JPS60149569A - 新規なベンズアゾ−ル誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なベンズアゾール誘導体、詳しくは２−置
換ベンズアゾール誘導体および薬理学的に許容されるそ
の塩に関する。

さらに詳しくは本発明は下記の一般式 し式中、ＡおよびＢは同−又は独立して−ＮＨ−又は−
８−基を、Ｚは−Ｎ　１−１−又は−８ＧＨｚ　−基を
、Ｒ１は１〜３個の低級アルコキシ置換ベンゾイル、３
．４−メチレンジオキシベンゾイル、２−グアニジノチ
アゾール−４−イル、又は、Ｎ−メチル−Ｎ′シアノア
ミジノ基、Ｒ２は水素又はハロゲン原子をそれぞれ示ず
］で表わされる化合物およびその塩、その製造方法、な
らびに抗潰瘍剤としての使用にある。

消化性潰瘍の発生過程は複雑（゛あるが、要は胃粘膜に
対する防禦因子と攻撃因子のアンバランスにより発生す
るといわれ（いる。

“酸のない所に潰瘍なし”　（ｎｏ　ａｃｉｃｌ　ｎｏ
　ｕｌｃｅｒ）は従来からよく知られていたことである
。

しかし、無酸（ｎｏ　ａｃｉｄ　）に近くできる抗コリ
ン薬でも潰瘍の悪化および再発の予防には無効である。

このように潰瘍が新たに発生ずるのを予防する薬物と、
一旦治穀縮少した潰瘍が再発するのを予防する薬物は別
種のものＣ１従来それぞれの症状に応じた抗潰瘍薬が選
ばれてきた。また、胃腸管の迷走神経と内臓神経におい
ては胃酸分泌の刺激と抑制が両神経を介して行なわれる
ため、迷走神経抑制では、酸分泌が抑制さ゛れるが逆に
内臓神経優位となり、血管収縮をともなう血流低下をま
ねく、これはひいては胃粘膜の防禦因子の劣化につなが
る。一方、逆に内臓神経、抑制では胃粘膜血流増加をと
もない、潰瘍修復の促進につながるこのように攻撃因子
の抑制と潰瘍組織修復の促進とは、同時に起こることが
ないように考えられ、抗潰瘍薬が別々に考えられ選択使
用されてきた。

従来から両作用を有するといわれた化合物も２〜３存在
したが、これらは実際には攻撃因子の抑制がそれほど強
くなく、組織修複が主な作用であった。

本発明化合物は両作用が共に強力であることからも、従
来の化合物とは異なる作用点を示すと考えられ、従来の
抗潰瘍薬のごとく、潰瘍組織修復を積極的に促進°する
と同時に攻撃因子による態化を防止、痛み、その他の不
快な自覚症状の改善に効果を示すものである。

一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、ハロゲン化水素酸
、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸およびシュウ酸、酢
酸、クエン酸１、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸
、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有機酸の酸付加
塩が例示される。

一般式［Ｉ］で示される本発明化合物は一ト記の如くに
製造される。

（１）一般式 ［式中、ＡおよびＢは同−又は独立して−Ｎ　Ｈ−又は
−Ｓ−基を、Ｒ２は水素又はハロゲン原子を示す］で表
わされる化合物を適当な溶媒、例えば塩化メチレン、ク
ロロホルム、ベンゼン、トル１ン、ピリジン、ジメチル
ホルムアミド＜　［）　＋ｖ＋　Ｆ　）、水、メタノー
ル、エタノール等中で一般式Ｒ’　−Ｘ　［Ｉ［］ ［式中、Ｘはハロゲン原子又はメチルメルカプト基を、
Ｆ＜　’は１〜３個の低級アルコキシ置換ベンゾイル、
３，４−メチレンジオキシベンゾイル、又はＮ−シアノ
−Ｎ′　−メチルアミジノ基地を示す］（″表わされる
化合物とを、好ましくは脱酸剤例えばトリエチルアミン
、１，８−ジアザビシクロ（５，４，，０）−７−ウン
デセン（ＤＢＵ＞等の存在下に室温から使用溶媒訓点ま
での温度で反応させる事により、一般式［Ｉ］で表わさ
れる化合物を合成づる事ができる。

