CS198225B2

CS198225B2 - Způsob výroby derivátů chinazolonn

Info

Publication number: CS198225B2
Application number: CS785382A
Authority: CS
Inventors: Kurt Schromm; Anton Mentrup; Ernst-Otto Renth; Armin Fuegner
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1975-12-19
Filing date: 1978-08-17
Publication date: 1980-05-30
Also published as: CS198224B2; CS198226B2; CS198223B2

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů chinazolonu obecného vzorce I

ve kterém

A znamená skupinu —CH—CH—, —S— nebo —CH——N—,

Ri představuje atom vodíku, nekondenzovaný benzenový kruh, aminoskupinu nebo karboxylovou skupinu a

R2 znamená karboxylovou skupinu, kyanoskupinu nebo 5-tetrazolylovou skupinu, nebo v případě, že Ri představuje karboxylovou skupinu, může Rz znamenat rovněž alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nekondenzovaný benzenový kruh, přičemž nejméně jeden ze symbolů Ri a R2 znamená karboxylovou skupinu, a jejich solí.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě volných sloučenin nebo ve formě solí s bazickými nebo kyselými komponentami.

Symbol A představuje s výhodou skupinu —S—, především však skupinu — CH—CH—.

Podle vynálezu se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravuji tak, že se sloučenina obecného vzorce II

A má shora uvedený význam,

Ri“ znamená shora definovaný zbytek Ri, esterovou skupinu vzorce —COORs nebo amidovou skupinu vzorce —CONR4R5, v nichž R3 představuje alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylovou skupinu a každý ze symbolů R4 a Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylovou skupinu a

R2“ představuje shora definovaný zbytek Rz, esterovou skupinu vzorce —COOR3 nebo amidovou skupinu vzorce —CONR4R5, v nichž Rs, R4 a Rs mají shora uvedený význam, přičemž nejméně jeden ze symbolů

Ri“ a R2“ představuje shora uvedenou esterovou nebo amidovou skupinu, hydrolyzuje yodnou kyselinou nebo bází při teplotě mezi 0 °C a bodem varu reakční směsi, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji sůl.

Produkty získané způsobem podle vynálezu je možno popřípadě převést na adlční soli s kyselinami nebo, obsahují-li karboxylové skupiny, také na soli s organickými nebo anorganickými bázemi. Ze solí rezultujících jako primární produkty se popřípadě mohou uvolnit sloučeniny obecného vzorce I.

Výchozí látky obecného vzorce II jsou buď popsané v literatuře nebo je lze připravit obvyklým způsobem.

Nové sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou použitelné jako léčiva nesloučenina ...................

13-oxo-13-H-benzo [ gjpyrido [ 2,1-b ] chinazolin-10-karboxylová kyselina ll-oxo-ll-H-2-methoxypyrido[2,l-b]chínazolin-8-karboxylová kyselina ll-oxo-ll-H-pyrido [ 2,1-b ] chInazolin-3-karboxylová kyselina ll-oxo-ll-H-pyrido [2,1-b ] -2- (lH-tetrazol-5-yljchinazolin sodná sůl 12-oxo-12-H-chino[2,l-b]čhlnazolin-10-karboxylové kyseliny

K aplikaci se sloučeniny podle vynálezu obvyklým způsobem zpracovávají za pomoci nosných a pomocných látek na upotřebitelné lékové formy, například na kapsle, tablety, dražé, roztoky a suspenze pro podání orální, na aerosoly pro podání pulmonální, na sterilní isotonické vodné roztoky pro podání parenterální a na krémy, masti, prostředky k omývání, emulze nebo spraye pro lokální aplikaci.

Jednotková dávka závisí na dané indikaci, například na povaze alergického stavu. Obecně se na 1 kg t&lesné hmotnosti aplikuje při pulmonálním podání cca 20 až 500 μξ, při intravenózním podání cca 0,2 až 10 mg, a při orálním podání cca 1 až 50 mg účinné látky. Při nasální nebo okulární ap/likaci se používá cca 0,5 až 25 mg účinné látky.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Pro některé produkty byla měřena UV spektra. Měření bylo prováděno tak, že byl přesně navážen vzorek v množství cca 10 až 20 mg, navážka byla rozpuštěna v 10 ml dimethylsulfoxidu a roztok byl zředěn 0,01 N kyselinou chlorovodíkovou na příslušný objem. V příkladech jsou uváděna absorpční maxima v dlouhovlnné oblasti A_max [nm] a bo slouží jako meziprodukty pro přípravu léčiv. Výhodný je antialergický účinek popisovaných sloučenin, který je možno využít k profylaxi a léčbě alergických chorob, jako je astma nebo také senná rýma, zánět očních spojivek, kopřivka, ekzémy a atopická dermatitida. Popisované sloučeniny kromě toho vykazují svalově relaxační (bronchodilatační) a vasodilatační účinek. V případě nejdůležítějšího použití těchto látek, kterým je profylaxe astmatu, je třeba jako jejich přednosti oproti obchodnímu preparátu, cromoglycinové kyselině, uvést delší dobu účinku a především pak účinnost při orálním podání.

Tak například následující sloučeniny podle vynálezu vykazují níže uvedené hodnoty při testu na potlačení pasivní kožní anafýlaxe (PCA-test):

dávka potlačení PCA

30 mg/kg	100 %
100 mg/kg	50%
100 mg/kg	76 %
100 mg/kg	88%
0,6 mg/kg	50 %

jim příslušející molární logaritmické extinkční koeficienty loge.

