JPH0717588B2

JPH0717588B2 - 置換ジ−ｔ−ブチルフエノ−ル類

Info

Publication number: JPH0717588B2
Application number: JP61172658A
Authority: JP
Inventors: アレンシェラーロバート; アレンラスタードマーク
Original assignee: ライカ− ラボラトリ−スインコ−ポレ−テツド
Priority date: 1985-07-22
Filing date: 1986-07-22
Publication date: 1995-03-01
Anticipated expiration: 2010-03-01
Also published as: DK344886A; IL79377A; DE3676586D1; AU638260B2; EP0211549A2; EP0211549B1; CA1296341C; NZ216855A; NO172386C; EP0211549A3; KR870001231A; NO862925D0; ES2000369A6; AU6008686A; AU602126B2; IL79377A0; ZA865091B; DK170592B1; NO172386B; AU5870690A

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明はロイコトリエン合成を抑制し、抗アレルギー薬
である化合物に関する。そのような化合物を含む製剤組
成物およびそのような化合物の薬理学的使用法もまた記
載される。

発明の背景ロイコトリエン類はリポキシゲナーゼ酵素系の作用によ
るアラキドン酸から誘導される生物活性媒介物質の新規
な群である。普通の不安定な前駆物質ロイコトリエンA₄
から誘導される２群のロイコトリエンが存在する。この
第１はペプチド−脂質ロイコトリエン類であり、ロイコ
トリエンC₄およびD₄が最も重要である。これらの化合物
は全体として過敏症の遅い反応物質として知られる生物
活性物質と考えられる。

ロイコトリエン類は、殊に呼吸平滑筋に対する、またさ
らに他の組織に対する有力な平滑筋収縮薬である。さら
に、それは粘液産生を促進し、脈管透過性の変化を調節
し、人の皮膚における有力な炎症媒介物質である。ロイ
コトリエンの第２の群中の最も重要な化合物、すなわち
ジヒドロキシ脂肪酸類はロイコトリエンB₄である。この
化合物は好中球および好酸球に対する有力な化学走化剤
であり、さらにこれらの細胞の他の多くの機能を調節す
ることができる。それはまた他の細胞型例えばリンパ球
に影響を及ぼし、例えば抑制細胞および天然キラー細胞
の作用を調節することができる。生体内に注射すると白
血球の蓄積の促進に加えて、ロイコトリエンB₄はまた有
力な痛覚過敏薬であり、好中球依存機構により脈管透過
性の変化を調節することができる。両群のロイコトリエ
ンはリポキシゲナーゼ酵素の作用によるアラキドン酸の
酸素化後に形成される。例えばベイリー（D.M.Bailey）
ほか、アニュアル・レポーツ・イン・メディシナル・ケ
ミストリー（Ann.Rpts.Med.Chem.），17,203（1982）参
照。

呼吸状態喘息ロイコトリエン類はヒトの気管、気管支および肺実質の
有力な痙攣原物質であり、正常有志にエアゾールとして
投与すると肺活量の30％で空気流における50％低下の誘
発にヒスタミンより3,800倍も強力である。それらは動
物における脈管透過性の増加を媒介し、ヒト気管支外植
片中の粘液の産生を促進する。さらに、ロイコトリエン
B₄はまた粘液の産生を媒介することができ、喘息肺中の
好中球および好酸球の蓄積の重要な媒介物質であること
ができた。リポキシゲナーゼ産生物はまた肥満細胞脱顆
粒の調整剤であると思われ、ヒトの肺肥満細胞による最
近の研究はリポキシゲナーゼ抑制物質（しかし、コルチ
コステロイドでない）が抗原誘発肥満細胞脱顆粒を抑制
できることを示唆した。試験管内研究で、ヒト肺の抗原
投与がロイコトリエン類の放出を生ずること、さらに、
精製ヒト肥満細胞がかなりの量のロイコトリエン類を産
生できることが示された。従って、ロイコトリエン類が
人の喘息の重要な媒介物質であることの適切な証拠が存
在する。リポキシゲナーゼ抑制物質は従って喘息の治療
に対する新種の薬物であろう。例えばサムエルソン（B.
Samuelsson），サイエンス（Science），220,568〜575
（1983）参照。

皮膚疾患乾せん乾せんは人口の２〜６％を脅すヒト皮膚疾患である。乾
せんおよび関連する皮膚状態に対する適当な療法が存在
しない。これらの疾患におけるロイコトリエンの連座に
対する証拠は次のとおりである。前小突起性疾患の発達
中の最も早い結果の一つは皮膚部位に対する白血球の漸
増である。ロイコトリエンB₄をヒトの皮膚中へ注射する
と著しい好中球の蓄積を生ずる。ヒト乾せん皮膚中のア
ラキドン酸代謝に大きな異常がある。殊に、非常に高濃
度の遊離アラキドン酸並びに多量のリポキシゲナーゼ産
生物を測定することができる。ロイコトリエンB₄は乾せ
ん障害中に、しかし連座しない皮膚中でなく、生物学的
に有意な量で検出された。

アレルギー状態ロイコトリエン類はアレルギー性鼻炎を有する患者から
の鼻の洗液中に測定することができ、抗原授与後非常に
高められる。ロイコトリエン類はこの疾患を、その肥満
細胞脱顆粒を調整し、粘液産生および粘膜毛様体クリア
ランスを調節し、また炎症性白血球の蓄積を媒介する能
力により媒介することができる。

ロイコトリエン類はまた他の疾患を媒介することができ
る。これにはアトピー性皮膚炎、尿酸塩関節炎、胆のう
痙攣および潰瘍性大腸炎が含まれる。さらにそれらは、
ロイコトリエンC₄およびD₄が冠および大脳動脈血管収縮
薬として作用するので心血管疾患に役割を有することが
でき、またこれらの化合物はまた心筋に対し負の変力効
果を有することができる。さらに、ロイコトリエン類は
それらの白血球およびリンパ球機能を調節する能力によ
り炎症疾患の重要な媒介物質である。