（２〉また一般式［Ｉ］で表わされる化合物中、Ｂが−
Ｓ−であり、Ｚか−Ｓ　Ｃｋｌ　ｚ−てあツ°ＣＲ１が
２−グアニジノチアゾール−４−イル基である化合物は
以下の図式に従って製造される３Ｉｎ’ｌ　ＬＩ［ｌ’
Ｊ　ｉＩ’Ｊ ［式中、Ａは−Ｎ　Ｈ−又は−Ｓ−塁を、Ｒ２は水素又
はへＬ］ゲン原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示り」 すなわち、一般式［■′　１て゛表わされる所望の化合
物、例えば２−メルカブトベンズイミタゾールに一般Ｊ
Ｋ［Ｉ［ｉ’ｊで表わされる４−１（，２−ハログノエ
チルンチオメチルＪ−２−グアニジノチアゾールを適当
な溶媒、例えばエタノール・水の混合溶媒中、）２ルカ
リの存在下に数時間反応させることによっＣ製造りるこ
とがでさる。

〈３）又、−設工（ Ｆ式中、Ｘｌはハロゲン原子を示し、ＡおよびＲ２は前
記に同じ］で表わされる化合物に、適当な溶媒、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン等中で脱酸剤の存在又は
非存在下に一般式％式％］ Ｌ式中、Ｂは−Ｎ　Ｈ−又は−Ｓ−是を示し、Ｒ１は前
記に同じｊで表わされる化合物を空温から溶媒の沸点で
反応させる事により、合成できる。

（４）一般式 し式中、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｒ２は水素または
ハロゲン原子を示すコで表されれる化合物は以下の図式
に従って得られる。

［Ｖ］Ｉ］　ｆ■］　［ＩＸ　］ ［式中、Ｒ１はＮ−シアノ−Ｎ′−メチルアミジノ基を
示し、ＲおよびＲ２は前記に同じであり、Ｒ３は低級ア
ルキル基を示１　］ ツなわち、一般式［■コで表わされる化合物を適当な溶
媒、例えば、無水エタノール中に懸濁し、これに一般式
［■］で表わされる化合物の例えばメタノール溶液を￥
温〜溶媒の沸点の温Ｕ範囲内で数時間反応させることに
よつＣ製造りることがてぎる。

つぎに、本発明化合物の薬理効果につい−（以上の試験
を行ない、第１表〜第４表に示す結果を行）こ。

胃酸分泌に対する作用 ２４時時間音したＤ　ｏｎｒｙｕ系雄性ラット（体重１
７０〜＋９０＃　）をエーテル麻酔下で３　ｈａｙらの
方法により幽門結紮した後、直ちに被検化合物５０ｍ３
／Ｋｉを腹腔内投与した。４時間後、胃に貯留した胃液
を採取し、胃液量、遊離酸度、総酸度、ｐｅｐ−ｓｉｎ
活性を測定した。その結果を第１表に示す。

第　１　表　胃酸分泌の対照からの抑制率（％）酢酸潰
瘍に対づる作用 Ｗ　１Ｓｔａｒ系雄性ラツト（体７４２３０〜２５０ｙ
　）を用い、開部らの方法に従い酢酸潰瘍（塗布法）を
作成した。手術翌日より、被検化合物１００．２００１
１１３Ｆ　／　Ｋｇを１８日間（１日１回）経口投与し
た。投与終了後、胃を摘出し、０．５％ホルマリン溶液
（゛簡易固定後、治応係数ど修復率どを測定した。その
結果を第２表に示す。

胃粘膜中のＣＡＭＰに対する作用 Ｄ　ｏｎｒｙｕ系雄性ラット（体重１９０〜２００’ｊ
　）に被検化合物１００＃＋ｇ７　Ｋｇを３日間（１日
１回）腹腔内投与した。最終投与（前２４時間絶食）３
０分間に放血致死し、胃を摘出、荒用らの方法に従って
粘膜を剥離、処理し胃体部および幽門部のＣＡＭＰ量を
ＣＡＭＰ　ａｓｓａｙｋｉｔ　（ボクスイ・ブラウン■
）を用い測定した。その結果を第３表に示１゜第　３　
表　胃粘膜ＯＡＭＰＨの対照からの増減率（％）胃粘膜
中ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎへの”　Ｃ−ｇｌｕｃｏｓ
ａｍｉｎａ取込みに対づる作用 Ｄ　ｏｎｒｙｕ系雄性ラッ１〜う体！＠　１９０〜−２
１０ｇ）に被検化合物１ｏｏｍｇ、”ｔ＜ｙ　ｐ、ｏ、
およびＨｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ　ａｃｅｔａｔｅ
　２０ｍｙ／Ｒｙ　ｓ、ｃ、を５日間（ｉ　Ｆ−］　２
２回但し５日目は１回）投与した。最終投与３０分後に
”　Ｃ−ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ　ｈｙｄｒＯｃｈｌｏ
ｒｉｄｅ　１０．ｃｚ　Ｃｉ　／＋’ａｔを空腔内投与
し、５時間後に放血致死して胃を摘出、胃粘膜を剥離し
、Ｆｏｒｓｔｎｅｒ　Ｇ、　Ｇ、らの方法に従い胃粘膜
中ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎの放射能活性を測定した。

