CZ9904024A3 - Monoestery probukolu pro léčbu kardiovaskulárních a zánětlivých onemocnění - Google Patents

Monoestery probukolu pro léčbu kardiovaskulárních a zánětlivých onemocnění Download PDF

Info

Publication number
CZ9904024A3
CZ9904024A3 CZ19994024A CZ402499A CZ9904024A3 CZ 9904024 A3 CZ9904024 A3 CZ 9904024A3 CZ 19994024 A CZ19994024 A CZ 19994024A CZ 402499 A CZ402499 A CZ 402499A CZ 9904024 A3 CZ9904024 A3 CZ 9904024A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
groups
lower alkyl
disease
probucol
cardiovascular
Prior art date
Application number
CZ19994024A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301302B6 (cs
Inventor
Patricia K. Somers
Original Assignee
Atherogenics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atherogenics, Inc. filed Critical Atherogenics, Inc.
Publication of CZ9904024A3 publication Critical patent/CZ9904024A3/cs
Publication of CZ301302B6 publication Critical patent/CZ301302B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

(57) Anotace:
Prostředky k inhibici exprese VCAM-1 a zvláště k léčbě chorob zprostředkovaných VCAM-1, včetně kardiovaskulárních a zánětlivých chorob.
CZ 1999-4024 A3 . .···: · -♦· . ·· · φ···· · ♦ · · • · · · · ·· · · · ·· · !·· . · · · · · · · ·· · ·· «· ·· ··
Monoestery probukolu pro léčbu kardiovaskulárních a zánětlivých onemocnění
Oblast techniky
Tímto vynálezem je metoda a sloučenina k inhibici VCAM-1, a zvláště k léčbě kardiovaskulárních nebo zánětlivých onemocnění, včetně aterosklerózy, která zahrnuje podávání účinného množství esteru probukolu.
Dosavadní stav techniky
Kardiovaskulární onemocnění j sou v poslední době nej častější příčinou smrti ve Spojených státech. Přibližně devadesát procent kardiovaskulárních onemocnění jev současnosti diagnaštikováno jako ateroskleróza. Kardiovaskulární onemocnění jsou spojována s několika příčinnými faktory, které zahrnují hypercholesterolémii, hyperlipidémii a expresi VCAM-1 v cévních endotelových buňkách.
Hypercholesterolémie a hyperlipidémie
Hypercholesterolémie je významným rizikovým faktorem spojeným s kardiovaskulárním onemocněním. Sérové lipoproteiny jsou přenašeče lipidů v krevním oběhu. Lipoproteiny se rozlišují podle své hustoty na chylomikrony, lipoproteiny o velmi malé hustotě (VLDL), lipoproteiny o malé hustotě (LDL) a lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL). Především chylomikrony se podílejí na přenosu triglyceridů a cholesterolu pocházejících z potravy ze střev do tukové tkáně a do jater.
VLDL přepravují endogenně syntetizované triglyceridy z jater do tukové tkáně a dalších tkání. LDL transportuje cholesterol do periferních tkání a reguluje hladiny endogenního cholesterolu v těchto tkáních. HDL transportuje cholesterol z periferních tkání do jater. Cholesterol arteriálních stěn je téměř výlučně odvozen z LDL. Brown a Goldstein, Ann. Rev. Biochem., 52. 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med., 31. 97 (1980). U pacientů s nízkými hladinami LDL je rozvoj arterosklerózy vzácný.
Zvýšené hladiny cholesterolu jsou spojeny s řadou chorobných stavů, včetně restenóz, angíny, mozkové arteriosklerózy a xantomů. Je žádoucí zajistit metodu na snižování plazmatického cholesterolu u pacientů trpících, nebo s rizikem vzniku, opětovné stenózy, angíny, mozkové arteriosklerózy, xantomů a jiných chorobných stavů spojených s vysokými hladinami cholesterolu.
Bylo dokázáno, že hypercholesterolémie je způsobena zvýšeným LDL (hyperlipidémii), zkouší se snižování LDL dietní terapií. Existuje několik skupin léků, které se běžně užívají pro snižování hladin LDL, včetně kyseliny žlučové, kyseliny nikotinové (niacin) a inhibitorů 3-hydroxy-3-methyl-glutarylkoenzymu A {HMG CoA) reduktazy. Probukol a deriváty fibrátů se občas používají jako pomocná terapie, obvykle v kombinaci s jinou medikací. Inhibitory HMG CoA reduktázy byly pojmenovány jako statiny nebo vastatiny. Statiny patří na současném trhu mezi nejúčinnější prostředky proti hypercholesterolémii a zahrnují pravastatin (Pravchol, Bristol Myers Squibb), atorvastatin (Warner Lambert/Pfizer), simvastatin (Zocor, Merck), lovastatin (Mevacor, Merck) a fluvastatin (Lescol).
Pro mnoho pacientů bude dieta a jeden z hypolipidemických prostředku postačující. Nicméně, pacienti s počáteční hladinou LDL cholesterolu vyšší než 200 mg/dl, potřebují snížit terapií hladiny LDL o 50% nebo více. Přestože jeden prostředek ojediněle může dosáhnout takového stupně snížení LDL, mnohem obvyklejší je snížení pouze o 20 až 30%. Proto pro pacienty s heterozygotní familiární hypercholesterolémií s LDL cholesterolem od 200 do 400 mg/dl bude zapotřebí kombinace dvou, výjimečně tří, hypolipidemických léku k tomu, aby se dosáhlo snížení LDL cholesterolu na méně než 100 mg/ml. Kombinace žlučového sekvestrantu pryskyřice a kyseliny nikotinové mohou snížit hladiny LDL o 45 až 55 %, pryskyřice se statinem asi o 50 až 60 %, kyselina nikotinová se statinem asi o 50 % a léčba třemi léky využívající kombinace kyselinu žlučovou vážící pryskyřice, statinu a kyseliny nikotinové o 70 %.
Důkazy naznačují, že aterogenetické účinky lípoproteinu o nízké hustotě (LDL) mohou být částečně zprostředkovány jeho oxidační změnou. Ukázalo se, že probukol má silné antioxidační vlastnosti, a že blokuje oxidační změny LDL. Ve shodě s těmito nálezy se ukázalo, že probukol skutečně zpomaluje rozvoj aterosklerózy u králíků s chybějícími LDL receptory, jak bylo diskutováno v Carew a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A., £4., 7725-7729 (1987). S největší pravděpodobností je probukol účinný, nebot díky své vysoké rozpustnosti v lipidech a je transportován lipoproteiny a tak ·
0 0 0 0 0 0 0· 00 00 00 je chrání proti oxidačnímu poškození.
Probukol je chemicky příbuzný široce používaným potravním doplňkům 2,(3)-terč.-butyl-4-hydroxyanisolu (BHA) a 2,6-di-terč.-butyl-4-methylfenolu (BHT). Jeho plný chemický název je 4,4(isopropylidendithio)bis(2,6-di-terč.-butylfenol).
Dnes je probukol používán primárně ke snižováni hladin sérového cholesterolu u hypercholesterolemických pacientů. Probukol je běžně podáván ve formě tablet dostupných pod ochrannou známkou Lorelco™. Bohužel probukol je téměř nerozpustný ve vodě, a nemůže být proto podáván injekcemi intravenózně. Ve skutečnosti buňky in vitro jen obtížně vstřebávají probukol, protože se špatně mísí s pufry a médii buněčných kultur. Pevný probukol se špatně vstřebává do krve a je vylučován v téměř nezměněné formě. Probukol ve formě tablet se dále vstřebává u různých pacientů signifikantně různou rychlostí a v různém množství. V jedné studii (Heeg a kol., Plasmě Levels of Probucol in Man After Single and Repeated Oral Doses, La Nouvelle Presse Medicale, 9., 2990 2994 (1980)), bylo nalezeno, že nejvyšší hladiny probukolu se liší u jednotlivých pacientů ve stejné míře jako faktor 20. V jiné studii, Kazuya a kol., J. Lipid. Res., 32, 197 204 (1991) zpozoroval inkorporaci méně než asi 1 /zg probukolu na 10s buněk, když buňky endotelu byly inkubovány na 24 hodin s 50 μΜ probukolu.
US patent č. 5 262 539 Parthasarathyho popisuje rozpustná analoga probukolu, ve kterých jedna nebo dvě hydroxy• · • · · · lové skupiny jsou nahrazeny esterovými skupinami, které dodávají sloučenině rozpustnost ve vodě. V jednom provedení je rozpustný derivát vybrán ze skupiny sestávající z mono- nebo diesteru jantarové kyseliny, esteru kyseliny glutarové, esteru kyseliny adipové, esteru kyseliny korkové, esteru kyseliny sebakové, esteru kyseliny azelaové nebo z esteru kyseliny maleové s probukolem. V jiném provedení je probukolovým derivátem mono- nebo diester, ve kterém ester obsahuje alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, která obsahuje funkční část vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny karboxylové kyseliny, aminoskupiny, soli odvozené od aminoskupiny, amidové skupiny a aldehydové skupiny.
Řada francouzských patentů popisuje, že některé deriváty probukolu jsou látkami snižujícími cholesterolémii a lipémii: FR 2 165 137 (estery bis-4-hydroxyfenylthioalkanu); FR 2 140 771 (tetralinylfenoxyalkanové estery probukolu); FR 2 140 769 (deriváty kyseliny benzofuryloxyalkanové odvozené od probukolu); FR 2 134 810 [bis-(3-alkyl-5-terč.-alkyl-4-thiazol-5-karboxy)fenylthio]alkany); FR 2 133 024 (bis-(4-nikoinoyloxyfenylthio)propany); a FR 2 130 975 (bis[4-(fenoxyalkanoyloxy)fenylthio] alkany).
US patent č. 5 155 250 popisuje, že 2,6-dialkyl-4-silylfenoly jsou antiateroskleroticky působící látky. Tyto sloučeniny se též popisují jako látky snižující sérový cholesterol v PCT publikaci č. WO 95/15760 publikované 15. června 1995. US patent č. 5 608 095 popisuje, že alkylované 4-silylfenoly inhibují peroxidaci LDL, snižují cholesterol • · · · • · • ·
v plazmě a inhibují expresi VCAM-1, a tak jsou vhodné k léčbě aterosklerózy.