多くの置換ジ−ｔ−ブチルフェノール類が知られてい
る。一般にこれらの化合物は抗酸化薬として有用である
ことができる。これらの化合物の若干はまた活性抗炎症
薬であることが知られている。2,6−ジ−ｔ−ブチルフ
ェノールを４−位置において非置換フェニルまたは一定
の簡単な置換フェニルで置換した化合物が抗炎症薬とし
て知られている。例えば米国特許第4,172,151号および
その参照文献参照。

カルボキシ、テトラゾリルまたはＮ−メチルテトラゾリ
ルを含む成分により置換されたアニリノ基により2,6−
ジ−ｔ−ブチルフェノールを４−位置において置換した
化合物は知られていない。

発明の概要本発明は酸基を含有するアニリノ基を含む一定のジ−ｔ
−ブチルフェノール類に関する。これらの化合物はヒト
を含む哺乳動物のロイコトリエン生合成の抑制薬として
有用である。従って、これらの化合物はアレルギー性状
態、喘息、心血管疾患および炎症を処置する有用な治療
薬である。そのような化合物を含む製剤組成物、そのよ
うな化合物の薬理学的使用法およびそのような化合物を
製造する合成中間体もまた記載される。

発明の詳細な説明本発明は式Ｉ、の化合物に関する。たゞし式中、各Ｒは独立に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン殊にClまたはＦ、アミノ、低級アルキルアミノ、
ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アシルア
ミド、トリフルオロメチル、ベンゾイルオキシ、カルボ
キシ、またはＲがカルボキシである化合物の低級アルキ
ルカルボン酸エステル、（低級）アルキルアミノ（低
級）アルキルエステル、製造に許容される（低級）アル
キルアミノ（低級）アルキルエステル酸付加塩および製
剤に許容されるカルボン酸塩から選ばれるカルボキシ誘
導体を表わし;nは0,1,2および３であって、ｎが２また
は３であれば最大で単に１個のＲ置換基がカルボキシで
あり、またｎが２または３であれば結合しているすべて
のＲ置換基が６個を越えない炭素原子を含み;Zは結合、
−CH₂−および２〜約８個の炭素原子の二価アルキレン
であって、−CH₂−またはアルキレンであるときにＺは
適宜メチルまたはフェニルにより置換されていることが
でき、またエーテル、チオエーテルまたはフェニレン結
合を含むことができ;Aはカルボキシル、テトラゾリルお
よびＮ−メチルテトラゾリルから選ばれるが、Ｚが炭素
−炭素結合であればＡはカルボキシル；並びにＡがカル
ボキシルであるときのカルボキシ成分の低級アルキルカ
ルボン酸エステル、（低級）アルキルアミノ（低級）ア
ルキルエステル、製剤に許容される（低級）アルキルア
ミノ（低級）アルキルカルボン酸付加塩および製剤に許
容されるカルボン酸塩から選ばれる、並びにＡがテトラ
ゾリルであるときのテトラゾリル成分の製剤に許容され
るアルカリ金属およびアルカリ土類塩から選ばれる前記
の誘導体である。

Ａがテトラゾリルである式Ｉの化合物には当業者に知ら
れるようにテトラゾリルの２つの互変異性形態が存在す
る。互変異性はテトラゾリル環が１窒素原子上をメチル
により置換されたテトラゾリル成分中には存在しない。
しかし２つのＮ−メチル異性体が得られ、その１つはメ
チル基が１−位置にあり、他は２−位置上にある。その
ような互変異性体および異性体はすべて本発明の範囲内
にある。

アルキル、アルコキシおよびアシルアミドに関連して用
いた「低級」という語は１〜約４個の炭素原子を含む直
鎖および枝分れ鎖成分を示す。好ましい低級アルキルお
よび低級アルコキシ成分は１〜２個の炭素原子を含む。

式Ｉの現在好ましい化合物はＡがカルボキシルであるも
のである。

他の現在好ましい種類の化合物はＲがカルボキシである
ものである。

式Ｉの好ましい化合物はＲが水素であるものである。

製剤に許容される塩例えば製剤的に活性なカルボン酸の
アルカリ金属、アルカリ土類、アルミニウムおよび他の
金属並びにアミン塩が活性に関して酸の等価物であり、
ある場合には吸収、配合などに利点を与えることができ
ることはよく知られている。Ａとしてカルボキシルを含
む本発明の化合物の製剤に許容されるカルボン酸塩は不
活性雰囲気中で酸と塩基とを反応させ、次いで、好まし
くは穏和な条件下に、蒸発乾固することにより製造され
る。塩基は有機例えばナトリウムメトキシドまたはアミ
ン、あるいは無機例えば水酸化ナトリウムであることが
できる。あるいは、カルボン酸塩の陽イオン例えばナト
リウムを、第２の陽イオンの塩が選んだ溶媒中で一層不
溶性であるときに第２の陽イオン例えばカルシウムまた
はマグネシウムにより置換することができる。

Ａとしてカルボキシルを含む本発明の化合物の他の有用
な誘導体にはアルキルエステル並びにアルキルアミノア
ルキルエステルおよびその塩が含まれる。エステル誘導
体において、カルボン酸基の水素部分がアルキルまたは
置換アルキル好ましくはアルキルアミノアルキル基で置
換される。

