DE2614089A1

DE2614089A1 - Substituierte tetrazolverbindungen

Info

Publication number: DE2614089A1
Application number: DE19762614089
Authority: DE
Inventors: Edward H Erickson
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Current assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1975-04-02
Filing date: 1976-04-01
Publication date: 1976-10-14
Also published as: JPS51122076A; DK126776A; NO761009L; US4035368A; AU1259476A; SE7603543L; OA05295A; NL7602993A; IL49328A0; BE840288A; ZA761253B

Description

Substituierte TetraζolverWindungen

Die Erfindung betrifft physiologisch wirksame substituierte Tetrazole der Formel

in der R ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-thio-, niedere Alkylsulfinyl-, ⁺' niedere Alkylsulfonyl- oder Trifluormethyl-Gruppe und η O, 1 oder 2 bedeuten.

Der Ausdruck "nieder"₍ wie er hier für Alkylgruppen oder alkylhaltige Gruppen verwendet wird, bedeutet, daß diese

+) niedere Alkylsulfonamido-,

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Gruppen ein Ms vier Kohlenstoff a tome enthalten und gerade oder verzweigt-kettig sein können.

Bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen R ein 'Eluor-, Chlor- oder Bromatom ist, besonders ein Chloroder Fluoratom.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung eines R-substituierten 3-Cyano-4-hydroxychinolin mit Jüatriumazid unter Bildung des Tetrazolringes in 3^Stellung an den Chino linring über die 5-Steilung des

miniumazid kann auch anstelle von ETatriumazid angewandt werden. Die Reaktion tritt leicht unter wasserfreien Bedingungen in inerten polaren organischen Lösungsmitteln, wie K,M"-Dialkylamiden, z.B. F,1T-Dimethylformamid, Ii,N-Dimethylacetamid und ähnlichen ein. Üblicherweise wird ein Ammonium-SaIz, z.B. Ammoniumchlorid zu dem Reaktionsgemisoh in einer ungefähr aquimolaren Menge zugesetzt. Die Produkte, die hoch-schmelzende Substanzen darstellen, besitzen üblicherweise Schmelzpunkte von über 260⁰C und fallen üblicherweise aus dem Lösungsmittel aus, z.B. durch Zugabe von Wasser und können leicht durch !Filtrieren isoliert werden.

Die Reaktion wird günstigerweise bei erhöhter Temperatur bei 75 bis 200⁰C durchgeführt und vorzugsweise bei ungefähr 100 bis 150⁰C. Die Reaktionszeit für eine maximale Ausbeute hängt direkt von der Reaktionstemperatur ab und längere Reaktionszeiten sind bei niedrigeren Temperaturen erforderlich. In der Praxis geeignete Reaktionszeiten liegen im Bereich von 1 bis 30 h.

Einige der R-substituierten 3-Gyano-4-hydroxychinolines die als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, sind selbst neue

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Verbindungen, die leicht aas bekannten Ausgangssubstanzen hergestellt werden können. Sie "besitzen die Formel

in der R^H ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl- ^! ' oder Trifluormethyl-Gruppe und η 1 oder 2 bedeuten.

Das zur Herstellung dieser Zwischenprodukte angewandte Verfahren ist beschrieben in J.Am. Chem. Soc. J58, 1951 (1946). Anilin und Ring »-substituier te Aniline ragieren mit Äthyl-äthoxymethylencyanoaeetat unter Bildung guter Ausbeuten an den entsprechenden substituierten 3-Cyano-4-hydroxychinolinen. Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, das gegenüber den Reagentien, die für die Reaktion angewandt werden, inert oder verhältnismäßig inert ist. Geeignete Lösungsmittel sind solche mit relativ hohen Siedepunkten z.B. im Bereich von 150 bis 300⁰O, z.B. Diphenyläther, Biphenyl, Mineralöl, DiaIkyIsulfone, Tetramethylensulfon und ähnliche.

Die angewandten Reaktionszeiten liegen im allgemeinen bei 1 bis 20 h.

