HRP20030449A2

HRP20030449A2 - Substituted 2-anilino-benzimidazoles and the use thereof as nhe-inhibitors

Info

Publication number: HRP20030449A2
Application number: HR20030449A
Authority: HR
Inventors: Hofmeister Armin; Heinelt Uwe; Jochen Lang Hans; Bleich Markus; Wirth Klaus; Gekle Michael
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date: 2000-12-05
Filing date: 2003-06-04
Publication date: 2005-04-30
Also published as: AU2002219135A1; NZ526250A; KR20030070045A; JP4323803B2; AR032778A1; BR0115936A; NO20032490L; JP2004517086A; WO2002046169A1; EP1341770A1; RU2272031C2; US6958357B2; EP1341770B1; CA2430412A1; PL366305A1; SK6822003A3; HUP0400967A2; HUP0400967A3; CN1478081A; ATE329906T1

Description

Izum se odnosi na supstituirane benzimidazole formule

[image]

u kojoj

R1 i R5 su, međusobno neovisno, F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; ili

R1 i R5 su cikloalkil koji ima 3 do 7 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; ili

R1 i R5 su OH ili O-alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; ili

R1 i R5 su OCOR10, NR11R12, COR13, COOH, COOR14, CONR11R12 ili -(O)n-SOmR15,

n je 0 ili 1 i

m je 0, 1, ili 2; ili

R1 i R5 su 0-fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, OH, O-alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, NR16R17, CN ili (C1-C4)-alkilsulfonil,

gdje alkil nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom;

R16 i R17 su H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, gdje alkil nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom;

R10 je H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom;

R11 i R12 su, međusobno neovisno, H, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji može biti djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom, i bilo koja CH3 skupina može biti zamijenjena s O ili NR18; ili

R11 i R12 zajedno tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili

R11 i R12 su CORI9 ili SO2R20;

R18, R19 i R20 su, međusobno neovisno, H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom;

R13 i R14 su alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom;

R15 je alkil ili O-alkil, pri čemu alkilne skupine imaju 1 do 4 ugljikova atoma i nisu supstituirane ili su djelomično ili potpuno supstituirane s fluorom; ili

R15 je OH ili NR21R22;

R21 i R22 su, međusobno neovisno, H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom, i bilo koja CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR23;

R23 je H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; ili

R21 i R22 zajedno tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten;

ali R1 i R5 ne mogu biti istovremeno Cl ili CH3;

R2, R3 i R4 su H,

ili jedan od radikala R2, R3 ili R4 može biti F;

R6, R7, R8 i R9 su, međusobno neovisno, H, F, Cl, Br, J, CN, alkil, ili O-alkil, gdje alkilne skupine imaju 1 do 4 ugljikova atoma i nisu supstituirane ili su djelomično ili potpuno supstituirane s fluorom; ili

R6, R7, R8 i R9 su cikloalkil koji ima 3 do 7 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; ili

R6, R7, R8 i R9 su OH, OCOR24 ili NR25R26;

R24 je H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom;

R25 i R26 su, međusobno neovisno, H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; ili

R25 i R26 su COR27; ili

R25 i R26 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani, tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten, u kojem bilo koja CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR18;

R27 je H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom,

kao i njihove farmaceutski podnošljive soli ili trifluor-acetate.

Prednost se daje onim spojevima formule I u kojoj:

R1 i R5 su, međusobno neovisno, F, Cl, Br, CN, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3, CF2CF3, ciklo-alkil koji ima 3 do 7 ugljikovih atoma, O-alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, OH, OCF3, OCH2CF3, OCF2CF3, OCOR10, NR11R12, COR13, COOH, COOR14, CONR14, CONR11R12, -Om-SO2R15 ili O-fenil;

m je O ili 1;

R10 je H, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3 ili CF2CF3;

R11 i R12 su, međusobno neovisno, H, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3, CF2CF3, pri čemu bilo koja CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR18; i pri čemu

R11 i R12, zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani, tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili

R11 i R12 su CORI9 ili SO2R20;

R18, R19 i R20 su, međusobno neovisno, H, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3 ili CF2CF3;

R13 i R14 su alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3 ili CF2CF3;

R15 je alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3, CF2CF3, OH, O-alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, OCF3, OCH2CF3, OCF2CF3 ili NR21R22;

R21 i R22 su, međusobno neovisno, H, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3 ili CF2CF3; ili

R21 i R22 zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani, su -(CH2)4-, -(CH2)5-, - (CH2) 2-O-(CH2) 2- ili -(CH2)2-N-R30-(CH2)2;

R30 je H, CH3 ili CF3;

ali R1 i R5 ne mogu biti istovremeno Cl ili CH3;

R2, R3 i R4 su H ili jedan od radikala R2, R3 ili R4 je prema potrebi F;

R6, R7, R8 i R9 su, međusobno neovisno, H, F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima l do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3, CF2CF3, cikloalkil koji ima 3 do 7 ugljikovih atoma, OH, O-alkil koji ima l do 4 ugljikova atoma, OCF3, OCH2CF3, OCF2CF3, OCOR24 ili NR25R26;

R24 je H, alkil koji ima l do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3 ili CF2CF3;

R25 i R26 su, međusobno neovisno, H, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3, CF2CF3 ili COR27; ili

R25 i R26, zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani, tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten;

R27 je H, alkil koji ima l do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3 ili CF2CF3,

kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima ili trifluoracetatima.

Posebnu prednost se daje onim spojevima formule I u kojoj:

R1 i R5 su, međusobno neovisno, F, Cl, Br, CN, metil, etil, izopropil, CF3, ciklopropil, OH, O-metil, O-etil, O-izopropil, OCF3, O-acetil, NH2, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, N-pirolidino, N-piperidino, N-morfolino, N-(N'-metil)-piperazino, NHSO2Me, acetil, COOH, COOR14, CONR11R12, SO2R15 ili O-fenil;

R11 i R12 su, međusobno neovisno, H, metil, ili etil;

R14 je metil ili etil;

R15 je CH3, CF3, OH, OCH3, OCF3 ili NR21R22;

R21 i R22 su, međusobno neovisno, H ili metil;

ali R1 i R5 ne mogu biti istovremeno Cl ili CH3;

R2, R3 i R4 su H;

R6, R7, R8 i R9 su, međusobno neovisno, su H, F, Cl, CN, CH3, C2H5, izopropil, CF3, ciklopropil, OH, OCH3, OCF3, O-acetil ili NR25R26;

R25 i R26 su, međusobno neovisno, H, metil ili acetil,

kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima ili trifluoracetatima.

Posve posebnu prednost se daje onim spojevima formule I u kojoj:

R11 i R12 su, međusobno neovisno, H, metil, ili etil;

R14 je metil ili etil;

R15 je CH3, CF3, OH, OCH3, OCF3 ili NR21R22;

R21 i R22 su, međusobno neovisno, H ili metil;

ali R1 i R5 ne mogu biti istovremeno Cl ili CH3;

R2, R3 i R4 su H;

R6 i R9 su, međusobno neovisno, H, F, Cl, CN, CH3, CF3, ciklopropil, OH, OCH3, OCF3, O-acetil ili NR25R26;

R25 i R26 su, međusobno neovisno, H, metil, ili acetil;

R7 i R8 su, međusobno neovisno, H, F, ili OH,

kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima ili trifluoracetatima.

Sasvim naročitu prednost imaju slijedeći spojevi:

(1H-benzimidazol-2-il)-(2,6-diklorfenil)amin;

2-(2,6-diklorfenilamino)-1H-benzimidazol-4-ol;

(1H-benzimidazol-2-il)-(2,6-dimetilfenil)amin;

(1H-benzimidazol-2-il)-(2-klor-6-metilfenil)amin;

(2,6-diklorfenil)-(5,6-difluor-1H-benzimidazol-2-il)amin;

(2,6-diklorfenil)-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il) amin;

(1H-benzimidazol-2-il)-(2-klor-6-fluorfenil)amin;

(1H-benzimidazol-2-il)-(2, 6-dibromfenil)amin;

2-(2,6-diklorfenilamino)-5-fluorbenzimidazol;

2-(2,6-diklorfenilamino)-4-fluorbenzimidazol;

2-(2-trifluormetil-6-klorfenilamino)benzimidazol;

2-(2,6-diklorfenilamino)-4,5-difluorbenzimidazol;

2-(2,6-diklorfenilamino)-5-hidroksibenzimidazol;

2-(2,6-diklorfenilamino)-4,5,6,7-tetrafluorbenzimidazol;

2-(2,6-diklorfenilamino)-4,6-difluorbenzimidazol;

(1H-benzimidazol-2-il)-(2-klorfenil)amin;

(1H-benzimidazol-2-il) -(2-trifluormetilfenil)amin;

(1H-benzimidazol-2-il)-(2-bromofenil)amin; ili

(1H-benzimidazol-2-il)-o-tolilamin;

kao i njihove farmaceutski podnošljive soli ili trifluoracetati.