本発明の化合物のエステルは酸化合物の製造中に中間体
として得ることができる。若干の場合には、エステルは
標準合成法を用いて直接製造することができる。これら
のエステルは抗アレルギー活性を示すことができるが、
しかしそれらは主に合成中間体として関心があるけれど
も、ある場合には加水分解性または塩形成性エステルが
治療薬として関心のあるものであることができる。好ま
しいエステルはアルキル基中に１〜４個の炭素原子を有
するアルキルエステルおよびアルキルアミノアルキルエ
ステルである。殊に好ましいものはアルキルアミノアル
キルエステル例えばジメチルアミノエチルエステルであ
り、それは塩、例えば塩酸塩を形成するであろう。

エステル誘導体はジメチルホルムアミド中の化合物のア
ルカリ金属塩をヨウ化アルキルまたは塩化ジアルキルア
ミノアルキルでアルキル化することにより得ることがで
きる。

製剤に許容されるアルカリ金属およびアルカリ土類塩は
またＡがテトラゾリルである式Ｉの化合物から当業者に
知られた方法により製造することがきる。

本発明の化合物はR.n.ZおよびＡが前記のとおりである
図式１の方法により製造することができる。

段階（１）の反応は公知化合物3,5−ジ−ｔ−ブチル−
1,4−ｐ−ベンゾキノン（II）と式IIIの芳香族アミンと
のルイス酸触媒縮合である。適当な芳香族アミンは公知
化合物例えばアミノ安息香酸、例えば３−アミノ安息香
酸および４−アミノ安息香酸;3,4−ジメトキシアニリ
ン、４−アミノ−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノールなど
である。

適当なルイス酸触媒には三フッ化ホウ素エーテル錯体な
どが含まれる。

段階（１）の反応は反応物を不活性溶媒例えばテトラヒ
ドロフラン中で混合し、必要であれば穏やかに加熱する
ことにより行なわれる。式IVの生成物は容易に分離さ
れ、極性溶媒から再結晶される。

段階（２）の反応は式IVの化合物のイミノ基のアミノ基
への還元である。これは不活性溶媒中、水素ガスで接触
還元を用いて容易に行なわれる。これは中性条件下、ま
たは塩基例えば等モル量の塩基の存在下に行なうことが
できる。適当な触媒には白金またはパラジウム木炭が含
まれる。化学的方法例えばメタノール性塩酸中の亜鉛、
酢酸中の亜鉛またはアルカリ性媒質中のチオ硫酸ナトリ
ウムもまた使用できる。段階（２）の生成物は式Ｖの中
間体である。

段階（3a）および（3b）の反応は式Ｖのジアリールアミ
ンと式VIのラクトンまたは式VIIの有機ハロゲン化物
（式中のＹおよびＺは前記のとおりであり、Ｑは所望の
酸基に容易に転化できる基、例えばＱはニトリルまたは
カルボキシラートエステルである）との反応である。反
応は、反応物を無溶媒または不活性溶媒中で混合し加熱
することにより行なわれ、式VIIIおよびIXの化合物が得
られる。段階（3b）はＡがテトラゾリルまたはＮ−メチ
ルテトラゾリルであるか、あるいはＺが比較的長い炭化
水素鎖である化合物に好ましい。

段階（４）の反応は式IXの化合物のＱを所望の酸基に、
常法例えばエステルの酸へのけん化、またはニトリルの
酸への加水分解、あるいはニトリルのテトラゾールへの
転化により転化する反応である。

ＡがＮ−メチルテトラゾリルである式Ｉの化合物は、好
ましくはＡがテトラゾリルである式Ｉの相当する化合物
のアルカリ金属塩をヨウ化メチルでアルキル化すること
により製造される。

式Ｉの化合物の抗アレルギー生物活性は一般に、リポキ
シゲナーゼ活性およびロイコトリエン合成の抑制を測定
する試験管内検定および気管支収縮の抑制に対する生体
内試験を含む種々の検定により示すことができる。しか
し式Ｉの一定の化合物は、同日に提出され共通に譲渡さ
れた米国特許出願第757,358号を基礎にした同時係属出
願中に開示された抗アレルギー性化合物のプロドラッグ
であることができ、本発明の化合物の生物活性はときに
は前記生体内検定で最もよく示される。この仮定したプ
ロドラッグ−薬物の関係の例として、Ｎ−（３−カルボ
キシフェニル）−Ｎ−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシフェニル）スクシンアミド酸はおそらく前記同
時係属出願第757,358号に開示される３−（3,5−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシアニリノ）安息香酸のプロド
ラッグであると思われる。

より詳しくは、式Ｉの化合物によるリポキシゲナーゼ活
性の抑制を示す適当な検定は哺乳動物の肺組織、例えば
モルモットの肺組織から分離したリポキシゲナーゼを用
いる。そのような検定の例はベン・アジズ（Ben Aziz）
ほか、アナリティカル・バイオケミストリー（Anal.Bio
chem.），34,88（1980）、により記載されたものであ
る。シポキシゲナーゼ活性の抑制は迅速かつ鋭敏な分光
測光法により測定される。式Ｉの化合物は約100ミクロ
モル（micromolar）以下のIC₅₀（酵素活性の50％が抑制
される濃度）を示す。好ましい化合物は約50ミクロモル
以下のIC₅₀を示す。

式Ｉの化合物の活性はまたロイコトリエン抑制に対する
一層特定的な試験で示すことができる。この試験は均質
化したラット好塩基球白血病細胞からなるステインホフ
（M.Steinhoff）ほか、バイオシミカ・エ・バイオフィ
ジカ・アクタ（Biochim.Biophys.Acta），68,28（198
0）の細胞不含のロイコトリエン生合成系を用いる。ロ
イコトリエン合成はアラキドナートの添加により抑制さ
れる。溶液は遠心分離し、上澄液をエリングハウス（Ae
ringhaus）ほか、FEBSレター（FEBS Letter），146,111
〜114に記載されたように開発された放射免疫検定を用
いて検定する。薬物はエタノールまたはジメチルスルホ
キシドに溶解し５分間前培養する。フェニドンを陽対照
として用いる。式Ｉの化合物は100ミクロモルまたはそ
れ未満のIC₅₀を示す。

