NO147450B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolonderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolonderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO147450B NO147450B NO764303A NO764303A NO147450B NO 147450 B NO147450 B NO 147450B NO 764303 A NO764303 A NO 764303A NO 764303 A NO764303 A NO 764303A NO 147450 B NO147450 B NO 147450B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- carboxyl group
- tetrazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- -1 cyano- Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- HMZDSBSMNLBGIW-UHFFFAOYSA-N 11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C3=CC(C(=O)O)=CC=C3N=C21 HMZDSBSMNLBGIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KVTFJLWEWIBJQC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-ethoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 KVTFJLWEWIBJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXJCDRJGWBPNNO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3H-pyrido[2,3-h]quinazoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1C(N=C(C2=CC=C3C(=C12)C=CC=N3)C(=O)O)=O DXJCDRJGWBPNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C)=C1 CZZZABOKJQXEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOWZNBNDMFLQGM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=C(C)C(N)=C1 VOWZNBNDMFLQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSFLQVNTBBUKEA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-dimethylbenzene Chemical group CC1=CC=C(Br)C(C)=C1 YSFLQVNTBBUKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC=CC2=C1 MSQCQINLJMEVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(Cl)=CC=C21 OFUFXTHGZWIDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLEYVGWAORGTIT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiazole Chemical compound ClC1=NC=CS1 KLEYVGWAORGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSMPWHQUPKRNV-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine;hydrate Chemical compound O.NC=1N=NNN=1 JVSMPWHQUPKRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- POJXEDATMPDTHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-methoxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N POJXEDATMPDTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av kinazolonderivater med formelen
og saltene derav. I formel I betyr
A: en av gruppene -CH=CH-, -CH=N- og -S,
R^: hydrogen, en aminogruppe, en påkondensert. benzenring eller
en karboksylgruppe,
R2: en cyano-, tetrazol-5-yl- eller -COR^-rest eller, hvis
R^ er en karboksylgruppe, også hydrogen, en lavere alkyl-eller alkoksyrest, eller en påkondensert benzenring, og
R4 en lavere alkoksyrest, en hydroksy-, amino-, hydroksylamino- eller tetrazol-5-ylaminogruppe.
Forbindelsene med formel I kan foreligge som frie forbindelser, men også som salter med basiske eller sure komponenter.
A betyr fortrinnsvis -S-, men først og fremst -CH=CH-.
Fortrinnsvis betyr R^ hydrogen, en karboksylgruppe eller en påkondensert benzenring, og R2 hydrogen, en påkondensert benzenring, en tetrazol-5-ylrest eller resten -COR^, hvor R4 særlig betyr en hydroksygruppe, men også en hydroksylamino-
eller tetrazol-5-ylaminogruppe. Hvis restene R2 og R^ inneholder eller betyr alkyl, inneholder disse rester fortrinnsvis 1-2 karbonatomer.
Den nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved i og for seg kjente fremgangsmåter: 1. For fremstilling av forbindelser med formel I hvor betyr R^' og R2 betyr R2', omsettes en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen
ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis i temperatur-området mellom ca. 120 og 160°C.
Her betyr R^' hydrogen, en påkondensert benzenring eller en karboksylgruppe, R2' en karboksyl-, alkoksykarbonyl-eller tetrazol-5-ylgruppe eller også, hvis R^' er en karboksylgruppe, en påkondensert benzenring. X betyr et halogenatom, særlig fluor, klor eller brom.
Omsetningen kan utføres uten oppløsningsmiddel eller
i et høyerekokende oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid eller sulfolan. Hensiktsmessig tilsettes et syrebindende middel, f.eks. et overskudd av forbindelse III.
Utgangsforbindelsene er kjent eller kan fremstilles ved vanlige metoder.
2. For fremstilling av forbindelser med formel I hvor R^ betyr gruppen <R>^", <R>2 er en karboksylgruppe og A gruppen A', oksyderer man en forbindelse med formelen:
med et sterkt oksydasjonsmiddel ved forhøyet temperatur og surgjør derefter.
A' betyr -CH=CH- eller -CH=N-, R^" hydrogen eller en karboksylgruppe, R2" betyr en metylgruppe .
Oksydasjonen kan f.eks. foretas med kaliumpermanganat i vandig oppløsning som er bufret med magnesiumsulfat. For surgjøring kan man anvende mineralsyrer, f.eks. saltsyre, men også organiske syrer, f.eks. eddiksyre.
Utgangsstoffene IV fremstilles ved vanlige metoder. Hvis R^" som R2 betyr en karboksylgruppe, kan denne også oppnås in situ fra den tilsvarende metylforbindelse eller fra andre rester som under reaksjonsbetingelsene kan omdannes til en karboksylgruppe.
3. En forbindelse med formelen
hvor R betyr C0C1 og R^ har de ovenfor angitte betydninger,
omsettes med en forbindelse med den generelle formel H-R<1>
hvor R' er O-lavere alkyl, amino, tetrazol-5-ylamino eller hydroksylamino, eventuelt omdannes en karbamoylforbindelse til en cyanoforbindelse, og eventuelt omdannes cyanogruppen med natriumazid til en tetrazol-5-yl-gruppe.