Izum se nadalje odnosi na upotrebu supstituiranih benzimidazola formule I za proizvodnju lijeka za liječenje bolesti na koje se može utjecati s inhibitorom HNE3 izmjene, u kojoj formuli I:

R1 i R5 su OH ili O-alkil koji ima l do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; ili

R1 i R5 su OCOR10, NR11R12, COR13, COOH, COOR14, CONR11R12 ili -(O)n-SOmR15,

n je 0 ili 1 i

m je 0, 1, ili 2; ili

R1 i R5 su O-fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, OH, O-alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, NR16R17, CN ili (C1-C4)-alkilsulfonil,

R11 i R12 su, međusobno neovisno, H, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji može biti djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom, i bilo koja CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR18; ili

R11 i R12 zajedno tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili

R11 i R12 su COR19 ili SO2R20;

R15 je OH ili NR21R22;

R21 i R22 zajedno tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten;

R2, R3 i R4 su H ili F,

R6, R7, R8 i R9 su OH, OCOR24 ili NR25R26;

R25 i R26 su COR27; ili

R25 i R26, zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani, tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten, u kojem bilo koja CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR18;

kao i njihovih farmaceutski podnošljivih soli.

Posebnu prednost daje se upotrebi spojeva formule I u kojoj

m je 0 ili 1;

R10 je H, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3 ili CF2CF3;

R11 i R12 su COR19 ili SO2R20;

R13 i R141su alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3 ili CF2CF3;

R151je alkil koji ima l do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3, CF2CF3, OH, O-alkil koji ima l do 4 ugljikova atoma, OCF3, OCH2CF3, OCF2CF3 ili NR21R22;

R21 i R22, zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani, su -(CH2)4-, -(CH2)5-, - (CH2)2-O-(CH2)2- ili -(CH2)2-N-R30-(CH2)2;

R301je H, CH3 ili CF3;

ali R1 i R5 ne mogu biti istovremeno Cl ili CH3; i pri čemu najviše od supstituenata R1 i R5 može biti vodik;

R2, R3 i R4 su H ili F;

R6, R7, R8 i R9 su, međusobno neovisno, H, F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3, CF2CF3, cikloalkil koji ima 3 do 7 ugljikovih atoma, OH, O-alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, OCF3, OCH2CF3, OCF2CF3, OCOR24 ili NR25R26;

R24 je H, alkil koji ima 1do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3 ili CF2CF3;

R25 i R26,1zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani, tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten;

R27 je H, alkil koji ima l do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3 ili CF2CF3,

kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima ili trifluoracetatima.

Naročitu prednost se daje upotrebi spojevima formule I u kojoj

R11 i R12 su, međusobno neovisno, H, metil, ili etil;

R14 je metil ili etil;

R15 je CH3, CF3, OH, OCH3, OCF3 ili NR21R22;

R21 i R22 su, međusobno neovisno, H ili metil;

ali R1 i R5 ne mogu biti istovremeno Cl ili CH3; i pri čemu najviše jedan od supstituenata R1 i R5 je vodik;

R2, R3 i R4 su H;

R25 i R26 su, međusobno neovisno, H, metil ili acetil,

kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima.

Sasvim posebnu prednost daje se upotrebi spojeva formule I u kojoj

R11 i R12 su, međusobno neovisno, H, metil, ili etil;

R14 je metil ili etil;

R15 je CH3, CF3, OH, OCH3, OCF3 ili NR21R22;

R21 i R22 su, međusobno neovisno, H ili metil;

ali R1 i R5 ne mogu biti istovremeno Cl ili CH3; i najviše jedan od supstituenata R1 i R5 može biti vodik;

R2, R3 i R4 su H;

R25 i R26 su, međusobno neovisno, H, metil, ili acetil;

R7 i R8 su, međusobno neovisno, H, F, ili OH,

kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima.

Sasvim posebnu i naročitu prednost daje se upotrebi slijedećih spojeva formule I:

1: H-benzimidazol-2-il)-(2,6-diklorfenil)amin;

2: 2-(2,6-diklorfenilamino)-1H-benzimidazol-4-ol;

3: (1H-benzimidazol-2-il)-(2,6-dimetilfenil)amin;

4: (1H-benzimidazol-2-il)-(2-klor-6-metilfenil)amin;

5: (2,6-diklorfenil)-(5,6-difluor-1H-benzimidazol-2-il}amin;

6: (2,6-diklorfenil)-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)amin;

7: (1H-benzimidazol-2-il)-(2-klor-6-fluorfenil)amin;

8: (1H-benzimidazol-2-il)-(2,6-dibromfenil)amin;

9: 2-(2,6-diklorfenilamino)-5-fluorbenzimidazol;

10: 2-(2,6-diklorfenilamino)-4-fluorbenzimidazol;

11: 2-(2-trifluormetil-6-klorfenilamino)benzimidazol;

12: 2-(2,6-diklorfenilamino)-4,5-difluorbenzimidazol;

13: 2-(2,6-diklorfenilamino)-5-hidroksibenzimidazol;

14: 2-(2,6-diklorfenilamino)-4,5,6,7-tetrafluorbenzimidazol;

15: 2,6-diklorfenilamino)-4,6-difluorbenzimidazol;

16: H-benzimidazol-2-il)-(2-klorfenil)amin;

17: (1H-benzimidazol-2-il)-(2-trifluormetilfenil)amin;

18: (1H-benzimidazol-2-il)-(2-bromofenil)amin; ili

19: (1H-benzimidazol-2-il)-o-tolilamin;

kao i njihovim farmaceutski podnošljivim solima.

Ako spojevi formule I sadrže jedno ili više središta asimetrije, oni mogu imati S ili R konfiguraciju. Spojevi mogu biti prisutni kao optički izomeri, kao diastereomeri, kao racemati, ili kao njihove smjese.

Spojevi formule I mogu, nadalje, postojati kao tautomeri ili kao smjesa tautomernih struktura. U slučaju supstitucije na odgovarajućim N atomima benzimidazolne strukture, spojevi mogu postojati u obliku raznih izomera dvostruke veze ili kao smjesa izomera dvostruke veze.

Označeni alkilni radikali ili djelomično ili potpuno fluorirani alkilni radikali mogu imati ravan lanac ili mogu biti razgranati.

CH2 skupine su također terminalne CHs skupine u alkilnom lancu, koje se u tom pogledu shvaćaju kao skupine CH2-H.

Također su opisani postupci za pripravu upotrijebljenih spojeva. Tako se spojevi formule I mogu proizvesti na poznati način iz osnovnih izotiocijanata formule II i odgovarajućih fenilendiamina formule III.

[image]

Tiourea koja ovdje nastaje intermedijarno, ciklizira se u odgovarajuće spojeve formule I pomoću živinog(II) oksida (J. Med. Chem., 18, 90-99 (1975)), metil jodida (Synthesis, 41-42 (1974)) ili karbodiimida (Synthesis, 864-865 (1977)). Ovdje upotrijebljeni izotiocijanati formule II, ako se ne mogu dobiti komercijalno, mogu se proizvesti na način poznat iz literature i to iz odgovarajućih anilina postupcima koji su stručnjaku poznati, npr. obradom s tiofozgenom (J. Med. Chem., 18, 90-99 (1975)) ili s tiokarbonildiimidazolom (Justus Liebigs Ann. Chem., 657 (1962)).

Također, počevši od anilina, obradom s NaOH, ugljikovim disulfidom i metil jodidom, postupcima koji su već poznati iz literature, mogu se dobiti odgovarajući N-arilditiokarbamati (Synthesis, 961 (1981)) a iz njih se mogu dobiti N-arilditiokarboksimidati formule IV (Synthesis, 375 (1983)), koji mogu reagirati u prisutnosti fenilendiamina formule III pri povišenoj temperaturi, čime se dobiju željeni spojevi formule I.

[image]

Konačno, spojevi formule I mogu se proizvesti grijanjem, počevši od anilina i odgovarajuće 2-supstituiranih benzimidazola formule V.

[image]

X u tom slučaju je izlazna skupina, kao na primjer, Cl, Br, ili SO3H (J. Org. Chem., 51, 1882 (1986)).

U patentu Velike Britanije l 171 904 opisana je opća formula koja već omogućuje o,o-disupstituciju u anilinskoj skupini. Međutim, tamo nema nikakve napomene o spojevima formule I koji se sada razmatraju, a koji također imaju oblik o, o-disupstitucije, već su oni tamo opisani samo eksperimentalno. Spojevi opisani u tom patentu 1 174 904 Velike Britanije su tamo zaštićeni kao tvari koje imaju antibakterijsko djelovanje. U slučaju spojeva prema ovom izumu, kod spojeva iz primjera nije se moglo dokazati nikakvo antibakterijsko djelovanje, tako da se tvari razreda iz patenta 1 171 904 Velike Britanije mogu jasno odvojiti od spojeva prema ovom izumu kako strukturno, tako također i po njihovim farmakološkim svojstvima.