式Ｉの化合物はシクロオキシゲナーゼ（cyclo−Oxygena
se）の抑制剤として比較的不活性である。これは良好な
生体内抗アレルギー活性であるために重要である。シク
ロオキシゲナーゼ抑制の便宜な試験管内測定法はトロン
ボキサンB2産生量をヒト全血凝固検定において測定する
検定である。トロンボキサンB2産生はパトロノ（Patron
o）ほか、トロンボシス・リサーチ（Tromb.Res.），17,
317（1980）により記載された放射免疫検定により測定
される。式Ｉの化合物はこの検定で試験したとき100ミ
クロモルの濃度で評価できる活性を示さない。

式Ｉの化合物の抗アレルギー活性を示すために用いた生
体内試験は当業者に知られた任意の試験であることがで
きる。好ましくは感作したモルモットにおける気管支収
縮を抗原投与後に測定する。この試験はピーシュタ（Pi
echuta）ほか、イムノロジー（Immunology），38,385
（1979）により広範に、より特定的にはハンマーベック
ほか（Hammerbeck and Swingle），インタナショナル・
アーカイブス・オブ・アレルギー・アンド・アプライド
・イムノロジー（Int.Archs.Allergy Appl.Immun.），7
4,84〜90（1984）に記載される。それは次のように改変
形態で使用される：抗ヒスタミン薬例えばクロルフェニ
ラミンで前処理し、次いで本発明の化合物を抗原投与の
15分前に約１〜40mg/kgの水準で腹腔内に、または抗原
投与の30分前に同用量で経口的に投与したおすハートレ
ー（（Hartley）モルモット（250〜600g）を水またはオ
ボアルブミンで10mg毎mlの濃度でエアゾール投与する。
動物は圧縮空気源から一定空気流を室中に入れて低酸素
を防いだ倒立デシケータジャー（18×14cm）の下に置
く。室を去る空気流および呼吸に基く変動をベックマン
（Beckman）タイプＲダイノグラフ（Dynograph）〔ベッ
クマン・インスツルメンツ社（Beckman Instruments In
c.,Schiller Park,Ill.）から入手可能〕に連結したフ
ライシュ（Fleisch）No.0000呼吸気流計（ベックマン・
インスツルメンツ社から入手可能）で別の出口を通して
モニターする。第３出口によるエアゾールの適用はNo.4
デビルビス（De Vilbiss）ネブライザー〔ザ・デビルビ
ス社（The De Vilbiss Company,Somerset,PA）から入手
可能〕により150mmHgで90秒間行なう。観察された特有
呼吸パターンは室中に同時に起る２つの空気交換プロセ
スの合計である。１交換プロセスは動物の内外への空気
の吸息および呼息に基き、他の交換プロセスは呼吸運動
に基く室の内外への空気流に基く。得られた記録はこれ
らの流れの合計の機械的表示である。記録に重ねられる
のは特有のスパイク（「ノッチング」）であり、それは
誇張された呼吸運動であると思われ、その頻度は気管支
収縮反応の強さに相関する。エアゾール投与の開始４分
後に始まる15分間のノッチングの頻度が種々の処理の比
較に用いられる。ｔ値がｐ＜0.05を達成すれば効果が有
意であるとみなされる。式Ｉの化合物は上記モデルで試
験したときに100mg毎kgまたはそれ未満の腹腔内または
経口ED₄₀を示す。好ましい化合物は20mg毎kgまたはそれ
未満のED₄₀を示す。式Ｉの最も好ましい化合物は10mg毎
kgのED₄₀を示す。

従って式Ｉの化合物は哺乳動物において生体内活性を示
す抗アレルギー薬である。本発明の製剤組成物は十分な
量の式Ｉの化合物を哺乳動物のロイコトリエン類生合成
の抑制または所望の処置に適した剤形で含有する。組成
物中の式Ｉの化合物の有効濃度は投与の方法、剤形並び
に所望の薬理的効果および水準により必要に応じて変動
する。

肺の状態例えば喘息の治療に対する投与の方法は経口、
非経口、吸入投与、坐剤投与などであることができる。
適当な経口剤形は錠剤、エリキシル、乳濁液、溶液また
はカプセルであり、遅延または持続放出剤形が含まれ
る。吸入による投与の剤形にはエアゾールおよびスプレ
ーが含まれ、必要なら規制用量で投与される。

他のアレルギーまたはアレルギー反応の治療には、式Ｉ
の化合物を任意の普通の方法例えば経口、非経口、局
所、皮下、吸入などにより投与することができる。経口
および非経口剤形は肺治療に記載したとおりである。局
所適用剤形には軟膏薬、スプレー、制御放出貼剤、粉
末、溶液などが含まれる。

炎症の治療に対する投与の方法は経口、非経口、吸入な
どであることができる。種々の剤形は前記のとおりであ
る。

皮膚疾患例えば乾せん、アトピー性皮膚炎などの治療に
は経口、局所または非経口投与が有用である。疾患領域
に対する局所適用には軟膏、貼剤、制御放出貼剤、乳濁
液などが便宜な剤形である。

心血管状態の治療には、任意の投与に適する方法例えば
経口または非経口、を用いることができる。

前記普通の剤形に加えて、式Ｉの化合物はまた種々の効
用および適用のため、またはロイコトリエン合成の抑制
のために、普通の制御放出装置および（または）供給装
置により投与することができる。

