DD294477A5 - Derivate von n-phenylbenzamid mit wirksamkeit gegen magengeschwuere und allergien sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Abstract
Es werden Derivate des N-Phenyl-benzamids mit der allgemeinen Formel, in denen R1 eine Cyan-, Nitrogruppe, ein Halogen, eine Hydroxyl-, C1-C4-Alkyl-, Methyl-, Methoxy- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe darstellt, R3 eine Tetrazol-5-yl-Gruppe oder Wasserstoff ist, R4 und R5 Wasserstoff darstellen, wenn R3 eine Tetrazolyl-Gruppe bedeutet, wenn R3 Wasserstoff bedeutet, jedoch eine Carboxyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe bedeuten, und worin R6 Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt, beschrieben. Diese Derivate weisen eine gegen Ulcus und gegen Allergien gerichtete Wirksamkeit auf. Formel{Derivative; N-Phenyl-benzamid; Ulcus; Allergie; Verfahren; Herstellung; Magengeschwuer}
Description
Derivate von N-Phenylbenzamid mit Wirksamkeit gegen Magengeschwüre und Allergien sowie Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand dieser Erfindung sind originelle Derivate des N-Phenylbenzamids, die durch die untenstehende Formel beschrieben werden können:
worin R1 eine Cyan-, Nitrogruppe, ein Halogen, eine Hydroxyl-, eine C,-C4-Alkyl-, Methoxy- oder Tetrazol-5-ylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe darstellt, R3 eine Tetrazol-5-ylgruppe oder Wasserstoff bedeutet, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten, wenn R3 eine Tetrazolylgruppe ist, oder R4 und R5 unabhängig voneinander Carboxyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl oder Carbamoylgruppen bedeuten, wenn R3 Wasserstoff bedeutet, und R6 Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt, sowie ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.
Diese Verbindungen weisen bei Säugern interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Eine dieser Eigenschaften ist eine· hohe regulatorische Wirksamkeit bei der Absonderung der Magensäfte, insbesondere eine Wirksamkeit gegen die Absonderung von Magensäure, wenn diese Absonderung durch die unterschiedlichsten Mittel, z. B. Histamin, Carbachol und Pentagastrin, stimuliert wird. Eine weitere Eigenschaft besteht in einer schützenden und heilenden Wirkung in bezug auf die Schleimhäute des Magen-Darm-Traktes. Eine andere Eigenschaft ist die Inhibierung der Freisetzung chemischer Mediatoren, die für allergische oder immunologische Reaktionen verantwortlich sind. Folglich können diese Verbindungen vorteilhafterweise bei der Behandlung verschiedener Erkrankungen beim Menschen eingesetzt werden, z. B. bei Erkrankungen des Verdauungssystems
wie diejenigen, die aus Erkrankungen der Abschaidungen der Magensäfte resultieren, oder bei krankhaften Veränderungen, d. h.
Magengeschwüren, Gastroduodenitis oder Dickdarmkatarrh, oder sie können zur Behandlung verschiedener pathologischer Zustände verwendet werden, die auf eine Überempfindlichkeit gegenüber Allergenen, z.B. Bronchialasthma, Rhinitis oder allergische Bindehautentzündung, zurückgeführt werden können oder anderer pathologischen Zustände anderer Organe oder Bereiche.
Das Verfahren zur Herstellung der N-Phenylbenzamid-Derivate nach dieser Erfindung ist durch mehrere Stufen charakterisiert, cie wie folgt dargestellt werden können:
(a) Im Falle der Verbindungen, in denen die Substituenten R4 und R5 unabhängig voneinander Carboxyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppen darstellen und der Substituent R3 Wasserstoff ist, durch Umsetzung von 1-R4-3-R5-5-amino-phenyl, worin R4 und R5 die oben beschriebene Bedeutung aufweisen, in einem äquimolekularen Verhältnis mit dem Chlorid einer auf geeignete Weise R\R2-substituierten Benzoesäure, worin R' und R2 die Bedeutung aufweisen, die oben angegeben worden ist, bei einer Temperatur zwischen ungefähr -50C und ungefähr +2O0C, vorzugsweise bei ungefähr +50C, in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -bicarbonats (das sowohl dazu dient, die Carboxylfunktion der 5-Amino-isophthalsäure zum Salz umzusetzen als auch dazu, den Chlorwasserstoff abzufangen) oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base. Das Säurechlorid kann als solches zugegeben werden oder in einem Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist, hinzugefügt werden, z. B. in Dioxan, Aceton, Tetrahydrofuran. Die Reaktionszeit kann zwischen einer halben Stunde unü 24 Stunden liegen. Im allgemeinen kann angenommen werden, daß die Umsetzung nach 12 Stunden vollständig ist. An diesem Punkt wird das Reaktionsgemisch angesäuert, und die gewünschten Produkte werden durch Filtration abgetrennt und durch Kristallisation gereinigt.
