BG107513A

BG107513A - Кумаринови производни със сомт инхибираща активност

Info

Publication number: BG107513A
Application number: BG107513A
Authority: BG
Inventors: Jarmo Pystynen; Martti Ovaska; Jukka Vidgren; Timo Lotta; Marjo Yliperttula-Ikonen
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 2000-07-03
Filing date: 2003-01-31
Publication date: 2003-06-30
Also published as: HUP0301706A2; TR200400802T4; DE60102161T2; RU2282627C2; NO328699B1; EE200300008A; ES2215919T3; JP2004502684A; FI20001593A0; EP1301503A1; HUP0301706A3; ZA200210161B; CA2414787C; AU2001272597B2; WO2002002548A1; US20030186975A1; EP1301503B1; CN1440399A; ATE260268T1; SK18452002A3

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която двата -ОН заместителя във фениловата част са в позиция орто един към друг и R1 е в позиция орто към една от хидроксигрупите, а Х и R1-R6 имат посочените в описанието значения. Съединенията проявяват СОМТ ензимна инхибираща активност и са полезни като СОМТ инхибитори.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до кумаринови производни и тяхни фармацевтично приемливи соли и естери. Освен това изобретението се отнася до тяхни фармацевтични състави и до използването им като инхибитори на катехол-О-метилтрансферазния (СОМТ) ензим.

Предшестващо състояние на техниката

Известни са съединения с СОМТ инхибираща активност. С Например производни на катехолите и изофлавоните като СОМТ инхибитори са описани между другото в US-A-5 446 194, US-A-5 389 653 и съответно в US-A-3 973 608. СОМТ инхибитори се използват и при лечението на болестта на Паркинсон. Съобщено е също, че СОМТ инхибитори могат да са полезни между другото и при лечението на хипертония, сърдечна недостатъчност и депресия (например в US-A-5 446 194 по-горе), както и като инхибитори за предпазване от диабетични съдови дисфункции (виж. WO-A-98 27973).

Известни са производни на кумарин, WO-A-93 160641 където са описани кумарини с тирозинкиназна ензимна инхибиторска активност и • · · · които се използват като противотуморни средства. Нещо повече, J. Mazur и Т. Zawadowski (Acta Pol. Pharm., vol. 54 (5), 1997, p. 371 - 374, виж също Pol. J. Chem., vol. 55(5), 1981, p. 1151 - 5), D. Desai and R. H. Mehta (Indian J. Heterocycl. Chem., vol, 6(3), 1997, p. 241 - 244) и A. C. Jain et al., (Bull. Chem. Soc. Jpn. vol 52 (4), 1979, p. 1203-4) описват различни кумаринови производни с между другото антибактериална, хипотонична, спазмолитична и/или антилевкемична активност.

Техническа същност на изобретението

Предмет на изобретението е да се осигурят други съединения с w катехол-О-метилтрансферазна ензимна инфибираща активност.

Изобретението осигурява също така съединения за лечението на нарушения или състояния при които е показано че инхибирането на СОМТ е от полза, както и за използването им за производство на лекарствено средство, което да се използва като СОМТ инхибиращо средство. Разработени са също фармацевтични състави, съдържащи съединенията от изобретението.

Изобретението осигурява съединения с обща формула I но но (!’) в която двата -ОН заместители във фениловата част са в позиция орто един към друг и R₁ е в позиция орто към една от хидрокси групите;

X означава О или NR₇: R₇e Н, С^алкил или -С^алкил-СООН;

R₁ е NO₂, CN, СНО, CF₃ или С_Ь6алкил-СО;

R₂ и R₃ са всеки от тях независимо Н, ОН, халоген, NO₂, SH, NH₂, С^алкил, С₂_₆алкенил, С^алкокси, НО-С^алкил, халоген-С^балкил, моно- или диСх-еалкиламино, SO₂R₁₀, -СО-С^далкил, (Y)_n-(B)_m-COOH и (Y)_n-(B)_m- R₈; в които:

m означава 0 или 1;

η означава 0 или 1;

Υ означава -CO- или -СНОН;

В означава С^алкилен или С₂.₆алкенилен;

R₈ означава фенил, нафтил, С₃.₇циклоалкил или 5- или 6-членен хетероцикъл с един до четири хетероатоми, всеки от тях подбран независимо от N, 0 или S, при което фенила, нафтила, С₃.₇цикпоалкила или 5- или 6-членния хетероцикъл може да е евентуално заместен с един до пет заместители R_g всеки от тях независимо подбран от ОН, халоген, СООН, 5-тетразолил, NO₂, SH, NH₂, CN, СНО, =0, С^алкил, Сх^алкокси, халоген-С^алкил, моно- или диСх^алкиламино, СО-С_ь6алкил, CO-NH₂, моно- или диСх-еалкиламино-СО-, NHOH, CONHOH и SO₂R₁₀;

или R_g означава ;

или R₂ и R₃ образуват заедно -(СН₂)_Г-; където г означава 3, 4 или 5;

R₄ и R₅ означават независимо Н или С^алкил или R₄ и R₅образуват заедно =0, =S, NR_n, където R_n е Н или С^алкил;

R₆e Н, N0₂, CN, СНО, халоген, CF₃ или С^алкил и

R₁₀e С_Г6алкил, NH₂, ОН или моно- или диС₁₆алкиламино;

или тяхни фармацевтично приемливи соли или фармацевтично приемливи естери.

Като подгрупа на съединенията I’ изобретението осигурява нови съединения с формула I:

• · · ·

в която X, R₁ до R₆ имат посочените по-горе при съединенията Г значения при условие, че (а) когато X означава О, R₂ е метил, R₃ е Н, R₄ и R₅ образуват заедно =0, R₆ е Н и двата хидрокси заместителя са в 7- и 8- позиция, тогава R! не е СНО, (Ь) когато X означава 0, R₂ е Н или метил, R₃ е Н, R₄ и R₅ образуват заедно =0, R₆ е Н и двата хидрокси заместителя са в 6- и 7- позиция, тогава R! не е 8-СО-СН₃, (с) когато X означава 0, R₂ и R₃ са Н, R₄ и R₅ и двата са метил и двата хидрокси заместителя са в 7- и 8- позиция, тогава R! не е -СО-СН₃, или тяхни фармацевтично приемливи соли или фармацевтично приемливи естери.

Съединенията с формула Г и I проявяват СОМТ инхибираща активност и така могат да се използват като лекарства за лечението на заболявания или състояния при които има индикация че са от полза СОМТ инхибитори, например при лечението на болеела на Пракинсон.

Предпочитат се следните подгрупи (1) до (15) на съединения с формула Г или I, използвани самостоятелно или в каквато и да е комбинация с други средства:

(1) R! е N0₂, CN или CF₃, например N0₂ или CN, примерно N0₂;

(2) X означава О;

(3) X означава NR₇; R₇e Н или С^алкил, примерно Н;

(4) R₂ и R₃ са всеки от тях независимо Н, ОН, халоген, N0₂, NH₂, С^алкил, С₂.₆алкенил, С^алкокси, НО-С^алкил, халоген-С^алкил, моно- или диС^алкиламино, -СО-С^алкил, например -СО-С^алкил, (Y)_n-(B)_m-COOH, например -(В)_т-СООН и Y-B-COOH, и (Y)_n-(B)_m- R₈; в които η означава 0 или 1; гп означава 0 или 1; Υ означава -CO- или • · · · * * • · · ·

СНОН-; например -С0-; В означава С^алкилен или С₂_₆алкенилен, например С^алкилен; R₈ означава фенил, нафтил, С₃.₇циклоалкил или 5или 6-членен хетероцикъл с един до четири хетероатоми, всеки от тях подбран независимо от N, 0 или S, например фенил, С₃.₇циклоалкил или

