CS198226B2

CS198226B2 - Způsob výroby derivátů chinaxolonu

Info

Publication number: CS198226B2
Application number: CS785381A
Authority: CS
Inventors: Kurt Schromm; Anton Mentrup; Ernst-Otto Renth; Armin Fuegner
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1975-12-19
Filing date: 1978-08-17
Publication date: 1980-05-30
Also published as: CS198223B2; CS198224B2; CS198225B2

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů chinazolonu obecného vzorce I

ve kterém

A znamená skupinu — CH = CH—, — S— nebo —CH = N—,

Ri představuje atom vodíku, nekondenzovaný benzenový kruh, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo 5-tetrazolylovou skupinu a

Rz znamená karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo 5-tetrazolylovou skupinu, a jejich solí.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě volných sloučenin nebo ve formě solí s bazickými nebo kyselými komponentami.

Symbol A představuje s výhodou skupinu —-S—, především však skupinu —CH = CH—.

Podle vynálezu se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I připravují tak, že se sloučeniny obecného vzorce II

A má shora uvedený význam,

Q‘ znamená shora definovaný zbytek Ri nebo kyanoskupinu a

R‘ představuje shora definovaný zbytek Rž nebo kyanoskupinu, přičemž nejméně jeden ze symbolů Q‘ a R‘ znamená kyanoskupinu, nechá reagovat s natriumazidem nebo s vodou v přítomnosti silné kyseliny nebo báze, při teplotě mezi teplotou místnosti a bodem varu reakční směsi, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji sůl.

Při reakci s vodou dochází k hydrolýze kyanoskupiny na karboxylovou nebo karbamoylovou skupinu, při reakci s natriumazidem dochází k adici natriumazidu na kyanoskupinu, za vzniku 5-tetrazolylového zbytku.

Produkty získané způsobem podle vynálezu je možno popřípadě převést na adiční

198 soli s kyselinami nebo, obsahují-li karboxylové skupiny, také na soli s organickými nebo anorganickými bázemi. Ze solí rezultujících jako primární produkty se popřípadě mohou uvolnit sloučeniny obecného vzorce I.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit z odpovídajících amidů kyselin reakcí s thionylchloridem v dimethylformamidu, nebo z odpovídajících halogenderivátů reakcí s kyanidem mědným v dimethylformamidu.

Nové sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou použitelné jako léčiva nebo slouží jako meziprodukty pro přípravu léčiv. Výhodný je antialergický účinek popisovaných sloučenin, který je možno vysloučenina

11-oxo-ll-H-pyrido [ 2,1-b ] chinazolin-3-karboxylová kyselina 11-oxo-ll-H-pyrido [ 2,1-b ] chinazolin-2-karboxamid

11-oxo-ll-H-pyrido [2,1-b ] -2- (lH-tetrazol-5-yl)chinazolin sodná sůl 12-oxo-12-H-chino[ 2,1-b jchinazolin-10-karboxylové kyseliny

K aplikaci se sloučeniny podle vynálezu obvyklým způsobem zpracovávají za pomoci nosných a pomocných látek na upotřebitelné lékové formy, například na kapsle, tablety, dražé, roztoky a suspense pro podání orální, na aerosoly pro podáni pulmonální, na sterilní isotonické vodné roztoky pro podání parenterální a na krémy, masti, prostředky k omývání, emulze nebo spreje pro lokální aplikaci.

Jednotková dávka závisí na dané indikaci, například na povaze alergického stavu. Obecně se na 1 kg tělesné hmotnosti aplikuje při pulmonálním podání cca 20 až 500 μξ, při intravenózním podání cca 0,2 až 10 mg, a při orálním podání cca 1 až 50 mg účinné látky. Při nasálpí nebo okulární aplikaci se používá cca 0,5 až 25 mg účinné látky.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Pro některé produkty byla měřena UV spektra. Měření bylo prováděno tak, že byl přesně navážen vzorek v množství cca 10 až 20 mg, navážka byla rozpuštěna v 10 ml dimethylsulf oxidu a roztok byl zředěn 0,01 N kyselinou chlorovodíkovou na příslušný objem. V příkladech jsou uváděna absorpční maxima v dlouhovlnné oblasti A_max [nm] a jim příslušející molární logaritmické extinkční koeficienty log e.

Příklad 1

11-oxo-ll-H-pyrido [ 2,1-b ] -2- (lH-tetrazol-5-yl)chinazolin užít k profylaxi a léčbě alergických chorob, jako je astma nebo také senná rýma, zánět očních spojivek, kopřivka, ekzémy a atopická dermatitida. Popisované sloučeniny mimoto vykazují svalově relaxační {bronchodilatační) a vasodilatační účinek. V případě nejdůležitějšího použití těchto látek, kterým je profylaxe astmatu, je třeba jako jejich přednosti oproti obchodnímu preparátu, cromoglycinové kyselině, uvést delší dobu účinku a především pak účinnost při orálním podáni.