(b) Im Falle von Verbindungen, in denen die Substituenten R4 und R5 beide Wasserstoff bedeuten, der Substituent R3 eine Tetrazol-5-ylgruppe ist und worin R1 und R2 die Bedeutung aufweisen, die weiter oben gegeben wurde, ausgenommen in dem Fall, wenn R1 die Teti azol-5-ylgruppe ist, durch Umsetzung von 5-(p-Amino-phenyl)-tetrazol mit einer stöchiometrischen Menge des Chlorids einer auf geeignete Weise substituierten Benzoesäure, das in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel gelöst ist, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, zwischen ungefähr -50C und ungefähr 200C, vorzugsweise bei ungefähr +50C, in Gegenwart einer tertiären, organischen Base. Die Reaktionszeit kann zwischen ungefähr einer halben Stunde und 24 Stunden betragen. Auch in diesem Falle kann man im allgemeinen annehmen, daß die Umsetzung nach 12 Stunden vollständig ist. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die gewünschten Produkte werden abfiltriert, bis zur Neutralität gewaschen und durch Kristallisation gereinigt.
(c) Alternativ bei Verbindungen, in denen R4 und R6 unsbhängig voneinander Carboxyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppen bedeuten, R3 Wasserstoff darstellt, R2 die Bedeutung aufweist, die oben angegeben wurde, und R' eine Tetrazol-5-ylgruppe bedeutet, wird die entsprechende Verbindung, die an der Position R1 eine Cyangruppe aufweist und die hergestellt wird, wie es unter (a) beschrieben worden ist, durch Umsetzung mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in einem hochsiedenden Lösungsmittel in der Wärme, vorzugsweise in Dimethylformamid und bei einer Temperatur zwischen 6O0C und 14O0C (vorzugsweise bei 100°C) umgewandelt. Die Reaktionszeit liegt zwischen 8 und 36 Stunden, im Durchschnitt sind jedoch 24 Stunden bis zur vollständigen Umsetzung ausreichend. Sobald die Umsetzung beendet ist, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, bis zur Neutralität gewaschen und möglicherweise kristallisiert.
(d) Im Falle von Verbindungen, in denen R1 und R3 beide die Tetrazol-5-ylgruppe darstellen, die Substituenten R4 und R6 beide Wasserstoff bedeuten und der Substituent R2 die Bedeutung aufweist, die oben angegeben worden ist, wird 4-Cyan-anilin mit einer stöchiometrischen Menge des Chlorids einer auf geeignete Weise substituierten Benzoesäure, das vorzugsweise in Tetrahydrofuran gelöst ist, in Gegenwart einer tertiären Base, z. B. Triethylamin, das als Akzeptor für Chlorwasserstoff wirkt, bsi einerTemperatur zwischen O0C und 20°C, vorzugsweise bei ungefähr 100C, innerhalb einer Zeit zwischen ungefähr 1 Stunde bis zu 24 Stunden umgesetzt. Es kann im allgemeinen angenommen werden, daß die Umsetzung nach 12 Stunden vollständig ist. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, filtriert, bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet.
Die - 'erbindung wird danach in das Di-tetrazolyl-Derivat durch Umsetzung mit Natriumazid und Ammoniumchlorid nach einem Verfahren umgewandelt, das ähnlich dem ist, das weiter oben beschrieben worden ist. Die nun folgenden Beispiele werden angefügt, um die Erfindung weiter zu erläutern.
Zu einer Lösung von 60g (0,33 Mol) 5-Amino-isophthalsäure in 600 ml 1N NaOH, die bei 5°C gehalten werden, werden gleichzeitig weitere 330ml 1N NaOH und 54,6g (0,33 Mol) 4-Cyan-benzoylchlorid, gelöst in 150ml Aceton, gegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden zur Umsetzung gerührt. Danach wurde das Gemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Reinigung erfolgte durch Kristallisation aus Dimethylformamid(DMF)-Wasser-Gemisch. Hergestellte Menge 76g, Ausbeute 74%, Schmelzpunkt 3240C (Die Schmelzpunkte wurden durch Differential-Thermoanalyse bestimmt).
N-(3,5-Dlcarboxy)phenyl-4-nitro-benzamid (Verbindung 2)
Dieses Verfahren wurde wie in Beispiel 1 durchgeführt. Dabei wurde 4-Chlorbenzoylchlorid an Stelle des 4-Cyan-benzoylchlorids verwendet. Ausbeute 79%, Schmelzpunkt 3250C.
Betspiel 3
4-Cyanbenzoylchlorids. Ausbeute 75%, Schmelzpunkt 347°C.
4-Cyan-benzoylchlorids. Ausbeute 83%, Schmelzpunkt 3400C.
des 4-Cyan-benzoylchlorids. Ausbeute 72%, Schmelzpunkt 3290C.
des 4-Cyan-benzoylchlorids. Das rohe Diacetyl-Derivat, das so erhalten wurde, wurde in Tetrahydrofuran unter Zusatz von 2 Mol2 N NaOH gelöst, zur Umsetzung 12 Stunden stehen gelassen (2O0C), mit verdünnter Salzsäure angesäuert, filtriert, bis zur
70%, Schmelzpunkt 2840C.