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I die Freisetzung und/oder Synthese und/oder • Wirkung biochemischer Produkte hemmen, die in dem Säugetierorganismus gebildet . worden sind, durch eine Kombination bestimmter Arten von Antikörper und spezifischem

+) niedere Alkylsulfonamiöe^

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Antigen. Beim Menschen können sowohl subjektive als auch objektive Änderungen durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich verringert werden, die davon herrühren, daß ein . spezielles Antigen von empfindlichen (sensibilisierten) Personen inhaliert worden ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet zur Behandlung von sogenanntem "Intrinsic" Asthma (bei dem keine Sensibilität gegenüber einem äußeren Antigen nachgewiesen werden kann) oder irgendeinem Zustand, bei dem nicht spezifische Faktoren die Freisetzung allergener Übertrager auslösen und zur Behandlung von anderen Zuständen, bei denen Antigen-Antikörper-Reaktionen verantwortlich sind für Erkrankungen, z.B. von außen ausgelöstes Asthma, Urticaria (Hesselsucht), Heufieber, Nahrungsmittelallergien, allergische Conjunctivitis (Bindehautentzündung), allergische Rhinitis (Schnupfen), atopische Dermatitis (Hautentzündung) und Autoimmunerkrankungen.

Die Erfindung betrifft daher auch Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger oder Verdünnungsmittel.

Die Art der Mittels und der pharmazeutisch verträgliche Träger oder das Verdünnungsmittel hängen natürlich von der gewünschten Verabreichungsart ab, die z.B. oral, durch Inhalation, parenteral oder durch topische Anwendung erreicht werden kann. Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel kann auf übliche Weise mit gebräuchlichen J3estandteile.n zubereitet werden. Z.B. können die Mittel als wäßrige lösungen oder Suspensionen als trockene Pulver oder in Form von Tabletten, Cremes, Lotions oder Sirupen zubereitet v/erden.

6 0 9 8 A 2 / 1 CU 0

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Die erfindungsgemäßen Mittel umfassen im allgemeinen einen kleineren Anteil der Verbindung der Formel I und einen größeren Anteil Träger oder Verdünnungsmittel. So können z.B. wäßrige Lösungen zur Verabreichung mit

üblichen Zerstäubern Ms zu ungefähr 100 uew.-$ Wirkstoff in sterilem Wasser enthalten und Mittel, die aus einem unter Druck stehenden Behälter verabreicht werden, umfassen Suspensionen oder lösungen in verflüssigten Treibgasen, enthalten z.B. ungefähr 0,2 bis 5 Gew.-$ Wirkstoff.

Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise oral oder durch Inhalation verabreicht, besonders zur Behandlung von allergischem Asthma. Für diesen Zweck können die Verbindungen der Formel I z.B. in einem wäßrigen pharmazeutisch geeigneten Suspensionsmedium suspendiert,mit Hilfe eines üblichen Zerstäubers angewandt werden. Die Verabreichung von Arzneimitteln mit Hilfe eines unter Druck stehenden Behälters, d.h. als Aerosol, ist jedoch eine Alternative zu der Verabreichung mit Hilfe eines Zerstäubers,

Zur Verabreichung aus einem Aerosolbehälter wird das Arzneimittel in einem verflüssigten !Treibmittel gelöst oder suspendiert. Als Treibmittel (propellant ) kann irgendeines derjenigen angewandt werden, wie sie üblicherweise zur Zubereitung von Mitteln verwendet werden, die aus unter Druck stehenden Behältern verteilt werden. Im allgemeinen sind dies halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Fluor-oder Fluorhalogeqwl^serstoffe und Gemische dieser Substanzen mit anderen Treibmitteln. Typische geeignete Treibmittel sind in der US-PS 2 868 691 angegeben und im Handel unter dem Namen Freon erhältlich. Bevorzugte Treibmittel mit geringer Toxizität sind Difluordichlormethan,

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Dichlortetrafluoräthan oder deren Gemische.

Wenn das Arzneimittel in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es erforderlich sein, ein oberflächenaktives "Mittel zuzusetzen, um den Wirkstoff in dem Treibmittel zu suspendieren. Als oberflächenaktives Mittel kann ein solches, angewandt werden, wie es üblicnerweise für derartige Zwecke verwendet wird, wie nicht-ionisohe oberflächenaktive Mittel. Die Anwendung derartiger oberflächenaktiver Mittel und die Vorteile, die dadurch erzielt werden, sind im einzelnen in der GB-PS 1 063 beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Mittel können auch in Porm von Pulvern mit Hilfe eines Pulverzerstäubers der üblichen Art verabreicht werden. Um die Eigenschaften des Pulvers für diesen Zweck zu verbessern, ist es günstig, die Oberflächeneigenschaften der Pulverteilchen zu modifizieren, z.B. indem man sie mit einer pharmazeutisch

wie
verträglichen Substanzy Natriumstearat überzieht. Auch können feinteilige Pulver des Wirkstoffes mit einem gröberen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, wie Lactose vermischt werden, das in einer geringeren, gleichen oder größeren Menge vorhanden ist als der Wirkstoff, z.B. in einer Menge von 50 bis 150 Gew.-^, bezogen auf die Verbindung der Formel I und es können auch andere aktive Bestandteile vorhanden sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit Hilfe von Vorrichtungen verabreicht werden durch die abgemessene Mengen der Verbindung in einer Form zur Verfügung gestellt werden, in der sie während der Inhalation oral aufgenommen werden, wobei das Treibmittel komprimierte Luft oder ein anderes komprimiertes inertes Gas, wie Stickstoff, Argon oder ein ähnliches ist.