適当な剤形の製造において、普通の配合操作および成
分、例えば希釈剤、担体などを用いることができる。適
当な固体担体の例はラクトース、白陶土、スクロース、
タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。適当な
液体担体の例はシロップ、落花生油、オリブ油、水、ポ
リエチレングリコール例えば「PEG400」〔ユニオン・カ
ーバイド（Union Carbide）から入手可能〕などであ
る。同様に、担体または希釈剤は周知の任意の時間延引
性物質例えばグリセリルモノステアラートまたはグリセ
リルジステアラートを含むことができ、これらは単独
で、または例えばろうとの組合せで有用である。

以下の実施例は本発明の例示のために提供されるが、し
かし発明を限定する意図ではない。

実施例１５−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フ
ェニルアニリノ）−５−オキソペンタン酸の製造グルタル酸無水物1.1g（0.010モル）、公知化合物４−
アニリノ−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール3.0g（0.010
モル）および1,2−ジメトキシエタン30mlを混合し、24
時間加熱還流した。反応混合物の体積を窒素流下に2/3
になし、反応混合物をさらに24時間加熱した。残留溶媒
をロータリーエバポレーターで減圧下に除去した。生じ
た固体をベンゼンとヘキサンとの混合物から２回、次に
エタノールと水との混合物から２回再結晶すると灰白色
結晶性５−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
Ｎ−フェニルアニリノ）−５−オキソペンタン酸0.6gが
得られた、融点168〜170℃。元素分析：計算値（C₂₅H₃₃
NO₄）：％Ｃ、73.0;％H,8.1;％N,3.4。測定値％Ｃ、73.
2;％H,8.0;％N,3.0。

実施例２４−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フ
ェニルアニリノ）−４−オキソブタン酸の製造無水コハク酸1.5g（0.015モル）、４−アニリノ−2,6−
ジ−ｔ−ブチルフェノール4.5g（0.010モル）および1,2
−ジメトキシエタン10mlを混合し、48時間加熱還流し
た。無水コハク酸1.5gおよび1,2−ジメトキエタン5mlを
加え、反応混合物をさらに24時間加熱した。反応混合物
を氷浴中で冷却した。生じた沈殿を捕集し、少量の冷1,
2−ジメトキシエタン洗浄し、エタノールと水との混合
物から再結晶すると灰白色の４−（3,5−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルアニリノ）−４−オ
キソブタン酸3.7gが得られた、融点205〜208℃。元素分
析：計算値（C₂₄H₃₁NO₄）：％C,72.5;％H,7.9;％N,3.
5。測定値：％C,72.4;％H,7.8;％N,3.3。

実施例３５−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フ
ェニルアニリノ）−５−オキソペンタン酸の製造４−アニリノ−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール12.0g
（0.038モル）をグルタル酸無水物12.0g（0.105モル）
の55℃融解物に加えた。反応混合物は添加中に90℃に上
昇した。反応混合物を50℃に冷却し、次いでその温度で
３時間保持した。その後混合物を短時間80℃に加熱し、
室温に冷却した。反応塊を粉砕し、粉末を水中で加熱し
た。この濁った溶液を冷却し、次に希水酸化ナトリウム
で塩基性になし、ジエチルエーテルで２回抽出し、希塩
酸で酸性にした。生じた沈殿を捕集し、乾燥し、エタノ
ールと水との混合物から再結晶すると白色結晶性５−
（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−フエニ
ルアニリノ）−５−オキソペンタン酸8.9gが得られた、
融点168.5〜169℃。元素分析：計算値（C₂₅H₃₃NO₄）：
％C,73.0;％H,8.1;％N,3.4。測定値：％C,73.6;％H,8.
1;％N,3.4。

実施例４Ｎ−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−Ｎ−フェニル−２−カルボキシフェニルアセトア
ミドの製造４−アニリノ−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール5.0g
（0.016モル）とホモフタル酸無水物6.0g（0.037モル）
との混合物を10分間140〜150℃に加熱した。生じた固体
を有機層（少量のクロロホルムを有する主にジエチルエ
ーテル）と希水性水酸化ナトリウム層との間に分配させ
た。水相を希塩酸に加え、混合物を蒸気浴上に加熱し、
溶解エーテルを除去し、ホモフタル酸を溶液にした。生
じた沈殿を捕集し、乾燥すると淡赤紫色固体6.3gが得ら
れた、融点170〜175℃。この物質をエタノールから再結
晶すると白色結晶性Ｎ−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−２−カルボキシ
フェニルアセトアミド4.9gが得られた、融点182〜183
℃。元素分析：計算値（C₂₉H₃₃NO₄・C₂H₅OH）：％C,73.
8;％H,7.6;％N,2.8。測定値：％C,73.6;％H,8.0;％N,2.
6。

実施例５Ｎ−（３−カルボキシフェニル）−Ｎ−（3,5−ジ−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）スクシンアミド酸
の製造窒素雰囲気下に、３−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシアニリノ）安息香酸3.0g（0.0088モル）と無水
コハク酸9.0g（0.090モル）との混合物を15分間150℃で
加熱した。反応混合物をピリジン（50ml）および水で希
釈し、冷希塩酸に注加した。生じて沈殿をエタノール14
mlと水22mlとの混合物から再結晶すると白色固体が得ら
れた。この固体を水70ml中で加熱してコハク酸を溶解
し、捕集し、酢酸エチル40ml中で加熱した。酢酸エチル
溶液を濾過して少量の不溶性物質を除去した。酢酸エチ
ル濾液を20mlに濃縮し、次にヘキサン10mlで希釈した。
生じた沈殿を捕集し、乾燥すると白色固体Ｎ−（３−カ
ルボキシフェニル）−Ｎ−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシフェニル）スクシンアミド酸1.85gが得ら
れた。融点182〜183℃。元素分析：計算値（C₂₅H₃₁N
O₆）：％C,68.0;％H,7.1;％N,3.2。測定値：％C,68.2;
％H,7.1;％N,3.0。

