KR820001518B1 - 2-피리딜 및 2-피리미딜아미노 벤조산류의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 2-피리딜- 및 2-피리미딜아미노 벤조산 및 이들의 분자내염 또는 염기부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서 A 는 CH-,또는 =N-이고,
R1은 a) 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 융합된 벤젠고리, 또는 b) 4-또는 5-위치에 결합된 -CO-R4,테트라졸-5-일, 시아노이며,
R2는 -CO-R4, 테트라졸-5-일, 시아노이거나 R1이 상기 b)에 기술된 의미중의 하나를 뜻할때는 수소, 저급알킬, 저급알콕시 또는 융합된 벤젠고리를 뜻하며
R3는 수소 또는 저급아실그룹이며,
R4는 하이드록시, 아미노, 하이드록시아미노, 테트라졸-5-일 아미노그룹 또는 저급알콕시 그룹이다.
저급알킬, 알콕시 및, 아실그룹은 탄소수 1내지 4의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 뜻하며 예를 들면, 메틸,에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 및 상응하는 알콕시 그룹, 포밀, 아세트프로피오닐, 부티릴이다.
상기 정의에서, R1및 R2는 수소, 융합된 벤젠고리, 테트라졸-5-일 그룹 또는 카복실그룹이 바람직하다.
R3는 수소가 바람직하다. 염기부가염으로는 무엇보다도 수산화나트륨 또는 수산화칼륨등의 알칼리 또는 알칼리토염기, 또는 저급알킬아민, 에탄올아민, 디-또는 트리에탄올아민 같은 강유기염기와의 염이 있다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 혼합물은 다음과 같이 제조한다.
다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산화시키고, 임의로 N-아실그룹을 떼어내거나, 또는 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킨다.
상기 식에서 A,R,R1, 및 R2는 전술한 바와 같으며,
R1'는 R1또는 R1으로 전환가능한 그룹이며,
R2'는 R2또는 R2로 전환가능한 그룹이며,
R3'는 R3또는 R3로 전환가능한 그룹이다.
(단, R1,'R2' 및 R3' 중의 적어도 하나는 예비그룹을 뜻한다)
상기에서 수득될 염기부가 염을 필요한 경우, 구 분자내염으로 전환시키거나, 필요한 경우, 분자내염을 염기부가염으로 전환시킨다.
본 산화반응은 황산 마그네슘으로 완충화시킨 수용액 중에서 과망간산 칼륨과 같은 강력한 산화제를 사용하여 수행하며, 반응온도는 실온내지 반응 혼합물의 비점온도가 바람직하다. 필요한 경우, 계속하여 수산화칼륨등의 알칼리로 비누화시켜 N-아실그룹을 떼어낸다.
R은 지방족탄화수소로, 특히 메틸과 같은 저급알킬그룹, 또는 불포화탄화수소그룹, 또는 부분적으로 산화된 탄화수소스룹, 예를 들어 하이드록시그룹, 옥소그룹, 할로겐원자등으로 치환된 탄화수소그룹이다.
출발물질은 공지의 방법 예를 들어 2-할로게노-피리딘을 0-톨루이딘 유도체와 반응시키고, 이어서 아실화시켜 제조할 수 있다. 아마이드 또는 하이드록삼산 또는 에스테르 또는 상응하는 에스테르로 쉽게 전환가능한 화합물로는 암모니아, 하이드록실아민, 아미노테트라졸을 이용하여 변형시키거나 재에스테르화시켜 변형시킨 화합물이다. 니트릴은 나트륨아자이드와 반응시켜 상응하는 테트라졸-5-일로 전환시킬 수 있으며, 카바모일그룹은 상응하는 시아노 화합물의 시아노그룹으로 전환될 수 있다. R1및/또는 R2가 R을 뜻하는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산화시키면, R1및/또는 R2가 카복실인 화합물이 수득된다. 이때 산화반응의 조건은 상기에서 지시된 바와 같다. 에스테르 또는 카바모일 그룹을 지닌 화합물을 알칼리 가수분해 시키면, 상응하는 카복시 치환된 화합물이 생성된다.
본 발명에 따른 신규 화합물들은 치료학적으로 유용할 뿐만 아니라, 약제학적 생성물을 제조하는데 있어서의 중간물질로도 사용된다. 이들 화합물은 특히 항알레르기 작용이 강하며, 천식, 고초열, 결막염, 담마진, 습진, 아토피성피부염등의 알레르기 질환의 예방 및 치료제로 개발되었다. 그외에도 본 화합물은 근육이완작용(기관지 이완작용) 및 혈관이완 작용을 보여준다. 이중에서도 본 화합물은 특히 천식예방제로 사용되며, 이 화합물은 이미 시판되고 있는 크로모글리신산과 비교하여 볼 때 작용시간이 길고 무엇보다도 유효하다는 이점을 지니고 있다.
본 발명에 따른 화합물은 부형제 및 담체와 함께 통상의 방법으로 통상적인 제제로 만들 수 있다. 예를 들어 경구 투여용으로는 캅셀제, 정제, 코팅정제, 액제, 현탁제; 흡입용 에어로졸; 비경구 투여용으로는 등장화된 무균 수용액제; 및 국소투여용으로 크림제, 연고제, 로션제, 현탁제 또는 분무제를 제조할 수 있다.
