JP2716259B2 - 抗潰瘍および抗アレルギー活性を有するｎ―フェニルベンズアミド誘導体およびその製造法 - Google Patents
抗潰瘍および抗アレルギー活性を有するｎ―フェニルベンズアミド誘導体およびその製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の開示 本発明に係る化合物は、下記一般式で示される新規な
Ｎ−フェニルベンズアミド誘導体またはその医薬的に許
容しうる塩である。
Ｎ−フェニルベンズアミド誘導体またはその医薬的に許
容しうる塩である。
［式中、R1はシアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキ
シ、C1〜C4アルキル、メトキシまたはテトラゾール−５
−イル基； R2は水素、ヒドロキシまたはメトキシ； R3はテトラゾール−５−イル基または水素； R4およびR5は、R3がテトラゾール−５−イル基のとき
は水素で、あるいはR3が水素のときR4およびR5はそれぞ
れ独立して、カルボキシル、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニルおよびカルバモイルの群から選ばれる
基；および R6は水素またはメチルである］ 本発明化合物は、哺乳動物において興味のある薬理特
性を示す。これらの特性の一つは、胃液分泌における高
度な調節活性、特にヒスタミン、カルバコールおよびペ
ンタガストリンなどの各種薬剤で胃液分泌を刺激すると
きの酸分泌に対する活性である。他の特性は、胃腸粘膜
に対する保護および治癒活性である。さらに他の特性
は、アレルギーまたは免疫反応の原因をなす化学的媒介
物質の放出の抑制特性である。
シ、C1〜C4アルキル、メトキシまたはテトラゾール−５
−イル基； R2は水素、ヒドロキシまたはメトキシ； R3はテトラゾール−５−イル基または水素； R4およびR5は、R3がテトラゾール−５−イル基のとき
は水素で、あるいはR3が水素のときR4およびR5はそれぞ
れ独立して、カルボキシル、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニルおよびカルバモイルの群から選ばれる
基；および R6は水素またはメチルである］ 本発明化合物は、哺乳動物において興味のある薬理特
性を示す。これらの特性の一つは、胃液分泌における高
度な調節活性、特にヒスタミン、カルバコールおよびペ
ンタガストリンなどの各種薬剤で胃液分泌を刺激すると
きの酸分泌に対する活性である。他の特性は、胃腸粘膜
に対する保護および治癒活性である。さらに他の特性
は、アレルギーまたは免疫反応の原因をなす化学的媒介
物質の放出の抑制特性である。
すなわち、本発明化合物は、人間の各種障害、たとえ
ば胃液分泌障害または損傷、すなわち消化性潰瘍、胃十
二指腸炎または大腸炎から起生するような消化系の障害
を有利に治療するのに使用することができ、あるいはア
レルゲンに対する過敏性に由来する各種の異常症状、た
とえば気管支喘息、鼻炎あるいはアレルギー結膜炎、ま
たは他の器官もしくは領域の異常症状を治療するのにも
使用しうる。
ば胃液分泌障害または損傷、すなわち消化性潰瘍、胃十
二指腸炎または大腸炎から起生するような消化系の障害
を有利に治療するのに使用することができ、あるいはア
レルゲンに対する過敏性に由来する各種の異常症状、た
とえば気管支喘息、鼻炎あるいはアレルギー結膜炎、ま
たは他の器官もしくは領域の異常症状を治療するのにも
使用しうる。
本発明化合物のＮ−フェニルベンズアミド誘導体の製
造方法は、以下に示す方法（ａ）〜（ｄ）によって特徴
づけられる。
造方法は、以下に示す方法（ａ）〜（ｄ）によって特徴
づけられる。
（ａ）R4およびR5がそれぞれ独立して、カルボキシル、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびカルバ
モイルの群から選ばれる基、およびR3が水素である本発
明化合物の場合、３−R4−５−R5−アニリンまたは３−
R4−５−R5−Ｎ−メチルアニリン（ここで、R4およびR5
は上記と同意義）を、アルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩の存在下、ま
たは第三級有機塩基の存在下で、約−５〜＋20℃、好ま
しくは約５℃の温度にて、適当にR1，R2を置換した安息
香酸のクロリドと等モル比で反応させる。酸クロリドを
そのままあるいは水混和性溶剤（たとえばジオキサン、
アセトン、テトラヒドロフラン）に溶解して加えること
ができる。反応時間は約30分〜24時間の範囲で変化させ
てよく、一般に12時間後に反応は完了すると思われる。
この時点で反応混合物を酸性化し、濾過で所望生成物を
単離し、次いで結晶化で精製する。
メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびカルバ
モイルの群から選ばれる基、およびR3が水素である本発
明化合物の場合、３−R4−５−R5−アニリンまたは３−
R4−５−R5−Ｎ−メチルアニリン（ここで、R4およびR5
は上記と同意義）を、アルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩の存在下、ま
たは第三級有機塩基の存在下で、約−５〜＋20℃、好ま
しくは約５℃の温度にて、適当にR1，R2を置換した安息
香酸のクロリドと等モル比で反応させる。酸クロリドを
そのままあるいは水混和性溶剤（たとえばジオキサン、
アセトン、テトラヒドロフラン）に溶解して加えること
ができる。反応時間は約30分〜24時間の範囲で変化させ
てよく、一般に12時間後に反応は完了すると思われる。
この時点で反応混合物を酸性化し、濾過で所望生成物を
単離し、次いで結晶化で精製する。
（ｂ）R4およびR5が共に水素、R3がテトラゾール−５−
イル塩、R1およびR2は前記と同意義（但し、R1がテトラ
ゾール−５−イル基の場合を除く）である本発明化合物
の場合、５−（ｐ−アミノフェニル）テトラゾールを、
第三級有機塩基の存在下、約−５〜＋20℃、好ましくは
約５℃の温度にて、水混和性溶剤（好ましくはテトラヒ
ドロフラン）に溶解した理論量の適当に置換した安息香
酸のクロリドと反応させる。反応時間は、約30分〜24時
間の範囲で変化させてよく、この場合も、一般に12時間
後に反応は完了すると思われる。次いで溶剤を減圧蒸発
し、残渣をH2Oで溶かし、希HClで酸性化する。濾過で所