Přikladl

12-oxo-12-H-chino [2,1-b ] chinazolin-10-karboxylová kyselina

2,8 g ethylesteru 12-oxo-12-H-chlno[2,l-bjchinazolin-10-karboxylové kyseliny se 30 minut vaří pod zpětným chladičem ve 20 ml 10% louhu sodného. Výsledný roztok se 0,5 hodiny zahřívá na vroucí vodní lázni s pětinásobným množstvím zředěné kyseliny chlorovodíkové. Po zředění směsi vodou se vyloučený žlutý krystalický produkt odsaje a promyje se vodou a acetonitrilem.

Pro C17H10N2O3 vypočteno:

70,34 % C, 3,45 % H, 9,66 % N, 16,55% O;

β nalezeno:

70,23 % 17,02 %	C, O.	3,50 % H,	9,53% N
UV:		A_max [nm]	loge
		358	4,03
		282	4,00

Stejný produkt se získá i v případě, že se namísto shora uvedeného esteru použije jako výchozí materiál odpovídající methylester, hexylester, isopropylester, oktadecylester, benzylester nebo fenylester.

Příklad 2

11-oxo-ll-H-pyrido [ 2,1-b ] chinaZolin-2-karboxylová kyselina g 11-oxo-ll-H-pyrido [2,1-b jchinazolin-2-karboxamidu se v 80 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Po odsátí vyloučených krystalů a jejich promytí vodou se produkt rozpustí ve zředěném amoniaku, roztok se zbaví nečistot prótřepáním s chloroformem, zfiltruje se přes aktivní uhlí a filtrát se okyselí kyselinou octovou, přičemž se vysráží 11-oxo-ll-H-pyrido [ 2,1-b ] chinazolin-2-karboxylová kyselina ve. formě žlutých krystalů.

Příklad 4

13-oxo-13-H-benzo [ g ] pyriďó [2,1-b ] chinazolin-10-karboxylová kyselina

O

HOOC

Analýza (hydrochlorid): pro C17H10N2O3. HC1 vypočteno:

62,4β % 10,87 %	c, Cl;	3,37% H,	8,58% N,
nalezeno:
62,62 %	c,	3,50 % H,	8,33% N,
10,02 %	Cl.
UV:		A_max [nm]	loge
		365	3,91
		283	4,40

Přiklaď 5 ll-oxo-ll-H-2-méthoxy-pyrido [ 2,1-b ] chinazolin-8-karboxylová kyselina

UV: A_max [nm] loge

360 3,74

330 3,89

HOOC

OCHa

Stejný produkt se získá i v případě, že se namísto shora uvedeného nesubstituovaného amidu použije jako výchozí materiál odpiovídající N-methyl-, Ν,Ν-diethyl-, N-hexyl-, N-benzyl- nebo N-fenylkarboxamid.

Analogickým způsobem jako v předchozích příkladech je možno připravit 1 sloučeniny v následujících příkladech:

Příklad 3 ll-oxo-ll-H-2-methyl-pyrido[ 2,1-b jchinazolín-8-karboxylová kyselina

O

Analýza (hydrochlorid): pro C14H10N2O4. HČ1 vypočteno:

54,81 % C, 3,59 θ/ο H, 9,14 % N, 11,58% Cl;

nalezeno:

54,78 % C, 3,66 % H, 8,94 % N, 11,56% Cl.

Hydrochlorid taje nad 300 °C.

Příklad 6

11-oxo-ll-H-pyrido [ 2,1-b ] chinazolin-3-karboxylová kyselina

O

COOH

Pro C13H8N2O3 vypočteno:

65,50 % C, 3,33 % H, 11,67 % N;

Pro C14H10N2O3
vypočteno: 66,14 %	c,	3,94 %	H, '	11,02 %	N;
nalezeno: 66,19 %	C,	4,09 %	H,	11,11 %	N.
UV:		Amax [ ΠΓΠ]		loge
		335		3,82

nalezeno:

65,24 % C, 3,21 % H, 11,79 % N.

UV: A_max [nm] loge

365 3,91

334 4,10

Příklad 7

6-oxo-6-H-pyrimido [ 2,1-b ] chlnazolin-8-karboxylová kyselina

Analýza (hydrochlorid): pro C12H7N3O3. HC1 vypočteno:

51,89 % C, 2,88 % H, 15,33 % N; nalezeno:

15,87 % N. loge 3,49

51,89 % C, 3,03 % H, UV: (sodná sůl): A_max [nm]

320

COOH

VYNALEZU

Claims

předmEt

Způsob výroby derivátů chinazolonu 0becného vzorce I,

A znamená skupinu —CH=CH—, —S— nebo —CH=—N—,

Ri představuje atom vodíku, nekondenzovaný benzenový kruh, aniinoskupínu nebo karboxylovou skupinu a

R2 znamená karboxylovou skupinu, kyanoskupinu nebo 5-tetrazolylovou skupinu, nebo v případě, že Ri představuje karboxylovou skupinu, může R2 znamenat rovněž alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nekondenzovaný benzenový kruh, přičemž nejméně jeden ze symbolů Ri a R2 znamená karboxylovou skupinu, a jejich solí.

vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém

A má shora uvedený význam,

Ri“ znamená shora definovaný zbytek Ri, esterovou skupinu vzorce —COOR3 nebo amidovou skupinu vzorce — CONR4R5, v nichž Rs představuje alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylovou skupinu a každý ze symbolů R4 a Rs znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou nebo fěnylovou skupinu a

R2“ představuje shora definovaný zbytek R2, esterovou skupinu vzorce —COOR3 nebo amidovou skupinu vzorce —CONR4R5, v nichž R3, R4 a Rs mají shora uvedený význam, přičemž nejméně jeden ze symbolů Ri“ a R2“ představuje shora uvedenou esterovou nebo amidovou skupinu, hydrolyzuje vodnou kyselinou nebo bází při teplotě mezi 0 °C a bodem varu reakční směsi, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji sůl.