CZ20031538A3 - Substituované 2-anilinobenzimidazoly a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká substituovaných 2-anilinobenzimidazolů a farmaceutických prostředků, které je obsahuji.

Podstata vynálezu

Vynález se týká substituovaných benzimidazolů vzorce I

kde

Rl a R5 nezávisle na sobě jsou atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem, nebo

Rl a R5 jsou cykloalkylové skupina o 3 až 7 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem, nebo

Rl a R5 jsou skupina OH, O-alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem,

	-2-	• · · · • · · · • · · • · · • · · · · ·	·· ·· ·· ···· * * * · « · • ···· · · · • · · · · ·· · • · ·· ·· ··
nebo
R1 a	R5 jsou skupina OCORIO, skupina	NR11R12,	skupina COR13,
	skupina COOH, skupina COOR14,	skupina	CONR11R12,

skupina - (O)_n-SO_mRl5, n je nula nebo 1; m je nula, 1 nebo 2;

nebo

R1 a R5 jsou skupina O-fenyl, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1-3 substituenty, zvolenými ze souboru sestávájícího z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, skupiny OH, skupiny O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupiny NR16R17, skupiny CN nebo (C1-C4) -alkylsulfonylové skupiny, která je nesubstituovaná nebo je zčásti nebo zcela fluorována,

R16 a R17 jsou atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž alkylové skupiny jsou nesubstituované nebo jsou zčásti nebo zcela fluorovány,

RlO je atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem,

Rll a R12 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, které mohou být zčásti nebo zcela fluorovány a kterákoliv skupina CH₂ může být nahrazena atomem 0 nebo skupinou NR18, nebo • · ···· · · · · · ♦ <*· · ····· ·· · ^— 3 ··· ···· ···· ·· ···· ·· ·· ·· ··

Rll a R12 společně mohou tvořit pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh;

nebo

Rll a R12 jsou skupina COR19 nebo skupina SO2R2O;

R18, R19 a R20 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem;

R13 a R14 jsou alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem;

R15 je alkylová skupina nebo skupina O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž alkyiové skupiny jsou nesubstituované nebo jsou zčásti nebo zcela fluorovány;

nebo

R15 je skupina OH nebo skupina NR21R22;

R21 a R22 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem, přičemž kterákoliv skupina CH2 může být nahrazena atomem 0 nebo skupinou NR23;'

R23 je atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem;

nebo R21 a R22 společně tvoří pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh;

· · · ········ • · ···· ·· · · · · ·· avšak Rl a R5 nesmějí současně být atom chloru nebo methylová skupina;

R2, R3 a R4 jsou atom vodíku, nebo některý ze zbytků R2, R3 nebo R4 může být atom fluoru;

R6, R7, R8 a R9 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, alkylová skupina nebo skupina O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, které jsou nesubstituované nebo jsou zcela nebo zčásti substituovány fluorem, nebo

R6, R7, R8 a R9 jsou cykloalkylové skupina o 3 až 7 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zcela nebo zčásti substituována fluorem, nebo

R6, R7, R8 a R9 jsou skupina OH, skupina OCOR24 nebo skupina NR25R26;

R24 je atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zcela nebo zčásti substituována fluorem;

R25 a R26 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituovpná nebo je zcela nebo zčásti substituována fluorem;

nebo

R25 a R26 je skupina COR27;

nebo • · · · • · · · · • · · · · · · o ·

-5··· · · · · · · · · 19 9999 · · ·· ·· ··

R25 a R26 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, ve kterém kterákoliv skupina CH₂ může být nahrazena atomem 0 nebo skupinou NR18;

R27 je atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zcela nebo zčásti substituována fluorem;

právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo trifluoracetátů.

Preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde

Rl a R5 nezávisle na sobě jsou atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CN, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃, skupina CF₂CF₃, cykloalkylová skupina o 3 až 7 atomech uhlíku, skupina O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina OH, skupina OCF₃, skupina OCH₂CF₃, skupina OCF₂CF₃, skupina OCORIO, skupina NR11R12, skupina COR13, skupina COOH, skupina COOR14, skupina CONR11R12, skupina -O_m-SO₂R15 nebo skupina O-fenyl;

m je nula nebo 1;

R10 je atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃ nebo skupina CF₂CF_3f

Rll a R12 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina

CF₃, skupina CH₂CF₃, skupina CF₂CF₃, přičemž kterákoliv skupina CH₂ může být nahrazena atomem nebo skupinou NR18, a přičemž Rll a R12 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, • · • · · · • · · · · · · · · ·

mohou tvořit pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh nebo

Rll a R12 jsou skupina C0R19 nebo skupina SO₂R20;

R18, R19 a R20 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF3, skupina CH2CF3 nebo skupina CF2CF3,

R13 a R14 jsou alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF3, skupina CH₂CF₃ nebo skupina CF2CF3;

R15 je alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃, skupina CF₂CF₃, skupina OH, skupina O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina OCF₃, skupina OCH₂CF₃, OCF₂CF₃ nebo skupina NR21R22;

R21 a R22 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃ nebo skupina CF₂CF₃;

nebo

R21 a R22 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, znamenají skupinu -(CH₂)4-, skupinu -(CH₂)5-, skupinu - (CH₂) ₂-0-(CH₂) ₂- nebo skupinu - (CH₂) ₂-NR30- (CH₂) ₂-;

R30 je atom vodíku, methylová skupina nebo skupina CF₃;

avšak Rl a R5 nesmějí současně být atom chloru nebo methylová skupina,

R2, R3 a R4 jsou atom vodíku, nebo některý ze zbytků R2, R3 nebo R4 může být atom fluoru;

·· 0· 00 00 00 0000

0000 000 · 0 0

0 0 0 · 0 0 00 0 — 7“ · 0 0 00·0 0000

0000 00 00 00 00

R6, R7, R8 a R9 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃, skupina CF₂CF₃, cykloalkylové skupina o 3 až 7 atomech uhlíku, skupina OH, skupina O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina OCF₃, skupina OCH₂CF₃, skupina OCF₂CF₃, skupina OCOR24 nebo skupina NR25R26;

R24 je atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃ nebo skupina CF₂CF₃;

R25 a R26 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃, skupina CF₂CF₃ nebo skupina COR27;

nebo

R25 a R26 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh;

R27 je atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃ nebo skupina CF₂CF₃;

právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo trifluoracetáty.

Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde

Rl a R5 nezávisle na sobě jsou atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CN, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, skupina CF₃, cyklopropylová skupina, skupina OH, skupina O-methyl, skupina O-ethyl, skupina O-isopropyl, skupina OCF₃, skupina O-acetyl, skupina NH₂, skupina NMe₂, skupina NEt₂, N-pyrrolidinová skupina, N-piperidinová skupina, N-morfolinová skupina, • · • · · · · · · • · · · ····

Ν-(Ν'-methyl) piperazinová skupina, skupina NHSO₂Me, acetylová skupina, skupina COOH, skupina COOR14, skupina CONR11R12, skupina SO₂R15 nebo skupina O-fenyl;

Rll a R12 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

R14 je methylová skupina nebo ethylová skupina,

R15 je methylová skupina, skupina CF₃, skupina OH, skupina OCH₃, skupina OCF₃ nebo skupina NR21R22;

R21 a R22 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

avšak Rl a R5 nejsou současně atom chloru nebo methylová skupina,

R2, R3 a R4 jsou atom vodíku;

R6, R7, R8 a R9 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, skupina CF₃, cyklopropylová skupina, skupina OH, skupina OCH₃, skupina OCF₃, skupina O-acetyl nebo skupina NR25R26;

R25 a R26 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methylová skupina nebo acetylová skupina;

právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo trifluoracetáty.

Obzvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde

Rl a R5 nezávisle na sobě jsou atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CN, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, skupina CF₃, cyklopropylová skupina, skupina OH, skupina O-methyl, skupina O-ethyl, skupina O-isopropyl, skupina OCF₃, skupina O-acetyl, skupina NH₂, skupina NMe₂, skupina NEt₂, N-pyrrolidinová skupina, N-piperidinová skupina, N-morfolinová skupina, • · • · · ·

N-(Ν'-methyl) piperazinová skupina, skupina NHSChMe, acetylová skupina, skupina COOH, skupina COOR14, skupina CONR11R12, skupina SO₂R15 nebo skupina O-fenyl;

Rll a R12 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

R14 je methylová skupina nebo ethylová skupina,

R15 je methylová skupina, skupina CF₃, skupina OH, skupina OCH₃, skupina OCF₃ nebo skupina NR21R22;

R21 a R22 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

avšak Rl a R5 nejsou současně atom chloru nebo methylová skupina,

R2, R3 a R4 jsou atom vodíku;

R6 a R9 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, methylová skupina, skupina CF₃, cyklopropylová skupina, skupina OH, skupina OCH₃, skupina OCF₃, skupina O-acetyl nebo skupina NR25R26;

R25 a R26 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methylová skupina nebo acetylová skupina;

R7 a R8 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru nebo skupina OH;

právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo trifluoracetáty.

Zcela specielně jsou preferovány následující sloučeniny:

(lH-Benzimidazol-2-yl)-(2,β-dichlorfenyl)amin;

2-(2,6-dichlorfenylamino)-lH-benzimidazol-4-ol;

(lH-benzimidazol-2-yl)-(2,6-dimethylfenyl)amin;

(lH-benzimidazol-2-yl)-(2-chlor-6-methylfenyl)amin;

• · • · • ·

-10• · · · · · · • · · · ···· ··· ···· ···· •· ···· ·· ·· ·· ·· (2,6-dichlorfenyl)-(5,6-difluor-lH-benzimidazol-2-yl)amin;

(2,6-dichlorfenyl)-(4-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)amin;

(lH-benzimidazol-2-yl)-(2-chlor-6-fluorfenyl)amin; (lH-benzimidazol-2-yl)-(2,6-dibromfenyl)amin;

2-(2,6-dichlorfenylamino)-5-fluorbenzimidazol;

2-(2,6-dichlorfenylamino)-4-fluorbenzimidazol;

2-(2-trifluormethyl-6-chlorfenylamino)benzimidazol;

2-(2,6-dichlorfenylamino)-4,5-difluorbenzimidazol;

2-(2,6-dichlorfenylamino)-5-hydroxybenzimidazol;

2-(2,6-dichlorfenylamino)-4,5,6,7-tetrafluorbenzimidazol;

2-(2,6-dichlorfenylamino)-4,6-difluorbenzimidazol;

(lH-benzimidazol-2-yl)-(2-chlorfenyl)amin;

(lH-benzimidazol-2-yl)-(2-trifluormethylfenyl)amin;

(lH-benzimidazol-2-yl)-(2-bromfenyl)amin; a (ΙΗ-benzimidazol-2-yl)-o-tolylamin;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo trifluoracetáty.