Exprese VCAM-l
Adheze leukocytů k endotelu představuje základní včasnou reakci u kardiovaskulárního onemocnění, stejně jako u velké řady zánětlivých stavů, včetně autoimunitních poruch a bakteriálních a virových infekcí. Přilnutí leukocytů k endotelu začíná tím, že receptory s adhezivními molekulami na povrchu buněk endotelu interagují s odpovídajícími receptory na imunitních buňkách. Buňky cévního endotelu určují, který typ leukocytů (monocytů, lymfocytů nebo neutrofilů) přilne, a to selektivně exprimovanými specifickými adhezivními molekulami, jako jsou molekuly adheze vaskulárních buněk - 1 (VCAM-1), intracelulární adhezivní molekuly - 1 (ICAM-1) a E-selektin (ELÁM). V nejčasnějších stádiích aterosklerotického poškození je přítomna endoteliální exprese VCAM-1 a selektivní přilnutí mononukleárních leukocytů, které exprimují integrinu odpovídající receptor VLA-4. Vzhledem k selektivní expresi VLA-4 na monocytech a lymfocytech, nikoliv však na neutrofilech, je VCAM-1 důležitý ve zprostředkování selektivní adheze mononukleárních leukocitů. VCAM-1 působí jako mediátor u chronických zánětlivých poruch jako je astma, reumatoidní artritida nebo autoimunitní diabetes. Je například známo, že u astmatiků je zvýšena exprese VCAM-1 a ICAM-1. J.M.Pilewski a kol., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12. 1-3 (1995); Y. Ohkawara a kol., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 4-12 (1995). Navíc blokování integrinových receptorů pro VCAM-1 a ICAM-1 (zejména VLA-4 ·· φφφφ φφ φφ φφ φφ
Φ· φ φφφ φ φ · « φφ φ φφφφφ φφφφ φ φφ φφ φφ Φ·· φ · · φ · φ · · · · Φ ··Φ a LFA-1) tlumí jak včasnou, tak pozdní fázi odpovědi na modelu ovalbuminem senzitivovaných krys pro alergickou odpověď dýchacích cest. Ll. A. Rabb a kol., Am. J. Respir. Care Med., 149. 1186-1191 (1994). Rovněž u malých cév v revmatoidní synoviální membráně je zvýšená exprese endoteliálních adhezivních molekul včetně VCAM-1. A. E. Koch a kol., Lab. Invest., 64, 313-322 (1991); J. Morales-Ducret a kol., Immunol., 149, 1421-1431 (1992). Neutralizace protilátek proti VCAM-1 nebo jeho protireceptoru VI A-4 může zpomalit nástup diabetů na myším modelu (NOD myš) u spontánně se rozvíjející choroby. X. D. Yang a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 90. 10494-10498 (1993); L.C. Burkly a kol. Diabetes, 43, 523-534 (1994); J.L. Baron a kol., J. Clin. Invest., £3., 1700-1708 (1994). Monoklonální protilátky proti VCAM-1 mohou mít rovněž prospěšný účinek na zvířecích modelech rejekce allotypních štěpů, naznačující, že inhibitory VCAM-1 mohou mít využití k prevenci rejekce transplantátu. C.G. Oroez a kol., Immunol. Lett., 32, 7-12 (1992).
VCAM-1 je buňkami exprimován jak ve formě vázané na membránu, tak ve formě solubilní. Ukázalo se, že solubilní forma VCAM-1 indukuje in vitro chemotaxi buněk vaskulárního endotelu a stimuluje angiogenní reakci v rohovce krys. A.F. Koch a kol., Nátuře, 376, 517-519 (1995). Inhibitory exprese solubilních VCAM-1 mají velkou terapeutickou hodnotu pro léčbu chorob s výraznou angiogenní složkou, včetně růstu tumorů a metastáz. J. Folkman, Y. Shing, Biol. Chem., 1093110934 (1992) .
VCAM-1 je exprimován na kultivovaných lidských vasku• · 9 99 9 *9 99 99 99
9 999 9999
9 9 · 999 9999
999 9 9 · 9 9999
9 99 »9 99 99 lárních buňkách endotelu po jejich aktivaci lipopolysacharidem (LPS) a cytokiny, jako jsou interleukin-1 (IL-1) a faktor nekrotizující tumory (TNF-a). Exprese buněčných adhezivní ch molekul těmito faktory je neselektivní.
Následná konverze leukocytů na pěnovité makrofágy vede k syntéze široké řady zánětlivých cytokinů, růstových faktorů a chemotaktických působků, které napomáhají šířit adhezi leukocytů a krevních destiček, proliferací buněk hladké svaloviny, aktivaci buněk endotelu a syntézu mezibuněčné hmoty, charakteristické pro zrající aterosklerotický plát.
Molekulární analýzy prvků regulujících lidský VCAM-1 gen, který reguluje jeho expresi naznačují významnou roli nukleárního faktoru-kB (NF-kB), transkripci regulujícího faktoru nebo NF-kB podobného vázajícího proteinu při řízení regulace exprese VCAM-1 genu, citlivé na oxidačně redukční procesy. Transkripční faktory jsou proteiny, které aktivují (nebo inhibují) genovou expresi uvnitř buněčného jádra vazbou na specifické DNA sekvence zvané enhancery, které jsou většinou v blízkosti genové oblasti zvané promotor, od které se odvíjí syntéza RNA.
Promotory jak VCAM-1, tak ICAM-1 byly nakloňovány a popsány. Oba promotory obsahují například opakované DNA sekvence schopné vázat transkripční faktor NF-kB. M.F. Iademarco a kol., J. Biol. Chem., 267. 16323-16329 (1992).
Nukleární faktor kB je všudypřítomně exprimovaný mnohopodsložkový transkripční faktor aktivovaný v několika * · · · · ·
buněčných typech velkou a rozmanitou skupinou zánětlivých působků, jako jsou TNF-a, IL-1B, bakteriální endotoxin a RNA viry. Hraje klíčovou roli při zprostředkování zánětlivých a jiných stresových podnětů k jadernému regulačnímu aparátu. Ačkoli přesné biochemické podněty, které aktivují NF-kB nejsou známy, tento transkripční faktor se může zapojit do běžné molekulární dráhy mnoha rizikových faktorů a příčinných podnětů aterosklerózy, jako je hyperlipidenjie, kouření, hypertenze a diabetes mellitus.
Aktivace NF-kB v buňkách cévního endotelu různými podněty může být specificky inhibována antioxidanty jako jsou N-acetylcystein a pyrrolidindithiokarbamát. To vedlp k hypotéze, že radikály kyslíku hrály významnou roli při aktivaci NF-kB pomocí nespecifikovaného oxidačně redukčního mechanismu. Protože NF-kB podobné enhancery rovněž regulují transkripci VCAM-1 promotoru, citlivou na oxidačně-redukční procesy, existovala hypotéza, že oxidační stres v aterosklerotickém poškození může hrát roli při regulaci exprese VCAM-1 genu pomocí proteinu regulujícího transkripci citlivého na oxidačně-redukční děje. US patent č. 5 380 747 (PCT/US93/10496) poprvé popisuje, že exprese VCAM-1 v buňkách cévního endotelu může být inhibována podáním skupiny dithiokarbamátů, která zahrnuje pyrrolidindithiokarbamát. Tyto dithiokarbamáty jsou proto vhodné k léčbě kardiovaskulárních onemocnění, jak se nyní ukázalo signifikantně snižují výskyt aterosklerotických lézí u hypercholestenolemických králíků.
Předpokládalo se, že přeměna lipoproteinu o nízké
00 • 0 · 0 • · · 0 • 0 • 0 0
0 0 0··
0 00 00 00 00 hustotě (LDL) na oxidací změněný LDL (ox-LDL) reaktivními radikály kyslíku je hlavním procesem, který iniciuje aterosklerózu a vede k jejímu rozvoji. Steinberg a kol., N. Engl. J. Med., 320. 915-924 (1989). Oxidovaný LDL tvoří komplexní strukturu skládající se nejméně z několika chemicky odlišných oxidovaných látek, z nichž každá sama nebo v kombinaci může ovlivňovat cytokiny aktivovanou expresi genů adhezivních molekul. Hydroperoxidy mastných kyselin jako je linoleylhydroperoxid (13 HPODE) jsou produkovány za pomocí lipoxygenáz z volných mastných kyselin a jsou významnou složkou oxidované LDL.
Předpokládalo se, že tvorba oxidovaných lipidů vzniká působením buněčného lipoxygenázového systému, a že oxidované lipidy jsou následně přenášeny do LDL. Poté následuje uvnitř LDL propagační reakce v prostředí katalizovaném přechodnými kovy a/nebo sulfhydrylovými sloučeninami. Předchozí výzkumy demonstrovaly, že pozměněné mastné kyseliny kultivovaných buněk endotelu mohou narušit jejich vnímavost k poškození oxidanty. PCT/US95/05880 popisuje, že polynenasycené mastné kyseliny a jejich hydroperoxidy indukují expresi VCAM-1, ne však ICAM-1 nebo E-selektinu, v lidských aortálních endotelových buňkách, pomocí mechanismu, který není zprostředkován cytokiny nebo jinými noncytokinovými podněty. Bylo to základní zjištění významné a dříve neznámé biologické dráhy v VCAM-1 zprostředkovaných imunitních reakcích. V PCT/US95/ 05880 bylo rovněž uvedeno, že indukce VCAM-1 polynenasycenými mastnými kyselinami a jejich hydroperoxidy je tlumena dithiokarbamáty, včetně pyrrolidindithiokarbamátu.
• · ··· ·
Vzhledem k tomu, že kardiovaskulární choroby jsou v současnosti ve Spojených státech hlavní příčinou úmrtí, je zapotřebí zajistit nové způsoby jejich terapie. Cílem je zajistit nové látky, které mohou současné léčit hypercholesterolémii, hyperlipidémii a inhibovat expresi VCAM-l na buňkách cévního endotelu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je proto zajištění způsobu a prostředku k supresi VCAM-l a zvláště způsobu léčby kardiovaskulárních chorob.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je zajistit způsob a prostředek k léčbě kardiovaskulárních chorob, které mohou současně léčit hypercholesterolémií, hyperlipidémii a mohou inhibovat expresi VCAM-l v buňkách cévního endotelu.
Souhrn
Bylo nalezeno, že monoestery probukolu jsou účinné při současné redukci cholesterolu, snižování LDL a inhibici exprese VCAM-l, a tak jsou tyto sloučeniny vhodné jako složka kardiovaskulárních přípravků. Protože sloučenina současně vykazuje tři významné vaskuloprotektivní vlastnosti může pacient, k tomu aby dosáhl tentýž účinek, užívat pouze jeden lék, namísto vícero léků. To by mělo zvýšit soulad mezi terapií a ochotou pacienta spolupracovat.
Překvapivé bylo zjištění, že zatímco monoestery probu0» ««0 0
0« 0 0
0 0 0
0 » ·
0 0 0
0 « 0
00 • · 0 ·· ·
0 0
0 • 0 ·0 • » ♦ • 0 0 0 0
0 0 0 »0 0 0 kolu inhibují VCAM-1, probukol samotný, ačkoliv je účinným antioxidantem, signifikantně neovlivňuje expresi VCAM-1. Rovněž diestery probukolu, ani statiny, signifikantně neovlivňují expresi VCAM-1.