Omsetningen foretas efter vanlige metoder. Amider, hydroksamsyrer og estere kan f.eks. fremstilles fra de tilsvarende karboksylsyreklorider ved omsetning med ammoniakk resp. aminotetrazol, med en tilsvarende, lavere alkohol eller med hydroksylamin. Omsetningen av det tilsvarende nitril med. natriumazid fører til tetrazol-5-yl-forbindelsen, cyano-
gruppen kan erholdes fra den tilsvarende karbamoyl-forbindelse, karboksylgrupper ved forsepning av tilsvarende estere eller amider eller eventuelt ved oksydasjon av metylgrupper, f.eks.
med kaliumpermanganat, aminogrupper ved sur eller alkalisk forsepning av tilsvarende acylaminogrupper. 4. For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R-^ er amino, avspaltes acetylgruppen i den tilsvarende acetamidoforbindelse.
Når R^ i produktene erholdt ved fremgangsmåtene 1-4
er alkoksy, kan den eventuelt omdannes til hydroksy ved hydrolyse. Produktene kan eventuelt overføres til syre--addisjonssaltene derav, eller, hvis de inneholder karboksylgrupper, også til salter med organiske eller uorganiske baser.
Fra primært dannede salter frigjøres eventuelt forbindelser
med formel I.
I den utstrekning utgangsstoffene ikke kan oppnås ved andre fremgangsmåter ifølge oppfinnelsenr kan de fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter.
De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er terapeutisk anvendelige. Særlig viktig er deres anti-allergiske virkning. Denne kan utnyttes for forebyggelse og behandling av allergiske lidelser så som astma og også ved høyfeber, øyekatarr, neslefeber, eksemer og atopisk dermatitt. Forbindelsene oppviser dessuten muskelavslappende (bronko-dilatorisk) og vasodilatorisk virkning. Ved den viktigste anvendelse, nemlig astmaforebyggelse, kan som fordeler sammen-lignet med handelsproduktet Cromoglycinsyre, nevnes den lengere virkningsvarighet og først og fremst den orale aktivitet.
Eksempel 1 ";
5- okso- 5- H- tiazolo[ 2, 3- b]- kinazolin- 7- karboksylsyre- etylester
2,4 g 2-klortiazol oppvarmes sammen med 5,6 g 4-amino-isoftalsyre-etylester i et oljebad i 8 timer til 150°C. Den mørkebrune olje kokes derefter under tilbakeløpskjøling i 1 time med 10 ml acetonitril, avkjøles godt, og de dannede krystaller avsuges. Ved omkrystallisering fra litt metanol får man tittelforbindelsen, sm.p. 148-155°C (svakt gule nåler).
Analyse: ci3<H>i<0>N2S03
Beregnet: C 56,93, H 3,65, N 10,22, S 11,68%
Funnet: C 56,87, H 3,82, N 10,21, S 11,82%.
E ksempel 2
8- okso- 8- H- isokino[ 1, 2- b]- kinazolin- 10- karboksylsyre- etylester
4,9 7 g 1-klorisokinolin blandes med 14,4 g 4-amino-isoftalsyreetylester og oppvarmes langsomt til 150°C. Den smeltede blanding blir fast efter ca. 45 minutter. Efter tilsetning av 50 ml etanol kokes i 1 time under tilbakeløpskjøling, avkjøles og avsuges. Man får hydrokloridet fra hvilket basen frigjøres i vann med den beregnede mengde natriumbikarbonat og ekstraheres med kloroform. Efter inndampning og rensning av forbindelsen over en silikagelkolonne får man sitrongule krystaller (sm.p. 205-210°C).
Analyse: ci9<H>i4<N>2°3
Beregnet: C 71,70, H 4,40, N 8,81%
Funnet: C 71,58, H 4,40, N 8,68%„
Eksempel 3
12- okso- 12- H- kino[ 2, 1- b]- kinazolin- 10- karboksylsyre- etylester
4,1 g 2-klorkinolin behandles med 11,9 g 4-amino-isoftalsyreetylester og opparbeides som beskrevet i eksempel 2. Den således erholdte forbindelse smelter ved 157-163°C.
Analyse: <c>i9<H>i4<N>2°3
Beregnet: C 71,70, H 4,40, N 8,81, 0 15,09%,
Funnet: C 71,70, K 4,17, N 8,67, 0 15,95%.
Eksempel 4
ll- okso- ll- H- 2- metyl- pyrido[ 2, 1- b]- kinazolin- 8- karboksylsyre
4,37 g 6-klornikotinsyre oppvarmes sammen med 4,53 g 5-metylantranilsyre til 150°C. Efter noen minutter blir reaksjonsproduktet fast, det utkokes med den 5-dobbelte mengde konsentrert saltsyre, avkjøles, avsuges og vaskes med vann og acetonitril. Det erholdte hydroklorid suspenderes i vann og bringes i oppløsning med den for dannelse av natriumsaltet beregnede mengde natriumbikarbonat. Ved surgjøring av denne oppløsning med eddiksyre utfelles den ovenfor angitte syre.