Dále vynález zahrnuje použiti substituovaných benzimidazolů vzorce I pro přípravu léku pro terapii nemocí, které jsou ovlivňovány inhibitorem NHE3, ve kterýchžto sloučeninách

Rl a R5 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem, nebo

Rl a R5 jsou cykloalkylová skupina o 3 až 7 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem, • · · · · · ·· · ····· ·· · —11— ··· ···· ···· • · ···· ·· ·· ·« ·· nebo

Rl a R5 jsou skupina OH, O-alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem, nebo

Rl a R5 jsou skupina OCORIO, skupina NR11R12, skupina COR13, skupina COOH, skupina COOR14, skupina CONR11R12, skupina - (0) _nSO_mR15, n je nula nebo 1; m je nula, 1 nebo 2;

nebo

Rl a R5 jsou skupina 0-fenyl, která je nesubstituované nebo je substituována 1-3 substituenty, zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, skupiny OH, skupiny O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupiny NR16R17, skupiny CN nebo (C1-C4) -alkylsulfonylové skupiny, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela fluorována,

R16 a R17 jsou atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž alkylové skupiny jsou nesubstituované nebo jsou zčásti nebo zcela fluorovány,

R10 je atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem, «J *· • 9 · * « · · • » « 4 4 4 9 4 49 ·

-12• · 0 · · · · · · · · 0« 0 * · 0 4 · · 0 » 4 4 4

Rll a R12 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, které mohou být zčásti nebo zcela fluorovány a kterákoliv skupina

CH₂ může být nahrazena atomem 0 nebo skupinou NR18, nebo

Rll a R12 společně tvoří pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh;

nebo

Rll a R12 jsou skupina COR19 nebo skupina SO₂R20;

R18, R19 a R20 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem;

R13 a R14 jsou alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem;

R15 je alkylová skupina nebo skupina O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž alkylové skupiny jsou nesubstituované nebo jsou zčásti nebo zcela fluorovány;

nebo

R15 je skupina OH nebo skupina NR21R22;

R21 a R22 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem, přičemž kterákoliv skupina CH₂ může být nahrazena atomem 0 nebo skupinou NR23;

-13* « · « ϊ * • · » » » · · • * *·

R23 je atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 a 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem;

nebo

R21 a R22 společně tvoří pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh;

R2,	R3 a R4 jsou atom vodíku	nebo	atom fluoru;
R6,	R7, R8 a R9 nezávisle na	sobě	jsou atom vodíku,	atom
	fluoru, atom chloru,	atom	bromu, atom jodu,	skupina CN

alkylová skupina nebo skupina O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, které jsou nesubstituované nebo jsou zcela nebo zčásti substituovány fluorem, nebo

R6, R7, R8 a R9 jsou cykloalkylové skupina o 3 až 7 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zcela nebo zčásti substituována fluorem, nebo

R6, R7, R8 a R9 jsou skupina OH, skupina OCOR24 nebo skupina NR25R26;

R24 je atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zcela nebo zčásti substituována fluorem;

R25 a R26 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zcela nebo zčásti substituována fluorem;

* β • » • « ··· *······ • · ···· · · «V , , , , nebo

R25 a R26 je skupina COR27;

nebo

R25 a R26 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, ve kterém kterákoliv skupina CH₂ může být nahrazena atomem 0 nebo skupinou NR18;

R27 je atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je zcela nebo zčásti substituována fluorem;

právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Preferováno je použití sloučenin vzorce I, kde

Rl a R5 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CN, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃, skupina CF₂CF₃, cykloalkylová skupina o 3 až 7 atomech uhlíku, skupina O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina OH, skupina OCF₃, skupina OCH₂CF₃, skupina OCF₂CF₃, skupina OCORIO, skupina NR11R12, skupina COR13, skupina COOH, skupina C00R14, skupina CONR11R12, skupina -O_m-SO₂R15 nebo skupina O-fenyl;

m je nula nebo 1;

R10 je atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃ nebo skupina CF₂CF₃,

Rll a R12 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina

CF₃, skupina CH₂CF₃, skupina CF₂CF₃, přičemž • · • · • · • · · · ··· · · • · · ····· · · · · · *······ ·· ···· ·· ·· ·· kterákoliv skupina CH₂ může být nahrazena atomem O nebo skupinou NR18, a přičemž Rll a R12 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, mohou tvořit pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, nebo

Rll a R12 jsou skupina COR19 nebo skupina SO₂R20;

R18, R19 a R20 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃ nebo skupina CF₂CF₃,

R13 a R14 jsou alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃ nebo skupina CF₂CF₃;

R15 je alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃, skupina CF₂CF₃, skupina OH, skupina O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina OCF₃, skupina OCH₂CF₃, OCF₂CF₃ nebo skupina NR21R22;

R21 a R22 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃ nebo skupina CF₂CF₃;

nebo

R21 a R22 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, znamenají skupinu -(CH₂)4-, skupinu -(CH₂)₅-, skupinu - (CH₂) ₂-0-(CH₂) ₂- nebo skupinu - (CH₂) ₂-NR30- (CH₂) ₂-;

R30 je atom vodíku, methylová skupina nebo skupina CF₃;

-16avšak Rl a R5 nesmějí současně být atom chloru nebo methylová skupina, a přičemž nejvýše jeden ze substituentů Rl a R5 může být atom vodíku;

R2, R3 a R4 jsou atom vodíku, nebo atom fluoru;

R6, R7, R8 a R9 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃, skupina CF₂CF₃, cykloalkylová skupina o 3 až 7 atomech uhlíku, skupina OH, skupina O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina OCF₃₍ skupina OCH₂CF₃, skupina OCF₂CF₃, skupina OCOR24 nebo skupina NR25R26;

R24 je atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃ nebo skupina CF₂CF₃;

R25 a R26 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃, skupina CF₂CF₃ nebo skupina COR27;

nebo

R25 a R26 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh;

R27 je atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃ nebo skupina CF₂CF₃;

právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Zvláště preferováno je použití sloučenin vzorce I, kde

Rl a R5 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CN, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, skupina CF₃,

-17• · • · · ·

• · · · · · ···· • · · · · · ·· * · · · · · cyklopropylová skupina, skupina OH, skupina O-methyl, skupina O-ethyl, skupina O-isopropyl, skupina OCF3, skupina O-acetyl, skupina NH₂, skupina NMe₂, skupina NEt₂, N-pyrrolidinová skupina, N-piperidinová skupina, N-morfolinová skupina, N- (Ν'-methyl) piperazinová skupina, skupina NHSO₂Me, acetylová skupina, skupina COOH, skupina COOR14, skupina CONR11R12, skupina SO₂R15 nebo skupina O-fenyl;

Rll a R12 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

R14 je methylová skupina nebo ethylová skupina;

R15 je methylová skupina, skupina CF₃, skupina OH, skupina OCH₃, skupina OCF₃ nebo skupina NR21R22;

R21 a R22 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

avšak Rl a R5 nejsou současně atom chloru nebo methylová skupina, a přičemž nejvýše jeden ze substituentů Rl a R5 je atom vodíku;

R2, R3 a R4 jsou atom vodíku;

R6, R7, R8 a R9 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, skupina CF₃, cyklopropylová skupina, skupina OH, skupina OCH₃, skupina OCF₃, skupina O-acetyl nebo skupina NR25R26;

R25 a R26 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methylová skupina nebo acetylová skupina;

právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Obzvláště preferováno je použití sloučenin vzorce I, ve kterých • · · ·

I « « » » · · ·

-18Rl a R5 nezávisle na sobě jsou atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CN, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, skupina CF3, cyklopropylová skupina, skupina OH, skupina O-methyl, skupina O-ethyl, skupina O-isopropyl, skupina OCF₃, skupina O-acetyl, skupina NH₂, skupina NMe₂, skupina NEt₂, N-pyrrolidinová skupina, N-piperidinová skupina, N-morfolinoá skupina, N-(Ν'-methyl) piperazinová skupina, skupina NHSO₂Me, acetylová skupina, skupina COOH, skupina COOR14, skupina CONR11R12, skupina SO₂R15 nebo skupina O-fenyl,

Rll a R12 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

R14 je methylová skupina nebo ethylová skupina,

R15 je methylová skupina, skupina CF₃, skupina OH, skupina OCH₃, skupina OCF₃ nebo skupina NR21R22;

R21 a R22 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

avšak Rl a R5 nejsou současně atom chloru nebo methylová skupina, a nejvýše jeden ze substituentů Rl a R5 je atom vodíku,

R2, R3 a R4 jsou atom vodíku;

R6 a R9 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, methylová skupina, skupina CF₃, cyklopropylová skupina, skupina OH, skupina OCH₃, skupina OCF₃, skupina O-acetyl nebo skupina NR25R26;

R25 a R26 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methylová skupina nebo acetylová skupina;

R7 a R8 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru nebo skupina OH;

právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelných solí.

