SK285695B6 - Použitie monoester probukolu s kyselinou jantárovou na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení - Google Patents

Použitie monoester probukolu s kyselinou jantárovou na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení Download PDF

Info

Publication number
SK285695B6
SK285695B6 SK1531-99A SK153199A SK285695B6 SK 285695 B6 SK285695 B6 SK 285695B6 SK 153199 A SK153199 A SK 153199A SK 285695 B6 SK285695 B6 SK 285695B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
disease
medicament
probucol
treatment
vcam
Prior art date
Application number
SK1531-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK153199A3 (en
Inventor
Patricia K. Somers
Original Assignee
Atherogenics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atherogenics, Inc. filed Critical Atherogenics, Inc.
Publication of SK153199A3 publication Critical patent/SK153199A3/sk
Publication of SK285695B6 publication Critical patent/SK285695B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Opísané je použitie monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou, ktorý pôsobí inhibične na expresiuVCAM-1, na výrobu liečiva na liečenie kardiovaskulárnych ochorení, ako sú ateroskleróza, restenóza po angioplastike, koronárne ochorenie artérií, angína pektoris, ochorenia drobných ciev, alebo zápalových ochorení, ako sú ľudská endoteliálna porucha, astma, psoriáza, ekzémová dermatitída, Kaposiho sarkóm, skleróza multiplex, proliferačná porucha buniek hladkých svalov, reumatoidná artritída a osteoartritída.