その結果を第４表に示“す。

第　４　表　胃粘膜糖タンパクへのｌ４Ｃ−グル」サミ
ン取込の対照からの減少率 第１表に示Ｊごとく本発明化合物は強力な胃酸分泌抑制
作用を示すと同時に、第２表から判るようにラットの慢
性潰瘍の治痩も強力に促進させることが判明した。この
ことは第４表から判るように胃粘膜の構成成分の１つで
あるｇ　＋　ｕｃｏｓａｍ　ｉ　ｎｅの取込みを増加さ
せることからも理解される。

又、胃粘膜障害は粘膜中Ｃ−ＡＭＰ減少に起因りるとい
われるが、本発明化合物はこれらの低下をも防止した。

（第３表）。

このように本発明化合物は酸、ペプシン分泌という攻撃
因子を強力に抑制すると同時に胃粘膜の防禦因子を防護
し、ざらに慢性潰瘍の治応を促進Ｊるという攻撃因子、
防禦因子の両面に作用する化合物である。

以下、実施例をもって本発明を更に詳細に説明づるが、
本発明はこれらの実施例にＪ、って限定されものではな
い。

実施例１　（ＫＡＳ−２２４） １〉１〜リメチル没食子酸メチル１２１．２７及びエチ
レンジアミン１６１．０　＝ｊの混合物を１１５℃に加
熱して生じるメタノールを留去しながら３時間攪拌し、
更に室温Ｃ−夜放置ヴると結局化りる。

結晶を濾取し、ニーデルＣ゛洗’９する。クロロ１ホル
ム１５００威を加え、不溶結晶を濾過しく除き、濾液を
水４００ｄで洗浄する。クロロホルム層を無水硫酸マグ
ネシウムＣ乾燥した後、クロロホルムを減圧留去し、残
渣をエタノールから再結晶して、２．−　（３，４，５
−１〜リメトギシベンスアミド）エチルアミン７５．６
ｙ　（収率５５．５％）を得る。融点１５２〜１５４℃ 白）２−クロロベンゾイミダゾール２０．６９．２゜−
（３，４，５−トリメトキシベンズアミド）エチルアミ
ン６８．７９及びトルエン５７０　ｍの混合物を連流下
、２３時間攪拌覆る。トルエンを減圧留去し、残渣油状
物に水１００＃ｌｆ！及び６Ｎ塩酸を加え酸性にし、氷
冷しＣ結晶を得る。アセトニトリルより再結晶をしＣ１
２−［２−（３，４゜５−トリメトシキベンズアミド）
エチルアミノコベンゾイミダゾール、塩Ｍ塩４２．７Ｗ
　（収率７１，３％）を得る。塩酸塩をメタノール９０
０ｄに溶解し、水冷下で水酸化ナトリウムのエタノール
溶液を加え弱アルカリ性にした後、アルコールを減圧留
去し、残渣油状物をクロロホルム３００　ｎｒＲに溶解
し、飽和塩化すトリウム溶液１２０ｄで洗浄Ｊる。クロ
ロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホ
ルムを減圧留去して残渣にアセトニトリルを加えて結晶
を得る。アセトニトリルから再結晶して、２−　［２−
（３，４゜５−トリメトシキベンズアミド）エチルアミ
ノコベンゾイミダゾール２６．６９　（収率５３．２％
）を得る。融点１７９〜１８１°Ｃ 元素分析値（Ｃ］９トｌｚ　ｚ　Ｎ４０４とし°Ｃ）、
ＨＮ 計算値（％）　６１．６０　５．９９　１５．１３実測
値（％）　６１．６１　５．９６　１５．１０Ｂｒ ＩＲ（ν　＞ｃｍ’ ａＸ ：　３４００−３１００　（Ｎ　１１　＞　、３０００
−２８００　（Ｃ）−１）、１６．３０　（Ｃ＝　Ｏ） ＮＭＲ（ｄ　ｓ　−ＤＭＳＯ）　δ−３，５（ｓ　、４
１４）、　３．７６（ｓ、３　ト１）　、　３．８０（
ｓ　、６ｆｔ＞　、　６．７１（ｓ　、１１−１＞　、
６．９　（ｍ、２Ｎ＞　、７．０８−７．１５（１ｒＬ
、２Ｆ−１）　、７．２０（ｓ　、２Ｈ）　、８．６７
（ｓ　、ＩＨ）　。