-19• ·

Zcela specielně je preferováno použití následujících sloučenin vzorce I:

1: (lH-benzimidazol-2-yl)-(2,6-dichlorfenyl)amin;

2: 2-(2, 6-dichlorfenylamino)-ΙΗ-benzimidazol-4-ol;

3: (lH-benzimidazol-2-yl)-(2,6-dimethylfenyl)amin;

4: (ΙΗ-benzimidazol-2-yl)-(2-chlor-6-methylfenyl)amin;

5: (2,6-dichlorfenyl)-(5,6-difluor-lH-benzimidazol-2-yl)amin;

6: (2,6-dichlorfenyl)-(4-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)amin;

7: (ΙΗ-benzimidazol-2-yl)-(2-chlor-6-fluorfenyl)amin;

8: (1H-benzimidazol-2-yl)-(2,6-dibromfenyl)amin;

9: 2-(2,6-dichlorfenylamino)-5-fluorbenzimidazol;

10: 2-(2,6-dichlorfenylamino)-4-fluorbenzimidazol;

11: 2-(2-trifluormethy1-6-chlorfenylamino)benzimidazol;

12: 2-(2, 6-dichlorfenylamino)-4,5-difluorbenzimidazol;

13: 2-(2,6-dichlorfenylamino)-5-hydroxybenzimidazol;

14: 2-(2,6-dichlorfenylamino)-4,5,6,7-tetrafluorbenzimidazol;

15: 2-(2,6-dichlorfenylamino)-4,6-difluorbenzimidazol;

16: (lH-benzimidazol-2-yl)-(2-chlorfenyl)amin;

17: (lH-benzimidazol-2-yl)-(2-trifluormethylfenyl)amin;

18: (lH-benzimidazol-2-yl)-(2-bromfenyl)amin; a

19: (lH-benzimidazol-2-yl)-o-tolylamin;

a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Jestliže sloučeniny vzorce I obsahují jedno nebo několik asymetrických center, pak mohou mít jak konfiguraci S, tak konfiguraci R. Sloučeniny mohou existovat ve formě optických izomerů, diastereomerů, racemátů nebo směsí těchto forem.

• · ·

-20• · · · · · • · · · · · ·· · ·

Sloučeniny vzorce I mohou dále existovat ve formě tautomerů nebo jako směs tautomerních struktur. Při substituci na odpovídajících atomech dusíku benzimidazolové struktury mohou sloučeniny existovat ve formě různých izomerů na dvojné vazbě nebo jako směs těchto izomerů.

Uvedené alkylové skupiny, respektive zčásti nebo zcela fluorované alkylové skupiny, mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené.

Za jednotky CH₂ se berou i terminální skupiny CH₃ v alkylovém řetězci, na které se v této souvislosti pohlíží jako na seskupení CH₂-H.

Jsou rovněž popsány způsoby přípravy použitých sloučenin. Sloučeniny, popsané vzorcem I je možno připravit odborníkovi známým způsobem z výchozích isothiokyanátů vzorce II a odpovídajících fenylendiaminů vzorce III

Thiomočovina, která je při této cestě meziproduktem, se cyklizuje na odpovídající benzimidazol vzorce I působením oxidu rtuťnatého (J. Med. Chem., 1975, 18, 90-99), methyljodidu (Synthesis, 1974, 41-42) nebo karbodiimidu (Synthesis, 1977, 864-865). Pokud nejsou použité isothiokyanáty vzorce II komerčně dostupné, mohou se připravit popsaným způsobem z odpovídajících anilinů metodami, které jsou odborníkovi známy, například reakcí s thiofosgenem (J.

Med. Chem., 1975, 18, 90-99) nebo reakcí s thiokarbonyldiimidazolem (Justus Liebigs Ann. Chem., 1962, 657).

-21• «

Rovněž je možno vycházet z anilinů, ze kterých se působením NaOH, sirouhlíku a methyljodidu v literatuře popsaným způsobem dají připravit odpovídající N-aryldithiokarbamáty (Synthesis, 1981, 961) a z nich N-aryldithiokarbonimidáty vzorce IV (Synthesis, 1983, 375), které v přítomnosti fenylendiaminů vzorce III při zvýšených teplotách mohou poskytnout žádané benzimidazoly vzorce I.

Konečně je možno popsané sloučeniny vzorce I připravit zahřátím anilinů s odpovídajícími 2-substituovanými benzimidazoly vzorce V,

kde X je odstupující skupina, jako například Cl, Br nebo SO3H (J. Org. Chem., 1986, 51, 1882).

Anglický patentový spis 1 171 904 popisuje obecný vzorec, který by již mohl dovolit o,o-disubstituci v anilinové části. Není však v něm žádný odkaz na skutečně uvažované sloučeniny typu I, které by vykazovaly o,o-disubstituční vzor, natož pak experimentální popis. Sloučeniny, popisované v tomto anglickém patentu 1 171 904, jsou chráněny jako antibakteriálně účinné látky. U sloučenin podle předloženého vynálezu nebyly podle sloučeniny v příkladu zjištěny žádné antibakteriální účinky, takže třída látek podle GB 1 171 904 se zřetelně liší strukturou i farmakologickými vlastnostmi od sloučenin podle předloženého vynálezu.

• · · · « · ·

-22Dále je možno konstruovat některé benzimidazoly podle vynálezu ze spisu WO 9808818, které jsou tam popsány jako inhibitory fosfolipázy. V řečeném spisu však není popsán ani jeden zástupce této třidy sloučenin, a to ani experimentálně ani farmakologicky.

Bylo ukázáno, že sloučeniny vzorce I jsou výborné inhibitory měniče sodik-vodik (NHE), zvláště měniče sodik-vodik subtypu 3 (NHE3).

Pro tyto své vlastnosti se tyto sloučeniny hodí k terapii nemoci, vyvolaných nedostatkem kyslíku. Pro své farmakologické vlastnosti se tyto sloučeniny výborně hodí jako antiarytmická léčiva s kardioprotektivní složkou k profylaxi a terapii infarktu, právě tak jako k terapii angíny pektoris, přičemž také preventivně inhibují nebo silně zmírňují patofyziologické pochody při vzniku inschémicky indukovaných poškození, zvláště při vzniku ischémicky indukovaných srdečních arytmií. Pro své ochranné působení proti patologickým hypoxickým a ischémickým situacím sloučeniny vzorce I, použité podle vynálezu, mohou v důsledku inhibice mechanizmu buněčné výměny Na⁺/H⁺ být použity jako léčiva k terapii všech akutních nebo chronických poškození, vyvolaných ischémií, nebo onemocnění, primárně nebo sekundárně jí indukovaných. To se týká použití jako léčiv při operativních zákrocích, například při transplantacích orgánů, přičemž tyto sloučeniny se mohou použít pro ochranu orgánů v dárci před odebráním i během něho, k ochraně odebraných orgánů například při manipulaci s nimi nebo při jejich uchovávání ve fyziologických roztocích, právě tak jako při přenosu do organizmu příjemce. Sloučeniny podle vynálezu jsou právě tak cenná, protektivně působící léčiva při provádění angioplastických operativních zákroků, například na srdci nebo na periferních cévách. V souladu se svým ochranným působením proti ischémicky způsobeným poškozením, sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné také jako léčiva pro terapii ischémií

-23nervového systému, zvláště centrální nervové soustavy, přičemž jsou vhodné například pro léčbu mrtvice nebo edému mozku.

Nadto se sloučeniny vzorce I, použité podle vynálezu, právě tak hodí pro léčbu různých forem šoku, jako například alergického, kardiogenního, hypovolemického a bakterielního šoku.

Sloučeniny podle vynálezu dále vyvolávají zlepšení motoriky dýchání, a proto se mohou použít při následujících klinických stavech a onemocněních: poruchy centrální motoriky dýchání (například centrální zástava dechu ve spánku, náhlá smrt u dětí, pooperační hypoxie), muskulárně podmíněné dýchací poruchy, dýchací poruchy po dlouhodobém umělém dýchání, dýchací poruchy při adaptaci na vysokou nadmořskou výšku, obstruktivní a smíšené formy zástavy dechu ve spánku, akutní a chronické nemoci plic, spojené s hypoxií a hyperkapnií.

Sloučeniny podle vynálezu zvyšují rovněž svalový tonus horních cest dýchacích, takže potlačují chrápání.

Osvědčuje se kombinace NHE-inhibitoru s inhibitorem karboanhydrázy (například s acetazolamidem), který vyvolává metabolickou acidózu a tím zvyšuje dýchací výkon; tato kombinace je výhodná tím, že se vyznačuje zesíleným účinkem při menším množství účinné látky.

Bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu mají mírně projímavý účinek a proto mohou být s výhodou použity jako projímadlo nebo při hrozícím ucpání střeva, přičemž je zvláště výhodné, že se zabrání ischemickým poškozením, spojeným s takovým ucpáním.

Rovněž existuje možnost prevence tvorby žlučových kamenů.

Nadto sloučeniny vzorce I, použité podle vynálezu, vykazují silnou inhibiční účinnost vůči proliferaci buněk, například na proliferaci fibroblastů a proliferaci buněk hladkého cévního svalstva. Proto sloučeniny vzorce I podle vynálezu připadají • ·

-24v úvahu jako cenná léčiva při onemocněních, u kterých primární nebo sekundární příčinou je proliferace buněk, a mohou se proto použít jako antiaterosklerotika, prostředky proti pozdním diabetickým komplikacím, rakovinným onemocněním, fibrotickým onemocněním jako je fibróza plic, fibróza jater nebo fibróza ledvin, proti hypertrofiím a hyperplaziím orgánů, zvláště proti hyperplazii nebo hypertrofii prostaty.

Sloučeniny, použité podle vynálezu jsou účinné inhibitory buněčného Na/H-antiporteru (Na/H-exchanger), jehož hladina při mnohých onemocněních (esenciální hypertenze, ateroskleróza, diabetes apod.) je zvýšená i v buňkách, které jsou snadno přístupné měření, jako jsou například erytrocyty, trombocyty nebo leukocyty. Sloučeniny, použité podle vynálezu, jsou proto vhodné jako vynikající a jednoduché vědecké nástroje, použitelné například jako diagnostika pro určení a rozlišení určitých forem hypertenze, ale také aterosklerózy, diabetů, proliferativních onemocnění atd. Nadto jsou sloučeniny vzorce I vhodné pro preventivní terapii, zabraňující vzniku vysokého krevního tlaku, například esenciální hypertenze.