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka použitia monoester probukolu s kyselinou jantárovou na výrobu liečiva na inhibíciu VCAM-1 a predovšetkým na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení, vrátane aterosklerózy.
Doterajší stav techniky
Kardiovaskulárne ochorenie je v súčasnosti hlavnou príčinou smrti v USA. Približne 90 % kardiovaskulárnych ochorení je v súčasnosti diagnostikovaných ako ateroskleróza. Kardiovaskulárne ochorenia sa spájajú s niekoľkými príčinnými faktormi, ktoré zahrnujú hypercholesterolémiu, hyperlipidémiu a expresiu VCAM-1 vo vaskulámych endoteliálnych bunkách.
Hypercholesterolémia a hyperlipidémia
Hypercholesterolémia je dôležitým rizikovým faktorom, ktorý sa spája s kardio-vaskulámym ochorením. Lipoproteíny v sére sú nosičmi lipidov v krvnom obehu. Lipoproteíny sú klasifikované podľa ich hustoty: chylomikróny, lipoproteiny s veľmi nízkou hustotou (VLDL), lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteiny s vysokou hustotou (HLD). Chylomikróny primáme participujú pri prenášaní dietetických triglyceridov a cholesterolu z tenkého čreva do tukových tkanív a pečene. VLDL prenáša endogénne syntetizované triglyceridy z pečene do tukových a ďalších tkanív. LDL transportuje cholesterol do periférnych tkanív a reguluje endogénne hladiny cholesterolu v týchto tkanivách. HDL transportuje cholesterol z periférnych tkanív do pečene. Cholesterol stien artérií je odvodený takmer výlučne z LDL (Brown a Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31., 97 (1980)). U pacientov s nízkymi hladinami LDL je vývoj aterosklerózy zriedkavý.
Zvýšené hladiny cholesterolu sú spojené s celým radom chorobných stavov, vrátane restenózy, angíny, cerebrálnej aterosklerózy a xantómu. Preto sa javí potreba poskytnúť spôsob na zníženie cholesterolu v plazme u pacientov s vývojom, alebo s rizikom vývoja, restenózy, angíny, cerebrálnej artériosklerózy, xantómu a ďalších chorobných stavov spojených so zvýšenými hladinami cholesterolu.
Ak bolo stanovené, že hypercholesterolémia je spôsobená zvýšenými hladinami LDL (hyperlipidémia), odporúča sa zníženie hladiny LDL pomocou diétnej terapie. Jestvuje niekoľko tried liekov, ktoré sa bežne používajú na zníženie hladín LDL, vrátane kyseliny žlčovej sukvestrantov, kyseliny nikotínovej (niacín) a 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A (HMG CoA) inhibítorov reduktázy. Probukol a deriváty fibrátu sa niekedy používajú ako prídavná terapia, zvyčajne v kombinácii s ďalšími liečivami. HMG CoA inhibítory reduktázy boli označené ako statiny a vastatiny. Statiny patria medzi najúčinnejšie činidlá, ktoré sú v súčasnom období na trhu na použitie pri hypercholesterolémii a zahrnujú pravastatin (Pravchol, Bristol Myers Squibb), atrovastatin (Wamer Lamber/Pfizer), simvastatin (Zocor, Merck), lovastatin (Mevacor, Merck) a fluvastatin (Lescol).
Pre mnohých pacientov bude postačujúca diéta plus jedno z hypolipidemických činidiel. Ale, pri pacientoch s počiatočnou hladinou LDL cholesterolu vyššou ako 200 mg/dl si terapia vyžaduje zníženie LDL hladiny o 50 % alebo viac. Hoci jednoduchým činidlom sa dá niekedy dosiahnuť tento stupeň zníženia LDL, oveľa častejšie sa pozoruje pokles len o 20 až 30%. Teda pri pacientoch s heterozygotovou rodinnou hypercholesterolémiou s LDL cholesterolom 200 až 400 mg/dl sa vyžaduje kombinácia dvoch alebo prípadne troch hypolipidemických liečiv, aby sa dosiahlo zníženie hladiny LDL cholesterolu menej ako 100 mg/ml. Kombinácie žlčovej sequestrantnej živice a kyseliny nikotínovej môžu znížiť hladiny LDL o 45 % až 55 %, živice plus statinu o približne 50 % až 60 %, kyseliny nikotínovej o približne 50 % a pri terapii s troma liečivami, s použitím kombinácie kyselina žlčová - väzbová živica, statin a kyselina nikotínová o viac ako 70 %.
Údaje naznačujú, že aterogénne účinky lipoproteínu (LDL) s nízkou hustotou môžu byť sčasti sprostredkované jeho oxidačnou modifikáciou. Ukázalo sa, že probukol má silné antioxidačné vlastnosti a blokuje oxidačnú modifikáciu LDL. Zhodne s týmito zisteniami sa ukázalo, že probukol skutočne spomaľuje postup aterosklerózy pri králikoch s deficitom LDL-receptora, ako opísali Carew a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84, 7725 - 7729 (1987). S najväčšou pravdepodobnosťou je probukol účinný preto, že je veľmi dobre rozpustný v lipidoch a transportuje sa lipoproteínmi, pričom ich chráni pred oxidačným poškodením.
Probukol je chemicky príbuzný v rozsiahlej miere používaným prísadám do potravín 2,[3]-terc.butyl-4-hydroxyanizolu (BHA) a 2,6-diterc.butyl-4-mctyfcnolu (BHT). Jeho úplný chemický názov je 4,4'-(izopropylidénditio)bis(2,6-diterc.butyl-fenol).
Dnes sa probukol primárne používa na zníženie hladín cholesterolu v sére hypercholesterolemických pacientov. Probukol sa bežne podáva vo forme tabliet, ktoré sú dostupné pod ochrannou značkou Lorelco™. Nanešťastie, probukol jc takmer nerozpustný vo vode a nemôže sa preto podávať injekčné intravenózne. V skutočnosti sa probukol ťažko absorbuje bunkami in vitro, z dôvodu slabej miešateľnosti v pufroch a médiách pre bunkovú kultúru. Pevný probukol sa slabo absorbuje do krvi a vylučuje sa v podstate v nezmenenej forme. Okrem toho tabletová forma probukolu sa absorbuje pri signifikantne rozdielnych rýchlostiach a v rozdielnych množstvách u rôznych pacientoch. V jednej štúdii (Heeg a kol., “Plasma Levels of Probukol in Man After Single and Repeated Oral Doses”, La Nouvelle Presse Medicale, 9, 2990 - 2994 (1980)) sa zistilo, že piky probukolu sa v sére od pacienta k pacientovi odlišujú o faktor vyšší ako 20. V inej štúdii, Kazuya a koľ, J. Lipid Res. 32; 197 - 204 (1991), sa pozorovala inkorporácia menej ako približne 1 pg probukolu/106 buniek, keď sa endoteliálne bunky inkubovali počas 24 hodín s 50 μΜ probukolu.
Americký patent č. US 5,262,439 od Parthasarathy opisuje rozpustné analógy probukolu, v ktorých sú jedna alebo obidve hydroxylové skupiny nahradené esterovými skupinami, ktoré prepožičiavajú zlúčenine rozpustnosť vo vode. V jednom uskutočnení je rozpustný derivát zvolený zo skupiny pozostávajúcej z mono- alebo diesteru kyseliny jantárovej, esteru kyseliny glutárovej, esteru kyseliny adipovej, esteru kyseliny suberikovej, esteru kyseliny sebakovej, esteru kyseliny azelaikovej alebo esteru kyseliny maleínovej probukolu. V ďalšom uskutočnení je derivátom probukolu mono- alebo diester, v ktorom ester obsahuje alkylovú alebo alkenylovú skupinu, ktorá obsahuje funkčnosť vybranú zo skupiny zahrnujúcej skupinu karboxylovej kyseliny, aminoskupinu, soľ aminoskupiny, amidoskupinu, soľ amidoskupiny a aldehydové skupiny.
Série francúzskych patentov opisujú, že určité deriváty probukolu sú hypocholesterolemickými a hypolipemickými činidlami: FR 2168137 (bis-4-hydroxy-fenyltioalkánestery); FR 2140771 (estery tetralinylfenoxyalkánových kyselín probukolu); FR 2140769 (deriváty bcnzofuryloxyalkánovej kyseliny probukolu); FR 2134810 (bis-(3-alkyl-5-terc.alkyl-4-tiazol-5-karboxy)fenyltio)alkány; FR 2133024 (bis-(4-nikoinoyIfenoxytio)propány; a FR 2130975 (bis(4-fenoxyalkanoyloxy)fenyltio)alkány.
Americký patent č. US 5,155,250 uvádza, že 2,6-dialkyl-4-silylfenoly sú antiaterosklerotickými činidlami. Rovnaké zlúčeniny sú opísané ako činidlá znižujúce cholesterol v sére, v publikácii PCT č. WO 95/15760, publikovanej 15.06.1995. Americký patent č. 5,608,095 uvádza, že alkylované 4-silylfenoly inhibujú peroxidáciu LDL, znižujú cholesterol vplazme ainhibujú expresiu VCAM-1 a sú teda využiteľné pri liečení aterosklerózy.
Expresia VCAM-1
Adhézia leukocytov kendotelu predstavuje základný, raný prejav pri kardiovaskulárnom ochorení ako aj pri celom rade zápalových stavov, vrátane autoimunitných ochorení a bakteriálnych a vírusových infekcií. Priľnutie leukocytov k bunkám endotelu začne, keď sa indukovateľné adhézne molekulové receptory na povrchu endoteliálnych buniek vzájomne ovplyvňujú s kontrareceptormi imunitných buniek. Vaskuláme endotelové bunky determinujú, aký typ leukocytov (monocyty, lymfocyty alebo neurofily) sa priberie, pomocou selektívnej expresie špecifických adhéznych molekúl, ako je vaskuláma bunková adhézna molekula-1 (VCAM-1), intraceluláma adhézna molekula-1 (JCAM-1) a E-selektin (ELAM). V ranom štádiu aterosklerotického poškodenia jestvuje lokalizovaná endotelová expresia VCAM-1 a selektívne pribratie mononukleámych leukocytov, ktoré exprimujú integrínový kontrareceptor VLA-4. Z dôvodu selektívnej expresie VLA-4 na tnonocytoch a lymfocytoch, ale nie na neurofiloch, je VCAM-1 dôležitý pri sprostredkovávaní selektívnej adhézie mononukleámych leukocytov. VCAM-1 je príslušný ako mediátor pri chronických zápalových ochoreniach, ako je astma, reumatoidná artritída a autoimunitná diabetes. Napríklad, je známe, že expresia VCAM-1 aICAM-1 sa zvyšuje u astmatikov (Pilewski, J. M. a kol., Am. J. Respir. Celí Moli. Biol. 12, 1 - 3 (1995); Ohkawara, Y. a kol., Am. J. Respir. Celí Mol. Biol. 12, 4 - 12 (1995)). Okrem toho, blokovanie integrínových receptorov pre VCAM-1 a ICAM-1 (VLA-4 a LFA-1) potláča tak ranú ako i neskorú fázu odoziev pri ovalbumínom senzitizovanom modeli potkanov, pri alergických odozvách dýchacích ciest (Rabb, II. A. a kol., Am. J. Respir. Čare Med. 149. 1186 - 1191 (1994)). Jestvuje tu teda zvýšená expresia endoteliálnych adhéznych molekúl, vrátane VCAM-1, v mikrovaskulatúre reumatoidného synovia (Koch A. E. a kol., Lab. Invest. 64, 313 -322 (1991); Morales-Ducret, J. akol., Immunol. 149, 1421 - 1431 (1992)). Neutralizácia protilátok zacielená proti VCAM-1 alebo jeho kontrareceptoru, VLA-4, môže spomaliť nástup diabetes pri modeli myší (NOD myši) so spontánnym rozvojom ochorenia (Yang, X. D. akol., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 10494 - 10498 (1993); Burkly, L. C. akol., Diabetes 43, 523 až 534 (1994); Barón, J. L. akol., J. Clin. Invest. 93, 1700 - 1708 (1994)). Monoklonálne protilátky ku VCAM-1 môžu mať tiež pozitívny účinok v modeloch zvierat na odmietnutie aloimplantátu za predpokladu, že inhibítory expresie VCAM-1 môžu byť využiteľné pri prevencii odmietnutia transplantátov (Oroez, C. G. a kol., Immunol. Lett. 32. 7- 12 (1992)).
VCAM-1 je exprimovaný bunkami v obidvoch formách, tak v membránovo viazanej forme, ako i v rozpustnej forme. Ukázalo sa, že rozpustná forma VCAM-1 vyvoláva chemotaxiu vaskulárnych endoteliálnych buniek in vitro a stimuluje angiogénnu odozvu v rohovke potkana (Koch. A. F. akol., Náture 376, 517 - 519 (1995)). Inhibítory expresie rozpustnej VCAM-1 majú potenciálnu terapeutickú hodnotu pri liečení ochorení so silnou angiogénnou zložkou, vrátane rastu tumoru a metastáz (Folkman, J. a Shing, Y., Biol. Chem. 10931 - 10934 (1992)).
VCAM-1 sa exprimuje v kultivovaných ľudských vaskulámych endoteliálnych bunkách po aktivácii lipopolysacharidom (LPS) acytokínmi, ako je interleukín-1 (IL-1) a tumorový nekrózny faktor (TNF-α). Tieto faktory nie sú selektívne pre aktiváciu expresie bunkových adhéznych molekúl.
Následná konverzia leukocytov na penové makrofágy má za následok syntézu širokého spektra zápalových cytokínov, rastových faktorov a chemoatraktantov, čo napomáha propagácii leukocytov a pribratiu doštičiek, proliferácii buniek hladkého svalstva, aktivácii endoteliálnych buniek a syntéze extracelulámej matrice príznačnej pre dozrievanie aterosklerotického plaku.
Molekulárna analýza regulačných prvkov ľudského VCAM-1 génu, ktorý kontroluje jeho expresiu naznačuje dôležitú úlohu pre nukleárny faktor-kB (NF-kB), transkripčný regulačný faktor alebo NF-kB podobný väzbovému proteinu v oxidačno-redukčno-senzitívnej regulácii VCAM-1 génovej expresie. Transkripčnými faktormi sú proteíny, ktoré aktivujú (alebo potláčajú) expresiu génu vnútri bunkového jadra viazaním špecifických sekvencii DNA nazývaných “zvyšujúce prvky”, ktoré sú vo všeobecnosti blízko oblasti génu, nazývanej “promótor”, z ktorého je iniciovaná syntéza RNA.
Promótory tak pre VCAM-1 ako i pre ICAM-1 boli klonované a charakterizované. Napríklad obidva promótory obsahujú násobné DNA sekvenčné prvky, ktoré môžu viazať transkripčný faktor, NF-kB (Iademarco, M. F. a kol., J. Biol. Chem. 267, 16323 - 16329 (1992)).
Nukleárny faktor-kB je všade prítomne exprimovaný multipodjednotkový transkripčný faktor aktivovaný v niektorých typoch buniek veľkou a rozmanitou skupinou zápalových činidiel, ako je TNF-α, IL-1B, bakteriálny endotoxín a RNA vírusy. Hrá kľúčovú úlohu v sprostredkovaní zápalov a ďalších stresových signálov do regulačného nástroja jadra. Hoci presné biochemické signály, ktoré aktivujú NF-kB, nie sú známe, tento transkripčný faktor môže začleniť do zvyčajnej molekulovej cesty mnohé z rizikových faktorov a “príčinných” signálov aterosklerózy, ako je hyperlipidémia, fajčenie, hypertenzia a diabetes mellitus.
Aktivácia NF-kB vo vaskulárnych endoteliálnych bunkách rozličnými signálmi sa môže špecificky inhibovať antioxidantmi, ako je N-acetylcystein a pyrolidínditiokarbamát. Toto viedlo ku hypotézam, že radikály kyslíka majú dôležitú úlohu pri aktivácii NF-kB cez nedefinovaný oxidačno-redukčný mechanizmus. Pretože NF-kB podobný zvyšujúcemu prvku tiež riadi transkripciu VCAM-1 promótora oxidačno-redukčno-senzitívnym spôsobom, bol vyslovený predpoklad, že oxidačný stres v aterosklerotických léziách môže mať úlohu pri regulácii VCAM-1 génovej expresie prostredníctvom tohto oxidačno-redukčno-senzitívneho transkripčného regulačného proteinu. Americký patent č. US 5,380,747 (PCT/US93/10496) po prvý raz uvádza, že expresia VCAM-1 vo vaskulárnych endoteliálnych bunkách sa môže inhibovať podávaním triedy ditiokarbamátov, ktoré zahrnujú pyrolidínditiokarbamát. Tieto ditiokarbamáty sú využiteľné pri liečení kardiovaskulárnych ochorení a teraz sa ukázalo, že signifikantne znižujú prítomnosť aterosklerotických lézií pri hypercholesterolemických králikoch.
Dokument US-A-5,262,439 opisuje spôsob liečenia stavu súvisiaceho s oxidáciou u cicavca podaním farmaceutický účinnej dávky prekurzora zlúčeniny probukolu danému cicavcovi, pričom uvedený prekurzor je substituovaný hydrolyzovateľným esterom v jednom alebo oboch fenyl hydroxy skupinách zlúčeniny probukolu.
Bola vyslovená hypotéza, že modifikácia lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL) na oxidačné modifikovaný LDL (οχ-LDL) pomocou reaktívnych druhov kyslíka je ústredným prípadom, ktorý iniciuje a vzbudzuje aterosklerózu (Steinberg a kol., N. Engl. J. Med. 1989; 320, 915 - 924). Oxidovaný LDL je komplexnou štruktúrou pozostávajúcou najmenej z niekoľkých chemicky odlišných oxidačných látok, z ktorých každá, samotná alebo v kombinácii, môže modulovať cytokínom aktivovanú adhéznu molekulovú génovú expresiu. Hydroperoxidy mastných kyselín, ako je hydroperoxid kyseliny linolovej (13-HPODE) sa tvoria z voľných mastných kyselín pomocou lipogenáz a sú dôležitou zložkou oxidovaného LDL.
Predpokladalo sa, že tvorba oxidačných lipidov vzniká účinkom bunkového lipoxygenázového systému ažc oxidované lipidy sa následne transferujú na LDL. Potom sa uskutoční propagačná reakcia vnútri LDL v médiu katalyzovaná prechodovými kovmi a/alebo sulfhydrylovými zlúčeninami. Predchádzajúce výskumy ukázali, že modifikácie mastných kyselín kultivovaných endoteliálnych buniek môžu meniť ich náchylnosť na oxidačné poškodenie PCT/US95/O588O uvádza, že polynenasýtené mastné kyseliny a ich hydroxyperoxidy vyvolávajú expresiu VCAM-1, ale nie ICAM-1 alebo E-selektínu v ľudských endoteliálnych bunkách aorty, pôsobením mechanizmu, ktorý nie je sprostredkovaný cytokínmi alebo inými necytokinovými signálmi. Toto bolo základným objavom významnej a predtým neznámej biologickej cesty vo VCAM-1 sprostredkovaných imunitných odozvách. Taktiež bolo v PCT/US95/05880 uvedené, že indukcia VCAM-1 pomocou polynenasýtených mastných kyselín a ich hydroxyperoxidov je potlačená ditiokarbamátmi, vrátane pyrolidínditiokarbamátu.
Údaje, že kardiovaskulárne ochorenia sú v súčasnosti hlavnou príčinou smrti v USA, vyvolávajú potrebu poskytnúť nové terapie na ich liečenie. Cieľom je poskytnúť nové činidlá, ktoré môžu simultánne liečiť hypercholesterolémiu, hyperlipidémiu a môžu inhibovať expresiu VCAM-1 vo vaskulámych endoteliálnych bunkách.
Preto predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť kompozíciu na použitie na výrobu liečiva na potláčanie VCAM-1 a predovšetkým na použitie na výrobu liečiva na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť kompozíciu na použitie na výrobu liečiva na liečenie kardiovaskulárnych ochorení, pri ktorých sa môže simultánne liečiť hypercholesterolémia, hyperlipidémia a môže sa inhibovať expresia VCAM-1 vo vaskulámych endoteliálnych bunkách.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že monoestery probukolu sú účinné pri simultánnom znížení cholesterolu, znížení LDL a inhibícii expresie VCAM-1 a teda tieto zlúčeniny sú využiteľné ako zložky kardiovaskulárnych činidiel. Keďže tieto zlúčeniny majú simultánne tri dôležité vaskuláme ochranné aktivity, pacient môže prijímať jeden liek namiesto viacerých liekov, aby sa dosiahol ten istý účinok. Toto by mohlo zvyšovať dôslednosť liečby a vhodnosť pre pacienta.
Prekvapujúco sa zistilo, že monoester probukolu inhibuje VCAM-1 tak ako samotný probukol, pričom účinný antioxidant nemá signifikantný vplyv na expresiu VCAM-1. Diestery probukolu tiež signifikantne neovplyvňujú expresiu VCAM-1, ani netvoria statiny.