9,7g (0,18 Mol) Ammoniumchlorid und 10,9g (0,17 Mol) Natriumazid wurden zu einer Suspension von 26g (0,0838 Mol) N-(3,5-
unter Rühren bei 1000C durchgeführt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäureangesäuert und der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Reinigung erfolgte durch UmkristallisierenausDimethylformamid-Wasser-Gemisch. Hergestellte Menge: 24,3g, Ausbeute: 82%, Schmelzpunkt 3030C.
13,1 g (0,13 Mol) Triethylamin wurden zu einer Lösung von 14,2g (0,12 Mol) 4-Aminobenzonitril in 100ml Tetrahydrofuran gegeben. Danach wurde die Temperatur auf 50C eingestellt und 20g (0,12 Mol) 4-Cyan-benzoylchlorid tropfenweise zugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 12 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, der Rückstand mit Wasser aufgenommen und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag wurde mit verdünnter Salzsäure, einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen. Ausbeute an Produkt 27 g, entsprechend 91 %, Schmelzpunkt 265°C.
20,8g (0,32 Mol) Natriumazid und 18,7g (0,35 Mol) Ammoniumchlorid wurden zu einer Suspension von 2Oy (0,08 Mol) N-(4-Cyan-phenyl)-4-cyan-benzamid (Beispiel 12) in 300ml Dimethylformamid gegeben. Danach wurde die Arbeitsvorschrift von Beispiel 11 weiter angewendet. Ausbeute an Produkt 19,2 g entsprechend 72%, Schmelzpunkt 3010C.
N-fS-Carboxy-B-carbamoyllphenyl-'l-cyan-benzamld (Verbindung 13)
33,1 g (0,2 Mol) 4-Cyan-benzoylchlorid, gelöst in 100ml Aceton, und 18,5g (0,22 Mol) Natriumbicarbonat, gelöst in 100ml Wasser, wurden simultan zu einer Lösung von 39,4g (0,2 Mol) des Ammoniumsalzes der 5-Amino-3-carbamoyl-benzoesäure in 200ml Wasser bei 5°C zugegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden unter Rühren umgesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert und dann mit Wasser gewaschen. Die Reinigung erfolgte durch Umkristallisieren aus DMF-Wasser-Gemisch. Produkt-Ausbeute 43,9g, entsprechend 71 %, Schmelzpunkt 341°C.
ö-Amino-S-carbamoyl-benzoesäure wurde durch Reduktion von S-Carboxymethoxy-ö-nitro-benzoesäure, gelöst in Ethanol, unter einem Druck von 4 Atmosphären Wasserstoff in Gegenwart von Platinoxid als Katalysator hergestellt, wodurch S-Carbomethoxy-o-amino-benzoesaure (Schmelzpunkt 236° J als Hydrochlorid) erhalten wurde, die in das entsprechende 3-Carbamoyl-Derivat umgesetzt wurde, indem mit einem Überschuß an konzentriertem Ammoniak bei 5°C versetzt wurde. Die Verbindung wurde als Ammoniumsalz (Schmelzpunkt 130°;) durch Fällung des Reaktionsgemisches mit Aceton isoliert.
N-te-Carboxy-B-carbamoyOphenyl^-lB-tetrazolylJbenzamlil (Verbindung 14) Es wurde nach der die Arbeitsvorschrift von Beispiel 11 verfahren, jedoch wurde die Verbindung 13 an Stelle der Verbindung 1 eingesetzt. Ausbeute 77%, Schmelzpunkt 314CC.
Die Aktivitäten der erfindungsgemäßen Produkte hinsichtlich einer Verringerung der Sekretion und ihre schützenden Wirkungen in bezug auf die Schleimhäute wurden durch verschiedene experimentelle Modelle bestimmt, die weiter unten beschrieben werden.
Die antisekretorische Wirksamkeit wurde bei Ratten unter Verwendung männlicher Tiere mit einem Gewicht von ungefähr 200g, die mit Urethan betäubt waren, bestimmt. Die Abscheidung von Magensekreten wurde durch Pentagastrin, Histamin oder Carbachol stimuliert. Es wurde die etwas modifizierte Methode von K. S. Lai, Gut 5 (1964), S. 327-341, angewendet.
Nach dem Luftröhrenschnitt wurden Kanülen in die Speiseröhre und in den Zwölffingerdarm eingeführt. Diese wurden mit einer lauwarmen Flüssigkeit (370C), die durch den Magen mit der konstanten Geschwindigkeit von 1 ml/Minute geleitet wurde, mit einer peristaltischen Pumpe gespült. Nach einer Stabilisierungsperiode von 20 Minuten wurde das Stimulans, gelöst in einer physiologischen Lösung, mit der Dosis, die in Tabelle 1 angegeben ist, mit einer Menge von 0,95 ml/Stunde 120 Minuten lang durchgesetzt. Nach 60 Minuten Durchsatz (Grundstimulierung) wurde die zu untersuchende Verbindung intravenös (i.v.) in einer großen Pille verabreicht und der Durchsatz des Stimulans weitere 60 Minuten fortgesetzt. Die Säureabscheidung wurde kontinuierlich als Funktion der Zeit aufgezeichnet.
