,8 (8H); 4,3 (2H); 4,4 (2H); 6,4 (1H); 6,9 (1H); 7,05 (1H) og 7,4-7,6 (6H) ppm. Eksempel 20 1-Etoksykarbonylmetyl-9-(3-formyl-pyrrol-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]-kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion 7 g (22,6 mmol) substans fra eksempel 11 ble løst under nitrogen i 100 ml vannfritt dimetylformamid og porsjonsvis blandet ved romtemperatur med 0,7 g (22,6 mmol) natriumhydrid (80%-ig). Etter 1 time, dryppet man 2,8 ml (24,9 mmol) bromeddiksyreetylester til og rørte i 16 timer. Så ble satsen helt i vann og ekstrahert med eddikester. Den organiske fasen ble tørket og inndampet i vakuum. Resten ble renset kromatogråfisk på kiselgel. Man fikk 4,5 g (51%) produkt, smp. > 250°C. 'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,2 (3H); 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 4,1 (2H); 5,0 (2H); 6,6 (1H); 7,0 (1H); 7,3 (1H); 7,8 (1H); 9,8 (1H) og 11,4 (1H) ppm. Eksempel 21 9-(3-(4-(1,1 -Difenylmetyl)piperazin-1 -yl)metyl-pyrrol-1 -yl)-1 -etoksykarbonylmetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion 1,0 g (2,5 mmol) substans fra eksempel 20 og 1,3 g (5,1 mmol) 4-(1,1-difenylmetyl)piperazin ble omsatt analogt eksempel 14. Man fikk 0,9 g (57%) produkt, smp. > 200°C. 'H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,2 (3H); 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 2,9-3,6 (10H); 4,2 (3H); 5,0 (2H); 6,4 (1H); 6,9 (1H); 7,0 (1H); 7,2 (1H); 7,2-7,6 (10H) og 11,3 (1H) ppm. Eksempel 22 9-(3-(4-Benzylpiperazin-1 -yl)metyl-pyrrol-1 -yl)-1 -etoksykarbonylmetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion 1 g (2,5 mmol) substans fra eksempel 21 og 0,9 g (5,1 mmol) 4-benzylpiperazin ble omsatt analogt eksempel 14. Man fikk 0,8 g (58%) produkt, smp. > 220°C. <1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,2 (3H); 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4-2,7 (6H); 2,8 (2H); 3,2-3,6 (8H); 4,2 (2H); 5,0 (2H); 6,2 (1H); 6,6 (2H, fumarat); 6,8 (2H); 7,1 (1H); 7,2-7,4 (5H) og ca. 11,3 (1H) ppm. Eksempel 23 1-Karboksymetyl-9-(3-formyl-pyrrol-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion 1 g (2,5 mmol) substans fra eksempel 20 ble helt i 3 ml tetrahydrofuran og blandet med 10 ml (5 mmol) av en 0,5 molar litiumhydroksydløsning. Det ble rørt 1 time ved romtemperatur. Deretter ble tetrahydrofuranet fjernet i vakuum, og den resulterende vandige fasen nøytralisert med fortynnet saltsyre. Fellingen ble filtrert fra. Man fikk 0,7 g (76%) produkt, smp. > 250°C. <1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H), 4,8 (2H); 6,6 (1H); 7,0 (1H); 7,2 (1H); 7,7 (1H); 9,7 (1H) og ca. 11,3 (bred) ppm. Eksempel 24 1-Karboksymetyl-9-(3-(4-(1,1-difenylmetyl)piperazin-1-yl)metyl-pyrrol-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion 0,8 g (1,3 mmol) substans fra eksempel 21 ble hydrolysert analogt eksempel 23. Man fikk 0,76 g (85%) produkt, smp. > 220°C. 'H-NMR (CD3COOD): 5= 1,7 (2H); 1,9 (2H); 2,5 (2H); 2,9 (2H); 3,6 (4H); ca. 3,8 (bred, 4H); 4,3 (2H); 5,1 (2H); 5,4 (1H); 6,4 (1H); 6,8 (1H); 7,1 (1H); 7,3 (1H); 7,3-7,5 (6H) og 7,8 (4H) ppm. Eksemepl 25 9-(2-Acetamidometyl-1-pyrrolyl)-1-etoksykarbonylmetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-[f]kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion

a) N-benzyl-N-(2,4-dinitro-5,6J,8-tetrahydronaftyl-1)-oksalsyremonoetylester-amid

109,5 g (0,32 mol) av produktet lb ble løst i 1,25 liter vannfritt tetrahydrofuran og ved romtemperatur porsjonsvis blandet med 10,7 g (0,36 mol) 80%-ig natriumhydrid. Så ble en løsning av 55,4 g = 38,4 ml (0,32 mol) benzylbromid i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran dryppet til. Etter at man hadde tilsatt enda 50 ml vannfritt dimetylformamid til, ble alt kokt 7 timer under tilbakeløp. Så ble satsen inndampet i vakuum, resten fordelt mellom vann og eddikester, den organiske fasen tørket og inndampet i vakuum. Denne resten ble kromatogråfisk renset på kiselgel (elueringsmiddel: cykloheksan/eddikester = 1/1). Man fikk 108,4 g (78%) produkt.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,0 (3H); 1,4-1,9 (4H); 2,5-3,0 (4H); 4,0 (2H); 4,6 (1H); 5,1 (1-H); 7,0-7,4 (5H) og 8,4 (1H) ppm.

b) 9-Amino-4-benzyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion

107 g (0,25 mol) av produktet 25a ble kokt under tilbakeløp i 1,5 liter iseddik. Deretter tilsattes porsjonsvis 77 g (1,4 mol) jernpulver, og alt ble kokt 30 minutter under tilbakeløp. Så heltes satsen på mye vann, og den dannede felling ble filtrert fra. Man fikk 42,4 g (53%) produkt, smp. 290°C.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,4 (2H); 1,6 (2H); 2,4 (2H); 2,6 (2H); 4,9 (2H); 5,2 (2H); 6,4 (1H); 76,0-7,4 (5H) og 11,6 (1H) ppm.

