PL103556B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych chinazolonu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych chlinazolonai o wzorze Ogólnym 1, w którym A oznacza grupe —CH = =CH—, —GH—=,N— i -^S—, Ri oznacza atom wodoru, grupe aminowa lub karboksylowa lub do- kondensowany pierscien benzenowy, R2 oznacza grupe karboksylowa lub grupe —COR4, przy czym R4 oznacza alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe aminowa lub hydroksyloaimiinowa lub tetra- zolilo—5—aminowa, przy czym R2 znajduje sie w (pozycji 2 lub 3. Zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w posta¬ ci wolnych zwiazków, a równiez w postaci soli z zasadami lub kwasami. A oznacza zwlaszcza —S—, przede wszystkim jednak grupe —CH=CH—. Wedlug wynalazku no¬ we zwiazki wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym Q oznacza Ri lub grupe GOCI, R ma znaczenie takie jak R2 lub oznacza grupe 1OO1CI i przynajmniej jedna iz grup Q i R oznacza GOCI, ze zwiazkiem o wzorze HZ, w któ¬ rym Z oznacza grupe —CH, —O— /Ci—C4/—alki¬ lowa, NH2, —NH2 —-NHOH lub grupe o wzorze 3, o ile Q stanowi Ri ii —OH, o ile Q oznacza grupe —GOCI, w temperaturze od 0 wrzenia stosowanej mieszaniny reakcyjnej. W definicji produktu koncowego Ri oznacza atoim wodoru, dokondensowiany pierscien benzeno¬ wy, grupe aminowa lub karboksylowa. Z tych grup mozna otrzymac z grupy —GOCI tylko grupe kar¬ boksylowa ^COCl + H — OH - COOH + HC1, tutaj wiec Z musi oznaczac grupe —OH, gdyz HZ musi stanowic wode. Gdy R oznacza grupe —GOCI, wówczas z gru¬ py tej oprócz COOH powstaja równiez rózne po¬ chodne. Na tym jest dokladnie oparta definicja Z. Naturalnie, gdy Q i R oznaczaja GOCI, HZ moze stanowic .tylko wode /HOH/, poniewaz z Q moga jeszcze powstawac równiez inne grupy (to znaczy pochodne grupy karboksylowej) niz COOH. W tym przypadku sposób prowadzi wiazaco tylko do zwiaz¬ ków w których Ri=R2=COCH. Gdy Q od razu ma znaczenie takie jak Ri, reak¬ cja z HZ nie zachodzi. Otrzymane zwiazki nastep¬ nie ewentualnie przeprowadza sie w sole addy¬ cyjne z kwasami, lub o ile zawieraja grupy karbo¬ ksylowe, równiez w sole z organicznymi lub nie¬ organicznymi zasadami. Z otrzymanych pierwot¬ nie soli ewentualnie uwalnia sie wolne zwiazki o wzorze 1. Produkty wyjsciowe otrzymuje sie znanymi jako takie sposobami. Zwiazki wyjsciowe wszystkie za¬ wieraja grupe GOCI. Poniewaz grupa ta jest bar¬ dzo reaktywna, zwiazki wyjsciowe nie moga znaj¬ dowac zastosowania w celach terapeutycznych, gdyz podczas hydrolizy w organizmie powstaje HG1. Otrzymywane sposoibem wedlug wynalazku no- 103 5563 103 556 4 we zwiazki znajduja zastosowanie w terapeutyce lub moga sluzyc jako produkty posrednie do wyt¬ warzania srodków leczniczych, przy czym nalezy podkreslic ich dzialanie przeciwalergiczne. Leki te mozna wykorzystac w profilaktyce i leczeniu scho¬ rzen alergicznych, .takich jak .-astma lub goraczka sienna, 'zapalenie ispojówek, pokrzytwka, egzeima, uczuleniowe zapalenie skóry. Zwiazki gte wykazuja ponadto dzialanie 'bronchodylatoryjne, i rozszerza¬ jace naczynia. Przy najwazniejszym stosowaniu, a mianowicie w profilaktyce astmy, nalezy wy¬ mienic jako zalety w sitosiunfcu ido produktu han¬ dlowego kwasu kromoglicyinowego, dluzszy okres dzialania i przede wszystkim dzialanie doustne. Znanym produktem handlowym o podobnym dzialaniu jest Na-^, Cromoglycat (IntalR', zwiazek o wzorze A). Wczesniej znanym byl zwiazek o wzo¬ rze B omówiony w holenderekim opasie patento¬ wym nr 6 414 717. Rózne .zwiazki poddano badaniom na test PCA (hamowanie pasywnej skóry anafilaksji) na ich dzialanie przeciwalergiczne. Okazalo sie przy tym, ze zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku w przeciwienstwie do nieczynnych doustnie zwiazków porównawczych wykazuja dobre dzia¬ lanie przy stosowaniu doustnie. * Tak wiec przy stosowaniu kwasu 11—keto—11— —H—pirydo /2,1—b/—chinazolino—2—korboksylo- wego doustnie szczurom LD5o wynosi 2,7 mg/kg przy (bardzo malej toksycznosci (LD50 dla myszy, doustnie: 2000 mg/kg). Równiez inne otrzymywane sposobem wedlug wynalazku substancje czynne wykazuja dobre dzia¬ lanie przy stosowaniu doustnym, jak wskazuja da¬ ne przedstawione w nizej podanej tablicy. I; ester etylowy kwasu 12-keto-12-H-chino- /2,1-b/chinozalino-10-karTboksylowego II: kwas 13-keto-13-H-ibenzo/g/npirydo /2,W- -chinazolino-10-karfooksylowy III: kwas ll-keto-ll-H-2-metoksypiirydo /2,1-b/- -chinazolino-8^karlboksylowy IV: kwas 11-keto-ll-H-pirydo /2,l-b/-chinazolino- -34saribolksylowy V: 11-keto-ll-H-pirydo /2,l-b/-chinazolino-2-kar- boksyamid Tablica Substancja I II III IV V Dawka 100 mg/kg mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg Zachamowanie PCA 70% 100% 50% 76% 48% Przyklad L Ester metylowy kwasu 11-keto- -11-H-pirydo /2,1-b/-chinazolino-2-karboksylowego o wzorze 4. 6,2 g chlorowodorku kwasu 11-keto- 11-H^pirydo /2,Hb/-chinaiZOlino-2-karboksylowego w 10-krotnej ilosci chlorku tionylu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine. Nierozpuszczalny chlorek kwasu karboksylowego odciaga sie i w 10-20-krotnej ilosci metanolu ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna az do calkowitego rozpuszczenia. Po oziebieniu wykrysta- lizowuje chlorowodorek eistru metylowego kwa¬ su 11-keto-ll-H-pirydo /2,l-ib/-chinazolino-2-kar- boksylowego z 1 molem metanolu {temperatura rozkladu: 254 PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.