Osim toga, neki benzimidazoli prema izumu mogu se konstruirati iz WO 9808818, gdje su opisani kao inhibitori fosfolipaze. Međutim, ni tamo nije opisan nijedan predstavnik ovog razreda, ni eksperimentalno niti farmakološki.

Međutim, moglo se je pokazati da su spojevi formule I izvanredni inhibitori izmjenjivača natrij-vodika (NHE), posebno tipa 3 (NHE3) izmjenjivača natrij-vodika.

Zbog tog svojstva, ovi spojevi su prikladni za liječenje bolesti uzrokovanih deficijencijom kisika. Kao rezultat njihovih farmakoloških svojstava, ovi spojevi su izvanredno prikladni kao antiarhitmički lijekovi koji imaju kardioprotektivnu komponentu za profilaksu infarkta i za liječenje infarkta i za liječenje angine pektoris, pri čemu oni također preventivno inhibiraju ili uvelike umanjuju patofiziološke procese u nastanku ozljeda uzrokovanih ishemijom, posebno kod pokretanja kardijalnih aritmija uzrokovanih ishemijom. Zbog njihovog zaštitnog djelovanja protiv patoloških hipoksičnih i ishemijskih stanja, a zbog inhibicije mehanizma stanične izmjene Na+/H+, spojevi formule I se mogu upotrijebiti kao lijekovi za liječenje svih akutnih ili kroničnih ozljeda uzrokovanih ishemijom ili bolesti koje su time uzrokovane primarno ili sekundarno. To se odnosi na njihovu upotrebu kao lijeka za kirurške intervencije, npr. kod presađivanja organa, gdje se ovi spojevi mogu upotrijebiti kako za zaštitu organa u darovatelju prije i tijekom vađenja organa, za zaštitu izvađenih organa, na primjer, tijekom njihove obrade ili pohranjivanja u fiziološkoj tekućini, i tijekom kirurškog prenošenja u tijelo primaoca. Ovi spojevi su također dragocjeni lijekovi zaštitnog djelovanja pri provedbi intervencija angioplastične kirurgije, na primjer, na srcu i na perifernim krvnim žilama. U skladu s njihovim zaštitnim djelovanjem protiv ozljeda uzrokovanih ishemijom, ovi spojevi su također prikladni kao lijekovi za liječenje ishemije nervnog sistema, posebno, CNS-a, gdje su oni prikladni, na primjer, za liječenje udara kapi ili cerebralnog edema. Osim toga, spojevi formule I upotrijebljeni prema izumu su također prikladni za liječenje nekih oblika šoka, kao što je na primjer, alergijski, kardiogeni, hipovolemičan i bakterijski šok.

Osim toga, spojevi induciraju poboljšanje respiratornog pogona i zbog toga se mogu upotrijebiti za liječenje respiratornih stanja u slijedećim kliničkim uvjetima i bolestima: poremećen središnji respiratorni pogon (npr., središnje apneje spavanja, iznenadna smrt djeteta, postoperativna hipoksija), respiratorni poremećaji uzrokovni mišićima, respiratorni poremećaji nakon dugotrajnog umjetnog disanja, respiratorni poremećaji tijekom prilagodbe u visokim planinama, opstrukcijski i miješani oblici apneje spavanja, te akutne i kronične plućne bolesti s hipoksijom i hiperkapnijom.

Ovi spojevi dodatno povišuju tonus mišića gornjih dišnih puteva, tako da potiskuju hrkanje.

Kombinacija NHE inhibitora s inhibitorom karbo-anhidraze (npr. acetazolamid), pri čemu potonji proizvodi metaboličku acidozu i time već povisuje respiratornu aktivnost, pokazala se je povoljnom zbog pojačanog djelovanja i manje upotrebe aktivnog spoja.

Pokazalo se je da spojevi prema izumu imaju blago laksativno djelovanje i zbog toga se mogu upotrijebiti kao sredstva za čišćenje ili se mogu upotrijebiti neposredno kod začepljenja crijeva, pri čemu je posebno povoljno sprečavanje ishemijskih ozljeda povezanih sa začepljenjem u području crijeva.

Osim toga postoji također mogućnost sprečavanja stvaranja žučnog kamenca.

Osim toga, spojevi formule I prema izumu odlikuju se jakim inhibicijskim djelovanjem prema proliferaciji stanica, na primjer, staničnoj proliferaciji fibroblasta i proliferaciji glatkih vaskularnih mišićnih stanica. Zbog toga spojevi formule I dolaze u obzir kao dragocjeni terapeutici za bolesti u kojima stanična proliferacija predstavlja primarni ili sekundarni uzrok, i zbog toga se oni mogu upotrijebiti kao antiaterosklerotici, sredstva protiv kasnih komplikacija kod dijabetesa, kod bolesti raka, kod fibroznih bolesti kao što je plućna fibroza, fibroza jetre ili fibroza bubrega, kod hipertrofije i hiperplazije organa, posebno kod hiperplazije, odnosno hipertrofije prostate.

Spojevi prema izumu su učinkoviti inhibitori staničnih natrij-proton antiportera (Na+/H+-izmjenjivači) koji su uključeni u brojne poremećaje (esencijalna hipertenzija, ateroskleroza, dijabetes, itd.) i koji su također povišeni u onim stanicama koje su lako dostupne za mjerenja, kao na primjer u eritrocitima, trombocitima ili leukocitima. Spojevi prema izumu su stoga prikladni kao istaknuto i jednostavno znanstveno sredstvo, na primjer u njihovoj upotrebi kao dijagnostika za određivanje i razlikovanje određenih oblika hipertenzije, ali također i ateroskleroze, dijabetesa, proliferativnih oboljenja, itd. Osim toga, spojevi formule I su prikladni za terapiju u sprečavanju geneze visokog krvnog tlaka, na primjer, u prevenciji esencijalne hipertenzije.

Pronađeno je, osim toga, da NHE inhibitori djeluju povoljno na serumske lipoproteine. Priznato je općenito da je previsoke vrijednosti masnoće u krvi, takozvana hiper-lipoproteinemija, predstavljaju bitan faktor rizika za nastanak arteriosklerotičnih vaskularnih promjena, posebno koronarnih srčanih bolesti. Za profilaksu i regresiju aterosklerotičnih promjena je stoga posebno važno sniženje povišenih lipoproteina u serumu. Spojevi prema izumu mogu se stoga upotrijebiti za profilaksu i za regresiju aterosklerotičnih promjena, pri čemu oni isključuju kauzalni faktor rizika. S tom zaštitom krvnih žila protiv sindroma endotelne disfunkcije, spojevi formule I su dragocjeni lijekovi za prevenciju i za liječenje koronarnih vazospazmi, aterogeneze i ateroskleroze, lijeve ventrikularne hipertrofije i dilatirajuće kardiomiopatije, i tromboznih bolesti.

Navedeni spojevi mogu se stoga upotrijebiti za proizvodnju lijekova za prevenciju i za liječenje apneja spavanja i respiratornih poremećaja povezanih s muskulaturom; za proizvodnju lijeka za prevenciju i za liječenje hrkanja; za proizvodnju lijeka za sniženje krvnog tlaka; za proizvodnju lijeka za prevenciju i za liječenje poremećaja uzrokovanih s ishemijom i reperfuzijom središnjih i perifernih organa, kao što je akutno otkazivanje bubrega, udar kapi, endogeno stanje šoka, intestinalne bolesti, itd.; za proizvodnju lijeka za liječenje dijabetskih kasnih komplikacija i kroničnog otkazivanja bubrega, naročito svih upala bubrega (nefritida), koje su povezane s povećanim izlučivanjem protein/albumina; za proizvodnju lijeka za liječenje napada ektoparazita u humanoj medicini i veterini; za proizvodnju lijeka za liječenje bolesti koje su spomenute u kombinaciji s tvarima za sniženje krvnog tlaka, ponajprije s inhibitorima enzima koji pretvara angiotenzin (angiotensin-converting enzime (AGE) inhibitori), diureticima i saliureticima kao što su furozemid, hidroklorotiazol, antagonisti pseudoaldosteron i antagonisti aldosterona; i s i antagonistima angiotenzin receptora.

Predmet zahtjeva je aplikacija inhibitora izmjenjivača natrij-protona formule I kao novog lijeka za sniženje povišene masnoće u krvi, kao i kombinacija inhibitora izmjenjivača natrij-protona s lijekovima koji djeluju na sniženje krvnog tlaka i/ili koji djeluju hipolipidemijski.