c) 9-Amino-4-benzyl-1-etoksykarbonylmetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]-kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion

41,5 g (0,13 mol) av produktet 25b ble løst i 700 ml vannfritt dimetylformamid og blandet ved romtemperatur porsjonsvis med 4,3 g (0,14 mol) 80%-ig natriumhydrid. Så tildryppet man til en løsning av 21,7 g (0,13 mol) bromeddiksyreetylester i 100 ml vannfritt dimetylformamid. Etter 1 times røring ved romtemperatur, ble satsen helt i vann og innstilt svakt alkalisk med natriumhydrogen-

karbonat. Ved tilsetning av natriumklorid, ble produktet utfelt, ble frafiltrert og godt vasket med eter. Man fikk 45,4 g (86%), smp. 231 °C.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,3 (3H); 1,5 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 4,2 (2H); 4.8 (1H); 5,0 (1H); 5,3 (2H); 6,4 (1H) og 7,0-7,4 (5H) ppm.

d) 9-Amino-1-etoksykarbonylmetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-

2,3(1 H,4H)-dion

44,5 g (0,11 mol) av produktet 25c ble løst i 1000 ml dimetylformamid og hydrogenert etter tilsetning av 50 ml eddiksyre og 5 g palladium/karbon (10%-ig). Deretter ble det filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Resten ble omkrystallisert med etanol/eter. Man fikk 30,4 g (88%) produkt, smp. 238°C.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,3 (3H); 2,8 (4H); 2,4 (2H); 2,7 (2H); 4,2 (2H); 4,9 (2H); 4.9 (2H); 6,3 (1H) og ca. 11 (1H) ppm.

e) N-[(2,5-Dimetoksy-2-tetrahydrofuranyl)metyl]eddiksyreamid

11,5 g (71,3 mmol) 2-aminometyl-2,5-dimtoksytetrahydrofuran og 20 ml

(143 mmol) trietylamin ble løst i 150 ml vannfritt tetrahydrofuran. Ved 0°C ble en løsning av 5 ml (71,3 mmol) acetylklorid i 50 ml tetrahydrfuran tildryppet og rørt 1 time. Fellingen ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet i vakuum. Man fikk 12 g råprodukt som ble omsatt videre urenset.

f) 9-(2-Acetamidometyl-1-pyrrolyl)-1-etoksykarbonylmetyl-5,6,7,8-tetrahydro-benzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion

3,2 g (10 mmol) av produktet 25e og 2,5 g (812,5 mmol) av produktet 25f

ble kokt i 50 ml iseddik 20 minutter under tilbakeløp. Deretter ble alt helt i isvann. Fellingen ble frafiltrert, og filtratet ekstrahert med eddikester. Deri organiske fasen ble tørket og inndampet i vakuum. Resten ble slått sammen med fellingen ovenfor. Man fikk 1,9 g (43%) produkt, smp. 269°C.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 6 = 1,2 (3H); 1,5-1,9 (7H); 2,0-2,4 (2H); 2,8 (2H); 3,8 (1H); 4,0 (1H); 4,2 (2H); 5,0 (2H); 6,2 (2H); 6,7 (1H); 7,3 (1H); 9,1 (1H) og ca. 11,4 (1H); ppm.

Eksempel 26

1-Etoksykarbonylmetyl-9-(3-trifluoracetamidometyl-1-pyrrolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-benzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion

a) N-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl)eddiksyreamid

Til 100 ml (0,76 mol) 5,6,7,8-tetrahydronaftyl-1-amin, løst i 800 ml tetra-hydrofruan, ble det ved romtemperatur dryppet 100 ml (1,1 mol) eddiksyre-anhydrid. Deretter ble det rørt i 1 time ved 40°C. Etter avkjøling, ble produktet utfelt ved tilsetning av petroleter. Man fikk 120 g (94%) produkt.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,75 (4H); 2,1 (3H); 2,6 (2H); 2,8 (2H); 6,9 (1H), 7,1 (1H); 7,2 (1H) og 9,1 (1H) ppm.

b) N-(2,4-Dinitro-5,6,7,8-tetrahydro-1 -naftyl)eddiksyreamid

120 g (0,63 mol) av produktet 26a ble løst i 1200 ml konsentrert svovelsyre.

Ved 10°C ble det i løpet av 2 timer dryppet til 80 ml 98%-ig salpetersyre. Deretter ble det rørt 30 minutter til, og så ble alt helt på is. Fellingen ble filtrert fra og omkrystallisert fra etanol. Utbytte: 86 g (49%); smp. 203°C.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,8 (4H); 2,1 (3H); 2,8 (2H); 3,0 (2H); 8,4 (1H); og 10,1 (1H) ppm.

c) 2,4-Dinitro-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylamin

80 g (0,29 mol) av produktet 26b ble kokt i en blanding av 250 ml etanol,

250 ml konsentrert saltsyre og 100 ml vann under tilbakeløp i 3 timer. Fellingen ble så frafiltrert. Man fikk 55 g (85%) produkt, smp. 175-176°C.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 6 = 1,7 (2H); 1,9 (2H); 2,5 (2H); 3,0 (2H); 7,9 (2H, NH2) og 8,6 (1H) ppm.

d) 2-Amio-4-nitro-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftylamin

123 g (3,1 mol) natronlut og 123 g (0,48 mol) svovel ble oppvarmet i 1 liter

vann til løsningen ble klar (ca. 1 time) ved 100°C. Deretter ble 1 liter metanol og porsjonsvis 64 g (0,23 mol) av produktet 26c tilsatt. Så ble det rørt i 30 minutter til. Metanolen ble fjernet i vakuum, og den vandige fasen kjølt med is. Fellingen som ble dannet, ble filtrert fra. Man fikk 34 g (73%) produkt, smp. 181-182°C.<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,7 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,9 (2H); 4,9 (2H); 5,6 (2H) og 7,3 (1H) ppm.