Die Aktivität der Verbindung wurde als Prozent Reduzierung der abgeschiedenen Säuremenge nach der Verabreichung der Verbindung gegenüber der Grundazidität, die in den ersten 60 Minuten gemessen worden war, was nur in Gegenwart des Stimulans erfolgte, bestimmt.
Die als Antagonisten wirkenden Verbindungen wurden mit unterschiedlicher Dosierung verabreicht, so daß dadurch ED5O-WeHe berechnet werden konnten, d. h. der Dosis (in mg/kg i.V.), die die Wirkung der verschiedenen Sekretionsstimulation um 50% reduzieren kann.
Die erhaltenen Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle zusammengestellt, in der die Aktivitäten der Verbindungen in Form ihrer ED60-Werte unter den drei verschiedenen, untersuchten Bedingungen angegeben werden, d. h. unter dem Stimulus von Pentagastrin, Histamin und Carbachol in der Dosierung, die in der Tabelle angegeben ist.
Antagonistische Wirksamkeit (ED60, mg/kg i. v.) gegen die Sekretion, die durch verschiedene Mittel bei Ratten hervorgerufen
| Verbindung | Pentagastrin | ED60 (mg/kg) | Carbachol |
| 30mcg/kg/h | Histamin | 30mcg/kg/h . | |
| 50 | 2,3mg/kg/h | 33 | |
| 1 | 91 | 47 | 68 |
| 2 | 115 | 109 | 104 |
| 3 | 189 | 108 | 216 |
| 4 | 223 | IN(>250) | IN(>250) |
| 5 | 210 | 240 | 186 |
| 6 | 97 | 205 | 90 |
| 7 | 208 | 102 | 188 |
| 8 | 88 | 222 | 88 |
| 9 | 42 | 100 | 39 |
| 10 | 33 | 45 | 50 |
| 11 | 26 | 41 | 30 |
| 12 | 68 | 32 | 65 |
| 13 | 51 | 73 | 48 |
| 14 | 48 | ||
Die antisekretorische Wirksamkeit scheint besonders bemerkenswert bei den Verbindungen zu sein, bei denen der Substituent R1 ein elektronenziehender Substituent ist, z. B. eine Nitro-, Cyan- oder Tetrazol-5-ylgruppe. Diese Wirksamkeit ist um so interessanter, wenn die geringe Toxizität dieser Verbindungen berücksichtigt wird. So weist die Verbindung 1 z. B. einen ED60-Wert bei Mäusen von 2400mg/kg auf. Die toxische Dosis ist in diesem Falle 50mal größer als die Dosis für die antisekretorische Wirkung (berechnet auf der Grundlage des ED60-Wertes von Pentagastrin).
Einige erfindungsgemäße Verbindungen, die besonders hohe antisekretorische Wirksamkeit im oben beschriebenen Test nach Lai aufwiesen, wurden in Hinblick auf ihre den Magen schützende (oder cytoprotektive) Wirksamkeit in verschiedenen experimentellen Ulcus-Modellen untersucht.
(a) Alkohol- und Natriumchlorld-Ulcer
Männliche Ratten von ungefähr 150g Gewicht wurden 24 Stunden ohne Nahrung belassen, und danach wurden ihnen oral Dosen von 1,5ml Ethanol je Tier bzw. 1,5ml einer 25%igen, hypertonischen NaCI-Lösung gegeben. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden 15 Minuten vor der Reizung intravenös verabreicht. Eine Stunde nach dem Verabreichen des Alkohols oder der Natriumchlorid-Lösung wurden die Tiere getötet, die Mägen entnommen, geöffnet und entlang der Hauptkrümmung eingeschnitten und danach unter dem Mikroskop dOfache Vergrößerung) auf nekrotische Veränderungen hin untersucht, die dann entsprechend der unten beschriebenen Methode gezählt und klassifiziert wurden. Diese Methode ist eine Modifikation derjenigen, die in Med. Exp. 4 (1961), 284-292, beschrieben worden ist. Sie besteht darin, daß willkürlich ausgewählte Punkte entsprechend der Anzahl und Schwere der Veränderungen in Übereinstimmung mit den folgenden Kriterien zugeordnet werden:
1 wenn die Länge des nekrotischen Bereiches 2 mm beträgt,
2 wenn die Länge des nekrotischen Bereiches zwischen 2 und 4mm liegt,
3 wenn die Länge des nekrotischen Bereiches 4 mm beträgt,
4 wenn die Länge des nekrotischen Bereiches 4 mm beträgt und das Ulcus durchgebrochen ist.