Analyse: <c>i4<H>io<N>2°3
Beregnet: C 66,14, H 3,94, N 11,02%
Funnet: C 66,19, H 4,09, N 11,11%.
Eksempel 5
13- okso- 13- H- benzo[ g]- pyrido[ 2, 1- b]- kinazolin- 10- karboksylsyre
1,32 g 6-klornikotinsyre oppvarmes med 1,8 g 2,3-amino-naftoesyreetylester til 160°C. Smeiten som stivner efter kort tid, utkokes med 100 ml etanol, og de erholdte krystaller oppvarmes i 2 timer i 20%ig natronlut. Efter tilsetning av etanol filtreres
oppløsningen, surgjøres med iseddik, og krystallene avsuges. Fra basen får man hydrokloridet med konsentrert saltsyre
(gule krystaller).
Analyse: C2_7Hi<o>N<2>°<3>"HC1
Beregnet: C 62,48, H 3,37, N 8,58, Cl 10,87%
Funnet: C 62,62, H 3,50, N 8,33, Cl 10,02%.
Eksempel 6
ll- okso- ll- H- 2- metoksy- pyrido[ 2, 1- b]- kinazolin- 8- karboksylsyre
1,5 8 g 6-klornikotinsyre oppvarmes med 3,9 g 5-metoksy-antranilsyreetylester til 160°C og opparbeides som beskrevet i eksempel 5. Forbindelsen som isoleres som hydroklorid,
smelter over 300°C.
Analyse: <c>i4<H>10<N>2°4<*H>C1;Beregnet: C 54,81, H 3,59, N 9,14, Cl 11,58%; ;Funnet: C 54,78, H 3,66, N 8,94, Cl 11,56%. ;Eksempel 7 ;11- okso- ll- H- pyrido[ 2, 1- b]- kinazolin- 2- karboksylsyre ;;Ved kondensasjon av molare mengder 2,4-dimetylanilin med 2-brompyridin ved 160-180°C dannes 2,4-dimetyl-N-pyridyl-(2)-anilin, som efter rensning over fumaratet smelter ved 65-68°C. Ved oppvarmning med eddiksyreanhydrid får man derav N-pyridyl(2)-N-2,4-dimetylfenyl-acetamid. 60 g av acetamidet oksyderes med 218 g kaliumpermanganat og 75,5 g magnesiumsulfat i 2 liter vann ved en temperatur på 40-90°C. Det dannede mangandioksyd avsuges, moderluten surgjøres med eddiksyre, og forbindelsen som utkrystallisérer langsomt, avsuges. Efter 1 times omrøring med den 5-dobbelte mengde konsentrert saltsyre ved 60-70°C, fortynnes med den 10-dobbelte mengde vann. 11-okso-ll-H-pyrido-[2,l-b]-kinazolin-2-karboksylsyre utfelles gradvis. Den vaskes med vann og acetonitril. ;Analyse: ci3H8N2°3 ;Beregnet: C 65,00, H 3,33, N 11,67% ;Funnet: C 64,95, H 3,46, N 11,58%. ;a) Natriumsalt ;Fra den erholdte pyrido-kinazolonkarboksylsyre fremstilles natriumsaltet i vann med den beregnede mengde natriumbikarbonat og derefter feining med etanol. ;b) Etanolaminsalt ;1,2 g av den erholdte pyridokinazolon-karboksylsyre opp-slemmes i 3 ml vann, 0,31 ml etanolamin tilsettes, og etanolamin-saltet utfelles med acetonitril. ;Analyse: <C>15<H>15<N>3°4<*H>2°
Beregnet: C 56,43, H 5,33, N 13,17%
Funnet: C 57,25, H 4,96, N 13,46%.
c) T rietanolaminsalt
Fra 2,4 g pyrido-kinazolon-karboksylsyre, suspendert i 20 ml acetonitril, fremstilles det ovennevnte salt med 3,6 g trietanolamin (ca. 85%ig), spaltningspunkt > 200°C).
Analyse: C]3H23<N>3°6
Beregnet: C 58,61, H 5,91, N 10,80%
Funnet: C 58,80, H 5,72, N 11,00%.
Eksempel 8
11- okso- 11- H- pyrido[ 2, 1- b]- kinazolin- 3- karboksylsyre
2,5-dimetylanilin og 2-brompyridin omsettes analogt med eksempel 7 over N-pyridyl(2)-N-(2,5-dimetylfenyl)acetamid og oksydasjon med kaliumpermanganat til 11-okso-ll-H-pyrido-[2,1-b]-kinazolin-3-karboksylsyre 0
Analyse: ci3<H>8<N>2°3
Beregnet: C 65,50, H 3,33, N 11,67%
Funnet: C 65,24, H 3,21, N 11,79%.