Tak například následující sloučeniny podle vynálezu vykazují níže uvedené hodnoty při testu na potlačení pasivní kožní anafylaxe (PCA-test):

dávka potlačení PCA

100’ mg/kg	76 %
100 mg/kg	48 %
100 mg/kg	88 %
0,6 mg/kg	50 %
c6	.N-— N O5-! H
5,2 g 2-kyan-ll-oxo-ll-H-pyrido [2,1-b ]chinazolinu, 1,8 g natriumazidu a 1,5 g chloridu amonného se v 60 ml dimethylformamidu 10 hodin zahřívá na 90 až 110 °C, směs se pak okyselí zředěnou kyselinou octovou a vzniklý tetrazolylchinazolin se odsaje.
Pro CisHeNeO
vypočteno: 59,09 «/o C, nalezeno: 58,88 % C,	3,03 % H, 31,82 % N; 3,26 O/o H, 31,96 % N.

UV: A_max [nm] , loge 365 4,03

330 4,22.

Příklad 2 ll-oxo-ll-H-pyrido[ 2,1-b ] chinazolin-2-karboxylová kyselina

Směs 5 g 2-brom-ll-oxo-ll-H-pyrido[2,l-bjchinazolinu, 2 g kyanidu mědného a 40 mililitrů dimethylformamidu se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem, k reakční směsi se přikape směs 1,2 ml koncentrované kyše198226 liny chlorovodíkové, 11 ml vody a 7,5 g chloridu železitého, výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě 60 až 70 °C, dále se vylije do vody s ledem.

3,8 g takto získaného 2-kyan-ll-oxo-ll-H-pyridof 2,1-b jchinazolinu se 8 hodin vaří pod zpětným chladičem se směsí 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody. Po ochlazení vykrystaluje hydrochlorid 11-oxo-ll-H-pyrido [ 2,1-b jchinazolin-2-karboxylové kyseliny.

UV (volná kyselina):

[nm] loge

360 3,74

330 3,89.

Analogickým způsobem jako v předchozích příkladech je možno připravit rovněž produkty v následujících příkladech:

Příklad 3 ll-oxo-ll-H-pyrido[ 2,1-b j chinazolin-3Analýza (hydrochlorid): pro C12H7N3O3. HC1 vypočteno:

51,89 % C, 2,88 % H, 15,33 % N; nalezeno:

51,89 o/₀ c, 3,03 % H, 15,87 % N.

UV (sodná sůl):

' A_max [nm] loge

320 3,49.

Příklad 5

11-oxo-ll-H-pyrido [ 2,1-b j chinazolin-2-karboxamid

Pro C13H9N3O2

-karboxylová kyselina
	0
	1 il 1

Pro C13H8N2O3

vypočteno:

65,27 % C, nalezeno:

65,00 % C,

UV: A_max [nm] loge

359 4,24

328 4,16.

3,77 0/0 H, 17,57 % N; 3,65 % H, 17,38 % N.

Příklad 6 vypočteno:

65,50 % C, 3,33 % H, 11,67 % N; nalezeno:

65,24 % C, 3,21 % H, 11,79 % N.

UV: Amax [nm] loge

365 3,91

334 4,10.

Příklad 4

12-oxo-12-H-chino[ 2,1-b j chinazolin-10 -karboxylová kyselina

6-oxo-6-H-pyrimido [2,1-b ] chinazolin-8-karboxylová kyselina

O

COOH

Pro C17H10N2O3 vypočteno:

70,34 % C, 3,45 % H, 9,66 % N, 16,55 % O; nalezeno:

70,23 % C, 3,50 % H, 9,53 % N, 17,02 '% O.

UV: A_max [nm] loge

358 4,03

282 4,00.

Claims

PREDMET vynalezu

Způsob výroby derivátů chinazolonu obecného vzorce I

A znamená skupinu —CH = CH—, — S— nebo —CH = N—,

Ri představuje atom vodíku, nakondenzovaný benzenový kruh, aminoSkupinu, karboxylovou skupinu, karbámoylovou skupinu nebo 5-tetrazolylovou skupinu a

Rz znamená karboxylovou skupinu, karbamoylovou skupinu nebo 5-tetrazolylovou skupinu, a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém

A má shora uvedený význam,

Q* znamená shora definovaný zbytek Ri nebo kyanoskupinu a R‘ představuje shora definovaný zbytek

Rz nebo kyanoskupinu, přičemž nejméně jeden ze symbolů Q* a

R‘ znamená kyanoskupinu, nechá reagovat s natriumazidem nebo s vodou v přítomnosti silné kyseliny nebo báze, při teplotě mezi teplotou místnosti a bodem varu reakční směsi, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji sůl.