e) 9-Nitro-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion

33,5 g (0,16 mol) av produktet 26d ble kokt i 300 ml oksalsyredietylester i 3

timer under tilbakeløp. Så ble fellingen filtrert fra. Man fikk 29,7 g (71%) produkt, smp. > 250°C.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,6-1,9 (4H); 2,8 (2H), 2,9 (2H); 7,6 (1H); 11,4 (1H) og ca. 12 (bred) ppm.

f) 1-Etoksykarbonylmetyl-9-nitro-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-

2,3(1 H,4H)-dion

29 g (0,11 mol) av produktet 26e ble løst under beskyttelsesgass i 300 ml dimetylformamid og ved romtemperatur porsjonsvis blandet med 3,3 g (0,11 mol)

natriumhydrid (80%-ig). Man rørte så 1 time. Deretter ble 12,9 ml (0,12 mol) bromeddiksyreetylester raskt tildryppet, og det ble rørt 2 timer ved romtemperatur. Så ble 50 ml eddiksyre tildryppet, og reaksjonssatsen ble inndampet i vakuum. Resten ble renset kromatogråfisk (elueringsmiddel = toluen:aceton:iseddik = 40:20:1). Man fikk 12,5 g (33%) produkt, smp. 217-219°C.<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,2 (3H); 1,7 (2H); 1,8 (2H), 2,8 (2H); 2,9 (2H); 4,2 (2H); 5,0 (2H); 7,8 (1H) og 11,5 (1H) ppm. g) 9-Amino-1-etoksykabonylmetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion 5 g (14,4 mmol) av produktet 26f ble løst i 150 ml dimetylformamid og hydrogenert etter tilsetning av 0,5 g palladium/karbon (10%). Deretter ble det filtrertrbg filtratet inndampet i vakuum. Man fikk 3,9 g (87%) produkt, smp. > 250°-C.<1>H-NMR (D6-DMSO): 6 = 1,2 (3H); 1,8 (4H); 2,4 (2H); 2,7 (2H); 4,2 (2H); 4,9 (4H); 6,4 (1H) og 10,9 (1H) ppm. h) 1 -Etoksykarbonylmetyl-9-(3-trifluoracetamidometyl-1 -pyrrolyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion 3,5 g (11,0 mmol) av produktet 26g og 3,5 g (13,8 mmol) av produktet 4a ble kokt i 100 ml konsentrert eddiksyre i 10 minutter under tilbakeløp. Så ble satsen inndampet i vakuum, og resten ble behandlet med litt etanol. Fellingen ble filtrert fra. Man fikk 4,4 g (82%) produkt, smp. 242-243°C.<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,2 (3H); 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 4,2 (2H); 4,3 (2H); 5,0 (2H); 6,2 (1H); 6,8 (2H); 7,1 (1H); 9,8 (1H); og 11,4 (1H) ppm. Eksempel 27 9-(3-aminometyl-1-pyrrolyl)-1-karboksymetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion 4,3 g (8,7 mmol) av eksempel 26 ble oppslemmet i 20 ml tetrahydrofuran og blandet med 0,84 g (35,1 mmol) litiumhydroksyd løst i 50 ml vann. Det ble rørt 1 time ved romtemperatur, deretter ble tetrahydrofuranet fjernet i vakuum, og den resulterende vandige fase nøytralisert med 1 M saltsyre. Fellingen ble filtrert fra. Man fikk 2,3 g (72%) produkt, smp. > 250°C.<1>H-NMR (CD3COOD): 5 = 1,7 (2H); 1,9 (2H); 2,5 (2H); 2,9 (2H); 4,2 (2H); 5,1 (2H); 6,4 (1H); 6,8 (1H); 7,0 (1H) og 7,1 (1H) ppm. Eksempel 28 N-(1-(1-Karboksymetyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion-9-yl)-pyrrol-3-yl)metyl-N'-fenyl-urea

0,7 g (1,9 mmol) substans fra eksempel 27 og 0,24 g (2,0 mmol) fenyliso-cyanat ble oppvarmet i 5 ml vannfritt dimetylformamid i 15 minutter ved 110°C.

Etter avkjølingen utfelte man produktet ved tilsetning av eter. Man fikk 0,86 g (97%) produkt, smp. 198°C (spaltning).

<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,7 (2H); 1,8 (2H); 2,5 (2H); 2,8 (2H); 4,2 (2H); 5,0 (2H); 6,2 (1H); 6,3 (1H); 6,8 (2H); 6,9 (1H); 7,1 (1H); 7,3 (2H); 7,4 (2H); 8,5 (1H); 11,4 (1H) og ca. 13,5 (bred) ppm.

Eksempel 29

N-(1-(1-Karboksymetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion-9-yl)-pyrrol-3-ylmetyl-N'-(4-nitrofenyl)-urea

0,4 g (2,2 mmol) substans fra eksempel 27 og 0,38 g (2,3 mmol) 4-nitro-fenylisocyant ble oppvarmet i 5 ml vannfritt dimetylformamid i 10 minutter ved 120°C. Deretter tilsatte man igjen 0,38 g 4-nitrofenylisocyanat. Etter 5 minutter til, ble det avkjølt og filtrert. Filtratet ble blandet med metylenklorid, hvorunder produktet falt ut. Man fikk 0,75 g (66%), smp. > 180°C.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,9 (2H); 4,2 (2H); 4,9 (2H); 6,2 (1H); 6,8 (3H); 7,1 (1H); 7,6 (2H); 8,2 (2H); 9,3 (1H); 11,3 (1H); og ca. 13 (bred ppm).

Eksempel 30

N-(1 -(1 -Hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion-9-yl)-pyrrol-3-yl)metyl-N'-(4-nitrofenyl)urea

a) N-((2,5-Dimetosky-tetrahydrofuran-3-yl)metyl-N'-(4-nitrofenyl)urea

Til en løsning av 27 g (0,18 mol) 3-aminometyl-2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran i 150 ml metylenklorid dryppet man ved 0-5°C 25 g (0,15 mol) 4-nitrofenylisocyanat. Etter oppvarming til romtemperatur, frafiltrerte man den dannede felling. Man fikk 45 g av et råprodukt som ble anvendt urenset.

b) N-(1-(1-Hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion-9-yl)-pyrrol-2-yl)metyl-N'-(4-nitrofenyl)urea

2,0 g (8 mmol) av produktet 1c og 3,3 g (10 mmol) av produktet 30a ble omsatt analogt med forskrift Id. Man fikk 1,3 g (33%) produkt, smp. > 230°C.<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,5-1,9 (4H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 4,2 (2H); 6,2 (1H); 6,7 (1H); 6^8 (2H); 7,1 (1H); 7,7 (2H); 8,2 (2H); 9,4 (1H) og ca. 11,5 (bred) ppm.