ＭＳｍ／ｅ　；　３７０（Ｍ＋）　、　１９５゜釆遣」
しと　（ＫＡＳ−２７１） 実施例１において、（ｉ）ｌ−リメチル没食子酸メチル
に代えて、ビベロニル酸メチルを使用しく、同様に反応
りると、２−（３，４−メチレンジオキシベンズアミド
）１チルアミン（収率５１．６％）を得る。融点１１９
〜１２０℃（酢酸エチル）（ｉｉ）　２−　（３，４，
５−トリメトキシベンズアミド）エチルアミンにかえて
、２−　＜３．４−メチレンジオキシベンズアミド）エ
チルアミンを使用して、同様に反応すると、２−　［２
−（３゜４−メチレンジオキシベンズアミド）エチルア
ミノコベンゾイミダゾール（収率３７．５％）を得る。

融点２５０〜２０６℃（アセ１〜ニトリル−エタノール
）元素分析値（Ｃ＋　７１−１＋　ｓ　Ｎｌ　０３とし
Ｃ）、ＣＨ’Ｎ 計算値（％）　６２，９５　４，９７　１７．２７実測
値（％）　６２．５１’　４，８８　１７．１０１３ｒ ＩＲ（ν　）、−１ ａｘ ：　３４００　（Ｎ　Ｈ）　、３３０５　（Ｎ　Ｈ）　
、３０５０　（Ｃ１１＞、２’１１０（ＣＨ）　、　１
６４５（ｃ−Ｑ）　。

ＮＩｖｌＲ（ｄ　ｓ−ＤＭＳＯ）δ−３，４８（Ｓ　、
４　Ｈ）、６．０９（ｓ　、　２Ｈ）　、６．７６、（
ｂｒ、ｓ、　Ｉ　Ｈ）　、６．８３〜７．０１　（Ｔｒ
Ｌ　１３　ト］　）　、　７．０７〜７．２１　（′ｒ
ｒＬ　１　２Ｈ）　、７．４３〜７．５４　（ｍ　、２
　ト１　）　、８．８０　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　。

ＭＳｍ／ｃ　；　３２４（ｌｙｌ＋）、１４９゜Ｘｌ」
し屯　（、Ｋ　Ａ　Ｓ　−２６０、）２−（２−アミノ
エチル）チオベンゾイミダゾール１０．０ｊｉｊのＤ　
Ｍ　Ｆ　５０ｍ溶液に空温攪拌下Ｄ［３Ｕ８．６ｇを滴
下する。次いで３．４−メチレンジオギシベンゾイルク
ロライド５．２ｇのベンゼン２６−溶液を滴下し、ざら
にＤＵＵ４．３＃を滴下りる。

室温で４時間攪拌りる。溶媒を減圧下ぐ留去し、クロロ
ホルムを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去す
る。残渣を酢酸エチルより再結晶づると無色針状晶の２
−　［［２−（３，４−メチレンジ副キシベンズアミド
）エチル］チオｊベンゾイミダゾール３．９　＠　（収
率４０．６％）を得る。

融点１７８〜１７９℃ 元素分析値（Ｃ＋　７８＋　ｓ　Ｎ３０Ｂ　Ｓ＋！：Ｌ
Ｔ）、ＨＮ 計算値（％）　５９．８１　４．４３　１２．３１実測
値（％）　５９，８０　４．４０　１２．３４Ｂｒ ＩＲ（ν　）ｃｍ’ ＋１１ａＸ ＋３２６０（−Ｎｌ−１）　、１６４０（；ｃ＝ｏ＞　
、１２４１．１０３９　（Ｃ−０−Ｃ）。