実施例６４−〔Ｎ−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）−Ｎ−フェニルカルバモイル〕−３−メチル酪
酸の製造窒素雰囲気下に、４−アニリノ−2,6−ジ−ｔ−ブチル
フェノール2.97g（0.01モル）と３−メチルグルタル酸
無水物6.40g（0.05モル）との混合物を140℃で２時間加
熱した。冷却後、反応混合物を10％水酸化ナトリウム中
に懸濁し、10％酸塩で酸性にした。生じた沈殿を捕集
し、水で洗浄し、風乾し、酢酸エチルとヘキサンとの混
合物から２回再結晶するとベージュ色の固体が得られ
た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し、酢酸エチルで溶離し、次いで酢酸エチルとヘキサ
ンとの混合物で摩砕した。生じた固体を酢酸エチルとヘ
キサンとの混合物から再結晶すると白色固体４−〔Ｎ−
（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−
Ｎ−フェニルカルバモイル〕−３−メチル酪酸2.3gが得
られた、融点153〜155℃。元素分析：計算値（C₂₆H₃₅NO
₄）：％C,73.4;％H,8.3;％N,3.3。測定値％C,73.4;％H,
8.6;％N,3.1。

実施例７Ｎ−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−Ｎ−フェニルマレアミド酸の製造窒素雰囲気下に、４−アニリノ−2,6−ジ−ｔ−ブチル
フェノール2.97g（0.01モル）と無水マレイン酸4.90g
（0.05モル）との混合物を２時間140℃で加熱した。冷
却した反応混合物を10％水酸化ナトリウム中に懸濁し、
次いで10％塩酸で酸性にした。生じた沈殿を捕集し、水
で洗浄し、風燥し、酢酸エチルとヘキサンとの混合物か
ら再結晶すると黄色固体が得られた。この物質を熱エタ
ノールに溶解した。エタノール溶液を6N塩酸で酸性にな
し、次に水で飽和した。生じた沈殿を捕集し、水で洗浄
し、風乾した。この物質をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製して酢酸エチルで溶離し、次いで酢酸エチ
ルとヘキサンとの混合物から再結晶すると黄色結晶性Ｎ
−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
−Ｎ−フェニルマレアミド酸0.5gが得られた、融点154
〜157℃。元素分析：計算値（C₂₅H₂₉NO₄）：％C,72.9;
％H,7.9;％N,3.5。分析値：％C,73.2;％H,7.7;％N,3.
3。

実施例８３−〔Ｎ−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）−Ｎ−（３−エトキシフェニル）カルバモイ
ル〕プロピオン酸の製造 3,5−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−ベンゾキノン22.0g（0.10モ
ル）、ｍ−エトキシアニリン15.1g（0.11モル）、テト
ラヒドロフラン125mlおよび三フッ化ホウ素エーテル錯
体1mlの混合物を約40時間加熱還流した。反応混合物を
蒸発させると油状物質が得られ、それをヘキサンと10％
塩酸との間に分配させた。ヘキサン相をワットマンIPS
相分離濾紙に通して濾過することにより乾燥し、次に蒸
発させると固体が得られた。この固体をヘキサンで摩砕
し、捕集し、ヘキサンで洗浄し、風乾し、次にエタノー
ルから再結晶すると赤色固体が得られた。この赤色固体
の1.0gをエタノールから再結晶すると赤橙色結晶性2,6
−ジ−ｔ−ブチル−４−（３′−エトキシフェニルイミ
ノ）−2,5−シクロヘキサジエン−１−オン0.9gが得ら
れた、融点105〜107℃。元素分析：計算値（C₂₂H₂₉N
O₂）：％C,77.8;％H,8.6;％N,4.1。測定値：％C,77.4;
％H,8.5;％N,3.9。

2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−（３′−エトキシフェニル
イミノ）−2,5−シクロヘキサジエン−１−オン5.0g
（0.0147モル）および５％パラジウム木炭触媒0.1gをテ
トラヒドロフラン250ml中に含む溶液を3.5kg/cm²（50ps
i）で水素化した。水素化は３時間後に終った。触媒を
濾過により除去し、濾液を蒸発させると2,6−ジ−ｔ−
ブチル−４−（３′−エトキシアニリノ）フェノールが
油状物質として得られた。構造は核磁気共鳴スペクトロ
スコピーにより確認された。

2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−（３′−エトキシアニリ
ノ）フェノール5g（0.015モル）と無水コハク酸1.5g
（0.015モル）との混合物を窒素雰囲気下に140℃で２時
間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、生じたガラス
状物質を水で希釈した。10％水酸化ナトリウム100mlを
添加しても溶液が生じなかったので、混合物を10％塩酸
で酸性にした。生じた固体を捕集し、次に初めにエタノ
ールと水との混合物から、次にジエチルエーテルとヘキ
サンとの混合物から再結晶すると黄褐色固体３−〔Ｎ−
（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−
Ｎ−（３−エトキシフェニル）カルバモイル〕プロピオ
ン酸2.6gが得られた、融点128〜130℃。元素分析：計算
値（C₂₆H₃₅NO₅）：％C,70.7;％H,8.0;％N,3.2。測定
値：％C,70.5;％H,7.8;％N,3.4。