Zistilo sa tiež, že monoester probukolu s kyselinou jantárovou znižuje HDL pri králikoch len v malom rozsahu a neovplyvňujú siginifikatne HDL pri myšiach a opiciach. Naproti tomu probukol znižuje LDL len v malom orzsahu a signifikantne znižuje HDL. Statiny znižujú LDL a môžu alebo nemusia mať vplyv na HDL.
Ďalej sa zistilo, že monoestery probukolu a predovšetkým monoester probukolu s kyselinou jantárovou (tu uvádzaný ako „MSE) selektívne inhibujú TNF-vyvolanú VCAM-1 a MCP-1 génovú expresiu, ale nie ICAM-1 v ľudských endoteliálnych bunkách aorty. MSE neovplyvňuje NF-kB aktiváciu. MSE sa tu používa ako ilustračný príklad monoesterov probukolu. Použitie MSE ako ilustračného príkladu je len na účely diskusie a nie je mienené ako obmedzenie rozsahu vynálezu.
Uvedený objav, že monoestery probukolu, a predovšetkým monoester probukolu s kyselinou jantárovou, blokujú vyvolanú expresiu endoteliálneho bunkového povrchu adhéznej molekuly VCAM-1, sú využiteľné na výrobu liečiva na liečenie akéhokoľvek ochorenia, ktoré je sprostredkované VCAM-1, vrátane aterosklerózy, postangioplastickej restenózy, koronárnych ochorení artérii, angíny a ďalších kardiovaskulárnych ochorení, ako aj nekardiovaskulámych zápalových ochorení, ktoré sú sprostredkované VCAM-1. Zlúčeniny sa môžu tiež použiť na liečenie odmietnutia kardiálnych transplantátov.
Tu opísané zlúčeniny sú využiteľné na výrobu liečiva na liečenie tak v primárnej ako i v doplnkovej medicínskej liečbe kardiovaskulárnych ochorení. Tu opísané zlúčeniny sa používajú na primáme ošetrenie napríklad stavov koronárnych ochorení, vrátane aterosklerózy, post-angioplastickej restenózy, koronárneho ochorenia artérii a angíny. Zlúčeniny sa môžu použiť na výrobu liečiva na liečenie ochorení drobných ciev, ktoré sa nedá liečiť chirurgicky alebo angioplastiou, alebo ďalších cievnych ochorení, pri ktorých nie je možný chirurgický zákrok. Zlúčeniny sa môžu tiež použiť na výrobu liečiva na stabilizáciu pacientov pred revaskularizačnou terapiou.
Tu opísaný vynález pri vhodnom použití poskytuje možnosť lekárskeho „liečenia” aterosklerózy zabránením vzniku nových lézií a spôsobením regresu vytvorených lézii.
V alternatívnom uskutočnení sa tu opísané zlúčeniny môžu použiť na výrobu liečiva na liečenie zápalových ochorení pokožky, ktoré sú sprostredkované VCAM-1 a predovšetkým endoteliálnych porúch u človeka, ktoré sú sprostredkované VCAM-1, ktoré zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, astmu, psoriázu, ekzematóznu dermatitídu, Kaposiho sarkóm, sklerózu multiplex, ako aj poruchy proliferácie buniek hladkého svalstva.
V ešte ďalšom uskutočnení sa tu opísané zlúčeniny môžu zvoliť na výrobu liečiva na liečenie zápalových stavov, ktoré sú sprostredkované mononukleámymi leukocytmi.
Podrobný opis vynálezu
I. Definície
Termín „monoester probukolu”, ako sa tu používa, zahrnuje (i) akýkoľvek monoester probukolu, ktorý je opísaný v americkom patente US 5,262,439, napríklad estery karboxylových kyselín a estery dikarboxylových kyselín a ich soli; (ii) akýkoľvek monoester probukolu, ktorý má väčšiu rozpustnosť vo vode ako probukol, a ktorý znižuje choles4 terol v plazme, znižuje LDL a inhibuje expresiu VCAM-1, ako je podrobne opísané. V jednom uskutočnení monoestery probukolu zahrnujú estery probukolu s dikarboxylovými kyselinami, vrátane, ale nie sú obmedzené na, estery kyseliny jantárovej, kyseliny glutárovej, kyseliny adipovej, kyseliny suberovej, kyseliny sebakovej, kyseliny azelaínovej a kyseliny maleínovej. V ďalšom uskutočnení esterová skupina zahrnuje funkčnú časť, ktorá zvyšuje rozpustnosť zlúčenín nad rozpustnosť probukolu, pričom zahrnuje, ale nie je obmedzená na, nasýtené a nenasýtené dikarboxylové kyseliny a ich soli, aminokarboxylové kyseliny a ich soli, karboxylové kyseliny obsahujúce aldehyd a ich soli, aminoskupinu, soľ aminoskupiny, amidoskupinu, soľ amidoskupiny, aldehydové skupiny a ich soli. V ešte ďalšom uskutočnení estery obsahujú funkčnú časť vybranú zo skupiny zahrnujúcej kyselinu sulfónovú, estery kyseliny sulfónovej, kyselinu fosforečnú, estery kyseliny fosforečnej, cyklické fosfáty, polyhydroxyalkylové skupiny, uhľovodíkovú skupinu, C(O)-spacer-SO3H, pričom spacer znamená ~(CH2)n-, ~(CH2)n-CO-, -(CH2)„-N-, -(CH2)n-O-,
-(CH2)n-S-, -(CH2O)~, -(OCH2), -(SCH2E -(CH2S)-, -(aryl-O)-, -(O-aryl)-, -(alkyl-O)-, (O-alkyl)-; n znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10; C(O)-spacer-SO3M, kde M znamená kov použitý na vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli, napríklad sodík alebo draslík, C(O)-spacer-PO3H2-, C(O)-spacer-PO3M2, C(O)-spacer-PO3HM, C(O)-spacerPO4H, C(O)-spacer-PO4M, SO3M, -PO3H2, -PO3M2, -PO3HM, cyklické fosfáty, polyhydroxyalkyl, uhľovodíkové skupiny, C(O)-spacer-[O(C j jalkyl),,],,, kde n je definované a p znamená 1, 2 alebo 3, -[O(Cj.3alkyl)p]n, karboxynižší alkyl, nižší alkylkarbonyl-nižši alkyl, N,N-dialkylamino-nižší alkyl, pyridyl-nižší alkyl, imidazolylnižší alkyl, morfolinyl-nižší alkyl, pyrolidinyl-nižší alkyl, tiazolinyl-nižší alkyl, piperidinyl-nižší alkyl, morfolinylnižší hydroxyalkyl, N-pyryl, piperazinyl-nižší alkyl, N-alkylpiperazinyl-nižší alkyl, triazolyl-nižší alkyl, tetrazoIyl-nižší alkyl, tetrazolylamino-nižší alkyl alebo tiazolylnižší alkyl.
Termín „farmaceutický prijateľný derivát” sa vzťahuje na derivát účinnej zlúčeniny, ktorý po podaní príjemcovi je schopný poskytnúť, priamo alebo nepriamo, základnú zlúčeninu, alebo ktorý samotný má účinnosť.
Termín „fyziologicky odštiepiteľná odstupujúca skupina” sa vzťahuje na časť, ktorá sa môže odštiepiť in vivo z molekuly, ku ktorej je pripojená, a zahrnuje, ale nie je obmedzená na, organický alebo anorganický anión, farmaceutický prijateľný katión, acyl (vrátane, ale nie s obmedzením na (alkyl)C(O), vrátane acetylu, propionylu a butyrylu). alkyl, fosfát, síran a sulfonát.
Monoestery probukolu môžu byť zvolené na použitie na výrobu liečiva na liečenie aterosklerózy a ďalších kardiovaskulárnych a zápalových ochorení, ktoré majú vhodnú lipoftlnosť aby sa zachytili na postihnutom mieste. Zlúčeniny sa nemajú rozdeliť v nižších oblastiach premeny, ako je ukladanie tuku. Vo výhodnom uskutočnení na výrobu liečiva na liečenie kardiovaskulárnych ochorení farmakokinetika zlúčeniny nesmie byť dramaticky ovplyvnená kongestívnym zlyhaním srdca alebo nedostatočnosťou obličiek.
Účinná zlúčenina alebo zmes zlúčenín sa podáva akýmkoľvek vhodným spôsobom, vrátane, ale nie s obmedzením na systémové, vrátane orálneho alebo intravenózneho, alebo topického podávanie, vrátane transdermálneho podávania. Vo všeobecnosti rozsah dávky bude od 0,1 do 500 mg/kg telesnej hmotnosti s dávkovým režimom v rozsahu jedenkrát každý druhý deň po dvakrát až niekoľkokrát za deň. Dĺžka podávania bude v rozsahu od jedno duchej dávky podávanej len jedenkrát až po dve dávky denne v priebehu dvoch až šesť mesiacov.
Pri kardiovaskulárnej terapii sa zlúčeniny môžu tiež podávať priamo do cievnej steny s použitím perfúznych balónových katétrov po alebo namiesto koronárnej alebo inej arteriálnej angioplastie. Ako príklad, 2 až 5 ml fyziologicky prijateľného roztoku, ktorý obsahuje približne 1 až 500 mM zlúčeniny alebo zmesi zlúčenín, sa podáva pri tlaku 1 až 5 atmosfér. Potom sa v priebehu nasledujúcich šesť mesiacov, počas obdobia maximálneho rizika restenózy, podávajú účinné zlúčeniny s použitím iných vhodných spôsobov a dávkových režimov.
Relatívne krátke obdobie liečenia účinnými zlúčeninami sa použije, aby sa vyvolalo “zvraštenie” koronárnych arteriálnych chorobných lézií, ktoré sa nemôžu liečiť buď angioplastiou, alebo chirurgicky. Neobmedzujúci príklad krátkodobej liečby predstavuje dva až šesť mesiacov podávania dávky v rozsahu od 0,5 do 500 mg/kg telesnej hmotnosti, podávanej v obdobiach v rozsahu od jednej dávky každý druhý deň po trikrát denne.
Dlhodobejšie liečenie sa môže použiť na prevenciu rozvoja pokročilých lézií u vysokoťizikových pacientov. Dlhodobé liečenie môže byť v rozpätí niekoľkých rokov, s dávkami v rozsahu od 0,5 do 500 mg/kg telesnej hmotnosti, podávané v intervaloch v rozsahu od jednej dávky každý druhý deň po trikrát denne.
Účinné zlúčeniny sa môžu tiež podávať v období bezprostredne pred a následne po koronárnej angioplastii ako prostriedok na zníženie alebo odstránenie abnormálnej proliferácie a zápalovej odozvy, ktorá aktuálne vedie ku klinickým signifikantným restenózam.
Účinné zlúčeniny sa môžu podávať spoločne s ďalšími liečivami používanými na liečenie kardiovaskulárnych ochorení, vrátane inhibítorov agregácie krvných doštičiek, ako je aspirín; antitrombotických činidiel, ako je coumadin; blokátorov vápnikových kanálikov, ako je varapamil, diltiazem a nifedipin; inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), ako je captopril a enalopril, a β-blokátorov, ako je propanalol, terbutalol a labetalol. Zlúčeniny sa môžu tiež podávať v kombinácii s nesteroidnými protizápalovými činidlami, ako jc ibuprofen, indomethacin, fenoprofen, kyselina mefenamová, kyselina flufenamová, sulindac. Zlúčenina sa môže tiež podávať s kortikosteroidmi.
MSE podávané s použitím subkutánne implantovaných granúl (150 mg/kg/deň granuly s časovým uvoľňovaním) blokuje LPS-vyvolanú génovú expresiu VCAM-1 aMCP-1 v pľúcach na modeli myší.
Orálne podávanie MSE (150 mg/kg/deň) počas šesť týždňov znižuje celkový obsah Apo-B a hladiny HDL cholesterolu v plazme na modeli bieleho potkana na Novom Zélande. Účinky na cholesterol v plazme sú spojené so značnou inhibíciou tvorby aterosklerotických lézií, nahromadením makrofágov a expresiou VCAM-1.
Orálne podávanie MSE počas dvoch týždňov selektívne znižuje obsahujúce Apo-B lipoproteíny pri cholesterolom kŕmených C57 čiernych a ApoE-pripravených modeloch myši bez ovplyvnenia HDL. Orálne podávanie MSE počas dvoch týždňov na modeli hypercholesterolemických kynomolgoidných opíc znižuje celkovú plazmu a LDL cholesterol bez ovplyvnenia HDL.
MSE nie je mutagénom v bakteriálnom Ames teste.
Orálne podávanie MSE potkanom v dávke 1000 mg/kg/deň počas dvoch týždňov nemalo za následok žiadnu úmrtnosť a nemalo vplyv na hodnoty elektrolytu a hematokritu v sére. Zvýšenie LDH, alkalickej fosfatázy, SGOT a SGPT v sére sa pozorovalo ale nebolo štatisticky odlišné od neo5 šetrenej skupiny a nebolo spojené so zmenami morfológie alebo histopatológie pečene.
Pri topických aplikáciách na liečenie zápalových ochorení pokožky sa vybrané zlúčeniny musia formulovať tak, aby boli absorbované pokožkou v dostatočnom množstve na poskytnutie terapeutického účinku na postihnutom mieste. Monoester probukolu musí byť fyziologicky prijateľný. Vo všeobecnosti sú prijateľné zlúčeniny s terapeutickým indexom najmenej 2, a výhodne najmenej 5 alebo 10. Terapeutický index je definovaný ako EC5o/IC5o, kde EC50 je koncentrácia zlúčeniny, ktorá inhibuje expresiu VCAM-1 o 50 % a IC50 je koncentrácia zlúčeniny, ktorá je toxická na 50 % ku cieľovým bunkám. Bunková toxicita sa môže merať priamym spočítaním buniek, vylučovaním trypanovej modrej alebo pomocou rozličných štúdií metabolickej aktivity, ako je inkorporácia 3H-tymidínu, ako je známe odborníkom v odbore.
Vynález je ďalej ilustrovaný v uvedených príkladoch, v ktorých sa MSE používa ako modelová zlúčenina. Táto je uvedená len na ilustráciu a nie je mienená ako obmedzenie rozsahu vynálezu. Akýkoľvek definovaný monoester probukolu sa môže použiť na liečenie kardiovaskulárnych ochorení a zápalových ochorení v podstate podobným spôsobom.
II. Farmaceutické kompozície
Ľudia, kone, psy, hovädzí dobytok a ďalšie zvieratá, a predovšetkým cicavce, ktoré trpia ktorýmkoľvek z opísaných chorobných stavov, vrátane kardiovaskulárnych ochorení a zápalových stavov sprostredkovaných VCAM-1, sa môžu liečiť podávaním pacientovi účinného množstva jednej alebo viacerých uvedených zlúčenín alebo ich farmaceutický prijateľného derivátu, alebo soli vo farmaceutický prijateľnom nosiči alebo riedidle. Účinné látky sa môžu podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad orálne, parenterálne, intravenózne, intradermálne, subkutánne alebo topicky.
Ako bolo použité, termín farmaceutický prijateľné soli alebo komplexy označujú soli alebo komplexy, ktoré si uchovávajú požadovanú biologickú účinnosť uvedených zlúčenín a majú minimálne nežiaduce toxikologické účinky. Nelimitujúcimi príkladmi takýchto solí sú (a) kyslé adičné soli vytvorené s anorganickými kyselinami (napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou a podobne) a soli vytvorené s organickými kyselinami, ako je kyselina octová, kyselina šťaveľová, kyselina vínna, kyselina jantárová, kyselina jablčná, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina trieslová, kyselina pamoová, kyselina algínová, kyselina polyglutámová, kyselina naftalénsulfónová, kyselina naftalén-disulfónová a kyselina polygalakturónová; (b) zásadité adičné soli vytvorené s polyvalentnými kovovými iónmi, ako je zinok, vápnik, bizmut, bárium, horčík, hliník, meď, kobalt, nikel, kadmium, sodík, draslík a podobne, alebo s anorganickým katiónom vytvoreným z Ν,Ν-dibenzyletyléndiamínu, D-glukozamínu, amónia, tetraetylamónia alebo etyléndiaminu; alebo (c) kombinácií (a) a (b); napríklad zinková soľ tanínu a podobne.
Účinná zlúčenina je zahrnutá vo farmaceutický prijateľnom nosiči alebo riedidle v množstve postačujúcom na dodanie farmaceutický účinného množstva pacientovi bez toho, aby ošetrený pacient utrpel závažné toxické účinky. Výhodná dávka účinnej zlúčeniny pre všetky uvedené stavy je v rozsahu od približne 0,1 do 500 mg/kg, výhodne 1 až 100 mg/kg na deň. Rozsah účinnej dávky farmaceutický prijateľných derivátov sa môže vypočítať vo vzťahu k hmotnosti základnej zlúčeniny, ktorá sa má podávať. Ak samotný derivát má účinnosť, účinná dávka sa môže stanoviť ako je uvedené, s použitím hmotnosti derivátu alebo pomocou ďalších spôsobov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.
Pri systémovom podávaní sa zlúčenina zvyčajne podáva v akejkoľvek vhodnej jednotkovej dávkovej forme, vrátane, ale bez obmedzenia na, dávkovú formu obsahujúcu 1 až 3000 mg, výhodne 5 až 500 mg účinnej zložky na jednotku dávkovej formy. Zvyčajne sa používa orálna dávka 25 až 250 mg. Účinnú zložku treba podávať až po dosiahnutie vrcholu koncentrácií účinnej zlúčeniny v plazme, približne 0,1 až 100 mM, výhodne l až 10 mM. Toto sa dá dosiahnuť napríklad intravenóznym injekčným podaním roztoku alebo prípravku účinnej zložky, prípadne vo fyziologickom roztoku alebo vo vodnom médiu alebo podávané ako bolus účinnej zložky.
Koncentrácia účinnej zlúčeniny v kompozícii liečiva bude závisieť od rýchlosti absorpcie, distribúcie, inaktivácie a vylučovania liečiva ako aj od ďalších faktorov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe. Je potrebné si uvedomiť, že hodnoty dávok budú varírovať tiež závislosti od závažnosti stavu, ktorý sa má zmierniť. Ďalej je potrebné si uvedomiť, že pre každý jednotlivý subjekt bude potrebné upravenie špecifického časového dávkového režimu podľa individuálnych potrieb a profesionálneho zhodnotenia osoby, ktorá podáva alebo dozerá na podávanie kompozícií a že tu uvedený rozsah koncentrácii je iba exemplárny a nie je mienený ako obmedzenie rozsahu alebo postupu nárokovanej kompozície. Účinná zložka sa môže podávať naraz alebo sa môže rozdeliť na viac menších dávok podávaných v rozličných časových intervaloch.
Orálne kompozície budú vo všeobecnosti obsahovať inertné riedidlo alebo potravinársky nosič. Môžu byť uzatvorené v želatínových kapsulách alebo lisované do tabliet. Na účely orálneho terapeutického podávania sa účinná látka môže zapracovať s excipientmi a použiť vo forme tabliet, trochiet alebo kapsúl. Farmaceutický kompatibilné spájacie činidlá a/alebo a adjuvans sa môžu začleniť ako časť kompozície.
Tablety, pilulky, kapsuly, trochety a podobne môžu obsahovať ktorúkoľvek z nasledujúcich zložiek alebo zlúčeniny podobnej povahy: spájadlo, ako je mikrokryštalická celulóza, živicový tragant alebo želatínu; excipient, ako je škrob alebo laktóza; dezintegračné činidlo, ako je kyselina algínová, Primogel alebo kukuričný škrob; mastivo, ako je stearát horečnatý alebo Sterotes; klzné činidlá, ako je koloidálny oxid kremičitý; sladidlá, ako je sukróza alebo sacharín; alebo aromatické činidlá, ako je pepermint, metylsalicylát alebo pomarančová príchuť. Ak je jednotkovou dávkovou formou kapsula, táto môže obsahovať, okrem látok uvedeného typu, kvapalný nosič, ako je mastný olej. Okrem toho môžu jednotkové dávkové formy obsahovať rozličné ďalšie látky, ktoré modifikujú fyzikálnu formu dávkovej jednotky, napríklad povlaky cukru, šelaku alebo ďalších enterických činidiel.
Účinná zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo derivát sa môžu podávať ako zložka elixíru, suspenzie, sirupu, oblátky, žuvacej gumy alebo podobne. Sirup môže okrem účinnej zlúčeniny obsahovať sukrózu ako sladidlo a určité konzervačné činidlá, farby a farbivá a aromatické činidlá.
Účinná zlúčenina alebo jej farmaceutický prijateľné deriváty, alebo jej soli sa môžu tiež podávať spolu s ďalšími účinnými látkami, ktoré nezhoršujú požadovaný účinok alebo s látkami, ktoré dopĺňajú požadovaný účinok, ako sú antibiotiká, protipliesňové činidlá, protizápalové činidlá alebo antivírusové zlúčeniny. Účinné zlúčeniny sa môžu podávať spolu s činidlami znižujúcimi lipidy, ako je probukol a kyselina nikotínová; inhibítormi agregácíe krvných doštičiek, ako je aspirín; antitrombotickými činidlami, ako je coumadin; blokátormi vápnikových kanálikov, ako je varapamil, diltiazem a nifedipin; inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE), ako je captopril aenalopril, a β-blokátormi, ako je propanalol, terbutalol a labetalol. Zlúčeniny sa môžu tiež podávať v kombinácii s nesteroidnými protizápalovými činidlami, ako je ibuprofen, indomethacin, aspirín, fenoprofen, kyselina mefenamová, kyselina flufenamová, sulindac. Zlúčeniny sa môžu tiež podávať s kortikosteroidmi.