Eksempel 9
6- okso- 6- H- pyrimido[ 2, 1- b]- kinazolin- 8- karboksylsyre
9,5 g 2-aminopyrimidin oppvarmes med 18,5 g 4-brom-m-xylen, 13,8 g kaliumkarbonat og 0,5 g kobberpulver i 5 timer til 180°C. Derefter fortynnes med vann, ekstraheres med eter,
og efter avdampning av oppløsningsmidlet isoleres 2,4-dimetyl-N-pyrimidyl-(2)-anilin (sm.p. 95-99°C). På samme måte som angitt i eksempel 7 for den analoge pyridylforbindelse foretas acylering, oksydasjon med kaliumpermanganat og ringslutning,
og 6-okso-6-H-pyrimido[2,1-b]-kinazolin-8-karboksylsyre-hydroklorid isoleres.
Analyse: C12H?N303-HC1
Beregnet: C 51,89, H 2,88, N 15,33%
Funnet: 51,89, H 3,03, N 15,87%.
Eksempel 10
11- okso- ll- H- pyrido[ 2, 1- b]- kinazolin- 2- karboksylsyre- metylester
6,2 g av det i henhold til eksempel 7 fremstilte 11-okso-ll-H-pyrido[2,l-b]-kinazolin-2-karboksylsyre-hydroklorid kokes i den 10-dobbelte mengde tionylklorid i 1 time under tilbakeløpskjøling. Det uoppløselige karboksylsyreklorid avsuges og oppvarmes under tilbakeløpskjøling i den 10-20-dobbelte mengde metanol til fullstendig oppløsning. Efter avkjøling ut-krystalliserer 11-okso-ll-H-pyrido[2,1-b]-kinazolin-2-karboksylsyre-metylester-hydroklorid med 1 mol metanol (spaltningspunkt 254°C)„
Analyse: <C>14<H>10<N>2°3"<H>C1"CH30H
Beregnet: C 55,81, H 4,65, N 8,68, Cl 11,01%
Funnet: C 55,53, H 4,35, N 8,82, Cl 11,29%.
Eksempel 11
11- okso- ll- H- pyrido[ 2, 1- b]- N-( l- H- tetrazol- 5- yl)- kinazolin-2- karboksamid
5,53 g 11-okso-ll-H-pyrido[2,1-b]-kinazolin-2-karboksylsyreklorid-hydroklorid fremstilt i henhold til eksempel 10 innføres ved 0-10°C i en oppløsning av 2,1 g aminotetrazol-hydrat, 6,1 g trietylamin og 200 ml dimetylformamid, og hele oppløsningen omrøres i 3 timer. Derefter settes eddiksyre til reaksjonsblandingen inntil man får sur reaksjon, og avsugning foretas (spaltningspunkt 330°C).
Analyse: C^^ E^ N^ O^
Beregnet: C 54,72, H 2,93, N 31,92%
Funnet: C 54,93, H 3,17, N 31,63%.
Eksempel 12
11- okso- ll- H- pyrido[ 2, 1- b]- kinazolin- 2- karboksamid
Fra 10 g 11-okso-ll-H-pyrido[2,1-b]-kinazolin-2-karboksylsyre-hydroklorid fremstilles karboksylsyrekloridet på samme måte som i eksempel lo. Det omrøres i en blanding av 200 ml dioksan og 50 ml konsentrert ammoniakk i 5 timer ved romtemperatur. Derefter settes fortynnet eddiksyre til reaksjonsblandingen inntil man får sur reaksjon, og krystallene avsuges„
Analyse: <C>13<H>9<N>3<0>2
Beregnet: C 65,27, H 3,77, N 17,57%
Funnet: C 65,00, H 3,65, N 17,38%.
Eksempel 13
2- cyano- ll- okso- ll- H- pyrido[ 2, 1- b]- kinazolin
4,8 g 11-okso-ll-H-pyrido[2,1-b]-kinazolin-2-karboksamid (eksempel 12) suspenderes i 150 ml dimetylformamid, og ved 50-60°C tilsettes dråpevis 3,3 ml tionylklorid. Efter tilsetningen omrøres i 10 timer ved 90-110°C. Derefter foretas nøytralisasjon med fortynnet natriumkarbonatoppløsning, og man avsuger. Ved omkrystallisering fra dimetylformamid får man 2-cyano-ll-okso-ll-H-pyrido [2,1-b]-kinazolin (spaltningspunkt 268-271°C)„
Analyse: C-j^H^N-jO
Beregnet: C 70,59, H 3,17, N 19,00%
Funnet: C 70,42, H 3,04, N 19,00%.
Eksempel 14
11- okso- ll- H- pyrido[ 2, 1- b]- 2-( lH- tetrazol- 5- yl)- kinazolin
5,2 g 2-cyano-ll-okso-ll-H-pyrido[2,1-b]-kinazolin (eksempel 13), 1,8 g natriumazid og 1,5 g ammoniumklorid oppvarmes i 60 ml dimetylformamid i 10 timer til 90-110°C. Blandingen surgjøres med fortynnet eddiksyre, og tetrazolyl-kinazolinet avsuges.