ＮＭＲ（ｄ　ｓ−ＤＭＳＯ）δ−３，４８〜３．６８　
（ｒｎ、４Ｈ）　、６．０９（ｓ　、　２Ｈ）　、６．
９６＜ｃｌ　、Ｉ　Ｈ）、７．０６〜７．２１　（２Ｉ
Ｉ　）　、７．４１〜７．５２　（ｍ、４　Ｈ）　、８
．７５　（ｔ　、、　１　トＩ）　、１２．５９　＜　
１　１・１　）　。

ＭＳｍ／ｅ　：　３４１（Ｍ”）　、　１４９゜実施例
４　（ＫＡＳ−２７２ン （ｉ＞ナトリウム１．５９のエタノール１５０ｍ１！溶
液に、窒素雰囲気下、室温にて２−メル九ブトベンゾチ
アゾール５．６ｇを加え、そのまま３０分攪拌°する。

さらに室温攪拌１−２−ブロムエチルアミン・臭化水素
酸塩θ、８　ｆｉのエタノール６０ｍ！溶液を加え、室
温で２時１Ｍｌ攪拌する。溶媒を減圧下で留去し、クロ
ロホルムを加え溶解し、水洗する。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去すると、２−（２−ア
ミノエチル）チオベンゾチアゾールの油状物（定量的）
を得る。油状物をベンゼンに溶かし、塩化水素飽和イソ
プロパツール溶液を加え、析出した結晶を濾取るすると
、２−（２−アミノ１チル）チオベンゾチアゾール塩酸
塩３．６　ｇ（収率５１．４％）を得る。融点１６０〜
１６２℃ ；１＞　２−　（２−アミノエチル〉ヂオベンゾヂアゾ
ール１，４ヒのクロロホルム１〇−溶液に、水冷撹拌下
、３，４．５−トリメ１ヘキシベンゾイルクロライド１
．５９のベンゼン１０Ｉｌｌｉ！溶液を滴下し、さらに
Ｄ８ＬＩ？、Ｏｇを滴下りる。室温で２時間撹拌後、反
応液を、水、希塩酸水、飽和炭酸ブトリウム水溶液、水
、の順序で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧下Ｃ留去−４る。残漬を酢酸エチル（゛結晶化
づる。結晶を濾取し、酢酸エチルより再結晶すると、２
−［［２−＝　（３，４，５，１−リメトキシベンズア
ミド）エチル」チオベンゾイミゾール１．０ｇ〈収率３
７．０％〉を得る。融点１４４〜１４５℃。

元素分析ｌｉａ　（Ｃ＋　ｓ　Ｈｚ　ｏ　Ｎｚ　Ｏ＋　
Ｓｚとしで）、Ｃ）−ＩＮ 計算値く％）　５６．４２　４．９８　６．９３実測値
〈％＞　ｓ６．５９５．０４　Ｇ、９１Ｂｒ ＩＲ（ν　’）ｃｍ’ ａｘ ：　３２８０　（Ｎ　Ｈ＞　、２９２５．２９５５　（
Ｃ）ｌ　）　、　１６３８（Ｃ−０）　。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３　）６＝３．５４〜３．６４（ｍ、
２Ｈ）　、３．６７（ｓ　、６ｌ−ｌ）　、　３．８４
（ｓ　、３　ト１　）　、３．８８〜３．９９　（７ｎ
、　２　１−１　＞　、　６．９４　（Ｓ　、　２　Ｈ
ン　、７．２８〜７．４１　（７１１、２Ｈ）　、７．
６９〜７．８０　（ｍ、　２Ｈ）　、　７．６１〜７．
６５（７１１、ＩＨ）　。

ＭＳｍ／ｅ　；　４０４（Ｍ＋）　、１９５゜実施例５
　（ＫＡＳ−４３６） １）無水エタノール１２成に２−（２−アミノエチル−
アミノ）ベンズイミダゾール１．２９を溶解りる。これ
に無水エタノール１２ｎｔに溶解したシアナミドジチオ
炭酸ジメチルエステル１．ＯＵを空温にく滴−卜する。