Mimo to bylo nalezeno, že NHE-inhibitory mají příznivý vliv na serumlipoproteiny. Je všeobecně uznáváno, že pro vznik arteriosklerotických změn v cévách, zvláště pro vznik koronárního onemocnění, jsou podstatným rizikovým faktorem příliš vysoké hladiny tuků v krvi, t.zv. hyperlipoproteinémie. Pro profylaxi a regresi aterosklerotických změn má proto pokles zvýšené hladiny serumlipoproteinů mimořádný význam. Sloučeniny, použité podle vynálezu, je proto možno využít k profylaxi a regresi aterosklerotických změn, protože vyřazují jeden kauzální rizikový faktor. Pro tuto ochranu cév proti syndromu endoteliální dysfunkce jsou sloučeniny vzorce I cennými léčivy pro prevenci a terapii koronárních cévních spasmů, aterogenese a aterosklerózy, hypertrofie levé komory a dilatované kardiomyopatie, a trombotických onemocnění.

-25Uvedené sloučeniny proto naleznou výhodné uplatnění při přípravě léčiva pro prevenci a terapii zástav dechu ve spánku a muskulárně podmíněných dýchacích poruch; při přípravě léčiva pro prevenci a terapii chrápání; při přípravě léčiva pro snižování krevního tlaku; při přípravě léčiva pro prevenci a terapii onemocnění, vyvolaných ischémií a reperfuzí centrálních i periferních orgánů jako jsou akutní selhání činnosti ledvin, mrtvice, endogenní šokové stavy, střevní onemocnění atd.; při přípravě léčiva pro terapii pozdních diabetických poškození a chronických onemocnění ledvin, zvláště všech zánětů ledvin (nefritid), spojených se zvýšeným vylučováním proteinu/ /albuminu; při přípravě léčiva pro terapii ektoparazitární inváze v humánním i veterinárním lékařství; při přípravě léčiva pro terapii uvedených potíží v kombinaci s látkami snižujícími krevní tlak, s výhodou s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE), s diuretiky a saluretiky jako je furosemid, hydrochlorthiazid, antagonisté pseudoaldosteronu a aldosteronu; a s antagonisty receptorů angiotenzinu.

Vynález se týká též podání inhibitorů výměny sodík-proton vzorce I jako nových léčiv pro snížení zvýšené hladiny tuků v krvi, právě tak jako kombinace inhibitorů výměny sodíkproton s hypotenzívně a/nebo hypolipidémicky účinnými léčivy.

Jmenované sloučeniny s výhodou naleznou použití při přípravě léčiva k prevenci a terapii zástav dechu ve spánku a muskulárně podmíněných dýchacích poruch; při přípravě léčiva pro prevenci a terapii chrápání; při přípravě léčiva pro snižování krevního tlaku; při přípravě léčiva pro prevenci a terapii onemocnění, vyvolaných ischémií a reperfuzí centrálních i periferních orgánů jako jsou akutní selhání činnosti ledvin, střevní onemocnění atd.; při přípravě léčiva pro terapii pozdních diabetických poškození a chronických onemocnění ledvin, zvláště všech zánětů ledvin (nefritid), • «

-26spojených se zvýšeným vylučováním proteinu/albuminu; při přípravě léčiva pro terapii ektoparazitární inváze v humánním i veterinárním lékařství; při přípravě léčiva pro terapii uvedených potíží v kombinaci s látkami snižujícími krevní tlak, s výhodou s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE), s diuretiky a saluretiky jako je furosemid, hydrochlorthiazid, antagonisté pseudoaldosteronu a antagonisté aldosteronu; s modulátory receptoru adenosinu, zvláště s aktivátory receptoru adenosinu (A2-agonisty), a s antagonisty receptorů angiotenzinu.

Léčebné prostředky, obsahující sloučeninu vzorce I, se přitom mohou aplikovat orálně, parenterálně, intravenózně, rektálně, transdermálně nebo inhalačně, přičemž preferovaná aplikace závisí na konkrétním obrazu nemoci. Sloučeniny vzorce I se mohou použít samostatně nebo ve směsi s galenickými pomocnými látkami, a to jak ve veterinárním tak v humánním lékařství.

Volba vhodných pomocných látek pro žádanou aplikační formulaci je pro odborníka běžná a závisí na jeho zkušenostech. Vedle rozpouštědel, gelatinačních činidel, čípkových bází, pomocných tabletovacích přísad a jiných nosičů účinné látky se mohou použít například antioxidanty, dispergenty, emulgátory, protipěnivé přísady, ochucovadla, konzervační přísady, solubilizátory nebo barviva.

Pro orální aplikační formu se aktivní sloučeniny smísí s vhodnými přísadami jako jsou nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla, a upraví se běžnými metodami na vhodné lékové formy jako jsou tablety, dražé, zasouvací tobolky, nebo vodné, alkoholické či olejové roztoky. Jako inertní nosiče je možno použít například arabskou gumu, magnézii, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukózu nebo škrob, zvláště kukuřičný škrob. Přitom se může prostředek připravit jako suchý nebo také jako vlhký granulát. Jako olejové nosiče nebo

-27jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například rostlinné nebo živočišné oleje, jako je slunečnicový olej nebo rybí tuk.

Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se aktivní sloučeniny použijí ve formě roztoku, suspenze nebo emulze, a to podle potřeby ve směsi s obvyklými látkami jako jsou solubilizátory, emulgátory nebo jiné pomocné látky. Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu například: voda, fyziologický roztok chloridu sodného, nebo alkoholy jako například ethanol, propanol, glycerin, vedle toho také roztoky cukrů jako je glukóza nebo mannit, nebo také směs různých výšejmenovaných rozpouštědel.

Jako farmaceutické formulace pro použití ve formě aerosolů nebo sprejů se hodí například roztoky, suspenze nebo emulze účinné sloučeniny vzorce I ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, zvláště v ethanolu nebo ve vodě, nebo ve směsi takových rozpouštědel.

Formulace může podle potřeby obsahovat ještě jiné farmaceutické pomocné látky jako jsou tenzidy, emulgátory a stabilizátory, a rovněž hnací plyn. Takový prostředek obsahuje obvykle asi 0,1 až 10 % hmotnostních, zvláště asi 0,3 až 3 % hmotnostní, účinné látky.

Dávky podávané účinné sloučeniny vzorce I a četnost podání závisejí na síle a době působení použité sloučeniny; a také na druhu a intenzitě léčeného onemocnění. Záleží též na pohlaví, stáří, hmotnosti a individuální odpovědi léčeného savce.

Při přibližné hmotnosti pacienta 75 kg činí v průměru denní dávka sloučeniny vzorce I nejméně 0,001 mg/kg, s výhodou 0,01 mg/kg, nejvýše 10 mg/kg, s výhodou 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Při akutním vzplanutí nemoci, třeba bezprostředně po srdečním infarktu, mohou být nutné ještě vyšší, a především častější dávky, například až 4 jednotlivé dávky za den. Zvláště při i.v. aplikaci, třeba u pacienta s infarktem na jednotce intenzívní péče, může být nutná dávka až 200 mg za den.

• · ·

-28·· *· ·· ·· ·» • · · ··· · · • · ····· · · • · ·· ·« ··· · ·· · · · · ··· ·· ···· ·· · · ,,

Příklady provedení vynálezu

Použité	zkratky:
CI	chemická ionizace
ES	elektrospray
HPLC	vysokoúčinná kapalinová chromatografie
LCMS	„liquid chromatography mass spectroscopy
MS	hmotové spektrum
Rt	retenční čas
t.t.	teplota tání

Všeobecné údaje

Retenční časy (R_t) , udávané níže, se vztahují na LCMS měření o následujících parametrech:

Stacionární fáze: Merck Purospher 3μ 2 x 55 mm.

Mobilní fáze: 95% H₂0 (0,05% TFA) -» 95% acetonitril; 4 min; 95% acetonitril; 1,5 min —> 5% acetonitril; 1 min; 0,5 ml/min.

Příklad 1

Hydrochlorid (lH-benzimidazol-2-yl)-(2,6-dichlorfenyl)aminu

(lH-Benzimidazol-2-yl)-(2,6-dichlorfenyl)amin je možno připravit metodou, popsanou v literatuře (J. Med. Chem., 1975, « 0

0 • »00

-2900

18, 90). Překrystalování z horké zředěné kyseliny solné poskytne odpovídající hydrochlorid jako bezbarvou tuhou látku. MS-CI: 278,2, 280,0; LCMS-R_t = 3,605 min.

Příklad 2

Hydrochlorid 2-(2,6-dichlorfenylamino)-lH-benzimidazol-4-olu

HO

Cl

CIH

Meziprodukt 1:

1-(2-Amino-6-hydroxyfenyl)-3-(2,6-dichlorfenyl)thiomočovina

K 1,0 ekvivalentu 2,β-dichlorfenylisothiokyanátu v ethylacetátu se přidá 1,0 ekvivalentu 2,3-diaminofenolu a směs se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na laboratorní teplotu se vyloučená sraženina odsaje, promyje etherem a vysuší. Žádaná thiomočovina se získá ve výtěžku 61 %, t.t. 202-204°C.

Hydrochlorid 2-(2,6-dichlorfenylamino)-lH-benzimidazol-4-olu

Meziprodukt 1 se rozpustí v ethanolu, k roztoku se přidá 8 ekvivalentů methyljodidu a směs se zahřívá 8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na laboratorní teplotu se reakční roztok zfiltruje přes aktivní uhlí a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozetře s 0,5 N HCl a sraženina se po 30 minutách odsaje. Zbytek se ještě jednou rozmíchá s ethylacetátem a vysuší se. Titulní sloučeninu tak lze izolovat ve výtěžku 47 %; t.t. 333-335°C.

MS (CI ⁺ ) : 294,1; 296, 1.