Roztoky alebo suspenzie používané na parenterálne, intradermálne, subkutánne alebo topické použitie môžu obsahovať nasledujúce zložky: sterilné riedidlo, ako je voda pre injekcie, fyziologický roztok, stabilné oleje, polyetylénglykoly, glycerín, propylénglykol alebo ďalšie syntetické rozpúšťadlá; antibakteriálne činidlá, ako je benzylakohol alebo metyparabény; antioxidanty, ako je kyselina askorbová alebo bisulfit sodný; komplexotvomé činidlá, ako je kyselina etyléndiamíntetraoctová; pufre, ako sú acetáty, citráty alebo fosfáty a činidlá na adjustovanie tonicity, ako je chlorid sodný alebo dextróza. Základné prípravky môžu byť uzatvorené v ampuliach, injekčných striekačkách na jedno použitie alebo v zložených dávkových liekovkách vyrobených zo skla alebo z plastu.
Vhodné vehikulum alebo nosiče na topickú aplikáciu sú známe a zahrnujú lotion, suspenzie, masti, krémy, gély, tinktúry, spreje, prášky, pasty, transdermálne náplaste s pomalým uvoľňovaním, aerosóly proti astme a čapíky na rektálne, vaginálne, nasálne použitie alebo na použitie do sliznice úst.
Zahusťovacie činidlá, zmäkčovadlá a stabilizátory sa môžu použiť na prípravu topických kompozícií. Príklady zahusťovacích činidiel zahrnujú vazelínu, včelí vosk, xantánovú gumu alebo polyetylénglykol, zvlhčovadlá, ako jc sorbitol, zmäkčovadlá, ako sú minerálne oleje, lanolín a ich deriváty, alebo skvalen. Mnohé roztoky a masti sú komerčne dostupné.
Môžu sa pridať prírodné alebo umelé aromatické látky alebo sladidlá, na zvýšenie chuti topických prípravkov použitých na lokálny účinok na povrchy slizníc. Môžu sa pridať inertné farby a farbivá, predovšetkým v prípade prípravkov navrhnutých na použitie na povrchy sliznice úst. Účinné zlúčeniny sa môžu pripraviť s nosičmi, ktoré chránia zlúčeninu proti rýchlemu uvoľňovaniu, ako je formulácia s regulovaným uvoľňovaním, vrátane implantátov a mikroenkapsulovaných dodávacích systémov. Môžu sa použiť biologicky odbúrateľné, biologicky kompatibilné polyméry, ako je etylénvinylacetát, polyanhydridy, kyselina polyglykolová, kolagén, polyortoestery a kyselina polymliečna. Mnohé spôsoby prípravy takýchto formulácií sú patentované alebo vo všeobecnosti známe pre odborníkov v odbore.
Pri intravenóznom podávaní sú výhodnými nosičmi fyziologický roztok alebo fyziologický roztok tlmený fosfátom (PBS).
Účinná zlúčenina sa môže podávať tiež cez transdcrmálnu náplasť. Spôsoby prípravy transdermálnych náplastí sú pre odborníkov v odbore známe. Napríklad, pozri Brown, L. a Langer, R., Transdermal Delivery of Drugs, Annual Review of Medicíne, 39, 221 až 229 (1988), ktorý je tu začlenený formou odkazu.
V inom uskutočnení sa účinné zlúčeniny pripravia s nosičmi, ktoré budú chrániť zlúčeninu pred rýchlou elimináciou z tela, ako je formulácia s regulovaným uvoľňo vaním, vrátane implantátov a mikroenkapsulovaných dodávacích systémov. Môžu sa použiť biologicky odbúrateľné, biologicky kompatibilné polyméry, ako je etylénvinylacetát, polyanhydridy, kyselina polyglykolová, kolagén, polyortoestery a kyselina polymliečna. Spôsoby prípravy takýchto formulácií sú pre odborníkov v odbore známe. Látky sa môžu získať tiež komerčne od Alza Corporation a Nová Pharmaceuticlas, Inc. Lipozomálne suspenzie môžu byť tiež farmaceutický prijateľnými nosičmi. Tieto sa môžu pripraviť podľa spôsobov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe, napríklad ako je opísané v americkom patente č. US 4,522,811 (ktorý je tu začlenený ako celok formou odkazu). Napríklad, formulácie lipozómov sa môžu pripraviť rozpustením vhodného lipidu (lipidov) (ako je stearoylfosfatidyletanolamín, stearoylfosfatidylcholín, arachadoylfosfatidylcholin a cholesterol) vo vhodnom anorganickom rozpúšťadle, ktoré sa potom odparí, pričom sa získa tenký film vysušeného lipidu na povrchu nádoby. Vodný roztok účinnej zlúčeniny alebo jej monofosfátových, difosfátových a/alebo trifosfátových derivátov sa potom predloží do nádoby. Nádoba sa potom manuálne prevíri, aby sa uvoľnil lipidový materiál zo stien nádoby a aby sa lipidové agregáty suspendovali, čím sa vytvorí lipozomálna suspenzia.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 znázorňuje schematický graf porovnania účinku esteru kyseliny monojantárovej probukolu (MSE) s probukolom pri 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 pM a 100 pM na expresiu VCAM-1 v HAEC bunkách.
Obrázok 2 znázorňuje schematický graf porovnania účinku esteru kyseliny monojantárovej probukolu (MSE) s probukolom pri 2,5 pM, 5 pM, 10 pM a 100 pM na expresiu ICAM-1 v HAEC bunkách.
Obrázok 3 znázorňuje schematický graf porovnania 10 pM esteru kyseliny monojantárovej probukolu (MSE), 50 pM probukolu a TNF na expresiu MCP-1 v ľudských endoteliálnych bunkách (HAEC).
Obrázok 4 znázorňuje účinok esteru kyseliny monojantárovej probukolu (MSE) (10 a 25 pM) a probukolu (50 pM) na génovú expresiu HAEC.
Obrázok 5 znázorňuje schematický graf účinku esteru kyseliny monojantárovej probukolu (MSE) a probukolu na hladinu cholesterolu v plazme králikov kŕmených potravou obsahujúcou lipidy.
Obrázok 6 znázorňuje schematický graf porovnania koncentrácie esteru kyseliny monojantárovej probukolu (MSE) a probukolu v plazme králikov tri týždne po podaní dávky.
Obrázok 7 predstavuje graf účinku esteru kyseliny monojantárovej probukolu (MSE) na hladinu celkového cholesterolu v hypercholcsterolemickom modeli králikov v rozpätí šesť týždňov.
Obrázok 8 znázorňuje schematický graf účinku esteru kyseliny monojantárovej probukolu (MSE) a probukolu na celkový cholesterol, LDLc, VLDLc, ILDLc, HDLc aTG pre králiky kŕmené potravou obsahujúcou lipidy po 6 týždňoch.
Obrázok 9 znamená graf percentuálnej plochy povrchu aorty pokrytej léziami pre neošetrené králiky, ktoré boli kŕmené potravou obsahujúcou lipidy a králiky, ošetrené esterom kyseliny monojantárovej probukolu (MSE).
Obrázok 10 znázorňuje graf hladiny esteru kyseliny monojantárovej probukolu (MSE) v plazme v mikromóloch ako funkciu dní liečenia.
Obrázok 11 znázorňuje schematický graf celkového cholesterolu, VLDL, IDL, LDL, HDL a triglyceridov pri ApoE-pripravených myšiach dva týždne po orálnom podávaní esteru kyseliny monojantárovej probukolu (MSE) v porovnaní s kontrolou, v mg/ml.
Obrázok 12 predstavuje graf zníženia hladiny LDL v sére hypercholesterolemických opíc v dňoch počas podávania a po podávaní esteru kyseliny monojantárovej probukolu (MSE)
Obrázok 13 znázorňuje schematický graf účinku esteru kyseliny monojantárovej probukolu (MSE) na LDL v sére hypercholesterolemických opíc.
Obrázok 14 znázorňuje schematický graf účinku orálneho podávania esteru kyseliny monojantárovej probukolu (MSE) v dávke 1000 mg/kg/deň potkanom v priebehu dvoch týždňov v porovnaní s kontrolou, na celkový proteín, vápnik, fosfát, glukózu, BUN a cholesterol, v ľubovoľných jednotkách.
Obrázok 15 znázorňuje schematický graf účinku orálneho podávania esteru kyseliny monojantárovej probukolu (MSE) v dávke 1000 mg/kg/deň potkanom v priebehu dvoch týždňov v porovnaní s kontrolou, na albumín, kreatinín, kyselinu močovú a celkový bilirubín, v ľubovoľných jednotkách.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Expresia VCAM-1 v endoteliálnych bunkách aorty človeka
Obrázok 1 znázorňuje schematický graf porovnania účinku monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou s prób úkolom pri 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ a 100 μΜ na expresiu VCAM-1 v v endoteliálnych bunkách aorty človeka in vitro, ako percento expresie VCAM-1 vyvolanej samotným TNF. Bunky sa inkubovali počas 16 hodín v bunkovom kultivačnom médiu pri teplote 37 °C a v tkanivovom kultivačnom inkubátore. Po 16 hodinách sa bunky premyli a inkubovali s protilátkami ku VCAM-1. Množstvo protilátok viažucich sa na bunky sa stanovilo pomocou kolorimetrickej ELISA skúšky s použitím konjugovanej protilátky peroxidázy chrenu ku protilátkam VCAM-1. Ako sa ukázalo, MSE inhibuje expresiu VCAM-1 pri týchto podmienkach, zatiaľ čo probukol nemal žiadny výrazný účinok na VCAM-1.
Príklad 2
Expresia 1CAM-1 v endoteliálnych bunkách aorty človeka
Obrázok 2 znázorňuje schematický graf porovnania účinku monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou s probukolom pri 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ a 100 μΜ na expresiu ICAM-1 v endoteliálnych bunkách aorty človeka in vitro, ako percento expresie ICAM-1 vyvolanej samotným TNF. Bunky sa inkubovali počas 16 hodín v bunkovom kultivačnom médiu pri teplote 37 °C a v tkanivovom kultivačnom inkubátore. Po 16 hodinách sa bunky premyli a inkubovali s protilátkami ku ICAM-1. Množstvo protilátok viažucich sa k bunkám sa stanovilo pomocou kolorimetrickej ELISA skúšky s použitím konjugovanej protilátky peroxidázy chrenu ku protilátkam ICAM-1. Ako sa ukázalo, MSE mal len mierny účinok na expresiu ICAM, ktorá nebola závislá od koncentrácie, a probukol nemal žiadny vplyv na expresiu ICAM.
Príklad 3
Expresia MCP-1 v endoteliálnych bunkách aorty človeka
Obrázok 3 znázorňuje schematický graf porovnania 10 μΜ monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou, 50 μΜ probukolu a TNF na expresiu MCP-1 v ľudských endoteliálnych bunkách aorty (HAEC). Bunky sa spracovávali buď so samotným TNF, alebo spolu s 10 mikromólov monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou počas 4 hodín. Bunkové kultivačné médium sa zobralo a použilo sa na kvantitatívne stanovenie množstva MCP-1 s použitím farebnej ELISA skúšky. Ako sa ukázalo, monoester probukolu inhiboval expresiu MCP-1 vo vyššom rozsahu ako samotný probukol. MCP-1 je chemoatraktantným proteínom, ktorý' priberá monocyty na aterosklerotickú léziu.
Príklad 4
Účinok monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou na génovú expresiu v endoteliálnych bunkách aorty človeka in vitro
Obrázok 4 znázorňuje Nothcm blot analýzu VCAM-1 a expresiu MCP-1 génu zRNA izolovanej z pľúc LPS-imunizovaných ApoE-pripravených myší. Myšiam sa podával MSE, probukol a placebo subkutánne v 400 mg granulách s 90-dňovým uvoľňovaním. Po jednom týždni boli imunizované intraperitoneálne s 1 mg/kg LPS. Po dvoch hodinách boli zvieratá utratené a pľúca sa zmrazili na izoláciu RNA. RNA sa frakcionovala podľa veľkosti denaturáciou elektroforézou 1,0 % agarózovým gélom, transformovala sa na nylonovej membráne a hybridizovala s myšou JE-špecifickou ”P-značenou cDNA vzorkou. Membrána sa potom stripovala a hybridizovala s myšou VCAM-1 špecifickou c DNA a potom s kuracou β-aktin špecifickou cDNA vzorkou.
Príklad 5
Účinok monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou na cholesterol v plazme králikov kŕmených potravou obsahujúcou lipidy
Obrázok 5 znázorňuje schematický graf účinku monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou a probukolu na celkovú hladinu cholesterolu a lipoprotein cholesterolu vplazme králikov kŕmených potravou obsahujúcou lipidy. Králiky boli kŕmené potravou s vysokým obsahom tuku (0,5 % cholesterolu a 3 % kokosového oleja) obsahujúcou 0,5 % hmot./hmot. MSE alebo probukol počas troch týždňov. Kontrolné zvieratá dostávali rovnakú potravu bez pridania liečiv. Lipoproteínové frakcie sa oddelili z celkovej plazmy pomocou rýchlofázovej kvapalinovej chromatografie a analyzovali sa na obsah cholesterolu. MSE malo za následok signifikantné zníženie vo všetkých lipoproteínových frakciách a probukol iba HDL cholesterol (p<0,05).
Príklad 6
Porovnanie účinku MSE a hladiny liečiva probukolu v plazme králikov kŕmených diétou s vysokým obsahom cholesterolu počas troch týždňov
MSE alebo probukol sa podávali králikom kŕmeným potravou s vysokým obsahom tuku (0,5 % cholesterolu a 3 % kokosového oleja) pri koncentrácii 0,5 % hmotn./hmotn. počas troch týždňov. Liečivo sa extrahovalo z plazmy éterom a analyzovalo sa pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie. Ako sa ukázalo, hladiny probukolu a MSE boli podobné napriek tomu, že ako znázornené v uvedených príkladoch, zlúčeniny mali signifikantné odlišný účinok na hladiny cholesterolu a lipoproteínu v plazme.
Príklad 7
Účinok MSE na aktiváciu NF-kB
Endoteliálne bunky aorty človeka sa spracovali s TN F samotným alebo v kombinácii s 25 mikromolámym MSE alebo PDTC počas obdobia jednej hodiny, dvoch hodín alebo štyroch hodín. Bunky sa premyli a pripravil sa jadrový extrakt na uskutočnenie gélovej posunovej analýzy s použitím VCAM-1 promočnej skúšky. Stanovilo sa, že MSE neovplyvňuje NF-kB aktiváciu, zatiaľ čo PDTC inhibuje aktiváciu NF-kB.
Príklad 8
Účinok MSE po šiestich týždňoch na hladinu cholesterolu pri králikoch kŕmených diétou s obsahom cholesterolu
Biele králiky New Zealand boli kŕmené kŕmnymi dávkami s vysokým obsahom tuku s vysokým obsahom cholesterolu (0,5 %) samotným alebo spolu s 0,5 hmotn./hmotn. (približne 150 mg/kg/deň) buď NSE, alebo probukolu počas 6 týždňov. Obrázok 8 znázorňuje schematický graf účinku esteru kyseliny monojantárovej probukolu na celkový cholesterol, LDLc, VLDLc, ILDLc, HDLc a triglyceridy (TG) pri králikoch kŕmených diétou s obsahom lipidov po šiestich týždňoch. Po šiestich týždňoch sa lipoproteínové frakcie oddelili z celkovej plazmy pomocou rýchlofázovej kvapalinovej chromatografie a analyzovali sa na obsah cholesterolu a triglyceridov. Ako je ukázané v príklade 8, celkový cholesterol ako aj cholesterol vo VLDL a IDL boli znížené viac pri použití MSE než pri použití probukolu.
Príklad 9
Účinok MSE na progresiu aterosklerózy pri hypercholesterolemických králikoch
Králiky opísané v príklade 8 sa utratili a aorty sa odobrali. Aorty sa zafarbili so sudan-4 a analyzoval sa rozsah sfarbenia. Obrázok 9 predstavuje graf percentuálnej plochy povrchu aorty pokrytej léziami pre králiky ošetrené s MSE a pre neošetrené králiky, ktoré boli kŕmené potravou obsahujúcou lipidy. Aorty králikov, ktoré dostávali MSE mali oveľa menej sfarbenia, čo indikuje zníženie aterosklerózy pri králikoch, ktoré boli ošetrené monoesterom probukolu s kyselinou jantárovou.
Sekcie aorty sa imunologický sfarbili na VCAM-1 expresiu alebo makrofágovú akumuláciu s použitím protilátok pre VCAM-1 alebo Ram-11 antigén. Ošetrenie s MSE značne znižovalo expresiu VCAM-1 a makrofágovú akumuláciu (t. j. približne viac ako 75 %). V podobnom experimente probukol v rovnakej dávke bol menej účinný (menej ako 25 % zníženie expresie VCAM-1 a makrofágovej akumulácie).
Príklad 10
MSE znižuje LDL reverzibilitu pri hypcrcholesterolemických opiciach
Pri kynomolgoidných opiciach sa vyvolala hypercholesterolémia pred podávaním MSE pomocou kŕmenia diétou s vysokým obsahom cholesterolu v tuku. Opiciam sa potom podávalo orálne MSE (dávka 100 mg/kg/deň) počas dvoch týždňov. Percentuálny obsah LDL cholesterolu v sére opíc sa počas tohto obdobia znížil v rozsahu od 4 do 60 %. Podávanie liečiva sa potom ukončilo a cholesterol v sére sa stanovil na deň 29. Hladina cholesterolu sa vrátila na hodnotu pred ošetrením a udržiavala sa na tejto hodnote.
Príklad 11
Obrázok 10 znázorňuje graf hladiny monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou v plazme v mikromóloch ako funkciu dní. Ako sa ukázalo, hladina MSE v plazme zostávala celkom konštantná.
Príklad 12
Obrázok 11 znázorňuje schematický graf celkového cholesterolu, VLDL, IDL, LDL, HDL a triglyceridov pri ApoE-pripravených myšiach dva týždne po orálnom podávaní monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou (150 mg/kg/deň) v porovnaní s kontrolou, v mg/ml.
Príklad 13
Obrázok 12 predstavuje graf reverzibilného zníženia hladiny LDL v sére hypercholesterolemických opíc počas dní podávania apo podávaní monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou.
Príklad 14
Obrázok 13 znázorňuje schematický graf účinku monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou na LDL v sére hypcrcholesterolemických opíc.
Príklad 15
Obrázok 14 znázorňuje schematický graf účinku orálneho podávania monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou v dávke 1000 mg/kg/deň potkanom v priebehu dvoch týždňov v porovnaní s kontrolou, na celkový protein, vápnik, fosfát, glukózu, BUN a cholesterol, v ľubovoľných jednotkách.
Príklad 16
Obrázok 15 znázorňuje schematický graf účinku orálneho podávania monoesteru probukolu s kyselinou jantárovou v dávke 1000 mg/kg/deň potkanom v priebehu dvoch týždňov v porovnaní s kontrolou, na albumín, kreatinín, kyselinu močovú a celkový bilirubín, v ľubovoľných jednotkách.
Zistilo sa, že jestvujú rozdiely v účinku MSE a probukolu pri myšiach v porovnaní s králikmi a opicami vo vzťahoch k účinku na celkový cholesterol a LDL. MSE je signifikantne účinnejší pri znížení tak cholesterolu ako i LDL pri králikoch a opiciach než pri myšiach. Javí sa, že MSE má rovnaký účinok ako probukol pri myšiach, t. j. minimálny, ak vôbec nejaký, účinok na tieto dva faktory. Ale MSE inhibuje expresiu VCAM-1 pri všetkých testovaných druhoch.
Modifikácie a variácie predloženého vynálezu budú pre odborníkov v odbore z predchádzajúceho zrejmé. Všetky tieto uskutočnenia sa pokladajú za uskutočnenia, ktoré patria do rozsahu tohto vynálezu.

Claims (35)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie terapeuticky účinného množstva monoester probukolu s kyselinou jantárovou alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, na výrobu liečiva na liečenie kardiovaskulárneho ochorenia.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde ochorenie je ateroskleróza.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1, kde ochorenie je postangioplastická restenóza.
  4. 4. Použitie podľa nároku 1, kde ochorenie je koronárne ochorenie artérií.
  5. 5. Použitie podľa nároku 1, kde ochorenie je angína.
  6. 6. Použitie podľa nároku 1, kde ochorenie je ochorenie drobných ciev.
  7. 7. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, pričom liečivo je na liečenie v kombinácii s druhým kardiovaskulárnym činidlom.
  8. 8. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, pričom liečivo obsahuje druhé kardiovaskulárne činidlo.
  9. 9. Použitie podľa nároku 7 alebo 8, kde druhé kardiovaskulárne činidlo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej činidlá znižujúce obsah lipidov, inhibítory agregácie krvných doštičiek, antitrombotické činidlá, blokátory vápnikových kanálikov, inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a β-blokátory.
  10. 10. Použitie terapeuticky účinného množstva monoester probukolu s kyselinou jantárovou alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, na výrobu liečiva na liečenie zápalového ochorenia.
  11. 11. Použitie podľa nároku 10, kde ochorenie je ľudská endoteliálna porucha.
  12. 12. Použitie podľa nároku 10, kde ochorenie je astma.
  13. 13. Použitie podľa nároku 10, kde ochorenie je psoriáza.
  14. 14. Použitie podľa nároku 10, kde ochorenie je ekzémová dermatitída.
  15. 15. Použitie podľa nároku 10, kde ochorenie je Kaposiho sarkóm.
  16. 16. Použitie podľa nároku 10, kde ochorenie je skleróza multiplex.
  17. 17. Použitie podľa nároku 10, kde ochorenie je proliferačná porucha buniek hladkých svalov.
  18. 18. Použitie podľa nároku 10, kde ochorenie je reumatoidná artritída.
  19. 19. Použitie podľa nároku 10, kde ochorenie je osteoartritída.
  20. 20. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 19, pričom liečivo je na použitie v kombinácii s druhým protizápalovým liečivom.
  21. 21. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 10 až 19, pričom liečivo obsahuje druhé protizápalové liečivo.
  22. 22. Použitie podľa nároku 20 alebo 21, kde protizápalové liečivo je vybrané zo skupiny zahrnujúcej ibuprofen, indomethacín, fenoprofen, kyselinu mefenamovú, kyselinu flufenamovú, sulindac a kortikosteroidy.
  23. 23. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22, kde liečivo je na orálne podanie.
  24. 24. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22, kde liečivo je na lokálne podanie.
  25. 25. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22, kde liečivo je na intravenózne podanie.
  26. 26. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22, kde liečivo je na subkutánne podanie.
  27. 27. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22, kde liečivo je na parenterálne podanie.
  28. 28. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22, kde liečivo je na intradermálne podanie.
  29. 29. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22, kde liečivo je na transdermálne podanie.
  30. 30. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 29, kde liečivo jc pre človeka.
  31. 31. Použitie terapeuticky účinného množstva monoester probukolu s kyselinou jantárovou podľa nároku 1 alebo 2 na výrobu liečiva na liečenie aterosklerózy.
  32. 32. Použitie terapeuticky účinného množstva monoester probukolu s kyselinou jantárovou podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie kardiovaskulárneho ochorenia.
  33. 33. Použitie terapeuticky účinného množstva monoester probukolu s kyselinou jantárovou podľa nároku 10 na výrobu liečiva na liečenie zápalového ochorenia.
  34. 34. Použitie podľa nároku 7, kde kardiovaskulárne ochorenie je sprostredkované VCAM-1.
  35. 35. Použitie podľa nároku 16, kde zápalové ochorenie je sprostredkované VCAM-1.
SK1531-99A 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoester probukolu s kyselinou jantárovou na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení SK285695B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4702097P 1997-05-14 1997-05-14
PCT/US1998/009773 WO1998051289A2 (en) 1997-05-14 1998-05-14 Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK153199A3 SK153199A3 (en) 2000-05-16
SK285695B6 true SK285695B6 (sk) 2007-06-07

Family

ID=21946634

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK50038-2007A SK286766B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Zlúčeniny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
SK1532-99A SK286392B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Ester probukolu s kyselinou jantárovou a jeho použitie na inhibíciu expresie VCAM-1 a liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
SK1531-99A SK285695B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoester probukolu s kyselinou jantárovou na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
SK5028-2006A SK286674B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoesterov probukolu na liečenie zápalových ochorení

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK50038-2007A SK286766B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Zlúčeniny, ich použitie a farmaceutické kompozície s ich obsahom na liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení
SK1532-99A SK286392B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Ester probukolu s kyselinou jantárovou a jeho použitie na inhibíciu expresie VCAM-1 a liečenie kardiovaskulárnych a zápalových ochorení

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5028-2006A SK286674B6 (sk) 1997-05-14 1998-05-14 Použitie monoesterov probukolu na liečenie zápalových ochorení

Country Status (26)

Country Link
US (9) US6147250A (sk)
EP (2) EP0994853B1 (sk)
JP (4) JP2001524986A (sk)
KR (5) KR20070008725A (sk)
CN (7) CN1275596C (sk)
AT (3) ATE304350T1 (sk)
AU (2) AU750041B2 (sk)
BR (2) BR9809793A (sk)
CA (3) CA2428130A1 (sk)
CY (1) CY1107645T1 (sk)
CZ (4) CZ301313B6 (sk)
DE (3) DE69831566T2 (sk)
DK (2) DK0981343T3 (sk)
EA (5) EA200800375A1 (sk)
ES (3) ES2283933T3 (sk)
HK (2) HK1024629A1 (sk)
HU (2) HUP0004592A3 (sk)
ID (2) ID29158A (sk)
IL (7) IL132798A0 (sk)
NO (3) NO327603B1 (sk)
NZ (2) NZ501069A (sk)
PL (2) PL207885B1 (sk)
PT (1) PT1464639E (sk)
SK (4) SK286766B6 (sk)
TR (2) TR199902802T2 (sk)
WO (2) WO1998051662A2 (sk)

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2283933T3 (es) 1997-05-14 2007-11-01 Atherogenics, Inc. Ester del acido succinico de probucol para la inhibicion de la expresion de vcam-1.
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
WO1999001118A2 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Atherogenics, Inc. Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions
EP1017375A2 (en) 1997-09-24 2000-07-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
US6887712B1 (en) 1998-11-09 2005-05-03 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
CO5170498A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
US7361684B2 (en) * 1999-06-28 2008-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Screening of compounds for treatment of atherosclerosis and heart attack
US6403637B1 (en) * 1999-08-09 2002-06-11 Univ Saint Louis Methods of modulating matrix metalloproteinase activity and uses thereof
JP2003528109A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 アセロジエニクス・インコーポレイテツド Ｖｃａｍ−１の発現を阻害するためのチオケタール及びチオエーテル
EP1272465A2 (en) 2000-04-11 2003-01-08 Atherogenics, Inc. Compounds and methods to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US6323359B1 (en) * 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
US6670355B2 (en) * 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
US6608101B1 (en) * 2000-06-20 2003-08-19 Atherogenics, Inc. 1, 3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disorders
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
WO2002040021A2 (en) 2000-11-17 2002-05-23 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
AU2002320025A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-11 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
IL161522A0 (en) * 2001-10-25 2004-09-27 Atherogenics Inc Compounds and methods for treating transplant rejection
IL161741A0 (en) * 2001-11-09 2005-11-20 Atherogenics Inc Methods of reversing and preventingcardiovascular pathologies
MXPA04005864A (es) 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
US6939554B2 (en) * 2002-02-05 2005-09-06 Michigan Biotechnology Institute Antimicrobial polymer
ITMI20020597A1 (it) * 2002-03-22 2003-09-22 Nicox Sa Derivati del probucolo
US7208467B2 (en) 2002-06-07 2007-04-24 Monty Krieger Lipid-altering compositions for the treatment of infertility
WO2004007423A1 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Atherogenics, Inc. Novel salt forms of poorly soluble probucol esters and ethers
US20050163821A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-28 Hsing-Wen Sung Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means
AU2003266165A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Hossein Dovlatabadi Methods and compositons for the use of d-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol, and lipoprotein levels
AU2003288925A1 (en) * 2002-10-08 2004-05-04 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
AU2002953533A0 (en) * 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
SG142207A1 (en) 2003-01-13 2008-05-28 Atherogenics Inc Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP1601669B1 (en) 2003-03-07 2008-12-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
ES2311806T3 (es) 2003-03-07 2009-02-16 Schering Corporation Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
NZ542852A (en) * 2003-03-17 2008-09-26 Japan Tobacco Inc Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
WO2004108094A2 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Atherogenics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
WO2005025492A2 (en) * 2003-07-07 2005-03-24 Emory University Novel compositions, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment and prevention of heart disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP1677804A1 (en) * 2003-10-17 2006-07-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Silyl phenols for promoting vascular health
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
US7744889B2 (en) * 2003-11-14 2010-06-29 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Alpha, beta-unsaturated sulfoxides for treating proliferative disorders
WO2005051900A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Novo Nordisk A/S Novel compounds for the treatment of obesity
US20060025481A1 (en) * 2004-02-09 2006-02-02 Strange Matthew L Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof
US7294736B2 (en) * 2004-04-09 2007-11-13 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
WO2005112914A2 (en) * 2004-04-20 2005-12-01 Atherogenics, Inc. Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease
WO2005102323A2 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
CA2571589A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating diabetic vascular diseases
CA2581596A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
ES2435790T3 (es) 2004-12-03 2013-12-23 Intervet International B.V. Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1
EP1844009A4 (en) * 2004-12-17 2010-04-21 Roland O Stocker COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CARDIAC DISORDER
US7345191B2 (en) * 2005-02-26 2008-03-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
SG161305A1 (en) 2005-04-21 2010-05-27 Atherogenics Inc Process for the separation of probucol derivatives
US20070015779A1 (en) * 2005-04-29 2007-01-18 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US7767710B2 (en) * 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
CA2637565A1 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Schering Corporation Cannibinoid receptor modulators
WO2007142581A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Astrazeneca Ab Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia
CN101686676A (zh) 2007-03-26 2010-03-31 沙路特里亚制药有限责任公司 用于治疗糖尿病的方法和普罗布考衍生物的组合物
US20080280985A1 (en) * 2007-03-27 2008-11-13 Scott Robert A D Methods and Compositions Using Certain Phenolic Derivatives for the Treatment of Diabetes
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
WO2008130718A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Atherogenics, Inc. Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
WO2009002263A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Astrazeneca Ab Process for isolating mono-carboxy substituted probucol derivates
BRPI0814806A2 (pt) * 2007-06-28 2015-02-03 Intervet Int Bv Pirazinas substituídas como antagonistas de cb1
JP2010531874A (ja) * 2007-06-28 2010-09-30 インターベット インターナショナル ベー． フェー． Ｃｂ１アンタゴニストとしての置換ピペラジン
US20090163440A1 (en) * 2007-09-26 2009-06-25 Waddell David D Ion-Channel Regulator Compositions and Methods of Using Same
US9656019B2 (en) 2007-10-02 2017-05-23 Medimop Medical Projects Ltd. Apparatuses for securing components of a drug delivery system during transport and methods of using same
US9345836B2 (en) 2007-10-02 2016-05-24 Medimop Medical Projects Ltd. Disengagement resistant telescoping assembly and unidirectional method of assembly for such
US9173997B2 (en) 2007-10-02 2015-11-03 Medimop Medical Projects Ltd. External drug pump
US10420880B2 (en) 2007-10-02 2019-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Key for securing components of a drug delivery system during assembly and/or transport and methods of using same
US7967795B1 (en) 2010-01-19 2011-06-28 Lamodel Ltd. Cartridge interface assembly with driving plunger
WO2009055331A2 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as modulators of the activity of gpr119
EP2291182A1 (en) * 2008-05-13 2011-03-09 Genmedica Therapeutics SL Salicylate conjugates useful for treating metabolic disorders
JP2011520969A (ja) 2008-05-19 2011-07-21 シェーリング コーポレイション 二環式ヘテロ環誘導体およびｇｐｒ１１９モジュレーターとしてのその使用
WO2010009195A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
US9393369B2 (en) 2008-09-15 2016-07-19 Medimop Medical Projects Ltd. Stabilized pen injector
US20100145305A1 (en) * 2008-11-10 2010-06-10 Ruth Alon Low volume accurate injector
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
AU2009330206A1 (en) 2008-12-23 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine derivatives as GPCR modttlators for use in the treatment of obesity and diabetes
JP2012513470A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション 二環式複素環誘導体及びその使用方法
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8152779B2 (en) * 2008-12-30 2012-04-10 Medimop Medical Projects Ltd. Needle assembly for drug pump
US20100239552A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Genmedica Therapeutics Sl Combination Therapies for Treating Metabolic Disorders
CN102427809B (zh) * 2009-03-16 2014-10-01 根梅迪卡治疗公司 用于治疗代谢性疾病的抗炎剂和抗氧化剂轭合物
NZ595747A (en) 2009-03-18 2015-06-26 Resverlogix Corp Novel quinazolinones and related compounds for use as anti-inflammatory agents
US8580807B2 (en) 2009-04-03 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as GPCR modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
US8481721B2 (en) 2009-05-18 2013-07-09 Telomerase Activation Sciences, Inc. Compositions and methods for increasing telomerase activity
US10071198B2 (en) 2012-11-02 2018-09-11 West Pharma. Servicees IL, Ltd. Adhesive structure for medical device
US8157769B2 (en) 2009-09-15 2012-04-17 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion assembly for drug delivery system
US10071196B2 (en) 2012-05-15 2018-09-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Method for selectively powering a battery-operated drug-delivery device and device therefor
WO2011053688A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Schering Corporation Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof
EP2503891B1 (en) 2009-11-23 2016-08-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
US20120232073A1 (en) 2009-11-23 2012-09-13 Santhosh Francis Neelamkavil Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2503887B1 (en) 2009-11-24 2016-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
US8348898B2 (en) 2010-01-19 2013-01-08 Medimop Medical Projects Ltd. Automatic needle for drug pump
EP2569031B1 (en) 2010-05-10 2017-10-11 Medimop Medical Projects Ltd. Low volume accurate injector
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
USD702834S1 (en) 2011-03-22 2014-04-15 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge for use in injection device
US9072827B2 (en) 2012-03-26 2015-07-07 Medimop Medical Projects Ltd. Fail safe point protector for needle safety flap
US9421323B2 (en) 2013-01-03 2016-08-23 Medimop Medical Projects Ltd. Door and doorstop for portable one use drug delivery apparatus
EP2961828A4 (en) 2013-02-28 2016-08-03 Harvard College COMPOSITIONS AND METHOD FOR MOBILIZING STEM CELLS
US9011164B2 (en) 2013-04-30 2015-04-21 Medimop Medical Projects Ltd. Clip contact for easy installation of printed circuit board PCB
US10293120B2 (en) 2015-04-10 2019-05-21 West Pharma. Services IL, Ltd. Redundant injection device status indication
US10149943B2 (en) 2015-05-29 2018-12-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Linear rotation stabilizer for a telescoping syringe stopper driverdriving assembly
JP2018516678A (ja) 2015-06-04 2018-06-28 メディモップ・メディカル・プロジェクツ・リミテッド 薬物送達装置用カートリッジ挿入
US10086145B2 (en) 2015-09-22 2018-10-02 West Pharma Services Il, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US10576207B2 (en) 2015-10-09 2020-03-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Angled syringe patch injector
US9987432B2 (en) 2015-09-22 2018-06-05 West Pharma. Services IL, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US11318254B2 (en) 2015-10-09 2022-05-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Injector needle cap remover
JP6513297B2 (ja) 2016-01-21 2019-05-22 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド 自動注射器、受け入れフレーム及び自動注射器におけるカートリッジの接続方法
WO2017127215A1 (en) 2016-01-21 2017-07-27 Medimop Medical Projects Ltd. Needle insertion and retraction mechanism
CN113041432B (zh) 2016-01-21 2023-04-07 西医药服务以色列有限公司 包括视觉指示物的药剂输送装置
US11389597B2 (en) 2016-03-16 2022-07-19 West Pharma. Services IL, Ltd. Staged telescopic screw assembly having different visual indicators
US10376647B2 (en) 2016-03-18 2019-08-13 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation mechanism for telescopic screw assembly
US11103652B2 (en) 2016-06-02 2021-08-31 West Pharma. Services IL, Ltd. Three position needle retraction
US9650332B1 (en) * 2016-06-16 2017-05-16 Yong Xu Prodrug of probucol and method for preparing the same
JP7059251B2 (ja) 2016-08-01 2022-04-25 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド ドアの半閉じを防止するスプリング
WO2018026387A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Medimop Medical Projects Ltd. Anti-rotation cartridge pin
CN106905208B (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江西瑞雅药业有限公司 普罗布考前药及其制备方法和药物组合物
WO2018222521A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 West Pharma. Services IL, Ltd. Modular drive train for wearable injector
CN111683703B (zh) 2017-12-22 2022-11-18 西氏医药包装(以色列)有限公司 适用于不同尺寸的药筒的注射器
CN108299263B (zh) * 2018-01-30 2020-12-01 北京德默高科医药技术有限公司 一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3179701A (en) * 1962-05-14 1965-04-20 Shell Oil Co (3, 5-dialkyl-4-hydroxyphenyl) (3, 5-dialkyl-4-hydroxybenzyl) sulfides
US4115590A (en) * 1964-02-26 1978-09-19 Ethyl Corporation Binuclear phenols for reducing plasma lipid levels
GB1136539A (en) * 1966-12-13 1968-12-11 Uniroyal Inc Phenolic sulphides
GB1199871A (en) * 1967-05-11 1970-07-22 Consolidation Coal Co Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols
US3485843A (en) * 1967-05-11 1969-12-23 Dow Chemical Co Piperazine adducts of ketone mercaptoles
GB1148550A (en) * 1967-12-02 1969-04-16 Uniroyal Inc Substituted benzylphenyl sulfides and their use as antioxidants
US3479407A (en) * 1968-11-06 1969-11-18 Consolidation Coal Co Sulfurization of 2,6-di-tert-butylphenol
US3576883A (en) * 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
DE2104524C3 (de) 1970-09-16 1980-08-07 Veb Kombinat Umformtechnik Herbert Warnke Erfurt, Ddr 5000 Erfurt Hydraulische Überlastsicherung
FR2130975A5 (en) * 1971-03-29 1972-11-10 Aries Robert Bis(4-(phenoxyalkanoyloxy)-phenylthio)alkanes - hypolipemics hypocholesterolemics
FR2133024A5 (en) * 1971-04-06 1972-11-24 Aries Robert Bis-(4-nicotinoyloxyphenylthio) propanes - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2134810A5 (en) * 1971-04-21 1972-12-08 Aries Robert Bis-(3-alkyl-5-t-alkyl-4-(thiazole-5-carboxy)phenylthio) alcanes - - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2140771A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Tetralinyl phenoxy alkanoic esters - of bis hydroxyphenylthio alkanes, hypolipemics etc
FR2140769A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Benzofuryloxy alkanoic derivs of probucol - hypocholesterolemic and hypolipemic agents
FR2168137A1 (en) * 1972-01-17 1973-08-31 Dynachim Sarl Bis 4-hydroxyphenylthioalkane esters - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activities
JPS4975552A (sk) * 1972-11-20 1974-07-20
US3952064A (en) * 1973-03-12 1976-04-20 Crown Zellerbach Corporation Process for producing mercaptophenols
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
US4968514A (en) * 1984-12-11 1990-11-06 Forbes Polytech, Inc. Beer bottle with fully reacted thermoplastic polyurethane crown capliner
EP0190682B1 (en) * 1985-02-04 1990-09-12 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
US4679520A (en) 1985-06-10 1987-07-14 Harken Olaf T Mainsail reefing and furling device and method
DE3530256A1 (de) 1985-08-23 1987-02-26 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol bei der behandlung von herzarrhythmie
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
DE3625279A1 (de) 1986-07-25 1988-02-04 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens
DE3869202D1 (de) * 1987-03-17 1992-04-23 Merrell Dow Pharma Alkylidendithiobis (substituierte) phenolen zur hemmung der freisetzung von interleukin-1 und zur linderung von interleukin-1 vermittelten krankheiten.
US4975467A (en) 1987-03-17 1990-12-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions
US4752616A (en) * 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
NZ226621A (en) * 1987-11-13 1991-12-23 Riker Laboratories Inc Di-tert butyl phenols substituted by alkoxy, benzyloxy, or benzylthio groups; pharmaceutical compositions containing them
US4968710A (en) 1987-11-13 1990-11-06 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
US5066822A (en) 1987-11-13 1991-11-19 Riker Laboratories, Inc Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
CH675422A5 (sk) 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
JP2754039B2 (ja) 1988-06-24 1998-05-20 塩野義製薬株式会社 ジ―ｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
JP2627003B2 (ja) * 1989-01-25 1997-07-02 塩野義製薬株式会社 ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
CA2017956A1 (en) * 1989-07-06 1991-01-06 Werner Bollag Use of retinoids
DE3929913A1 (de) 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
US5115250A (en) * 1990-01-12 1992-05-19 Hewlett-Packard Company Wiper for ink-jet printhead
US5112870A (en) 1990-05-09 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5061734A (en) 1990-05-09 1991-10-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5155250A (en) * 1990-07-05 1992-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents
US5085777A (en) * 1990-08-31 1992-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reverse osmosis membranes of polyamideurethane
FR2666583B1 (fr) * 1990-09-06 1994-09-09 Adir Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant.
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB9115951D0 (en) 1991-07-24 1991-09-11 Pfizer Ltd Indoles
ES2165122T3 (es) 1992-02-05 2002-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos derivados de amidina, su preparacion y utilizacion como medicamentos con efecto antagonista de ltb4.
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
US5310949A (en) 1992-09-02 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
GB9220571D0 (en) 1992-09-30 1992-11-11 Ici Plc Quinazoline derivatives
US5807884A (en) * 1992-10-30 1998-09-15 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5380747A (en) * 1992-10-30 1995-01-10 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5821260A (en) * 1992-10-30 1998-10-13 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
US5585235A (en) 1993-04-13 1996-12-17 Diagnescent Technologies, Inc. Fluorescent assay and method that corrects for spectral interference
FR2704224B1 (fr) * 1993-04-20 1995-08-25 Adir Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués.
JPH06312978A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Japan Tobacco Inc ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規フタルイミド誘導体
US5411741A (en) 1993-07-29 1995-05-02 Zaias; Nardo Method and composition for skin depigmentation
GB9320113D0 (en) 1993-09-29 1993-11-17 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
DK1468692T3 (da) * 1993-12-10 2006-08-28 Aventis Inc Anvendelse af 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenoler til behandling af xantom
US5426196A (en) 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JPH07328425A (ja) * 1994-06-03 1995-12-19 Toshiba Corp プラズマ化学反応装置
US5693337A (en) 1994-07-13 1997-12-02 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion
US5635514A (en) * 1994-10-25 1997-06-03 G. D. Searle & Company Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors
US5792787A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
JPH0959258A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Ono Pharmaceut Co Ltd グアニジル誘導体
FR2738817B1 (fr) * 1995-09-14 1997-10-17 Adir Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997015546A1 (fr) * 1995-10-26 1997-05-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
ZA97288B (en) 1996-01-15 1998-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Angiogenesis inhibiting pyridazinamines
US5608095A (en) * 1996-04-30 1997-03-04 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents
AU727708B2 (en) 1996-06-20 2000-12-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
CN1168693C (zh) * 1996-11-20 2004-09-29 阿温蒂斯药物公司 用作抗氧化剂的取代的苯酚和苯硫酚
WO1998030255A2 (en) 1997-01-09 1998-07-16 Localmed, Inc. Localized intravascular delivery of antioxidant substances for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels
GB9705502D0 (en) 1997-03-17 1997-05-07 Univ Wales Swansea The Chlorination or aromatic compounds and catalysts therefor
AU6715098A (en) 1997-03-24 1998-10-20 Gilles Cote Vascular remodeling agent
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
ES2283933T3 (es) * 1997-05-14 2007-11-01 Atherogenics, Inc. Ester del acido succinico de probucol para la inhibicion de la expresion de vcam-1.
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
WO1999001118A2 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Atherogenics, Inc. Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions
EP1017375A2 (en) 1997-09-24 2000-07-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
WO1999024400A1 (en) 1997-11-10 1999-05-20 Vyrex Corporation Probucol esters and uses thereof
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
DE19850532A1 (de) 1998-11-03 2000-05-04 Nematel Dr Rudolf Eidenschink Bisphenylthio-Verbindungen
WO2000028332A1 (en) * 1998-11-09 2000-05-18 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
WO2000031053A1 (en) 1998-11-23 2000-06-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
EP1165830B1 (en) 1999-03-10 2017-07-12 University of Pittsburgh of the Commonwealth System of Higher Education Adipose-derived stem cells and lattices
BR0009507A (pt) 1999-03-30 2002-01-15 Novartis Ag Derivados de ftalazina para o tratamento de doenças inflamatórias
US6747061B2 (en) 2000-03-21 2004-06-08 Atherogenics, Inc. N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
JP2003528109A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 アセロジエニクス・インコーポレイテツド Ｖｃａｍ−１の発現を阻害するためのチオケタール及びチオエーテル
US6323359B1 (en) 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
AU2002320025A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-11 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
CN1209392C (zh) 2001-05-14 2005-07-06 阿姆诺洼化学有限公司 由含侧氟碳基的环状单体得到的聚合物表面活性剂
US7187870B2 (en) * 2003-10-15 2007-03-06 Oewaves, Inc. Tunable balanced opto-electronic filters and applications in opto-electronic oscillators

Also Published As

Publication number Publication date
NO995544L (no) 2000-01-10
AU7571198A (en) 1998-12-08
NO20032254D0 (no) 2003-05-19
CA2289851C (en) 2009-03-10
KR100919883B1 (ko) 2009-09-30
IL132797A0 (en) 2001-03-19
JP2006232848A (ja) 2006-09-07
CZ301302B6 (cs) 2010-01-06
DE69837295D1 (de) 2007-04-19
KR20070008725A (ko) 2007-01-17
US6617352B2 (en) 2003-09-09
CN1496740A (zh) 2004-05-19
IL164568A (en) 2010-05-31
ATE294158T1 (de) 2005-05-15
CZ301313B6 (cs) 2010-01-13
KR20070007207A (ko) 2007-01-12
DK0981343T3 (da) 2006-01-30
HU226611B1 (en) 2009-04-28
NO316221B1 (no) 2003-12-29
PL194329B1 (pl) 2007-05-31
KR20080066885A (ko) 2008-07-16
ID23877A (id) 2000-05-25
PL336788A1 (en) 2000-07-17
BR9809793A (pt) 2000-06-27
AU7485198A (en) 1998-12-08
CN1496739A (zh) 2004-05-19
JP2001524986A (ja) 2001-12-04
SK153199A3 (en) 2000-05-16
NO319855B1 (no) 2005-09-26
WO1998051662A3 (en) 2000-03-02
IL178072A0 (en) 2006-12-31
CZ9904023A3 (cs) 2001-07-11
AU747801B2 (en) 2002-05-23
US20020193446A1 (en) 2002-12-19
AU747801C (en) 2003-01-30
CN1275596C (zh) 2006-09-20
AU750041B2 (en) 2002-07-11
CA2292388C (en) 2004-07-20
WO1998051289A3 (en) 1999-05-14
CN1977837A (zh) 2007-06-13
EP0994853B1 (en) 2005-04-27
WO1998051289A2 (en) 1998-11-19
EA010183B1 (ru) 2008-06-30
HUP0004230A3 (en) 2001-12-28
SK153299A3 (en) 2000-05-16
US6121319A (en) 2000-09-19
ID29158A (id) 2001-08-02
CN1977837B (zh) 2010-12-08
CA2292388A1 (en) 1998-11-19
EP0994853A2 (en) 2000-04-26
JP3930056B2 (ja) 2007-06-13
DE69831566D1 (de) 2006-01-26
US6548699B1 (en) 2003-04-15
ES2283933T3 (es) 2007-11-01
NZ501069A (en) 2000-07-28
IL132798A (en) 2006-12-31
ATE356113T1 (de) 2007-03-15
JP2002503227A (ja) 2002-01-29
HK1025947A1 (en) 2000-12-01
ATE304350T1 (de) 2005-09-15
HUP0004592A2 (hu) 2001-06-28
CZ301183B6 (cs) 2009-12-02
DE69829966D1 (de) 2005-06-02
EA009370B1 (ru) 2007-12-28
CA2428130A1 (en) 1998-11-19
DE69831566T2 (de) 2006-06-14
CN1263522A (zh) 2000-08-16
CN1200704C (zh) 2005-05-11
EA199901027A1 (ru) 2000-06-26
KR100953990B1 (ko) 2010-04-21
US20080214660A1 (en) 2008-09-04
SK286674B6 (sk) 2009-03-05
KR20010012504A (ko) 2001-02-15
SK286392B6 (sk) 2008-09-05
CN101284808A (zh) 2008-10-15
CN1977836A (zh) 2007-06-13
BR9809819A (pt) 2001-09-18
PL343904A1 (en) 2001-09-10
DE69829966T2 (de) 2006-02-09
EA200800375A1 (ru) 2008-06-30
IL132798A0 (en) 2001-03-19
EP0981343A2 (en) 2000-03-01
NO327603B1 (no) 2009-08-31
US20020188118A1 (en) 2002-12-12
TR199902802T2 (xx) 2000-04-21
IL175130A (en) 2009-02-11
HK1024629A1 (en) 2000-10-20
EA009987B1 (ru) 2008-04-28
US7189870B2 (en) 2007-03-13
US20020177717A1 (en) 2002-11-28
EA012847B1 (ru) 2009-12-30
CY1107645T1 (el) 2013-04-18
IL164568A0 (en) 2005-12-18
CZ301985B6 (cs) 2010-08-25
EA200500249A1 (ru) 2005-06-30
SK286766B6 (sk) 2009-05-07
KR20010012503A (ko) 2001-02-15
JP2006265257A (ja) 2006-10-05
NO995543D0 (no) 1999-11-12
DE69837295T2 (de) 2007-11-15
CN100453530C (zh) 2009-01-21
KR100882335B1 (ko) 2009-02-11
US6147250A (en) 2000-11-14
NO995544D0 (no) 1999-11-12
EP0981343B1 (en) 2005-09-14
US20020169215A1 (en) 2002-11-14
CZ9904024A3 (cs) 2001-10-17
WO1998051662A2 (en) 1998-11-19
EA199901026A1 (ru) 2000-08-28
PL207885B1 (pl) 2011-02-28
TR199902803T2 (xx) 2000-07-21
CA2289851A1 (en) 1998-11-19
US20050090487A1 (en) 2005-04-28
NO20032254L (no) 2000-01-10
ES2248901T3 (es) 2006-03-16
ES2241139T3 (es) 2005-10-16
EA200601059A1 (ru) 2007-02-27
CN1287783C (zh) 2006-12-06
US6602914B2 (en) 2003-08-05
NZ528906A (en) 2005-06-24
US6828447B2 (en) 2004-12-07
PT1464639E (pt) 2007-06-15
DK1464639T3 (da) 2007-07-09
IL178072A (en) 2010-12-30
NO995543L (no) 2000-01-10
HUP0004230A2 (hu) 2001-06-28
US7375252B2 (en) 2008-05-20
CN1263462A (zh) 2000-08-16
HUP0004592A3 (en) 2001-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU747801B2 (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
EP1607089A1 (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
MXPA99010404A (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
EP1464639B1 (en) Succinic acid ester of probucol for the inhibition of the expression of VCAM-1
EP1695959A1 (en) Compouds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
EP1726582A2 (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110514