- 7 609842/1OAO

Während die Inhalation des Arzneimittels oben in Beziehung auf eine orale Verabreichung beschrieben worden ist, kann es günstig sein, das Mittel nasal •zu verabreichen. Der Ausdruck Inhalation wird daher hier so verwendet, daß er, wo es im Zusammenhang möglich ist, sowohl die orale als auch die nasale Verabreichung umfaßt.

Die erfindungsgemäßen Mittel können auch in Form von Tabletten, Sirupen oder ähnlichem oder zur intradermalen oder intravenösen Injektion auf übliche Weise angewandt werden.

Die Verbindungen der Formel I können auch angewandt werden zur Behandlung allergischer Zustände des Auges z.B., wie sie. bei Heufieber auftreten, d.h. allergischer Bindehautentzündung. Für diese Art der Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in Form von Augentropfen und/oder Sprays in Form einer isotonischen wäßrigen Lösung, enthaltend ungefähr 2 $ der Verbindung und ein Konservierungsmittel angewandt werden.

Neben der innerlichen Anwendungjfinden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I Anwendung zur topischen, d.h. lokalen Verabreichung z.B. an die Schleimhaut in Form von Sprays oder Salben.

Heben den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und den Bestandteilen, die erforderlich sind, um die Verbindungen in einer Form zur Verfügung zu stellen, die für die jeweilige Verabreichung geeignet ist, können andere Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen Mitteln vorhanden sein. So kann es in Mitteln zur Inhalation günstig sein, ein die Bronchien erweiterndes Mittel zuzusetzen.

- 8 0 9 8 4 ·; / 1 (H 0

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Es kann irgendein die Bronchien erweiterndes Mittel angewandt werden. Geeignete Bronchien erweiternde Mittel umfassen bekannte Mittel wie Isoprenalin, Adrenalin, .Orciprenalin, Isoetharin und dessen Derivate "besonders die Salze. Die Menge des die Bronchien erweiternden . Mittels variiert in einem weiten Bereich und hängt u.a. ab von der Art und Aktivität dieses Mittels und der Verbindung der Formel I. Die Anwendung geringerer Mengen (d.h. weniger als 50 Gew.-$) an Bronchien erweiterndem Mittel ist jedoch bevorzugt. Die Anwendung von 0,1 bis 10 Gew.-^ des die Bronchien erweiternden Mittels bezogen auf das Gewicht der Verbindung der Formel I ist besonders bevorzugt.

Die Erfindung betrifft daher auch ain Mittel, das eine Verbindung der Formel I oder ein Derivat davon im Gemisch mit einem Bronchien erweiternden Mittel umfaßt, wobei das zuletzt genannte Mittel vorzugsweise in einer Menge von weniger als 50 °/o, besonders 0,1 bis 10 Gew.-^, bezogen auf das zuerst genannte,Vorhanden ist.

Wie oben gesagt, sind die Verbindungen der Formel I angezeigt zur Anwendung um die Wirkungen von Antikörper-Antgen-Reaktionen bei Säugetieren zu hemmen. Bei einer solchen Behandlung wird die erfindungsgemäße Verbindung oder das Mittel auf die geeignete Weise an die Stelle der Antikörper-Antigen-Reaktion in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht. So werden individuelle Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg verabreicht. Die Behandlung kann wiederholte Verabreichungen des Arzneimittels in gleichmäßigen Intervallen erforderlich machen. Die verabreichte Menge an Arzneimittel und die Häufigkeit der Verabreichung hängen von vielen Faktoren ab und die Dosierung kann nicht allgemein festgelegt werden. Als allgemeine Regel kann

1 0 4 0

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jedoch gesagt werden, daß, -wenn die Verbindungen durch Inhalation an einen Patienten verabreicht werden, der an akutem allergischen Asthma leidet, therpeutisch gute Ergebnisse erzielt v/erden können, wenn eine Dosis "von 0,1 bis 20 mg/kg angewandt wird. Gute Ergebnisse werden erzielt, wenn die Verbindungen oral verabreicht werden, wenn höhere Dosen angewandt werden.