• 999

-30Příklad 3 • · 9 9 9» * 9 9 9*9

Sůl (lH-benzimidazol-2-yl)-(2,6-dimethylfenyl)aminu s kyselinou trifluoroctovou

2,6-Dimethylanilin (0,5 g) a 2-chlorbenzimidazol (0,63 g) se smísí v baňce a směs se zahřívá 2 hodiny na 200°C. Po ochlazení se zbytek vyvaří v 1 N HCl a vylije se z baňky. Pak se vylitá směs míchá 30 minut při laboratorní teplotě, nerozpustné podíly se odsají a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (0,05 % TFA). Frakce s čistým produktem se spojí, zahustí a produkt se překrystaluje ze směsi acetonitril-voda. Získá se 500 mg produktu ve formě bílých krystalů.

LCMS-R_t: 3,30 min; MS (ES⁺, M+H⁺) : 238,1.

Příklad 4

Hydrochlorid (lH-benzimidazol-2-yl)-(2-chlor-6-methylfenyl)aminu

2-Chlor-6-methylanilin (0,46 g) a 2-chlorbenzimidazol (0,5 g) se smísí v baňce a směs se zahřívá 30 minut na 170°C. Po ochlazení se zbytek vyvaří v 1 N HCl a 10%ním ethanolu a vylije se z baňky. Pak se vylitá směs míchá 30 minut při laboratorní teplotě, nerozpustné podíly se odsají a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (0,05 % TFA). Frakce s čistým

-3149 94 • · ^ř * · » • ···· · · c • » «< · · · » · • * ♦ · · ·· · ·· 49 44 ·· ·« a··· produktem se spojí, acetonitril se odpaří, zbytek se nastaví roztokem uhličitanu draselného na pH 10, extrahuje se třikrát ethylacetátem a spojené fáze se pak vysuší, zfiltrují a zahustí. Zbytek se vyjme do zředěné kyseliny solné a podrobí se lyofilizací. Získá se 227 mg titulní sloučeniny.

LCMS-R_t: 3,71 min; MS(ES⁺, M+H⁺) : 258,0.

Příklad 5

Hydrochlorid -2-yl)aminu (2,6-dichlorfenyl)-(5,6-difluor-lH-benzimidazol-

Směs 2,6-dichlorfenylisothiokyanátu (0,3 g) a 4,5-difluor-1,2-fenylendiaminu (0,21 g) v tetrahydrofuranu (15 ml) se míchá 4 hodiny při laboratorní teplotě. Pak se reakční směs odpaří a vysuší ve vysokém vakuu. Zbylá pěna se rozpustí v ethanolu, za míchání se zahřeje na 70°C a přikape se k ní methyljodid (0,73 ml). Po třech hodinách se zahřívání ukončí a směs se nechá stát přes noc. Po zahuštění se zbytek roztřepe mezi vodu a ethylacetát, ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se. Zbytek se přečistí preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (0,05 % TFA). Frakce s čistým produktem se spojí, acetonitril se odpaří, zbytek se nastaví roztokem uhličitanu draselného na pH 10, extrahuje se třikrát ethylacetátem a spojené fáze se pak vysuší, zfiltrují a zahustí. Zbytek se vyjme do 2 N HCl a podrobí se lyofilizací. Získá se 55 mg titulní sloučeniny.

LCMS-R_t: 3,83 min; MS (CI⁺, M+H⁺) : 314,1.

-32Příklad 6

Sůl (2,6-dichlorfenyl)-(4-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)aminu s kyselinou trifluoroctovou

2,6-Dichlorfenylisokyanát (0,15 g) a 2,3-diaminotoluen (0,09 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (15 ml) a roztok se 4 hodiny míchá při laboratorní teplotě. Pak se přidá N, N'-dicyklohexylkarbodiimid (0,23 g) a směs se míchá 6 hodin za varu pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se reakční směs zahustí, přidá se směs acetonitrilu a vody (80:20), nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se přečistí preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (0,05 % TFA). Produktové frakce se spojí a odpaří k suchu. Krystalizací ze směsi ethylacetát-ether-heptan se získá 85 mg titulní sloučeniny.

LCMS-R_t: 3,81 min; MS(ES⁺, M+H⁺) : 292,0.

Příklad 7

Hydrochlorid (lH-benzimidazol-2-yl)-(2-chlor-6-fluorfenyl)aminu ^F jKD

M H HCl

Cl

2-Chlor-6-fluoranilin (0,48 g) a 2-chlorbenzimidazol (0,5 g) se smísí v baňce a směs se zahřívá 30 minut na 170°C. Po ochlazení se zbytek zavaří s 1 N HCl a 10%ním ethanolem a vylije se z baňky. Pak se vylitá směs míchá 30 minut při

-33laboratorní teplotě, nerozpustné podíly se odsají a filtrát se odpaří. Zbytek se přečistí preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (0,05 % TFA). Frakce s čistým produktem se spojí, acetonitril se odpaří, zbytek se nastaví roztokem uhličitanu draselného na pH 10, extrahuje se třikrát ethylacetátem a spojené fáze se pak vysuší, zfiltrují a zahustí. Zbytek se vyjme do zředěné kyseliny solné a podrobí se lyofilizaci. Získá se 27 mg titulní sloučeniny.

LCMS-R_t: 3,45 min; MS (ES⁺, M+H⁺) : 262,0.

Příklad 8

Sůl (lH-benzimidazol-2-yl)-(2,6-dibromfenyl)aminu s kyselinou trifluoroctovou

Br

2,6-Dibromanilin (0,5 g) se rozpustí v absolutním dioxanu (5 ml), k roztoku se přes septum přidá trimethylsilylchlorid (0,22 g) a směs se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě. Pak se přidá roztok 2-chlorbenzimidazolu (0,3 g) v dioxanu a směs se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se dioxan odpaří a zbytek se zahřívá 10 minut na 190°C. Po ochlazení se zbytek rozpustí za varu v 1 N HCl a vylije se z baňky, nerozpustné podíly se odsají a filtrát se odpaří.

Zbytek se přečistí preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (0,05 % TFA). Frakce s čistým produktem se spojí a podrobí se lyofilizaci. Získá se 2,4 mg titulní sloučeniny.

LCMS-R_t: 3,74 min; MS(ES⁺, M+H⁺) : 369,2.

-34Příklad 9

Hydrochlorid 2-(2,6-Dichlorfenylamino)-5-fluorbenzimidazolu

Cl

a) 1-(2-Amino-5-fluorfenyl)-3-(2,6-dichlorfenyl)thiomočovina

Směs 4,37 g (0,0346 mol) 4-fluor-1,2-diaminobenzenu a 7,07 g (0,0346 mol) 2,6-dichlorfenylisothiokyanátu ve 150 ml ethylacetátu se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek rozpustí v methanolu, přečistí se aktivním uhlím, oddestilují se 2/3 objemu rozpouštědla a thiomočovina se nechá několik hodin krystalovat v ledové lázni. Získá se tak 8,9 g žádaného produktu ve formě bezbarvých krystalů; 1. t.t. 175-178°C, 2. t.t. 294-296°C.

MS (ES⁺, M+H⁺) : 329, 9.

b) Hydrochlorid 2-(2,6-dichlorfenylamino)-5-fluorbenzimidazolu

1-(2-Amino-5-fluorfenyl)-3-(2,6-dichlorfenyl)thiomočovina se rozpustí v ethanolu a přidá se 8 ekvivalentů methyljodidu.

Směs se zahřívá 6 hodin k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje, ke zbytku se přidá voda, slabě se zalkalizuje přídavkem roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se. Po oddestilování rozpouštědla se produkt čistí chromatografií na sloupci silikagelu v soustavě methylenchlorid-methanol (10:1) Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se zbytek rozpustí v ethylacetátu a k roztoku se přidá přebytek etherického roztoku chlorovodíku. Směs se míchá asi 30 minut při laboratorní teplotě, krystalická látka se odfiltruje a překrystaluje ze směsi ethylacetát-ethanol. Získá se bezbarvý krystalický produkt, t.t. 294-296°C.

MS(CI⁺, M+H⁺) : 296.

-35Příklad 10

Hydrochlorid 2-(2,6-Dichlorfenylamino)-4~fluorbenzimidazolu

a) 3-Fluor-2~n itrofenylhydrazin

Směs 0,01 M 2,6~difluornitrobenzenu a 0,01 M hydrazinhydrátu (99%ní) ve 30 ml tetrahydrofuranu se míchá přes noc při laboratorní teplotě (exothermní reakce). Pak se oddestiluje rozpouštědlo a zbytek zkrystaluje po přidání diisopropyietheru. Získá se tak krystalická látka, t.t. 93-95°C,

MS (CI ⁺ , M+H⁺) : 172,1.

b) 2,3-Diaminofluorbenzen

Sloučenina se získá hydrogenací 0,0038 mol· 3-fluor-2-nitrofenylhydrazínu v 50 ml methanolu na palladiu na uhlí (10%) až do skončení absorpce vodíku. Po filtraci se získá 2,3-diaminofluorbenzen jako žlutá olejovitá látka.

MS (CI⁺, M+H⁺) : 127,2 .

c) 1-(2-Amino-6-fluorfenyl)-3-(2,6-dicblorfenyl)thiomočovina

Tato sloučenina se získá reakcí 0,011 mol 2,3-diaminofluorbenzenu s 0,011 mol 2,6-dichlorfenylisothiokyanátu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu při laboratorní teplotě. Po oddestilování rozpouštědla se thiomočovina přiměje ke krystalizací přidáním ethylacetátu. Produkt je krystalická tuhá látka, t.t. 315°C.

MS (CI ⁺ , M+H⁺) : 330, 1.

d) Hydrochlorid 2-(2,6-dichlorfenylamino)-4-fluorbenzimidazolu

Titulní sloučenina se získá analogicky, jak je popsáno v příkladu 9, a to reakcí 1-(2-amino-6-fluorfenyl)-3-(2,6-dichlorf eny i) thiomočoviny s 8 ekvivalenty methyljodidu v ethanolu. Produkt je bezbarvá krystalická tuhá látka s širokým rozmezím teploty tání, 268-296°C za vyšumění.

MSÍCTý, M+H⁺) : 296, 1.