Es wird dann ein Index an krankhaften Veränderungen errechnet, der dadurch erhalten wird, daß die Anzahl der Veränderungen multipliziert mit der jeweiligen Häufigkeit addiert wird.
Die Verbindungen wurden intravenös (i. v.) mit unterschiedlichen Dosierungen verabreicht, so daß die zum Schutz notwendigen EDeo-Werte errechnet werden konnten, d. h. der Dosis in mg/kg, durch die der Schaden durch Magengeschwür, der durch das Reizmittel verursacht wurde, um 50% gesenkt wurde.
(b) Durch Streß hervorgerufenes Ulcus
Männliche Ratten von ungefähr 150g Gewicht wurden 24 Stunden ohne Nahrung belassen und in einzelnen zylindrischen Käfigen gehalten. Sie wurden bis zum Schwertfortsatz des Brustbeins in kaltes Wasser getaucht, das bei einer Temperatur von 190C thermostatiert wurde. 15 Minuten vor Beginn des Versuches wurden die zu untersuchenden Verbindungen intramuskulär (i.m.) verabreicht.
5 Stunden nach Beginn des Versuches wurden die Tiere getötet, ihre Mägen entnommen und danach eine quantitative Bestimmung vorgenommen, wie sie oben beschrieben worden ist.
Auch in diesem Versuch wurden die zu untersuchenden Verbindungen mit unterschiedlichen Dosen verabreicht, um die ED60-Werte berechnen zu können, die eine Schutzwirkung aufweisen, d. h. der Dosis in mg/kg (i. m.), durch die die Schädigung, die durch das Einsperren hervorgerufen wird, um 50% gesenkt wird. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 2 dargestellt, in der die Schutzwirkung der Verbindungen als ED60-WeIIe in mg/kg unter den verschiedenen Versuchsbedingungen angegeben wird.
Cytoprotektive Wirkung in mehreren Versuchsmodellen beim Ulcus von Ratten
| Ulcus durch | Ulcus durch 25%ige | Streß-Ulcus | |
| Ethanol, ED60 | NaCI-Lösung, ED60 | ED60 (mg/kg) | |
| (mg/kg) (i.v.) | (mg/kg) (i.v.) | (i.m.) | |
| Verbindung 1 | 45 | 42 | 135 |
| Verbindung 11 | 7 | 29 | 65 |
| Verbindung 12 | 3 | 12 | 56 |
| Cimetidin | inaktiv | inaktiv | inaktiv |
| O 50) | (>50) | (>55) | |
| Pirenzepin | inaktiv | inaktiv | inaktiv |
| (>50) | O 50) | (>55) |
Die in der Tabelle 2 angegebenen Daten zeigen, daß die Schutzwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr hoch ist, obwohl sehr schwere Versuchsbedingungen angewendet wurden.
Die zwei zu Vergleichszwecken eingesetzten Verbindungen, Cimetidin -welches ein Medikament mit den Eigenschaften eines H2-Antagonisten ist- und Pirenzepin - das ein antiallergisches Mittel ist -, waren unter den angewandten Versuchsbedingungen inaktiv.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben, wie bereits ausgeführt, auch interessante Wirkungen hinsichtlich eines Antagonisten bei der Freisetzung von Modulatoren, die für allergische Reaktionen verantwortlich sind. So wirken sie z. B.
antagonistisch bei der Entwicklung einer Hauptanaphylaxie-Reaktion, die bei sensitivierten Ratten passiv induziert worden ist.
Diese Methode stellt eine modifizierte Technik nach Goose und Blair dar (Immunology 16 [1969], 749-760). Männliche Ratten von ungefähr 400g Gewicht wurden mit 10mg/kg Ei-Albumin der Stufe V, das in 1 ml einer physiologischen Lösung gelöst war, i.m.
und intraperitonal (i.p.) behandelt, wobei ein mg der vollständigen Adjuvans-Lösung nach Freund zugesetzt wurde. 13 Tage nach der Sensibilisierung wurden die Tiere bei äußerer Anästhesie getötet, das Blut entnommen und das Serum bei -70°C aufbewahrt, nachdem sein Titer an IgE, das spezifisch auf Ei-Albumin reagiert, bestimmt worden war. Auf der Grundlage dieser, Bestimmung wurden zwei intradermale Injektionen (i.d.) mit 0,1 ml Antiserum, das titriert und entsprechend verdünnt worden war, in die rasierten Rücken von männlichen Ratten von 200g Gewicht bei der Zeit -24h vorgenommen. Beim Zeitpunkt 0 wurden 5mg/kg einer physiologischen Lösung, die 25mg/kg Antigen und 3mg/kg Evans Blau enthielt, i.v. injiziert.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden 20 Minuten vor dem Antigen i.v. verabreicht. Die Tiere wurden 30 Minuten nach der Reizung getötet, die Haut des Rückens nach außen gekehrt und die größeren und kleineren Durchmesser der Schadstellen gemessen.