実施例９３−〔Ｎ−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）カルバモイル〕
プロピオン酸の製造 3,5−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−ベンゾキノン22.0g（0.10モ
ル）、ｍ−エチルアニリン13.3g（0.11モル）、テトラ
ヒドロフラン125mlおよび三フッ化ホウ素エーテル錯体1
mlの混合物を40時間加熱還流した。反応混合物を蒸発さ
せると暗色油状物質が得られた。この油状物質をヘキサ
ンと10％塩酸との間に分配させた。ヘキサン相をワット
マンIPS相分離濾紙に通して濾過することにより乾燥
し、次に蒸発させると油状物質が得られた。

前記段階からの油状物質30.2g、エタノール１および
５％パラジウム木炭触媒1.0gの混合物をパー（Paar）装
置〔初圧3.5kg/cm²（50psi）〕に置いた。水素吸収は約
30分後に終った。窒素雰囲気下に反応混合物を濾過して
触媒を除き、濾過ケークを脱酸素エタノールで洗浄し
た。濾液を蒸発させ、残留物をトルエンとともに２回蒸
発させると、2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−（３′−エチ
ルアニリノ）フェノールが暗色油状物質として得られ
た。その構造は核磁気共鳴スペクトロスコピーにより確
認された。

2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−（３′−エチルアニリノ）
フェノール30.1g（0.09モル）と無水コハク酸9.2g（0.0
9モル）との混合物を190℃の温度に45分間にわたり加熱
した。反応混合物を冷却し、次に10％水酸化ナトリウム
とクロロホルムとの間に分配させた。クロロホルム相を
水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ
ると油状物質が得られた。この油状物質をヘキサンで摩
砕すると固体が得られ、固体をヘキサンから２回再結晶
すると淡褐色固体1.6gが得られた。この物質をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製して酢酸エチルで溶離
し、次に酢酸エチルとヘキサンとの混合物から再結晶す
ると結晶性の３−〔Ｎ−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−エチルフェニル）カ
ルバモイル〕プロピオン酸0.45gが得られた、融点150〜
152℃。元素分析：計算値（C₂₆H₃₅NO₄）：％C,73.4;％
H,8.3;％N,3.3。測定値：％C,73.6;％H,8.2;％N,3.3。

実施例10 ３−〔Ｎ−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）−Ｎ−（３−クロロフェニル）カルバモイル〕
プロピオン酸の製造 3,5−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−ベンゾキノン22.0g（0.10モ
ル）、ｍ−クロロアニリン14.0g（0.11モル）、テトラ
ヒドロフラン125mlおよび三フッ化ホウ素エーテル錯体1
mlの混合物を約40時間加熱還流した。反応混合物を蒸発
させると油状物質が得られ、それをヘキサンと10％塩酸
との間に分配させた。ヘキサン相を相分離濾紙に通して
濾過することにより乾燥し、次に蒸発させると暗色油状
物質22.6gが得られた。

前段階からの油状物質5.4g、エタノール200mlおよび５
％パラジウム木炭触媒1.0gの混合物をパー装置〔初圧3.
5kg/cm²（50psi）〕に置いた。水素吸収は約30分後に終
った。窒素雰囲気下に、反応混合物を濾過し、濾過ケー
クを脱酸素エタノールで洗浄した。濾液を蒸発させると
固体が得られ、それをヘキサンから再結晶すると灰白色
の2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−（３′−クロロアニリ
ノ）フェノール2.5gが得られた、融点110〜111℃。元素
分析：計算値（C₂₀H₂₆ClNO）：％C,72.4;％H,7.9;％N,
4.2。測定値：％C,72.5;％H,7.8;％N,4.4。

2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−（３′−クロロアニリノ）
フェノール1.50g（0.0045モル）と無水コハク酸0.90g
（0.0090モル）との混合物を窒素雰囲気下に140℃で１
時間加熱した。生じた固体をエタノールと水との混合物
から１回、次に酢酸エチルとヘキサンとの混合物から２
回、再結晶すると白色固体３−〔Ｎ−（3,5−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−クロロ
フェニル）カルバモイル〕プロピオン酸0.55gが得られ
た。融点204〜206℃。元素分析：計算値（C₂₄H₃₀ClN
O）：％C,66.7;％H,7.0;％N,3.2。測定値：％C,67.1;％
H,7.0;％N,3.2。

実施例11 ３−〔Ｎ−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）−Ｎ−（４−ベンゾイルオキシフェニル）カル
バモイル〕プロピオン酸の製造 3,5−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−ベンゾキノン5.5g（0.025モ
ル）、ｐ−ベンゾイルオキシアニリン5.9g（0.075モ
ル）、テトラヒドロフラン50mlおよび三フッ化ホウ酸エ
ーテル錯体0.25mlの混合物を窒素流下にスチームコーン
上で２時間加熱した。残留物を熱ヘキサンに吸収させ
た。ヘキサン溶液をシリカゲルに通す吸引クロマトグラ
フィーにより精製し、次いで蒸発させると橙色固体が得
られた。固体をヘキサンから再結晶させると橙色固体2,
6−ジ−ｔ−ブチル−４−（４′−ベンゾイルオキシフ
ェニルイミノ）−2,5−シクロヘキサジエン−１−オン
8.6gが得られた、融点142〜145℃。元素分析：計算値
（C₂₆H₂₉NO₃）：％C,78.0;％H,7.0;％N,3.4。測定値：
％C,77.6;％H,7.1;％N,3.2。

2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−（４′−ベンゾイルオキシ
イミノ）−2,5−シクロヘキサジエン−１−オン5.0g,エ
タノール200mlおよび10％パラジウム木炭触媒0.1gの混
合物をパー装置に置いた〔初圧3.5kg/cm²（50psi）〕水
素吸収は約30分後に止んだ。窒素雰囲気下に反応混合物
を濾過して触媒を除去し、濾過ケークを脱酸素エタノー
ルで洗浄した。濾液を蒸発させると固体が得られ、それ
をヘキサンから再結晶すると橙色結晶性の2,6−ジ−ｔ
−ブチル−４−（４′−ベンゾイルオキシアニリノ）フ
ェノール2.4gが得られた、融点138〜140℃。元素分析：
計算値（C₂₇H₃₁NO₃）：％C,77.7;％H,7.5;％N,3.4。測
定値：％C,77.7;％H,7.5;％N,3.2。