Zur Unterdrückung der Wirkungen einer Antikörper-Antigen-Reaktion werden vor oder nach dem Auftreten der Reaktion auf den bekannten oder unerwarteten Bereich der Antikörper-Antigen-Reaktion therapeutisch wirksame Mengen der Verbindung der Formel I oder eines Derivates davon aufgebracht.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung der passiven cutanen Anaphylaxe bei Ratten kann gezeigt werden durch die positiven Ergebnisse, die bei einem Standardtestverfahren erzielt werden. Es wurde das folgende Verfahren angewandt:

Sprague-Dawley Ratten (männlich oder weiblich) mit einem Körpergewicht von ungefähr 200 g wurde intramuskulär Eialbumin und intraperitoneal Bordella pertussis-Vakzine injiziert. Zehn bis zwölf Tage nach dieser Behandlung wurde den Ratten über die abdominale Aorta Blut entnommen. Das Blut wurde über Nacht zum Gerinnen gebracht und dann zentrifugiert, um das die Antikörper enthaltende Blutserum zu erhalten.

Eine andere Gruppe von Sprague-Dawley Ratten mit einem Körpergewicht von 50 bis 120 g wurde dann durch intradermale Injektion von 0,1 ml Blutserum, wie oben enthaltend Antikörper₍ in den mittleren Rückenbereich gegen Eialbumin sensibilisiert. Die Sensibilisierung

- 10 -

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konnte sich 24 h entwickeln. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den sensibilisierten Ratten entweder durch intraperitoneale Injektion oder oral verabreicht in vorher bestimmten Zeitabständen unmittelbar bev.or Eialbumin und Evans-Blau - Farbstoff intravenös verabreicht wurden. Eür jede^Dosis der zu untersuchenden Verbindungen wurde eine Gruppe von sechs Ratten behandelt, während sechs Ratten als Vergleich für jeden Versuch nicht behandelt wurden. Die Dosen der zu untersuchenden Verbindungen wurden so gewählt, daß man einen Bereich von Hemmwerten erreichte.

Nach der Behandlung mit der ausgewählten Verbindung wurde den Ratten durch intravenöse Injektion 1 ml eines Gemisches von Eialbumin (0,5 mg/ml) Evans-Blau- Farbstofflösung (10 mg/ml) und physiologische Kochsalzlösung verabreicht. Diese Verabreichung führte zu einer anaphylaotischen Reaktion an der Injektionsstelle, die durch den blauen Farbstoff sichtbar gemacht wurde.

45 Minuten nach der Verabreichung von Eialbumin wurden die Ratten getötet und die Haut entfernt und umgedreht. Die Intensität der anaphylaotischen Reaktion wurde bestimmt durch einen Vergleich der Größe (d.h. des Bereiches, der bestimmt wurde durch das Produkt von zwei zueinander senkrecht stehenden Durchmessern)des charakteristiscfiⁿblauen Bereichs, der erzeugt worden ist durch ein Ausbreiten von Evans-Blau^Farbstoff von der sensibilisierten Stelle aus. Ein Vergleich der Größe dieses Bereichs bei Vergleichstieren mit demjenigen von behandelten Tieren erlaubt eine Berechnung der Wirkung, angegeben in Werten für die prozentuale Hemmung, d.h.

(Bereich der Vergleichsgruppe - Bereich der behandelten Gruppe) X 100

Bereich der Vergleichsgruppe

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Wenn die prozentuale Hemmung für die verschiedenen
Dosen graphisch für jede Verbindung aufgetragen wird, kann aus diesen Kurven die Dosis bestimmt werden, die erforderlich ist, um eine 50%-ige Hemmung der anaphylactischen Reaktion zu erzielen (ID™).

Bei diesem Versuch führten die meisten der speziell angegebenen erfindungsgemäßen Verbindungen zu einer
statistisch signifikanten Hemmung bei einer Dosis
(i.p.) von 10 mg/kg oder darunter· Die übrigen Verbindungen führten zu einer deutlichen Wirkung bei etwas höheren Dosen. Bei oraler Verabreichung wurde eine deutliche Wirkung bei diesem Versuch erzielt, wenn die Verbindungen in Dosen son 25 mg/kg oder darunter verabreicht wurden.

Es konnte gezeigt werden, daß dieses Testverfahren zu zuverlässigen qualitativen Werten führt bezüglich der Fähigkeit der untersuchten Verbindungen, die Antikörper-Antigen-Reaktion beim Menschen zu verhindern.

Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die
Wirkung von Phosphodiesterase und bei einigen hat es
sich gezeigt, daß sie den Gehalt an zyklischer AHP
erhöhen.

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam sind, wenn sie in Form eines Aerosols z.ß. in Form einer 1 $-igen Suspension der Verbindung in einem Aerosol-Treibmittel an Hunde oder Affen verabreicht werden, um diese Tiere gegen ein Aerosol eines Ascaris Extraktes zu schützen, das normalerweise zu einer asthmaartigen Reaktion führen würde.

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HU H >« /, / / t !J A Q

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Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Ein G-emisch von 800 ml Diphenylather, 17,2 g (0,1 Mol) 2-Bromanilin und 16,9g (0,1 Mol) A'tliylathoxymethylencyanoacetat wurde auf Rückflußtemperatur erwärmt und acht Stunden "bei dieser Temperatur (ungefähr 255⁰C) gehalten, Während der ersten Stunde wurde ein Stickstoffstrom über die Lösung geleitet, um nicht oxidierende Bedingungen aufrechtzuerhalten.

Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches schied sich das Produkt als fester Niederschlag ab. Es wurde abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhielt lohfarbene Kristalle von S-Brom-^-cyano^-hydroxychinolin, Pp ^260⁰C.

Analyse: Berechnet für C^EUBrl^O

foG, 48,2; fall, 2,02; #ΒΓ, 11,25. Gefunden $C, 48,2; #H, 2,1 ; f>K, 11,4 .

Ensprechend dem Verfahren nach Beispiel 1 wurden entsprechend substituierte Aniline umgesetzt mit Äthyläthoxymethylencyanoacetat unter Bildung der als Zwischenprodukt auftretenden Chinolinderivate, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht. Die Raktion lief sehr leicht ab und die Produkte konnten ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe, die Umsetzung mit Natriumazid. angewandt werden. Aufgrund ihrer im allgemeinen sehr hohen Schmelzpunkte (>260°C) und der leichten Herstellung und Anwendung wurden diese etwas mohen Zwischenprodukte nicht immer weiter charakterisiert. Die IR-Spektren wurden je-

- 15 -

0 9 H U 2 I 1 ij U 0

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doch untersucht und "bestätigten das Vorhandensein der Oyanogruppe (ungefähr 220 cm" ) und der Hydroxygruppe (32 Ms 3500 cm" ). In einigen Fällen wurde die Elementaranalyse durchgeführt.

Beisp. Ausgangs JJr. Anilin'

Produkt Chinolin

%C

Analysen

>260°C

Ber.: 63,84, 2,68, l4,8< Gef.: 63,9, 2,7, 15,1

NH₂ Cl

E-.ρ. >260°C

CH-O

3er.ι 66,00, 4,03, 13,99 Gef.s 65_y8, 4,1, 14,0

-H-

B09842/1040

Beisp.

Nr.

Ausgangs
Anilin

Produkt Chtnolin. Analysen. JSC JiH JiN

lter.: 72,71, 5,04, 14.13 Gef.: 72,4, 4,9, 14,1

Ή,

CH₃CH₂

Ber.: 72.71, 5,04, 14,13 Gef.: 72,2, 4,9, 14,0

- 15 -

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Beisp. Ausgangs Ir, Aniline

11

Prod akb Chinoline %C

Analysen

Bei;: 58,26, 1,96, 13,59 Gef.: 58,0, 1,9, 13,5

E.p. >260°C

Ber,: 65,35, 3,49, 13,85 Gef. : 65,1, 3,3, 13,5

13

Ber. : 58,70, 2,46, 13.69 Gef. : 58_;8, 2_;5, 13,9

14 C

Cl OH

Ber. : 50,24, 1,69, 11,72 Gef. : 49,8, 1,6, 11,8

Ή,

H₂CH₃ CH₃CH₂

Ber.: 72,71, 5,04, 14,13 Gef. : 72_;6, 5,1, 14^2

H 0 9 H 4 2 / 1 0 A - 16 -

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Beisp, ITr.

Ausgangs Anilin.

Produkt Chinoline Analysen %C %E

17

NH₂ SCH,

)H

. >260°C

Ber.: 61.09, 3,73, 12,95 Gef.: 60,6, 3,8, 12,9

18

NH,

OCH₂CH₃

Ber.
Gef.