In der Praxis wurde die Reaktion eines jeden Tieres als der Durchschnitt von vier Durchmessern gewertet. Die Verbindungen wurden mit unterschiedlichen Dosierungen verabreicht (im allgemeinen 5 Tiere je Dosis in einer Gruppe), so daß es möglich war, eine 50% effektive Dosis (ED60) zu berechnen, d. h. der Dosis, mit der die passive Hautanaphylaxie-Reaktion (PCA) in den behandelten Tieren um 50% gegenüber den Kontrolltieren gesenkt werden konnte. Die auf diese Weise erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 3 dargestellt.
Einfluß auf passive Hautanaphylaxie (PCA) bei Ratten
| Verbindung | Dosis | % Inhibierung | ED60 |
| (mg/kg i.v.) | |||
| Verbindung 1 | 50 | 20,0 | 127,9 |
| 100 | 37,2 | ||
| 150 | 58,2 | ||
| Verbindung 11 | 50 | 53,3 | 42,6 |
| 100 | 66 | ||
| 150 | 74,7 | ||
| Verbindung 12 | 10 | 39,0 | 30,9 |
| 30 | 45,3 | ||
| 100 | 67,6 | ||
| Chromoglycat | 50 | 16,0 | 153,3 |
| (Dinatriumsalz) | 100 | 22,1 | |
| 150 | 57,5 |
Ajs diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die wirksamste erfindungsgemäße Verbindung im PCA-Test eine antiallergische Wirkung aufweist, die ungefähr 4mal größer als die von DSCG ist, welches als Referenzverbindung verwendet worden war. Die Ergebnisse aus dem PCA-Test wurden durch einen Anaphylaxie-Test, der in vitro an aktiv sensibilisierten Lungenfragmenten von Meerschweinchen durchgeführt wurde, bestätigt. Dieses Verfahren ist eine Modifizierung der Methode von W. E. Broklehurst (J. Physio. 151 (19601,416-435). Männliche Meerschweinchen von ungefähr 250g Gewicht wurden mit 100mg/ml Ei-Albumin Grad V, die in 1 ml physiologischer Lösung gelöst waren, sensibilisiert, indem diese mit 1 ml/kg i.p. und subcutan (s.c.) injiziert wurde. Nach drei Wochen wurden die Tiere unter Äther-Narkose durch Ausbluten getötet. Die Lungen wurden entnommen und in Tyrode-Lösung bei 4°C gelagert. Homogene Fragmente von ungefähr 2 mm Länge wurden herausgeschnitten und in Stücke für den Versuch von ungefähr 400 mg Gewebe und 0,8 mg Tyrode geteilt. Die Proben wurden 15 Minuten bei 37 0C mit den zu untersuchenden Verbindungen, die in 0,1 Tyrode gelöst waren, vorinkubiert und weitere 20 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch Abkühlung auf Eis abgebrochen.
Das durch die Anaphylaxie-Reaktion freigesetzte Histamin wurde nach dem Verfahren von Shire et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 127 (1959), 182, extrahiert. 0,8ml der überstehenden Flüssigkeit wurden mit Perchlorsäure versetzt und zentrifugiert, um Proteine zu entfernen. Die überstehende Flüssigkeit wurde dann mit 5N NaOH alkalisch eingestellt, das Histamin mit n-Butanol extrahiert und nach entsprechender Verdünnung mit n-Heptan erneut mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Zu den Proben wurde o-Phthalaldehyd zugesetzt und ihre Fluoreszenz in einem Fluorimeter bei 450μηι nach der Aktivierung bei 360pm bemessen. Die Histamin-Konzentration in den Proben wurrie aus einer Eichkurve im Bereich von 50 bis 800ng Histamin/ml erhalten. Die Verbindungen wurden bei verschiedenen Konzentrationen untersucht, um zu ermöglichen, daß eine wirksame Konzentration für 50% Wirkung (EC60) errechnet werdnp l;onnte, d. h. einer Konzentration, durch die die Freisetzung von Histamin, die durch die Gabe von Ei-Albumin an vorher sensibilisierte Lungenproben von Meerschweinchen, um 50% reduziert wurde im Vergleich zu einer Kontrolle. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 4 dargestellt.
Wirkung in vitro auf die Anaphylaxie bei aktiv sensibilisierten Lungenfragmenten von Meerschweinchen
| Verbindung | Konzentration | Inhibierung | EC60 | I |
| (mcg/ml) | (%) | (mcg/ml) | ||
| Verbindung 11 | 10 | 11,8 | 216 | |
| 30 | 27,2 | |||
| 100 | 42,4 | |||
| 300 | 53,3 | |||
| Verbindung 12 | 10 | 22,8 | 93 | |
| 30 | 28,4 | |||
| 100 | 56,2 | |||
| 300 | 65,4 | |||
| Chromoglycat | 10 | 6,8 | 1455 | |
| (Dinatriumsalz) | 30 | 19,7 | ||
| (DSCG) | 100 | 17,8 | ||
| 300 | 41,2 |
Aus den Ergebnissen der Tabelle 4 kann ersehen werden, daß oinige erfindungsgemäße Verbindungen, d. h. Verbindung 11 und 12,10- bis 15mal aktiver in diesem Modellversuch in vitro zur Bestimmung der Anaphylaxie sind als die Bezugsverbindung DSCG, deren Aktivität schlecht in Beziehung zur Dosierung zu bringen zu sein scheint und deren Wirkung bei allen untersuchten Dosierungen in keinem Falle auf die Freisetzung von Histamin mehr als 50% inhibierende Wirkung aufwies.