望生成物を単離し、中性になるまで洗い、次いで結晶化
で精製する。
イル塩、R1およびR2は前記と同意義（但し、R1がテトラ
ゾール−５−イル基の場合を除く）である本発明化合物
の場合、５−（ｐ−アミノフェニル）テトラゾールを、
第三級有機塩基の存在下、約−５〜＋20℃、好ましくは
約５℃の温度にて、水混和性溶剤（好ましくはテトラヒ
ドロフラン）に溶解した理論量の適当に置換した安息香
酸のクロリドと反応させる。反応時間は、約30分〜24時
間の範囲で変化させてよく、この場合も、一般に12時間
後に反応は完了すると思われる。次いで溶剤を減圧蒸発
し、残渣をH2Oで溶かし、希HClで酸性化する。濾過で所
望生成物を単離し、中性になるまで洗い、次いで結晶化
で精製する。
（ｃ）別法として、R4およびR5がそれぞれ独立して、カ
ルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
およびカルバモイルの群から選ばれる基、R3が水素、R2
が前記と同意義、およびR1がテトラゾール−５−イル基
である本発明化合物の場合、上記（ａ）の記載の如く製
造した、R1にシアノ基を有する対応化合物を、高沸点溶
剤（好ましくはジメチルホルムアミド）中、60〜140℃
（好ましくは100℃）の温度にて、加熱条件下でナトリ
ウムアジドおよび塩化アンモニウムと反応させて変換す
る。反応時間は８〜36時間の範囲で変化しうるが、概し
て反応を完了させるのに24時間で十分でしる。反応が終
わると、反応混合物をH2Oで希釈し、酸性化する。沈澱
物を濾別し、中性になるまで洗い、要すれば結晶化す
る。
ルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
およびカルバモイルの群から選ばれる基、R3が水素、R2
が前記と同意義、およびR1がテトラゾール−５−イル基
である本発明化合物の場合、上記（ａ）の記載の如く製
造した、R1にシアノ基を有する対応化合物を、高沸点溶
剤（好ましくはジメチルホルムアミド）中、60〜140℃
（好ましくは100℃）の温度にて、加熱条件下でナトリ
ウムアジドおよび塩化アンモニウムと反応させて変換す
る。反応時間は８〜36時間の範囲で変化しうるが、概し
て反応を完了させるのに24時間で十分でしる。反応が終
わると、反応混合物をH2Oで希釈し、酸性化する。沈澱
物を濾別し、中性になるまで洗い、要すれば結晶化す
る。
（ｄ）R1およびR3が共にテトラゾール−５−イル基、R4
およびR5が共に水素、R2が前記と同意義である本発明化
合物の場合、４−シアノアニリンまたは４−シアノ−Ｎ
−メチルアニリンを第三級塩基、たとえば塩化水素酸の
受容体として作用するトリエチルアミンの存在下、０〜
20℃、好ましくは約10℃の温度にて、好ましくはテトラ
ヒドロフランに溶解した理論量の、適当に置換した４−
シアノ安息香酸のクロリドと、約１〜24時間の範囲で変
化させてよい時間にわたって反応させ、一般に12時間後
に反応は完了すると思われる。溶剤を減圧蒸発し、残渣
をH2Oに溶かし、濾過し、中性になるまで洗い、乾燥す
る。次いで反応化合物を、上記と同様な方法に従って、
ナトリウムアジドおよび塩化アンモニウムと反応させ
て、ジテトラゾリル誘導体に変換する。
およびR5が共に水素、R2が前記と同意義である本発明化
合物の場合、４−シアノアニリンまたは４−シアノ−Ｎ
−メチルアニリンを第三級塩基、たとえば塩化水素酸の
受容体として作用するトリエチルアミンの存在下、０〜
20℃、好ましくは約10℃の温度にて、好ましくはテトラ
ヒドロフランに溶解した理論量の、適当に置換した４−
シアノ安息香酸のクロリドと、約１〜24時間の範囲で変
化させてよい時間にわたって反応させ、一般に12時間後
に反応は完了すると思われる。溶剤を減圧蒸発し、残渣
をH2Oに溶かし、濾過し、中性になるまで洗い、乾燥す
る。次いで反応化合物を、上記と同様な方法に従って、
ナトリウムアジドおよび塩化アンモニウムと反応させ
て、ジテトラゾリル誘導体に変換する。
発明を実施するための最良の形態 次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明す
る。
る。
実施例１ Ｎ−（3,5−ジカルボキシル）フェニル−４−シアノ
ベンズアミド［化合物１］の製造：− ５℃に保持した、660mlの1N−NaOH中の60g（0.33モ
ル）の５−アミノイソフタール酸の溶液に、さらに330m
lの1N−NaOHと、150mlのアセトンに溶解した54.6g（0.3
3モル）の４−シアノベンゾイルクロリドを同時に加え
る。混合物を撹拌下で12時間反応状態にする。混合物を
希HClで酸性化し、沈澱物を濾別し、H2Oで洗う。ジメチ
ルホルムアミド（DMF）／H2Oより結晶化して、精製を行
う。生成量76g（収率74％）。
ベンズアミド［化合物１］の製造：− ５℃に保持した、660mlの1N−NaOH中の60g（0.33モ
ル）の５−アミノイソフタール酸の溶液に、さらに330m
lの1N−NaOHと、150mlのアセトンに溶解した54.6g（0.3
3モル）の４−シアノベンゾイルクロリドを同時に加え
る。混合物を撹拌下で12時間反応状態にする。混合物を
希HClで酸性化し、沈澱物を濾別し、H2Oで洗う。ジメチ
ルホルムアミド（DMF）／H2Oより結晶化して、精製を行
う。生成量76g（収率74％）。
融点:324℃（融点は示差熱分析で測定） 実施例２ Ｎ−（3,5−ジカルボキシル）フェニル−４−ニトロ
ベンズアミド［化合物２］の製造：− 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの
代わりに４−クロロベンゾイルクロリドを用いる以外
は、同様にして製造を行う。収率79％。
ベンズアミド［化合物２］の製造：− 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの
代わりに４−クロロベンゾイルクロリドを用いる以外
は、同様にして製造を行う。収率79％。
融点:325℃ 実施例３ Ｎ−（3,5−ジカルボキシル）フェニル−４−クロロ
ベンズアミド［化合物３］の製造：− 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの
代わりに４−クロロベンゾイルクロリドを用いる以外
は、同様にして製造を行う。収率75％。
ベンズアミド［化合物３］の製造：− 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの
代わりに４−クロロベンゾイルクロリドを用いる以外
は、同様にして製造を行う。収率75％。
融点:347℃ 実施例４ Ｎ−（3,5−ジカルボキシル）フェニル−４−メチル
ベンズアミド［化合物４］の製造：− 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの
代わりに４−メチルベンゾイルクロリドを用いる以外
は、同様にして製造を行う。収率83％。
ベンズアミド［化合物４］の製造：− 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの
代わりに４−メチルベンゾイルクロリドを用いる以外
は、同様にして製造を行う。収率83％。
融点:340℃ 実施例５ Ｎ−（3,5−ジカルボキシル）フェニル−４−メトキ
シベンズアミド［化合物５］の製造：− 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの
代わりに４−メトキシベンゾイルクロリドを用いる以外
は、同様にして製造を行う。収率72％。
シベンズアミド［化合物５］の製造：− 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの
代わりに４−メトキシベンゾイルクロリドを用いる以外
は、同様にして製造を行う。収率72％。
融点:329℃ 実施例６ Ｎ−（3,5−ジカルボキシル）フェニル−３−ヒドキ
ロシ−４−ニトロベンズアミド［化合物６］の製造：− 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの
代わりに３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾイルクロリ
ドを用いる以外は、同様にして製造を行う。収率79％。
ロシ−４−ニトロベンズアミド［化合物６］の製造：− 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの
代わりに３−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾイルクロリ
ドを用いる以外は、同様にして製造を行う。収率79％。
融点:320℃ 実施例７ Ｎ−（3,5−ジカルボキシル）フェニル−3,4−ジヒド
ロキシベンズアミド［化合物７］の製造：− 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの
代わりに3,4−ジアセトキシベンゾイルクロリドを用い
る以外は、同様にして製造を行う。このようにして得ら
れる粗ジアセチル誘導体をテトラヒドロフランに、２モ
ルの2N−NaOHを加えて溶解し、20℃で12時間反応状態に
し、希HClで酸性化し、濾過し、中性になるまで洗い、D
MF/H2Oより結晶化する。収率73％。
ロキシベンズアミド［化合物７］の製造：− 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの
代わりに3,4−ジアセトキシベンゾイルクロリドを用い
る以外は、同様にして製造を行う。このようにして得ら
れる粗ジアセチル誘導体をテトラヒドロフランに、２モ
ルの2N−NaOHを加えて溶解し、20℃で12時間反応状態に
し、希HClで酸性化し、濾過し、中性になるまで洗い、D
MF/H2Oより結晶化する。収率73％。
融点:322℃ 実施例８ Ｎ−（3,5−ジカルボキシル）フェニル−3,4−ジメト
キシベンズアミド［化合物８］の製造：− 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの
代わりに3,4−ジメトキシベンゾイルクロリドを用いる
以外は、同様にして製造を行う。収率78％。
キシベンズアミド［化合物８］の製造：− 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの
代わりに3,4−ジメトキシベンゾイルクロリドを用いる
以外は、同様にして製造を行う。収率78％。
融点:333℃ 実施例９ Ｎ−（3,5−ジカルボキシル）フェニル−３−メトキ
シ−４−ニトロベンズアミド［化合物９］の製造：− 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの
代わりに３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリド
を用いる以外は、同様にして製造を行う。収率80％。
シ−４−ニトロベンズアミド［化合物９］の製造：− 実施例１において、４−シアノベンゾイルクロリドの
代わりに３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリド
を用いる以外は、同様にして製造を行う。収率80％。
融点:332℃ 実施例10 Ｎ−４−（５−テトラゾリル）フェニル−４−シアノ
ベンズアミド［化合物10］の製造：− 実施例１において、５−アミノイソフタール酸の代わ
りに５−（ｐ−アミノフェニル）テトラゾール［バン・
ストラーテンらの「Rec.des Trav.Chim.Paybas］（77、
1129〜1134頁、1958年）の記載に従って製造］を用いる
以外は、同様にして製造を行う。収率70％。
ベンズアミド［化合物10］の製造：− 実施例１において、５−アミノイソフタール酸の代わ
りに５−（ｐ−アミノフェニル）テトラゾール［バン・
ストラーテンらの「Rec.des Trav.Chim.Paybas］（77、
1129〜1134頁、1958年）の記載に従って製造］を用いる
以外は、同様にして製造を行う。収率70％。
融点:284℃ 実施例11 Ｎ−（3,5−ジカルボキシル）フェニル−４−（５−
テトラゾリル）ベンズアミド［化合物11］の製造：− 300mlのジメチルホルムアミド中の26g（0.0838モル）
のＮ−（3,5−ジカルボキシル）フェニル−４−シアノ
ベンズアミド［化合物１］の懸濁液に、9.7g（0.18モ
ル）の塩化アンモニウムおよび10.9g（0.17モル）のナ
トリウムアジドを加える。混合物を撹拌下100℃にて、2
4時間反応状態にする。混合物を水で希釈し、希塩酸で
酸性化し、形成した沈澱物を濾別し、H2Oで洗う。ジメ
チルホルムアミド／H2Oより結晶化して、精製を行う。
生成量24.3g（収率82％）。
テトラゾリル）ベンズアミド［化合物11］の製造：− 300mlのジメチルホルムアミド中の26g（0.0838モル）