Bylo rovněž nalezeno, že monosukcinát probukolu snižuje u králíků HDL jen v malém rozsahu a u myší a opic HDL neovlivňuje. Naproti tomu probukol snižuje LDL jen v malém rozsahu a signifikantně redukuje HDL. Statiny redukují LDL a mohou či nemusí ovlivňovat HDL.
Dále bylo nalezeno, že monoestery probukolu, a zvláště monosukcinát probukolu (dále jen MSE), selektivně inhibují v lidských endotelových buňkách aorty pomocí TNF indukované VCAM-1 a expresi genu MPC-1, nikoliv však ICAM-1. MSE neovlivňuje aktivaci NF-kB. MSE je dále ilustrován jako názorný příklad monoesterů probukolu. Použití MSE jako názorného příkladu má pouze usnadnit diskuzi a není míněno jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.
Monoestery probukolu jsou, vzhledem k uvedenému zjištění, že blokují indukovanou expresi adhezivních molekul VCAM-1 na povrchu buněk endotelu, vhodné k léčbě jakýchkoliv onemocnění zprostředkovaných VCAM-1, včetně aterosklerózy, postangioplastických restenóz, onemocnění koronárních artérií, angíny a dalších kardiovaskulárních chorob, stejně jako nonkardiovaskulárních zánětlivých onemocnění, která jsou zprostředkovaná VCAM-1. Sloučeniny mohou být rovněž použity k léčbě rejekce srdečního transplantátu.
• φ
φφφ φ φ φφφφ φ φ φ
Zde popsané sloučeniny jsou vhodné jak k primární léčbě kardiovaskulárních chorob, tak k léčbě doplňkové. Sloučeniny se používají k primární léčbě například chorobných stavů srdce, včetně aterosklerózy, postangioplastických restenóz, onemocnění koronárních artérií a angíny. Sloučeniny mohou být podávány k léčbě onemocnění malých cév, která nejsou léčitelná chirurgicky nebo angioplastikou, nebo u jiných cévních onemocnění, u kterých nelze volit chirurgické metody. Sloučeniny mohou být použity rovněž ke stabilizaci pacientů před revaskularizační léčbou.
Zde popsaný vynález, pokud je správně používán, poskytuje možnost farmakoterapie aterosklerózy zabráněním tvorby nových lézí a způsobením zániku již existujících lézí.
Ve druhém provedení zde popsané sloučeniny mohou být použity k léčbě zánětlivých kožních onemocnění zprostředkovaných VCAM-1, zvláště pak poruch lidského endotelu, které jsou zprostředkované pomocí VCAM-1 zahrnující astma, psoriázu, ekzematózní dermatitidu, Kaposiho sarkom, roztroušenou sklerózu, stejně jako proliferativní poruchy buněk hladké svaloviny, na které však výčet není omezen.
V dalším provedení může být zde popsaná sloučenina určena k léčbě protizánětlivých stavů, které jsou zprostředkovány pomocí mononukleárních leukocytů.
• · • · • · • · fc · · · • · « » fcfc
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání účinku monosukcinátu probukolu a probukolu v množství 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ a 100 μΜ na expresi VCAM-1 v lidských buňkách endotelu aorty (HAEC).
Obrázek 2 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání účinku monosukcinátu probukolu a probukolu v množství 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ a 100 μΜ na expresi ICAM-1 v lidských buňkách endotelu aorty (HAEC).
Obrázek 3 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání účinku 10 μΜ monosukcinátu probukolu, 50 μΜ probukolu a TNF na expresi MCP-1 v lidských buňkách endotelu aorty (HAEC).
Obrázek 4 znázorňuje účinek 10 a 25 μΜ monosukcinátu probukolu, a 50 μΜη probukolu a TNF na genovou expresi buňkách HAEC.
Obrázek 5 představuje sloupcový graf znázorňující účinek monosukcinátu probukolu a na plazmatickou hladinu cholesterolu u králíků krmených lipidy.
Obrázek 6 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání koncentrací monosukcinátu probukolu a probukolu v králičí plazmě po třech týdnech podávání.
Obrázek 7 představuje znázorňující na modelu hyper• · cholesterolemických králíků účinek monosukcinátu probukolu na celkový sérový cholesterol po šesti týdnech.
Obrázek 8 představuje sloupcový graf znázorňující účinek monosukcinátu probukolu na celkový cholesterol, LDLc, VLDLc, ILDLc, HDLc a triglyceridy u králíků krmených lipidy po šestí týdnech.
Obrázek 9 představuje graf znázorňující procentuální část povrchu aorty postiženou lézemi u neléčených králíků krmených lipidy a u těch, kteří byli léčeni monosukcinátem probukolu.
Obrázek 10 představuje graf znázorňující plazmatickou hladinu monosukcinátu probukolu určenou v μΜ jako funkci trvání léčby v dnech.
Obrázek 11 představuje sloupcový graf znázorňující v mg/ml celkový cholesterol, VLDL, IDL, LDL, HDL u myší kmene ApoE-KO po dvou týdnech od orálního podání monosukcinátu probukolu, versus kontrola.
Obrázek 12 představuje graf znázorňující po dnech snižováni sérových hladin LDL u hypercholesterolemických opic během a po podávání monosukcinátu probukolu.
Obrázek 13 představuje sloupcový graf znázorňující účinek monosukcinátu probukolu na sérové LDL u hypercholesterolemických opic.
• · · · • ·
Obrázek 14 představuje sloupcový graf znázorňující na krysách v arbitrárních jednotkách účinek dvoutýdenního orálního podávání monosukcinátu probukolu v dávce 1000 mg/kg za den na celkové proteiny, vápník, fosfáty, glukózu, bun a cholesterol, versus kontrola.
Obrázek 15 představuje sloupcový graf znázorňující na krysách v arbitrárních jednotkách účinek dvoutýdenního orálního podávání monosukcinátu probukolu v dávce 1000 mg/kg za den na albumin, kreatinin, kyselinu močovou a celkový bilirubin, versus kontrola.
Detailní popis vynálezu
I. Definice
Pojem monoester probukolu, jak je zde používán, zahrnuj e:
1. jakýkoliv monoester probukolu popsaný v US patentu
č. 5 262 439, např. estery karboxylových a dikarboxylových kyselin a jejich soli;
2. jakýkoliv monoester probukolu, který má větší rozpustnost ve vodě než probukol, a který snižuje cholesterol v plazmě, snižuje LDL a inhibuje expresi VCAM-1, jak je zde detailně popsáno.
V jednom provedení zahrnují monoestery probukolu estery dikarboxylových kyselin s probukolem včetně esterů kyseliny
9
9 jantarové, kyseliny glutarové, kyseliny adipové, kyseliny korkové, kyseliny sebakové, kyseliny azelaové a kyseliny maleové, na které však výčet není omezen.
V dalším provedení zahrnuje esterová skupina funkční část, která zvyšuje rozpustnost sloučeniny oproti probukolu, včetně nasycených a nenasycených dikarboxylových kyselin a jejich solí, aminokarboxylových kyselin a jejich solí, karboxylových kyselin obsahujících aldehydovou část a jejich solí, aminoskupiny, soli odvozené od aminoskupiny, amidové skupiny, aldehydové skupiny a jejich solí, na které však výčet není omezen.
V dalším provedení má ester funkční část vybranou ze skupiny sestávající z kyseliny sírové, esterů kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, esterů kyseliny fosforečné, cyklických fosfátů, polyhydroxyalkylových skupin, skupiny cukrů, skupiny obecného vzorce C(O)-R-SO3H, ve kterém
R je tvořeno částí obecného vzorce -(CH ) -, -(CH ) -C0-,
-(CH ) -N-, -(CH )-0-, -(CH ) -S-, -(CHO)-, oď XX XX «*· xx
-(0CH2)-, -(SCH2)-, -(CH2S)-, -(aryl-0)-, -(0-aryl)-,
-(0-alkyl- nebo -(alkyl-0)-; kde n je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;
skupiny obecného vzorce C(O)-R-SO3M, ve kterém
M je kovový prvek použitý k utvoření farmaceuticky přijatelné soli, například sodík nebo draslík;
• ·
skupiny obecného vzorce C(0)-R-PO3H2, C(0)-R-P03M2,
C(0)-R-P03HM, C(O)-R-PO4H, C(0)-R-P04M, skupiny obecného vzorce SO3M, skupiny vzorce -PO3H2, -P03M2, -P03HM, cyklických fosfátů, polyhydroxyalkylových skupin, skupin cukrů, skupiny obecného vzorce C(0)-R-(0--(C13 alkyl) )n, ve kterém n odpovídá definici uvedené výše a p je 1, 2, nebo 3 skupiny obecného vzorce - (0- (Ci3 alkyl)Ej)n, karboxy (nižší alkylové) skupiny, (nižší alkyl)karbonyl(nižší alkylové) skupiny, N,N-dialkylamino(nižší alkylové) skupiny, pyridyl(nižší alkylové) skupiny, imidazolyl(nižší alkylové) skupiny, morfolinyl(nižší alkylové) skupiny, pyrrolidinyl(nižší alkylové) skupiny, thiazolinyl(nižší alkylové) skupiny, piperidinyl(nižší alkylové) skupiny, morfolinyl(nižší hydroxyalkylové) skupiny, N-pyrrolylové skupiny, piperazinyl(nižší alkylové) skupiny, N-alkylpiperazinyl(nižší alkylové) skupiny, triazolyl(nižší alkylové) skupiny, tetrazolyl(nižší alkylové) skupiny, tetrazolylamino(nižší alkylové) skupiny nebo thiazolyl(nižší alkylové) skupiny.
Pojem farmaceuticky přijatelný derivát se vztahuje k derivátu aktivní sloučeniny, která po podání příjemci je schopna poskytnout přímo či nepřímo matečnou sloučeninu nebo sama vykázat aktivitu.
Pojem fyziologicky odštěpitelná odstupující skupina • · · ·
9
9· • 9
999 představuje část, která může být in vivo odštěpena od molekuly, ke které je připojena a zahrnuje skupinu organických nebo anorganických aniontů, farmaceuticky přijatelných kationtů, acylové skupiny (včetně nelimitujícího výčtu zahrnujícího (alkyl)C(0) skupiny, včetně acetyl ové, propionylové a butyrylové skupiny), alkylové skupiny, fosfátové, sulfátové a sulfonylové skupiny, na které však vyčet není omezen.
Pro použití v léčbě aterosklerózy a dalších kardiovaskulárních a zánětlivých chorob by měly být vybírány monoestery probukolu, které mají rozpustnost v tucích vhodnou k tomu, aby dosáhly postiženého místa. Sloučenina by se neměla kompartmentalizovat v oblastech s malou látkovou výměnou, jako jsou tukové zásoby. U vhodných provedení k léčbě kardiovaskulárních chorob by neměla být farmakokinetika dramaticky ovlivňována městnavým srdečním selháváním nebo renální insuficiencí.
Aktivní sloučenina nebo směs sloučenin je podávána jakýmkoliv vhodným způsobem, včetně systémového podávání, včetně orálního, intravenózního nebo topického, včetně transdermálního, na které však výčet není omezen. Běžný rozsah dávkování bude od 0,1 do 500 mg/kg tělesné hmotnosti při dávkovacím schématu od jedenkrát za dva dny po dvakrát až několikrát za den. Délka dávkování bude kolísat od jednorázové dávky podané jednou ke dvěma dávkám podávaným denně po dobu dvou až šesti měsíců.
Při kardiovaskulární terapii může být sloučenina rovněž • 0 • ·
podávána přímo na cévní stěnu za použití perfúzního balónkového katetru po koronární či jiné arteriální angioplastice či v jejím průběhu. Jako příklad se uvádí podání 2 až 5 ml fyziologicky přijatelného roztoku obsahujícího přibližně 1 až 500 mM sloučeniny nebo směsi pod tlakem 100 až 500 kPa. Poté, v průběhu dalších šesti měsíců v období maximálního rizika restenózy se aktivní sloučeniny podávají vhodnými cestami podání a dávkovacími schématy.
Ke zmenšení chorobných lézí koronárních tepen, které nemohou být léčeny angioplastikou ani chirurgicky, se používaj i poměrně krátkodobé terapie aktivními sloučeninami. Jedním z mnoha příkladů krátkodobé terapie je dvou- až šestiměsíční dávkování pohybující se v rozmezí od 0,5 do 500 mg/kg tělesné hmotnosti jedenkrát za dva dny až třikrát denně .
Dlouhodobějších terapií může být využito k zabránění rozvoje pokročilých lézí u vysoce rizikových pacientů. Dlouhodobé terapie se mohou protáhnout až na roky, s dávkováním pohybujícím se v rozmezí od 0,5 do 500 mg/kg tělesné hmotnosti podávaným v intervalech v rozmezí jedenkrát za den až třikrát denně.
Aktivní sloučeniny mohou být podávány rovněž v období těsně před následnou koronární angioplastikou, jako prostředek ke snížení nebo eliminaci abnormální proliferace a zánětlivé odpovědi, které vedou ke klinicky signifikantním restenózám.
«9 99 » 9 9 1 > 9 9 1 • · · ·
Aktivní sloučeniny mohou být podávány ve spojení s dalšími léky používanými k léčbě kardiovaskulárních chorob, včetně inhibitorů agregace destiček jako je aspirin; antitrombotických prostředků jako je kumarin, blokátorů vápníkových kanálů jako jsou verapamil, diltiazem a nifedipin; inhibitorů agiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) jako jsou kaptopril a enalapril a β-blokátorů jako jsou propranolol, terbutanol a labetalol. Sloučeniny mohou být podávány rovněž v kombinaci s nesteroidními protizánětlivými prostředky, jako jsou ibuprofen, indometacin, fenoprofen, kyselina mefenamová, kyselina flufenamová nebo sulindak. Sloučeniny mohou podávány rovněž s kortikosteroidy.
MSE podávané pomocí subkutánně implantovaných pelet (pelety s pozvolným uvolňováním 150 mg/kg za den) blokují na myším modelu lipopolysacharidy indukovanou genovou expresi VCAM-1 a MPC-1 v plicích.
Orální podávání MSE (150 mg/kg za den) po dobu šesti týdnů snižuje hladiny celkového cholesterolu, ApO-B obsahujícího a HDL cholesterolu na králičím modelu, kmen New Zealand White. Účinek na plazmatický cholesterol je provázen znatelným úbytkem tvorby aterosklerotických lézí, hromadění makrofágů a exprese VCAM-1.
Orální podávání MSE po dobu dvou týdnů selektivně snižuje lipoproteiny s obsahem Apo-B na myších modelech u cholesterolem krmených myší kmene C57 black a apoE knock-out myší, bez ovlivnění HDL. Orální podávání MSE po dobu dvou týdnů snižuje na modelu hypercholesterolemického macaca cytt tttt t ttt • 9 nomolgous celkový plazmatický cholesterol a LDL cholesterol, aniž by ovlivnilo HDL.
V bakteriálním Ames testu se MSE neprojevuje jako mutagen. Orální podávání MSE krysám v dávce 150 mg/kg za den po dobu dvou týdnů se neprojevilo na mortalitě ani neovlivnilo hodnoty sérových elektrolytů a hematokritu. Byly pozorovány zvýšení sérových hladin LDH, alkalické fosfatázy, SGOT a SGPT, tyto však nebyly signifikantně odlišné od neléčené skupiny a nebyly provázeny změnami v morfologii nebo histopatologii jaterní tkáně.
Pro místní aplikaci k léčbě zánětlivých kožních poruch byly vybrané sloučeniny formulovány tak, aby byly v dostatečném množství absorbovány kůží a bylo tak dosaženo léčebného účinku na postižených místech. Monoester probukolu musí být fyziologicky přijatelný. Obecně jsou přijatelné sloučeniny s terapeutickým indexem nejméně 2, výhodně nejméně 5 nebo 10. Terapeutický index je definován jako poměr EC /IC , ve kterém EC je koncentrace sloučeniny, která inhibuje expresi VCAM-1 v 50 % případů a ICso je koncentrace sloučeniny, která je toxická u 50 % cílových buněk. Buněčná toxicita může být měřena přímým počítáním buněk, exkluzí tripanovou modří nebo různými studiemi metabolické aktivity jako je 3H-thymidinová inkorporace, které jsou známy odborníkovi v oboru.
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález je dále znázorněn v níže uvedených přik99
99
9 99 9
9 9 9 9
9 ·
9 ·
9 9 9
99 ladech, které používají MSE jako modelovou sloučeninu. Příklady slouží pouze k ilustraci a není jimi zamýšleno omezovat rozsah tohoto vynálezu. Jakýkoliv jiný monoester probukolu, jak zde byly definovány může být v zásadě podobným způsobem použit k léčbě kardiovaskulárních chorob a zánětlivých poruch.
Příklad 1
Exprese VCAM-1 v buňkách lidského aortálního endotelu
Obrázek 1 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání účinku monosukcinátu probukolu a probukolu v množství 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ a 100 μΜ na expresi VCAM-1 v buňkách lidského aortálního endotelu in vitro jako procentuální poměr exprese VCAM-1 indukované samotným TNF. Buňky se inkubují po šestnáct hodin v médiu buněčné kultury za teploty 37 °C v inkubátoru tkáňových kultur. Po 16 hodinách se buňky promyjí a inkubují se s protilátkami proti VCAM-1. Množství protilátek vázaných na buňky se určí kolorimetricky pomocí testu ELISA za použití peroxidázy z křenu selského konjugované s protilátkami proti protilátkám proti VCAM-1. Jak bylo dříve naznačeno, MSE za těchto podmínek inhibuje expresi VCAM-1, zatímco probukol nemá znatelný efekt na VCAM.
·*>*»· ·· ·· ·· ·<
• · · · · · · * · · • · · · · ··· · · · » • · · · · · · ··· · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9 99 99 99 99
Příklad. 2
Exprese ICAM-1 v buňkách lidského aortálního endotelu
Obrázek 2 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání účinku monosukcinátu probukolu a probukolu v množství 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ a 100 μΜ na expresi ICAM-1 v buňkách lidského aortálního endotelu in vitro jako procentuální poměr exprese ICAM-1 indukované samotným TNF. Buňky se inkubují po šestnáct hodin v médiu buněčné kultury za teploty 37 °C v inkubátoru tkáňových kultur. Po 16 hodinách se buňky promyjí a inkubují se s protilátkami proti ICAM-1. Množství protilátek vázaných na buňky se určí kolorimetricky pomocí testu ELISA za použití peroxidázy z křenu selského konjugované s protilátkami proti protilátkám proti ICAM-1. Jak bylo dříve naznačeno, MSE mají pouze slabý účinek na expresi ICAM, který není příliš závislý na koncetraci a probukol nemá účinek na expresi ICAM.
Příklad 3
Exprese MCP-1 v buňkách lidského aortálního endotelu
Obrázek 3 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání účinku 10 μΜ monosukcinátu probukolu, 50 μΜ probukolu a TNF na expresi MCP-1 v buňkách lidského aortálního endotelu (HAEC). Na buňky se 4 hodiny působí buď TNF samotným nebo společně s 10 μΜ monosukcinátu probukolu. Poté se médium buněčné kultury odebere a použije ke kvantitativnímu stanovení množství MCP-1 za použití kolorimetrického testu
94 ·9
9 4
444 9
4 9 4 4
9 4 4
44 99 • 9
4
4 • · * ·
ELISA. Jak bylo dříve ilustrováno, monoester probukolu inhibuje expresi MCP-1 ve větším rozsahu, než probukol samotný. MCP-1 je chemotaktický protein, který přivolává monocyty do aterosklerotických lézí.
Příklad 4
Účinek monosukcinátu probukolu na genovou expresi v buňkách lidského aortálního endotelu in vitro
Obrázek 4 znázorňuje Northern blotovou analýzu genové exprese VCAM-1 a MCP-1 z RNA izolované z plic myší ApoE knock-out indukovanou lipopolysacharidy. Myším se subkutálně podává MSE, probukol a placebo pomocí pelet uvolňujících po devadesát dnů dávku 400 mg. Po jednom týdnu se jim aplikuje intraperitoneálně 1 mg/kg lipopolysacharidů. Po dvou hodinách se zvířata usmrtí a plíce se zmrazí na izolaci RNA. RNA se rozdělí podle velikosti elektroforézou na 1% denaturovaném agarovém gelu, převede na nilonovou membránu a hybridizuje myši JE specifickou cDNA sondou značenou 32P. Membrána se poté rozstříhá a hybridizuje myší VCAM-1 specifickou cDNA a poté kuřecí β-aktin specifickou cDNA sondou.
Příklad 5
Účinek monosukcinátu probukolu na plazmatický cholesterol u lipidy krmených králíků
Obrázek 5 představuje sloupcový graf znázorňující úči··
9 9 Φ
Φ 9 9 9
9 9 9
9 9 9
99
ΦΦ φφφφ ·· ·· φ φ · φφφ • · φ · ···· φφφ φφφ
ΦΦ Φ ·« 99 nek monosukcinátu probukolu a probukolu na plazmatické hladiny celkového cholesterolu a cholesterolu vázaného v lipoproteinech v plazmě králíků krmených lipidy. Králíci se krmí po tři týdny krmivém s vysokým obsahem tuků (0,5 % cholesterolu a 3 % kokosového oleje) obsahující 0,5 % hmotnostního MSE nebo probukolu. Kontrolní zvířata se krmí stejným krmivém bez přidaného léku. Lipoproteinové frakce se separují od plné plazmy kapalinovou chromatografií na rychlé fázi a analyzuje se obsah cholesterolu. Výsledky MSE prokázaly na hladině p < 0,05 statisticky signifikantní snížení u všech lipoproteinových frakcí a probukol pouze u HDL cholesterolu.
Příklad 6
Srovnání účinku lékových hladin MSE a probukolu v plazmě králíků krmených po tři týdny vysokocholesterolóvou dietou
MSE nebo probukol se podává po tři týdny králíkům v krmi vu s vysokým obsahem tuků (0,5 % cholesterolu a 3 % kokosového oleje) v koncentraci 0,5 % hmotnostního. Léky se extrahují s plazmy etherem a analyzují vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Jak bylo dříve naznačeno, hladiny probukolu a MSE byly podobné, ačkoliv jak ukazují shora uvedené příklady, sloučeniny mají signifikantně odlišný účinek na plazmatický cholesterol a hladiny lipoproteinů.
Příklad 7
Účinek MSE na aktivaci NF-kB
Μ·· ·· 00 00 00
0 0 0 0 0 0 0 0 0 • · · 0 0 0 0 0 '000 • 0 0 · · 0 0 · 0 0 00 0 000 0000 0000 • 0 0 00 00 00 00
Κ lidským aortálním endotelovým buňkám se na dobu jedné, dvou nebo čtyř hodin přidá samotný TNF nebo v kombinaci s 25 mM MSE nebo PDTC. Buňky se promyjí a nukleární extrakty se připraví k provedení gelové shift analýzy za použití VCAM-1 promotorové sondy. Zjistilo se, že MSE neovlivňuje aktivaci NF-kB, zatímco PDTC inhibuje aktivaci NF-kB.
Příklad 8
Účinek MSE po šesti týdnech na hladinu cholesterolu u králíků krmených cholesterolem
Králíci kmene New Zealand White se po šest týdnů krmí samotnou dietou s vysokým obsahem tuků a cholesterolu (0,5 %) nebo s přídavkem 0,5 % hmotnostního (přibližně 150 mg/kg za den) bud' AGE-3 nebo probukolu. Obrázek 8 představuje sloupcový graf znázorňující po šesti týdnech účinek monosukcinátu probukolu na celkový cholesterol, LDLc, VLDLc, ILDLc, HDLc a triglyceridy (TG) u králíků krmených lipidy.
Po šesti týdnech se lipoproteinové frakce separují od plné plazmy kapalinovou chromatografií na rychlé fázi a analyzuje se obsah cholesterolu a triglyceridů. Jak bylo naznačeno v příkladu 8, celkový cholesterol, stejně jako cholesterol obsažený ve VLDL a IDL se u terapie pomocí AGE-3 snížily více než u probukolu.
Příklad 9
Účinek AGE-3 na progresi aterosklerózy u hypercholesterolemických králíků ·· fcfcfcfc • · · · « · • · · · · «·♦ • · fc fcfc fcfc • fcfc fcfcfc • · · fcfc fcfc • fc ·· • · fc · • fcfc fc • · · · • fcfc fc • · fcfc
Králíci popsaní v příkladu 8 se usmrtí a vyjmou se jim aorty. Aorty se obarví sudanem-4 a analyzuje se rozsah obarvení. Obrázek 9 představuje graf znázorňující procentuální část povrchu aorty postiženou lézemi u léčených a neléčených králíků krmených lipid. Aorty králíků, kteří dostávali AGE-3 byly méně obarveny, což indikuje pokles ateroskleróz u králíků léčených monosukcinátem probukolu.
Úseky aorty se označí na expresi VCAM-1 nebo akumulaci makrofágů za použití protilátek proti VCAM-1 nebo proti antigenu Ram-11. AGE-3 znatelně snižuje expresi VCAM-1 a akumulaci makrofágů (například přibližně o více než 75 %). Probukol ve stejných dávkách byl při podobném pokusu mnohem méně účinný (méně než 25% snížení exprese VCAM-1 a akumulace makrofágů).
Příklad 10
AGE-3 reversibilně snižuje LDL u hypercholesterolemických opic
Opice Cynomolgus se před dávkováním AGE-3 zhypercholesterolemizují pomocí diety o vysokém obsahu tuků a cholesterolu. Poté se opicím po dva týdny orálně dávkuje AGE-3 v dávkách 100 mg/kg a den. Procentuální zastoupení sérového LDL cholesterolu poklesne během tohoto období v rozmezí o od 4 do 60 %. Poté se podávání léku ukončí a sérový cholesterol se zkontroluje 29. den. Hladina cholesterolu se vrátila na úroveň před léčbou a tam se udržovala.
φφ φφ « φ φ φ φ φ φ * φ φ ·φ φ ♦ φφφ · » «> *·
Φ Φ * φφφ i · · · • φ φ *· φ φφ «φ • φ « • φφφφ φ « φ φ
ΦΦΦ ι φ“ * φ
Příklad 10
Obrázek 10 představuje graf znázorňující plazmatickou hladinu monosukcinátu probukolu určenou v μΜ jako funci * trvání léčby v dnech. Jak bylo naznačeno, plazmatické hladiny MSE zůstávají téměř konstantní.
Příklad 11
Obrázek 11 představuje sloupcový graf znázorňující v mg/ml celkový cholesterol, VLDL, IDL, LDL, HDL a triglyceridy u myší kmene ApoE-KO po dvou týdnech od orálního podání monosukcinátu probukolu v dávce 150 mg/kg a den, versus kontrola.
Příklad 12
Obrázek 12 představuje graf znázorňující po dnech reverzibilní snižování LDL u hypercholesterolemických opic během a po podávání monosukcinátu probukolu.
Příklad 13
Obrázek 13 představuje sloupcový graf znázorňující účinek monosukcinátu probukolu na sérové LDL u hypercholesterolemických opic.
• · 0 0
0
Příklad 14
Obrázek 14 představuje sloupcový graf znázorňující na krysách v arbitrárních jednotkách účinek dvoutýdenního podávání monosukcinátu probukolu v dávce 1000 mg/kg za den na celkové proteiny, vápník, fosfáty, glukózu, bun a cholesterol, versus kontrola.
Příklad 15
Obrázek 15 představuje sloupcový graf znázorňující na krysách v arbitrárních jednotkách účinek dvoutýdenního podávání monosukcinátu probukolu v dávce 1000 mg/kg za den na albumin, kreatinin, kyselinu močovou a celkový bilirubin.
Bylo již poznamenáno, že existuje rozdíl mezi účinkem MSE a probukolu u myší oproti králíkům a opicím pokud jde účinek na celkový cholesterol a LDL. MSE je signifikantně účinnější u králíků a opic ve snižování jak cholestreolu tak LDL než u myší. MSE vykazuje u myší u obou těchto faktorů stejný účinek jako probukol, t.j. pokud nějaký, pak jen minimální. Naproti tomu expresi VCAM-1 inhibuje MSE u všech testovaných zvířecích druhů.
Farmaceutické prostředky
Lidé, koně, psi, hovězí dobytek a jiní živočichové, zvláště savci trpící shora popsanými chorobnými stavy, včetně kardiovaskulárních poruch a zánětlivých stavů zprostředkovaných pomocí VCAM-1, mohou být léčeni podáváním účinného • to to to to to * · to · toto · · • · · to · · to to to to • · · «···· » · · · • · · « · ·· · · · ·· · • · · · · · · · · · · *· · toto ·· ·· ·· množství jedné nebo více z výše specifikovaných sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů či solí ve farmaceuticky přijatelném nosiči nebo ředidle. Účinné látky mohou být podávány jakoukoliv vhodnou cestu podání, například orálně, parenterálně, intravenózně, intradermálně, subkutánně nebo lokálně.
Pojem farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelné komplexy, jak byly zde použity, se vztahují k solím nebo komplexům, které uchovávají požadovanou biologickou aktivitu výše specifikovaných sloučenin a vykazují minimum nežádoucích toxických účinků. Jedním z příkladů takových solí, na které výčet není omezen, jsou a) aditivní soli z kyselinou vytvořené z anorganických kyselin (například z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny dusičné a podobně) a soli vytvořené z organických kyselin jako jsou kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina tanoová, kyselina pamoová, kyselina alginová, kyselina polyglutamová, kyselina naftalensulfonová, kyselina naftalendisulfonová a kyselina polygalakturonová; b) adiční soli s bázemi vytvořené z polyvalentních kationtů kovů, jako jsou zinek, vápník, bismut, barium, hořčík, hliník, měď/ kobalt, nikl, kadmium, sodík, draslík a podobně, z organických kationtů odvozených od N,N-dibenzylethylendiaminu, D-glukosaminu, amoniaku, tetraethylamonia nebo ethylendiaminu; nebo kombinace položek uvedených a) a b) nebo zinečnatá sůl tannátu nebo podobně.
• · · · « · »· * · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 »9 · 99 99 99 99
Aktivní sloučenina je inkorporována do farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla v množství dostačujícím dodat pacientovi terapeuticky účinné množství, aniž by způsobila léčenému pacientovi vážné toxické účinky. Výhodně se dávky aktivní sloučeniny u všech shora zmíněných stavů pohybují v rozmezí od asi 0,1 do 500 mg/kg za den, výhodněji od 1 do 100 mg/kg za den. Účinné dávkovači rozmezí farmaceuticky přijatelných derivátů může být vypočítáno z hmotnosti mateřské sloučeniny, která má být podána. Pokud derivát vykazuje vlastní aktivitu, může být účinné množství odhadnuto výše uvedeným způsobem s využitím hmotnosti derivátu nebo jinými způsoby známými odborníkovi v oboru.
Pro systémové podání je vhodné, aby byla sloučenina podávána v jakékoliv vhodné formě přípravku v jednotkové dávce, včetně takových, které obsahují 1 až 3000 mg, výhodně 5 až 500 mg aktivní sloučeniny ve formě jednotkové dávky, na které však výčet není omezen. Obvykle je pohodlné orální dávkování 25 až 250 mg. Aktivní látka by měla být podávána tak, aby se dosáhlo maximální koncentrace aktivní sloučeniny v plazmě okolo 0,1 až 100 mM, výhodně asi 1 až 10 mM. Toho může být dosaženo například intravenózní injekcí roztoku nebo přípravku obsahující aktivní látku, popřípadě ve fyziologickém roztoku nebo vodném prostředí nebo podáním jako bolusu aktivní látky.
Koncentrace aktivní sloučeniny v léčivém prostředku bude záviset na rychlosti absorbce, distribuce, inaktivace a exkrece léku, stejně jako na dalších faktorech známých odborníkovi v oboru. Je nutno poznamenat, že hodnoty dávek se budou rovněž lišit s prudkostí stavů, které mají být tlumeny. Dále by mělo být srozuměno, že pro určité případy mohou být po určitý čas připraveny specifické dávkovači režimy podle individuální potřeby a profesionálního zhodnocení osoby podávající prostředek nebo dohlížející nad jeho podáváním, a že rozmezí koncentrací dříve zde uvedené jsou pouze příkladné a nebylo zamýšleno, aby omezily rozsah použití nárokovaného prostředku. Aktivní složka může být podávána najednou nebo může být rozdělena do množství menších dávek, které se budou podávat v různých časových intervalech.
Orální prostředky budou obecně zahrnovat inertní ředidlo nebo poživatelný nosič. Ty mohou být vloženy do želatinové kapsle nebo slisovány do tablet. Pro účely léčebného orálního podávání může být aktivní sloučenina inkorporována s excipiencii a použita ve formě tablet, pastilek nebo kapslí. Farmaceuticky kompatibilní pojivá a/nebo pomocné látky mohou tvořit součást prostředku.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobně mohou obsahovat jakoukoliv z následujících složek nebo sloučenin podobné podstaty: pojivo jako je míkrokrystalická celulóza, gumový tragan nebo želatina; excipiencium jako je škrob nebo laktoza, rozvolňovadlo jako je kyselina alginová, primogel nebo kukuřičný škrob, lubrikant jako je stearát hořečnatý nebo sterotes; klouzadlo jako je koloidální oxid křemičitý; sladidlo jako je sacharóza nebo sacharin; nebo příchutě jako pepermint, metylsalicilát nebo pomerančová příchut. Pokud forma s jednotkovou dávkou tvoří kapsli, může obsahovat kromě látek výše uvedeného typu tekutý nosič, • ·
jako je olej. Formy jednotkových dávek mohou navíc obsahovat další různé látky, které modifikují fyzikální vlastnosti dávkové jednotky, například potah z cukru, šelak nebo další enterální látky.
Aktivní sloučenina nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo její derivát může být podávána jako součást elixíru, suspenze, sirupu, oplatky, žvýkací gumy a podobně. Sirup může společně s aktivními sloučeninami obsahovat jako sladidlo sacharózu a určité konzervační látky, barvy, barviva a příchutě.
Aktivní sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty nebo soli mohou být rovněž podávány s dalšími aktivními látkami, které nenarušují žádoucí účinek nebo s látkami, které doplňují žádoucí účinek, jako jsou antibiotika, antimykotika, protizánětlivé látky nebo antivirové sloučeniny. Aktivní slučeniny mohou být rovněž podávány s látkami snižujícími lipidy, jako je probukol a kyselina nikotinová; inhibitory agregace destiček jako je aspirin (kyselina acetylsalicylová); antitrombotické prostředky jako je kumarin, blokátory vápníkových kanálů jako jsou verapamil, diltiazem a nifedipin; inhibitory agiotenzin konvertuj ícího enzymu (ACE) jako jsou kaptopril a enalapril a β-blokátory, jako jsou propanolol, terbutalol a labetalol. Sloučeniny mohou být podávány rovněž v kombinaci s nesteroidními protizánětlivými prostředky, jako jsou ibuprofen, indometacin, aspirin (kyselina acetylsalicylová), fenoprofen, kyselina mefenamová, kyselina flufenamová nebo sulindak. Sloučenina může být podávána rovněž s kortiko35 • ·*4 ·· • ·· Ο • 9 9 « steroidy.
Roztoky nebo suspenze užívané k parenterální, intradermální, subkutánní nebo lokální aplikaci mohou zahrnovat následující složky: sterilní ředidlo, jako je voda pro injekce, fyziologický roztok, fixované oleje, polyethylenglykoly, glycerín, propylenglykol nebo další syntetická rozpouštědla; antibakteriálně působící látky jako jsou benzylalkohol nebo methylparabeny; antioxidační látky jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný; cheláty jako je kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry jako jsou acetáty, citráty nebo fosfáty a látky k úpravě osmolality jako je chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální přípravky mohou být dány do ampulí, stříkaček na jedno použití nebo lahviček s více dávkami vyrobenými ze skla nebo plastu.
Jsou známa vhodná vehikula nebo nosiče pro lokální aplikaci a ty zahrnují roztoky, suspenze, masti, krémy, gely, tinktury, spreje, prášky, pasty, transdermální náplasti s pomalým uvolňováním, aerosoly na astma a čípky k aplikaci na rektální, vaginální, nazální nebo orální sliznici.
K přípravě lokálních prostředků mohou být použity základy, změkčovadla a stabilizační látky. Příklady základů zahrnují tetrolátum, včelí vosk, xantanovou gumu nebo polyethylenglykol, zvlhčovadla jako je sorbitol, změkčovadla jako je minerální olej, lanolin a jeho deriváty nebo skvalen. Řada roztoků a mastí je dostupná na trhu.
• 0 00 00 00 • · · 0 · 0 0 · · · • · 0 · · 0 0 * · · · · • ·· 0» 00 000 00 · 000 0 0 0 0 0000 00 0 00 00 00 00
Přírodní nebo umělé příchutě nebo sladidla mohou být přidána pro zvýraznění chutě lokálních přípravků aplikovaných pro lokální účinek na slizniční povrchy.
Zvláště v případech přípravků vytvořených pro aplikaci na povrchy orální sliznice mohou být přidány inertní barvy nebo barviva.
Aktivní sloučeniny mohou být připraveny s nosiči, které chrání sloučeninu proti rychlému uvolnění, jako jsou formy s řízeným uvolňováním včetně implantátů a mikroenkapsulovaných systémů. Mohou být použity biokompatibilní polymery schopné biodegradace jako jsou ethylenvinylacetát, polyanhydridy, kyselina polyglykolová, kolagen, polyorthoestery a kyselina polyaktiková. Je patentováno nebo odborníkovi v oboru obecně známo velké množství způsobů přípravy takových přípravků.
Pro intravenózní podávání se dává přednost takovým nosičům jako jsou fyziologický roztok nebo fosfáty pufrované roztoky chloridu sodného (PBS).
Aktivní sloučenina může být rovněž podávána pomocí transdermálních náplastí. Způsoby jejich přípravy jsou dobře známy odborníkovi v oboru. Viz např. L. Brown a R. Langer, Transdermal Delivery of Drugs, Annual Review of Medicine,
39. 221-229 (1998), který je zde uváděn jako literární odkaz.
V dalším provedení jsou aktivní sloučeniny kombinovány s nosiči, které chrání sloučeninu proti rychlé eliminaci z «I · těla, jako jsou přípravky s řízeným uvolňováním, včetně implantátů a mikroenkapsulováných systémů. Mohou být využity biokompatibilní polymery schopné biodegradace, jako jsou ethylenvinylacetát, polyanhydridy, kyselina polyglykolová, kolagen, polyorthoestery a kyselina polyaktiková. Způsoby přípravy takových přípravků je v oboru dobře známy. Tyto látky jsou rovněž dostupné na trhu od společností Alza Corporation nebo Nova Pharmaceutical, lne. Biologicky přijatelnými nosiči mohou být rovněž liposomální suspenze.
Ty mohou být připraveny způsoby dobře známými odborníkovi v oboru, například popsanými v US patentu č. 4 522 811 (který je zde jako celek zařazen formou literárního odkazu). Liposomový přípravek může být připraven například rozpuštěním vhodného lipidu (jako jsou stearoylfosfatidylethanolamin, stearoylfosfatidylcholin, arachadoylfosfatidylcholin a cholesterol) v organickém rozpouštědle, které se poté odpaří při zanechání tenkého filmu suchých lipidů na povrchu zásobníku. Vodné roztoky aktivní sloučeniny nebo od ní odvozených monofosfátových, difosfátových a/nebo trifosfátovych derivátů jsou poté dopraveny do zásobníku. Zásobník se pak ručně rozmíchá, aby se uvolnil lipidovy materiál ze stran kontejneru a rozptýlily lipidové shluky, čímž vznikne lipozomální suspenze.
Modifikace a variace tohoto vynálezu jsou z předchozího zřejmé odborníkovi v oboru. Všechna tato provedení spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Claims (36)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití monoesteru probukolu s kyselinou jantarovou nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v množství účinném pro léčení, pro výrobu léčiva určeného k inhibici VCAM-1.
  2. 2. Použití monoesteru probukolu s kyselinou jantarovou nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v množství účinném pro léčení, pro výrobu léčiva určeného k léčení choroby zprostředkované VCAM-1.
  3. 3. Použití podle nároku 2, choroba.
  4. 4. Použití podle nároku 3, ateroskleróza.
    kde chorobou je kardiovaskulární kde kardiovaskulární chorobou je
  5. 5. Použití podle nároku 3, kde postangioplastická restenóza.
    kardiovaskulární chorobou je
  6. 6. Použití onemocnění podle nároku 3, kde kardiovaskulární koronárních artérií.
    chorobou je
  7. 7. Použití podle nároku 3, kde kardiovaskulární chorobou je angína.
  8. 8. Použití podle nároku 3, kde kardiovaskulární chorobou je onemocnění malých cév.
  9. 9. Použití podle nároku 2, kde chorobou je zánětlivé onemocnění.
    ·· 0 0 0 0 0 0 0 0 · ·
    0··· 00 · 0 · 0
    0 000000 00 0 0 0 0
    00 00 00 0 00 00 0
  10. 10. Použití podle nároku 10, kde zánětlivým onemocněním je revmatoidní artritida, osteoartritida, astma, dermatitida, roztroušená skleróza a psoriáza.
  11. 11. Použití podle nároku 3, které dále zahrnuje
    a) použití druhého kardiovaskulárního prostředku pro výrobu léčiva nebo
    b) použití druhého kardiovaskulárního prostředku pro výrobu druhého léčiva, kde druhý kardiovaskulární prostředek je vybrán z prostředků snižujících hladinu lipidů, inhibitorů agregace destiček, antitrombotických prostředků, blokátorů vápníkových kanálů, inhibitorů angiotensin konvertujíciho hormonu neboli ACE a β-blokátorů.
  12. 12. Použití podle nároku 9, které dále zahrnuje
    a) použití druhého protizánětlivého prostředku pro výrobu léčiva nebo
    b) použití druhého protizánětlivého prostředku pro výrobu druhého léčiva.
  13. 13. Použití monoesteru probukolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odlišného od monoesteru probukolu s kyselinou jantarovou nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v množství účinném pro léčení, pro výrobu léčiva určeného k inhibici exprese VCAM-1.
  14. 14. Použití podle nároku 13, kde monoester je vybrán ze skupiny sestávající z nasycených nebo nenasycených dikarboxylových kyselin a jejich solí, aminokarboxylových • · · · · · ·♦·· · · • · · · ·· · · · • · · · · · < ·· • ······ ·· ·· · kyselin a jejich solí, karboxylových kyselin obsahujících aldehydovou část a jejich solí.
  15. 15. Použití podle nároku 13, kde monoester je vybrán ze skupiny sestávající z aminoskupiny, soli odvozené od aminoskupiny, amidové skupiny, soli odvozené od amidové skupiny, aldehydové skupiny a jejich solí, v nichž ester může být popřípadě substituován substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze sulfonových kyselin, esterů sulfonových kyselin, fosforečných kyselin, esterů fosforečných kyselin, cyklických fosfátů, polyhydroxyalkylových skupin, skupiny cukrů, skupiny obecného vzorce C(0)-vymezovač-S03H, ve kterém vymezovač je část obecného vzorce -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -(CH2)n-N-, -(CH2>n~°~' -(^Jn3·' -(CH2O)-,
    -(OCH2)-, -(SCH2)-, -(CH2S)-, -(aryl-O)-, -(O-aryl)-, -(alkyl-O)- nebo -(O-alkyl)-; kde n je 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;
    skupiny obecného vzorce C(0)-vymezovač-S03M, ve kterém
    M je kov použitý k utvoření farmaceuticky přijatelné soli, skupiny obecného vzorce C(0)-vymezovač-P03H2,
    C(0)-vymezovač-P03M2, C(0)-vymezovač-PÓ3HM, C(O)-PO4H, C(0)-vymezovač-P04M, skupiny obecného vzorce SO3M, -PO3H2, -PO3M2, -PO3HM, cyklických fosfátů, polyhydroxyalkylových skupin, skupin cukrů, skupiny obecného vzorce
    C(O)-vymezovač-(0-(C1-3 alkyl)p)n, ve kterém n odpovídá definici uvedené výše a p j e 1, 2 nebo 3, skupiny obecného vzorce -(0-(C1_3 alkyl)p)n, karboxy(nižší alkylové) skupiny, (nižší alkyl)karbonyl(nižší alkylové) skupiny, N,N-dialkylamino(nižší alkylové) skupiny, pyridyl(nižší alkylové) skupiny, imidazolyl(nižší alkylové) skupiny, morfolinyl(nižší alkylové) skupiny, pyrrolidinyl(nižší alkylové) skupiny, thiazolinyl(nižší alkylové) skupiny, piperidinyl(nižší alkylové) skupiny, morfolinyl(nižší hydroxyálkylové) skupiny, N-pyrrolylové skupiny, piperazinyl(nižší alkylové) skupiny, N-alkylpiperazinyl(nižší alkylové) skupiny, triazolyl(nižší alkylové) skupiny, tetrazolyl(nižší alkylové) skupiny, tetrazolylamino(nižší alkylové) skupiny nebo thiazolyl(nižší alkylové) skupiny.
  16. 16. Použití monoesteru probukolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli odlišného od monoesteru probukolu s kyselinou jantarovou nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v množství účinném pro léčení, pro výrobu léčiva určeného k léčení choroby zprostředkované VCAM-1.
  17. 17. Použití podle nároku 16, kde monoester je vybrán ze skupiny sestávající z nasycených nebo nenasycených dikárboxylových kyselin a jejich solí, aminokarboxylových kyselin a jejich solí, karboxylových kyselin obsahujících aldehydovou část a jejich solí.
  18. 18. Použití podle nároku 16, kde monoester je vybrán ze skupiny sestávající z aminoskupiny, soli odvozené od aminoskupiny, amidové skupiny, aldehydové skupiny a jejich solí, v nichž ester může být popřípadě substituován substituentem vybraným ze skupiny sestávající ze sulfonových kyselin, esterů sulfonových kyselin, fosforečných kyselin, esterů fosforečných kyselin, cyklických fosfátů, polyhydroxyalkylových skupin, skupiny cukrů, skupiny obecného vzorce C(0)-vymezovač-S03H, ve kterém vymezovač je část obecného vzorce -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-z -(CH2)n-N-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2O)-,
    -(OCH2)-, -(SCH2)-, -(CH2S)-, -(aryl-O)-, -(O-aryl)-, -(alkyl-O)- nebo -(O-alkyl)-? kde n je 0, 1, 2,3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;
    skupiny obecného vzorce C(0)-vymezovač-S03M, ve kterém
    M je kov použitý k utvoření farmaceuticky přijatelné soli, skupiny obecného vzorce C(0)-vymezovač-P03H2,
    C(0)-vymezovač-P03M2, C(0)-vymezovač-P03HM, C(O)-PO4H, C(0)-vymezovač-P04M, skupiny obecného vzorce SO3M, -PO3H2, -PO3M2, -PO3HM, cyklických fosfátů, polyhydroxyalkylových skupin, skupin cukrů, skupiny obecného vzorce
    C(O)-vymezovač-(0-(0^2 alkyl)p)n, ve kterém n odpovídá definici uvedené výše a p je 1, 2 nebo 3, skupiny obecného vzorce -(0-(C1_3 alkyl)p)n, karboxy(nižší alkylové) skupiny, (nižší alkyl)karbonyl(nižší alkylové) skupiny, N,N-dialkylamino(nižší alkylové) skupiny, pyridyl(nižší alkylové) skupiny, imidazolyl(nižší alkylové) skupiny, morfolinyl(nižší alkylové) skupiny, pyrrolidinyl(nižší alkylové) skupiny, thiazolinyl(nižší alkylové) skupiny, piperidinyl(nižší alkylové) skupiny, morfolinyl(nižší hydroxyalkylové) skupiny, N-pyrrolylové skupiny, piperazinyl(nižsí alkylové) skupiny, N-alkylpiperazinyl(nižší alkylové) skupiny, triazolyl(nižší alkylové) skupiny, tetrazolyl(nižší alkylové) skupiny, tetrazolylamino(nižší alkylové) skupiny nebo thiazolyl(nižší alkylové) skupiny.
  19. 19. Použití podle nároku 16, kde chorobou je kardiovaskulární choroba.
  20. 20. Použití podle nároku 19, kde kardiovaskulární choroba je vybrána ze souboru zahrnujícího aterosklerózu, postangioplastickou restenózu, onemocnění koronárních artérií, angínu a onemocnění malých cév.
  21. 21. Použití podle nároku 16, kde chorobou je zánětlivé onemocnění.
  22. 22. Použití podle nároku 21, kde zánětlivé onemocnění je vybráno ze souboru zahrnujícího revmatoidní artritidu, osteoartritidu, astma, dermatitidu, roztroušenou sklerózu a psoriázu.
  23. 23. Použití podle nároku 19, které dále zahrnuje
    a) použití druhého kardiovaskulárního prostředku pro výrobu léčiva nebo
    b) použití druhého kardiovaskulárního prostředku pro výrobu druhého léčiva, kde druhý kardiovaskulární prostředek je vybrán z prostředků snižujících hladinu lipidů, inhibitorů agregace destiček, antitrombotických prostředků, blokátorů • · · · · · ···· ·· · ···· ····»·♦ *·· • ······ · · a · * * • · aaaa a a a ·· aa aa a a· aaa vápníkových kanálů, inhibitorů angiotensin konvertujícího hormonu neboli ACE a β-blokátorů.
  24. 24. Použití podle nároku 21, které dále zahrnuje
    a) použití druhého protizánětlivého prostředku pro výrobu léčiva nebo
    b) použití druhého protizánětlivého prostředku pro výrobu druhého léčiva.
  25. 25. Monoester probukolu s kyselinou jantarovou nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  26. 26. Farmaceutický prostředek, v yznačující se tím, že obsahuje monoester probukolu s kyselinou jantarovou nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
  27. 27. Prostředek podle nároku 26,vyznačuj ící se tím, že je určen pro léčení choroby zprostředkované VCAM-1.
  28. 28. Prostředek podle nároku 26,vyznačující se t í m, že je určen pro inhibici VCAM-1.
  29. 29. Prostředek podle nároku 27,vyznačující se tím, že chorobou je kardiovaskulární choroba.
  30. 30. Prostředek podle nároku 29,vyznačující se tím, že kardiovaskulární chorobou je ateroskleróza.
  31. 31. Prostředek podle nároku 29,vyznačující se tím, že kardiovaskulární chorobou je postangioplastická restenóza.
    • · ·· ··· ·
    4 4 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 9 4
    449444 44 4 4
    4 4 4 4 4 4
  32. 32. Prostředek podle nároku 29,vyznačující se tím, že kardiovaskulární chorobou je onemocnění koronárních artérií.
  33. 33. Prostředek podle nároku 29, vyznačující se tím, že kardiovaskulární chorobou je angína.
  34. 34. Prostředek podle nároku 29,vyznačující se tím, že kardiovaskulární chorobou je onemocnění malých cév.
  35. 35. Prostředek podle nároku 27,vyznačuj ící se tím, že chorobou je zánětlivé onemocnění.
  36. 36. Prostředek podle nároku 35,vyznačující se tím, že zánětlivým onemocněním je revmatoidní artritida, osteoartritida, astma, dermatitida, roztroušená skleróza a psoriáza.
CZ0402499A 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení CZ301302B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4702097P 1997-05-14 1997-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9904024A3 true CZ9904024A3 (cs) 2001-10-17
CZ301302B6 CZ301302B6 (cs) 2010-01-06

Family

ID=21946634

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060388A CZ301313B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení
CZ0402499A CZ301302B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení
CZ20090366A CZ301985B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení kardiovaskulárního onemocnení na bázi monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou
CZ0402399A CZ301183B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Sloucenina a farmaceutický prostredek s jejím obsahem

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060388A CZ301313B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20090366A CZ301985B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení kardiovaskulárního onemocnení na bázi monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou
CZ0402399A CZ301183B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Sloucenina a farmaceutický prostredek s jejím obsahem

Country Status (26)

Country Link
US (9) US6147250A (cs)
EP (2) EP0994853B1 (cs)
JP (4) JP2001524986A (cs)
KR (5) KR20070008725A (cs)
CN (7) CN1275596C (cs)
AT (3) ATE304350T1 (cs)
AU (2) AU750041B2 (cs)
BR (2) BR9809793A (cs)
CA (3) CA2428130A1 (cs)
CY (1) CY1107645T1 (cs)
CZ (4) CZ301313B6 (cs)
DE (3) DE69831566T2 (cs)
DK (2) DK0981343T3 (cs)
EA (5) EA200800375A1 (cs)
ES (3) ES2283933T3 (cs)
HK (2) HK1024629A1 (cs)
HU (2) HUP0004592A3 (cs)
ID (2) ID29158A (cs)
IL (7) IL132798A0 (cs)
NO (3) NO327603B1 (cs)
NZ (2) NZ501069A (cs)
PL (2) PL207885B1 (cs)
PT (1) PT1464639E (cs)
SK (4) SK286766B6 (cs)
TR (2) TR199902802T2 (cs)
WO (2) WO1998051662A2 (cs)

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2283933T3 (es) 1997-05-14 2007-11-01 Atherogenics, Inc. Ester del acido succinico de probucol para la inhibicion de la expresion de vcam-1.