Navedeni spojevi upotrebljavaju se ponajprije za proizvodnju lijeka za prevenciju i liječenje apneja spavanja i respiratornih poremećaja povezanih s mišićima; za proizvodnju lijeka za prevenciju i liječenje hrkanja; za proizvodnju lijeka za sniženje krvnog tlaka; za proizvodnju lijeka za prevenciju i liječenje bolesti uzrokovanih ishemijom i reperfuzijom središnjih i perifernih organa, kao što su na primjer, akutno otkazivanje bubrega, intestinalne bolesti; itd.; za proizvodnju lijeka za liječenje dijabetičkih kasnih ozljeda i kronične bubrežne bolesti, posebno svih upala bubrega (nefritide) koje su povezane s povećanim izlučivanjem protein/albumina; za proizvodnju lijeka za liječenje napada ektoparazita u humanoj medicini i veterini; za proizvodnju lijeka za liječenje bolesti spomenutih u kombinaciji s tvarima za sniženje krvnog tlaka, ponajprije s inhibitorima enzima koji pretvara angiotenzin (e. Angiotensin Converting Enzyme (ACE)), s diureticima i salureticima kao što su furozemid, hidroklortiazid, antagonisti pseudoaldosterona i antagonisti aldosterona; s modulatorima adenozin receptora, posebno s aktivatorima adenozin receptora (A2 agonisti) i s antagonistima angiotenzin receptora.

Pri tome, lijekovi koji sadrže spoj formule I mogu se dati oralno, parenteralno, intravenski, ili rektalno, ili inhalacijom, pri čemu prednosni način davanja ovisi o dotičnoj pojavnoj slici bolesti. U tom smislu, spojevi izuma mogu se upotrijebiti sami, ili zajedno s farmaceutskim pomoćnim sredstvima u veterini i u humanoj medicini.

Zahvaljujući svom stručnom znanju, stručnjak će znati koje je pomoćno sredstvo prikladno za željenu farmaceutsku formulaciju. Osim otapala, sredstava za tvorbu gela, osnove za čepiće, pomoćnih sredstava za tablete i drugih nosača aktivnog spoja, također se mogu upotrijebiti i, na primjer, antioksidanti, disperzanti, emulgatori, sredstva protiv stvaranja pjene, sredstva za korekciju okusa, konzervansi, sredstva za pospješivanje otapanja ili bojila.

Za pripravu formulacije za oralnu upotrebu, aktivni spojevi se pomiješaju s dodacima koji su prikladni za tu svrhu, kao što su nosači, stabilizatori ili inertna sredstva za razrjeđivanje, i uobičajenim postupcima prerađuju se u oblike koji su prikladni za aplikaciju, kao što su tablete, prevučene tablete, tvrde želatinske kapsule ili vodene, alkoholne ili uljne otopine. Kao inertni nosači mogu se upotrijebiti guma arabika, magnezijev oksid, magnezijev karbonat, kalijev fosfat, laktoza, glukoza ili škrob, posebno kukuruzni škrob. Pri tome, mogu se proizvesti pripravci u obliku suhog ili mokrog granulata. Biljna ulja ili životinjska ulja, kao što je na primjer suncokretovo ulje ili jetreno riblje ulje su prikladna za upotrebu kao uljni nosači ili kao otapala.

Za supkutano ili intravensko davanje aktivni spojevi, po želji zajedno s tvarima koje su uobičajene za tu svrhu, kao što su sredstva za pospješivanje otapanja, emulgatori ili dodatna pomoćna sredstva, dovode se u otopinu, suspenziju, ili emulziju. Kao otapala u obzir dolaze na primjeri voda, fiziološka otopina soli, ili alkohol, na primjer etanol, propanol ili glicerol, te također i otopine šećera kao što su otopine glukoze ili manitola, ili također mješavina tih različitih otapala.

Kao farmaceutske formulacije koje se daju u obliku aerosola ili spreja prikladne su npr. otopine, suspenzije ili emulzije aktivnog spoja formule I u farmaceutski nedvojbenom otapalu, kao što su posebno etanol ili voda, ili mješavina takovih otapala.

Prema potrebi, formulacija može sadržavati dodatna farmaceutska pomoćna sredstva, kao što su tenzidi, emulgatori i stabilizatori, kao i potisni plin. Takav pripravak sadrži obično aktivan spoj koncentracijom od pribl. 0,1 to 10%, na primjer, pribl. 0,3 do 3 mas. %.

Doziranje aktivnog spoja formule I pri aplikaciji i učestalost davanja ovise o jačini i trajanju djelovanja upotrijebljenog spoja. Primijenjeno doziranje također ovisi o naravi i ozbiljnosti bolesti koju se liječi, kao i o spolu, starosti, težini i pojedinačnoj reakciji sisavca kojeg se liječi.

Prosječna dnevna doza spoja formule I za pacijenta teškog pribl. 75 kg je najmanje 0,001 mg/kg, ali može biti i najmanje 0,01 mg/kg, naročito najmanje 0,1 mg/kg do najviše 10 mg/kg, ponajprije najviše 1 mg/kg. Kod akutnog izbijanja bolesti, na primjer neposredno nakon pretrpljenog kardijalnog infarkta, može također biti potrebno dati viša i/ili češća doziranja, npr. sve do 4 pojedinačne doze dnevno. Posebno kod intravenske aplikacije, na primjer u slučaju pacijenta s infarktom na intenzivnoj njezi može biti potrebno sve do 200 mg dnevno.

OPIS POKUSA I PRIMJERI

Popis kratica:

EA = etil acetat,

Rt = vrijeme retencije,

TFA = trifluoroctena kiselina,

LCMS = tekućinska kromatografija-masena spektroskopija,

MS = masena spektroskopija,

Cl = kemijska ionizacija.

RT = sobna temperatura,

THF = tetrahidrofuran.

Općenito:

Dolje navedena vremena retencije (Rt) odnose se na LCMS mjerenja koja su provedena sa slijedećim parametrima: stacionarna faza: Merck Purospher 3 μ 2 x 55 mm, mobilna faza: 95% H2O (0,05% TFA)-> 95% acetonitril; 4 min; 95% acetonitril; 1,5 min -> 5% acetonitril; l min; 0,5 ml/min

PRIMJER 1

(1H-benzimidazol-2-il)-(2,6-diklorfenil)amin hidroklorid

[image]

(1H-Benzimidazol-2-il)-(2,6-diklorfenil)amin je proizveden u skladu s postupcima koji su poznati iz literature (J. Med. Chem., 18, 90 (1975)). Prekristalizacijom iz vruće, razrijeđene solne kiseline dobiven je odgovarajući hidroklorid kao bezbojna kruta tvar (MS-C1: 278,2, 280,0; LCMS-R2 = 3,605 min).

PRIMJER 2

2-(2,6-diklorfenilamino)-1H-benzimidazol-4-ol hidroklorid

[image]

Intermedijat 1:

1-(2-amino-6-hidroksifenil)-3-(2,6-diklor-fenil)tioura

1,0 ekvivalent 2,6-diklorfenil izotiocijanata se pomiješa s 1,0 ekvivalentom 2,3-diaminofenola i grije se 1 h pod refluksom. Kad se ohladi na to sobnu temperaturu, talog se odsisa, ispere s eterom i osuši. Željenu tioureu se dobije s iskorištenjem od 61%. Tal.: 202-204°C.

2-(2,6-diklorfenilamino)-1H-benzimidazol-4-ol hidroklorid

Intermedijat l se otopi u etanolu i pomiješa s 8 ekvivalenta metil jodida. Smjesu se grije 8 h pod refluksom. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku otopinu se filtrira kroz aktivirani ugljen i filtrat se koncentrira u vakuumu. Ostatak se pomiješa s 0,5 N HCl i talog se odsisa nakon 30 min. Ostatak se još jednom promiješa s EA i osuši. Naslovni spoj se izolira s iskorištenjem od 47%. Tal.: 333-335°C. MS(Cl+): 294,1; 296,l

PRIMJER 3

(1H-benzimidazol-2-il)-(2,6-dimetilfenil)amin trifluor-acetat

[image]

2,6-dimetilanilin (0,5 g) i 2-klorbenzimidazol (0,63 g) se pomiješaju u tikvici i zatim se drže 2 h pri 200°C. Kad se ohladi, ostatak iz tikvice se otopi u kipućoj 1N HCl. Otopljen materijal se zatim miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi, zatim se netopivi materijal odsisa i filtrat se ispari. Ostatak se očisti pomoću preparativne HPLC na RP-18 upotrebom acetonitril/vode (0,05% TFA). Čiste frakcije se sjedine, koncentriraju i zatim se prekristaliziraju iz acetonitril/vode. Dobiveno se 500 mg bijelih kristala. LCMS-Rt: 3,30 min; MS (ES+, M+H+) : 238,1