• ·

-36» · · · · ·

Příklad 11

Hydrochlorid 2-(2-trifluormethyl-6-chlorfenylamino) benzimidazolu

a) 1-(2-Aminofenyl)-3-(6-chlor-2-trifluormethylfenyl)močovina

Sloučenina se získá reakcí 'ekvivalentních množství 1,2-diaminobenzenu a 2-trifluormethyl-6-chlorfenylisokyanátu v bezvodém tetrahydrofuranu, přičemž žádaný derivát močoviny zanedlouho vykrystaluje. Směs se míchá přibližně 20 hodin při laboratorní teplotě a pak se krystalická sraženina odfiltruje. Produkt má teplotu rozkladu 310°C.

MS (E⁺, M+H⁺) : 330,1.

b) Hydrochlorid 2-(2-trifluormethyl-6-chlorfenylamino)benzimidazolu

0,8 g 1-(2-Aminofenyl)-3-(6-chlor-2-trifluormethylfenyl)močoviny se 5 hodin vaří pod zpětným chladičem s 10 ml POC1₃, čímž vznikne čirý roztok. Po oddestilování fosforoxychloridu za sníženého tlaku se ke zbytku přidá voda, přičemž nastane pomalá krystalizace. Krystaly se odfiltrují a podrobí se chromatografií na silikagelu ve směsi 10 dílů dichlormethanu a 1 dílu methanolu. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethylacetátu a přidá se nasycený roztok chlorovodíku v diethyletheru do silně kyselé reakce. Krystalická sraženina se odfiltruje. Získaný produkt jsou bezbarvé až slabě nažloutlé krystaly, t.t. 255-288°C.

MS (CI ⁺ , M+H⁺) : 312,2 .

Příklad 12

Hydrochlorid 2-(2,6-dichlorfenylamino)-4,5-difluorbenzimidazolu

S0100308, 32902-001-15834

a) 1-(2-Amino-5,6-difluorfenyl)-3-(2,6-dichlorfenyl)thiomočovina

Sloučenina se získá varem směsi 0,01 mol 1,2-diamino-3,4-difluorbenzenu a 0,01 mol 2,6-dichlorfenylisothiokyanátu v 50 ml ethylacetátu po dobu 4 hodin. Po oddestilování rozpouštědla se thiomočovina přiměje ke krystalizaci přidáním diisopropyletheru. Produkt je krystalická tuhá látka, t.t. >310°C.

MS (CI ⁺ , M+H⁺) : 348,0.

b) Hydrochlorid 2-(2,6-dichlorfenylamino)-4,5-difluorbenzimidazolu

Titulní sloučenina se získá ze 3,2 g 1-(2-amino-5,6-difluorfenyl) -3- (2 , 6-dichlorfenyl ) thiomočoviny a 10,6 g methyljodidu analogickým postupem, jak je popsáno v příkladu 9b. Produkt je krystalická tuhá látka, t.t. 228-230°C.

MS (CI ⁺ , M+H⁺) : 314,0.

Příklad 13

Hydrobromid 2-(2,6-dichlorfenylamino)-5-hydroxybenzimidazolu ' OH

Cl

-38a) 1-(2-Amino-5-methoxyfenyl)-3-(2,6-dichlorfenyl)thiomočovina

Sloučenina se získá reakcí 0,005 molu 1,2-diamino-4-methoxybenzenu s 0,005 mol 2,6-dichlorfenylisothiokyanátu, analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 12a. Produkt je krystalická tuhá látka, která taje při 164-166°C, pak znovu zkrystaluje a rozloží se při 200°C.

MS (ES⁺, M⁺) : 342,0 .

b) Hydrochlorid 2-(2,6-dichlorfenylamino)-5-methoxybenzimidazolu

Sloučenina se získá analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 9, a to reakcí 0,0025 mol 1-(2-amino-5-methoxyfenyl)-3-(2, 6-dichlorfenyl)thiomočoviny s 0,0205 mol methyljodidu ve 20 ml ethanolu. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek rozpustí v malém množství ethylacetátu, silně se okyselí nasyceným roztokem plynného chlorovodíku v diethyletheru a po několika hodinách se vypadlé krystaly odfiltrují. T.t. 172174°C.

MS (CI⁺, M + H⁺) : 308,0.

c) Hydrobromid 2-(2,6-dichlorfenylamino)-5-hydroxybenzimidazolu

Směs 0,05 g hydrochloridu 2-(2,6-dichlorfenylamino)-5-methoxybenzimidazolu, 0,5 ml ledové kyseliny octové a 0,5 ml kyseliny bromovodíkové (48%) se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem.

Pak se rozpouštědlo oddestiluje a tuhý odparek se přiměje ke krystalizaci přídavkem malého množství ethylacetátu. Získá se 0,02 g hydrobromidu 2-(2,6-dichlorfenylamino)-5-hydroxybenzimidazolu, t.t. 265-269°C.

MS (CI ⁺ , M+H⁺) : 294,1.

-39Příklad 14

Hydrochlorid 2-(2,6-dichlorfenylamino)-4,5,6,7-tetrafluorbenzimidazolu

F F

a) 1-(2-Amino-3,4,5,6-tetrafluorfenyl)-3-(2,6-dichlorfenyl)thiomočovina

Sloučenina se získá varem směsi 1 g 1,2-diamino-3,4,5,6-tetrafluorbenzenu s 1,13 g 2,6-dichlorfenylisothiokyanátu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu po dobu 4 hodin. Po oddestilování rozpouštědla se thiomočovina přiměje ke krystalizací přídavkem diisopropyletheru. Získá se 1,88 g 1-(2-amino-3,4,5,6-tetrafluorfenyl)-3-(2,β-dichlorfenyl)thiomočoviny ve formě krystalické tuhé látky, t.t. >300°C.

MS (ES⁺, M+H⁺) : 384,06.

b) Hydrochlorid 2-(2,6-dichlorfenylamino)-4,5,6,7-tetrafluorbenzimidazolu

Sloučenina se získá analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 9b, a to reakcí 1,5 g l-(2-amino-3,4,5,6-tetrafluorfenyl)-3-(2,β-dichlorfenyl)thiomočoviny se 4,4 g methyljodidu a následnou chromatografií na sloupci silikagelu v soustavě ethylacetát-n-heptan-dichlořmethan-methanol-koncentrovaný vodný amoniak (10:5:5:5:1). Produkt je krystalická tuhá látka, t.t. 220-222°C.

MS (CI ⁺ , M+H⁺) : 350,2 .

-40• · • · · · • · · ·

Příklad 15

Hydrochlorid 2-(2,6-dichlorfenylamino)-4,6-difluorbenzimidazolu

a) 1,2-Diamino-3,5-difluorbenzen

Sloučenina se získá hydrogenací 5 g 2-amino-3,5-difluornitrobenzenu v přítomnosti 0,8 g palladia na uhlí jako katalyzátoru, při laboratorní teplotě a atmosférickém tlaku. Po oddestilování rozpouštědla se získá tmavý, částečně krystalický olej, který se bez dalšího čištění použije dále ve stupni b.

b) 1-(2-Amino-4,6-difluorfenyl)-3-(2,6-dichlorfenyl)thiomočovina

Sloučenina se získá tak, že se směs 0,01 mol 1,2-diamino-3,5-difluorbenzenu a 0,01 mol 2,6-dichlorfenylisothiokyanátu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu nechá přes víkend stát při laboratorní teplotě. Po oddestilování rozpouštědla se thiomočovina přiměje ke krystalizaci přídavkem diisopropyletheru. Získaný produkt je krystalická tuhá látka, t.t. 310-314°C.

MS (CI⁺, M+H⁺) : 348,1.

c) Hydrochlorid 2-(2,6-dichlorfenylamino)-4,5-difluorbenzimidazolu

Sloučenina se získá analogicky jak je popsáno v příkladu 9b, a to reakcí 2 g 1-(2-amino-4,6-difluorfenyl)-3-(2,6-dichlorfenyl)thiomočoviny se 6,4 g methyljodidu. Produkt je krystalická tuhá látka, t.t. 232-234°C.

MS (CI⁺, M+H⁺) : 314,2 .

• · · · • ·

Příklad 16

Sůl kyseliny trifluoroctové a (lH-benzimidazol-2-yl)-(2-chlorfenyl)aminu

Cl

2-Chloranilin (0,5 g) a 2-chlorbenzimidazol (0,6 g) se smísí v baňce a směs se zahřívá 2 hodiny na 225°C. Po zchladnutí se směs vyvaří 1 N HCl, nerozpustné podíly se odsají, filtrát se nastaví na pH 9-10 přídavkem uhličitanu draselného a odpaří se. Zbytek se rozmíchá s horkým methanolem, nerozpustné podíly se odfiltrují, k filtrátu se přidá ether a sraženina se znovu odfiltruje. Filtrát se zahustí a zbytek se znovu krystaluje z methanol/etheru. Po odsátí krystalů se filtrát zahustí a zbytek se podrobí preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (0,05% TFA). Frakce s čistým produktem se spojí a podrobí se lyofilizaci. Získá se tak 100 mg titulní sloučeniny.

LCMS-R_t: 3,16 min; MS (CI⁺, M+H⁺) : 244,0.

Příklad 17

Sůl kyseliny trifluoroctové a (lH-benzimidazol-2-yl)-(2-trifluormethylfenyl)aminu

2-Aminobenzotrifluorid (0,5 g) a 2-chlorbenzimidazol (0,47 g) se smísí v baňce a směs se zahřívá 2 hodiny na 225°C. Po ochlazení se směs vyvaří 1 N HCl a po zchladnutí se neroz• · • · • ·

odsají. Filtrát se zahustí a zbytek se podrobí HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda Frakce s čistým produktem se spojí a podrobí se Získá se tak 52 mg titulní sloučeniny, min; MS (CI ⁺ , M+H⁺) : 278,1.

pustné podíly preparativní (0,05% TFA). lyofilizaci. LCMS-R_t: 3,65

Příklad 18

Sůl kyseliny trifluoroctové a (lH-benzimidazol-2-yl)-(2-bromfenyl)aminu

Br

Reakcí 2-bromanilinu (0,5 g) s 2-chlorbenzimidazolem (0,44 g) způsobem, popsaným v příkladu 17 se získá 117 mg titulní sloučeniny.