Eksempel 31

N,-(4-Nitrofenyl)-N-(1-(5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion-9-yl)pyrrol-3-yl)metyl)urea

9,3 g (40 mmol) av produktet 12a og 13 g (40 mmol) av produktet 30a ble omsatt analogt forskrift Id. Utbytte: 17,1 g (90%), smp.: 239°C.<1>H-NMR (D6-DMSO): 6 = 1,6-1,9 (4H); 2,5-3,0 (4H); 4,2 (2H); 6,2 (1H); 6,6 (1H); 6,7 (2H); 7,3-8,3 (5H); 9,2 (1H); 11,1 (1H) og 12 (bred) ppm. Eksempel 32 N-(1-(1-Etoksykarbonylmetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion-9-yl)-pyrrol-3-yl)metyl-N'-(4-nitrofenyl)urea 16,6 g (35 mmol) av produktet 3_1 og 5,9 g (35 mmol) bromeddiksyreetylester ble omsatt analogt eksempel 20 ved romtemperatur. Produktet ble i tillegg renset kromatogråfisk på kiselgel (eluent: toluen/aceton/eddiksyre = 20/10/1). Utbytte": 4 g (21%); smp. 246°C.<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,2 (3H); 1,6-2,0 (4H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 4,2 (2H); 5,0 (2H); 6,2 (1H); 6,7 (1H); 6,8 (2H), 7,2 (1H); 7,5-8,3 (4H); 9,2 (1H) og ca. 11,3 (bred) ppm. Eksempel 33 9-(2-Acetamidometyl-1-pyrrolyl)-1-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion 4,4 g (18 mmol) av produktet 1c og 4,5 g (22 mmol) av produktet 25e ble omsatt analogt forskrift Id. Utbytte: 2,9 g (44%), smp. 295°C (spaltning).<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,6-1,9 (7H); 2,2 (2H), 2,9 (2H); 3,9 (2H), 6,1 (2H); 6,7 (1H); 7,2 (1H); 8,0 (1H); og ca. 11,5 (bred) ppm. Eksempel 34 1 -Hydroksy-9-(3-(4-(4-nitrfenyl)-piperazin-1 -yl)-metyl-1 -pyrrolyl)-5,6,7,8-tetra-hydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion - 2 g (6 mmol) av produktet I og 2,5 g (12 mmol) 4-(4-nitrofenyl)piperazin ble omsatt analogt forskrift 14. Utbytte: 2,7 g (86%), smp. > 230°C. <1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 3,3-3,7 (9H); 6,1 (1H); 6,7 (1H); 6,8 (1H); 7,0 (2H); 7,2 (1H); 8,0 (2H) og ca. 11,5 (bred) ppm. Eksempel 35 N-(1-(1-Karboksymetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion-9-yl)-pyrrol-3-yl)metyl-N'-fenyl-guanidin

1,75 g (4, 8 mmol) av produktet 27, 1,4 g (4,8 mmol) S-metyl-N-fenyliso-tioureahydrojodid og en spatelspiss 4-(N,N-dimetylamino)pyridin ble kokt i 50 ml

pyridin under tilbakeløp i 6 timer. Deretter ble satsen helt i vann, surgjort med fortynnet saltsyre, og fellingen filtrert fra. Man fikk 0,96 g (42%) produkt, smp. > 225°C.

Eksempel 36

N-(1-(1-Karboksymetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion-9-yl)-pyrrol-3-yl)metyl-N'-(nitrofenyl)guanidin

1,8 g (4,8 mmol) av produktet 27 og 1,6 g (4,8 mmol) S-metyl-N-(4-nitro-fenyl)isotioureahydrojodid ble omsatt analogt forskrift 35. Utbytte: 1,4 g (54%), smp. > 240°C.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,5 (2H); 1,7 (2H); 2,3 (2H); 2,7 (2H); 4,3 (2H); 4,7 (2H); 6,2 (1H); 6,7 (1H); 6,8-7,0 (2H); 7,3 (2H); 8,2 (2H); 8,4 (bred); 9,5 (bred) og ca. 11,2 (bred) ppm.

Eksempel 37

N-(1-(1-Hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion-9-yl)pyrrol-3-yl)metyl-N'-(4-trifluormetylfenyl)urea