のＮ−（3,5−ジカルボキシル）フェニル−４−シアノ
ベンズアミド［化合物１］の懸濁液に、9.7g（0.18モ
ル）の塩化アンモニウムおよび10.9g（0.17モル）のナ
トリウムアジドを加える。混合物を撹拌下100℃にて、2
4時間反応状態にする。混合物を水で希釈し、希塩酸で
酸性化し、形成した沈澱物を濾別し、H2Oで洗う。ジメ
チルホルムアミド／H2Oより結晶化して、精製を行う。
生成量24.3g（収率82％）。
融点:303℃ 実施例12 Ｎ−（４−シアノ）フェニル−４−シアノベンズアミ
ドの製造：− 100mlのテトラヒドロフラン中の14.2g（0.12モル）の
４−アミノベンゾニトリルの溶液に、13.1g（0.13モ
ル）のトリエチルアミンを加え、温度を約５℃に保持
し、20g（0.12モル）の４−シアノベンゾイルクロリド
を滴下する。混合物を撹拌下で12時間反応状態にする。
溶剤を蒸発し、残渣をH2Oに溶かし、形成した沈澱物を
濾別する。この沈澱物を希HCl、10％重炭酸塩溶液およ
び再度H2Oで洗う。生成量27g（収率91％）。
ドの製造：− 100mlのテトラヒドロフラン中の14.2g（0.12モル）の
４−アミノベンゾニトリルの溶液に、13.1g（0.13モ
ル）のトリエチルアミンを加え、温度を約５℃に保持
し、20g（0.12モル）の４−シアノベンゾイルクロリド
を滴下する。混合物を撹拌下で12時間反応状態にする。
溶剤を蒸発し、残渣をH2Oに溶かし、形成した沈澱物を
濾別する。この沈澱物を希HCl、10％重炭酸塩溶液およ
び再度H2Oで洗う。生成量27g（収率91％）。
融点:265℃ 実施例13 Ｎ−４−（５−テトラゾリル）フェニル−４−（５−
テトラゾリル）ベンズアミド［化合物12］の製造：− 300mlのジメチルホルムアミド中の20g（0.08モル）の
Ｎ−（４−シアノ）フェニル−４−シアノベイズアミド
（実施例12）の懸濁液に、20.51g（0.32モル）のナトリ
ウムアジドおよび18.7g（0.35モル）の塩化アンモニウ
ムを加える。次いで実施例11の方法を採用する。生成量
19.2g（収率72％）。
テトラゾリル）ベンズアミド［化合物12］の製造：− 300mlのジメチルホルムアミド中の20g（0.08モル）の
Ｎ−（４−シアノ）フェニル−４−シアノベイズアミド
（実施例12）の懸濁液に、20.51g（0.32モル）のナトリ
ウムアジドおよび18.7g（0.35モル）の塩化アンモニウ
ムを加える。次いで実施例11の方法を採用する。生成量
19.2g（収率72％）。
融点:301℃ 実施例14 Ｎ−（３−カルボキシ−５−カルバモイル）フェニル
−４−シアノベンズアミド［化合物13］の製造：− ５℃に保持した、200mlの水中の39.4g（0.2モル）の
５−アミノ−３−カルバモイル安息香酸のアンモニウム
塩の溶液に、100mlのアセトンに溶解した33.1g（0.2モ
ル）の４−シアノベンゾイルクロリドと、100mlの水に
溶解した18.5g（0.22モル）の重炭酸ナトリウムを同時
に加える。混合物を撹拌下で12時間反応状態にする。混
合物を希HClで酸性化し、沈澱物を濾別し、H2Oで洗う。
DMF/H2Oより結晶化して、精製を行う。生成量43.9g（収
率71％）。
−４−シアノベンズアミド［化合物13］の製造：− ５℃に保持した、200mlの水中の39.4g（0.2モル）の
５−アミノ−３−カルバモイル安息香酸のアンモニウム
塩の溶液に、100mlのアセトンに溶解した33.1g（0.2モ
ル）の４−シアノベンゾイルクロリドと、100mlの水に
溶解した18.5g（0.22モル）の重炭酸ナトリウムを同時
に加える。混合物を撹拌下で12時間反応状態にする。混
合物を希HClで酸性化し、沈澱物を濾別し、H2Oで洗う。
DMF/H2Oより結晶化して、精製を行う。生成量43.9g（収
率71％）。
融点:341℃ なお、５−アミノ−３−カルバモイル安息香酸は、以
下の手順で製造した。すなわち、３−メトキシカルボニ
ル−５−ニトロ安息香酸をエタノールに溶解し、触媒と
して酸化プラチナの存在下、４気圧の水素で還元を行
い、３−カルボメトキシ−５−アミノ安息香酸（塩酸塩
として融点236℃）を得、次いでこれを５℃にて過剰の
濃アンモニアで処理して、対応する３−カルバモイル誘
導体に変換する。反応物をアセトンで沈澱せしめ、アン
モニウム塩化化合物を単離する（融点130℃）。
下の手順で製造した。すなわち、３−メトキシカルボニ
ル−５−ニトロ安息香酸をエタノールに溶解し、触媒と
して酸化プラチナの存在下、４気圧の水素で還元を行
い、３−カルボメトキシ−５−アミノ安息香酸（塩酸塩
として融点236℃）を得、次いでこれを５℃にて過剰の
濃アンモニアで処理して、対応する３−カルバモイル誘
導体に変換する。反応物をアセトンで沈澱せしめ、アン
モニウム塩化化合物を単離する（融点130℃）。
実施例15 Ｎ−（３−カルボキシル−５−カルバモイル）フェニ
ル−４−（５−テトラゾリル）ベンズアミド［化合物1
4］の製造：− 実施例11において、化合物１の代わりに化合物13を用
いる以外は、同様にして製造を行う。収率77％。
ル−４−（５−テトラゾリル）ベンズアミド［化合物1
4］の製造：− 実施例11において、化合物１の代わりに化合物13を用
いる以外は、同様にして製造を行う。収率77％。
融点:314℃ 上記実施例で製造した本発明化合物（化合物１〜14）
について、それらの抗分泌活性および粘膜に関する保護
活性を、以下に示す各種の実験モデルで判定する。
について、それらの抗分泌活性および粘膜に関する保護
活性を、以下に示す各種の実験モデルで判定する。
ウレタンで麻酔をかけた体重約200gの雄ラットを用い
て、抗分泌活性を判定した。胃液分泌をペンタガストリ
ン、ヒスタミンまたはカルバコールで刺激した。K.S.ラ
イの「Gut5」（327〜341e、1964年）の方法を少し変え
て採用した。
て、抗分泌活性を判定した。胃液分泌をペンタガストリ
ン、ヒスタミンまたはカルバコールで刺激した。K.S.ラ
イの「Gut5」（327〜341e、1964年）の方法を少し変え
て採用した。
気管を切開後、食道および十二指腸にカニューレを挿
入した。これらを微温液（37℃）で潅流し、該微温液を
ぜん動ポンプで一定流速1ml/分にて胃の中へ通した。20
分の安定化後、刺激薬を生理液に溶解して、下記表１の
用量で0.95ml/時間の割合にて120分間潅流する。60分の
潅流（基本刺激）後、試験化合物を丸薬で静脈注射（I.