PRIMJER 4

(1H-benzimidazol-2-il)-(2-klor-6-metilfenil)amin hidroklorid

[image]

2-klor-6-metilanilin (0,46 g) i 2-klorbenzimidazol (0,5 g) se pomiješaju u tikvici i zatim se drže 30 minuta pri 170°C. Kad se ohladi, ostatak iz tikvice se otopi s kipućom 1N HCl i 10% etanola. Otopljen materijal se zatim miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi i zatim se netopiv materijal odsisa i filtrat se ispari. Ostatak se očisti pomoću preparativne HPLC na RP-18 upotrebom acetonitril/ vode (0,05% TFA). Čiste frakcije se sjedine, acetonitril se ispari i ostatak se namjesti na pH 10 s otopinom kalijevog karbonata, ekstrahira se tri puta s EA, i zatim se sjedinjene faze osuše, profiltriraju i koncentriraju. Ostatak se preuzme u HCl/vodu i osuši smrzavanjem. Dobiveno je 227 mg naslovnog spoja. LCMS-Rt: 3,71 min; MS (ES+, M+H+) : 258,0

PRIMJER 5

(2,6-diklorfenil)-(5,6-difluor-1H-benzimidazol-2-il) amin hidroklorid

[image]

2,6-diklorfenil izotiocijanat (0,3 g) i 4,5-difluor-1,2-fenilenediamina (0,21 g) se miješa pri sobnoj temperaturi 4 h u THF-u (15 ml) i zatim se koncentrira i osuši u visokom vakuumu. Pjenasti ostatak se otopi u etanolu i zagrije do 70°C uz miješanje. Kap po kap se doda metil jodid (0,73 ml). Nakon 3 sata, grijanje se zaustavi i smjesu se pusti stajati preko noći. Ostatak nakon koncentracije se preuzme u vodu i EA, i fazu u EA se odvoji, osuši s magnezijevim sulfatom, profiltrira i koncentrira. Ostatak se očisti pomoću preparativne HPLC na RP-18 upotrebom acetonitril/vode (0,05% TFA). Čiste frakcije se sjedine, acetonitril se odstrani, ostatak se namjesti na pH 10 s otopinom kalijevog karbonata, ekstrahira tri puta s EA i zatim se sjedinjene faze osuše, profiltriraju i koncentriraju. Ostatak se preuzme u 2 N HCl i osuši smrzavanjem. Dobije se 55 mg naslovnog spoja. LCMS-Rt: 3,83 min; MS (Cl+, M+H+) : 314,1

PRIMJER 6

(2,6-diklorfenil)-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il) amin trifluoracetat

[image]

2,6-diklorfenil izotiocijanat (0,15 g) i 2,3-diamino-toluen (0,09 g) se otope u THF-u (15 ml), otopinu se miješa 4 h pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa s N,N'-dicikloheksilkarbodiimidom (0,23 g) i smjesu se kuha 6 h pod refluksom. Pusti se stajati preko noći, zatim se reakcijsku smjesu koncentrira, pomiješa s acetonitril/ vodom (80:20), neotopljeni materijal se odfiltrira i otopinu se očisti pomoću preparativne HPLC na RP-18 upotrebom acetonitril/vode (0,05% TFA). Frakcije koje sadrže proizvod se sjedine i osuše. Kristalizacijom iz EA/eter/heptana dobije se 85 mg naslovnog spoja. LCMS-Rt: 3,81 min; MS (ES+, M+H+) : 292,0

PRIMJER 7

(1H-benzimidazol-2-il)-(2-klor-6-fluorfenil)amin hidroklorid

[image]

2-klor-6-fluoranilin (0,48 g) i 2-klorbenzimidazol (0,5 g) se pomiješaju u tikvici i zatim se drže 30 minuta pri 170°C. Kad se smjesa ohladi, ostatak iz tikvice se otopi u kipućoj 1N HCl i 10% etanola. Zatim se otopljeni materijal miješa 30 minuta pri sobnoj temperaturi, zatim se neotopljen materijal odsisa i filtrat se ispari. Ostatak se očisti pomoću preparativne HPLC na RP-18 upotrebom acetonitril/vode (0,05% TFA). Čiste frakcije se sjedine, acetonitril se odstrani, ostatak se namjesti na 10 s otopinom kalijevog karbonata, ekstrahira tri puta s EA i zatim se sjedinjene faze osuše, profiltriraju i koncentriraju. Ostatak se preuzme upotrebom HCl/vode i osuši smrzavanjem. Dobije se 27 mg naslovnog spoja. LCMS-Rt: 3,45 min; MS (ES+, M+H+) : 262,0

PRIMJER 8

(1H-benzimidazol-2-il)-(2,6-dibromofenil)amin trifluoracetat

[image]

2,6-dibromanilin (0,5 g) se otopi u apsolutnom dioksanu (5 ml), kroz čep se doda kap po kap trimetilsilil klorid (0,22 g) i smjesu se zatim miješa 2 h pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 2-klorbenzimidazol (0,3 g) otopljen u dioksanu i smjesu se kuha pod refluksom. Nakon 4 h se ohladi, dioksan se odstrani i ostatak se grije 10 minuta pri 190°C. Kad se ohladi, ostatak iz tikvice se otopi upotrebom kipuće 1N HCl. Netopiv materijal se zatim odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se očisti pomoću preparativne HPLC na RP-18 upotrebom acetonitril/vode (0,05% TFA). Čiste frakcije se sjedine i osuše smrzavanjem. Dobije se 2,4 mg naslovnog spoja. LCMS-Rt: 3,74 min; MS (ES+, M+H+) : 369,2

PRIMJER 9

2-(2,6-diklorfenilamino)-5-fluorbenzimidazol hidroklorid

[image]

a) 1-(2-amino-5-fluorfenil)-3-(2, 6-diklorfenil)tiourea

Smjesu od 4,37 g (0,0346 mola) 4-fluor-1,2-diamino-benzena i 7,07 g (0,0346 mola) 2,6-diklorfenil izotio-cijanata u 150 ml EA se kuha 3 h pod refluksom. Otapalo se izdestilira, ostatak se otopi u metanolu, pomiješa se s aktiviranim ugljenom, 2/3 volumena otapala se izdestelira i tioureu se pusti kristalizirati na ledenoj kupelji nekoliko sati. Dobije se 8,9 g željenog proizvoda. Bezbojni kristali, 1. tal.: 175-178°C.; 2. tal.: 294-296°C. MS (ES+, M+H+) : 329,9

b) 2-(2,6-diklorfenilamino)-5-fluorbenzimidazol hidroklorid

1-(2-amino-5-fluorfenil)-3-(2,6-diklorfenil)-tiourea se otopi u etanolu i pomiješa s 8 ekvivalenata metil jodida. Smjesu se grije 6 h pod refluksom. Otapalo se izdestilira, ostatak se pomiješa s vodom, zatim se smjesu namjesti na slabo lužnato dodatkom otopine natrijevog hidrogenkarbonata i ekstrahira. Zatim se otapalo izdestilira, ostatak se očisti kromatografijom na stupcu silika gela upotrebom mješavine metilen klorida i metanola (10:1). Ostatak, nakon odstranjivanja otapala destilacijom pod smanjenim tlakom, se otopi upotrebom EA i otopinu se pomiješa sa suviškom eterske solne kiseline. Smjesu se miješa pribl. 30 minuta pri sobnoj temperaturi i kristaliničnu tvar se odfiltrira i prekristalizira iz mješavine EA i etanola. Bezbojni kristaliničan proizvod, tal.: 294-296°C. MS (Cl+, M+H+) : 296

PRIMJER 10

2-(2, 6-diklorfenilamino)-4-fluorbenzimidazol hidroklorid

a) 3-fluor-2-nitro-fenilhidrazin

Mješavinu od 0,01 M 2,6-difluornitrobenzena i 0,01 M hidrazin hidrata (koncentracije 99%) u 30 ml THF-a se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi (egzotermna reakcija) i ostatak nakon odstranjivanja otapala destilacijom, koji se pomiješa s diizopropil eterom, se pusti kristalizirati. Kristalinična tvar, tal.: 93-95°C. MS (Cl+, M+H+) : 172,1

b) 2,3-diaminofluorbenzen

se dobije hidrogeniranjem 0,0038 mola 3-fluor-2-nitrofenilhidrazina u 50 ml metanola upotrebom paladija na ugljenu (10%-tnog) kao katalizatora do prestanka apsorpcije vodika. 2,3-diaminofluorbenzen se dobije nakon filtracije kao žuta uljasta tvar. MS (Cl+, M+H+) : 127,2

c) 1-(2-amino-6-fluorfenil)-3-(2,6-diklorfenil)tiourea

se dobije reakcijom 0,011 M 2,3-diaminofluorbenzena s 0,011 M 2,6-diklorfenil izotiocijanata u 30 ml bezvodnog THF-a pri sobnoj temperaturi. Otapalo se izdestilira i tioureu se dovede do kristalizacije s EA. Kristalinična kruta tvar, tal.: 315°C. MS (Cl+, M+H+) : 330,1

d) 2-(2,6-diklorfenilamino)-4-fluorbenzimidazol hidroklorid

se dobije analogno postupku opisanom u primjeru 9, reakcijom 1-(2-amino-6-fluorfenil)-3-(2,6-diklorfenil)-tiouree s 8 ekvivalenata metil jodida u etanolu. Bezbojna kristalinična kruta tvar, koji ima široko područje tališta od 268-296°C uz stvaranje pjene. MS (Cl+, M+H+) : 296,1