1,5 g (4,5 mmol) av produktet 5 og 0,9 g (4,7 mmol) 4-trifluormetylfenyl-isocyanat ble omsatt analogt eksempel 6. Utbytte: 2,1 g (91%), smp. > 215°C.<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,5 (2H); 1,7 (2H); 2,4 (2H); 2,7 (2H); 4,1 (2H), 6,1 (1H); 6,6 (1H); 6,8 (2H); 7,1 (1H); 7,5-7,7 (4H); 9,0 (1H) og ca. 11,3 (bred) ppm. Eksempel 38 N-(1-(1-Karboksymetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion-9-yl)pyrrol-3-yl)metyl-N'-(4-trifluormetylfenyl)urea 1,3 g (3,5 mmol) av produktet 27 og 0,68 g (3,7 mmol) 4-trifluormetylfenyl-isocyanat ble omsatt analogt eksempel 6. Utbytte: 1,4 g (72%), smp. > 210°C.<1>H-NMR (Ds-DMSO): 8=1,5 (2H); 1,7 (2H); 2,4 (2H); 2,7 (2H); 4,1 (2H); 4,7 (2H); 6,1 (1H); 6,7 (3H); 6,9 (1H); 7,4-7,6 (4H); 9,1 (1H); 10,7 (1H) og 11,2 (bred) ppm. Eksempel 39 1-Etoksykarbonylmetyl-9-(3-(4-(4-nitrofenyl)piperazin-1-yl)pyrrol-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion 1,24 g (3,1 mmol) av produktet 20 og 1,3 g (6,3 mmol) 4-nitrofenylpiperazin ble omsatt analogt eksempel 14. Utbytte: 1,1 g (59%), smp. 229°C.<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,2 (3H); 1,7 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,9 (2H); 3,3-3,7 (8H); 4,2 (2H); 5,0 (2H); 6,2 (1H); 6,8 (2H); 7m0 (2H); 7,1 (1H); 8,0 (2H) og ca. 11,5 (1H) ppm. Eksempel 40 9-(3-Karboksy-1-pyrrolyl)-1-etoksykarbonylmetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]-kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion 0,52 g (1,3 mmol) av produktet 20 og 0,49 g (1,3 mmol) dicykloheksano-18-crown-6 ble løst i 20 ml aceton og oppvarmet under tilbakeløp. Deretter tilsattes 0,83 g (5,3 mmol) kaliumpermanganat porsjonsvis, og det ble kokt 30 minutter til. Man tilsatte 10 ml vann og kokte i 15 minutter til. Deretter ble det filtrert, og fellingen ble vasket med fortynnet saltsyre og eddikester. De vandige fasene ble fortynnet med vann og ekstrahert med eddikester. De sammenslåtte eddikester-fasene ble så ekstrahert med vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Denne ble surgjort med saltsyre og ekstrahert på nytt med eddikester. Deretter ble den organiske fasen tørket og inndampet i vakuum. Utbytte: 0,2 g (35%), smp. 282°C.<1>H-NMR (D6-DMSO): 6 = 1,2 (3H); 1,7 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 4,2 (2H); 5,0 (2H); 6,6 (1H); 6,9 (1H); 7,3 (1H); 7,4 (1H); 11,3 (1H) og ca. 13 (1H) ppm. Eksempel 41 1-Etoksykarbonylmetoksy-9-(3-trifluoracetamidometyl-1-pyrrolyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion 2,5 g (5,9 mmol) av produktet 4 og 1,5 g (8,9 mmol) bromeddiksyreetylester ble omsatt analogt eksempel 8. Utbyte: 2,8 g (92%), smp. 199°C.<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,2 (3H); 1,7 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 4,2 (2H); 4,3 (2H); 5,0 (2H); 6,2 (1H); 6,9 (2H); 7,3 (1H); 9,8 (1H) og 13 (1H) ppm. Eksempel 42 1-Etoksykarbonylmetyl-9-(3-(4-nitrobenzylkarbamoyl)-1-pyrrolyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion

1,5 g (3,6 mmol) substans fra eksempel 40 ble løst i .50 ml vannfritt dimetylformamid og blandet ved romtemperatur med 0,73 g (4,5 mmol) karbonyldiimidazol. Man rørte 30 minutter ved romtemperatur og 30 minutter til ved 50°C. Så tilsattes 1,1 g (7,3 mmol) 4-nitrobenzylamin, og det ble rørt i 1 time ved 80°C. Deretter ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum, og resten behandlet med fortynnet

saltsyre. Det utfelte faste stoff ble filtrert fra. Man fikk 1,5 g (74%) produkt, smp. 165°C.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,2 (3H); 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 4,1 (2H); 4,5 (2H); 5,0 (2H); 6,7 (1H); 6,9 (2H); 7,2 (1H); 7,4-7,7 (3H); 8,1-8,3 (2H); 8,6 (1H); og 10,8 (1H) ppm.

Eksempel 43

9-(3-Aminometyl-1-pyrrolyl)-1-karboksymetyloksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]-kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion

2,1 g (4,2 mmol) substans fra eksempel 41 ble omsatt med 0,5 g (21 mmol) litiumhydroksyd anlogt eksempel 10. Man fikk 1,4 g (85%) produkt, smp. > 300°C.<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,6 (2H), 1,75 (2H), 2,4 (2H); 2,7 (2H); 3,8 (2H); 4,3 (2H); 6,3 (1H); 6,8 (1H); 7,0 (1H); 7,5 (1H); 8,5 (bred) og 10,7 (1H) ppm. Eksempel 44 1-Karboksymetyl-9-(3-(4-(4-nitrofenyl)piperazin-1-yl)metylpyrrol-1yl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion 1 g (1,7 mmol) substans fra eksempel 39 ble omsatt med 0,12 g (5,1 mmol) litiumhydroksyd analogt eksempel 10. Man fikk 0,9 g (95%) produkt, smp. > 300°C. <1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 3,0-4,0 (8H); 4,1 (2H); 4,9 (2H); 6,4 (1H); 6,9 (1H); 7,0-7,2 (3H); 8,1 (2H); og 10,8 (1H) ppm. Eksempel 45 1 -Karboksymetyl-9-(4-(4-nitrobenzylkarbamoyl)pyrrol-1 -yl)-5,6,7,8-tetrahydro- benzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion

0,9 g (1,6 mmol) substans fra eksempel 42 ble omsatt med 0,12 g (4,9 mmol) litiumhydroksyd analogt eksempel 10. Man fikk 0,7 g (81%) produkt, smp.

> 220°C (spaltning).

<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 4,6 (2H); 4,9 (2H); 6,7 (1H); 6,9 (2H); 7,2 (1H); 7,4 (1H); 7,6 (2H); 8,2 (2H); 8,6 (1H); 11,3 (1H) og ca.

13 (bred) ppm.