そのまま室温で３時間かきまぜた後、溶媒を減圧留去し
、残留物にアセトニトリル１２Ｉｄ！を加え、温めなが
らかぎまぜると結晶が析出覆る。これを崖集、乾燥して
１，７５９く収率９１．２％）のＮ−シアノ−Ｎ−Ｌ２
−＜ベンズイミダゾール−２−イル）アミノエチル］−
Ｓ−メチルイソチオウレアを得る。融点２７３〜２７５
℃。

１１）無水エタノール１７．５威にＮ−シフノーＮ′［
２−（ベンズイミダゾール−２−イル）ツノミノエチル
］−３−メチルインチＡウレノ７１．７５Ｊを懸濁する
。これに室温に（４０％メチルアミンメタノール溶液８
ｄを滴下Ｊ−る。ぞのまま２．５詩闇かぎまぜる。析出
している結晶を成果して、メタノールから再結晶すると
、１．１５ｙ　（収率γ１，９％）のＮ″−シアノ−Ｎ
−メチル＝Ｎ’−１２−（ベンズイミダゾール−２−イ
ル）アミノエチル］グアニジンを得。融点２４５・〜２
４７゛Ｃ０元索分析値（Ｃ＋　ｚ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ７とし
て）、ＣＮ　Ｎ 計算値（％）　５６，０２　５．８８　３８．１１実測
値（％）　５５．８５　５．７８　３８．０９Ｋ　Ｂ　
ｒ ＩＲ’（ν　）ｃｍ″″１ ｍａ× ：３３２０．３２８０（−１１１−１＞　、２１５０（
Ｃ三Ｎ）、１６４０（Ｃ＝Ｎ）　、１５９０．１５７０
　（Ｃ＝　Ｃ）、７３０（面外δＣＩ−１） ＮＭＲ（ｄ　ｓ　−ＤＭＳＯ）　δ＝２．７６＜ｄ　、
３Ｈ）、　３ｔ３５（ｓ　、　４Ｈ）　、　６．３８〜
６．９３（Ｉｒｔ　１　２Ｈ）　、７、Ｎ　〜７．２１
　（ｙｒＬ、２Ｈ）　、７．４６（ｔ　、Ｉ　Ｈ）　、
７．６９　（ｂｒ、ｓ、１１１　）　、１０．９５　（
１，ｓ、ＩＨ）　。

ＭＳｍ／ｅ　：　２５７（Ｍ十）、２２６、１４６、１
３３゜実施例６　（ＫＡＳ−４７７） （１）金属ナトリウム１．４７をエタノール２００ｄに
溶解し、窒素雰囲気下、室温で２−メルカプトエタノー
ル２．４７を滴下し、そのまま３０分間かきまぜた後、
４−クロルメチル−２−グアニジノチアゾール塩酸塩７
．Ｏｑを加える。そのまま３時間かきまぜる。不溶物を
濾過して除ぎ、濾液を減圧留去すると、７．０　ｇ（収
率９７．２％〉の２−グアニジノ−４−［（２−とドロ
キシエチル〉チオメチル１チアゾールを得る。融点１２
０〜１２１℃。

（ｉｉ）　２−グアニジノ−４−［（２−ヒドロキシエ
チル）チオメチル１チアゾール４．Ｏｑに塩化チオニル
８Ｉｄを加える。結晶が溶解したら過剰の塩化チオニル
を減圧留去する゛。残留物にエーテルを加えると結晶が
析出覆る。これを濾集して、４．７９　（収率９５．９
％）の４−［＜２−クロルエチル）チオメチルＪ−２−
グアニジノーチアゾール塩酸塩を得る。融点９５〜９７
℃。

（ｌｉ＋）９０％エタノール水溶液３３．ｃに水酸化す
１−リウム１．Ｉ　Ｗを溶解し、窒素雰囲気Ｆ、室温に
て２−メルカプトベンズイミダゾール２．０ｇと４［（
２−クロルエチル）チオメチル］−２−グアニジノチア
ゾール塩酸１３．９９をＩＪＩＩえ、そのまま５時間か
きまぜる。不溶物を濾過し−（除ど、濾液を減圧留去し
、残留物に酢酸エチルを加え溶解する。水洗した後、希
塩酸を加え生成物を水層に溶解する。水層しこ水酸化ナ
トリウム水溶液を加えアルカＪ）性にした後、酢酸エチ
ルで抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥しＩＣ後、
溶媒を減圧留去し、残留物にエフノール−石油エーテル
を加えると結晶が析出する。これを濾集して、エタノー
ルから再結晶すると１．５ｙ（収率３０．６％）の２−
　［２−［（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メ
チルチア１１コーチル」チオベンズイミダゾールを得る
。融点１８０〜１８２℃。