Die oben angeführten experimentellen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als eine wesentliche therapeutische Innovation zur Behandlung einiger pathalogischer Erscheinungen des Gastro-Duodenal-TYaktes betrachtet werden können, z. B. Ulcus des Magens oder des Zwölffingerdarms, durch Ulcus hervorgerufene Kolitis usw. In der Tat vereinigen sie geringe Toxizität mit beträchtlicher antagonistischer Wirksamkeit gegenüber der Magensäureabscheidung, die durch die verschiedensten Antagonisten hervorgerufen wird, z. B. durch Pentagastrin, Histamin und Carbachol, sowie eine gleichermaßen starke cytoprotektive Wirksamkeit. Es scheint, daß die therapeutische Wirksamkeit durch einen zweifachen Schutzmechanismus hervorgerufen wird, nämlich durch die Inhibierung der Bildung überschüssiger Magensäure unter Stimulierung durch die verschiedenen Stoffe und durch den Schutz der Schleimhaut entweder direkt wie im Falle aggressiver Stoffe, z. B. Ethanol oder hypertonische NaCI-Lösung, oder mittels eines indirekten Verteidigungsmechanismus wie im Falle des Ulcus, der durch Unterdrückung hervorgerufen wird, der als ein typischer Ulcus aus psychogener Ursache betrachtet werden muß. Wenn darüber hinaus die cytoprotektive Wirksamkeit und die antiallergische Wirkung, die in den Anaphylaxie-Versuchen in vitro und in vivo gezeigt wurden, betrachtet werden, kann man die günstige Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung pathologischer Zustände vorhersehen, die durch allergische Komponenten hervorgerufen werden, z. B. Bronchialasthma, Rhinitis oder allergische Konjunktivitis. Pathologische Zustände, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen über einen Mechanismus wirksam werden können, der ähnlich dem cytoprotektiven Mechanismus ist, durch die Stabilisierung der Zellmembranen, die Stabilisierung des Verhinderns der Abgabe von chemischen Modifikatoren, die auf dem Niveau des Muskels einen entzündlichen Vorgang beenden, und auf dem Niveau der Lunge bei der bronchospastischen Reaktion, werden ebenfalls einbezogen.
Claims (11)
1. Derivate von N-Phenyl-benzamid mit der Formel (I)
O H
worin R1 eine Cyan-, Nitrogruppe, Halogen, Hydroxyl-, C1-C4-AIlCyI-, Methoxy- oderTetrazol-5-ylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe darstellt, R3 eineTetrazol-5-ylgruppe oder Wasserstoff bedeutet, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten, wenn R3 einen Tetrazolylgruppe ist, oder R4 und R5 unabhängig voneinander eine Carboxyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe darstellen sowie im Falle R3 Wasserstoff bedeutet und R6 Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellt, auch ihre pharmazeutisch geeigneten Salze.
2. Derivate des N-Phenyl-benzamids nach Anspruch 1 mit der Formel (I), gekennzeichnet dadurch, daß R1 eine Cyan- oder eine Tetrazol-5-ylgruppe, R2 Wasserstoff, R3 eine Tetrazol-5-ylgruppe bedeuten, wenn R4 und R5 Wasserstoff sind oder worin R3 Wasserstoff darstellt, wenn R4 und R5 Carboxylgruppen bedeuten.
3. Derivate von N-Phenyl-benzamid nach Anspruch 1 mit der Formel {>), gekennzeichnet dadurch, daß R1 eine Cyangruppe darstellt, R2, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten und R3 eine Tetrazol-5-ylgruppeist.
4. Derivate von Phenyl-benzamid nach Anspruch 1 mit der Formel (I), gekennzeichnet dadurch, daß R1 eine Cyangruppe darstellt, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten und R4 und R5 Carboxylgruppen darstellen.
5. Derivate von N-Phenyl-benzamid nach Anspruch 1 mit der Formel (I), gekennzeichnet dadurch, daß R1 und R2Tetrazol-5-ylgruppen bedeuten und R2, R4 und R5 Wasserstoff darstellen.
6. Arzneimittel, gekennzeichnet dadurch, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon als aktiven Bestandteil sowie ein pharmazeutisch geeignetes Trägermittel enthalten.
7. Verwendung von N-Pheny!-benzamid-Derivaten entsprechend Anspruch 1 zur therapeutischen Behandlung von pathologischen Zuständen des Magen-Darm-Traktes.