Eksempel 46

1-Karboksymetyl-9-(3-karboksypyrrol-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion

1,8 g (4,3 mmol) substans fra eksempel 40 og 0,41 (17,2 mmol) litiumhydroksyd omsattes analogt eksempel 10. Man fikk 1,3 g (80%) produkt, smp. > 245°C (spaltning).<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 4,9 (2H); 6,6 (1H); 6,9 (1H); 7,2 (1H); 7,4 (1H), 11,3 (1H) og ca. 12,5 (bred) ppm. Eksempel 47 N-(1-(1-karboksymetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion-9-yl)-pyrrol-3-ylmetyl)-N'-(3-etoksykarbonylfenyl)urea 2,0 g (5 mmol) substans fra eksempel 27 og 1,1 g (5,5 mmol) 3-etoksykarbonylfenylisocyanat ble omsatt analogt eksempel 29. Man fikk 1,4 g (50%) produkt, smp. > 200°C (spaltning).<1>H-NMR (D6-DMSO): 6 = 1,3 (3H); 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,45 (2H); 2,8 (2H); 4,2 (2H); 4,3 (-2H); 4,9 (2H); 6,2 (1H); 6,3 (1H); 6,8 (2H); 7,0 (2H); 7,4 (1H); 7,5 (1H); 7,6 (1H); 8,1 (1H); 8,7 (1H); 11,3 (1H); og ca. 13,2 (bred) ppm. Eksempel 48 1-Etoksykarbonylmetyl-9-(2-trifluoracetamidometyl-pyrrol-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-benzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion

a) N-((2,5-Dimetoksytetrahydrofuran-2-yl)metyl)trifluoreddiksyreamid

25,0 g (155 mmol) 2-Aminometyl-2,5-dimetoksytetrahydrofuran, 15,7 g (155

mmol) trietylamin og 1 spatelspiss 4-(N,N-dimetylamino)pyridin ble løst i 200 ml eter. Ved 0 til 5°C ble 32,6 g (155 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid tildryppet. Man lot alt røre i 1 time. Deretter ble eterfasen vasket med vann, tørket og inn-dampet i vakuum. Man fikk 32 g (80%) av et råprodukt som ble anvendt videre slik.

b) 1-Etoksykarbonylmetyl-9-(2-trifluoracetamidometyl-pyrrol-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion

1,5 g (4,7 mmol) substans fra eksempel og 1,5 g (5,9 mmol) av det ifølge a) oppnådde produkt ble omsatt analogt eksempel 1d. Man fikk 1,8 g (75%) produkt, smp. >"120°C (spaltning).

<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,2 (3H); 1,5 (1H); 1,65 (1H); 1,7 (1H); 1,8 (1H); 2,1 (1H); 2,3 (1H); 2,7-2,9 (2H); 4,0 (1H); 4,1 (3H); 5,0 (2H); 6,2 (2H); 6,7 (1H); 7,3 (1H); 9,5 (1H) og 11,3 (1H) ppm.

Eksempel 49

N-(1-(1-Karboksymetyloksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion-9-yl)pyrrol-3-ylmetyl)-N'-(4-nitrofenyl)urea

1,0 g (2,5 mmol) substans fra eksempel 43 og 0,45 g (2,75 mmol) 4-nitrofenylisocyanat ble omsatt analogt eksempel29. Man fikk 0,4 g (32%) produkt, smp. > 215°C (spaltning).<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,7 (2H); 1,9 (2H); 2,6 (2H); 2,9 (2H); 4,4 (2H); 5,0 (2H); 6,3 (1H);6,8 (1H);7,6 (3H); 7,7 (1H); 8,1 (2H); og 8,2 (1H) ppm. Eksempel 50 9-(3-Benzylkarbamoylpyrrol-1-yl)-1-etoksykarbonylmetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo-[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion - 2,0 g (4,9 mmol) substans fra eksempel 40 og 1,0 g (9,7 mmol) benzylamin ble omsatt analogt eksempel 42. Man fikk 1,5 g (59%) produkt, smp. > 100°C (spaltning).

<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,2 (3H); 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 4,1 (2H); 4,4 (2H); 5,0 (2H); 6,7 (1H); 6,9 (1H); 7,1-7,5 (6H); 8,4 (1H) og ca. 11 (bred) ppm.

Eksempel. 51

1-Benzyloksy-9-(3-formylpyrrol-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-

2,3(1 H,4H)-dion

6,6 g (20 mmol) substans fra eksempel 1 ble omsatt analogt eksempel 8 med 5,2 g (30,6 mmol) benzylbromid.. Man fikk 8 g (94%) produkt, smp. > 230°C (spaltning).<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 5,2 (2H); 6,6 (1H); 7,0 (1H); 7,1 (1H); 7,4 (1H); 7,6 (2H); 7,7 (1H); 9,8 (1H) og 11,4 (bred) ppm. Eksempel 52 N-(1-(1-Etoksykarbonylmetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion-9-yl)pyrrol-3-yl-metyl)-N'-(4-etoksykarbonylfenyl)urea

a) N'-(2,5-Dimetoksytetrahydrofuran-3-yl)metyl-N-(4-etoksykarbonyl)urea

25 g (0,16 mmol) 3-aminometyl-2,5-dimetoksytetrahydrofuran (DE 26 45

234; Ca 89, 24130) ble løst i 200 ml vannfritt tetrahydrofuran (DE 2.645.234; Ca 89, 24130) og ble ved 0°C dråpevis blandet med 30 g (0,15 mol) 4-etoksykarbonylfenylisocyanat som var løst i 100 ml vannfritt tetrahydrofuran. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum og anvendt urenset videre. Man fikk 57 g.

b) N-(1 -(1 -Etoksykarbonylmetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-

2,3(1 H,4H)-dion-9-yl)pyrrol-3-yl)metyl-N'-(4-etoksykarbonylfenyl)urea

1,5 g (3,9 mmol) substans fra eksempel 26 og 1,2 g (4,3 mmol) av den ifølge a) oppnådde substans ble omsatt analogt 26 timer. Man fikk 1,1 g (40%) produkt, smp. > 160°C (spaltning).

<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,1-1,4 (6H); 1,6-1,8 (4H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 4,11-4,4 (6H); 5,0 (2H); 6,2 (1H); 6,5 (1H); 6,8 (2H); 7,1 (1H); 7,5 (2H); 7,6 (1H); 7,8 (2H); 8,9 (1H) og 11,3 (1H) ppm.