V.）し、刺激薬の潅流を60分間続ける。酸分泌を時間関
数で絶えず記録した。
入した。これらを微温液（37℃）で潅流し、該微温液を
ぜん動ポンプで一定流速1ml/分にて胃の中へ通した。20
分の安定化後、刺激薬を生理液に溶解して、下記表１の
用量で0.95ml/時間の割合にて120分間潅流する。60分の
潅流（基本刺激）後、試験化合物を丸薬で静脈注射（I.
V.）し、刺激薬の潅流を60分間続ける。酸分泌を時間関
数で絶えず記録した。
化合物の活性は、刺激薬のみ存在する最初の60分の収
集で測定した基本酸度に対し、化合物の投与後に分泌し
た酸の還元率で評価した。
集で測定した基本酸度に対し、化合物の投与後に分泌し
た酸の還元率で評価した。
拮抗性試験化合物は、ED50値、すなわち各種分泌刺激
薬の効果を50％に減少せしめうる用量（mg/kg・I.V.）
を算出できるように種々の用量で投与した。
薬の効果を50％に減少せしめうる用量（mg/kg・I.V.）
を算出できるように種々の用量で投与した。
得られる結果を次表に示す。なお、化合物の活性は、
３つの実験状況下、すなわち、次表に示す用量のペンタ
ガストリン、ヒスタミンおよびカルバコールの刺激下の
ED50値で表示した。
３つの実験状況下、すなわち、次表に示す用量のペンタ
ガストリン、ヒスタミンおよびカルバコールの刺激下の
ED50値で表示した。
抗分泌活性は、特にR1が強電子吸引基、たとえばニト
ロ、シアノおよびテトラゾール−５−イルである本発明
化合物において、顕著に発現する。この活性は、化合物
自体の低毒性を考慮する場合に、興味がいっそう増大す
る。たとえば、化合物１はマウスにおいて2400mg/kgのL
D50・I.V.を有する。すなわち、この場合の中毒量は、
制酸分泌量の約50倍以上（ペンタガストリンのED50に対
し算出）である。
ロ、シアノおよびテトラゾール−５−イルである本発明
化合物において、顕著に発現する。この活性は、化合物
自体の低毒性を考慮する場合に、興味がいっそう増大す
る。たとえば、化合物１はマウスにおいて2400mg/kgのL
D50・I.V.を有する。すなわち、この場合の中毒量は、
制酸分泌量の約50倍以上（ペンタガストリンのED50に対
し算出）である。
上記ライ（Lai）実験で特に高い抗分泌活性を有する
本発明化合物の幾つかについて、各主実験潰瘍モデルに
おける胃保護（細胞保護）活性を調べた。
本発明化合物の幾つかについて、各主実験潰瘍モデルに
おける胃保護（細胞保護）活性を調べた。
ａ）アルコールおよび塩化ナトリウム潰瘍 24時間絶食させた体重約150gの雄ラットに、経口用量
1.5ml/ラットのエタノール、あるいはこれに代えて、1.
5mlの高張性NaCl25％溶液を与える。刺激物投与の15分
前に、試験化合物を静脈注射で投与する。アルコールま
たは塩化ナトリウムの投与の１時間後に、ラットを殺
し、胃を摘出し、主弯曲に沿って切開し、壊死損傷を顕
微鏡（10倍率）で調べ、該壊死損傷をカウントし、かつ
「Med.Exp.」（4、284〜292頁、1961年）に記載の方法
を改変した、下記の方法に従って分類した。それは、以
下の基準による損傷の数と重大さに係る任意ポイントの
指定から成る。
1.5ml/ラットのエタノール、あるいはこれに代えて、1.
5mlの高張性NaCl25％溶液を与える。刺激物投与の15分
前に、試験化合物を静脈注射で投与する。アルコールま
たは塩化ナトリウムの投与の１時間後に、ラットを殺
し、胃を摘出し、主弯曲に沿って切開し、壊死損傷を顕
微鏡（10倍率）で調べ、該壊死損傷をカウントし、かつ
「Med.Exp.」（4、284〜292頁、1961年）に記載の方法
を改変した、下記の方法に従って分類した。それは、以
下の基準による損傷の数と重大さに係る任意ポイントの
指定から成る。
1.壊死領域の長さが2mmの場合 2.壊死領域の長さが２〜4mmの場合 3.壊死領域の長さが4mmの場合 4.壊死領域の長さが4mmで、穿孔潰瘍を有する場合 そして、損傷の数をそれぞれのポイントでかけたもの
を加えて、損傷指数を得る。
を加えて、損傷指数を得る。
化合物は、保護ED50値、すなわち、刺激物で誘発され
る胃筋損傷を50％に減少せしめうる用量（mg/kg・I.
V.）を算出できるように種々の用量で投与（静脈注射I.
V.）とした。
る胃筋損傷を50％に減少せしめうる用量（mg/kg・I.
V.）を算出できるように種々の用量で投与（静脈注射I.