67,28, 4,71, 13,08 67,5, 4,7, 13,1

19

Ber

: 66.00, 4,03, 13,99 ^!: 54_;6, 4,1, 14,1

20

Ber. : 72,71, 5,0k, 14,13 Gef. : 72_;6, 5,1, 1^,2

21

H,

Ber. : 58.70, 2_;46, 13,69 Gef. : 58)5, 2_;5, 13_;9

i=!i ■-«{· /_t / / 1 [J/, ü - 17 -

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Beisp. Mr.

Ausgangs Anilxn.

Produkt Chinoline Analysen %C %E JfN

22

Ber.: 71,73, ^,38, 15,21 Gef.: 71,6, 4,3, 15,3

23

Cl

Ber..
Gef.

71,73, 4,38, 15,21 71,5, 4,3, 15,3

Ber,
Gef,

50,24, 1,69, 11,72 49,7, 1,6, H₇ 7

Ber,
Gef,

58,26, 1,96, 13,59 58,0, 1,8, 13,5

27 CH

NH

Cl

Ber. ; 50,24, 1,69, 11,72 Gef. : 5O₇O, 1,7, H, 8

Ber.: 62,60, 4,38, 12,17 Gef.: 62,3, 4,3, 12,0

- 18 -

Beisp. Nr.

Ausgangs Anilin

Produkt Chinoline Analysen %C %E JSN

28

(CH₃)₂C Ber,
G-ef,

68,41, 5,30, 12,27 68,4, 5,2, 12,2

OCH(CH₃)₂

Cl Ber

53,96, 1.81, 12,58 53,6, 1,8, 12,6

Gef

53,96, l,8l, 12^8 54^0, 1,9, 12,9

^CH3°

OCH-

CH Ber.: 62.60, 4,38, 12,17 Gef.: 62/4, 4_y3_s 12,1

- 19 -

609842/1040

-49 -

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Beispiel 52

Ein Gemisch von 22 g (90 mMol) 8-Brom-3-cyano~4-hydroxyphinolin (Beispiel 1), 7,0 g (1O8mMol) Natriumazid and 6,0 g (112 mMol) Aimnoniunichlorid in 300 ml ΙΤ,ϊϊ-Dimethylformamid wurde ungefähr 16 h_auf eine Badteraperatur von 125⁰O erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit 5$-iger wäßriger Salzsäure verdünnt, filtriert und das unlösliche Produkt getrocknet. Man erhielt 8-Brom-4-hydroxy-3-(1H-Ietrazol-5-yl)chinolin, Fp >260⁰C.

Analyse: Berechnet für Cj₀Hg

/oO, 41,12; <foR, 2,07; %N, 23,98. Gefunden: $C, 41,0 ; $H, 2,0 ; ^N, 23,8 .

Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 32 wurden verschiedene Chinoline wie sie in den vorhergehenden Beispielen hergestellt w/orden waren, umgesetzt mit Natriumazid zur Herstellung der in der folgenden Tabelle angegebenen Endprodukte. Diese Verbindungen wurden im allgemeinen aus N,H,-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid umkristallisiert.

ι iUü - 20 -

26H089

Iatelle I

Ep Beisp.

Nr. Verbindung (°c)

8-Äthyl-4-hydroxy-3-(lH-tetrazol ^:-5-

chinolin >260

Ber.: %G, 59_;74; %E, 4,60; 0, 29,03 Gef. t 5SC, 59,4; /5H₃ 4^6; W₅ 28_;8 6,8-Difluor -4-hydroxy-3-(lH-tetrazol -5-yD-cainolin. >260 Ber.·: ^C₃ 47,35; %H₅ 2_;19; W, 27,61 Gef· 1: JiC, 47_;0; ?H, 2_}4; 5SN₃ 27,1 8-PIuOr .-4-hydroxy-3-(lH-tetrazol -5-yD-chinolin >260 Ber.: JSC₃ 52,0; %K, 2_;60; ^N₃ 30,3 Gef. ·.: %C, 51,9', ^H₃ 2,8; 0, 29_;8

-j ού / / i η h u ²¹

26U089

Tabelle I (Fortsetzung)

Beisp. pp

Ir. .Verbindung (⁶C)

" 6-Chlor -4-hydroxy-3-(lH-tetrazol -5-yD-

o.hinolin. · „ >260

Ber. : %C, 48,5; #H, 2_;44; JiN, 28,28 Gef. · JfC, 48₇6; %H, 2,2; ^N₃ 28_;4 6-Pluor -4-hydroxy-3-(lH-tetrazol -5-yD-ohinolin. >260 Ber..: ^C, 50_;0; ^H, 2_/9ⁱi; ^N, 29,16 Gef. .: %C, 50_;l; $ίΗ, 3_y2; ^N, 28^7