Eksempel 53

N-(1-(1-Karboksymetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion-9-yl)pyrrol-3-yl)metyl-N'-(3-karboksyfenyl)urea

0,9 g (1,6 mmol) substans fra eksempel 47 og 0,15 g (6,2 mmol) litiumhydroksyd ble tilsatt analogt eksempel 10. Man fikk 0,7 g (87%) produkt, smp. > 210 °C (spaltning).<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,6 (3H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 4,2 (2H); 4,9 (2H); 6,2 (2H); 6,4 (1H); 6,8 (1H); 7,0 (1H); 7,3 (1H); 7,5 (1H); 7,6 (1H); 8,1 (1H); 8,7 (1H); og 11,3 (bred) ppm. Eksempel 54 9-(2-Aminometylpyrrol-1-yl)-1-karboksymetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion 1,2 g (2,5 mmol9 fra eksempel 48 og 0,24 g (10 mmol) litiumhydroksyd ble omsatt analogt eksempel 10. Man fikk 0,7 g (76%) produkt, smp. > 285°C (spaltning).<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,5-1,9 (4H); 2,0 (1H); 2,3 (1H); 2,8 (2H); 3,4+3,8 (2H); 4,5+4,8 (1H); 6,2 (1H); 6,4 (1H); 6,8 (1H) og 7,1 (1H) ppm. Eksempel 55 9-(3-Benzylkarbonylpyrrol-1-yl)-1-karboksymetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]-kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion 0,9 g (1,7 mmol) substans fra eksempel 50 og 0,12 g (5,2 mmol) litiumhydroksyd ble omsatt analogt eksempel 10. Man fikk 0,7 g (81%), smp. > 200°C (spaltning).<1>H-NMR (D6-DMSO): 6 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 4,4 (2H); 4,9 (2H); 6,7 (1H); 6,9 (1H); 7,1-7,5 (6H); 8,4 (1H) og 7,1 (1H) ppm. Eksempel 56 1-Benzyloksy-9-(3-karboksypyrrol-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion

7,2 g (17 mmol) fra eksempel 51 ble oksydert analogt eksempel 40 med 10,8 g (68 mmol) kaliumpermanganat. Man fikk 3,0 g (40%) produkt, smp. > 170°C (spaltning).

<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 5,2 (2H); 6,6 (1H); 6,9 (1H); 7,0 (1H); 7,4-7,6 (6H); 11,4 (1H) og ca. 12 (bred) ppm.

Eksempel 57

9-(3-Karboksypryrrol-1-yl)-1-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-

2,3(1 H,4H)-dion

2,6 g (6,0 mmol) substans fra eksempel 56 ble løst i 100 ml dimetylformamid og hydrogenert med hydrogen etter tilsetning av 0,5 g palladium/karbon (10%-ig). Deretter ble det filtrert, og filtratet ble inndampet i vakujm. Resten ble behandlet med vann, og det faste stoff filtrert fra. Man fikk 2,1 g (100%) av produktet, smp. > 300°C.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 6,6 (1H); 6,9 (1H); 7,2 (1H); 7,5 (1H); 11,4 (1H); 11,8 (bred) og 1,02 (bred) ppm.

Eksempel 58

N'-(4-Etoksykarbonylfenyl)-N-(1-(1-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1 H,4H)-dion-9-yl)-pyrrol-3-yl)metylurea

2,0 g (6 mmol) substans fra eksempel 5 ble omsatt analogt eksempel 6 med 1,2 g (6 mmol) 4-etoksykarbonylfenylisocyanat. Man fikk 2,7 g (87%) produkt, smp. > 220°C (spaltning).

<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,3 (2H); 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,8 (2H); 4,2 (2H); 4,3 (2H); 6,2 (1H); 6,6 (1H); 6,8 (2H); 7,2 (1H); 7,5 (2H); 7,8 (2H) og 9,0 (1H) ppm.

Eksempel 59

N'-(4-Karboksyfenyl)-N-(1-(1-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-

2,3(1 H,4H)-dion-9-yl)pyrrol-3-yl)metylurea

1,9 g (3,7 mmol) substans fra eksempel 58 ble omsatt analogt eksempel 10 med 0,44 g (18,4 mmol) litiumhydroksyd. Man fikk 1,4 g (80%) produkt, smp. > 300°C.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,45 (2H); 2,8 (2H); 4,2 (2H); 6,2 (1H); 6,5 (1H); 6,8 (2H); 7,1 (1H); 7,5 (2H); 7,8 (2H); 8,8 (1H); 11,3 (1H); 11,8 (bred) og 12,5 (bred) ppm.

Eksempel 60

N-(1-(1-Karboksymetyl-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion-9-yl)-pyrrol-3-yl)metyl-N'-(4-karboksyfenyl)urea

0,7 g (1,3 mmol) substans fra eksempel 52 ble omsatt analogt eksempel 10 med 0,15 g (6,3 mmol) litiumhydroksyd. Man fikk 0,55 g (83%) produkt, smp. > 125°C (spaltning).<1>H-NMR (D6-DMSO): 6 = 1,3 (2H); 1,5-1,8 (3H); 2,3-2,9 (4H); 4,1-4,3 (2H); 4,7 (2H); 6,2 (1H); 6,7 (2H); 6,9 (1H); 7,4-7,9 (5H); 9,1 (1H); 11,1 (1H); og 11,3 (bred) ppm. Eksempel 61 1-Etoksykarbonylmetyl-9-(3-(4-nitrofenylsulfonamidometyl)-pyrrol-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion

a) N-(2,5-Dimetoksytetrahydrofuran-3-yl)metyl-4-nitrofenylsulfonamid

16,2 g (0,1 mol) 3-Aminometyl-2,5-dimetoksytetrahydrofuran og 28 ml (0,2

mol) trietylamin ble løst i 250 ml vannfritt tetrahydrofuran. Ved 0°C ble 22,2 g (0,1 mol) 4-nitrobenzensulfonsyreklorid løst i 100 ml tetrahydrofuran, tildryppet. Etter 30 minutter ble det filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Resten ble fordelt mellom eddikester og vann, den organiske fasen tørket og inndampet i vakuum. Resten ble omsatt videre urenset. Man fikk 28,6 g av en olje.

b) 1 -Etoksykarbonylmetyl-9-(3-(4-nitrofenylsulfonamidometyl)-pyrrol-1 -yl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion

2,0 g (6,3 mmol) substans fra eksempel 26 og 2,3 g av det ifølge a) oppnådde produkt ble omsatt analogt eksempel 1d. Man fikk 2,7 g (73%) produkt, smp. 218-220°C.