5- или 6-членен хетероцикъл с един до четири хетероатоми, всеки от тях подбран независимо от N, 0 или S (примерно пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тетразолил, тиенил, фурил или пиридил, например тетразолил или пиридил) всеки от които е евентуално заместен с един до пет, например един до три или един до два или един заместители R_gвсеки от които подбран независимо от ОН, халоген, СООН, 5-тетразолил, NO₂, SH, NH₂, CN, СНО, =0, С^алкил, С^алкокси, халоген-Сх_₆алкил, моно- или диСх_₆алкиламино, СО-Сх_₆алкил, CO-NH₂, моно- или диС₁₆алкиламино-СО-, NHOH, CONHOH и SO₂R₁₀; където R₁₀ има посочените по-горе значения (например Сладкия, NH₂, ОН), например от ОН, халоген, СООН, 5-тетразолил, N0₂, NH₂, CN, СНО, Сх^алкил, Ο_ν6алкокси, халоген-С₁₆алкил, моно- или диСх_₆алкиламино, СО-С^алкил, CO-NH₂, моно- или диСх-еалкиламино-СО-, NHOH, CONHOH; като с примерно ОН, халоген, СООН, 5-тетразолил, N0₂, Сладкия, Сх_₆алкокси и халоген-С₁.₆алкил; примерно с ОН, халоген, СООН, 5-тетразолил, N0₂ и Сх^алкил;

(5) R₂ и R₃ca всеки от тях независимо Н, -СО-Сх_₉алкил, -(Y)_n-(B)_mСООН, например -(В)_т- СООН и Y-B-COOH, и (Y)_n-(B)_m- R₈; в които η означава 0 или 1; m означава 0 или 1; Y означава -CO- или -СНОН-; например -С0-; В означава Сх_₆алкилен или С₂.₆алкенилен, например Сх_₆алкилен; R₈ означава фенил, нафтил, С₃_₇циклоалкил или 5- или 6членен хетероцикъл с един до четири хетероатоми, всеки от тях подбран независимо от N, 0 или S, например фенил, С₃.₇циклоалкил или 5- или 6членен хетероцикъл с един до четири хетероатоми, всеки от тях подбран независимо от N, 0 или S (примерно пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тетразолил, тиенил, фурил или пиридил, например • · · · тетразолил или пиридил) всеки от които е евентуално заместен с един до пет, например един до три или един до два или един заместители R₉всеки от които подбран независимо от ОН, халоген, СООН, 5-тетразолил, NHOH, CONHOH, NO₂, SH, NH₂, CN, СНО, =0, С^алкил, С^алкокси и халоген-С^еалкил, например CF₃ или R₈ означава (6) един от R₂ и R₃ е подбран от -СО-С_ь9алкил, -(Y)_n-(B)_m-COOH,

X например -(В)_т- СООН и Y-B-COOH, и (Y)_n-(B)_m- R₈; в които η означава 0 или 1; m означава 0 или 1; Y означава -CO- или -СНОН-; например -С0-;

В означава С^алкилен или С₂.₆алкенилен, например С^алкилен; R₈означава фенил, нафтил, С₃_₇циклоалкил или 5- или 6-членен хетероцикъл с един до четири хетероатоми, всеки от тях подбран независимо от N, 0 или S, например фенил, С₃.₇цикпоалкил или 5- или 6-членен хетероцикъл с един до четири хетероатоми, всеки от тях подбран независимо от N, О или S (примерно пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тетразолил, тиенил, фурил или пиридил, например 5-тетразолил или пиридил) всеки от които е незаместен или заместен с един до пет, например един до три или един до два или един заместители R₉ всеки от които подбран независимо от ОН, халоген, СООН, 5-тетразолил, NHOH, CONHOH, N0₂, SH, NH₂, CN, CHO, =0, С^алкил, С^алкокси и халоген-С^еалкил; (примерно CF₃ ), например от СООН и 5-тетразолил; или R₈ означава (7) един от R₂ и R₃ е подбран от Н, ОН, халоген, Ν0₂, ΝΗ₂, Ο_μ6алкил, С₂.₆алкенил, С^алкокси, НО-С^в^лкил, халоген-С^алкил, моно- *··*.:. *,* 7 · ·· · или диСх-еалкиламино, -СО-С_Ь9алкил и (Y)_n-(B)_m- R₈; например един от R₂и R₃ е (Y)_n-(B)_m- Бф ^в които η означава 0 или 1; m означава 0 или 1; Y означава -CO- или -СНОН-; например -СО-; В означава С^алкилен или С₂._балкенилен, например ^алкиден; R₈ означава фенил, нафтил, С₃.₇циклоалкил или 5- или 6-членен хетероцикъл с един до четири хетероатоми, всеки от тях подбран независимо от N, О или S, например фенил, С₃.₇циклоалкил или 5- или 6-членен хетероцикъл с един до четири хетероатоми, всеки от тях подбран независимо от N, 0 или S (примерно пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тетразолил, тиенил, фурил или пиридил, например 5-тетразолил или пиридил) всеки от които е незаместен или заместен с един до пет, например един до три или един до два или един заместители R₉ всеки от които подбран независимо от ОН, халоген, СООН, 5-тетразолил, NO₂, SH, NH₂, CN, СНО, =0, Ο_ν6алкил, Сх-еалкокси и халоген-С^еалкил; (примерно CF₃), например с ОН, халоген, N0₂, CN, СНО, Сладкия, С^алкокси и халоген-С^еалкил (примерно CF₃); такива като халоген, N0₂, Сладкия, и С^еалкокси;

(8) R₂e подбран от (7) по-горе;

(9) един от R₂ и R₃, например R₃e подбран от -СО-С^далкил, -(Y)_n(B)_m-COOH, например -(B)_m- СООН или Y-B-COOH, или (Y)_n-(B)_m-R₈, като -(В)_т- СООН, -Y-B-COOH или (Y)_n-(B)_m- R₈; в които η означава 0 или 1; Υ означава -CO-; m означава 0 или 1; В означава С^алкилен, например СН₂- и R₈ означава фенил, незаместен или заместен с СООН или тетразол; или R₈ означава тетразол, например 5-тетразолил или пиридил.

(10) Y означава CO;

(11) В е С₁₆алкилен;

(12) един от R₂ и R₃ е дефиниран във всяка от точките (4) до (7) и/или (9) по-горе, а другият от R₂ и R₃ е подбран независимо от Н, ОН, халоген, NO₂, NH₂, Сладкия, С₂.₆алкенил, С^балкокси, НО-С^алкил, халоген-С^балкил и моно- или диС^балкиламино; например Н, ОН, 0_ν6алкил и Сх-еалкокси; например Н, ОН и Сладкия;

• · · · (13) R₂ и R₃ образуват заедно -(СН₂)_Г-; където г означава 3, 4 или 5, например 3 или 4;

(14) R₆ е Н, NO_2i СНО, халоген, CF₃ или С^алкил (например метил); като Η, NO₂, СНО или С^алкил (например метил); например Н и/или (15) R₄ и R₅ означават независимо Н или С^алкил; например R₄ и R₅ означават и двата метил или R₄ и R₅ образуват заедно =0, =S, NH; например =0, =S, или =NH; като =0.

Подгрупа на съединения с формула Г или I са съединенията с формула la:

в която X, Rt до R₅ имат значенията от по-горе.

Друга подгрупа на съединения с формула Г или I са съединенията с формула lb:

в която X, Rt до R₅ имат значенията от по-горе.

В друга подгрупа на съединенията с формула I’, I, la или lb R! означава N0₂ или CN, примерно N0₂ и един от R₂ и R₃, например R₃ е (Y)_n-(B)_m-COOH, например -(B)_m- СООН или Y-B-COOH, или (Y)_n-(B)_m- R₈. В друга подгрупа на съединенията Г, I, la или lb един от R₂ и R₃, например R₃ е -(B)_m-COOH, Y-B-COOH или (Y)_n-(B)_m-R₈, ^п означава 0 или 1; Y *,,·,* · · 5> · ·· · означава -CO-; m означава 0 или 1; В означава С^алкилен, R₈ е 5тетразолил или R₈ е фенил или пиридил незаместен или заместен с един или два, например един заместител (и) подбран независимо от ОН, халоген, NO₂, С^алкил, С^алкокси, СООН и 5-тетразолил. В друга подгрупа на съединенията I’, I, la или lb, един от R₂ и R₃, например R₃ е СО-С^далкил, -(Y)_n-(B)_m-COOH, например -(В)_т- СООН или Y-B-COOH, ИЛИ (Y)n-(B)m- ^Rs;

В друга подгрупа на съединенията I’, I, la или lb един от R₂ и R₃ е Н, С^алкил, С₂.₆алкенил, С^алкокси, -СО-С^алкил или (Y)_n-(B)_m-R₈, където п, m, Y и R₈ имат посочените по-горе значения, а другия от R₂ и R₃означава СО-С^алкил, -(Y)_n-(B)_m-COOH, например -(В)_т- СООН, Y-BCOOH, или (Y)_n-(B)_m-R₈ съгласно определенията по-горе. Например един от R₂ и R₃, например R₂ е Н или С^алкил, а другият от R₂ и R₃, например R₃e -(B)_m-COOH, Y-B-COOH или (Y)_n-(B)_m-R₈ съгласно определенията погоре, например -(В)_т-СООН или (Y)_n-(B)_m- R₈ , например С^алкиленСООН или (Y)_n-R₈ Y означава CO, R₈ е фенил или пиридил незаместен или заместен с един или два, например един заместител(и) независимо подбрани от ОН, халоген, NO₂, С^алкил, С^алкокси, СООН и 5тетразолил, например от ОН, халоген, NO₂, С_Ь6алкил или С^алкокси; или R₈e тетразолил, например 5-тетразолил.

Съгласно друга подгрупа съединения Г, I, la или lb R₂ и R₃образуват заедно -(СН₂)_Г-; където г означава 3 или 4, например 4. Нещо повече, предпочитат се съединенията с формула Г, I, la или lb, в които R₂и R₃ образуват заедно =0 или =NH, например =0, или R₂ и R₃ и двата са С_Ь6алкил, например метил.

Съгласно предпочитана подгрупа на съединенията с формула Г или I, двата хидроксилни заместители при фениловия пръстен са в 6- и 7ма позиция. Предпочита се единият от R₂ и R₃ да е Н.

• · · ·

Съединенията с формула I’ и подгрупите I, 1а и Ib, както и тяхните фармацевтично приемливи соли и естери се означават по-нататък като съединенията от изобретението, освен ако е казано друго.

Съединенията от изобретението имат хирален въглероден атом (и) в структурата си. В изобретението се включват всички възможни стереоизомери на съединенията I, включително геометрични изомери, например Z и Е изомери (цис и транс изомери) и оптични изомери, например диастереомери и енантиомери. Нещо повече, изобретението включва в обхвата си както отделните изомери, така и всякакви смеси от тях, например рацемични смеси. Отделните изомери могат да се получат L като се използват съответните изомерни форми на изходните вещества или те могат да се разделят след като се получи крайното съединение съгласно обичайни методи на разделяне. За разделянето на оптичните изомери, например енантиомери от тяхна смес могат да се използват методи на разделяне като фракционно кристализиране.

физиологично приемливи соли могат да се получат по известни методи. Фармацевтично приемливи соли са обикновените органични и неорганични соли от областта. Нещо повече, -СООН, -ОН и/или аминофункционални групи като -СООН и/или -ОН, например -СООН, когато присъстват в съединенията от изобретението, могат се превърнат в

** фармацевтично приемливи естери или съответно фармацевтично приемлив амид по известен в областта начин като се използва фармацевтично приемлива киселина или съответно фармацевтично приемлив алкохол, известни от литературата. Примери на такива фармацевтично приемливи киселини и алкохоли са например алифатните (например С^д, като С_Ь6) киселини и алкохоли, или ароматни киселини и алкохоли, които са обичайни в областта на фармацията и които запазват фармаклогичните си свойства на свободната форма.

Използваните тук термини имат следното значение: Халоген се отнася до флуор, хлор, бром или йод. Терминът С^алкил, използван тук, • · · · като такъв или като част от друга група включва както правоворижни, така и с разклонена верига радикали, съдържащи до 6 въглеродни атоми, с предпочитание 1, 2, 3 или 4 въглеродни атоми. При СО-С^алкил, алкиловата част включва с права и разклонена верига радикали съдържащи до 9 въглеродни атоми, за предпочитане до 6 въглеродни атоми, например 1, 2, 3 или 4 въглеродни атома. Терминът С^алкокси, като такъв или като част от друга група се отнася до -О-С^алкил, където -С^далкил има посочените по-горе значения. Терминът С₂.₆алкенил включва радикали с права или разклонена верига, съдържащи до 6 въглеродни атоми, с предпочитание 2, 3 или 4 въглеродни атоми, съдържащи двойна връзка или връзки, например една двойна връзка. Терминът халоген-С^далкил се отнася до -С^алкилов радикал, съгласно дефиницията по-горе, който е заместен с един или повече халогенни радикали, както е определено по-горе, например трифлуорометил, дифлуорометил и т.н. Терминът -С^алкилен се отнася до правоверижни или с разклонена верига въглеводородни верижни двувалентни радикали, например метилен, етилен, пропилен, бутилен и подобни. Терминът С₂.₆алкенилен се отнася до правоверижни или с разклонена верига, ненаситени въглеводородни верижни двувалентни радикали, при които ненаситеността е налична един или повече пъти, например една двойна връзка(и), например винилен, пропенилен, бутенилен и т.н.. Терминът С₃.₇циклоалкил се отнася до моноцикличен 3- до 7- членен наситен въглеводороден пръстен, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или цикпохептил. 5- или 6- членните хетероцикпи с един до четири хетероатоми подбрани независимо от N, 0 или S означават моноцикпи, частично или напълно наситени, или ароматна хетеропръстенна система. Примери на такива хетероцикпи са пиперидинил, пиперазинил, пиролил, тетрахидропиридил, дихидрропиридил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридатсинил, • · · * тиенил, фурил, тиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил и т.н. предимно тетразолил, например 5-тетразолил, тиенил или пиридил.

В случай на диС^еалкиламино, С^алкиловите вериги могат да са еднакви или различни.

За специалист от областта е ясно, че в съединенията с формули Г, I, 1а или lb, оптичния заместител или заместители R_g и неговия максимален възможен брой в пръстена R₈ зависи от природата на пръстена R₈. Например опцията =0 като R₉ е възможна само за С₃.₇циклоалкил или наситени или частично наситени хетероциклични пръстени като R₈, в които една двойна връзка може да се образува У между пръстенния атом на R₈ и кислородния атом.

Съединенията от изобретението могат да се получат по различни синтетични начини аналогични или съгласно известни в литературата методи при използването на подходящи изходни вещества.

Най-общо съединения с формула Г, I, 1а или lb, в които R₄ и R₅образуват заедно =0, (съединение 1с), могат да се получат например аналогично или в съответствие със схема 1:

Ic’

RCi^O

III

киселина

------►

но—

R, Кб lc в които X, R₁ до R₃ и R₆ имат посочените по-горе значения, всеки R’ е независимо Н или обичайна защитна група за хидрокси, например Суеалкил, например метил или етил.

Схема на реагиране 1 отговаря на известната от Pechman реакция. Съединението II взаимодейства със съединението III в кисели условия, например в HCI/алкохол или 75 % сярна киселина при температура между 0° С и стайна температура, за да се получи съединението Ic’, на което след това се премахва защитата и се въвежда заместителя R_b например NO₂, по обичайния начин за да се получи съединението Ic.

Съединенията с формула I’, I, la или lb, в които R₄ и R₅ образуват заедно =0, (съединение Ic), могат да се получат освен това например аналогично или в съответствие със схема 2:

в които X, R₁ до R₃ и R₆ имат посочените по-горе значения, всеки R’ е независимо Н или обичайна защитна група за хидрокси радикал, например Сладкия и L означава обичайна отцепваща се група, например ОН, О- С^алкил или халоген.

Реакционната схема 2 е аналогична на известната Knoevenagelкондензация. Най-общо, съединението IV се кондензира в подходящ разтворител, например в алкохол, диметилформамид, алкохолен диметилформамид или тетрахидрофуран със съединение V в присъствието на база, например неорганично флуоридно съединение или органичен амин като пиперидин, при повишена температура за да се получи съединението 1с’, на което след това се премахва защитата за да се получи съединението 1с, съгласно определенията по-горе.

Съединенията с формула I’, I, 1а или lb, в които R₄ и R₅ образуват заедно =0, R₂ е Н и R₃ е (В)_т-СООН, (съединението Id), може също да се получи например аналогично или в съответствие със схема 3:

Mg*}-'

,CO₂R ^co₂r

RO

VI VII

COOH

Id в които X, R! и R₆ имат посочените по-горе значения, всеки R’ е независимо Н или обичайна защитна група за хидрокси група, например

С^алкил, и R означава С^алкил, например метил или етил.

Реакционната схема 3 е аналогична на известната Stobbe кондензация. Най-общо, съединението VI взаимодейства със съединението VII в подходящ разтворител, например алкохол, в присъствието на силна база като С^алкил-ОМе, където Ме е метал, например алкалнометален йон като Na, при повишена температура за да се получи съединението VIII. Съединението VIII се цикпизира и деметилира по известен на специалистите начин като се използва деметилиращ реактив, например боров трибромид, при ниска температура, например -20° С и след това се въвежда R! , например нитрогрупа, по обичайния начин за да се получи съединението Id’ след което се получава съединението Id, показано по-горе.

Друг метод за получаване на съединенията I, в които R₄ и R₅която R₇ е дефинирана пообразуват заедно =0, R! е ΝΟ₂ и X е NR₇, горе (съединение 1е) е даден на схема 4:

*2

халог-R

X

XI

в които R₂, R₃ и R₆ имат посочените по-горе значения, всеки R’ е обичайна защитна група за хидрокси радикал, например С^еалкил, и R означава Сладкия.

Съединението IX взаимодейства със съединение III в присъствие или отсъствие на подходящ разтворител при повишена температура, например около 160° С за определен период от време. След това, с предпочитание без да се изолира продукта на реакцията, се прибавя киселина към реакционната смес при температура 50 - 100° С за да се получи съединение X, което евентуално се алкилира в следващия етап с халоген-Ry, при което R₇ означава Сладкия. Съединението X, или евентуално XI, се освобождава от защитата, например се деметилира, и след това се нитрира по обичаен начин за да се получи съединението le, съгласно определението по-горе.

Съединенията I, при които R₄ и R₅ и двата означават С^алкил, например метил, и X е 0 (съединение If) може да се получи аналогично или съгласно метода описан от Cook et al., J. Org. Chem., vol. 30, 1965, p.4114, илюстриран в схема 5:

1У · · · · ··· ·· ·· r₂ xZ^R3

R₁

XIII

1) MeMgCI, ΤΗ

2) киселина r₂ но но

Р<оА

R^R3

If в които до R₃ и R₆ имат посочените по-горе значения, и R’ е обичайна защитна група за хидрокси радикал, например Me₃Si.

Така съединение XIII взаимодейства с MeMgCI в подходящ разтворител, например тетрахидрофуран и след това се премахва защитата с киселина за да се получи крайното съединение If, съгласно дефиницията по-горе.

Изходните вещества II, III, IV, V, VI, VII, IX и XIII са търговски достъпни или могат да се получат съгласно различни известни синтетични методи, известни от литературата или описани по-горе.

За специалист от областта е ясно, че при горните реакции всяко едно от изходните вещества или междинни съединения може да бъде защитено, ако е необходимо, по добре известен в химията начин. Всеки защитаващ радикал след това се премахва също по обичайния начин.

Нещо повече, при горната схема на реакция заместител Ri до R₆и/или R₇ в междинните съединения и/или в крайните съединения на изобретението могат при желание по-нататък да се превръщат в други функционални групи от изобретението, по добре известен на специалистите от областта начин.

• · · · • « · · · ·

Трябва да се отбележи, че гореописаните синтетични методи са дадени за да илюстрират получаването на съединения от изобретението и то по никакъв начин няма за цел да ограничава, т.е. могат да се използват и други синтетични методи, които са известни на специалистите.

Съединенията от изобретението могат да се превръщат, при желание, в тяхните фармацевтично приемливи соли или естери чрез известни на специалистите методи.

Както вече беше казано, съединенията от изобретението показват интересни фармакологични свойства, а именно те проявяват катехол-Ометилтрансферазна (СОМТ) ензимна анхибираща активност. Тази активност на съединенията от изобретението се показва чрез представените по-долу фармакологични изпитания.

Експеримент I: Определяне на СОМТ активността (1С₅₀)

Определянето на 1С₅₀ се извършва чрез измерване на СОМТ активността в проба, съдържаща S-СОМТ ензим (около 30 нМ), 3 мМ допамин (като субстрат на СОМТ), 5 мМ магнезиев хлорид, 0.05 мМ Sаденозил-Ьметионин (AdoMet) и изпитваното съединение от изобретението в различни концентрации в 0.1 М фосфатен буфер, pH 7.4 при 37° С.

Реакцията в пробата се инициира чрез прибавянето на допаминовия субстрат към сместа в пробата и след инкубиране 15 мин при 37° С реакцията се спира с 4 М перхлорна киселина и се стабилизира чрез поддържане в ледена баня за 10 минути. След това утаените протеини се отстраняват чрез центрофугиране (4000 х G за 10 минути). Активността на СОМТ ензима се измерва чрез определяне на концентрацията на реакционните продукти, 3-метилдопамин и 4метилдопамин чрез ВЕТХ. Резултатите се калибрират с 3метилдопаминови стандарти. Виж също Т. Lotta et al., Biochemistry, vol. 34 (13), 1995, p. 4204, T. Lotta et al. IC₅₀ стойността е концентрацията на

изпитваното съединение, което причинява 50 %-но намаление на СОМТ активността. Резултатите са дадени на таблица 1.

Таблица 1

съединение от пример No	1С₅₀ (нМ)
пример 6(b)	30
пример 7	30
пример 8	50
пример 9(c)	20
пример 10(d)	35
пример 11 (с)	10
пример 12 (Ь)	10
пример 13 (с)	60

Съединенията от изобретението имат предпочитани свойства като лечебни средства. Те могат да се използват за лечението на заболявания или състояния, при които са препоръчани СОМТ инхибитори, т.е. при лечението на болестта на Паркинсон за усилване на леводопа (+DDC) лечението.

Съединенията от изобретението могат да се прилагат вътрешно, външно или парентерално.

Съединенията от изобретението могат да се формулират самостоятелно или заедно с едно или повече активни средства и/или с фармацевтично приемливи пълнители в различни фармацевтични дозиращи форми, например таблетки, капсули, разтвори, емулсии, прахове и т.н., в зависимост от начина на приложение, при използване на обичайни техники, фармацевтично приемливият пълнител може да се подбере от обичайно използваните в областа на фармацията, като се вземе предвид начина на приложение.

Количеството на активната съставка варира от 0.01 до 100 тегловни % в зависимост между другото и от типа на дозиращата форма.

···· · ♦· ♦ ······ • ·· · · ·♦ · 4 » • · · · · · · ·

Специфичните дози от съединенията от изобретението зависят естествено от няколко фактора като използваното съединение, видът, възрастта и пола на пациента който ще се лекува, от състоянието което ще се лекува и от пътя и метода на приложение. Например, съединенията от изобретението могат да се прилагат от 0.5 мкг/кг до 100 мг/кг дневно за възрастен мъж.

Изобретението също осигурява съединение от изобретението или негов естер или сол за използване при лечението на човешки или животински организъм.

Изобретението освен това осигурява съединение от изобретението или негов естер или сол, както и фармацевтични състави от тях, за използване като СОМТ инхибитор, между другото за лечение на заболявания и състояния, където е полезно инхибиране на СОМТ ензима, например при лечението на Паркинсонова болест. Използването на тези съединения от изобретението за получаване на лекарство е също разработено. Изобретението осигурява също така метод за лечение на горепоказаните състояния и заболявания чрез прилагане към пациент, нуждаещ се от такова лечение, на ефективно количество от съединение от изобретението или на негова соли или естер.

Изобретението се обяснява по-подробно чрез следващите * примери. Примерите са предвидени за неговото илюстриране, без да ограничават обхвата на изобретението съгласно претенциите.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример за получаване 1 (1 а) 2-хидрокси-3,4-диметокси-5-нитро-бензалдехид

Към разтвор на 3,4-диметокси-2-хидроксибензалдехид (0.5 г) в оцетна киселина (10 мл) се прибавя димяща азотна киселина (0.12 мл).

Реакционната смес се излива в ледена вода, продуктът се екстрахира с ···· · ·· · ·* ···· • ·· · · ·« · · · * ···· · · 9 ·· • · · ♦ · ο 1····· • · · · · · · 4·!· · · ·· · етилацетат, промива се с вода, суши се и се изпарява. Продуктът се стрива с вода и се филтрува. Добив: 0.15 г.

ЯМР (90MHz): 3.82 (s, ЗН, СН₃О), 4.00 (s, ЗН, СН₃О), 8.02 (s, 1Н, АгН), 10.20 (s, 1Н,СНО).

Пример 1:

(a) 7,8-диметокси-6-нитро-3-(4-нитро-фенил)-хромен-2-он

Към разтвор на 2-хидрокси-3,4-диметокси-5-нитро-бензалдехид, получен от пример за получаване (1а) (0.46 г), 4-нитрофенил оцетна киселина (0.39 г) и триетиламин (0.84 мл) в 1,2-дихлороетан (30 мл) се прибавя фенил дихлорофосфат (0.44 мл) при 0° С. Сместа се кипи на обратен хладник 5 часа и се охлажда. Студената реакционна смес се разрежда с метиленхлорид, промива се последователно с 2.5 М NaOH, 2 М HCI и с вода, суши се и се изпарява. Продуктът накрая се стрива с петролеев етер и се филтрува. Добив 0.52 г, т.т. 219 - 223° С.

ЯМР (90MHz): 4.08 (s, ЗН, СН₃О), 4.10 (s, ЗН, СН₃О), 7.98 - 8.5 (т, 6Н).

(b) 7,8-дихидрокси-6-нитро-3-(4-нитрофенил)-хромен-2-он

Продуктът от предишния етап (а) (0.5 т) се кипи в концентриран бромоводород (10 мл) в атмосфера на азот в продължение на 5 часа. Продуктът се доразработва по обичайния начин и се прекристализира от метанол. Добив: 0.18 г, т.т.270 - 280° С.

ЯМР (90 MHz): 7.92 - 8.04 (m, ЗН), 8.2 - 8.45 (m, ЗН).

Пример 2 (а) Етилов естер на 7,8-диметокси-6-нитро-2-оксо-2Н-хромен-3карбоксилна киселина

Разтвор на 3,4-диметокси-2-хидрокси-5-нитробензалдехид, получен от пример за получаване (1а) (0.46 г), диетилмалонат (0.61 мл) и пиперидин (две капки) се кипи една нощ. Продуктът изкристализира при охлаждане. Добив: 0.30 г.

···· ···· » tl <.

• ·· · · *·> * • · · · ·· · _ · ·»·· ···· • ♦ · ••'J')··· ·· ··· ·« /-£·♦ ··

ЯМР (400 MHz):1.32 (t, 3H, CH₃CH₂O, J=7.5 Hz), 4.00 (s, 3H, MeOH), 4.08 (s, 3H, MeO), 4.32 (q, 2H, CH₃CH₂O, J=7.5 Hz), 8.35 (s, 1H, ArH), 8.77 (s, 1H, лактон-Н).

(b) 7,8-дихидрокси-6-нитро-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксилна киселина

Продуктът от предишния етап (а) (0.25 г) се кипи в 47 % бромоводород (3 мл) в атмосфера на азот 6 часа, изпарява се и се прибавя вода. Добив: 0.11 г, т.т. 287 - 295° С.

ЯМР (90 MHz): 8.15 (s, 1Н, ArH), 8.74 (s, 1H, лактон-Н), 9 - 12 (br, ЗН).

Пример 3 (a) 7,8-диметокси-6-нитро-3-фенил-хромен-2-он

Разтвор на 3,4-диметокси-2-хидрокси-5-нитробензалдехид, получен от пример за получаване (1а) (0.91 г), фенилацетилхлорид (1.1 мл) и калиев карбонат (2.0 г) се кипи в сух ацетон (40 мл) една нощ. Ацетонът се изпарява, прибавя се студена вода и се филтрува. Добив: 0.69 г.

ЯМР (90 MHz): 4.00 (s, 6Н, 2 х СН₃О),7.35 - 7.8 (m, 5Н, Ph), 8.16 (s, 1Н), ArH), 8.25 (s, 1H, лактон-Н).

(b) 7,8-дихидрокси-6-нитро-3-фенил-хромен-2-он

Продуктът от предишния етап (а) (0.6 г) се кипи в 47 % бромоводород (6 мл) в атмосфера на азот 10 часа, излива се в ледена вода и се филтрува. Добив: 0.38 г, т.т. 217 - 223° С.

ЯМР (90 MHz): 7.32 - 7.8 (m, 5Н, Ph), 7.98 (s, 1Н, ArH), 8.23 (s, 1H, лактон-Н).

Пример 4 (а) 3-(4-хлоро-фенил)-7,8-диметокси-6-нитро-хромен-2-он

2-хидрокси-3,4-диметокси-5-нитро-бензалдехид (2.44 г), 4хлорофенилоцетна киселина (1.82 г), PhOPOCI₂ (1.6 мл) и триетиламин (4.5 мл) в 1,2-дихлороетан (125 мл) се кипят 5 часа както е описано в пример 1 (а). Добив 2.40 г.

ЯМР (90 MHz): 4.00 (s, ЗН, СН₃О), 4.02 (s, ЗН, СН₃О), 7.4 - 7.7 (т, 4Н, Ph), 8.16 (s, 1Н, ArH), 8.20 (s, 1Н, лактон-Н).

(b) 3-(4-хлорофенил)-7,8-дихидрокси-6-нитро-хромен-2-он

Смес от продукта от предишния етап (а) (2 г) и 47 % бромоводород (50 мл) се кипи в атмосфера на азот шест часа. След обичайно доразработване продуктът се прекристализира от метанол. Добив 0.85 г.

ЯМР (90 MHz): 7.4 - 7.7 (m, 4Н, Ph), 7.98 (s, 1Н, ArH), 8.10 (s, 1 Η, лактон-Н).

Пример 5 (a) 7,8-диметокси-6-нитро-3-о-толуил-хромен-2-он

Смес от 2-метилфенилоцетна ккиселина (0.60 г), 2-хидрокси-3,4диметокси-5-нитробензалдехид (0.91 г), PhOPOCI₂ (0.60 мл) и триетиламин (1.7 мл) в 1,2-дихлороетан взаимодействат както е описано в пример 4. Добив 0.68 г.

ЯМР (90 MHz): 2.22 (s, ЗН, СН₃), 4.03 (s, ЗН, СН₃О), 4.05 (s, ЗН, СН₃О), 7.2 - 7.4 (m, 4Н, Ph), 8.07 (s, 1Н,АгН), 8.20 (s, 1Н, лактон-Н).

(b) 7,8-дихидрокси-6-нитро-3-о-толуил-хромен-2-он

Подуктът предишния етап (а) (0.68г) и 47 % бромоводород (10 мл) С се кипи в атмосфера на азот осем часа. След обичайно доразработване и стриване с кипящ етер се получава продукта. Добив 0.24 г, т.т. 236 - 241° С.

ЯМР (90 MHz): 2.20 (s, ЗН, СН₃), 7.28- 7.38 (m, 4Н), 7.95 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н).

Пример 6 (а) 7-хидрокси-6-метокси-8-нитро-3-фенил-хромен-2-он

Към разтвор на 7-хидрокси-6-метокси-3-фенил-хромен-2-он (1.34 г) в ацетон (40 мл) се прибавя азотна киселина (0.22 мл в 5 мл метиленхлорид) и получената смес се бърка 20 минути. След изпаряване на разтворителите продуктът се прекристализира от етанол. Добив: 0.85 г.

ЯМР (400 Mhz): 3.92 (s, ЗН, MeO), 7.52 - 7.56 (m, 2Н), Ph), 7.63 (s, 1Н, АгН), 7.67 - 7.71 (т, 1Н, Ph), 7.90 - 7.92 (т, 2Н, Ph), 8.37 (s, 1Н, СН=С).

(Ь) 6,7-дихидрокси-8-нитро-3-фенил-хромен-2-он

Продуктът от предишния етап (а) взаимодейства с боров трибромид (1.1 мл) в дихлорометан (25 мл) под азот и при стайна температура една нощ. Към реакционната смес се прибавя вода, екстрахира се с етилацетат и накрая се прекристализира от етанол. Добив: 100 мг, т.т. 195-210° С.

ЯМР (400 Mhz): 7.28 (s, 1Н, АгН), 7.39 - 7.42 (т, ЗН, Ph), 7.67 - 7.71 (т, 2Н, Ph), 8.23 (s, 1Н, СН=С), 10.7 (br, OH).

Пример 7

3-бензоил-6,7-дихидрокси-5-нитро-хромен-2-он

Разтвор на азотна киселина (1.6 мл, 2 М в метиленхлорид) се прибавя към разтвор на 3-бензоил-6,7-дихидрокси-хромен-2-он (0.89 г) в етилацетат (50 мл) при -18 -10° С. Разтворителят се отстранява и продукта се пропуска през колона със силикагел с разтворител толуен етилацетат - оцетна киселина (8:1:1). Продуктът се прекристализира от етер. Добив: 40 мг, т.т. 94 - 96°С.

ЯМР (400 Mhz): 7.02 (s, 1Н, АгН), 7.53 - 7.55 (m, 2Н, Ph), 7.69 - 7.70 (m, 1H, Ph), 7.87 - 7.88 (m, 2H, Ph), 8.03 (s, 1H,CH = C), 10 - 12 (br, 2H, 2 x OH).

Пример 8

2,3-дихидрокси-1-нитро-7,8,9,10-тетрахидро-бензо[с]хромен-6-он

Разтвор на 5 Μ ΗΝΟ₃ в сярна киселина (1 мл) се прибавя към разтвор на оцетна киселина 3-ацетокси-7,8,9,10-тетрахидро-6Нбензо[с]хромен-2-илов естер (1.6 г) в концентрирана сярна киселина (20 мл) и се бърка при стайна температура един час. Към сместа се прибавя лед (150 г) и се филтрува. Продуктът се пречиства чрез колонна • ·

хроматография върху силикагел (10 % метанол в дихлорометан). Добив: 50 мг, т.т. 238 - 255° С.

ЯМР (400 MHz): 1.64 (m, 4Н), 2.40 (m, 2Н), 3.43 (m, 2Н), 6.86 (s, 1 Η), 10.22 (s,1H), 11.40 (S, 1H).

Пример 9 (a) Етилов естер на 6,7-дихидрокси-2-имино-2Н-хромен-3карбоксилна киселина

Към разтвор на 2,4,5-трихидроксибензалдехид (2.94 г) и етил цианоацетат (1.62 г) в диметилформамид (20 мл) се прибавят 20 капки (с пипета на Pasteur) пиперидин и осем капки оцетна киселина и разтворът се поддържа при 80° С под азот в продължение на два часа. Продуктът се филтрува и промива с диметилформамид и етилов етер. Добив: 2.00 г.

ЯМР (300 MHz): 1.31 (t, ЗН, J=7 Hz, СН₂СН₃), 4.29 (q, 2Н, J=7 Hz, CH₂CH₃), 6.18 (s, 1H, ArH), 6.77 (s, 1Н, ArH), 8.12 (s, 1 Н,СН=С), 8.5 (br, 1 Η), 8.8 (br, 1Н),9.6 (br, 1H).

(b) 6,7-дихидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксилна киселина

Продуктът от предишния етап (а) се кипи в 1 М хлороводородна киселина четири часа, охлажда се и се филтрува. Добив: 97 %.

ЯМР (300 MHz, DMSO-d₆): 6.82 (s, 1Н, ArH), 7.22 (s, 1H, ArH), 8.68 (s, 1H, CH=C-COOH), 9.38 (b, 1H, OH), 10.83 (b, 1H, OH), 12.8 (b, 1H, COOH).

(c) 6,7-дихидрокси-5-нитро-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоксилна киселина

Продуктът от предишния етап (Ь) (0.22 г) в концентрирана сярна киселина (6 мл) се третира с калиев нитрат (0.10 г) при -10° С. Излива се в ледена вода и се филтрува. Добив 0.21 г, т.т. над 300° С.

ЯМР (300 MHz, DMSO-d₆): 6.97 (s, 1Н, ArH), 8.26 (s, 1H, CH=CCOOH), 9-13 (br, ЗН, 2 x OH + COOH).

Пример 10 (а) Етилов естер на 7-хидрокси-6-метокси-2-оксо-2Н-хромен-3карбоксилна киселина • ·

• · · · · · • · · • · ·

Към смес от 2,4-дихидрокси-5-метоксибензалдехид (1.68 г) и диетилмалонат (1.76 г) в диметилформамид (5 мл) се прибавят няколко капки пиперидин и оцетна киселина и се поддържа при 80 - 95° С една нощ. Реакционната смес се излива върху ледена вода, подкислява се и се филтрува. Добив 2.2 г.

ЯМР (300 MHz): 1.30 (t, ЗН, Et), 3.82 (s, ЗН, MeO), 4.26 (q, 2H, Et), 6.79 (s, 1H, ArH), 7.44 (s, 1H, ArH), 8.65 (s, 1H, лактон-Н), 10.90 (s, 1H, OH).

(b) Етилов естер на 7-хидрокси-6-метокси-6-нитро-2-оксо-2Нхромен-3-карбоксилна киселина

Разтвор на 1М азотна киселина в оцетна киселина (4.1 мл) се прибавя към суспензия на продукта от предишния етап (а) (1.06 г) в оцетна киселина (20 мл) при стайна температура. Изходната суспензия се разтваря и продуктът изкристализира, филтрува се, промива се с оцетна киселина и етилов етер. Добив 0.53 г.

ЯМР (300 MHz): 1.30 (t, ЗН, Et), 3.91 (s, ЗН, MeO), 4.27 (q, 2H, Et), 7.69 (s, 1H, ArH), 8.72 (s, 1H, лактон-Н).

(c) 7-хидрокси-6-метокси-8-нитро-2-оксо-2Н-хромен-3карбоксилна киселина

Продуктът от предишния етап (Ь) (0.5 г) се хидролизира чрез кипене в продължение на 30 минути в смес от 4 М HCI (25 мл) и оцетна киселина (15 мл). Реакционната смес се разбърква в ледена баня и се филтрува. Добив 0.34 г.

ЯМР (300 MHz, DMSO-d₆): 7.35 (s, 1Н, ArH), 8.72 (s, 1H, CH=CCOOH), 10.7 (b, 2H, 2 x OH) 12 -13 (b, 1H, COOH).

(d) 6,7-дихидрокси-8-нитро-2-оксо-2Г-хромен-3-карбоксилна киселина

Ha суспензия от продукта от предишния етап (с) (0.3 г) в дихлорометан (30 мл) се въздейства с боров трибромид (1.05 мл) при -25° С и след това се държи при стайна температура два дни. Към реакционната смес се прибавя ледена вода и се екстрахира с • · · · · • ^: : : :27: · : :. :

•♦ ··· ·· ··· ·· · · етилацетат. Подуктът се прекристализира от смес от вода и 2-лропанол. Добив 0.18 г.

ЯМР (400 MHz): 7.35 (s, 1Н, ArH), 8.73 (s, 1Н, лактон-Н), 10.7 (br, 12H), 12 -13 (br, 1H).

Пример 11 (a) 1-етилов естер на 2-(2,4,5-триметокси-бензилиден)-янтарна киселина

Разтвор на 2,4,5-триметоксибензалдехид (19.6 г), диетилсукцинат (17.4 г) и калиев трет.-бутоксид (11.2 г) в етанол (70 мл) се кипи в продължение на четири часа. Етанолът се изпарява, прибавя се вода (400 мл) и водния разтвор се промива с диетилов етер. Водната фаза се подкислява и продукта се екстрахира с етер. Прекристализира се от етер за да даде приблизително 4:1 смес от цис-транс изомери. Добив 22 г.

ЯМР (400 MHz) за главния изомер: 1.24 (t, ЗН, Et-CH₃), 3.65 (s, 2Н, СН₂СООН), 3.65 (s, ЗН, МеО), 3.84 (s, ЗН, МеО), 4.02 (s, ЗН, МеО), 4.19 (q, 2Н, Et-CH₂), 6.75 (s, 1Н, ArH), 7.79 (s, 1H, CH=C), 12.45 (s, 1H, COOH).

(b) (6,7-дихидрокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-оцетна киселина

Боров трибромид (3 мл) се прибавя към разтвор на 1-етилов естер на 2-(2,4,5-триметокси-бензилиден)-янтарна киселина, получен от предишния етап (а), (4 г) в дихлорометан (40 мл) при -20° С в азотна атмосфера. Реакционната смес се поддържа върху лед един час и след това при стайна температура три дни. След прибавяне на вода, филтруване и стриване с топъл 2-пропанол продуктът се филтрува. Добив 1.1 г.

ЯМР (400 ΜΗζ): 3.39 (s, 2Н, СН₂), 6.75 (s, 1Н, АгН), 7.03 (s, 1Н, АгН), 7.77 (s, 1Н, СН=С), 9.38 (s, 1Н, ОН), 10.15 (s, 1Н, ОН), 12.15 (br. 1Н, СООН).

(c) (6,7-дихидрокси-5-нитро-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-оцетна киселина • · • ·

На малки дози се прибавя калиев нитрат (0.21 г) към разтвор на продукта от предишния етап (Ь) (0.46 г) в сярна киселина при -18° С - -12° С. След това разтворът се поддържа при 0° С един час, излива се върху лед и се филтрува. Продуктът се стрива с гореща вода и се филтрува при стайна температура. Добив 0.15 г, т.т. над 350° С.

ЯМР (400 MHz): 3.51 (s, 2Н, СН₂), 6.94 (s, 1Н, АгН), 7.69 (s, 1Н, СН=С), 10.5 (br, 1Н, ОН), 12.47 (br. 1Н, СООН).

Пример 12 (a) 6,7-дихидрокси-3-(2Н-тетразол-5-ил)-хромен-2-он

Смес от 2,4,5-трихидроксибензалдехид (1.23 г), етилов естер на (2Н-тетразол-5-ил)-оцетна киселина (1.25 г), пиперидин (1.36 г) и оцетна киселина (0.06 г) в диметилформамид (10 мл) се бърка при 90° С в атмосфера на азот два часа. След прибавяне на ледена вода и подкисляване до pH 2 продуктът се филтрува и се стрива с горещ етанол. Добив 0.55 г.

ЯМР (400 MHz): 6.80 (s, 1 Η), 7.06 (s, 1H, АгН), 8.71 (s, 1Н, лактонН), 10-11 (br, ЗН).

(b) 6,7-дихидрокси-5-нитро-3-(1 Н-тетразол-5-ил)-хромен-2-он

Калиев нитрат (0.14 г) се прибавя към разтвор на продукта от предишния етап (а) (0.4 г) в сярна киселина (10 мл) при -18° С до -12° С. Реакционната смес се излива върху ледена вода и се филтрува. Продуктът се екстрахира с горещ ацетон, концентрира се и се филтрува. Добив: 50 мг, т.т. над 315° С.

ЯМР (400 MHz): 7.08 (s, 1Н, АгН), 8.49 (s, 1Н, СН = С), 10 - 12.2 (br,

ЗН, OH, CN₄H).

Пример 13 (а) Етилов естер на (6,7-дихидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-3ил)-оцетна киселина

Към разтвор на 1,2,4-тетрахидробензен (2.5 г) в 75 % сярна киселина (30 мл) при 5 -10° С се прибавя диетил 2-ацетил глугарат (4.3 г).

..... ... ,. ....

··· .... ·. .

·. · ... ...

• ········ · *..* .:. *..* 29;. . .

Сместа се бърка при стайна температура една нощ, излива се върху лед и се филтрува. Продуктът (4.2 г) се използва такъв какъвто е в следващия етап (Ь).

(b) (6,7-дихидрокси-4-метил-2-оксо-2Н-хромен-3- ил)-оцетна киселина

Разтвор на етилов естер на (6,7-дихидрокси-4-метил-2-оксо-2Нхромен-3-ил)-оцетна киселина, получена в предишния етап (а) (4.2 г) в оцетна киселина (20 мл) и 6 N хлороводородна киселина (50 мл) се кипи два часа, охлажда се и се филтрува. Добив 2.3 г.

ЯМР (400 MHz): 2.28 (s, ЗН, СН₃), 3.62 (s, 2Н, СН₂СООН), 6.74 (s, 1Н, АгН), 7.07 (s, 1Н, АгН), 9.34 (s, 1Н, ОН), 10.19 (s, 1Н, ОН).

(c) (6,7-дихидрокси-4-метил-5-нитро-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)оцетна киселина

Към разтвор на продукта от предишния етап (Ь) (2 г) в концентрирана сярна киселина (10 мл) при -15° С се прибавя калиев нитрат (1.02 г). Сместа се поддържа при 0° С един час, прибавя се ледена вода и се филтрува. Добив 0.41 г, т.т. над 350° С.