Analyse: C^HgNgO
Beregnet: C 59,09, H 3,03, N 31,82%
Funnet: C 58,88, H 3,26, N 31,96%.
Eksempel 15
11- okso- ll- H- pyrido[ 2, 1- b]- kinazolin- 2- hydroksamsyre
5,9 g 11-okso-ll-H-pyrido[2,1-b]-kinazolin-2-karboksylsyreklorid-hydroklorid fremstilt i henhold til eksempel 10 innføres ved 20°C i en oppløsning av 2,08 g hydroksylamin-hydroklorid, 9,8 ml diisopropylamin og 100 ml dimetylformamid, og den samlede oppløsning omrøres i 5 timer, Derefter surgjøres med fortynnet eddiksyre og avsuges.
Analyse: C13HgN30-l/2 H20
Beregnet: C 59,09, H 3,79, N 15,91%
Funnet: C 59,20, H 3,70, N 15,49%.
Eksempel 16
12- okso- 12- H- kino[ 2, 1- b]- kinazolin- 10- karboksylsyre
2,8 g 12-okso-12-H-kino[2,1-b]-kinazolin-10-karboksylsyre-etylester, fremstilt i henhold til eksempel 3, kokes under tilbakeløpskjøling i 30 minutter i 20 ml 10%ig natronluta Opp-løsningen oppvarmes i 1/2 time på kokende vannbad med den 5-dobbelte mengde halvkonsentrert saltsyre. Efter fortynning med vann avsuges de utfelte, gule krystaller og vaskes med vann og acetonitril.
Analyse: <c>i7<H>10<N>2°3
Beregnet: C 70,34, H 3,45, N 9,66, 0 16,55%
Funnet: C 70,23, H 3,50, N 9,53, 0 17,02%.
De ovenstående forbindelser kan også isoleres som salter av syrer, fortrinnsvis av sterke syrer. Hvis de inneholder karboksylgrupper, kan de også f.eks. overføres til alkalisalter eller alkylammoniumsalter med baser.
Eksempel 17
8- amino- ll- H- ll- oksopyrido[ 2, 1- b]- kinazolin- 2- karboksylsyre
3,4 g 8-acetamido-ll-H-ll-oksopyrido[2,1-b]-2-karboksylsyre oppvarmes med 30 ml av en blanding av vann med konsentrert svovelsyre (2:2) i 30 minutter på kokende vannbad. Derefter
foretas fortynning med vann, avkjøling og avsugning. Den således erholdte 8-amino-ll-H-ll-oksopyrido[2,1-b]-kinazolin-2-karboksylsyre renses ved oppløsning i sodaoppløsning og utfelning med iseddik, avsugning og vasking med acetonitril og eter.
Analyse: C13HgN303•H20
Beregnet: C 57,14, H 4,03, N 15,38, H20 6,6%
Funnet: C 56,95, H 4,09, N 15,29, H20 7,1%.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
aktive kinazolonderivater med formelen
hvor
A betyr en av gruppene -CH=CH-, -CH=N- eller -S-, R^ betyr hydrogen, en aminogruppe, en påkondensert benzen
ring eller en karboksylgruppe,
R2 betyr en cyano-, tetrazol-5-yl- eller -COR4~rest eller,
hvis R^ er en karboksylgruppe, også hydrogen, en lavere alkyl- eller alkoksyrest,
eller en påkondensert benzenring, og R^ betyr en lavere alkoksyrest, en hydroksy-, amino-,
hydroksylamino- eller tetrazol-5-ylaminogruppe,
som frie forbindelser eller som salter med syrer eller eventuelt baser,
karakterisert ved at a) en forbindelse med formelen
hvor R^<1> betyr hydrogen, en påkondensert benzenring eller en karboksylgruppe, og X betyr et halogenatom, omsettes med en forbindelse med formelen
hvor R2<1> betyr en karboksyl-, alkoksykarbonyl- eller tetrazol-5-yl-gruppe eller, hvis R-^<1> er en karboksylgruppe, dessuten også en påkondensert benzenring, eller b) når R2 er en karboksylgruppe, en forbindelse med
formelen
hvor A<1> betyr -CH=CH- eller -CH=N-, R^" betyr hydrogen eller en karboksylgruppe, og R^" betyr en metylgruppe,
oksyderes ved forhøyet temperatur, hvoretter reaKs]ons-blandingen surgjøres, eller c) en forbindelse med formelen
hvor R betyr COCl, og R^ har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en forbindelse med den generelle formel H-R'
hvor R' er O-lavere alkyl, amino, tetrazol-5-ylamino eller hydroksylamino, eventuelt omdannes en karbamoylforbindelse til en cyanoforbindelse og eventuelt omdannes cyanogruppen med natriumazid til en tetrazol-5-yl-gruppe, eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R-j^ er amino, avspaltes acetylgruppen i den tilsvarende acetamidoforbindelse,
og eventuelt, når R^ er lavere alkoksy, omdannes denne til hydroksy ved hydrolyse,
og eventuelt omdannes de fremstilte frie forbindelser til syreaddisjonssalter og/eller syreaddisjonssalter omdannes til de frie forbindelser.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 11-okso-ll-H-pyrido[2,1-b]kinazolin-2-karboksylsyre, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer som gir sluttprodukter hvor A er -CH=CH-, er hydrogen og R2 er en karboksylgruppe.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2557425A DE2557425C2 (de) | 1975-12-19 | 1975-12-19 | 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO764303L NO764303L (no) | 1977-06-21 |
| NO147450B true NO147450B (no) | 1983-01-03 |
| NO147450C NO147450C (no) | 1983-04-13 |