LCMS-R_t: 3,55 min; MS(ES⁺, M+H⁺) : 288,0.

Příklad 19

Hydrochlorid (lH-benzimidazol-2-yl)-o-tolylaminu

2-Methylanilin (0,5 g) a 2-chlorbenzimidazol (0,71 g) se smísí v baňce a směs se zahřívá 2 hodiny na 250°C. Po zchladnutí se směs vyvaří 1 N HCl, nerozpustné podíly se odsají a filtrát se zahustí. Zbytek se přečistí preparativní HPLC na fázi RP-18 v soustavě acetonitril-voda (0,05% TFA). Frakce s čistým produktem se spojí, acetonitril se odpaří, zbytek se zalkalizuje přídavkem roztoku uhličitanu draselného a extrahuje se třikrát

• · · ·

ethylacetátem. Spojené fáze se pak vysuší, zfiltrují a zahustí. Zbytek se vyjme do 2 N HCl a podrobí se lyofilizaci. Získá se tak 110 mg titulní sloučeniny.

LCMS-R_t: 3,54 min; MS (CI ⁺ , M+H⁺) : 224,1.

Farmakologická data

Popis testu

V tomto testu se zjišťuje obnovení intracelulárního pH (pHi) po okyselení, které u funkceschopného NHE nastane i za podmínek, kdy není přítomen bikarbonát. Za tím účelem se určí pHi pomocí pH-senzitivního fluorescenčního barviva BCECF (Calbiochem, použije se předstupeň BCECF-AM). K buňkám se nejprve přidá BCECF. Fluorescence BCECF se měří pomocí spektrometru „Ratio Fluorescence Spectrometer (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA) při excitačních vlnových délkách 505 a 440 nm a emisní vlnové délce 535 nm a přepočítá se na hodnoty pHi pomocí kalibračních křivek. Buňky se již při přidání BCECF inkubují v NH₄Cl-pufru, pH 7,4; (NH₄Cl-pufr:

115 mM NaCl, 20 mM NH₄C1, 5 mM KC1, 1 mM CaCl₂, 1 mM MgSO₄, mM Hepes, 5 mM glukózy a 1 mg/ml BSA; pH 7,4 se nastaví přídavkem 1 M NaOH). Intracelulární okyselení se indukuje přidáním 975 μΐ pufru, prostého NH₄C1 (viz níže), ke 25 μΐ alikvotům buněk, inkubovaných v NH₄Cl-pufru. Rychlost následného obnovení pH se zaznamenává při NHE1 po dobu 2 minut, při NHE2 po dobu 5 minut a při NHE3 po dobu 3 minut. Pro výpočet inhibiční aktivity testovaných sloučenin se buňky napřed zkoumají v pufrech, ve kterých nastalo úplné, nebo naopak nenastalo vůbec žádné, obnovení pH. Pro úplné obnovení pH (100 %) se buňky inkubují v pufru, obsahujícím Na⁺ (133,8 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl₂, 1,25 mM MgCl₂, 0,97 mM Na₂HPO₄, 0,23 mM NaH₂PO₄, 5 mM Hepes, 5 mM glukózy; přídavkem 1 M NaOH se nastaví na pH 7,0). Pro stanovení hodnoty 0 % se buňky inkubují v pufru, neobsahujícím Na⁺-ionty (133,8 mM cholinchloridu, 4,7 mM KCI, 1,25 mM CaCl₂, 1,25 mM MgCl₂,

0,97 mM K₂HPO₄, 0,23 mM KH₂PO₄, 5 mM Hepes, 5 mM glukózy; přídavkem 1 M NaOH se nastaví na pH 7,0). Testované sloučeniny se aplikují v pufru, obsahujícím Na⁺-ionty. Obnovení intracelulárního pH při každé testované koncentraci sloučeniny se vyjádří v procentech maximálního obnovení. Z procentických hodnot obnovení pH se pak vypočte hodnota IC50 testované sloučeniny pro dané NHE-subtypy pomocí programu Sigma-Plot.

Výsledky

Příklad	IC50[pM], (rNHE3)
1	0, 53
2	0,47
3	0, 64
4	0,49
5	0,78
6	0,39
7	0,52
8	0, 65
9	1,0
10	3,2
11	0,83
12	2,9
13	i—1 1—1
14	5,6
15	<0 1-1
16	0, 63
17	3,5
18	1,2
19	3,5

Claims (20)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Substituované benzimidazoly vzorce I kde

   R1 a R5 nezávisle na sobě jsou atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

   která je nesubstituovaná substituována fluorem, nebo je zčásti nebo zcela nebo R1 a R5 jsou cykloalkylová skupina o 3 až 7 atomech uhlíku, která je nesubstituovaná substituována fluorem, nebo je zčásti nebo zcela

   nebo

   R1 a R5 jsou skupina OH, O-alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem, nebo

   R1 a R5 jsou skupina OCORIO, skupina NR11R12, skupina COR13, skupina COOH, skupina COOR14, skupina CONR11R12, skupina - (0) _n-SO_mR15, n je nula nebo 1; m je nula, 1 nebo 2;

   -46fc. ·· « nebo

   Rl a

   R5 jsou skupina O-fenyl, která je nesubstituované nebo je substituována 1-3 substituenty, zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, skupiny OH, skupiny O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupiny NR16R17, skupiny CN nebo (C1-C4)-alkylsulfonylové skupiny, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela fluorována,

   R16 a R17 jsou atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž alkylové skupiny jsou nesubstituované nebo jsou zčásti nebo zcela fluorovány,

   R10 je atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem,

   Rll a R12 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, které mohou být zčásti nebo zcela fluorovány a kterákoliv skupina CH₂ může být nahrazena atomem 0 nebo skupinou NR18, nebo

   Rll a R12 společně mohou tvořit pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh;

   nebo

   Rll a R12 jsou skupina COR19 nebo skupina SO₂R20;

   R18, R19 a R20 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

   -47···· ··· ·· · • · · ····· ·· · • · · ···· ···· «· ···· · · · · o * · · která je nesubstituovaná nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem;

   R13 a R14 jsou alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem;

   R15 je alkylová skupina nebo skupina O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž alkylové skupiny jsou nesubstituované nebo jsou zčásti nebo zcela fluorovány, nebo

   R15 je skupina OH nebo skupina NR21R22;

   R21 a R22 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem, přičemž kterákoliv skupina CH₂ může být nahrazena atomem 0 nebo skupinou NR23;

   R23 je atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem;

   nebo

   R21 a R22 společně tvoří pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh;

   avšak Rl a R5 nesmějí současně být atom chloru nebo methylová skupina;

   R2, R3 a R4 jsou atom vodíku, nebo některý ze zbytků R2, R3 nebo R4 může být atom fluoru;

   R6, R7, ·· ·· · · ·· ·· ···· • · · · · · fr · · · ·· · ····· ·· «

   -48- • · · • · · · · · • ·· · · ·· · ·· ·· ·· »· R8 a R9 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN,

   alkylová skupina nebo skupina O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, které jsou nesubstituované nebo jsou zcela nebo zčásti substituovány fluorem, nebo

   R6, R7, nebo

   R6, R7,

   R8 a R9 jsou cykloalkylové skupina o 3 až 7 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zcela nebo zčásti substituována fluorem,

   R8 a R9 jsou skupina OH, skupina OCOR24 nebo skupina NR25R26;

   R24 je atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zcela nebo zčásti substituována fluorem;

   R25 a R26 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zcela nebo zčásti substituována fluorem, nebo

   R25 a R26 je skupina COR27;

   nebo

   R25 a R26 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, ve kterém kterákoliv skupina CH₂ může být nahrazena atomem 0 nebo skupinou NR18;

   -49• · · · • · • ·

   R27 je atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je zcela nebo zčásti substituována fluorem;

   právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo trifluoracetáty.
2. 2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde

   Rl a R5 nezávisle na sobě jsou atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CN, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃, skupina CF₂CF₃, cykloalkylová skupina o 3 až 7 atomech uhlíku, skupina O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina OH, skupina OCF₃, skupina OCH₂CF₃, skupina OCF₂CF₃, skupina OCORIO, skupina NR11R12, skupina COR13, skupina COOH, skupina COOR14, skupina CONR11R12, skupina -O_m-SO₂R15 nebo skupina O-fenyl;

   m je nula nebo 1;

   R10 je atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃ nebo skupina CF₂CF₃,

   Rll a R12 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃, skupina CF₂CF₃, přičemž kterákoliv skupina CH₂ může být nahrazena atomem 0 nebo skupinou NR18, a přičemž Rll a R12 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, mohou tvořit pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, nebo

   Rll a R12 jsou skupina COR19 nebo skupina SO₂R20;

   -50··· ···· ···· • · · · · · ·· · · ·· ··

   R18, R19 a R20 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃ nebo skupina CF₂CF₃,

   R13 a R14 jsou alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃ nebo skupina CF₂CF₃;

   R15 je alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃, skupina CF₂CF₃, skupina OH, skupina O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina OCF₃, skupina OCH₂CF₃, OCF₂CF₃ nebo skupina NR21R22;

   R21 a R22 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃ nebo skupina CF₂CF₃;

   nebo

   R21 a R22 společně s atomem dusíku, na který jsou vázány, znamenají skupinu -(CH₂)₄~, skupinu ~(CH₂)₅-, skupinu - (CH₂) ₂-O- (CH₂) ₂- nebo skupinu - (CH₂) ₂-NR30- (CH₂) ₂-;

   R30 je atom vodíku, methylová skupina nebo skupina CF₃;

   avšak Rl a R5 nesmějí současně být atom chloru nebo methylová skupina,

   R2, R3 a R4 jsou atom vodíku, nebo některý ze zbytků R2, R3 nebo R4 může být atom fluoru;

   R6, R7, R8 a R9 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃, skupina CF₂CF₃, cykloalkylová skupina o
3. 3 až 7 atomech uhlíku, skupina OH, skupina O-alkyl o 1 • · • · • ·

   -51• · · · · •· ···· ·· až 4 atomech uhlíku, skupina OCF_3/ skupina OCH₂CF₃, skupina OCF₂CF₃, skupina OCOR24 nebo skupina NR25R26;

   R24 je atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃ nebo skupina CF₂CF₃;

   R25 a R26 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃, skupina CF₂CF₃ nebo skupina COR27;

   nebo

   R25 a R26 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh;

   R27 je atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, skupina CF₃, skupina CH₂CF₃ nebo skupina CF₂CF₃;

   právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo trifluoracetáty.