8-Ohlor >-4-hydroxy-3-(lH-tetrazol.—5-yD-chinolln >260 Ber.: %C, 45_y99; ^H, 2^90; JiN, 26,82

Gef. : %C, 45,6; %E, 2,11 jSK, 26^,7 5,8-Dichlor -4-hydroxy-3-(lH-tetrazol -5-yl)-ohinolin· >260 Ber.: %C, 42.58; JiH, l_r79; /ίΝ, 24^83 Gef. I: %C, 42,9; 0, 2_;0; $N, 25_;1

7-Ghlori -4-hydroxy-3-(lH-tetrazol -5-yD-ch-lnolin- >260

7-Äthyl-4-hydroxy-3-(lH-tetrazol -5-7D-ch.lnolin >260 Ber.: %c, 57_;59; SiH, 4_;83; W, 27_;98

Gef. .: %C, 57,1; JiH, 4_;7; %N, 27,9

6-Äthyl-4-hydroxy-3~(lH-tetrazol -5-yD-chlnolin >260 Ber._: %c, 56,57; /SH₃ 4,60; W₃ 29,03

Gef. : %c, 56,4; JiH, 4,8; JiN, 29,. 4

60984 2/1040 -22-

Tabelle I (Fortsetzung)

Beisp.

OTr. Verbindung

4-Hydroxy-3-methoxy-3-(lH-tetrazol .-5-yD-ohinolin " >260 Ber.: JiC, 50,92; %E, 4,20; 5SN₃ 26,99 Gef. : %C, 51,1; JSH₃ 4,1; 5SN₃ 26,7 4-Hydroxy-8-trifluor»methyl-3-(lH-tetrazol 5-yl)-chinolin >260 Ber.; %c, 46_;99; %E₉ 2,15; ^N₃ 2^91 Gef. : %C, 46_;7; ^H₃ 2₇0; ??N₃ 24_y9 4-Hydroxy-8-methylsulfonyl-3-(lH-tetrazol 5-yl)-Gh.inolin· >260 Ber.; JSc₃ 45,36; JSH₃ 3,.H; £N , 24,04

Gef.: %c₃ 45,21; ^H₃ 2^9; ^N₃ 24_;1 46· 4-Hydroxy-8-methylthio-3-(lH-tetrazol -5-yD-

chinolin >260

Ber„: ^C₃ 50,96; 5SH₃ 3_;50; ^N₃ 27,01 Gef.:. JSC₃ 50_r6; JSH₃ 3/6; 5SN₃ 26_χ9 4^iydroxy-8-isopropyl-3-(lH-tetrazol -5-yD-chinolin< >260 Ber.: 5SC₃ 61^16; JfH,_5jl3; ^N₃ 27_;43 Gef. . 5SC₃ 61,1; 5SH, 5/2; 52N₃ 27_;0 4-Hydroxy-7-methoxy-3-(lH-tetrazol -5-yl)

ohlnolin- >260

Ber.: %C, 54_;32; JSH₃ 3_?73; 5SN₃ 28_;79 Gef.-: %C, 54_/l; ^H₃ 3_;7; ^N₃ 29,0

- 23 -609842/1040

26H089

Tabelle I (Fortsetzung)

Beisp.

Hr. Verbindung (⁰C).

4-Hydroxy-3-(lH-tetrazol -5-yl) cünolin >260 Ber.-: %C, 52,.98; %E, 3_;78; iSN, 30_;89 Gef. : %C, 53,1; *H, 3,4; JiN, 30,9 6-M.sthyl-4-hydroxy-3-(lH-tetrazol ^-5-yD-oliinolin^ · >260 Ber.: %C, 55,93; ^H, ^27; W, 29_;64 Gef.·: JiC, 55,4; ^H, 4,2; i?N, 29,1 8-Methyl-4-hydroxy-3-(lH-tetrazol '-5-yl)-ohinolin.^ >260 Ber.: %C, 58,15; JiH, 3,99; 5&N, 30_;82 Gef. .: %C, 58_;0; ^H, 4^0; ^N, 31,1 8-I.sopropoxy-4-hydroxy-3-(lH-tetrazol .-5-yl)-Qhinolin. >260 Ber.: JiC, 57/56; JiH₃ 4,83; #N, 25,82 Gef. : *C, 57₇6; JiH, 4,7; 5SN, 25,9 7,8-D.ichlor -4-hydroxy-3-(lH-tetrazol -5-yD-oh,lnolln - >260 Ber.: %C, 42_;58; J6H, 1.79; ΪΝ, 24,83 G_ef. ■: %C, 42_;8; JiH, 1^9; 5?N, 24_;9 6,8-Bichlor. -4-hydroxy-3-(lH-tetrazol -5-yD-clainolin >260 Ber.: %C, 4l_;26; 5SH, 2_;θ8; JiN, 24_;06 Gef. : J«C, 4l_;9; JiH, 2_;1; JiN, 24,1.1/2 H₂O