Family
ID=5964943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO764303A NO147450C (no) | 1975-12-19 | 1976-12-17 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolonderivater |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4083980A (no) |
| JP (1) | JPS5831350B2 (no) |
| AT (1) | AT352736B (no) |
| AU (1) | AU513469B2 (no) |
| BE (1) | BE849542A (no) |
| BG (3) | BG25093A3 (no) |
| CA (1) | CA1199914A (no) |
| CH (4) | CH627754A5 (no) |
| CS (1) | CS198222B2 (no) |
| DD (1) | DD128812A5 (no) |
| DE (1) | DE2557425C2 (no) |
| DK (1) | DK149107C (no) |
| ES (3) | ES454405A1 (no) |
| FI (1) | FI64159C (no) |
| FR (1) | FR2335229A1 (no) |
| GB (1) | GB1572707A (no) |
| GR (1) | GR62109B (no) |
| HK (1) | HK12984A (no) |
| HU (1) | HU172929B (no) |
| IE (1) | IE45256B1 (no) |
| IL (1) | IL51124A (no) |
| LU (1) | LU76417A1 (no) |
| MX (1) | MX4488E (no) |
| MY (1) | MY8500078A (no) |
| NL (1) | NL182535C (no) |
| NO (1) | NO147450C (no) |
| NZ (1) | NZ182915A (no) |
| PH (1) | PH16310A (no) |
| PL (5) | PL102308B1 (no) |
| PT (1) | PT65981A (no) |
| RO (3) | RO69411A (no) |
| SE (1) | SE431456B (no) |
| SG (1) | SG55483G (no) |
| SU (4) | SU645571A3 (no) |
| YU (2) | YU39048B (no) |
| ZA (1) | ZA767490B (no) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4337255A (en) * | 1977-07-29 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrazolo[1,5-c]quinazoline derivatives and related compounds |
| HU182009B (en) * | 1977-08-19 | 1983-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing substituted pirido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines, pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines |
| DE2739020A1 (de) | 1977-08-26 | 1979-03-01 | Schering Ag | Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4348396A (en) * | 1978-01-23 | 1982-09-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted 11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]quinazolines and method of inhibiting allergic reactions with them |
| US4168380A (en) | 1978-04-21 | 1979-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
| US4491587A (en) * | 1978-05-05 | 1985-01-01 | Mead Johnson & Company | Tetrazole derivatives |
| US4223031A (en) * | 1978-05-05 | 1980-09-16 | Mead Johnson & Company | Azolopyrimidinones |
| US4209620A (en) * | 1978-06-19 | 1980-06-24 | Bristol-Myers Company | Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives having antiallergy activity |
| DE2845766A1 (de) * | 1978-10-18 | 1980-04-30 | Schering Ag | Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| EP0015065B1 (en) * | 1979-01-24 | 1983-12-28 | Warner-Lambert Company | Pyrazolo (5,1-b) quinazolin-9(4h)-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4282360A (en) * | 1979-10-12 | 1981-08-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
| US4302585A (en) | 1980-12-22 | 1981-11-24 | American Home Products Corporation | 3-Hydroxy-3-substituted phenylthiazolo[2,3-b]quinazoline-2-alkanoic acids and their lactones |
| US4395549A (en) | 1981-10-02 | 1983-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | 6-Hydrazono-pyrido[2,1-b] quinazoline-11 ones |
| DE3142728A1 (de) * | 1981-10-28 | 1983-05-05 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Herbizide, enthaltend thiazolo(2,3-b)-chinazolone als wirkstoffe, und ihre verwendung zur beeinflussung des pflanzenwachstums |
| DE3142727A1 (de) * | 1981-10-28 | 1983-05-05 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Thiazolo (2,3-b)-chinazolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur beeinflussung des pflanzenwachstums |
| ES8406476A1 (es) * | 1982-04-29 | 1984-07-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados cicloalifaticos condensados de pirido(1,2-a)pirimidinas sustituidas. |
| US4551460A (en) * | 1982-05-10 | 1985-11-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrido[2,1-b]quinazoline derivatives useful as agents for treatment of allergic conditions and vascular disorders involving thrombosis |
| US4455312A (en) * | 1982-08-19 | 1984-06-19 | Portnyagina Vera A | 2-(o-Carboxyphenylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 and derivatives thereof, and application as antiphlogistics |
| DE3300477A1 (de) * | 1983-01-08 | 1984-07-12 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| EP0142057A3 (en) * | 1983-11-04 | 1988-03-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazoloquinazoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing same |