   3. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde

   Rl a R5 nezávisle na sobě jsou atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CN, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, skupina CF₃, cyklopropylová skupina, skupina OH, skupina O-methyl, skupina O-ethyl, skupina O-isopropyl, skupina OCF₃, skupina O-acetyl, skupina NH₂, skupina NMe₂, skupina NEt₂, N-pyrrolidinová skupina, N-piperidinová skupina, N-morfolinová skupina, N- (Ν'-methyl) piperazinová skupina, skupina NHSO₂Me, acetylová skupina, skupina COOH, skupina COOR14, skupina C0NR11R12, skupina SO₂R15 nebo skupina O-fenyl, • · • · · ·

   -52Rll a R12 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

   R14 je methylová skupina nebo ethylová skupina,

   R15 je methylová skupina, skupina CF₃, skupina OH, skupina OCH₃, skupina OCF₃ nebo skupina NR21R22;

   R21 a R22 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   avšak Rl a R5 nejsou současně atom chloru nebo methylová skupina,

   R2, R3 a R4 jsou atom vodíku;

   R6, R7, R8 a R9 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, skupina CF₃, cyklopropylová skupina, skupina OH, skupina OCH₃, skupina OCF₃, skupina O-acetyl nebo skupina NR25R26;

   R25 a R26 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methylová skupina nebo acetylová skupina;

   právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo trifluoracetáty.
4. 4. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde

   Rl a R5 nezávisle na sobě jsou atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CN, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, skupina CF₃, cyklopropylová skupina, skupina OH, skupina O-methyl, skupina O-ethyl, skupina O-isopropyl, skupina OCF₃, skupina O-acetyl, skupina NH₂, skupina NMe₂, skupina NEt₂, N-pyrrolidinová skupina, N-piperidinová skupina, N-morfolinová skupina, N- (Ν'-methyl) piperazinová skupina, skupina NHSO₂Me, • · • · · · ··« ·· ·· · ····· ··

   -53acetylová skupina, skupina COOH, skupina COOR14, skupina CONR11R12, skupina SO₂R15 nebo skupina O-fenyl,

   Rll a R12 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methylová skupina nebo ethylová skupina;

   R14 je methylová skupina nebo ethylová skupina,

   R15 je methylová skupina, skupina CF₃, skupina OH, skupina OCH3, skupina OCF₃ nebo skupina NR21R22;

   R21 a R22 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo methylová skupina;

   avšak R1 a R5 nejsou současně atom chloru nebo methylová skupina,

   R2, R3 a R4 jsou atom vodíku;

   R6 a R9 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, methylová skupina, skupina CF₃, cyklopropylová skupina, skupina OH, skupina OCH₃, skupina OCF₃, skupina O-acetyl nebo skupina NR25R26;

   R25 a R26 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methylová skupina nebo acetylová skupina;

   R7 a R8 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru nebo skupina OH;

   právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo trifluoracetáty.
5. 5. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, která je (ÍH-Benzimidazol-2-yl)-(2,6-dichlorfenyl)amin;

   2-(2,6-dichlorfenylamino)-lH-benzimidazol-4-ol;

   (lH-benzimidazol-2-yl)-(2,6-dimethylfenyl)amin;

   (lH-benzimidazol-2-yl)-(2-chlor-6-methylfenyl)amin;

   (2,6-dichlorfenyl)-(5,6-difluor-lH-benzimidazol-2-yl)amin;

   • · · · · · · • · · ····· ·· ·

   -54- ··· »······· • · ··«· ·· ·· ·· ·· (2,6-dichlorfenyl) - (4-methyl-ΙΗ-benzimidazol-2-yl)amin; (lH~benzimidazol-2-yl)-(2-chlor-6-fluorfenyl)amin;

   (lH-benzimidazol-2-yl)-(2,6-dibromfenyl)amin;

   2-(2,6-dichlorfenylamino)-5-fluorbenzimidazol;

   2-(2,6-dichlorfenylamino)-4-fluorbenzimidazol;

   2-(2-trifluormethyl-6-chlorfenylamino)benzimidazol;

   2-(2,6-dichlorfenylamino)-4,5-difluorbenzimidazol;

   2-(2,6-dichlorfenylamino)-5-hydroxybenzimidazol;

   2-(2,6-dichlorfenylamino)-4,5,6,7-tetrafluorbenzimidazol;

   2-(2,6-dichlorfenylamino)-4,6-difluorbenzimidazol;

   (lH-benzimidazol-2-yl)-(2-chlorfenyl)amin;

   (lH-benzimidazol-2-yl)-(2-trifluormethylfenyl)amin;

   (lH-benzimidazol-2-yl)-(2-bromfenyl)amin; nebo (ΙΗ-benzimidazol-2-yl)-o-tolylamin;

   a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo trifluoracetáty.
6. 6. Použití sloučenin vzorce I, kde

   Rl a R5 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem, nebo

   Rl a R5 jsou cykloalkylová skupina o 3 až 7 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem, nebo ···· · · · ·· » • · · ····· ·· ·

   RI a R5 jsou skupina OH, O-alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem, nebo

   Rl a R5 jsou skupina OCORIO, skupina NR11R12, skupina COR13, skupina COOH, skupina COOR14, skupina CONR11R12, skupina - (0) _nSO_mR15, n je nula nebo 1; m je nula, 1 nebo 2;

   nebo

   Rl a R5 jsou skupina 0-fenyl, která je nesubstituované nebo je substituována 1-3 substituenty, zvolenými ze souboru sestávajícího z atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, atomu jodu, alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, skupiny OH, skupiny O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, skupiny NR16R17, skupiny CN nebo (C1-C4) -alkylsulfonylové skupiny, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela fluorována,

   R16 a R17 jsou atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž alkylové skupiny jsou nesubstituované nebo jsou zčásti nebo zcela fluorovány,

   R10 je atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituované nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem,

   Rll a R12 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, které mohou být zčásti nebo zcela fluorovány a kterákoliv skupina CH₂ může být nahrazena atomem 0 nebo skupinou NR18, nebo

   Rll a R12 společně tvoří pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh;

   nebo

   Rll a R12 jsou skupina COR19 nebo skupina SO₂R20;

   R18, R19 a R20 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem;

   R13 a R14 jsou alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem;

   R15 je alkylová skupina nebo skupina O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž alkylové skupiny jsou nesubstituované nebo jsou zčásti nebo zcela fluorovány, nebo

   R15 je skupina OH nebo skupina NR21R22;

   R21 a R22 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem, přičemž kterákoliv skupina CH₂ může být nahrazena atomem 0 nebo skupinou NR23;

   R23 je atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až

   4 atomech uhlíku,

   -57která je nesubstituovaná nebo je zčásti nebo zcela substituována fluorem;

   nebo

   R21 a R22 společně tvoří pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh;

   avšak Rl a R5 nesmějí být současně atom chloru nebo methylová skupina;

   R2, R3 a R4 jsou atom vodíku nebo atom fluoru;

   R6, R7, R8 a R9 nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, alkylová skupina nebo skupina O-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, které jsou nesubstituované nebo jsou zcela nebo zčásti substituovány fluorem, nebo

   R6, R7, R8 a R9 jsou cykloalkylová skupina o 3 až 7 atomech uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je zcela nebo zčásti substituována fluorem, nebo

   R6, R7, R8 a R9 jsou skupina OH, skupina OCOR24 nebo skupina NR25R26;

   R24 je atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je zcela nebo zčásti substituována fluorem;

   R25 a R26 nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je zcela nebo zčásti substituována fluorem,

   -589 9 nebo

   R25 a R26 je skupina COR27;

   nebo

   R25 a R26 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný kruh, ve kterém kterákoliv skupina CH₂ může být nahrazena atomem 0 nebo skupinou

   NR18;

   R27 je atom vodíku nebo alkylová skupina o 1 až 4 atomech uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je zcela nebo zčásti substituována fluorem, právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelných solí, pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nemocí, které jsou ovlivňovány inhibici měniče Na⁺/H⁺.
7. 7. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 6 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi poruch motoriky dýchání.
8. 8. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 6 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi poruch dýchání, zvláště spánkem podmíněných poruch dýchání, jako jsou zástavy dechu ve spánku.
9. 9. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 6 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi chrápání.
10. 10. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 6 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi akutních a • · · · · w • · · « · · · · ********* — Η Μ- ·· ···*»··· ··· ····· • · · · · · ·· ·· chronických onemocnění ledvin, zvláště akutního selhání činnosti ledvin a chronického selhání činnosti ledvin.
11. 11. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 6 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi poruch činnosti střev.
12. 12. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 6 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi poruch činnosti žlučníku.
13. 13. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 6 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi ischemických stavů periferního a centrálního nervového systému a mrtvice.
14. 14. Použití sloučeniny vzorce T podle nároku 6 prd přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi ischemických stavů periferních orgánů a končetin.
15. 15. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 6 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii šokových stavů.
16. 16. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 6 pro přípravu léčebného prostředku k nasazení při chirurgických operacích a transplantacích orgánů.

    Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 6 pro přípravu léčebného prostředku pro konzervaci a uchovávání transplantátů pro chirurgické zákroky.

    ·· · · ·« ·· · · · ·« ···· ··· ··

    9 9 · ····« 9 9 9
17. 18. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 6 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii onemocnění, při kterých primární nebo sekundární příčinou je proliferace buněk.
18. 19. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 6 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii nebo profylaxi poruch metabolizmu tuků.
19. 20. Použití sloučeniny vzorce I podle nároku 6 pro přípravu léčebného prostředku pro terapii ektoparazitární inváze v humánním i veterinárním lékařství.
20. 21. Léčebný prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I podle nároku 1.