1회 용량은 지시, 예를 들어 알레르기 증상에 따라 변화되며, 일반적으로 흡입 투여시에는 20내치 500μg/kg을, 정맥주사시에는 0.2 내지 10mg/kg을, 경구투여시에는 1 내지 50mg/kg을, 비강 또는 눈에 투여시에는 0.5내지 25mg을 투여한다.
본 발명에 따른 화합물의 약제학적 제제를 다음에 소개한다.
정 제
조 성 :
상기 조성을 지닌 정제를 통상의 방법으로 제조한다.
흡입용 에어로졸
조 성
추진기체혼합물(피리겐(Frigen)) 11,12 및 114)을 가하여 100부로 한다.
본 제제는 1회에 5mg의 유효성분이 방출되도록 측정밸브가 부착된 에어로졸 용기에 충진시키는 것이 바람직하다. 좀더 고농도의 용량을 사용하기 위하여는 유효성분을 좀 더 많이 함유한 제제를 사용한다.
앰플제(주사액제)
조 성
두 번 증류시킨 증류수를 가하여 1000.0중량부로 한다. 유효성분 및 부형제를 충분량의 물에 용해시키고 필요량의 물을 가하여 원하는 농도로 만든 다음, 용액을 여과하고 무균상태에서 1ml 앰플에 충진시킨다.최종적으로 앰플을 살균시키고 봉한다. 각 앰플에는 유효성분 10mg이 함유되어 있다.
분말-흡입법에 사용되는 에어로졸 용으로는, 본 발명에 따른 유효물질과 임의로 유당과 같은 미세화담체를 가하여 미세한 형태(입자의 크기 : 2내지 6㎛)로 하여 경질 젤라틴 캅셀에 충진시킨다. 각각의 캅셀은 2 내지 40mg의 유효성분 및 0내지 40mg의 유당을 함유한다.
다음의 실시예들은 본 발명을 상세히 설명해준다.
U.V 스펙트럼은 Messers. Zeiss, Oberkochen의 스펙트럼 분광기 DMR 21로 측정하였으며, 매번 10내지 20mg의 물질을 정확히 평량하여,*표한 물질의 경우에는 10ml의 디메틸 설폭사이드로 사전 용해시키고, 각각 0.01N의 수산화 나트륨중에 용해시켜 동일하게 희석한다. 장파 흡수대를 사용하였으며 λmax[nm]로 표시하였다.(몰 대수 소멸상수 : loge)
[실시예 1]
4-(2-피리딜아미노)-이소프탈산-2칼륨염
2-클로로피리딘 및 2,4-디메틸아닐린을 160° 내지 170℃에서 반응시키고, 이어서 아세트안하이드라이드로 아세틸화시켜 제조한 4.8g의 N-(2-피리딜)-2,4-디메틸아세트아닐리드(융점 : 46내지 50℃)를 2.4g의 황산 마그네슘과 함께 물에 용해시킨다.
이 용액을 30℃로 가온하고 12.64g의 과망간산 칼륨을 조금씩 가한다. 이어서, 80°내지 90℃의 수욕상에서 2시간동안 교반시키고, 생성된 이산화마그네슘을 뜨거울 때 흡인 여과시킨 다음 물로 세척한다. 이 용액을 증발시켜 50ml로 한 후 50ml의 에탄올로 희석하여 침전된 황산 칼륨을 흡인여과 한다. 알콜성 수용액을 진공 증발시킨 후 잔유물을 에탄올/에테르로 결정화 시킨다.
생성된 1g의 N-아세틸-N-(2-피리딜)-4-아미노-이소프탈산 2칼륨염을 0.4g의 수산화칼륨과 함께 10ml의 수중에서 환류시키고 잔유물을 에탄올/에테르로 연마시키면 4-(2-피리딜아미노)-이소프탈산-2칼륨염(NMR-스펙트럼으로 확인)이 결정으로 되어 나온다.
[실시예 2]
2-(2-피리딜아미노)-5-(1H-테트라졸-5-올)-벤조산-2나트륨염
6.2g의 2-(2-피리딜아미노)-5-시아노벤조산 나트륨,1.8g의 나트륨 아자이드 및 1.5g의 염화암모늄을 60ml의 디메틸포름아마이드 중에서 100℃로 10시간 가열한다. 무기 성분을 분리시키고 증발시킨 다음 에탄올/에테르로 잔유물을 연마한다.
U.V-스펙트럼 λmax 290nm 317nm logε4.24 4.27
다음의 화합물들도 유사한 방법으로 제조된다.
Claims (1)
- 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 산화시키고 N-아실그룹을 떼어냄을 특징으로 하여 하기 일반식(Ⅰ)의 2-피리딜- 및 2-피리미딜 아미노벤조산을 제조하는 방법.
상기 식에서A는 =CH-,또는 =N-이고,R1은 a) 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 융합된 벤젠고리, 또는 b) 4- 또는 5-위치에 결합된 -CO-R4, 테트라졸-5-일, 시아노이며R2는 -CO- R4,테트라졸-5-일, 시아노이거나 R1이 상기 b)에 기술된 의미중의 하나를 뜻할때는 수소, 저급알킬, 저급알콕시 또는 융합된 벤젠고리를 뜻하며R3는 수소이고,R4는 하이드록시, 아미노, 하이드록실아미노, 테트라졸-5-일 아미노그룹 또는 저급알콕시 그룹이며, R은 산화시키면 -COOH- 그룹으로 전환가능한 그룹이다.
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