<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,2 (3H); 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,3 (2H); 2,8 (2H); 4,0 (2H); 4,1 (2H); 5,0 (2H); 6,1 (1H); 6,6 (2H); 7,0 (1H); 8,0 (2H); 8,4 (3H) og 11,3 (1H) ppm.

Eksempel 62

9-(3-(4-Etoksykarbonylbenzylkarbamoyl)pyrrol-1-yl)-1-hydroksy-5,6,7,8-tetra-hydrobenzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion

0,75 g (2,2 mmol) substans fra eksempel 57 ble omsatt analogt eksempel 42 med 0,6 g (2,2 mmol) 4-etoksykarbonylbenzylammoniumhydrogensulfat. Man fikk 0,6 g (54%) produkt, smp. > 190°C (spaltning).<1>H-NMR (D6-DMSO): 5 = 1,3 (3H); 1,6 (2H); 1,8 (2H); 2,4 (2H); 2,7 (2H); 4,2-4,5 (4H); 6,7 (1H); 6,9 (1H); 6,9 (2H); 7,3-7,5 (3H); 7,9 (2H); 8,5 (1H) og ca. 10,7 (bred) ppm. Eksempel 63 1-Karboksymetyl-9-(3-4-nitrofenylsulfonamidometyl)pyrrol-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-benzo[f]kinoksalin-2,3(1H,4H)-dion

1,8 g (3 mmol) substans fra eksempel 61 ble omsatt ananlogt eksempel 10 med 0,37 g (16 mmol) litiumhydroksyd. Man fikk 1,6 g (93%) produkt, smp. > 150°C (spaltning).

<1>H-NMR (D6-DMSO): 8 = 1,5 (2H); 1,8 (2H); 2,3 (2H); 2,8 (2H); 4,0 (2H); 4,9 (2H); 6,0 (2H); 6,7 (2H); 6,9 (1H); 8,0-8,6 (6H) og 11,3 (1H) ppm.

Claims (4)

1. Pyrrolyl-tetrahydrobenzokinoksalindioner med formel I

og deres tautomere og isomere former, samt deres fysiologisk fordragelige salter, hvori de variable har følgende betydning: R <1> er hydrogen; en alifatisk rest med 1 til 6 C-atomer, som kan ha én eller to forskjellige substituenter med formlene -COOR <4> , -CONHR <4> , -CO-R <4> , -OR<4> , -NHR<4> , -NH-CO-R4 , -CONHS02R4 eller NHS02R<4> , hvori R4 betyr hydrogen, Cr C4 -alkyl, fenyl, benzyl, 1-fenyletyl eller 2-fenyletyl, hvori fenylringene i R4 kan være substituert med 1, 2 eller 3 av de følgende substituenter: C^-alkyl, CF3 , Cr C4 -alkoksy, F3 CO-, halogen, nitro, CN, -OH, -CONHR <5> og/eller-COOR5 (R5 hydrogen, C^C-alkyl, fenyl eller benzyl); -O-R <6> , hvori R6 er hydrogen eller en alifatisk rest med opp til 4 C-atomer, som kan ha én av de følgende rester: -COOR <4> , -CONHR <4> , -NHCOR <4> , -NHS02 R <4> , - OH eller fenyl, R <2> betyr hydrogen, Cr C4 -alkyl eller fenyl, R3 er hydrogen eller resten -(CH2 )m -R <7> , hvori m er tallet 0, 1, 2, 3 eller 4, og R7 hydrogen, Cr C4 -alkyl, fenyl, fenylsulfonyl, N02 , CN, -COO-(CH2 )n -R <8> , -CONHS02 R <4> , -CONH-(CH2 )n -R <8> , -CO-R <8> , -CH <=> CH-CONHR <8> , -CH <=> CH-COOR <8> , -CH <=> NOR <8> , -CH2 -NR <8> R <9> , CH2 NH-CY-(CH2 )n <R9> , CH2 NH-CY-X-(CH2 )n - <R9> , CH2 NH-CO-CF3 , CH2 NH-S02 -R <9> ,

hvori X og Y uavhengig av hverandre er oksygen eller NH, n er tallet 0,1,2,3 eller 4, R <8> betyr hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet C^C^alkyl, som kan være substituert med én eller to fenyl- eller pyridyl-rester, og R <9> betyr hydrogen, rettkjedet eller forgrenet C1 -C6 -alkyl, fenyl eller pyridyl, hvori alle fenyl- eller pyridyl-rester som R <8> og R <9> inneholder, kan bære én eller to av de følgende rester: 0-Cr C4 -alkyl, F, Cl, Br, J, Cr C4 -alkyl, N02 , CF3 , -COOR <5> , -CONHR<5> ,N H2 , CN, -S02 -Ph, -NHS02R<5> ,- NHCOR <5> , OH, -S02-CrC4-alkyl, -NHCOCF3, -S02R5 og -OCF3 .

2. Pyrrolyl-tetrahydrokinoksalindioner med formel I ifølge krav 1 for anvendelse ved bekjempelse av sykdommer.

3. Anvendelse av pyrrolyl-tetrahydrobenzokinoksalindioner med formel I ifølge krav 1 for fremstilling av legemidler for behandling av neurodegenerative sykdommer og neurotoksiske forstyrrelser av det sentrale nervesystem, samt for fremstilling av antiepileptika, anxiolytika og antidepressiva.

4. Fremgangsmåte for behandling av pasienter som lider av neurodegenerative sykdommer og neurotoksiske forstyrrelser i det sentrale nervesystem, karakterisert ved at man administrerer disse i en virksom mengde av en forbindelse med formel 1 ifølge krav 1.