| US4588812A (en) * | 1984-05-30 | 1986-05-13 | Pennwalt Corporation | Substituted 2,3-dihydro-5H-thiazolo[2,3,-b]quinazoline derivatives |
| US4738964A (en) * | 1984-05-30 | 1988-04-19 | Pennwalt Corporation | Method of suppressing the immune system comprising administering 5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-3(2H)-one |
| JPS61204475A (ja) * | 1985-03-07 | 1986-09-10 | 松下電工株式会社 | ２台収納立体ガレ−ジのパレツト落下防止装置 |
| DE3634532A1 (de) * | 1986-10-10 | 1988-04-14 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von thiazolo-(2,3-b)chinazolonen |
| DE3704203A1 (de) * | 1987-02-11 | 1988-08-25 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von oxochinazolinderivaten bei der behandlung der hyperurikaemie |
| US4904667A (en) * | 1989-02-24 | 1990-02-27 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 1H-1,2,4-thiadiazolo(3,4-b)quinazolin-5-one-2,2-dioxides, and a method for increasing the cardiac output of a mammal with them |
| AU2001234420A1 (en) | 2000-02-03 | 2001-08-14 | Eli Lilly And Company | Potentiators of glutamate receptors |
| US8946223B2 (en) | 2010-04-12 | 2015-02-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| US8765773B2 (en) | 2010-10-18 | 2014-07-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Substituted hydroxamic acids and uses thereof |
| EA201792673A1 (ru) | 2015-02-02 | 2018-04-30 | Форма Терапьютикс, Инк. | 3-арил-4-амидобициклические [4,5,0] гидроксамовые кислоты в качестве ингибиторов hdac |
| TW201636329A (zh) | 2015-02-02 | 2016-10-16 | 佛瑪治療公司 | 作為ｈｄａｃ抑制劑之雙環［４，６，０］異羥肟酸 |
| EP3472131B1 (en) | 2016-06-17 | 2020-02-19 | Forma Therapeutics, Inc. | 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1242863A (en) * | 1968-05-10 | 1971-08-18 | Pharmacia As | 2,3-DIHYDRO-5H-THIAZOLO[2,3-b]QUINAZOLINES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF |
| US3598823A (en) * | 1969-05-28 | 1971-08-10 | Sandoz Ag | Tricyclic quinazolinones |
| CA984842A (en) | 1972-02-28 | 1976-03-02 | Charles M. Hall | 1,4,6,9-tetrahydro-4,6-dioxopyrido-(3,2-g)-quinoline-2,8-dicarboxylic acid compounds |
| US3833588A (en) * | 1972-04-25 | 1974-09-03 | Sandoz Ag | Unsaturated-substituted tricyclic quinazolinones |
| JPS5752352B2 (no) * | 1974-02-28 | 1982-11-06 | ||
| US4012387A (en) * | 1975-09-18 | 1977-03-15 | Warner-Lambert Company | Benzo-[g]pyrido[2,1-b]quinazolinones |
| US4033961A (en) * | 1975-10-07 | 1977-07-05 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation |
| US4142049A (en) * | 1976-10-18 | 1979-02-27 | Warner-Lambert Company | Benzo[g]pyrido[2,1-b]quinazolinones |
| US4066767A (en) * | 1976-11-01 | 1978-01-03 | Warner-Lambert Company | 8-(1H-Tetrazol-5-yl)-11H-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-ones and method of treating bronchial asthma using them |
| LU79290A1 (de) * | 1977-03-24 | 1979-05-25 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von chinazolin-derivaten |
| DE2739020A1 (de) * | 1977-08-26 | 1979-03-01 | Schering Ag | Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung |
| US4168380A (en) * | 1978-04-21 | 1979-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
-
1975
- 1975-12-19 DE DE2557425A patent/DE2557425C2/de not_active Expired
-
1976
- 1976-11-30 AT AT883976A patent/AT352736B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-02 FI FI763469A patent/FI64159C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-12-07 GR GR52342A patent/GR62109B/el unknown
- 1976-12-14 CS CS768172A patent/CS198222B2/cs unknown
- 1976-12-15 US US05/750,725 patent/US4083980A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-12-15 RO RO7688735A patent/RO69411A/ro unknown
- 1976-12-15 RO RO7695226A patent/RO75248A/ro unknown
- 1976-12-15 RO RO7695227A patent/RO75734A/ro unknown
- 1976-12-16 CH CH284581A patent/CH627754A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-16 CH CH1583776A patent/CH625522A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-16 SU SU762429454A patent/SU645571A3/ru active
- 1976-12-16 DK DK567376A patent/DK149107C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-12-16 DD DD7600196412A patent/DD128812A5/xx unknown
- 1976-12-17 NO NO764303A patent/NO147450C/no unknown
- 1976-12-17 PT PT65981A patent/PT65981A/pt unknown
- 1976-12-17 SE SE7614258A patent/SE431456B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 LU LU76417A patent/LU76417A1/xx unknown
- 1976-12-17 ZA ZA00767490A patent/ZA767490B/xx unknown
- 1976-12-17 AU AU20695/76A patent/AU513469B2/en not_active Expired