PRIMJER 11

2-(2-trifluormetil-6-klorfenilamino)benzimidazol hidroklorid

a) 1-(2-aminofenil)-3-(6-klor-2-trifluormetilfenil)-ureu

se dobije reakcijom ekvivalentnih količina 1,2-diaminobenzena i 2-trifluormetil-6-klorfenil izocijanata u bezvodnom THFu, pri čemu željeni derivat uree kristalizira nakon kratkog vremena. Smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi pribl. 20 sati i kristaliničan talog se odfiltrira. Temperatura razgradnje: 310°C. MS (E+, M+H+) : 330,1

b) 2-(2-trifluormetil-6-klorfenilamino)benzimidazol hidroklorid

0,8 g 1-(2-aminofenil)-3-(6-klor-2-trifluormetil-fenil)uree se grije 5 sati pod refluksom 5 u 10 ml POCl3, čime se dobije bistru otopinu. Fosforni oksiklorid se izdestilira pod smanjenim tlakom, uljasti ostatak se pomiješa s vodom, nakon čega slijedi polagana kristalizacija. Kristali se odfiltriraju i kromatografiraju na silika gelu upotrebom mješavine od 10 dijelova diklor-metana i 1 dijela metanola. Otapalo se izdestilira, ostatak se otopi u EA i jako se zakiseli upotrebom zasićene otopine plinovitog klorovodika u dietil eteru. Kristaliničan talog se odfiltrira. Bezbojni malo žućkasti kristali. Tal.: 255-288°C. MS (C1+, M+H+) : 312,2

PRIMJER 12

2-(2,6-diklorfenilamino)-4,5-difluorbenzimidazol hidroklorid

[image]

a) 1-(2-amino-5,6-difluorfenil)-3-(2,6-diklorfenil)-tiourea

se dobije tako da se mješavinu od 0,01 M l,2-diamino-3,4-difluorbenzena i 0,01 M 2,6-diklorfenil izotiocijanata u 50 ml EA kuha 4 sata. Otapalo se izdestilira i tioureu se dovede do kristalizacije s diizopropil eterom. Kristalinična kruta tvar. Tal.: 310°C. MS (Cl+, M+H+) : 348,0

b) 2-(2,6-diklorfenilamino)-4,5-difluorbenzimidazol hidroklorid

se dobije analogno postupku koji je opisan u primjeru 9b iz 3,2 g 1-(2-amino-5,6-difluorfenil)-3-(2,6-diklorfenil)-tiouree i 10,6 g metil jodida. Kristalinična kruta tvar, tal.: 228-230°C. MS (Cl+, M+H+) : 314,0

PRIMJER 13

2-(2,6-diklorfenilamino)-5-hidroksibenzimidazol hidrobromid

[image]

a) 1-(2-amino-5-metoksifenil)-3-(2,6-diklorfenil)-tiourea

se dobije analogno postupku opisanom u primjeru 12a iz 0,005 M 1,2-diamino-4-metoksibenzena i 0,005 M 2,6-diklorfenil izotiocijanata. Kristalinična kruta tvar. Tal.: 164-166°C, i ponovnom kristalizacijom; temperatura razgradnje: 200°C. MS (ES+, M+): 342,0

b) 2-(2,6-diklorfenilamino)-5-metoksibenzimidazol hidroklorid

se dobije analogno postupku opisanom u primjeru 9 reakcijom 0,0025 M 1-(2-amino-5-metoksifenil)-3-(2,6-diklorfenil)-tiouree s 0,0205 M metil jodida u 20 ml etanola. Otapalo se izdestilira, ostatak se otopi u malo EA, otopinu se jako zakiseli upotrebom zasićene otopine plinovitog klorovodika u dietil eteru, i kristali se odfiltriraju nakon par sati. Tal.: 172-174°C. MS (C1+, M+H+) : 308,0

c) 2-(2,6-diklorfenilamino)-5-hidroksibenzimidazol hidrobromid

Smjesu od 0,05 g 2-(2,6-diklorfenilamino)-5-metoksi-benzimidazol hidroklorida, 0,5 ml ledene octene kiselina i 0,5 ml bromovodične kiselina (48%-tne) kuha se 3 sata pod refluksom. Otapalo se zatim izdestilira. Kruti ostatak se dovede do kristalizacije s malo EA. Dobije se 0,02 g 2-(2, 6-diklorfenilamino)-5-hidroksibenzimidazol hidrobromida s talištem pri 265-269°C. MS (C1+, M+H+) : 294,1

PRIMJER 14

2-(2,6-diklorfenilamino)-4,5,6,7-tetrafluorbenzimidazol hidroklorid

[image]

a) 1-(2-amino-3,4,5,6-tetrafluorfenil)-3-(2,6-diklor-fenil)tiourea

se dobije s kipućom mješavinom od 1 g 1,2-di-amino-3,4,5,6-tetrafluorbenzena i 1,13 g 2,6-diklorfenil izotio-cijanata u 30 ml bezvodnog THF nakon 4 sata. Otapalo se izdestilira, tioureu se dovede do kristalizacije s diizopropil eterom i dobije se 1,88 g 1-(2-amino-3,4,5,6-tetrafluorfenil)-3-(2,6-diklor-fenil)tiouree kao krute tvari. Tal.: >300°C. MS (ES+, M+H+) : 384,06

b) 2-(2,6-diklorfenilamino)-4,5,6,7-tetrafluorbenzimidazol hidroklorid

se dobije analogno postupku opisanom u primjeru 9b iz 1,5 g 1-(2-amino-3,4,5,6-tetrafluorfenil)-3-(2,6-diklorfenil)-tiouree i 4,4 g metil jodida i zatim kromatografijom na stupcu silika gela upotrebom mješavine od 10 dijelova EA, 5 dijelova n-heptana, 5 dijelova diklor-metana, 5 dijelova metanola i 1 dijela vodenog koncentriranog amonijaka. Kristalinična kruta tvar, tal.: 220-222°C. MS (Cl+, M+H+) : 350,2

PRIMJER 15

2-(2,6-diklorfenilamino)-4,6-difluorbenzimidazol hidroklorid

a) 1,2-diamino-3,5-difluorbenzen se dobije hidrogeniranjem 5 g 2-amino-3,5-difluornitro-benzena s 0,8 g paladija na ugljenu kao katalizatora pri sobnoj temperaturi i pod normalnim tlakom. Kad se otapalo izdestilira dobije se tamno, djelomično kristalinično ulje, koje se upotrebljava za pripravu u stupnju b) bez daljnjeg čišćenja.

b) 1-(2-amino-4,6-difluorfenil)-3-(2,6-diklorfenil)-tiourea se dobije tako da se smjesu od 0,01 M 1,2-diamino-3,5-difluorbenzena i 0,01 M 2,6-diklorfenil izotiocijanata u 60 ml bezvodnog THF-a pusti stajati preko vikenda pri sobnoj temperaturi. Zatim se otapalo izdestilira i tioureu se dovede do kristalizacije s diizopropil eterom. Kristalinična kruta tvar, tal.: 310-314°C. MS (Cl+, M+H+) : 348,1

c) 2-(2,6-diklorfenilamino)-4,5-difluorbenzimidazol hidroklorid

se dobije analogno postupku opisanom u primjeru 9b iz 2 g 1-(2-amino-4,6-difluorfenil)-3-(2,6-diklorfenil)-tiouree i 6,4 g metil jodida. Kristalinična kruta tvar, tal.: 232-234°C. MS (Cl+, M+H+) : 314,2

PRIMJER 16

(1H-benzimidazol-2-il)-(2-klorfenil)amin trifluoracetat

[image]

2-kloranilin (0,5 g) i 2-klorbenzimidazol (0,6 g) se pomiješaju u tikvici i zatim se drže 2 h pri 225°C. Kad se smjesa ohladi, ostatak iz tikvice se otopi u kipućoj 1N HCl, netopljen materijal se odsisa i filtrat se namjesti na pH 9-10 upotrebom otopine kalijevog karbonata i koncentrira. Ostatak se pomiješa s vrućim metanolom, neotopljen materijal se odfiltrira, matičnicu se pomiješa s eterom i talog se ponovno odfiltrira. Matičnicu se koncentrira i ostatak ponovno kristalizira iz metanol/ etera. Kristali se odsisaju, matičnicu se koncentrira i ostatak se očisti pomoću preparativne HPLC na RP-18 upotrebom acetonitril/vode (0,05% TFA) . Čiste frakcije se sjedine i osuše smrzavanjem. Dobije se 100 mg naslovnog spoja.

LCMS-Rt: 3,16 min; MS (C1+, M+H+) : 244,0

PRIMJER 17

(1H-benzimidazol-2-il)-(2-trifluormetilfenil)amin trifluoracetat

[image]

2-aminobenzotrifluorid (0,5 g) i 2-klorbenzimidazol (0,47 g) se pomiješaju u tikvici i zatim se drže 2 h pri 225°C. Kad se ohladi, ostatak iz tikvice se otopi u kipućoj 1N HCl i neotopljenu tvar se odsisa. Filtrat se koncentrira i ostatak se očisti pomoću preparativn HPLC na RP-18 upotrebom acetonitril/vode (0,05% TFA). Čiste frakcije se sjedine i osuše smrzavanjem. Dobije se 52 mg naslovnog spoja. LCMS-Rt: 3,65 min; MS (Cl+, M+H+): 278,1

PRIMJER 18

(1H-benzimidazol-2-il)-(2-bromofenil)amin trifluoracetat

[image]

2-bromoanilin (0,5 g) i 2-klorbenzimidazol (0,44 g) reagiraju u skladu s primjerom 17. Dobije se 117 mg naslovnog spoja.

LCMS-Rt: 3,55 min; MS (ES+, M+H+) : 288,0

PRIMJER 19

(1H-benzimidazol-2-il)-o-tolilamin hidroklorid

[image]

2-metilanilin (0,5 g) i 2-klorbenzimidazol (0,71 g) se pomiješaju u tikvici i zatim se drže 2 h pri 250°C. Kad se smjesa ohladi, ostatak iz tikvice se otopi upotrebom kipuće 1N HCl, neotopljen materijal se odsisa i filtrat se ispari. Ostatak se očisti pomoću preparativne HPLC na RP-18 upotrebom acetonitril/vode (0,05% TFA). Čiste frakcije se sjedine, acetonitril se izdestilira, ostatak se zaluži s otopinom kalijevog karbonata, ekstrahira se tri puta s EA i sjedinjene faze se zatim osuše, profiltriraju i koncentriraju. Ostatak se preuzme u 2 N HCl i otopinu se osuši smrzavanjem. Dobije se 110 mg naslovnog spoja. LCMS-Rt: 3,54 min; MS (Cl+, M+H+): 224,1

Farmakološki podaci

Opis ispitivanja

Ovim ispitivanjem određuje se povišenje intracelularne pH vrijednosti (pHi) do koje dolazi nakon zakiseljavanja s funkcionalnim NHE također i pod uvjetima bez bikarbonata. U tu svrhu određuje se pHi vrijednost s pH osjetljivom fluorescentnom tvari BCECF (Calbiochem, upotrijebljen kao predkurzor BCECF-AM). Stanice su najprije opterećene s BCECF. BCECF fluorescencija je određena sa spektrometrom "ratio fluorescence" (spektrometar za mjerenje omjera fluorescencije) (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA) pri pobudnim valnim duljinama od 505 i 440 nm i emisijskoj valnoj duljini od 535 nm i pomoću baždarnih krivulja je preračunata u pHi. Stanice su prethodno bile inkubirane u puferu NH4Cl (pH 7,4) (pufer NH4Cl: 115 mM NaCl, 20 mM NH4Cl, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgSO4, 20 mM Hepes, 5 mM glukoza, 1 mg/ml BSA; pH vrijednost od 7,4 je bila namještena upotrebom 1M NaOH). Intracelularno zakiseljavanje izvršeno je dodatkom 975 μl pufera bez NH4Cl (vidi dolje) u alikvot od 25 μl stanica inkubiranih u NH4Cl. Zatim je zapisana brzina porasta pH vrijednosti s NHE1 nakon 2 minute i u slučaju NHE2 nakon 5 minuta, a u slučaju NHE3 nakon 3 minute. Za izračunavanje jačine ispitanih spojeva kao inhibitora, stanice su najprije ispitane u puferima u kojima je došlo do potpunog, odnosno do nikakvog povišenja pH vrijednosti. Za potpuno povišenje pH vrijednosti (100%) stanice su inkubirane u puferu koji je sadržavao Na+ (133,8 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HPO4, 0,23 mM NaH2PO4, 5 mM Hepes, 5 mM glukoze, pH vrijednost od 7,0 je namještena pomoću 1M NaOH). Za određivanje vrijednosti 0%, stanice su inkubirane u puferu bez Na+ (133,8 mM holin klorid, 4,7 mM KCl, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM K2HPO4, 0,23 mM KH2PO4, 5 mM Hepes, 5 mM glukoza, pH vrijednost od 7,0 namještena pomoću 1M NaOH). Ispitni spojevi su aplicirani u puferu koji je sadržavo Na+. Porast intracelularne pH vrijednosti sa svakom koncentracijom ispitanog spoja izražen je kao postotak od maksimalnog povišenja. Iz tih postotnih podataka porasta pH vrijednosti i pomoću programa Sigma-Plot izračunata je vrijednost za dotični spoj za pojedinačne podtipove NHE.

Rezultati

[image]

Claims

1. Supstituirani benzimidazoli formule I [image] naznačeni time, da R1 i R5 su, međusobno neovisno, F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; ili R1 i R5 su cikloalkil koji ima 3 do 7 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; ili R1 i R5 su OH ili O-alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; ili R1 i R5 su OCOR10, NR11R12, COR13, COOH, COOR14, CONR11R12 ili -(O)n-SOmR15, n je 0 ili 1 i m je 0, 1, ili 2; ili R1 i R5 su O-fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, OH, O-alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, NR16R17, CN ili (C1-C4)-alkilsulfonil, gdje alkil nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; R16 i R17 su H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, gdje alkil nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; R10 je H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; R11 i R12 su, međusobno neovisno, H, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji može biti djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom, i bilo koja CH2 skupina može biti zamijenjena s 0 ili NR18; ili R11 i R12 zajedno tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili R11 i R12 su COR19 ili SO2R20; R18, R19 i R20 su, međusobno neovisno, H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; R13 i R14 su alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; R15 je alkil ili O-alkil, pri čemu alkilne skupine imaju 1 do 4 ugljikova atoma i nisu supstituirane ili su djelomično ili potpuno supstituirane s fluorom; ili R15 je OH ili NR21R22; R21 i R22 su, međusobno neovisno, H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom, i bilo koja CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR23; R23 je H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; ili R21 i R22 zajedno tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ali R1 i R5 ne mogu biti istovremeno Cl ili CH3; R2, R3 i R4 su H, ili jedan od radikala R2, R3 ili R4 može biti F; R6, R7, R8 i R9 su, međusobno neovisno, H, F, Cl, Br, J, CN, alkil, ili O-alkil, gdje alkilne skupine imaju 1 do 4 ugljikova atoma i nisu supstituirane ili su djelomično ili potpuno supstituirane s fluorom; ili R6, R7, R8 i R9 su cikloalkil koji ima 3 do 7 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; ili R6, R7, R8 i R9 su OH, OCOR24 ili NR25R26; R24 je H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; R25 i R26 su, međusobno neovisno, H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; ili R25 i R26 su COR27; ili R25 i R26, zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani, tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten, u kojem bilo koja CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR18; R27 je H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom, kao i njihove farmaceutski podnošljive soli ili trifluoracetati.

2. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 i R5 su, međusobno neovisno, F, Cl, Br, CN, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3, CF2CF3, cikloalkil koji ima 3 do 7 ugljikovih atoma, O-alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, OH, OCF3, OCH2CF3, OCF2CF3, OCOR10, NR11R12, COR13, COOH, COOR14, CONR14, CONR11R12, -Om-SO2R15 ili O-fenil; m je 0 ili 1; R10 je H, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3 ili CF2CF3; R11 i R12 su, međusobno neovisno, H, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3, CF2CF3, pri čemu bilo koja CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR18; i pri čemu R11 i R12, zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani, tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili R11 i R12 su COR19 ili SO2R20; R18, R19 i R20 su, međusobno neovisno, H, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3 ili CF2CF3; R13 i R14 su alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3 ili CF2CF3; R15 je alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3, CF2CF3, OH, O-alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, OCF3, OCH2CF3, OCF2CF3 ili NR21R22; R21 i R22 su, međusobno neovisno, H, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3 ili CF2CF3; ili R21 i R22, zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani, su -(CH2)4-, -(CH2)5-, - (CH2)2-O- (CH2)2- ili -(CH2)2-N-R30-(CH2)2; R30 je H, CH3 ili CF3; ali R1 i R5 ne mogu biti istovremeno Cl ili CH3; R2, R3 i R4 su H ili jedan od radikala R2, R3 ili R4 je prema potrebi F; R6, R7, R8 i R9 su, međusobno neovisno, H, F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3, CF2CF3, cikloalkil koji ima 3 do 7 ugljikovih atoma, OH, O-alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, OCF3, OCH2CF3, OCF2CF3, OCOR24 ili NR25R26; R24 je H, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3 ili CF2CF3; R25 i R26 su, međusobno neovisno, H, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3, CF2CF3 ili COR27; ili R25 i R26, zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani, tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; R27 je H, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, CF3, CH2CF3 ili CF2CF3, kao i njihove farmaceutski podnošljive soli ili trifluoracetati.

3. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 i R5 su, međusobno neovisno, F, Cl, Br, CN, metil, etil, izopropil, CF3, ciklopropil, OH, O-metil, O-etil, O-izopropil, OCF3, O-acetil, NH2, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, N-pirolidino, N-piperidino, N-morfolino, N-(N'-metil)-piperazino, NHSO2Me, acetil, COOH, COOR14, CONR11R12, SO2R15 ili O-fenil; R11 i R12 su, međusobno neovisno, H, metil, ili etil; R14 je metil ili etil; R15 je CH3, CF3, OH, OCH3, OCF3 ili NR21R22; R21 i R22 su, međusobno neovisno, H ili metil; ali R1 i R5 ne mogu biti istovremeno Cl ili CH3; R2, R3 i R4 su H; R6, R7, R8 i R9 su, međusobno neovisno, su H, F, Cl, CN, CH3, C2H5, izopropil, CF3, ciklopropil, OH, OCH3, OCF3, O-acetil ili NR25R26; R25 i R26 su, međusobno neovisno, H, metil ili acetil, kao i njihove farmaceutski podnošljive soli ili trifluor-acetati.

4. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 i R5 su, međusobno neovisno, F, Cl, Br, CN, metil, etil, izopropil, CF3, ciklopropil, OH, O-metil, O-etil, O-izopropil, OCF3, O-acetil, NH2, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, N-pirolidino, N-piperidino, N-morfolino, N-(N'-metil)-piperazino, NHSO2Me, acetil, COOH, COOR14, CONR11R12, SO2R15 ili O-fenil; R11 i R12 su, međusobno neovisno, H, metil, ili etil; R14 je metil ili etil; R15 je CH3, CF3, OH, OCH3, OCF3 ili NR21R22; R21 i R22 su, međusobno neovisno, H ili metil; ali R1 i R5 ne mogu biti istovremeno Cl ili CH3; R2, R3 i R4 su H; R6 i R9 su, međusobno neovisno, H, F, Cl, CN, CH3, CF3, ciklopropil, OH, OCH3, OCF3, O-acetil ili NR25R26; R25 i R26 su, međusobno neovisno, H, metil, ili acetil; R7 i R8 su, međusobno neovisno, H, F, ili OH, kao i njihove farmaceutski podnošljive soli ili trifluor-acetati.

5. Spoj formule I prema zahtjevu 1, naznačen time, da je to (lH-benzimidazol-2-il)-(2,6-diklorfenil)amin; 2-(2,6-diklorfenilamino)-1H-benzimidazol-4-ol; (1H-benzimidazol-2-il)-(2,6-dimetilfenil) amin; (1H-benzimidazol-2-il)-(2-klor-6-metilfenil)amin; (2,6-diklorfenil)-(5,6-difluor-1H-benzimidazol-2-il)amin; (2,6-diklorfenil)-(4-metil-1H-benzimidazol-2-il)amin; (1H-benzimidazol-2-il)-(2-klor-6-fluorfenil)amin; (1H-benzimidazol-2-il)-(2,6-dibromfenil)amin; 2-(2, 6-diklorfenilamino)-5-fluorbenzimidazol; 2-(2, 6-diklorfenilamino)-4-fluorbenzimidazol; 2-(2-trifluormetil-6-klorfenilamino)benzimidazol; 2-(2, 6-diklorfenilamino)-4,5-difluorbenzimidazol; 2-(2, 6-diklorfenilamino)-5-hidroksibenzimidazol; 2-(2, 6-diklorfenilamino)-4,5,6,7-tetrafluorbenz-imidazol; 2-(2,6-diklorfenilamino)-4,6-difluorbenzimidazol; (1H-benzimidazol-2-il)-(2-klorfenil)amin; (1H-benzimidazol-2-il)-(2-trifluormetilfenil)amin; (1H-benzimidazol-2-il)-(2-bromofenil) amin; ili (1H-benzimidazol-2-il)-o-tolilamin; kao i njihove farmaceutski podnošljive soli ili trifluoracetati.

6. Upotreba spojeva formule I, u kojoj R1 i R5 su, međusobno neovisno, F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima l do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; ili R1 i R5 su cikloalkil koji ima 3 do 7 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; ili R1 i R5 su OH ili O-alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; ili R1 i R5 su OCOR10, NR11R12, COR13, COOH, COOR14, CONR11R12 ili -(O)n-SOmR15, n je 0 ili 1 i m je 0, 1, ili 2; ili R1 i R5 su O-fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, OH, 0-alkil koji ima l do 4 ugljikova atoma, NR16R17, CN ili (C1-C4)-alkilsulfonil, gdje alkil nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; R16 i R17 su H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, gdje alkil nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; R10 je H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; R11 i R12 su, međusobno neovisno, H, alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji može biti djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom, i bilo koja CHa skupina može biti zamijenjena s O ili NR18; ili R11 i R12 zajedno tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ili R11 i COR19 ili SO2R20; R18, R19 i R20 su, međusobno neovisno, H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; R13 i R14 su alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; R15 je alkil ili 0-alkil, pri čemu alkilne skupine imaju 1 do 4 ugljikova atoma i nisu supstituirane ili su djelomično ili potpuno supstituirane s fluorom; ili R15 je OH ili NR21R22; R21 i R22 su, međusobno neovisno, H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom, i bilo koja CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR23; R23 je H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; ili R21 i R22 zajedno tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten; ali R1 i R5 ne mogu biti istovremeno Cl ili CH3; R2, R3 i R4 su H, R6, R7, R8 i R9 su, međusobno neovisno, H, F, Cl, Br, J, CN, alkil, ili O-alkil, gdje alkilne skupine imaju 1 do 4 ugljikova atoma i nisu supstituirane ili su djelomično ili potpuno supstituirane s fluorom; ili R6, R7, R8 i R9 su cikloalkil koji ima 3 do 7 ugljikovih atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; ili R6, R7, R8 i R9 su OH, OCOR24 ili NR25R26; R24 je H ili alkil koji ima 1 do 4 .ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; R25 i R26 su, međusobno neovisno, H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom; ili R25 i R26 su COR27; ili R25 i R26, zajedno s dušikovim atomom na koji su oni povezani, tvore 5-, 6- ili 7-člani prsten, u kojem bilo koja CH2 skupina može biti zamijenjena s O ili NR18; R27 je H ili alkil koji ima 1 do 4 ugljikova atoma, koji nije supstituiran ili je djelomično ili potpuno supstituiran s fluorom, kao i njihovih farmaceutski podnošljivih soli, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje bolesti na koje se može utjecati inhibicijom izmjenjivača Na+/H+.

7. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 6, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu poremećaja respiratornog pogona.

8. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 6, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu poremećaja disanja, naročito poremećaja pri spavanju kao što su apnoje spavanja.

9. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 6, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu hrkanja.

10. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 6, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu akutnih i kroničnih bolesti bubrega, posebno akutnog i kroničnog otkazivanja bubrega.

11. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 6, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu funkcije crijeva.

12. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 6, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu funkcije žuči.

13. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 6, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu ishemijskih stanja perifernog i središnjeg nervnog sistema i udara kapi.

14. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 6, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu ishemijskih stanja perifernih organa i udova.

15. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 6, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu stanja šoka.

16. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 6, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka koji se upotrebljava kod kirurških operacija i transplantacija organa.

17. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 6, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za konzerviranje i odlaganje transplantata za kirurške operacije.

18. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 6, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje bolesti kod kojih primarni ili sekundarni uzrok predstavlja proliferacija stanica.

19. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 6, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu poremećaja metabolizma.

20. Upotreba spoja formule I prema zahtjevu 6, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje napada ektoparazita u humanoj medicini i veterini.

21. Lijek, naznačen time, da sadrži spoj formule I prema zahtjevu 1.