2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−（４′−ベンゾイルオキシ
アニリノ）フェノール2.4g（0.0057モル）と無水コハク
酸0.58g（0.0057モル）との混合物を窒素雰囲気下に約1
60℃の温度で1.5時間加熱した。生じた固体を酢酸エチ
ルから再結晶すると白色固体、３−〔Ｎ−（3,5−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−ベ
ンゾイルオキシフェニル）カルバモイル〕プロピオン酸
0.7gが得られた、融点131〜132℃。元素分析：計算値
（C₃₁H₃₅NO₆）：％C,71.9;％H,6.8;％N,2.7。測定値：
％C,72.2;％H,6.9;％N,2.6。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/22 ＡＢＥ 9454−4Ｃ 31/235 ＡＤＡ 9454−4ＣＣ０７Ｃ 233/25 7106−4Ｈ 233/43 7106−4Ｈ 233/54 7106−4Ｈ 233/56 7106−4Ｈ 323/60 7419−4ＨＣ０７Ｄ 257/04

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式で表わされる化合物。（式中、各Ｒは独立に水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低
級）アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アシルアミド、
トリフルオロメチル、ベンゾイルオキシ、カルボキシ、
またはＲがカルボキシである化合物の低級アルキルカル
ボン酸エステル、（低級）アルキルアミノ（低級）アル
キルカルボン酸エステル、製剤に許容される（低級）ア
ルキルアミノ（低級）アルキルエステル酸付加塩および
製剤に許容されるカルボン酸塩から選ばれる誘導体を表
わし;nは0,1,2および３であって、ｎが２または３であ
れば最大で、単に１個のＲ置換基がカルボキシから選ば
れ、またｎが２または３であれば結合しているすべての
Ｒ置換基が６個を越えない炭素原子を含み;Zは結合、−
CH₂−または２〜８個の炭素原子の二価アルキレンであ
って、−CH₂−またはアルキレンであるときにＺは適宜
メチルまたはフェニルにより置換されていることがで
き、またエーテル、チオエーテルまたはフェニレン結合
を含むことができ;Aはカルボキシル、テトラゾリルおよ
びＮ−メチルテトラゾリルから選ばれるが、Ｚが結合で
あればＡはカルボキシル；またはＡがカルボキシルであ
るときのカルボキシ成分の低級アルキルカルボン酸エス
テル、（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルカルボ
ン酸エステル、製剤に許容される（低級）アルキルアミ
ノ（低級）アルキルカルボン酸エステル酸付加塩および
製剤に許容されるカルボン酸塩から選ばれる、並びにＡ
がテトラゾリルであるときのテトラゾリル成分の製剤に
許容されるアルカリ金属およびアルカリ土類塩から選ば
れる前記の誘導体である。）
【請求項２】５−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシ−Ｎ−フェニルアニリノ）−５−オキソペンタン
酸、４−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ
−フェニルアニリノ）−４−オキソブタン酸、Ｎ−（3,
5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−
フェニル−２−カルボキシフェニルアセトアミド、Ｎ−
（３−カルボキシフェニル）−Ｎ−（3,5−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル）スクシンアミド酸、４
−〔Ｎ−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェ
ニル）−Ｎ−フェニルカルバモイル〕−３−メチル酪酸
およびＮ−（3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）−Ｎ−フェニルマレアミド酸から選ばれる、特
許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
【請求項３】下記一般式で表わされる化合物および製剤
に許容されるビヒクルを含み、前記化合物がヒトを含む
哺乳動物中に抗アレルギー応答を得る有効量で存在す
る、抗アレルギー性製剤組成物。（式中、各Ｒは独立に水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低
級）アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アシルアミド、
トリフルオロメチル、ベンゾイルオキシ、カルボキシ、
またはＲがカルボキシである化合物の低級アルキルカル
ボン酸エステル、（低級）アルキルアミノ（低級）アル
キルカルボン酸エステル、製剤に許容される（低級）ア
ルキルアミノ（低級）アルキルエステル酸付加塩および
製剤に許容されるカルボン酸塩から選ばれる誘導体を表
わし;nは0,1,2および３であって、ｎが２または３であ
れば最大で、単に１個のＲ置換基がカルボキシから選ば
れ、またｎが２または３であれば結合しているすべての
Ｒ置換基が６個を越えない炭素原子を含み;Zは結合、−
CH₂−または２〜８個の炭素原子の二価アルキレンであ
って、−CH₂−またはアルキレンであるときにＺは適宜
メチルまたはフェニルにより置換されていることがで
き、またエーテル、チオエーテルまたはフェニレン結合
を含むことができ;Aはカルボキシル、テトラゾリルおよ
びＮ−メチルテトラゾリルから選ばれるが、Ｚが結合で
あればＡはカルボキシル；またはＡがカルボキシルであ
るときのカルボキシ成分の低級アルキルカルボン酸エス
テル、（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルカルボ
ン酸エステル、製剤に許容される（低級）アルキルアミ
ノ（低級）アルキルカルボン酸エステル酸付加塩および
製剤に許容されるカルボン酸塩から選ばれる、並びにＡ
がテトラゾリルであるときのテトラゾリル成分の製剤に
許容されるアルカリ金属およびアルカリ土類塩から選ば
れる前記の誘導体である。）