I (J ¹J ü 4 / / 1 (J U ü - 24 -

Beisp. - pp

Hr. Verbindung (°^c)

5,8-D.ifluor ^-hydroxy-^-ClH-tetrazol. -5-yD-

cliinolin. >260

Ber.,: %C, 48j20; *H, 2,02; W, 28,11 Gef. - ?5C, 48,1; %E, 2,5; ΪΝ,-28,2 5_s8-Dimethoxy-4-hydroxy-3-(lH-tetrazol -5-yD-chinolin >260 Ber. : %G, 52,75; ^H₃ 4_;06; JSN, 25,63 Gef. : JiC, 53.1; %U_S 4.2; ^N₃ 25.7 8-I¹IuOr «4-hydroxy-6-methyl-3-(lH-tetrazol 5_yl)_ chinolln >260 Ber.: %c, 51,97; %K, 3,57; JiN, 27,55 Gef. : JiC, 51/6; JiH, 3,3; *N, 27,4 8-Ä'thoxy-4-hydroxy-3-(lH-tetrazol -5-yD-chinolln >260 Ber.: ^C, 56,03; £H, 4_,31; JiN, 27,22 Gef. ": %C₃ 56,2; JSH, 4,3; %N, 27₇5 6-Brom -8-fluor -4-hydroxy-3-(lH-tetrazol 5_yl)_chinolln. >260 Ber.: JiC, 39,9; JiH, 2,4; JSN, 22,2 .Gef..: %C, 39/5; JiH, 2,3; *N, 22,2 7-Chlor--6-fluor -4-hydroxy-3-(lH-tetrazol-5-yD-oMnolin:- . ^>260

8-Chlor -6-fluor -4-hydroxy-3-(lH-tetrazol 5-yl)-chinolin ^>260

6,8-Dimethoxy-4-hydroxy-3-(lH-tetrazol -5-yD-chtnolin ^>260

PATENTANSPRÜCHE ü (J 9 U 4 / / 1 (J 4 (J

Claims

PATEH I¹AK SPRÜCHE

'νί Substituierte Tetrazolverbindungen der allgemeinen IOrmel

in der R ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkyloxy-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl-, Trifluormethyl- oder niedere Alkylsulfonamido-ü-ruppe und η O, 1 ouer 2 "bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η zeichnet, daßR ein Halogenatom, eine Methoxy- oder niedere Alkylgruppe und η 1 ist.
3.
4. 4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1H-tetrazol-5-yi)-chinolin,
5. 6-i^lluor-4-hydroxy-3-(1H-tetrazol-5-yl)-chinolin.
6. Substituierte ^-Cyano^-hydrochinolin-Yerbindungen

der formel

26Η089

in der R" ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfonil-, niedere Alkylsulfonyl-, Trifluormethyl- oder niedere Alkylsulfonamido-Gruppe und η 0, 1 oder 2 bedeutet.
7. Verbindungen nach Ansprch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Ilalogenatom oder eine niedere Alky!gruppe und η 1 ist.
8. e-Chlor^-hydroxy^-cyanochinolin.
9. ^Hydroxy-e-methyl-S-cyanochinolin.
10. 6-Pluor-4-hydroxy-3-cyanochinolin.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspmch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Anilin der Formel

in der R ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfinyl-, niedere Alkylsulfonyl-, Trifluormethyl- oder niedere Alkylsulfonamido-Gruppe und η 0, 1 oder 2 ist, mit einem Alkyläthoxymethylencyanoacetat in einem inerten Lösungsmittel erhitzt und das entstehende j5-Cyano-4-hydroxychinolin der Formel

in derR und η die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hatrium-oder Alurainiumazid in einem inerten Lösungs-

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mittel erhitzt.
12. Arzneimittel, enthaltetid eine Verbindung nach Ansprch 1 bis 5, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch üblichen Trägern oder Verdünnungsmitteln.
13. Arzneimittel nach Ansprch 12, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer zur oralen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation geeigneten Form vorliegt.

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