元素分析１１ＩＩ（Ｃ＋　４　Ｈ＋　ｓ　Ｎ６８３とし
て、）、ＣトＩ　Ｎ 計算値（％）　４６．１３　４．４２　２３．０６実測
値〈％）　４６．２８　４，４３　２２．９９Ｂｒ ＩＲ（ν　）　ｃｍ　−’ ａｘ ：　３４８０、　３３６０　（−Ｎ　ト１−）ＮＭＲ（
ｄ　ｓ　−ＤＭＳＯ）　δ　−２，８７，（Ｑ　、　２
　１−１　＞、　３．４３（ｑ　、　２　トｌ）　、　
３．７０（ｓ　、　２Ｈ）　、　６．４１２（ｓ　、　
１１−１）　、６．８４（ｓ　、　４Ｈ）　、　７．０
５〜７．１９（７ＪＬ、　２Ｈ）　、７．４２（ｓ　、
２Ｈ）　、１２．５３　＜ｓ　。

ＩＨ）。

ＭＳ７１Ｌ／ｅ　；　３６４（Ｍ”）、１８７゜第１頁
の続き

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 り式中、ＡおよびＢは同−又は独立して−ＮＨ−又は−
   ８−基を、Ｚは−ＮＨ−又は−３ＣＩ−１ｚ　−基を、
   Ｒ′は１〜３個の低級アルコキシ置換ベンゾイル、３．
   ４−メチルレンジオキシベンゾイル、２−グアニジノチ
   アゾール−４−イル、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチルアミジ
   ノ基を、Ｒ２は水素又はハロゲン原子をそれぞれ示ｔ　
   ］で表わされる化合物およびその塩。
2. （２）一般式 ［式中、ＡおよびＢは同−又は独立して−ＮＨ−又は−
   Ｓ−基を、Ｒ２は水素又はハロゲン原子を示す１で表わ
   される化合物に一般式 ％式％［ ［式中、Ｘはハロゲン原子又はメチルメルカプトＭを示
   し、ＲＩは１〜３個の低級アル］キシ置換ベンゾイル、
   ３．４−メチレンジオキシベンゾイル、又はＮ−シアノ
   −Ｎ′−メチルアミジノ基を示す］で表わされる化合物
   を反応させることを特徴とする特許 １式中、Ａ、Ｂ、Ｒ’およびＲ２は前記に同じ１で表わ
   される化合物の製法。
3. （３）一般式 ［式中、Ａは−Ｎ　Ｈ−又は−８−基を示し、Ｒ２は水
   素又はハロゲン原子を示す］で表される化合物に、一般
   式 ［式中、Ｘはハロゲン原子を示す］で表わされる化合物
   を反応させることを特徴とりる一般式、ＮＨ １式中、ＡおよびＲ２は前記に同じｊで表わされる化合
   物の製法。
4. （４）一般式 り式中、Ａは−ＮＨ−又は−８−を、Ｒ２は水素又はハ
   ロゲン原子を、ＸＩはハロゲン原子をそれぞれ示′？１
   ］で表わされる化合物に ＨＢ−ＣＨ２ＣＨｚ　−ＮＨ−Ｒ’　［Ｖ］Ｌ式中、Ｂ
   は−ＮＨ−又は−Ｓ−を、Ｒ１は１〜３個の低級アルコ
   キシ置換ベンゾイル、３，４−メチレンジオキシベンゾ
   イル、又はＮ−シアノ−Ｎ′−メチルアミジノ基を示す
   」で表わされる化合物を反応させる事を特徴とする一般
   式１式中、Ａ、Ｂ、Ｒ’およびＲ２は前記に同じ」で表
   わされる化合物の製法。
5. （５）一般式 ［式中、Ｒ２は水素又はハロゲン原子を、Ｒ３は低級ア
   ルキル基を示ず」で表わされる化合物に一般式 ％式％［１ ［式中、Ｒは低級アルキル基を示′？１１で表わされる
   化合物を反応させることを特徴とする特許１式中、Ｒお
   よびＲ２は前記に同じ］で表わされる化合物の製法