- 1976-12-17 YU YU03082/76A patent/YU39048B/xx unknown
- 1976-12-17 BE BE173384A patent/BE849542A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 JP JP51151051A patent/JPS5831350B2/ja not_active Expired
- 1976-12-17 HU HU76BO00001645A patent/HU172929B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 FR FR7638135A patent/FR2335229A1/fr active Granted
- 1976-12-17 BG BG035902A patent/BG25093A3/xx unknown
- 1976-12-17 BG BG035901A patent/BG24673A3/xx unknown
- 1976-12-17 BG BG034932A patent/BG25092A3/xx unknown
- 1976-12-17 CA CA000268164A patent/CA1199914A/en not_active Expired
- 1976-12-17 NZ NZ182915A patent/NZ182915A/xx unknown
- 1976-12-17 GB GB52857/76A patent/GB1572707A/en not_active Expired
- 1976-12-17 NL NLAANVRAGE7614013,A patent/NL182535C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 MX MX765246U patent/MX4488E/es unknown
- 1976-12-17 IE IE2777/76A patent/IE45256B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-17 IL IL51124A patent/IL51124A/xx unknown
- 1976-12-18 PL PL1976201604A patent/PL102308B1/pl unknown
- 1976-12-18 PL PL1976209362A patent/PL110780B1/pl unknown
- 1976-12-18 ES ES454405A patent/ES454405A1/es not_active Expired
- 1976-12-18 PL PL1976209361A patent/PL111422B1/pl unknown
- 1976-12-18 PL PL1976201603A patent/PL103556B1/pl unknown
- 1976-12-18 PL PL1976194519A patent/PL101141B1/pl unknown
-
1977
- 1977-09-23 SU SU772524307A patent/SU652894A3/ru active
- 1977-09-23 SU SU772524306A patent/SU733516A3/ru active
- 1977-11-15 ES ES464136A patent/ES464136A1/es not_active Expired
- 1977-11-15 ES ES464162A patent/ES464162A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-07-12 SU SU782633660A patent/SU784776A3/ru active
-
1980
- 1980-05-02 PH PH23979A patent/PH16310A/en unknown
- 1980-11-05 US US06/204,226 patent/US4332802A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-11-13 CH CH843880A patent/CH625243A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-10-28 CH CH689681A patent/CH631983A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-05-31 YU YU1152/82A patent/YU40078B/xx unknown
-
1983
- 1983-09-01 SG SG554/83A patent/SG55483G/en unknown
-
1984
- 1984-02-16 HK HK129/84A patent/HK12984A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY78/85A patent/MY8500078A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO147450B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinazolonderivater. | |
| EP0669311B1 (en) | Benzamides | |
| JP5126830B2 (ja) | ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体及びその製造方法 | |
| BRPI0713590A2 (pt) | derivados de pirrol com atividade de modulador de receptor de crth2 | |
| PT97419A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piridina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPH0475914B2 (no) | ||
| EP0011142B1 (de) | Pyrido (2,1-b) chinazolinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US20060128757A1 (en) | Pyridine derivatives useful as cyclooxygenase inhibitor | |
| DE3818830A1 (de) | Bicyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, deren vorstufen, und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| SU735168A3 (ru) | Способ получени циклической карбоновой кислоты или ее соли | |
| Bergstrom | Direct introduction of the amino group into the aromatic and heterocyclic nucleus. iv. The action of the alkali and alkaline earth amides on some substituted quinolines | |
| CH616934A5 (en) | Process for the preparation of chromone derivatives | |
| Elderfield et al. | Synthesis of 2-Phenyl-4-chloroquinolines1 | |
| KR810000613B1 (ko) | 퀴나졸론 유도체의 제조방법 | |
| US4355164A (en) | Pyridothienopyridazine anti-allergy compounds | |
| AT355033B (de) | Verfahren zur herstellung neuer chinazolon- derivate und ihrer salze | |
| DK162893B (da) | Benzopyranderivater, deres anvendelse og farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| DE2746750C2 (no) | ||
| NO168641B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbamater og oxalamider av amino-n-(1h-tetrazol-5-yl)benzamider. | |
| JPS5823693A (ja) | イミダゾキノキザリン化合物類 | |
| DE2560525C2 (no) | ||
| CN110878045A (zh) | 一种化合物及其制备方法和应用 | |
| Bogert et al. | THE PREPARATION AND PROPERTIES OF 5-AMINOQUINOLINE-6-CARBOXYLIC ACID AND CERTAIN RELATED COMPOUNDS. | |
| NO762725L (no) | Fremgangsm}te og nye mellomprodukter for fremstilling av 6,11-dihydrodibenzo-(b.e.)-thiepin-11-one-3-eddiksyre | |
| HU202238B (en) | Process for producing thienoimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |