KR20150103034A - 피리돈 유도체 및 바이러스 질환의 치료, 개선 또는 예방에서의 이의 용도 - Google Patents

피리돈 유도체 및 바이러스 질환의 치료, 개선 또는 예방에서의 이의 용도 Download PDF

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헬무트 부쉬만
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Abstract

본 발명은, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 코드럭, 공결정, 프로드럭, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태인, 하기 일반식 (Ⅱ),
Figure pct00106

를 가지는 화합물에 관한 것으로, 이것은 바이러스 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하다. 아울러, 본 발명은 구체적인 병용 요법을 개시한다.

Description

피리돈 유도체 및 바이러스 질환의 치료, 개선 또는 예방에서의 이의 용도{PYRIDONE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT, AMELIORATION OR PREVENTION OF A VIRAL DISEASE}
본 발명은, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 코드럭(codrug), 공결정(cocrystal), 프로드럭(prodrug), 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태인, 하기 일반식 (Ⅱ),
Figure pct00001
를 가지는 화합물에 관한 것으로, 이것은 바이러스 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하다. 아울러, 본 발명은 구체적인 병용 요법을 개시한다.
최근 수년 동안, 인플루엔자 바이러스 감염에 의해 제기되는, 세계적 공중 위생에 대한 심각한 위협은, 첫째로, 고병원성 조류 인플루엔자 A 바이러스 H5N1 균주(strain)의 인간에 대한 지속적인 수준의 전염(감염 인간에서 63%의 사망률, http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/)과, 둘째로, 전세계에 걸쳐 급속도로 확산된 2009년의 새로운 범유행성 인플루엔자 바이러스 균주 A/H1N1의 예상치 못한 출현 (http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/)에 의해 강조되었다. 새로운 바이러스 균주는 매우 전염성이지만 현재 상대적으로 경증 질병만을 일반적으로 야기하는 반면, 이 바이러스의 미래의 진화는 예측 불가능하다. 훨씬 더 심각하지만 매우 그럴듯한 시나리오에서, 다수의 계절성 H1N1 균주가 최근에 그랬듯이[Dharan et al., The Journal of the American Medical Association, 2009 Mar 11; 301 (10), 1034-1041; Moscona et al., The New England Journal of Medicine, 2009 (Mar 5; 360(10) pp 953-956)], H5N1 및 관련된 고병원성 조류 인플루엔자 바이러스는 인간들 사이에서 보다 용이하게 전염될 수 있도록 하는 돌연변이를 획득할 수 있었고, 또는 신종 A/H1N1은 더욱 병독성일 수 있었으며, 단지 단일 지점 돌연변이로 오셀타미비르(oseltamivir) 내성을 부여하기에 충분할 수 있다[Neumann et al., Nature, 2009 (18; 459(7249) 931-939)]. 이 경우에서, 백신의 생산 및 배포에서의 지연 (비교적 유리한 A/H1N1의 경우에는 약 6개월, H5N1에 대한 문제는 아직 해결되지 않음)은 인간의 삶 및 사회 혼란에서 급격한 비용이 들 수 있었다.
신규한 백신이 이용가능하게 되기 전에 기간을 이어주고, 중증 사례를 치료하기 위해서 뿐만 아니라, 바이러스 내성의 문제에 대응하기 위해서, 항-인플루엔자 약물의 광범위한 선택 범위가 요구된다는 것이 널리 인정된다. 따라서, 뉴라미니다아제 억제제가 이용가능하게 되자마자 주요 제약 회사가 거의 포기하였던 신규한 항-인플루엔자 약물의 개발은 다시 최우선 순위가 되고 있다.
항바이러스 약제의 개발을 위한 탁월한 출발점은 필수 바이러스 단백질의 구조 데이터이다. 따라서, 예를 들면, 인플루엔자 바이러스 표면 항원 뉴라미니다아제의 결정 구조 확인 [Von Itzstein, M. et al., (1993), Nature, 363, pp. 418-423]은 바이러스 생성이 아니라 세포로부터 바이러스의 방출을 방지하는 항-바이러스 활성에 의해 뉴라미니다아제 억제제의 개발을 직접적으로 이끌었다. 이들과 이들 유도체는 이후 항-인플루엔자 약물인 자나미비르 (Glaxo) 및 오셀타미비르 (Roche)로 개발되었으며, 이들은 현재 발생 가능한 전염병에 대한 제1선의 방어로서 많은 국가에 비축되어 있다. 그러나, 이들 약제는 단순히 임상 질환의 기간만을 감소시킨다. 대안적으로, 허가된 항-인플루엔자 약물 (예를 들어, 아만타딘 및 리만타딘)과 다른 종류인 아다만탄(adamantanes)은, 세포 내부에서 바이러스의 입자의 탈각(uncoating)을 방해하는 바이러스 막에 위치한 바이러스성 M2 이온 채널 단백질을 표적으로 한다. 그러나, 이들은 부작용 및 내성 바이러스 돌연변이의 급속한 발달로 인해 광범위하게 사용되지 않았다 [Magden, J. et al., (2005), Appl. Microbiol. Biotechnol., 66, pp. 612-621]. 또한, 리바비린과 같은 더욱 비특이적인 바이러스 약물은 인플루엔자 및 기타 바이러스 감염의 치료에 대해 작용하는 것으로 나타났다 [Eriksson, B. et al., (1977), Antimicrob. Agents Chemother., 11, pp. 946-951]. 그러나, 리바비린은 아마도 심각한 부작용 때문에 소수의 국가에서만 승인받았다 [Furuta et al., ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2005, p. 981-986]. 분명히, 바람직하게는 다양한 표적들을 겨냥하는 신규한 항바이러스 화합물이 필요하다.
토고토바이러스(Thogotovirus) 및 이사바이러스(isavirus) 뿐만 아니라 인플루엔자 바이러스는 음성 가닥 RNA 바이러스인, 한타바이러스(Hantavirus), 나이로바이러스(Nairovirus), 오르토부니아바이러스(Orthobunyavirus) 및 플레보바이러스(Phlebovirus)를 포함한 부니아바이러스과(Bunyaviridae) 계열 뿐만 아니라 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae) 계열에도 속한다. 이들 게놈은 분절로 되고, (i) 바이러스성 mRNA (즉, 전사)로의 단일 가닥의 네거티브-센스(negative-sense) 바이러스성 RNA (vRNA)의 초기 카피 및 (ii) vRNA 복제를 수행하는 RNA 의존성 RNA 폴리머라아제를 포함하는 리보핵단백질 입자에 관여한다. 이러한 효소, 즉 서브유닛 PA, PB1 및 PB2로 구성된 삼량체 복합체는 바이러스성 RNA의 복제 및 전사를 담당하기 때문에 바이러스의 생활 주기에 대해 가장 중요하다. 이전 논문에서, 폴리머라아제의 2가지 주요 도메인, 즉 PB2 서브유닛에서의 mRNA 캡-결합 도메인 [Guilligay et al., Nature Structural & Molecular Biology 2008; May; 15(5): 500-506] 및 PA 서브유닛에서의 엔도뉴클레아제-활성 부위 [Dias et al., Nature 2009, 458, 914-918]의 원자 구조가 확인되고 그것들의 분자 구조가 특정되었다. 이들 2가지 부위는 바이러스 mRNA를 생성하는 인플루엔자 바이러스 및 이들 속(genus)의 특정 다른 바이러스 과에 의해 사용되는 mRNA 전사를 개시하기 위해 사용되는 독특한 "캡-탈취" 방식(cap-snatching mode)에 대해 중요하다. 5' 캡은 메신저 RNA의 5' 말단에 첨가된 변형 구아닌 뉴클레오타이드이다. 5' 캡 (또한 RNA 캡 또는 RNA m7G 캡으로도 명명됨)은 최초 전사된 뉴클레오타이드에 대한 5'-5'-트리포스페이트 결합을 통해 연결된 말단 7-메틸구아노신 잔기로 이루어진다. 바이러스 폴리머라아제는 세포의 mRNA 분자의 5' RNA 캡에 결합하고 10개 내지 15개의 뉴클레오타이드의 스트레치(stretch)와 함께 RNA 캡을 절단한다. 이어서, 캡 RNA 단편은 바이러스 mRNA의 합성을 위한 프라이머로서 역할을 한다 [Plotch, S. J. et al., (1981), Cell, 23, pp. 847-858; Kukkonen, S. K. et al (2005), Arch. Virol., 150, pp. 533-556; Leahy, M. B. et al., (2005), J. Virol., 71, pp. 8347-8351; Noah, D. L. et al., (2005), Adv. Virus Res., 65, pp. 121-145].
폴리머라아제 복합체는 적절한 항바이러스 약물 표적인 것으로 보이는데, 이것은 바이러스 mRNA의 합성 및 바이러스 복제에 대해 필수적이고, 숙주 세포 단백질에서 발견되는 것들과는 상당히 상이할 가능성이 있는 몇 개의 기능성 활성 부위를 함유하기 때문이다 [Magden, J. et al., (2005), Appl. Microbiol. Biotechnol., 66, pp. 612-621]. 따라서, 예를 들면, PB1 내의 PA-결합 도메인과 유사한 25개의 아미노산 펩티드에 의해 폴리머라아제 서브유닛의 어셈블리를 방해하기 위한 시도가 있었다 [Ghanem, A. et al., (2007), J. Virol., 81, pp. 7801-7804]. 더욱이, 폴리머라아제의 엔도뉴클레아제 활성이 표적으로 되었고, 4-치환된 2,4-디옥소부탄산 화합물 시리즈는 인플루엔자 바이러스에서 이러한 활성의 선택적 억제제로서 확인되었다 [Tomassini, J. et al., (1994), Antimicrob. Agents Chemother., 38, pp. 2827-2837]. 추가로, 진균종인 델리치아 콘페르타스포라(Delitschia confertaspora)의 추출물에서 확인된 플루티마이드, 치환된 2,6-디케토피페라진은 인플루엔자 바이러스의 엔도뉴클레아제를 억제하는 것으로 나타났다 [Tomassini, J. et al., (1996), Antimicrob. Agents Chemother., 40, pp. 1189-1193]. 더욱이, 2'-데옥시-2'-플루오로구아노신과 같은 뉴클레오사이드 유사체에 의한 바이러스 전사를 방해하기 위한 시도가 있었다 [Tisdale, M. et al., (1995), Antimicrob. Agents Chemother., 39, pp. 2454-2458].
본 발명의 목적은 바이러스 질환에 유효하고 개선된 약리학적 특성을 가지는 추가의 화합물을 확인하는 것이다.
따라서, 제1 실시형태에서, 본 발명은 일반식 (Ⅱ)를 가지는 화합물을 제공한다.
Figure pct00002
본 명세서 전반에서의 용어 "일반식 (Ⅱ)를 가지는 화합물"이란, 달리 언급되지 않는다면, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드럭, 코드럭, 공결정, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 추가 실시형태는 일반식 (Ⅱ)를 가지는 화합물과, 임의로, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(들) 및/또는 담체(들)를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일반식 (Ⅱ)를 가지는 화합물은 바이러스 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명을 하기에 상세히 설명하기 전에, 본 명세서에 기재된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약은 달라질 수 있기 때문에, 본 발명은 이들에 한정되지 않는 것으로 이해된다. 또한, 본 명세서에 사용되는 용어는 오로지 특정 실시형태를 설명하기 위한 것으로 이해되어야 하고, 오직 첨부된 특허청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아닌 것으로 이해된다. 달리 정의되지 않는다면, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
바람직하게, 본 명세서에 사용되는 용어는 문헌 ["A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Kolbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland]에 설명되어 있는 바와 같이 정의된다.
본 명세서 및 이후의 특허청구범위 전반에서, 문맥이 달리 요구하지 않는다면, "포함한다"라는 단어, 및 "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 변형 단어는 명시된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 배제하지 않음을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 다음 구절에서, 본 발명의 다양한 측면을 좀더 상세히 정의한다. 이렇게 정의한 각각의 측면은, 명확하게 달리 지시되지 않는다면, 임의의 다른 측면과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 특징은 바람직하거나 유리한 것으로 나타낸 임의의 다른 특징과 조합될 수 있다.
몇 가지 문헌들이 본 명세서의 문맥을 통해 인용된다. 본 명세서에 인용된 각각의 문헌 (모든 특허, 특허 출원, 과학 출판물, 제조업체의 사양, 지침서 등)은 위에서든 아래에서든 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 삽입된다. 본 명세서에서의 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명에 의한 개시 내용을 선행하는 자격을 가지지 않는 것을 인정하는 것으로 해석되지 않는다.
정의
용어 "알킬"이란, 포화된 선형 또는 분지형 탄소쇄를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"이란, "알킬"의 사이클릭 형태를 나타낸다. 용어 "사이클로알킬"이란, 또한 이의 바이사이클릭, 트리사이클릭 및 폴리사이클릭 형태를 포함하는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는다면, 사이클로알킬기는 3개 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
"Hal" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 나타낸다.
"3원 내지 7원 카보- 또는 헤테로사이클릭 고리"는 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리에서 고리 내의 탄소 원자들이 치환되지 않거나, 또는 고리 내의 1개 이상의 탄소 원자들이 동일 또는 상이한 헤테로 원자 1개 또는 2개로 치환(3원 고리의 경우), 1개, 2개 또는 3개로 치환(4원 고리의 경우), 1개, 2개, 3개 또는 4개로 치환(5원 고리의 경우) 또는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 치환(6원 고리의 경우) 및 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개로 치환(7원 고리의 경우)된 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리를 의미하고, 이 때 상기 헤테로 원자는 O, N 및 S로부터 선택된다.
용어 "아릴"이란, 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 모노사이클릭 고리, 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 바이사이클릭 고리 시스템 또는 14개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 트리사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 그 예는 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이며, 바람직하게는 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"이란, 바람직하게는 5원 또는 6원 방향족 고리에서 고리 내의 1개 이상의 탄소 원자들이 동일하거나 상이한 헤테로 원자 1개, 2개, 3개 또는 4개로 치환(5원 고리의 경우), 또는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개로 치환(6원 고리의 경우)된 5원 또는 6원 방향족 고리를 의미하고, 이 때 상기 헤테로 원자는 O, N 및 S로부터 선택된다. 헤테로아릴기의 예는 피롤, 피롤리딘, 옥솔란, 푸란, 이미다졸리딘, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸리딘, 옥사졸, 티아졸, 피페리딘, 피리딘, 모르폴린, 피페라진 및 디옥솔란을 포함한다.
용어 "5개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 고리를 함유하는 탄화수소기"란, 기가 1개 이상의 고리를 함유하는 한, 5개 내지 20개의 탄소 원자를 가지며 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 가지는 임의의 기를 의미한다. 상기 용어는 또한 이의 바이사이클릭, 트리사이클릭 및 폴리사이클릭 형태를 포함하는 것을 의미한다. 1개 초과의 고리가 존재하는 경우, 이들은 서로 분리되거나 아넬레이트될(annelated) 수 있다. 고리는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭일 수 있으며, 포화 또는 불포화되거나 방향족일 수 있다. 탄소 원자와 헤테로 원자는 모두 1개 이상의 고리에 존재하거나, 탄소 원자 및/또는 헤테로 원자의 일부는 고리의 외부에, 예를 들면, 연결기 (예를 들면, -(CH2)p-, 여기서, p = 1 내지 6)에 존재할 수 있다. 이들 기의 예는 -(임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴) (여기서, 상기 아릴기는, 예를 들면, 페닐, -(임의로 치환된 바이페닐) 또는 아다만틸이다), -(C3 -7 사이클로알킬)-아릴 뿐만 아니라 연결기를 가지는 상응하는 화합물일 수 있다.
화합물 또는 모이어티(moiety)가 "임의로 치환되는" 것을 의미하는 경우, 이것은 각 경우에서 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 명시된 치환기를 포함할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"이란, 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 용액을, 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다. 더욱이, 상기 화합물이 산성 잔기를 가지는 경우, 적합한 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염 (예를 들면, 나트륨염 또는 칼륨염); 알칼리 토금속 염 (예를 들면, 칼슘염 또는 마그네슘염); 및 적합한 유기 리간드로 형성된 염 (예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 상대 음이온을 이용하여 형성된 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온)을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 실례는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디하이드로클로라이드, 도데실설페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 2-나프탈렌설포네이트, 납실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올리에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 운데카노에이트, 발레레이트 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다 (예를 들면, 문헌 [S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977)] 참조).
본 발명의 화합물이 결정의 형태로 제공되는 경우, 그 구조는 용매 분자를 함유할 수 있다. 상기 용매는 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 용매이며, 그 중에서도 물 (수화물) 또는 유기 용매를 포함한다. 가능한 용매 화합물의 예는 에탄올레이트 및 이소-프로판올레이트를 포함한다.
용어 "코드럭"이란, 공유 화학 결합을 통해 결합된 2종 이상의 치료 화합물을 의미한다. 상세한 정의는, 예를 들면, 문헌 [N. Das et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences, 41, 2010, 571-588]에서 발견할 수 있다.
용어 "공결정"이란, 모든 성분이 순수한 형태일 때 대기 조건 하에 고체인 다중 성분 결정을 의미한다. 이들 성분은 화학량론 또는 비화학량론 비율의 표적 분자 또는 이온 (즉, 본 발명의 화합물)과 1종 이상의 중성 분자의 공결정 형성제로서 공존한다. 상세한 논의는, 예를 들면, 문헌 [Ning Shan et al., Drug Discovery Today, 13(9/10), 2008, 440-446 및 D. J. Good et al., Cryst. Growth Des., 9(5), 2009, 2252-2264]에서 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 프로드럭, 즉 생체 내에서 활성 대사 산물로 대사되는 화합물의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 프로드럭은, 예를 들면, 에스테르이다. 적합한 그룹의 특정 예는 그 중에서도 US 2007/0072831의 단락 [0082] 내지 [0118]에서 프로드럭 및 보호기라는 주제 하에 제공된다. 프로드럭의 바람직한 예는 R20이
P(O)(O)OR19; C(O)OR19; C(O)R19; 또는 C-R29;
로 치환된 화합물을 포함한다:
여기서 R19는 C5 -10아릴, C1 -6알킬-C5 -10아릴, C1 -6알킬, C1 -6알킬(-O-C1 -6알킬)n (n = 1 내지 30을 가짐), C1 -6알킬-C(O)OR, 및 C5 -10아릴-C(O)OR로부터 선택되고; 및
여기서 R29는 C1 -6알킬(-O-C1 -6알킬)n (n = 1 내지 30을 가짐), C1 -6알킬-C(O)OR, 및 C5 -10아릴-C(O)OR로부터 선택된다.
상기 R기는 H 또는 C1 -6 알킬이다.
일반식 (Ⅱ)를 가지는 화합물
본 발명은 일반식 (Ⅱ)를 가지는 화합물을 제공한다.
Figure pct00003
본 발명은 다음의 정의가 적용되는 일반식 (Ⅱ)를 가지는 화합물을 제공한다.
X 20 는 NR25, N(R25)C(O), C(O)NR25, O, C(O), C(O)O, OC(O); N(R25)SO2, SO2N(R25), S, SO, 또는 SO2이다; 바람직하게는 X20는 N(R25) 또는 N(R25)SO2 이다; 보다 바람직하게는 X20는 N(R25)SO2이다.
R 20 는 -H, -C1-6 알킬기 또는 -C(O)-C1-6 알킬기이다. 바람직한 일 실시형태에서는, R20은 -H, 또는 -(임의로 치환된 C1 -6 알킬)이다; 더욱 바람직하게는 -H이다.
R 21 는 -H, -C1-6 알킬기, 또는 1개 이상의 할로겐 원자들로 치환된 -C1-6 알킬기이다; 바람직하게는 R21은 -H이다.
R 22 는 -H, -C1-6 알킬기, 또는 1개 이상의 할로겐 원자들로 치환된 -C1-6 알킬기이다; 바람직하게는 R22은 -H이다.
일 실시형태에서 R21 및 R22는 함께 결합하여 3원 내지 7원 카보- 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
R 23 은 -R26, 또는 -X20-R26이다. 일 실시형태에서 R23는 -R26이다. 일 실시형태에서, R23은 -X20-R26 이다.
R 24 는 H, 또는 C1-6 알킬기이다.
R 25 는 -H, -(임의로 치환된 C1-6 알킬), -(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C1-4 알킬-(임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬), 또는 -C1-4 알킬-(임의로 치환된 아릴)이다. 바람직한 일 실시형태에서는, R25는 -H 또는 -(임의로 치환된 C1 -6 알킬)이다.
R 26 은 -(5개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고 1개 이상의 고리를 함유하는 임의로 치환된 탄화수소기)이다. 바람직하게는, 1개 이상의 고리는 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 같은 방향족이다. 더욱 바람직하게는 R26은 5개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고 2개 이상의 고리를 함유하는 탄화수소기이고, 여기서, 상기 탄화수소기는 임의로 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게, 1개 이상 2개 이상의 고리는 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 같은 방향족이다. 바람직한 실시예에서 R26은
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
X는 부재(absent), CH2, NH, C(O)NH, S 또는 O이다. 더욱이,
Y는 CH2이다.
대체 가능한 실시형태에서, X와 Y는 함께 결합되어, 포화 또는 불포화될 수 있는 카보- 또는 헤테로사이클릭의 3원 내지 8원 고리를 환상(annulated)으로 형성할 수 있다. X-Y의 특정 실시예에서는 -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, 및 -NH-를 포함한다.
Z는 O 또는 S이다.
R은 -H, -C1-6 알킬, -CF3, -할로겐, -CN, -OH, 및 -O-C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
R 27 은 -H, -C1 -6 알킬, 또는 -(CH2CH2O)rH이다; 바람직하게는 R27은 -H, 또는 -C1-6 알킬이다.
R 28 는 -H, 또는 -C1-6 알킬이다.
R은 -C1 -6 알킬, -C(O)-C1 -6 알킬, -할로겐, -CF3, -CN, -COOR27, -OR27, -(CH2)qNR27R28, -C(O)-NR27R28, 및 -NR27-C(O)-C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 R은 -할로겐, -CF3, 또는 -CN이다; 더욱 바람직하게는 -할로겐, 또는 -CF3이다.
q는 0 내지 4이다.
r은 1 내지 3이다.
상기 알킬기, 아릴기, 탄화수소기 및/또는 사이클로알킬기의 임의의 치환기는 1개 이상의 치환기 R로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이것은 -C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -할로겐, -CF3, -CN, -COOR27, -OR27, -(CH2)qNR27R28, -C(O)-NR27R28, 및 -NR27-C(O)-C1-6 알킬을 함유한다. 바람직하게는, 아릴기, 탄화수소기 및/또는 사이클로알킬기의 임의의 치환기는 -할로겐(바람직하게는 F), -OCH3 또는 -CN이다. 바람직하게는, 상기 알킬기의 임의의 치환기는 할로겐, -CN, -NR28R28 (여기서 각각의 R28은 서로 독립적으로 선택된다), -OH, 및 -O-C1 -6 알킬기이다. 상기 알킬기의 바람직한 치환기는 -할로겐, 더욱 바람직하게는 F이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 벌키(bulky)한 모이어티(moiety) R23을 가지는 본 발명의 화합물이 더 작은 모이어티 R23을 가지는 상응하는 화합물과 비교하여 개선된 약리학적 특성을 가지는 것을 밝혀냈다. 이론에 구애됨을 원하지 않고, 바이러스 폴리머라아제 단백질은 결합을 위한 포켓(pocket)을 가지며 본 발명의 화합물의 벌키한 모이어티 R23은 이 포켓의 영역을 더 많이 채우는 것으로 가정된다. 더 큰 모이어티 R23은 메틸과 같은 더 작은 모이어티보다 상기 포켓에 더 많은 소수성 상호작용을 제공할 수 있는 것으로 추가로 가정된다.
본 발명의 화합물은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(들) 및/또는 담체(들)을 임의로 포함할 수 있는 약제학적 조성물의 형태로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 직장, 위내, 두개내 및 비경구 투여, 예를 들면, 정맥내, 근육내, 비강내, 피내, 피하 및 유사한 투여 경로를 포함한 잘 공지된 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 경구, 비강내 및 비경구 투여가 특히 바람직하다. 투여 경로에 따라, 상이한 약제학적 제형이 요구되며, 그들 중 일부는, 예를 들면, 소화 기관에서 본 발명의 화합물의 분해를 방지하기 위한 보호 코팅을 약물 제형에 적용하는 것이 필요할 수 있다.
따라서, 바람직하게, 본 발명의 화합물은 시럽, 주입 또는 주사 용액, 스프레이, 정제, 캡슐, 캡슬렛(capslet), 로젠지, 리포솜, 좌약, 고제(plaster), 반창고, 지연 캡슐, 분말 또는 서방 제형으로 제형화된다. 바람직하게, 희석제는 물, 완충액, 완충된 염 용액 또는 염 용액이고, 담체는 바람직하게는 코코아 버터 및 비테베솔(vitebesole)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 특히 바람직한 약제학적 형태는 주사 용도에 적합한 형태이고, 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 최종 용액 또는 분산액 형태는 멸균되고 유체이어야 한다. 전형적으로, 이러한 용액 또는 분산액은, 예를 들면, 물-완충된 수용액, 예를 들면, 생체적합 완충액, 에탄올, 폴리올, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 이들의 적절한 혼합물, 계면활성제 또는 식물성 오일을 함유하는 분산액 매질 또는 용매를 포함할 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 특히 비경구 투여를 위해 리포솜으로 제형화될 수도 있다. 리포솜은 유리 약물과 비교할 때 순환에서의 증가된 반감기 및 밀봉된 약물의 보다 훨씬 연장된 방출의 이점을 제공한다.
주입 또는 주사 용액의 멸균은 항세균제 또는 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 또는 티머살(thimersal)과 같은 보존제의 첨가를 포함한 당업계 공지된 다수의 기술에 의해 달성될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 당류 또는 염류, 특히 염화 나트륨과 같은 등장화제는 주입 또는 주사 용액에 혼입될 수 있다.
본 발명의 화합물을 1개 또는 수개 함유하는 멸균 주사 용액의 제조는 적절한 용매 중에서 필요한 양의 각각의 화합물을, 필요에 따라 상기에 열거된 각종 성분과 함께 혼합한 후 멸균함으로써 달성된다. 멸균 분말을 수득하기 위해, 상기 용액을 필요에 따라 진공 건조 또는 동결 건조한다. 본 발명의 바람직한 희석제는 물, 생리학적으로 허용가능한 완충액, 생리학적으로 허용가능한 완충 염 용액 또는 염 용액이다. 바람직한 담체는 코코아 버터 또는 비테베솔이다. 본 발명의 화합물의 각종 약제학적 형태로 사용될 수 있는 부형제는 다음의 비제한적인 목록으로부터 선택될 수 있다:
a) 락토오스, 만니톨, 결정성 소르비톨, 2염기성 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 당류, 미정질 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 결합제;
b) 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 류신, 글리세라이드 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 같은 윤활제; 및
c) 전분, 크로스카멜로오스, 나트륨 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 알긴산, 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 붕해제.
하나의 실시형태에서, 제형은 경구 투여를 위한 것이고, 상기 제형은 다음 성분을 1종 이상 또는 모두 포함한다: 호화 전분, 탈크, 포비돈 K 30, 크로스카멜로오스 나트륨, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 젤라틴, 이산화티탄, 소르비톨, 모노나트륨 시트레이트, 잔탄 검, 이산화티탄, 착향료, 나트륨 벤조에이트 및 사카린 나트륨.
본 발명의 화합물이 바람직한 실시형태에서 비강내로 투여된다면, 본 발명의 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 하이드로플루오로알칸, 예를 들면, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134ATM) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227EATM), 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스를 사용하여 압력 용기, 펌프, 스프레이 또는 네불라이저로부터 건조 분말 흡입제 또는 에어로졸 스프레이의 형태로 투여될 수 있다. 상기 압력 용기, 펌프, 스프레이 또는 네불라이저는, 예를 들면, 용매로서 에탄올과 추진제의 혼합물을 사용하여 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있으며, 이것은 윤활제, 예를 들면, 소르비탄 트리올리에이트를 추가로 함유할 수 있다.
다른 적합한 부형제는 미국 약학 협회(American Pharmaceutical Association)에 의해 출판된 [Handbook of Pharmaceutical Excipients]에서 발견할 수 있으며, 이것은 본 명세서에 참조에 의해 삽입된다.
장애의 중증도 및 본 발명의 화합물 중 하나로 치료 가능한 특정 유형 뿐만 아니라, 치료할 개개의 환자, 예를 들면, 환자의 일반적 건강 상태 등에 따라, 치료 효과 또는 예방 효과를 유도하기 위해 각각의 화합물의 상이한 복용량이 요구되는 것으로 이해된다. 적절한 복용량의 결정은 주치의의 재량권 내에 있다. 본 발명의 치료 용도 또는 예방 용도에 있어서의 본 발명 화합물의 투약량은 활성 성분 (즉, 본 발명의 화합물)으로 체중 1kg당 약 0.1㎎ 내지 약 1g 범위이어야 하는 것으로 고려된다. 그러나, 본 발명의 바람직한 용도에서, 본 발명의 화합물은 체중 1kg당 1.0㎎ 내지 500㎎ 범위, 바람직하게는 체중 1kg당 1㎎ 내지 200㎎ 범위의 양으로 이를 필요로 하는 피험자에게 투여된다. 본 발명의 화합물에 의한 치료 기간은 치료할 질병의 중증도 및 병태와 각각의 개별 환자의 특이 반응에 따라 달라질 것이다. 예방 용도 또는 치료 용도의 하나의 바람직한 실시형태에서, 질병의 중증도 및/또는 질병 보균자에 대한 노출 정도에 따라 1일당 10㎎ 내지 200㎎의 화합물이 성인에게 경구 투여된다.
당업계에 공지된 바와 같이, 소정의 조성물의 약제학적 유효량은 또한 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 예를 들면, 좌약으로, 직장으로 또는 위내 프로브에 의해 위장관을 통해 투여하는 경우, 필요한 양은 더욱 많아질 것이고, 투여 경로가 비경구, 예를 들면, 정맥내인 경우, 필요한 양은 더욱 적어질 것이다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 직장 또는 위내 투여를 이용하는 경우에는 체중 1kg당 50㎎ 내지 1g의 범위, 바람직하게는 체중 1kg당 10㎎ 내지 500㎎의 범위로 투여될 것이고, 비경구 투여를 이용하는 경우에는 체중 1kg당 1㎎ 내지 100㎎의 범위로 투여될 것이다. 비강내 투여의 경우, 체중 1kg당 1㎎ 내지 100㎎이 예상된다.
사람이 본 발명의 화합물로 치료 가능한 질병으로 발전할 위험이 있는 것으로 알려진 경우, 본 발명에 따른 생물학적 활성 혈청 또는 약제학적 조성물의 예방적 투여가 가능할 수 있다. 이들 경우에서, 본 발명의 각각의 화합물은 바람직하게는 상기에서 개략적으로 설명한 바람직한 복용량 및 특히 바람직한 복용량으로 매일 투여된다. 바람직하게, 1일 1회 체중 1kg당 0.1㎎ 내지 1g, 바람직하게는 체중 1kg당 10mg 내지 200㎎이다. 이러한 투여는 각각의 바이러스성 장애로 발전할 위험이 감소할 때까지 지속될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에서, 본 발명의 화합물은 일단 질병/장애가 진단되면 투여될 것이다. 이들 경우에서, 본 발명 화합물의 첫 번째 복용량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여된다.
본 발명의 화합물은 바이러스 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 특히 유용하다. 바이러스 질환의 유형은 특별히 한정되지 않는다. 가능한 바이러스 질환의 예는 폭스바이러스과(Poxviridae), 헤르페스바이러스과(Herpesviridae), 아데노바이러스과(Adenoviridae), 파필로마바이러스과(Papillomaviridae), 폴리오마바이러스과(Polyomaviridae), 파보바이러스과(Parvoviridae), 헤파드나바이러스과(Hepadnaviridae), 레트로바이러스과(Retroviridae), 레오바이러스과(Reoviridae), 필로바이러스과(Filoviridae), 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae), 랍도바이러스과(Rhabdoviridae), 오르토믹소바이러스과, 부니아바이러스과, 아레나바이러스과(Arenaviridae), 코로나바이러스과(Coronaviridae), 피코르나바이러스과(Picornaviridae), 헤페바이러스과(Hepeviridae), 칼리시바이러스과(Caliciviridae), 아스트로바이러스과(Astroviridae), 토가바이러스과(Togaviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 델타바이러스(Deltavirus), 보르나바이러스과(Bornaviridae), 및 프리온(prions)에 의해 유발되는 바이러스 질환을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 바이러스 질환은 헤르페스바이러스과, 레트로바이러스과, 필로바이러스과, 파라믹소바이러스과, 랍도바이러스과, 오르토믹소바이러스과, 부니아바이러스과, 아레나바이러스과, 코로나바이러스과, 피코르나바이러스과, 토가바이러스과, 플라비바이러스과에 의해 유발되고, 더욱 바람직하게는, 바이러스 질환은 오르토믹소바이러스과에 의해 유발된다.
각종 바이러스의 예를 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
바람직하게, 본 발명의 화합물은 인플루엔자의 치료에 사용된다. 본 발명은 오르토믹소바이러스과(orthomyxoviridae), 구체적으로 인플루엔자 바이러스 유형 A, B, 및 C, 이사바이러스, 및 토고토바이러스에 속하는 모든 바이러스 속(genera)들을 포괄한다. 본 발명 내에서, 용어 "인플루엔자"란, 그것들의 다양한 균주 및 분리균(isolates)을 포함하는 인플루엔자 바이러스 유형 A, B, 및 C와 같은 임의의 인플루엔자 바이러스에 의해 야기되는 인플루엔자를 포함하며, 조류 인플루엔자 및 돼지 인플루엔자로 일반적으로 언급되는 인플루엔자 A 바이러스 균주들을 또한 포괄한다. 치료할 피험자는 특별히 제한되지 않으며, 조류 및 포유류 (인간 포함)와 같은 임의의 척추동물일 수 있다.
이론에 구애됨 없이, 본 발명의 화합물은 특히 인플루엔자 바이러스의 엔도뉴클레아제 활성을 억제할 수 있는 것으로 가정한다. 보다 구체적으로, 이들은 엔도뉴클레아제 활성을 가지고 인플루엔자 바이러스의 복제에 있어서 필수적인, 인플루엔자 바이러스 PA 단백질의 N-말단 부분을 직접 방해하는 것으로 가정한다. 인플루엔자 바이러스 복제는 세포 내부의 핵 안에서 발생한다. 따라서, PA 엔도뉴클레아제 활성을 억제하도록 설계된 화합물은 세포막 및 핵막 양쪽 모두를 횡단 해야만하고, 특성은 상기 화합물들의 디자인된(designed-in) 물리-화학적 특성에 의해 강하게 결정된다. 본 발명은 청구된 화합물이 시험관내 엔도뉴클레아제 억제 활성 및 세포 기반 분석에서 시험관내 항바이러스 활성도 가진다는 것을 보여준다.
일반식 (Ⅱ)를 가지는 화합물의 시험관 내 엔도뉴클레아제 억제 활성의 가능한 측정법은 본 명세서에 개시된 FRET(fluorescence-resonance energy transfer)-기반 엔도뉴클레아제 활성 분석법이다. 바람직하게, 상기 화합물은 FRET 분석법으로 25μM에서 약 50% 이상의 % 감소를 나타낸다. 이와 관련하여, %　감소는, 미처리 샘플과 비교하여 화합물 처리 시의 인플루엔자 바이러스 엔도뉴클레아제 서브유닛(PA-Nter)에 의해 절단된 이중-표지된 RNA 기질의 형광 증가로 측정된 초기 반응 속도 (v0)의 % 감소이다. 바람직하게, 상기 화합물은 이 분석법에서 약 40μM 미만, 보다 바람직하게는 약 20μM 미만의 IC50을 나타낸다. 반 최대 억제 농도 (IC50)는 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는데 있어서의 화합물의 유효성의 척도이며, 최대 100μM 내지 최소 2nM 범위의 소정 농도 시리즈에서의 초기 반응 속도 (v0)로부터 산출하였다.
일반식 (Ⅱ)를 가지는 화합물은 1종 이상의 다른 약제와 병용하여 사용할 수 있다. 다른 약제의 유형은 특별히 제한되지 않으며, 치료할 장애에 좌우될 것이다. 바람직하게, 다른 약제는 바이러스 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용한 추가의 약제, 더욱 바람직하게 추가의 약제는 인플루엔자 바이러스 감염으로부터 야기되는 인플루엔자와 바이러스성 폐렴(viral pneumonia) 또는 2차 박테리아성 폐렴(secondary bacterial pneumonia)과 같은 이러한 바이러스성 감염과 관련된 상태를 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하고, 오한, 열, 인후염(sore throat), 근육통, 심한 두통(severe headache), 기침, 나약함(weakness) 및 피로와 같은 증상을 치료하기 위한 약제이다. 더욱이, 일반식 (Ⅰ)을 가지는 화합물은 항염증제와 병용하여 사용될 수 있다.
하기의 약제의 병용물이 특히 적합한 것으로 예상한다:
(i) 엔도뉴클레아제 억제제와 캡-결합 억제제의 병용물 (특히 인플루엔자를 표적으로 함). 상기 엔도뉴클레아제 억제제는 특별히 한정되지 않으며, 임의의 엔도뉴클레아제 억제제, 특히 임의의 바이러스 엔도뉴클레아제 억제제일 수 있다. 바람직한 엔도뉴클레아제 억제제는 2011년 10월 21일자로 출원된 61/550,045, 2012년 5월 23일자로 출원된 61/650,713, 2012년 5월 23일자로 출원된 61/650,725 및 2012년 8월 6일자로 출원된 61/679,968의 일련 번호를 갖는 미국 출원들에서 정의된 바와 같다. 이 출원들의 모든 개시내용은 참조에 의해 본 명세서에 삽입된다. 특히, 이들 미국 출원들에 기재된 화합물의 일반식과 관련한 모든 설명 및 각종 치환기의 바람직한 실시형태 뿐만 아니라, 이들 화합물의 의학 용도 및 이점도 참조에 의해 본 명세서에 삽입된다.
추가로 바람직한 엔도뉴클레아제 억제제는 대리인 번호 U2797　US를 가지는 공동계류 중인 출원에서 정의된 바와 같은 일반식 (Ⅰ)을 가지는 것들이며, 그리고 대리인 번호 U2799　US를 가지는 공동계류 중인 출원에서 정의된 바와 같은 일반식 (Ⅴ)를 가지는 것들이고, 상기 출원들은 함께 동일자로 출원되었고, 출원의 모든 개시내용은 본 명세서에 참조에 의해 삽입된다. 특히, 이들 화합물의 일반식과 관련한 모든 설명, 각종 치환기의 바람직한 실시형태 뿐만 아니라, 이들 화합물의 의학 용도 및 이점도 참조에 의해 본 명세서에 삽입된다. 이 화합물들은 임의로 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 코드럭, 공결정, 프로드럭, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태일 수 있다.
상기 캡-결합 억제제는 특별히 한정되지 않으며, 임의의 캡-결합 억제제, 특히 임의의 바이러스 캡-결합 억제제일 수 있다. 바람직한 캡-결합 억제제는 US 61/550,057 (2011년 10월 21일자로 출원됨)에 정의된 바와 같은 일반식 (II)를 가지는 것들 및/또는 WO 2011/000566에 개시된 화합물이며, 이들 문헌의 모든 개시내용은 참조에 의해 본 명세서에 삽입된다. 특히, US 61/550,057 또는 WO 2011/000566에 기재된 화합물의 일반식과 관련한 모든 설명, 각종 치환기의 바람직한 실시형태 뿐만 아니라, 이들 화합물의 의학 용도 및 이점도 참조에 의해 본 명세서에 삽입된다.
허가된 2가지 부류의 인플루엔자 항바이러스제 (M2 이온 채널 억제제 (아다만탄)와 뉴라미니다아제 억제제 (오셀타미비르))에 대한 광범위한 내성은 범유행성 인플루엔자와 계절성 인플루엔자 균주 둘 다에서 발생하므로, 치료 양상에 있어서 이들 약물이 한계 효용을 가지도록 한다. M2 이온 채널 억제제의 경우, 바이러스 내성의 빈도는 2003년 이후에 증가하고 있으며, 계절성 인플루엔자 A/H3N2의 경우, 아다만탄은 현재 효과가 없는 것으로 간주되어 있다. 사실상, 모든 2009 H1N1 및 계절성 H3N2 균주는 아다만탄 (리만타딘 및 아만타딘)에 대한 내성이 있으며, 가장 널리 처방되는 뉴라미니다아제 억제제 (NAI)인 오셀타미비르에 대한 내성이 있고, WHO는 인플루엔자 계절 2007/2008년; 및 남반구에서의 2008년 2/4 분기와 3/4 분기 동안에 시작하는 인플루엔자 A/H1N1 내성의 현저한 출현에 대하여 보고하였다. 모든 테스트된 분리물 중의 95%가 오셀타미비르-민감성을 나타내지 않은 2008년 4/4 분기 (북반구) 동안에 훨씬 더욱 심각한 수치가 발표되었다. 지금 대부분 국가의 정부가 인플루엔자 범유행성 대비 계획의 일환으로 NAIs를 비축해 왔다는 사실을 고려하면, 신규하고 유효한 약물에 대한 수요가 현저하게 증가하고 있음은 명백하다. 보다 유효한 치료에 대한 필요성을 해결하기 위해, 상이한 작용 기작을 가지는 항바이러스 약물의 이중 또는 심지어 삼중 병용물을 사용하는 예비 연구가 수행되었다. 병용물 중의 아다만탄 및 뉴라미니다아제 억제제를 시험관내 및 생체내에서 분석하여 크게 상승적으로 작용하는 것을 밝혀냈다. 그러나, 2가지 유형의 항바이러스제의 경우, 내성 바이러스는 오히려 신속히 나타나고, 이러한 문제는 이들 확립된 항바이러스 약물을 병용함으로써 다루어지지 않는 것으로 알려져 있다.
인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 폴리머라아제의 캡-결합 및 엔도뉴클레아제 활성 부위에 대한 선택적 억제제는 바이러스의 생식 주기를 중단시킴으로써 바이러스 감염을 심하게 약화시킨다. 이들 2가지 표적은 폴리머라아제 복합물의 별개의 서브유닛 내에 위치하며, 이에 따라 독특한 약물 표적을 나타낸다. 2가지 기능이 바이러스 전사에 필수적인 소위 "캡-탈취" 기작을 필요로 한다는 사실 때문에, 2가지 기능의 동시 억제는 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 이러한 매우 효율적인 약물 병용물은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 복용량-반응 관계와 보다 양호한 부작용 프로파일을 초래할 것이다.
이들 활성 부위 둘 다는 모든 인플루엔자 A 균주 (예를 들면, 조류 및 인간)및 심지어 인플루엔자 B 바이러스에서 높게 보존되고, 이에 따라 이러한 높은 정도의 서열 보존은 이들 표적이 신속한 내성 바이러스의 발생을 유발시킬 가능성이 없다는 인식을 뒷받침한다. 추가적으로, 숙주 단백질과의 밀접한 관계는 이러한 바이러스성 단백질이 변이를 적게 하는 경향이 되게 한다. 따라서, 엔도뉴클레아제 및 캡-결합 억제제의 단독 및 병용물은 바이러스 균주에 관계없이 계절성 인플루엔자와 유행성 인플루엔자 둘 다에 대항하는 이상적인 약물 후보이다.
엔도뉴클레아제 활성 부위와 캡-결합 도메인 둘 다를 표적으로 하는 이중 특이적 폴리머라아제 억제제 또는 캡-결합 억제제와 엔도뉴클레아제 억제제의 병용물은, 아다만탄 및 뉴라미니다아제 억제제에 대해 내성인 바이러스 균주에 대하여 유효할 것이고, 더욱이 광범위한 바이러스 균주에 대한 활성과 함께 내성 발생에 대한 낮은 민감성의 이점을 겸비할 것이다.
(ii) 이중 또는 다중 병용 요법으로서, 병용물에 중점을 둔 상이한 항바이러스 표적 (특히, 인플루엔자 바이러스를 표적으로 함)의 억제제와 (바람직하게는 인플루엔자 바이러스) 폴리머라아제 억제제의 병용물. 인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 및 복제 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 폴리머라아제의 선택적 억제제는 바이러스의 생식 주기를 중단시킴으로써 바이러스 감염을 심하게 약화시킨다. 바이러스 세포내 표적을 특이적으로 다루는 폴리머라아제 억제제와 상이한 항바이러스 표적의 억제제의 병용물은 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 이것은 이들 상이한 유형의 항바이러스성 약물이 상기 병용물의 항바이러스 효능에 유리하고 상승적으로 작용하는 완전히 상이한 작용 기작 및 약동학 특성을 나타낸다는 사실에 근거한다.
이러한 매우 효율적인 약물 병용물은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 복용량-반응 관계 및 보다 양호한 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이, 폴리머라아제 억제제에 대해 상기에서 설명된 이점은 상이한 항바이러스 표적의 억제제와 폴리머라아제 억제제의 병용물에 적용될 것이다.
전형적으로, 제1 군의 폴리머라아제 억제제(예를 들어, 캡-결합 억제제와 엔도뉴클레아제 억제제)로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 제2 군의 폴리머라아제 억제제로부터 선택된 1종 이상의 화합물과 병용된다.
이러한 유형의 병용 요법에 사용될 수 있는 제1 군의 폴리머라아제 억제제는 일반식 (Ⅱ)를 가지는 화합물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
이러한 유형의 병용 요법에 사용될 수 있는 제2 군의 폴리머라아제 억제제는 2011년 10월 21일자로 출원된 61/550,045의 일련 번호를 갖는 미국 출원에서 정의된 일반식 (I)을 가지는 화합물, 2011년 10월 21일자로 출원된 미국 출원 61/550,057 에서 정의된 일반식 (II)를 가지는 화합물, WO 2011/000566, WO　2010/110231, WO　2010/110409, WO　2006/030807 또는 US 5,475,109에 개시된 화합물 뿐만 아니라 플루티미드 및 유사체, 파비피라비르 및 유사체, 에피갈로카테킨 갈레이트 및 유사체, 뿐만 아니라, 리바비린과 같은 뉴클레오사이드 유사체도 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
(iii) 폴리머라아제 억제제와 뉴라미니다아제 억제제의 병용물
인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 및 복제 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 세포내 표적을 특이적으로 다루는 폴리머라아제 억제제와 다양한 세포외 항바이러스 표적, 특히 (예를 들면, 바이러스) 뉴라미니다아제의 억제제의 병용물은 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 이것은 이들 상이한 유형의 항바이러스성 약물이 상기 병용물의 항바이러스 효능에 유리하고 상승적으로 작용하는 완전히 상이한 작용 기작 및 약동학 특성을 나타낸다는 사실에 근거한다.
이러한 매우 효율적인 약물 병용물은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 복용량-반응 관계 및 보다 양호한 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이, 폴리머라아제 억제제에 대해 상기에서 설명된 이점은 상이한 항바이러스 표적의 억제제와 폴리머라아제 억제제의 병용물에 적용될 것이다.
전형적으로, 상기에서 언급한 제1 군의 폴리머라아제 억제제로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 1종 이상의 뉴라미니다아제 억제제와 병용된다.
상기 뉴라미니다아제 억제제 (특히, 인플루엔자 뉴라미니다아제 억제제)는 특별히 한정되지 않는다. 그 예는 자나미비르, 오셀타미비르, 페라미비르, KDN DANA, FANA 및 사이클로펜탄 유도체를 포함한다.
(iv) 폴리머라아제 억제제와 M2 채널 억제제의 병용물
인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 및 복제 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 세포내 표적을 특이적으로 다루는 폴리머라아제 억제제와 다양한 세포외 및 세포질 항바이러스 표적, 특히 바이러스 M2 이온 채널의 억제제의 병용물은 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 이것은 이들 상이한 유형의 항바이러스성 약물이 상기 병용물의 항바이러스 효능에 유리하고 상승적으로 작용하는 완전히 상이한 작용 기작 및 상이한 약동학 특성을 나타낸다는 사실에 근거한다.
이러한 매우 효율적인 약물 병용물은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 복용량-반응 관계 및 보다 양호한 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이, 폴리머라아제 억제제에 대해 상기에서 설명된 이점은 상이한 항바이러스 표적의 억제제와 폴리머라아제 억제제의 병용물에 적용될 것이다.
전형적으로, 상기에서 언급한 제1 군의 폴리머라아제 억제제로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 1종 이상의 M2 채널 억제제와 병용된다.
상기 M2 채널 억제제 (특히, 인플루엔자 M2 채널 억제제)는 특별히 한정되지 않는다. 그 예는 아만타딘 및 리만타딘을 포함한다.
(v) 폴리머라아제 억제제와 알파 글루코시다아제 억제제의 병용물
인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 및 복제 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 세포내 표적을 특이적으로 다루는 폴리머라아제 억제제와 다양한 숙주 세포 표적, 특히 알파 글루코시다아제의 억제제의 병용물은 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 이것은 이들 상이한 유형의 항바이러스성 약물이 상기 병용물의 항바이러스 효능에 유리하고 상승적으로 작용하는 완전히 상이한 작용 기작 및 상이한 약동학 특성을 나타낸다는 사실에 근거한다.
이러한 매우 효율적인 약물 병용물은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 복용량-반응 관계 및 보다 양호한 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이, 폴리머라아제 억제제에 대해 상기에서 설명된 이점은 바이러스성 복제와 상호 작용하는 세포 표적의 억제제와 폴리머라아제 억제제의 병용물에 적용될 것이다.
전형적으로, 상기에서 언급한 제1 군의 폴리머라아제 억제제로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 1종 이상의 알파 글루코시다아제 억제제와 병용된다.
상기 알파 글루코시다아제 억제제는 특별히 한정되지 않는다. 그 예는 문헌 [Chang et al., Antiviral Research 2011, 89, 26-34]에 설명된 화합물을 포함한다.
(vi) 폴리머라아제 억제제와 다른 인플루엔자 표적의 리간드의 병용물
인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 및 복제 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 세포내 표적을 특이적으로 다루는 폴리머라아제 억제제와 상이한 세포외, 세포질 또는 핵의 항바이러스 표적의 억제제의 병용물은 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상된다. 이것은 이들 상이한 유형의 항바이러스성 약물이 상기 병용물의 항바이러스 효능에 유리하고 상승적으로 작용하는 상이한 약동학 특성 및 완전히 상이한 작용 기작을 나타낸다는 사실에 근거한다.
이러한 매우 효율적인 약물 병용물은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 복용량-반응 관계 및 보다 양호한 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이, 폴리머라아제 억제제에 대해 상기에서 설명된 이점은 다른 항바이러스 표적의 억제제와 폴리머라아제 억제제의 병용물에 적용될 것이다.
전형적으로, 상기에서 언급한 제1 군의 폴리머라아제 억제제로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 1종 이상의 다른 인플루엔자 표적의 리간드와 병용된다.
다른 인플루엔자 표적의 리간드는 특별히 한정되지 않는다. 그 예는 시알리다아제 융합 단백질 (예를 들면, 플루다아제 (DAS181), siRNA 및 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오타이드), 신호 전달 억제제 (예를 들면, ErbB 티로신 키나아제, Abl 키나아제 계열, MAP 키나아제, ERK 신호 전달의 PKCa-매개된 활성화) 뿐만 아니라 인터페론 (유도 인자)을 포함한다.
(vii) (바람직하게는 인플루엔자) 폴리머라아제 억제제와 질병의 증상을 최소화시키기 위한 보조제로 사용되는 화합물 (항생제, 항염증제, 예를 들면, COX 억제제 (예를 들면, COX-1/COX-2 억제제, 선택적 COX-2 억제제), 리폭시게나아제 억제제, EP 리간드 (특히, EP4 리간드), 브래디키닌 리간드 및/또는 카나비노이드 리간드 (예를 들면, CB2 작용제)의 병용물. 인플루엔자 바이러스 폴리머라아제 억제제는 폴리머라아제의 전사 및 복제 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스 세포내 표적을 특이적으로 다루는 폴리머라아제 억제제와 질병의 증상을 최소화시키기 위한 보조제로 사용되는 화합물의 병용물은, 바이러스성 감염의 원인성 및 증상 병리학 결과를 다룬다. 이러한 병용물은 크게 상승적으로 작용할 것으로 예상되는데, 이는 이들 상이한 유형의 약물이 상기 병용물의 항바이러스 효능에 유리하고 상승적으로 작용하는 상이한 약동학 특성 및 완전히 상이한 작용 기작을 나타내기 때문이다.
이러한 매우 효율적인 약물 병용물은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 복용량-반응 관계 및 보다 양호한 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이, 폴리머라아제 억제제에 대해 상기에서 설명된 이점은 상이한 항바이러스 표적과 폴리머라아제 억제제의 병용물에 적용될 것이다.
본 발명의 각종 변형 및 변화는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명을 특정한 바람직한 실시형태와 관련하여 설명하지만, 청구된 본 발명은 이러한 구체적인 실시형태들로 부당하게 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 실제로, 관련 분야의 당업자에게 명백한 본 발명을 실시하기 위해 설명된 방식의 각종 변형은 본 발명에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
하기 실시예는 단지 본 발명의 예시이며, 어떠한 방식으로든 첨부된 특허청구범위에 의해 명시된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
FRET 엔도뉴클레아제 활성 분석법
문헌 [Dias et al., Nature 2009; Apr 16; 458(7240), 914-918]에 기재된 바와 같이, 인플루엔자 엔도뉴클레아제 활성을 가지는 인플루엔자 A 바이러스(IAV) PA-Nter 단편 (아미노산 1-209)을 생성하고 정제하였다. 단백질을 20mM 트리스 pH 8.0, 100mM NaCl 및 10mM β-머캅토에탄올을 함유하는 완충액 중에 용해시키고, 분취량을 -20℃에서 보관하였다.
20개 염기의 5'-FAM 형광체(fluorophore) 및 3'-BHQ1 소광제(quencher)로 이중-표지된 RNA 올리고를 PA-Nter의 엔도뉴클레아제 활성에 의해 절단되는 기질로서 사용하였다. RNA 기질의 절단은 소광제로부터 형광체를 자유롭게 하여 형광 신호를 증가시킨다.
모든 분석 성분들을 20mM 트리스-HCl pH 8.0, 100mM NaCl, 1mM MnCl2, 10mM MgCl2 및 10mM β-머캅토에탄올을 함유하는 분석 완충액 중에 희석하였다. PA-Nter의 최종 농도는 0.5μM 및 1.6μM RNA 기질이었다. 테스트 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 일반적으로 2가지 농도로 또는 최종 플레이트 웰의 DMSO 농도가 0.5%로 되는 농도 시리즈로 테스트하였다. 상기 화합물이 상기 농도에서 용해될 수 없었던 것들의 경우, 이들을 최고 가용성 농도에서 테스트하였다.
5μL의 각 화합물의 희석액을 백색의 384-웰 마이크로타이터 플레이트 (PerkinElmer)에 8회 반복으로 제공하였다. PA-Nter 희석액 첨가 후, 분석 완충액에 희석된 1.6μM RNA 기질을 첨가하기 전에, 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 후속적으로, 절단된 RNA의 형광 신호 증가를 485nm의 여기 및 535nm의 방출 파장에서 마이크로플레이트 판독기 (Synergy HT, Biotek)로 측정하였다. 운동(kinetic) 판독 간격은 감도 35에서 35초이었다. 20분의 시간에 걸친 형광 신호 데이터를 사용하여 기질 절단의 초기 속도 (v0)를 산출하였다. 최종 판독은 미처리 샘플과 비교하여 화합물-처리 샘플의 v0의 % 감소이었다. 반 최대 억제 농도 (IC50)는 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제하는데 있어서 화합물의 유효성에 대한 척도로서, 최대 100μM 내지 최소 2nM 범위의 소정 농도 시리즈에서의 초기 반응 속도 (v0)로부터 산출하였다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
합성 경로
스킴 1:
Figure pct00013
실험:
(2)의 제조:
Figure pct00014
2-클로로메틸-5-히드록시-피란-4-온
디클로로메탄 (750 mL) 중의 5-히드록시-2-히드록시메틸-피란-4-온 (1) (100.0 g, 703.68 mmol)의 교반된 용액에 SOCl2 (102.0 mL)를 매우 천천히 첨가하였고 그 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매는 감압하에서 휘발성 화합물을 제거하도록 증발되었고, 조(crude) 화합물을 얻었다. 그 후, 헥산으로 세척하여 정제하였고 2-클로로메틸-5-히드록시-피란-4-온 (2)을 황백색(off-white) 고체로 얻었다(70.0 g, 61.96 %).
LC-MS: 161.2 (M+H).
(3)의 제조:
Figure pct00015
2-아지도메틸-5-히드록시-피란-4-온
DMF (600 mL) 중의 2-클로로메틸-5-히드록시-피란-4-온 (2) (105.0 g, 656.2 mmol) 의 교반된 용액에 NaN3 (55.45 g, 853.12 mmol)를 첨가하고 그 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 그 반응 혼합물을 물로 희석하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 결합된 유기층을 물과 염수(brine)로 세척하였고, Na2SO4로 건조한 후 감압하에서 농축하여 2-아지도메틸-5-히드록시-피란-4-온(3)을 옅은 갈색 고체로 얻었다(70.0 g, 63.83 %).
LC-MS: 168.2 (M+H).
(4)의 제조:
Figure pct00016
2-아지도메틸-5-벤질옥시-피란-4-온
메탄올 (500 mL) 중의 2-아지도메틸-5-히드록시-피란-4-온 (3) (70.0 g, 419.1 mmol) 의 교반된 용액에 NaOH (20 g, 502.9 mmol, 2M)및 벤질 브로마이드 (60.14 mL, 502.9 mmol)를 첨가하고 그 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매는 감압하에서 휘발성 화합물을 제거하도록 증발되었고, 그 후 그것을 물로 희석하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 결합된 유기층을 물과 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조한 후 감압하에서 농축하였고 정상 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용)를 사용하여 정제하여 2-아지도메틸-5-벤질옥시-피란-4-온 (4) 을 옅은 갈색 고체로 얻었다(60.0 g, 55.0 %).
LC-MS: 258.0 (M+H).
(5)의 제조:
Figure pct00017
2-아미노메틸-5-벤질옥시-피란-4-온
테트라하이드로퓨란 (500 mL)중의 2-아지도메틸-5-벤질옥시-피란-4-온 (4) (30.0 g, 116.7 mmol) 의 교반된 용액에 트리페닐 포스핀 (61.16 g, 233.46 mmol) 및 물 (5.2 mL)을 첨가하였고 그 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후에, 용매는 감압하에서 증발시켰고, 그 후 그것을 정상 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (2-아미노메틸-5-벤질옥시-피란-4-온 (5)을 갈색 고체로 얻었다(13.0 g, 48.16 %).
LC-MS: 232.2 (M+H).
(7-01)의 제조:
Figure pct00018
N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드
디클로로메탄 (100 mL) 중의 2-아미노메틸-5-벤질옥시-피란-4-온 (5) (4.4 gm, 19.05 mmol) 의 교반된 용액에 피리딘 (6.15 mL, 76.19 mmol)을 아이스 콜드(ice cold) 조건 하에서 첨가하였고, 뒤이어 벤젠 술포닐 클로라이드 (6-01) (6.07 mL, 47.62 mmol)를 첨가하였고 그 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 물로 퀀치(quenched)하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화된 NaHCO3, 물과 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고 감압하에서 농축하였다. 그 후 정상 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠 술폰아미드 (7-01) 을 황백색(off-white) 고체로 얻었다(2.3 gm, 32.51 %).
LCMS: 372.0 (M+H).
(8-01)의 제조:
Figure pct00019
N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드
아세트산 (25.0 mL)중의 N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠 술폰아미드 (7-01) (2.0 g, 5.39 mmol)를 용해시키고 황산 (0.058 mL)을 첨가하고, 그 후 그 반응 혼합물을 24시간 동안 80 ℃로 가열시켰다. 반응 완료 후에, 그 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 하에서 농축시켰다. 그 후 그것을 물로 희석하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 결합된 유기층을 물과 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조한 후 감압하에서 농축하였다. 그 후, 헥산으로 세척하여 정제하였고N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠 술폰아미드(8-01)를 갈색 고체로 얻었다(1.3 gm, 85.53 %).
LCMS: 282.0 (M+H).
(9-01)의 제조:
Figure pct00020
N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠 술폰아미드
디옥산 (20 mL) 중의 N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠 술폰아미드 (8-01) (1.1 g, 3.92 mmol)의 교반된 용액에 37 % 포름알데히드 용액 (0.47 mL, 4.69 mmol)및 수용성 NaOH (1.95 mL, 3.92 mmol, 2M)를 첨가하였고 그 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 진공하에서 농축시켰고 조 화합물을 얻었다. 그 후 정상 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠 술폰아미드 (9-01)를 백색 고체로 얻었다(470.0 mg, 38.57 %).
LCMS: 312.2 (M+H).
(10-01)의 제조:
Figure pct00021
N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠 술폰아미드
메탄올 (30 mL)중의 N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠 술폰아미드 (9-01) (1.7 g, 5.46 mmol)의 교반된 용액에 수용성 NaOH (218.4 mg, 5.46 mmol, 2M)를 첨가하였다. 환류시키기 위해 가열한 후에, 벤질 브로마이드 (0.654 mL, 5.46 mmol)를 첨가하였고 가열은 24 시간 동안 계속되었다. 반응 완료 후에, 혼합물은 메탄올을 제거하도록 농축되었고, 그 후 물로 희석하였고 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합된 유기층을 포화된 NaHCO3 용액, 물과 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고 감압하에서 농축하였다. 그 후 정상 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠 술폰아미드 (10-01)를 백색 고체로 얻었다(1.02 gm, 46.48 %).
LCMS: (M+H: 402.0).
(11-01)의 제조:
Figure pct00022
N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠 술폰아미드
에틸 아세테이트 (100 mL)중의 N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠 술폰아미드 (10-01) (2.8 g, 6.98 mmol)의 교반된 용액에 IBX (2-요오독시 벤조산) (5.86 gm, 20.95 mmol)을 첨가하였고 6시간 동안 60 ℃로 가열시켰다. 반응 완료 후에, 그 혼합물을 여과하였고 농축하여 조 화합물을 얻었다. 그 후 정상 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠 술폰아미드 (11-01)를 끈적이는(gummy) 액체로 얻었다(2.0 g, 71.71 %).
LCMS: (M+H: 400.0).
(12-01)의 제조:
Figure pct00023
6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-카르복시산
아세톤 (10 mL)중의 N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠 술폰아미드 (11-01) (700.0 mg, 1.75 mmol)의 교반된 용액에 물 (15 mL)을 첨가하였고, 술팜산 (240.45 mg, 2.45 mmol) 및 아염소산나트륨 (166.6 mg, 1.84 mmol) 및 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하도록 하였다. 반응 완료 후에, 용매 및 휘발성 물질은 제거되었고 디클로로메탄으로 추출되었다. 그 결합된 유기층을 포화된 암모늄 클로라이드 용액, 물 및 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고 감압하에서 농축하여 6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-카르복시산 (12-01)을 백색 고체로 얻었다(640.0 mg, 87.82 %).
LCMS: 414.2 (M-H).
(13-01)의 제조:
Figure pct00024
6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1, 4-디히드로-피리딘-2-카르복시산
MeOH (5.0 mL)중의 6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-카르복시산 (12-01) (640.0 mg, 1.54 mmol)의 교반된 용액에 메틸아민 (메탄올 중의 2　M, 2.0 mL)를 실온에서 첨가하였고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 용매를 감압하에서 제거하였고 조 화합물을 얻었다. 그 후 정상 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-01)을 황색 고체로 얻었다(430.0 mg, 65.08 %).
LCMS: (M+H: 429.0).
(14-01)의 제조:
Figure pct00025
6-(벤젠술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산
아세트산 (15 mL)중의 6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-01) (430.0 mg, 1.005 mmol) 의 교반된 용액에 황산 (0.011 mL)을 첨가하였고 그 반응 혼합물을 24시간 동안 80 ℃로 가열시켰다. 반응 완료 후에, 그것을 농축시켰고 그 반응 혼합물을 아이스(ice)로 퀀치하였고 고체는 침전되었다. 얻어진 고체는 여과되었고 조 생성물을 얻기 위해 건조시켰다. 그 후 그것을 20 % 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였고 6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)을 황백색 고체로 얻었다(160.0 mg, 47.07 %).
LCMS: 338.8 (M+H).
(7-02)의 제조:
Figure pct00026
N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-메틸-벤젠술폰아미드
N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (7-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-아미노메틸-5-벤질옥시-피란-4-온 (5) (20.5 g, 88.74 mmol) 및 2-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (6-02) (20.23 g, 106.49 mmol)로부터 N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-메틸-벤젠술폰아미드 (7-02)를 옅은 갈색 고체로 합성하였다(22.0 g, 64.32 %).
LC-MS: 386.0 (M+H).
(8-02)의 제조:
Figure pct00027
N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-메틸-벤젠술폰아미드
N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (8-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-메틸-벤젠술폰아미드 (7-02) (22.0 g, 57.14 mmol)로부터 N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-메틸-벤젠술폰아미드 (8-02)를 옅은 갈색 고체로 합성하였다(14.0 g, 조).
LC-MS: 296.2 (M+H).
(9-02)의 제조:
Figure pct00028
N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-메틸-벤젠술폰아미드
N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (9-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-메틸-벤젠술폰아미드 (8-02) (13.0 g, 44.06 mmol)로부터 N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-메틸-벤젠술폰아미드 (9-02)를 백색 고체로 합성하였다 (9.0 g, 62.78 %).
LC-MS: 326.2 (M+H).
(10-02)의 제조:
Figure pct00029
N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-메틸-벤젠술폰아미드
N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (10-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-메틸-벤젠술폰아미드 (9-02) (9.0 g, 27.69 mmol)로부터 N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-메틸-벤젠술폰아미드 (10-02)를 백색 고체로 합성하였다(4.7 g, 40.85 %).
LC-MS: 416.0 (M+H).
(11-02)의 제조:
Figure pct00030
N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-메틸-벤젠술폰아미드
N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (11-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-메틸-벤젠술폰아미드 (10-02) (4.2 g, 10.12 mmol)로부터 N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-메틸-벤젠술폰아미드 (11-02)를 백색 고체로 합성하였다(2.8 g, 66.92 %).
LC-MS: 414.0 (M+H).
(12-02)의 제조:
Figure pct00031
3-벤질옥시-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-4H-피란-2-카르복시산
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-카르복시산 (12-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-메틸-벤젠술폰아미드 (11-02) (2.8 g, 6.74 mmol)로부터 3-벤질옥시-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-4H-피란-2-카르복시산 (12-02)을 백색 고체로 합성하였다(2.0 g, 조).
LC-MS: 430.0 (M+H).
(13-02)의 제조:
Figure pct00032
3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-4H-피란-2-카르복시산 (12-02) (2.0 g, 4.6 mmol)으로부터 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-02)을 황색 고체로 합성하였다(1.8 g, 87.26 %).
LC-MS: 443.0 (M+H).
(14-02)의 제조:
Figure pct00033
3-히드록시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-02)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-02) (400.0 mg, 0.905 mmol)으로부터 3-히드록시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산을 황백색 고체로 합성하였다 (30.0 mg, 9.41 %, 제조용-HPLC에 의해 정제함).
LC-MS: 353.0 (M+H).
(7-03)의 제조:
Figure pct00034
N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-클로로-벤젠술폰아미드
N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (7-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-아미노메틸-5-벤질옥시-피란-4-온 (5) (25.0 g, 108.2 mmol) 및 2-클로로-벤젠술포닐 클로라이드 (6-03) (27.2 g,129.87 mmol)로부터 N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-클로로-벤젠술폰아미드 (7-03)를 옅은 갈색 고체로 합성하였다(26.0 g, 59.19 %).
LC-MS: 406.0 (M+H).
(8-03)의 제조:
Figure pct00035
2-클로로-N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드
N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (8-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-클로로-벤젠술폰아미드 (7-03) (26.0 g, 64.19 mmol)로부터 2-클로로-N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (8-03)를 옅은 갈색 고체로 합성하였다(15.0 g, 조).
LC-MS: 314.2 (M-H).
(9-03)의 제조:
Figure pct00036
2-클로로-N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드
N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (9-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-클로로-N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (8-03) (15.0 g, 47.61 mmol)로부터 2-클로로-N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (9-03)를 백색 고체로 합성하였다(8.0 g, 48.59 %).
LC-MS: 346.0 (M+H).
(10-03)의 제조:
Figure pct00037
N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-클로로-벤젠술폰아미드
N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (10-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-클로로-N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (9-03) (8.0 g, 23.18 mmol)로부터 N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-클로로-벤젠술폰아미드 (10-03)를 백색 고체로 합성하였다(3.5 g, 35.0 %).
LC-MS: 436.0 (M+H).
(11-03)의 제조:
Figure pct00038
N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-클로로-벤젠술폰아미드
N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (11-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-클로로-벤젠술폰아미드 (10-03) (3.3 g, 7.58 mmol)로부터 N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-클로로-벤젠술폰아미드 (11-03)를 갈색 끈적이는(sticky) 고체로 합성하였다(2.8 g, 85.07 %).
LC-MS: 433.8 (M+H).
(12-03)의 제조:
Figure pct00039
3-벤질옥시-6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-4-옥소-4H-피란-2-카르복시산
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-카르복시산 (12-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-2-클로로-벤젠술폰아미드 (11-03) (2.8 g, 6.46 mmol)로부터 3-벤질옥시-6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-4-옥소-4H-피란-2-카르복시산 (12-03)을 백색 고체로 합성하였다(2 g, 조).
LC-MS: 450.0 (M+H).
(13-03)의 제조:
Figure pct00040
3-벤질옥시-6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-4-옥소-4H-피란-2-카르복시산 (12-03) (2.0 g, 4.45 mmol)으로부터 3-벤질옥시-6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-03)을 백색 고체로 합성하였다(1.7 g, 77.6 %).
LC-MS: 463.0 (M+H).
(14-03)의 제조:
Figure pct00041
6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-03) (400.0 mg, 0.866 mmol)으로부터 6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-03)을 백색 고체로 합성하였다 (120.0 mg, 37.18 %, 제조용-HPLC에 의해 정제함).
LC-MS: 373.4 (M+H).
(7-04)의 제조:
Figure pct00042
N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-메틸-벤젠술폰아미드
N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (7-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-아미노메틸-5-벤질옥시-피란-4-온 (5) 및 3-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (6-04) (24.67 g, 129.87 mmol)로부터 N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-메틸-벤젠술폰아미드 (7-04)를 옅은 갈색 고체로 합성하였다(24.0 g, 57.60 %).
LC-MS: 386.0 (M+H).
(8-04)의 제조:
Figure pct00043
N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-메틸-벤젠술폰아미드
N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (8-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-메틸-벤젠술폰아미드 (7-04) (24.0 g, 62.33 mmol)로부터 N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-메틸-벤젠술폰아미드 (8-04)를 옅은 갈색 고체로 합성하였다(15 g, 조).
LC-MS: 296.2 (M+H).
(9-04)의 제조:
Figure pct00044
N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-메틸-벤젠술폰아미드
N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (9-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-메틸-벤젠술폰아미드 (8-04) (15.0 g, 50.84 mmol)로부터 N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-메틸-벤젠술폰아미드 (9-04)를 백색 고체로 합성하였다(7.5 g, 45.34 %).
LC-MS: 326.2 (M+H).
(10-04)의 제조:
Figure pct00045
N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-메틸-벤젠술폰아미드
N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (10-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-메틸-벤젠술폰아미드 (9-04) (7.5 g, 23.07 mmol)로부터 N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-메틸-벤젠술폰아미드 (10-04)를 백색 고체로 합성하였다(2.6 g, 27.12 %).
LC-MS: 415.8 (M+H).
(11-04)의 제조:
Figure pct00046
N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-메틸-벤젠술폰아미드
N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (11-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-메틸-벤젠술폰아미드 (10-04) (2.4 g, 5.78 mmol)로부터 N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-메틸-벤젠술폰아미드 (11-04)를 백색 고체로 합성하였다(1.8 g, 75.28 %).
(12-04)의 제조:
Figure pct00047
3-벤질옥시-4-옥소-6-[(톨루엔-3-술포닐아미노)-메틸]-4H-피란-2-카르복시산
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-카르복시산 (12-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-메틸-벤젠술폰아미드 (11-04) (1.8 g, 4.35 mmol)로부터 3-벤질옥시-4-옥소-6-[(톨루엔-3-술포닐아미노)-메틸]-4H-피란-2-카르복시산 (12-04)을 백색 고체로 합성하였다(1.6 g, 조).
LC-MS: 429.8 (M+H).
(13-04)의 제조:
Figure pct00048
3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-3-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-01) 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-4-옥소-6-[(톨루엔-3-술포닐아미노)-메틸]-4H-피란-2-카르복시산 (12-04) (1.6 g, 3.73 mmol)으로부터 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-3-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-04)을 백색 고체로 합성하였다(1.3 g, 78.77 %).
LC-MS: 443.2 (M+H).
(14-04)의 제조:
Figure pct00049
3-히드록시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-3-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-3-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-04) (260.0 mg, 0.588 mmol)으로부터 3-히드록시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-3-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-04)을 황백색 고체로 합성하였다(60.0 mg, 28.41 %, 제조용-HPLC에 의해 정제함).
LC-MS: 353.2 (M+H).
(7-05)의 제조:
Figure pct00050
N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-클로로-벤젠술폰아미드
N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (7-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-아미노메틸-5-벤질옥시-피란-4-온 (5) (25 g, 108.22 mmol) 및 3-클로로-벤젠술포닐 클로라이드 (6-05) (22.98 mL, 162.33 mmol) 로부터 N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-클로로-벤젠술폰아미드 (7-05)를 갈색 고체로 합성하였다(25.0 g, 56.92 %).
LC-MS: 406.0 (M+H).
(8-05)의 제조:
Figure pct00051
3-클로로-N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드
N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (8-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-클로로-벤젠술폰아미드 (7-05) (25.0 g, 61.73 mmol)로부터 3-클로로-N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (8-05)를 갈색 고체로 합성하였다(14.0 g, 71.83 %).
LC-MS: 316.0 (M+H).
(9-05)의 제조:
Figure pct00052
3-클로로-N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드
N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (9-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-클로로-N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (8-05) (14.0 g, 44.44 mmol) 로부터 3-클로로-N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (9-05)를 백색 고체로 합성하였다(7.3 g, 47.50 %).
LC-MS: 346.0 (M+H).
(10-05)의 제조:
Figure pct00053
N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-클로로-벤젠술폰아미드
N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (10-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-클로로-N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (9-05) (7.0 g, 20.29 mmol)로부터 N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-클로로-벤젠술폰아미드 (10-05)를 백색 고체로 합성하였다(2.2 g, 24.88 %).
LC-MS: 436.2 (M+H).
(11-05)의 제조:
Figure pct00054
N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-클로로-벤젠술폰아미드
N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (11-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-클로로-벤젠술폰아미드 (10-05) (2.8 g, 6.44 mmol)로부터 N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-클로로-벤젠술폰아미드 (11-05)를 백색 고체로 합성하였다(2.3 g, 82.36 %).
LC-MS: 433.6 (M+H).
(12-05)의 제조:
Figure pct00055
3-벤질옥시-6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-4-옥소-4H-피란-2-카르복시산
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-카르복시산 (12-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-클로로-벤젠술폰아미드 (11-05) (2.2 g, 5.08 mmol)로부터 3-벤질옥시-6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-4-옥소-4H-피란-2-카르복시산 (12-05)을 백색 고체로 합성하였다(2.04 g, 89.25 %).
LC-MS: 447.8 (M-H).
(13-05)의 제조:
Figure pct00056
3-벤질옥시-6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-4-옥소-4H-피란-2-카르복시산 (12-05) (2.0 g, 4.45 mmol)으로부터 3-벤질옥시-6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-05)을 황색 고체로 합성하였다(1.62 g, 78.57 %).
LC-MS: 462.6 (M+H).
(14-05)의 제조:
Figure pct00057
6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-05) (400.0 mg, 0.866 mmol)으로부터 6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-05)을 황백색 고체로 합성하였다(170.0 mg, 52.67 %).
LC-MS: 373.0 (M+H).
(7-06)의 제조:
Figure pct00058
N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (7-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-아미노메틸-5-벤질옥시-피란-4-온 (5) (21.0 g, 90.90 mmol) 및 4-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (6-06) (20.7 g, 109.09 mmol)로부터 N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (7-06)를 옅은 갈색 고체로 합성하였다(20.0 g, 57.08 %).
LC-MS: 386.0 (M+H).
(8-06)의 제조:
Figure pct00059
N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (8-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (7-06) (25.0 g, 64.93 mmol)로부터 N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (8-06)를 옅은 갈색 고체로 합성하였다(14.0 g, 조).
LC-MS: 294.0 (M-H).
(9-06)의 제조:
Figure pct00060
N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (9-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (8-06) (14.0 g, 47.45 mmol)로부터 N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (9-06)를 백색 고체로 합성하였다(7.0 g, 45.34 %).
LC-MS: 326.2 (M+H).
(10-06)의 제조:
Figure pct00061
N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (10-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (9-06) (7.0 g, 21.54 mmol)로부터 N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-3-메틸-벤젠술폰아미드 (10-06)를 백색 고체로 합성하였다(3.7 g, 41.35 %).
LC-MS: 416.2 (M+H).
(11-06)의 제조:
Figure pct00062
N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드
N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (11-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (10-06) (3.7 g, 8.92 mmol)로부터 N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (11-06)를 황색의 끈적이는 고체로 합성하였다(2.2 g, 59.62 %).
LC-MS: 414.2 (M+H).
(12-06)의 제조:
Figure pct00063
3-벤질옥시-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-4H-피란-2-카르복시산
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-카르복시산 (12-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-메틸-벤젠술폰아미드 (11-06) (2.4 g, 5.81 mmol)로부터 3-벤질옥시-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-4H-피란-2-카르복시산 (12-06)을 백색 고체로 합성하였다(2.0 g, 80.14 %).
LC-MS: 430.0 (M+H).
(13-06)의 제조:
Figure pct00064
3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-4H-피란-2-카르복시산 (12-06) (2.2 g, 5.13 mmol)으로부터 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-06)을 백색 고체로 합성하였다(1.6 g, 70.51 %).
LC-MS: 443.0 (M+H).
(14-06)의 제조:
Figure pct00065
3-히드록시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-06) (400.0 mg, 0.905 mmol)으로부터 3-히드록시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-06)을 황백색 고체로 합성하였다(30.0 mg, 9.41 %, 제조용-HPLC에 의해 정제함).
LC-MS: 352.6 (M+H).
(7-07)의 제조:
Figure pct00066
N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-클로로-벤젠술폰아미드
N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (7-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 2-아미노메틸-5-벤질옥시-피란-4-온 (5) (20.0 g, 86.58 mmol) 및 4-클로로-벤젠술포닐 클로라이드 (6-07) (45.67 g, 216.45 mmol)로부터 N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-클로로-벤젠술폰아미드 (7-07)를 갈색 고체로 합성하였다(20.0 g, 56.92 %).
LC-MS: 406.2 (M+H).
(8-07)의 제조:
Figure pct00067
4-클로로-N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드
N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (8-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-클로로-벤젠술폰아미드 (7-07) (20.0 g, 49.38 mmol)로부터 4-클로로-N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (8-07)를 옅은 갈색 고체로 합성하였다(14.0 g, 89.79 %).
LC-MS: 316.0 (M+H).
(9-07)의 제조:
Figure pct00068
4-클로로-N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드
N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (9-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 4-클로로-N-(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (8-07) (14.0 g, 44.44 mmol)로부터 4-클로로-N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (9-07)를 옅은 황색 고체로 합성하였다(7.01 g, 45.62 %).
LC-MS: 346.0 (M+H).
(10-07)의 제조:
Figure pct00069
N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-클로로-벤젠술폰아미드
N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (10-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 4-클로로-N-(5-히드록시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (9-07) (6.0 g, 17.39 mmol)로부터 N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-클로로-벤젠술폰아미드 (10-07)를 백색 고체로 합성하였다(3.5 g, 46.17 %).
LC-MS: 436.2 (M+H).
(11-07)의 제조:
Figure pct00070
N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-클로로-벤젠술폰아미드
N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-벤젠술폰아미드 (11-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-벤질옥시-6-히드록시메틸-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-클로로-벤젠술폰아미드 (10-07) (4.0 g, 9.19 mmol)로부터 N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-클로로-벤젠술폰아미드 (11-07)를 백색 고체로 합성하였다(3.4 g, 85.22 %).
LC-MS: 433.8 (M+H).
(12-07)의 제조:
Figure pct00071
3-벤질옥시-6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-4-옥소-4H-피란-2-카르복시산
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-카르복시산 (12-01)에 대해 기재된 절차에 따라, N-(5-벤질옥시-6-포밀-4-옥소-4H-피란-2-일메틸)-4-클로로-벤젠술폰아미드 (11-07) (3.4 g, 7.85 mmol)로부터 3-벤질옥시-6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-4-옥소-4H-피란-2-카르복시산 (12-07)을 백색 고체로 합성하였다(3.0 g, 84.93 %).
LC-MS: 450.2 (M+H).
(13-07)의 제조:
Figure pct00072
3-벤질옥시-6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-4-옥소-4H-피란-2-카르복시산 (12-07) (3.0 g, 6.68 mmol)으로부터 3-벤질옥시-6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-07)을 황색 고체로 합성하였다(2.3 g, 74.36 %).
LC-MS: 462.8 (M+H).
(14-07)의 제조:
Figure pct00073
6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-07) (550.0 mg, 1.19 mmol)으로부터 6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-07)을 갈색 고체로 합성하였다(140.0 mg, 31.55 %).
LC-MS: 372.8 (M+H).
(16-01) 내지 (16-07)에 대한 합성 경로:
스킴 2:
Figure pct00074
실험:
(15-01)의 제조:
Figure pct00075
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸 아미드
디메틸포름아미드 (10 mL)중의 6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-01) (400.0 mg, 0.935 mmol)의 교반된 용액에 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 헥사플루오로포스페이트) (426.17 mg, 1.12 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.08 mL, 6.54 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 그 후 메틸아민 히드로클로라이드 염(189.31 mg, 2.80 mmol)을 첨가하였고 그 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 아이스 냉수(ice cold water)로 퀀치(quenched)하였고 그 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고 감압하에서 농축하였다. 그 후 정상 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸 아미드 (15-01)를 백색 고체로 얻었다(180.0 mg, 43.62 %).
LCMS: 442.0 (M+H).
(16-01)의 제조:
Figure pct00076
6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸 아미드
6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1, 4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸 아미드 (15-01) (170.0 mg, 0.385 mmol)로부터 6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸 아미드 (16-01)를 황백색 고체로 합성하였다(45.0 mg, 33.22 %, 제조용-HPLC에 의해 정제함).
LCMS: 351.8 (M+H).
(15-02)의 제조:
Figure pct00077
3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드
디메틸포름아미드 (10 mL)중의 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-02) (600.0 mg, 1.36 mmol)의 교반된 용액에 HBTU (O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로니움-헥사플루오로-포스페이트) (772.74 mg, 2.04 mmol) 및 트리에틸아민 Et3N (0.942 mL, 6.78 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 30분동안 교반하였고, 그 후 메틸아민 히드로클로라이드 염 (274.88 mg, 4.07 mmol)을 첨가하였고 그 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 아이스 냉수로 퀀치하였고 그 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고 감압하에서 농축하였다. 그 후 그것을 정상 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (15-02) (140.0 mg, 22.64 %)를 황백색 고체로 얻었다.
LC-MS: 456.0 (M+H).
(16-02)의 제조:
Figure pct00078
3-히드록시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드
6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (15-02) (140.0 mg, 0.308 mmol) 로부터 3-히드록시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (16-02)를 황백색 고체로 합성하였다 (40.0 mg, 35.50 %, 제조용-HPLC에 의해 정제함).
LC-MS: 365.8 (M+H).
(15-03)의 제조:
Figure pct00079
3-벤질옥시-6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤지옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (15-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-03) (350.0 mg, 0.758 mmol)으로부터 3-벤질옥시-6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (15-03) 를 갈색 고체로 합성하였다(210.0 mg, 58.24 %).
LC-MS: 476.2 (M+H).
(16-03)의 제조:
Figure pct00080
6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드
6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (15-03) (260.0 mg, 0.547 mmol)로부터 6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (16-03) 를 황색 고체로 합성하였다(110.0 mg, 52.09 %, 제조용-HPLC에 의해 정제함).
LC-MS: 386.2 (M+H).
(15-04)의 제조:
Figure pct00081
3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-3-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤지옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (15-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-3-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-04) (400.0 mg, 0.905 mmol)으로부터 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-3-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (15-04)를 백색 고체로 합성하였다(250.0 mg, 60.64 %).
LC-MS: 455.8 (M+H).
(16-04)의 제조:
Figure pct00082
3-히드록시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-3-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드
6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (14-11) (260.0 mg, 0.571 mmol)로부터 3-히드록시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-3-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (16-04)를 황백색 고체로 합성하였다(35.0 mg, 16.76 %, 제조용-HPLC에 의해 정제함).
LC-MS: 366.2 (M+H).
(15-05)의 제조:
Figure pct00083
3-벤질옥시-6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤지옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (15-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-05) (600.0 mg, 1.299 mmol)으로부터 3-벤질옥시-6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (15-05) 를 백색 고체로 합성하였다(410.0 mg, 66.33 %).
LC-MS: 476.0 (M+H).
(16-05)의 제조:
Figure pct00084
6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드
6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (15-05) (400.0 mg, 0.84 mmol)로부터 6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (16-05)를 황백색 고체로 합성하였다(193.0 mg, 59.40 %, 제조용-HPLC에 의해 정제함).
LC-MS: 385.8 (M+H).
(15-06)의 제조:
Figure pct00085
3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤지옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (15-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-06) (500.0 mg, 1.13 mmol)으로부터 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (15-06)를 황백색 고체로 합성하였다(280.0 mg, 54.34 %).
LC-MS: 456.0 (M+H).
(16-06)의 제조:
Figure pct00086
3-히드록시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드
6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (15-06) (250.0 mg, 0.549 mmol)로부터 3-히드록시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (16-06)를 황백색 고체로 합성하였다(120.0 mg, 59.77 %, 제조용-HPLC에 의해 정제함).
LC-MS: 366.0 (M+H).
(15-07)의 제조:
Figure pct00087
3-벤질옥시-6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤지옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (15-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-07) (500.0 mg, 1.08 mmol)으로부터 3-벤질옥시-6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (15-07) 를 옅은 황색 고체로 합성하였다(340.0 mg, 66.01 %).
LC-MS: 476.2 (M+H).
(16-07)의 제조:
Figure pct00088
6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드
6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (15-07) (700.0 mg, 1.47 mmol)로부터 6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 메틸아미드 (16-07)를 옅은 분홍색 고체로 합성하였다(375.0 mg, 65.95 %, 제조용-HPLC에 의해 정제함).
LC-MS: 386.0 (M+H).
스킴 3: (18-01) 내지 (18-07)에 대한 합성 경로:
Figure pct00089
(17-01)의 제조:
Figure pct00090
6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필 아미드
디메틸포름아미드 (15 mL)중의 6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-01) (250.0 mg, 0.584 mmol) 의 교반된 용액에 HBTU (O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로니움-헥사플루오로-포스페이트) (332.28 mg, 0.876 mmol) 및 TEA (트리에틸아민) (0.406 mL, 2.92 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 30분동안 교반하였고, 그 후 이소프로필 아민 (0.171 mL, 1.75 mmol) 을 첨가하였고 그 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 그것을 아이스 냉수로 퀀치하였고 그 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조하였고 감압하에서 농축하였다. 그 후 정상 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필 아미드 (17-01)를 끈적이는 액체로 얻었다(180.0 mg, 65.63 %).
LCMS: 470.0 (M+H).
(18-01)의 제조:
Figure pct00091
6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필 아미드
6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필 아미드 (17-01) (280.0 mg, 0.597 mmol) 로부터 6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필 아미드 (18-01)를 황백색 고체로 합성하였다(110.0 mg, 48.56 %, 제조용-HPLC에 의해 정제함).
LCMS: 380.0 (M+H).
(17-02)의 제조:
Figure pct00092
3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (17-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-02) (500.0 mg, 1.13 mmol)으로부터 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (17-02)를 황색 고체로 합성하였다(250.0 mg, 45.70 %).
LC-MS: 484.0 (M+H).
(18-02)의 제조:
Figure pct00093
3-히드록시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드
6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (17-02) (250.0 mg, 0.518 mmol)로부터 3-히드록시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-2-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (18-02)를 황백색 고체로 합성하였다(110.0 mg, 54.01 %, 제조용-HPLC에 의해 정제함).
LC-MS: 394.2 (M+H).
(17-03)의 제조:
Figure pct00094
3-벤질옥시-6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (17-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-03) (500.0 mg, 1.08 mmol)으로부터 3-벤질옥시-6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (17-03)를 갈색 고체로 합성하였다(250.0 mg, 45.0 %).
LC-MS: 504.3 (M+H).
(18-03)의 제조:
Figure pct00095
6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드
6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (17-03) (240.0 mg, 0.477 mmol)로부터 6-[(2-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (18-03)를 황백색 고체로 합성하였다(38.0 mg, 19.24 %, 제조용-HPLC에 의해 정제함).
LC-MS: 414.2 (M+H).
(17-04)의 제조:
Figure pct00096
3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-3-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (17-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-3-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-04) (500.0 mg, 1.13 mmol)으로부터 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-3-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (17-04)를 백색 고체로 합성하였다(250.0 mg, 45.70%).
LC-MS: 484.2 (M+H).
(18-04)의 제조:
Figure pct00097
3-히드록시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-3-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드
6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-3-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (17-04) (250.0 mg, 0.518 mmol)로부터 3-히드록시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-3-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (18-04)를 백색 고체로 합성하였다(20.0 mg, 9.82 %, 제조용-HPLC에 의해 정제함).
LC-MS: 394.4 (M+H).
(17-05)의 제조:
Figure pct00098
3-벤질옥시-6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (17-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-05) (600.0 mg, 1.29 mmol)으로부터 3-벤질옥시-6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (17-05)를 끈적이는 액체로 합성하였다(363.0 mg, 55.46 %).
LC-MS: 504.2 (M+H).
(18-05)의 제조:
Figure pct00099
6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드
6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (17-05) (350.0 mg, 0.69 mmol)로부터 6-[(3-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (18-05)를 백색 고체로 합성하였다(110.0 mg, 38.2 %, 제조용-HPLC에 의해 정제함).
LC-MS: 414.2 (M+H).
(17-06)의 제조:
Figure pct00100
3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (17-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-06) (600.0 mg, 1.36 mmol)으로부터 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (17-06)를 갈색 고체로 합성하였다(250.0 mg, 38.08 %).
LC-MS: 484.2 (M+H).
(18-06)의 제조:
Figure pct00101
3-히드록시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드
6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (17-06) (280.0 mg, 0.58 mmol)로부터 3-히드록시-1-메틸-4-옥소-6-[(톨루엔-4-술포닐아미노)-메틸]-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (18-06)를 황백색 고체로 합성하였다(190.0 mg, 83.3 %, 제조용-HPLC에 의해 정제함).
LC-MS: 394.0 (M+H).
(17-07)의 제조:
Figure pct00102
3-벤질옥시-6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드
6-(벤젠술포닐아미노-메틸)-3-벤질옥시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (17-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (13-07) (500.0 mg, 1.08 mmol)으로부터 3-벤질옥시-6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (17-07)를 옅은 황색 고체로 합성하였다(290.0 mg, 53.17 %).
LC-MS: 504.0 (M+H).
(18-07)의 제조:
Figure pct00103
6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드
6-(벤젠 술포닐 아미노-메틸)-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 (14-01)에 대해 기재된 절차에 따라, 3-벤질옥시-6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (17-07) (600.0 mg, 1.19 mmol)로부터 6-[(4-클로로-벤젠술포닐아미노)-메틸]-3-히드록시-1-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-피리딘-2-카르복시산 이소프로필아미드 (18-07)를 황백색 고체로 합성하였다(250.0 mg, 50.64 %, 제조용-HPLC에 의해 정제함).
LC-MS: 414.2 (M+H).

Claims (12)

  1. 임의로, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물(solvate), 다형체, 프로드럭(prodrug), 코드럭(codrug), 공결정(cocrystal), 호변 이성질체(tautomer), 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태인, 하기 일반식 (Ⅱ):
    Figure pct00104

    를 가지는 화합물로서, 여기서
    X 20 은 NR25, N(R25)C(O), C(O)NR25, O, C(O), C(O)O, OC(O); N(R25)SO2, SO2N(R25), S, SO, 또는 SO2;
    R 20 은 -H, -C1 -6 알킬기 또는 -C(O)-C1 -6 알킬기;
    R 21 은 -H, -C1 -6 알킬기, 또는 1개 이상의 할로겐 원자들로 치환된 -C1 -6 알킬기;
    R 22 는 -H, -C1 -6 알킬기, 또는 1개 이상의 할로겐 원자들로 치환된 -C1 -6 알킬기;
    또는 여기서 R 21 및 R 22 는 함께 결합하여 3원 내지 7원 카보- 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R 23 은 -R26, 또는 -X20-R26;
    R 24 는 H, 또는 C1 -6 알킬기;
    R 25 는 -H, -(임의로 치환된 C1 -6 알킬), -(임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬), -(임의로 치환된 아릴), -C1 -4 알킬-(임의로 치환된 C3 -7 사이클로알킬), 또는 -C1 -4 알킬-(임의로 치환된 아릴);
    R 26 은 -(5개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 O, N 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 1개 이상의 고리를 함유하는, 임의로 치환된 탄화수소기);
    R 27 은 -H, -C1 -6 알킬, 또는 -(CH2CH2O)rH;
    R 28 은 -H, 또는 -C1 -6 알킬;
    R은 -C1 -6 알킬, -C(O)-C1 -6 알킬, -할로겐(Hal), -CF3, -CN, -COOR27, -OR27, -(CH2)qNR27R28, -C(O)-NR27R28, 및 -NR27-C(O)-C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    q는 0 내지 4; 및
    r은 1 내지 3이고;
    상기 알킬기, 아릴기, 탄화수소기 및/또는 사이클로알킬기는 1개 이상의 치환기 R로 임의로 치환될 수 있는, 화합물.
  2. 청구항 1에 있어서, R23은 -R26인, 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, R23은 -X20-R26 이고 X20은 N(R25)SO2인, 화합물.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, R21 및 R22는 -H인, 화합물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, R26은
    Figure pct00105

    로부터 선택되고,
    X는 부재(absent), CH2, NH, C(O)NH, S 또는 O이고;
    Y는 CH2이고;
    Z는 O 또는 S이고; 및
    R은 -H, -C1 -6 알킬, -CF3, -할로겐, -CN, -OH, 및 -O-C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (Ⅱ)를 가지는 화합물로서, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드럭, 코드럭, 공결정, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태인 화합물,
    및 임의로 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 청구항 6에 있어서, 일반식 (Ⅱ)를 가지는 화합물과 상이한 폴리머라아제 억제제; 뉴라미니다아제 억제제; M2 채널 억제제; 알파 글루코시다아제 억제제; 다른 인플루엔자 표적의 리간드; 항생제, 항염증제, 리폭시게나아제 억제제, EP 리간드, 브래디키닌 리간드 및 칸나비노이드 리간드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가 약제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (Ⅱ)를 가지는 화합물로서, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드럭, 코드럭, 공결정, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태이고,
    상기 화합물은 바이러스 질환(viral disease)의 치료, 개선 또는 예방에 사용되는, 화합물.
  9. 바이러스 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법으로서,
    상기 방법은, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드럭, 코드럭, 공결정, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태인, 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 기재된 일반식 (Ⅱ)를 가지는 화합물을 유효량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  10. 청구항 8 또는 청구항 9에 있어서, 상기 바이러스 질환은 헤르페스바이러스과(Herpesviridae), 레트로바이러스과(Retroviridae), 필로바이러스과(Filoviridae), 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae), 랍도바이러스과(Rhabdoviridae), 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae), 부니아바이러스과(Bunyaviridae), 아레나바이러스과(Arenaviridae), 코로나바이러스과(Coronaviridae), 피코르나바이러스과(Picornaviridae), 토가바이러스과(Togaviridae) 또는 플라비바이러스과(Flaviviridae)에 의해 유발되고; 보다 구체적으로는 상기 바이러스 질환은 인플루엔자인 것인, 청구항 8의 화합물 또는 청구항 9의 방법.
  11. 청구항 8 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (Ⅱ)를 가지는 화합물과 상이한 폴리머라아제 억제제; 뉴라미니다아제 억제제; M2 채널 억제제; 알파 글루코시다아제 억제제; 다른 인플루엔자 표적의 리간드; 항생제, 항염증제, 리폭시게나아제 억제제, EP 리간드, 브래디키닌 리간드 및 칸나비노이드 리간드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가 약제를 일반식 (Ⅱ)를 가지는 화합물과 동시에 또는 순차적으로 또는 별개로 투여하는 것인, 청구항 8 내지 청구항 10 중 어느 한 항의 화합물 또는 방법.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (Ⅱ)를 가지는 화합물은 본 명세서에 개시된 FRET 엔도뉴클레아제 활성 분석법으로 약 40μM 미만의 IC50을 나타내는 것인, 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항의 화합물, 약제학적 조성물 또는 방법.
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