ЯМР (400 MHz): 2.49 (s, ЗН, СН₃), 3.57 (s, 2Н, СН₂), 6.92 (s, 1Н, АгН), 10.3 (br, 1Н,ОН),11.6 (br, 1Н.ОН).

Claims

Патентни претенции

1. Съединение с формула I r₂ но о в която двата -ОН заместители във фениловата част са в позиция орто един към друг и е в позиция орто към една от хидрокси групите;

X означава О или NR₇: R₇e Н, С^алкил или -С^алкил-СООН;

R! е N0₂, CN, СНО, CF₃ или С^алкил-СО;

R₂ и R₃ са всеки от тях независимо Н, ОН, халоген, N0₂, SH, NH₂, С^алкил, С₂.₆алкенил, С^алкокси, НО-С^алкил, халоген-С^еалкил, моно- или диС_Ь6алкиламино, SO₂R₁₀ -CO- С^алкил, (Y)_n-(B)_m-COOH и (Y)n-(B)m- Rs; в които:

m означава 0 или 1;

η означава 0 или 1;

Υ означава -CO- или -СНОН;

В означава С^алкилен или С₂_₆алкенилен;

R₈ означава фенил, нафтил, С₃.₇циклоалкил или 5- или 6-членен хетероцикъл с един до четири хетероатоми, всеки от тях подбран независимо от Ν, О или S, при което фенила, нафтила, С₃_₇циклоалкила или 5- или 6-членния хетероцикъл може да е евентуално заместен с един до пет заместители R₉ всеки от тях независимо подбран от ОН, халоген, СООН, 5-тетразолил, N0₂, SH, NH₂, CN, СНО, =0, С^алкил, С^алкокси, халоген-С^алкил, моно- или диС^алкиламино, СО-С^алкил, CO-NH₂, моно- или диС^алкиламино-СО-, NHOH, CONHOH и SO₂R₁₀;

^н\/ или R₈ означава ;

или R₂ и R₃ образуват заедно -(СН₂)_Г-; където г означава 3, 4 или 5;

R₄ и R₅ означават независимо Н или С^алкил или R₄ и R₅образуват заедно =0, =S, NR₁₁₍ където R_n е Н или Сх.₆алкил;

R₆e Н, N0₂, CN, СНО, халоген, CF₃ или Сх.₆алкил и

R₁₀e С^алкил, NH₂, ОН или моно- или диС^алкиламино;

при условие, че (а) когато X означава 0, R₂ е метил, R₃ е Н, R₄ и R₅образуват заедно =0, R₆ е Н, и двата хидрокси заместителя са в 7- и 8позиция, тогава Rx не е СНО, (Ь) когато X означава 0, R₂ е Н или метил, R₃e Н, R₄ и R₅образуват заедно =0, R₆e Н и двата хидрокси заместителя са в 6- и 7- позиция, тогава Rx не е 8-СО-СН₃, (с) когато X означава 0, R₂и R₃ca Н, R₄ и R₅ и двата са метил и двата хидрокси заместителя са в 7- и 8- позиция, тогава Rx не е -СО-СН₃, или тяхни фармацевтично приемливи соли или фармацевтично приемливи естери.
2. Съединение съгласно претенция 1, което е с формула la r₂

R, Rs la в която X, Rx до R₅ имат значенията определени в претенция 1.
3. Съединения съгласно претенция 1 с формула lb:

• 4 · • · : ί 32 • · · • · · · •· • · •· • ·· • · r₂

Ri

Кз но ^Rs lb в която X, до R₅ имат значенията от по-горе.
4 Съединение съгласно всяка от претенциите 1 до 3, в което X означава 0.
5. Съединение съгласно всяка от претенциите 1 до 4 в което R! означава N0₂, CN или CF₃.
6. Съединение съгласно всяка от претенциите 1 до 4 в което R₄ и R₅образуват заедно = 0.
7. Съединение съгласно всяка от претенциите 1 до 5 в което R₃означава (Y)_n-(B)_m-COOH или (Y)_n-(B)_m- R₈.
8. Съединение съгласно всяка от претенциите 1 до 7 в което R₈означава фенил или С₃.₇циклоалкил, незаместен или заместен с един или два заместители R₉ всеки от тях независимо подбран от ОН, халоген, СООН, 5-тетразолил, N0₂ и С^алкил или R₈означава 5-тетразолил.
9. Използване на съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 8 като фармацевтично средство.
10. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва най-малко едно съединение съгласно претенции 1 до 8 и фармацевтично приемлив пълнител.

11. Фармацевтичен състав съгласно претенция ю, характеризиращ се с това, че двата хидрокси заместители във фениловата част са в 6-та и 7-ма позиция. 12. фармацевтичен състав съгласно претенция ю, характеризиращ се с това, че двата хидрокси заместители във

фениловата част са в 7-ма и 8-ма позиция.
13. Използване на съединение с формула Г в която двата -ОН заместители във фениловата част са в позиция орто един към друг и Rx е в позиция орто към една от хидрокси групите;

X означава 0 или NR₇: R₇e Н, Сх_₆алкил или -Сх_₆алкил-СООН;

Rx е NO₂, CN, СНО, CF₃ или Сх_₆алкил-СО;

R₂ и R₃ са всеки от тях независимо Н, ОН, халоген, NO₂, SH, NH₂, Сх_₆алкил, С₂_₆алкенил, Сх_₆алкокси, НО-Сх_₆алкил, халоген-Сх_₆алкил, моно- или диСх_₆алкиламино, SO₂R₁₀ -СО-Сх.₉алкил, (Y)_n-(B)_m-COOH и (Y)_n-(B)_m- R_s; в които:

m означава 0 или 1;

η означава 0 или 1;

Υ означава -CO- или -СНОН;

В означава Сх_₆алкилен или С₂.₆алкенилен;

R₈ означава фенил, нафтил, С₃.₇циклоалкил или 5- или 6-членен хетероцикъл с един до четири хетероатоми, всеки от тях подбран независимо от N, 0 или S, при което фенила, нафтила, С₃.₇циклоалкила или 5- или 6-членния хетероцикъл може да е евентуално заместен с един до пет заместители R₉ всеки от тях независимо подбран от ОН, халоген, СООН, 5-тетразолил, NO₂, SH, NH₂, CN, СНО, =0, Сх.₆алкил, Сх_₆алкокси, халоген-Сх_₆алкил, моно- или диСх_₆алкиламино, СО-Сх_₆алкил, CO-NH₂, моно- или диСх_₆алкиламино-СО-, NHOH, CONHOH и SO₂R₁₀;

или R₈ означава или R₂ и R₃ образуват заедно -(СН₂)_Г-; където г означава 3, 4 или 5;

• · * · • ·

9 9 99

R₄ и R₅ означават независимо Н или Сх_₆алкил или R₄ и R₅образуват заедно =0, =S, NR_dχ, където Rxx е H или Сх_₆алкил;

R₆e Η, Ν0₂, CN, СНО, халоген, CF₃ или Сх_₆алкил и

R₁₀e Сх_₆алкил, NH₂, ОН или моно- или диСх_₆алкиламино;

или тяхни фармацевтично приемливи соли или фармацевтично приемливи естери за получаване на СОМТ инхибиращо лекарствено средство.
14. Използване съгласно претенция 13, при което двата хидрокси заместителя във фениловата част са в 6-та и 7-ма позиция.
15. Използване съгласно претенция 13, при което двата хидрокси заместители във фениловата част са в 7-ма и 8-ма позиция.
16. Използване съгласно претенция 13, при което съединението с формула Г е съединение с формула I, дефинирано във всяка от претенциите 1,2,3, 4, 5, 6, 7 и/или 8.