V.）とした。
ｂ）ストレス潰瘍 24時間絶食させた体重約150gの雄ラットを、個々の円
筒形のカゴに閉じこめ、そして19℃に自動温度調節した
冷水中に剣状突起に至るまで浸した。実験開始の15分前
に、試験化合物を筋肉注射（I.M.）で投与した。
筒形のカゴに閉じこめ、そして19℃に自動温度調節した
冷水中に剣状突起に至るまで浸した。実験開始の15分前
に、試験化合物を筋肉注射（I.M.）で投与した。
ラットを閉じこめ始めてから５時間後に、ラットを殺
し、胃を摘出し、次いで上述と同様に定量評価を行っ
た。
し、胃を摘出し、次いで上述と同様に定量評価を行っ
た。
この場合、化合物は再度、保護ED50値、すなわち、閉
じこめストレスによって誘発される損傷を50％に減少せ
しめうる用量（mg/kg・I.M.）を算出できるように種々
の用量で投与した。
じこめストレスによって誘発される損傷を50％に減少せ
しめうる用量（mg/kg・I.M.）を算出できるように種々
の用量で投与した。
得られる結果を表２に示す。なお、試験化合物の保護
活性は、種々の実験条件でのED50値で表示した。
活性は、種々の実験条件でのED50値で表示した。
表２のデータから、本発明化合物の保護活性は、極め
て厳しい実験条件を採用した場合にも非常に高いことが
認められる。これに対し、比較のために用いた２種の化
合物、すなわち、H2拮抗薬であるシメチジンと、抗コリ
ン作用薬であるピレンゼピンでは共に、採用した実験条
件下で不活性であった。
て厳しい実験条件を採用した場合にも非常に高いことが
認められる。これに対し、比較のために用いた２種の化
合物、すなわち、H2拮抗薬であるシメチジンと、抗コリ
ン作用薬であるピレンゼピンでは共に、採用した実験条
件下で不活性であった。
上述した本発明化合物はまた、アレルギー反応の原因
をなす媒介物質の放出に対し興味ある拮抗活性を有す
る。
をなす媒介物質の放出に対し興味ある拮抗活性を有す
る。
たとえば、本発明化合物は、過敏なラットに消極的に
誘発する皮膚アナフィラキシー反応の進行に対し拮抗作
用を示す。
誘発する皮膚アナフィラキシー反応の進行に対し拮抗作
用を示す。
方法は、グースおらびブレイア法（「Immunology」
（16、749〜760頁、1969年）参照）の改変である。体重
約400gの雄ラットに対し、1mlの生理液に溶解した10mg/
kgのグレードＶ卵アルブミンをI.M.およひ腹腔内注射
（I.P.）で投与した（1mgのフロイトのアジュバンド液
を使用）。感作の13日後、ラットを外的麻酔下で殺し、
卵アルブミンに対するIgE比を滴定分析した後、採血
し、血清を−70℃に保持した。タイプに基づき、200g雄
ラットの毛をそった背中に24時間１回、滴定し適当に希
釈した、0.1mgの抗血清を２回に分けて皮内注射（i.
d.）した。その時、25mg/kgの抗原および3mg/kgのエバ
ンス・ブルーを含有する0.5mg/kgの生理液を静脈注射
（I.V.）した。抗原の20分後に試験化合物をI.V.投与し
た。攻撃の30分後にラットを殺し、背中の皮膚を内側に
ひっくり返し、各傷の大きい直径と小さい直径を測定し
た。実際には、４つの直径の平均値で各ラットの応答を
評価した。化合物は、50有効量（ED50）、すなわち、処
置動物の受身皮膚アナフィラキシー反応（PCA）を対照
と比較して50％に減少せしめうる用量を算出できるよう
に種々の用量（一般に５匹／用量／グループ）で投与し
た。
（16、749〜760頁、1969年）参照）の改変である。体重
約400gの雄ラットに対し、1mlの生理液に溶解した10mg/
kgのグレードＶ卵アルブミンをI.M.およひ腹腔内注射
（I.P.）で投与した（1mgのフロイトのアジュバンド液
を使用）。感作の13日後、ラットを外的麻酔下で殺し、
卵アルブミンに対するIgE比を滴定分析した後、採血
し、血清を−70℃に保持した。タイプに基づき、200g雄
ラットの毛をそった背中に24時間１回、滴定し適当に希
釈した、0.1mgの抗血清を２回に分けて皮内注射（i.
d.）した。その時、25mg/kgの抗原および3mg/kgのエバ
ンス・ブルーを含有する0.5mg/kgの生理液を静脈注射
（I.V.）した。抗原の20分後に試験化合物をI.V.投与し
た。攻撃の30分後にラットを殺し、背中の皮膚を内側に
ひっくり返し、各傷の大きい直径と小さい直径を測定し
た。実際には、４つの直径の平均値で各ラットの応答を
評価した。化合物は、50有効量（ED50）、すなわち、処
置動物の受身皮膚アナフィラキシー反応（PCA）を対照
と比較して50％に減少せしめうる用量を算出できるよう
に種々の用量（一般に５匹／用量／グループ）で投与し
た。
これらの結果を下記表３に示す。
表３の結果から、本発明の最も活性な化合物は、PCA
試験において、対照薬物として用いたDSCGの約４倍もの
抗アレルギー活性を有することが認められる。
試験において、対照薬物として用いたDSCGの約４倍もの
抗アレルギー活性を有することが認められる。
このPCA試験で得られる結果は、活発で敏感なモルモ
ットの肺断片に対しインビトロで行ったアナフィラキシ
ー試験により確認された。
ットの肺断片に対しインビトロで行ったアナフィラキシ
ー試験により確認された。
方法は、「J.Phisiol」（151、416〜435、1960年）に
記載のW.E.ブロークルハースト法の改変である。体重約
250gの雄モルモットを、1mlの生理液に溶解した100mg/m
lのグレードＶ卵アルブミンで敏感にし、I.P.および皮
下（S.C.）投与（1ml/kg）した。３週間後に、エーテル
麻酔下で出血させてモルモットを殺した。肺を摘出し、
４℃のチロード（Tyrode）液に浸漬した。約2mm長さの
均一な断片にカットし、これらを約400mgの組織および
0.8mgのチロードを含有する試験片に分けた。試料を予
め、0.1mgのチロードに溶解した試験化合物と共に37℃
で15分間培養し、さらに37℃で20分間培養した。氷冷し
て反応を停止した。
記載のW.E.ブロークルハースト法の改変である。体重約
250gの雄モルモットを、1mlの生理液に溶解した100mg/m
lのグレードＶ卵アルブミンで敏感にし、I.P.および皮
下（S.C.）投与（1ml/kg）した。３週間後に、エーテル
麻酔下で出血させてモルモットを殺した。肺を摘出し、
４℃のチロード（Tyrode）液に浸漬した。約2mm長さの
均一な断片にカットし、これらを約400mgの組織および
0.8mgのチロードを含有する試験片に分けた。試料を予
め、0.1mgのチロードに溶解した試験化合物と共に37℃
で15分間培養し、さらに37℃で20分間培養した。氷冷し
て反応を停止した。
アナフィラキシー反応で放出したヒスタミンを、シャ
イアらの「J.Pharmacol.Exp.Ther.」（127、182頁、195
9年）に記載の方法に従って抽出した。0.8mlの上層液を
過塩素酸で処理し、遠心分離でプロティンを除去する。
次いで上層液を5N−NaOHでアルカリ性とし、ヒスタミン
をｎ−ブタノールで抽出し、次いでｎ−ヘプタンで適当
に希釈した後、再度希HClに抽出する。
イアらの「J.Pharmacol.Exp.Ther.」（127、182頁、195
9年）に記載の方法に従って抽出した。0.8mlの上層液を
過塩素酸で処理し、遠心分離でプロティンを除去する。
次いで上層液を5N−NaOHでアルカリ性とし、ヒスタミン
をｎ−ブタノールで抽出し、次いでｎ−ヘプタンで適当
に希釈した後、再度希HClに抽出する。
試料にｏ−フタルアルデヒドを加え、360mμで活性化
した後、450mμの蛍光計で蛍光性を測定した。
した後、450mμの蛍光計で蛍光性を測定した。
50〜800mg/ml範囲のヒスタミンの標準直線グラフか
ら、試料中のヒスタミン濃度を得た。
ら、試料中のヒスタミン濃度を得た。
化合物は、50％有効濃度（EC50）、すなわち、予め敏
感なモルモットの肺試料に卵アルブミンを加えることに
より、誘発するヒスタミンの放出を対照グループと比較
して50％に減少せしめうる濃度を算出できように種々の
濃度で試験した。
感なモルモットの肺試料に卵アルブミンを加えることに
より、誘発するヒスタミンの放出を対照グループと比較
して50％に減少せしめうる濃度を算出できように種々の
濃度で試験した。
これらの結果を下記表４に示す。
表４に示される結果から認められるように、本発明化
合物の幾種、すなわち化合物11および12は、対照薬物
（DSCG）と比べて、インビトロアナフィラキシーモデル
における活性が10〜15倍であった。なお、DSCGの活性は
用量との関係が乏しいと思われ、かつ全ての試験用量に
おける効果もヒスタミンの放出に対する50％抑制効果を
越えることはなかった。
合物の幾種、すなわち化合物11および12は、対照薬物
（DSCG）と比べて、インビトロアナフィラキシーモデル
における活性が10〜15倍であった。なお、DSCGの活性は
用量との関係が乏しいと思われ、かつ全ての試験用量に
おける効果もヒスタミンの放出に対する50％抑制効果を
越えることはなかった。
これらの実験データから、たとえば胃およひ十二指腸
潰瘍、潰瘍性大腸炎などの胃−十二指腸管（胃から十二
指腸に至る胃腸管）における異常症状の治療に対しかな
りの療法刷新と思われる。事実、本発明化合物は、低毒
性であると共に、ペンタガストリン、ヒスタミンおよび
カルバコールなどの各種拮抗剤によって誘発する胃酸分
泌に対するかなりの拮抗活性と、同等に強力な細胞保護
効果を兼備する。エタノールまたは高張性NaCl溶液など
の攻撃物質の場合では、種々の作用物質の刺激下の過剰
胃酸の形成抑制および粘膜の直接保護による二元保護機
構を介して、あるいは生理的原因の代表的潰瘍と思われ
る閉じこめによる潰瘍の場合では、間接的防御機構によ
って、治療活性が発現すると思われる。
潰瘍、潰瘍性大腸炎などの胃−十二指腸管（胃から十二
指腸に至る胃腸管）における異常症状の治療に対しかな
りの療法刷新と思われる。事実、本発明化合物は、低毒
性であると共に、ペンタガストリン、ヒスタミンおよび
カルバコールなどの各種拮抗剤によって誘発する胃酸分
泌に対するかなりの拮抗活性と、同等に強力な細胞保護
効果を兼備する。エタノールまたは高張性NaCl溶液など
の攻撃物質の場合では、種々の作用物質の刺激下の過剰
胃酸の形成抑制および粘膜の直接保護による二元保護機
構を介して、あるいは生理的原因の代表的潰瘍と思われ
る閉じこめによる潰瘍の場合では、間接的防御機構によ
って、治療活性が発現すると思われる。
さらに、インビトロおよびインビボの実験的アナフィ
ラキシーテストで示されるこの細胞保護活性と抗アレル
ギー活性を考慮すれば、アレルギー成分によって持続す
る異常症状、たとえば気管支喘息、鼻炎またはアレルギ
ー結膜炎の治療のため、本発明化合物の有利な使用を予
知することができる。本発明化合物が、細胞膜の安定
化、すなわち化学的媒介物質の放出を防止する安定化に
よる細胞保護機構に類する機構によって作用しうる異常
症状は、筋性レベルでは炎症性突起で終結し、また肺レ
ベルでは気管支痙攣で終結する。
ラキシーテストで示されるこの細胞保護活性と抗アレル
ギー活性を考慮すれば、アレルギー成分によって持続す
る異常症状、たとえば気管支喘息、鼻炎またはアレルギ
ー結膜炎の治療のため、本発明化合物の有利な使用を予
知することができる。本発明化合物が、細胞膜の安定
化、すなわち化学的媒介物質の放出を防止する安定化に
よる細胞保護機構に類する機構によって作用しうる異常
症状は、筋性レベルでは炎症性突起で終結し、また肺レ
ベルでは気管支痙攣で終結する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＣＬ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＣＬ Ｃ０７Ｃ 233/75 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 233/75 233/87 9547−4Ｈ 233/87 235/56 9547−4Ｈ 235/56 255/57 9357−4Ｈ 255/57 257/04 9451−4Ｈ 257/04 (72)発明者 ロバティ、アンジェロ・ルイージ イタリア国（ミラノ）、アイ―20050サ ン・フルットゥオーゾ・ディ・モンツ ァ、ビア・バローザ・ディ・ソープラ 28番
Claims (9)
- 【請求項１】式、 ［式中、R1はシアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、
C1〜C4アルキル、メトキシまたはテトラゾール−５−イ
ル基； R2は水素、ヒドロキシまたはメトキシ； R3はテトラゾール−５−イル基または水素； R4およびR5は、R3がテトラゾール−５−イル基のときは
水素で、あるいはR3が水素のとき、R4およびR5はそれぞ
れ独立して、カルボキシル、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニルおよびカルバモイルの群から選ばれる
基；および R6は水素またはメチルである］ で示される医薬的に活性なＮ−フェニルベンズアミド誘
導体、またはその医薬的に許容しうる塩。 - 【請求項２】R1がシアノまたはテトラゾール−５−イル
基、R2が水素、R3がテトラゾール−５−イル基でR4とR5
が共に水素、またはR3が水素でR4とR5が共にカルボキシ
ルである請求の範囲第１項記載のＮ−ヘェニルベンズア
ミド誘導体。 - 【請求項３】R1がシアノ、R2、R4およびR5が水素、およ
びR3がテトラゾール−５−イル基である請求の範囲第１
項記載のＮ−フェニルベンズアミド誘導体。 - 【請求項４】R1がシアノ、R2およびR3が水素、R4とR5が
共にカルボキシルである請求の範囲第１項記載のＮ−フ
ェニルベンズアミド誘導体。 - 【請求項５】R1とR3が共にテトラゾール−５−イル基、
R2、R4およびR5が水素である請求の範囲第１項記載のＮ
−フェニルベンズアミド誘導体。 - 【請求項６】活性成分として請求の範囲第１項記載のＮ
−フェニルベンズアミド誘導体またはその医薬的に許容
しうる塩から成ることを特徴とする胃−十二指腸管の異
常症状の治療用医薬組成物。 - 【請求項７】活性成分として請求の範囲第１項記載のＮ
−フェニルベンズアミド誘導体またはその医薬的に許容
しうる塩から成ることを特徴とするアレルギー現象に関
連する呼吸系の異常症状の治療用医薬組成物。 - 【請求項８】活性成分として請求の範囲第１項記載のＮ
−フェニルベンズアミド誘導体またはその医薬的に許容
しうる塩から成ることを特徴とする種々の器官および系
統における全身性または限局性のいずれの場合も、Ag−
Ac反応または媒介物質の免疫応答から起生する、免疫原
因の全ての異常症状発現の治療用医薬組成物。 - 【請求項９】式： ［式中、R1はシアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、
C1〜C4アルキル、メトキシまたはテトラゾール−５−イ
ル基； R2は水素、ヒドロキシまたはメトキシ； R3はテトラゾール−５−イル基または水素； R4およびR5は、R3がテトラゾール−５−イル基のときは
水素で、あるいはR3が水素のとき、R4およびR5はそれぞ
れ独立して、カルボキシル、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニルおよびカルバモイルの群から選ばれる
基；および R6は水素またはメチルである］ で示されるＮ−フェニルベンズアミド誘導体またはその
医薬的に許容しうる塩の製造法であって、 （ａ）R4およびR5がそれぞれ独立して、カルボキシル、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびカルバ
モイルの群から選ばれる基、およびR3が水素である目的
化合物（Ｉ）の場合、３−R4−５−R5−アニリンまたは
３−R4−５−R5−Ｎ−メチルアニリン（ここで、R4およ
びR5は上記と同意義）を、無機塩基または第三級有機塩
基の存在下、−５〜＋20℃の温度にて、等モル量の適当
にR1、R2を置換した安息香酸のクロリド（ここで、R1お
よびR2は上記と同意義、但し、R1がテトラゾール−５−
イル基の場合を除く）と反応させ、反応混合物から目的
化合物（Ｉ）を回収し、次いで結晶化で精製するか、あ
るいは （ｂ）R4およびR5が共に水素、R3がテトラゾール−５−
イル基、R1およびR2は上記と同意義（但し、R1がテトラ
ゾール−５−イル基の場合を除く）である目的化合物
（Ｉ）の場合、５−（ｐ−アミノフェニル）テトラゾー
ルを、第三級有機塩基の存在下、−５〜＋20℃の温度に
て、等モル量の適当に置換した安息香酸のクロリドと反
応させ、反応混合物から酸性化によって目的化合物
（Ｉ）を回収し、次いで結晶化で精製するか、あるいは （ｃ）R4およびR5がそれぞれ独立して、カルボキシル、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびカルバ
モイルの群から選ばれる基、R3が水素、R2が前記と同意
義、およびR1がテトラゾール−５−イル基である目的化
合物（Ｉ）の場合、上記（ａ）の記載の如く製造した、
R1にシアノ基を有する対応化合物を、60℃〜溶剤の沸点
の温度にて、モル比１〜５のナトリウムアジドおよび塩
化アンモニウムと反応させ、反応混合物から酸性化によ
って目的化合物（Ｉ）を回収し、次いで結晶化で精製す
るか、あるいは （ｄ）R1およびR3が共にテトラゾール−５−イル基、R4
およびR5が共に水素、R2が上記と同意義である目的化合
物（Ｉ）の場合、４−シアノアニリンまたは４−シアノ
−Ｎ−メチルアニリンを第三級塩基の存在下、０〜20℃
の温度にて理論量の適当に置換した４−シアノ安息香酸
のクロリドと反応させ、反応混合物から生成化合物を回
収し、次いで該生成化合物を上記（ｃ）と同様にナトリ
ウムアジドおよび塩化アンモニウムと反応させて、対応
する目的化合物（Ｉ）に変換することを特徴とする製造
法。
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