8. Verwendung eines N-Phenyl-benzamid-Derivates entsprechend Anspruch 1 zur therapeutischen Behandlung von pathologischen Zuständen des Atmungssystems, die mit allergischen Erscheinungen verbunden sind.
9. Verwendung von N-Phenyl-benzamid-Derivaten nach Anspruch 1 zur therapeutischen Behandlung aller pathologischen Erscheinungsformen mit immunologischem Ursprung (die von Ag-Ac-Reaktionen oder von Modifikatoren des Immunsystems resultieren), gleich, ob sie systomisch sind oder in verschiedenen Organen oder Systemen lokalisiert sind.
10. Derivate des N-Phenyl-benzamids nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß sie in Medikamenten verwendet werden.
11. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des N-Phenyl-benzamids mit der Formel (I)
R*
Λ Λ-Ti*
worin R1 eine Cyan-, Nitrogruppe, ein Halogen, eine Hydroxyl-, C1-C4-AIkYl-, Methoxy- oder Tetrazol-5-ylgruppe, R2 Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe bedeuten, R3 eine Tetrazol-5-ylgruppe oder Wasserstoff darstellt, R4 und R5 Wasserstoff bedeuten, wenn R3 eine Tetrazolylgruppe ist oder worin R4 und R5 unabhängig voneinander Carboxyl-, Methoxycarbonyl-,
Ethoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppen darstellen sowie, wenn R3 Wasserstoff und R6 Wasserstoff oder eine Methylgruppe darstellen, pharmazeutisch geeignete Salze davon, gekennzeichnet dadurch, daß folgende Stufen durchgeführt werden:
(a) im Falle von Verbindungen, in denen die Substituenten R4 und R5 unabhängig voneinander Carboxyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl oder Carbamoylgruppen darstellen und R3 Wasserstoff bedeutet, Umsetzung von 1-R4-3-R5-Aminophenyl, worin R4 und R5 die Bedeutung aufweisen, wie sie oben gegeben worden ist, in äquimolarem Verhältnis mit einem Chlorid einer auf geeignete Weise durch R1 und R2 substituierten Benzoesäure, worin R1 und R2 die Bedeutung aufweisen, wie sie weiter oben gegeben worden ist, ausgenommen, wenn die Gruppe R1 die Tetrazol-5-ylgruppe ist, bei einer Temperatur im Bereich von -50C bis +200C in Gegenwart einer anorganischen Base oder eine- tertiären organischen Base, Abtrennung der Verbindungen vom Reaktionsgemisch und Reinigung durch Kristallisieren;
(b) im Falle von Verbindungen, in denen R4 und R5 jeweils Wasserstoff bedeuten und der Substituent R3 eine Tetrazol-5-ylgruppe ist und worin R1 und R2 die Bedeutung aufweisen, die weiter oben angegeben worden ist, ausgenommen in dem Fall, wenn R1 eine Tetrazol-5-ylgruppe darstellt, Umsetzung von 5-(p-Amino-phenyl)-tetrazol in äquimolarem Verhältnis mit dem Chlorid einer auf geeignete Weise substituierten Benzoesäure bei einer Temperatur zwischen -50C und +200C in Gegenwart einer tertiären organischen Base, Abdampfen des Lösungsmittels für die Reaktion, Abtrennung der Verbindungen der Formel (I) vom Reaktionsgemisch durch Ansäuern und Reinigung durch Kristallisation;
(c) im Falle von Verbindungen, in denen R4 und R5 unabhängig voneinander Carboxyl-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder Carbamoyl-Gruppen bedeuten, R3 Wasserstoff darstellt und R2 die Bedeutung aufweist, die weiter oben angegeben wurde, und R1 eine Tetrazol-5-ylgruppe bedeutet, Umsetzung der entsprechenden Verbindung mit einer Cyan-Gruppe an R1, die wie unter Punkt (a) beschrieben mit Natriumazid und Ammoniumchlorid im molaren Verhältnis von 1:5 bei einer Temperatur zwischen 600C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels hergestellt wird, Abtrennung der Verbindung der Formel (I) durch Ansäuern und Reinigung durch Kristallisation;
(d) im Falle von Verbindungen, in denen beide Substituenten R1 und R3Tetrazol-5-ylgruppen sind, die Substituenten R4 und R5 jeweils Wasserstoff darstellen und der Substituent R2 die.Bedeutung aufweist, die weiter oben gegeben worden ist, Umsetzung eines 4-Cyananilins in stöchiometrischem Verhältnis mit dem Chlorid einer auf geeignete Weise substituierten 4-Cyanbenzoesäure bei einer Temperatur zwischen 0 und 200C in Gegenwart eines tertiären Amins als Base, Abtrennung der Verbindungen vom Reaktionsgemisch und Umwandlung in die entsprechenden Ditetrazolyl-Derivate der Formel (I) durch Umsetzung mit Natriumazid und Ammoniumchlorid, wie es unter Punkt (c) beschrieben worden ist.
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