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
WO1999001118A2 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Atherogenics, Inc. Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions
EP1017375A2 (en) 1997-09-24 2000-07-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
US6887712B1 (en) 1998-11-09 2005-05-03 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
CO5170498A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
US7361684B2 (en) * 1999-06-28 2008-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Screening of compounds for treatment of atherosclerosis and heart attack
US6403637B1 (en) * 1999-08-09 2002-06-11 Univ Saint Louis Methods of modulating matrix metalloproteinase activity and uses thereof
JP2003528109A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 アセロジエニクス・インコーポレイテツド Ｖｃａｍ−１の発現を阻害するためのチオケタール及びチオエーテル
EP1272465A2 (en) 2000-04-11 2003-01-08 Atherogenics, Inc. Compounds and methods to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US6323359B1 (en) * 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
US6670355B2 (en) * 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
US6608101B1 (en) * 2000-06-20 2003-08-19 Atherogenics, Inc. 1, 3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disorders
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
WO2002040021A2 (en) 2000-11-17 2002-05-23 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
AU2002320025A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-11 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
IL161522A0 (en) * 2001-10-25 2004-09-27 Atherogenics Inc Compounds and methods for treating transplant rejection
IL161741A0 (en) * 2001-11-09 2005-11-20 Atherogenics Inc Methods of reversing and preventingcardiovascular pathologies
MXPA04005864A (es) 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
US6939554B2 (en) * 2002-02-05 2005-09-06 Michigan Biotechnology Institute Antimicrobial polymer
ITMI20020597A1 (it) * 2002-03-22 2003-09-22 Nicox Sa Derivati del probucolo
US7208467B2 (en) 2002-06-07 2007-04-24 Monty Krieger Lipid-altering compositions for the treatment of infertility
WO2004007423A1 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Atherogenics, Inc. Novel salt forms of poorly soluble probucol esters and ethers
US20050163821A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-28 Hsing-Wen Sung Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means
AU2003266165A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Hossein Dovlatabadi Methods and compositons for the use of d-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol, and lipoprotein levels
AU2003288925A1 (en) * 2002-10-08 2004-05-04 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
AU2002953533A0 (en) * 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
SG142207A1 (en) 2003-01-13 2008-05-28 Atherogenics Inc Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP1601669B1 (en) 2003-03-07 2008-12-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
ES2311806T3 (es) 2003-03-07 2009-02-16 Schering Corporation Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
NZ542852A (en) * 2003-03-17 2008-09-26 Japan Tobacco Inc Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
WO2004108094A2 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Atherogenics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
WO2005025492A2 (en) * 2003-07-07 2005-03-24 Emory University Novel compositions, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment and prevention of heart disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP1677804A1 (en) * 2003-10-17 2006-07-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Silyl phenols for promoting vascular health
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
US7744889B2 (en) * 2003-11-14 2010-06-29 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Alpha, beta-unsaturated sulfoxides for treating proliferative disorders
WO2005051900A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Novo Nordisk A/S Novel compounds for the treatment of obesity
US20060025481A1 (en) * 2004-02-09 2006-02-02 Strange Matthew L Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof
US7294736B2 (en) * 2004-04-09 2007-11-13 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
WO2005112914A2 (en) * 2004-04-20 2005-12-01 Atherogenics, Inc. Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease
WO2005102323A2 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
CA2571589A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating diabetic vascular diseases
CA2581596A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
ES2435790T3 (es) 2004-12-03 2013-12-23 Intervet International B.V. Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1
EP1844009A4 (en) * 2004-12-17 2010-04-21 Roland O Stocker COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CARDIAC DISORDER
US7345191B2 (en) * 2005-02-26 2008-03-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
SG161305A1 (en) 2005-04-21 2010-05-27 Atherogenics Inc Process for the separation of probucol derivatives
US20070015779A1 (en) * 2005-04-29 2007-01-18 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US7767710B2 (en) * 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
CA2637565A1 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Schering Corporation Cannibinoid receptor modulators
WO2007142581A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Astrazeneca Ab Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia
CN101686676A (zh) 2007-03-26 2010-03-31 沙路特里亚制药有限责任公司 用于治疗糖尿病的方法和普罗布考衍生物的组合物
US20080280985A1 (en) * 2007-03-27 2008-11-13 Scott Robert A D Methods and Compositions Using Certain Phenolic Derivatives for the Treatment of Diabetes
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
WO2008130718A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Atherogenics, Inc. Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
WO2009002263A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Astrazeneca Ab Process for isolating mono-carboxy substituted probucol derivates
BRPI0814806A2 (pt) * 2007-06-28 2015-02-03 Intervet Int Bv Pirazinas substituídas como antagonistas de cb1
JP2010531874A (ja) * 2007-06-28 2010-09-30 インターベット インターナショナル ベー． フェー． Ｃｂ１アンタゴニストとしての置換ピペラジン
US20090163440A1 (en) * 2007-09-26 2009-06-25 Waddell David D Ion-Channel Regulator Compositions and Methods of Using Same
US9656019B2 (en) 2007-10-02 2017-05-23 Medimop Medical Projects Ltd. Apparatuses for securing components of a drug delivery system during transport and methods of using same
US9345836B2 (en) 2007-10-02 2016-05-24 Medimop Medical Projects Ltd. Disengagement resistant telescoping assembly and unidirectional method of assembly for such
US9173997B2 (en) 2007-10-02 2015-11-03 Medimop Medical Projects Ltd. External drug pump
US10420880B2 (en) 2007-10-02 2019-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Key for securing components of a drug delivery system during assembly and/or transport and methods of using same
US7967795B1 (en) 2010-01-19 2011-06-28 Lamodel Ltd. Cartridge interface assembly with driving plunger
WO2009055331A2 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as modulators of the activity of gpr119
EP2291182A1 (en) * 2008-05-13 2011-03-09 Genmedica Therapeutics SL Salicylate conjugates useful for treating metabolic disorders
JP2011520969A (ja) 2008-05-19 2011-07-21 シェーリング コーポレイション 二環式ヘテロ環誘導体およびｇｐｒ１１９モジュレーターとしてのその使用
WO2010009195A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
US9393369B2 (en) 2008-09-15 2016-07-19 Medimop Medical Projects Ltd. Stabilized pen injector
US20100145305A1 (en) * 2008-11-10 2010-06-10 Ruth Alon Low volume accurate injector
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
AU2009330206A1 (en) 2008-12-23 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine derivatives as GPCR modttlators for use in the treatment of obesity and diabetes
JP2012513470A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション 二環式複素環誘導体及びその使用方法
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8152779B2 (en) * 2008-12-30 2012-04-10 Medimop Medical Projects Ltd. Needle assembly for drug pump
US20100239552A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Genmedica Therapeutics Sl Combination Therapies for Treating Metabolic Disorders
CN102427809B (zh) * 2009-03-16 2014-10-01 根梅迪卡治疗公司 用于治疗代谢性疾病的抗炎剂和抗氧化剂轭合物
NZ595747A (en) 2009-03-18 2015-06-26 Resverlogix Corp Novel quinazolinones and related compounds for use as anti-inflammatory agents
US8580807B2 (en) 2009-04-03 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as GPCR modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
US8481721B2 (en) 2009-05-18 2013-07-09 Telomerase Activation Sciences, Inc. Compositions and methods for increasing telomerase activity
US10071198B2 (en) 2012-11-02 2018-09-11 West Pharma. Servicees IL, Ltd. Adhesive structure for medical device
US8157769B2 (en) 2009-09-15 2012-04-17 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion assembly for drug delivery system
US10071196B2 (en) 2012-05-15 2018-09-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Method for selectively powering a battery-operated drug-delivery device and device therefor
WO2011053688A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Schering Corporation Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof
EP2503891B1 (en) 2009-11-23 2016-08-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
US20120232073A1 (en) 2009-11-23 2012-09-13 Santhosh Francis Neelamkavil Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2503887B1 (en) 2009-11-24 2016-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
US8348898B2 (en) 2010-01-19 2013-01-08 Medimop Medical Projects Ltd. Automatic needle for drug pump
EP2569031B1 (en) 2010-05-10 2017-10-11 Medimop Medical Projects Ltd. Low volume accurate injector
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
USD702834S1 (en) 2011-03-22 2014-04-15 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge for use in injection device
US9072827B2 (en) 2012-03-26 2015-07-07 Medimop Medical Projects Ltd. Fail safe point protector for needle safety flap
US9421323B2 (en) 2013-01-03 2016-08-23 Medimop Medical Projects Ltd. Door and doorstop for portable one use drug delivery apparatus
EP2961828A4 (en) 2013-02-28 2016-08-03 Harvard College COMPOSITIONS AND METHOD FOR MOBILIZING STEM CELLS
US9011164B2 (en) 2013-04-30 2015-04-21 Medimop Medical Projects Ltd. Clip contact for easy installation of printed circuit board PCB
US10293120B2 (en) 2015-04-10 2019-05-21 West Pharma. Services IL, Ltd. Redundant injection device status indication
US10149943B2 (en) 2015-05-29 2018-12-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Linear rotation stabilizer for a telescoping syringe stopper driverdriving assembly
JP2018516678A (ja) 2015-06-04 2018-06-28 メディモップ・メディカル・プロジェクツ・リミテッド 薬物送達装置用カートリッジ挿入
US10086145B2 (en) 2015-09-22 2018-10-02 West Pharma Services Il, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US10576207B2 (en) 2015-10-09 2020-03-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Angled syringe patch injector
US9987432B2 (en) 2015-09-22 2018-06-05 West Pharma. Services IL, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US11318254B2 (en) 2015-10-09 2022-05-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Injector needle cap remover
JP6513297B2 (ja) 2016-01-21 2019-05-22 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド 自動注射器、受け入れフレーム及び自動注射器におけるカートリッジの接続方法
WO2017127215A1 (en) 2016-01-21 2017-07-27 Medimop Medical Projects Ltd. Needle insertion and retraction mechanism
CN113041432B (zh) 2016-01-21 2023-04-07 西医药服务以色列有限公司 包括视觉指示物的药剂输送装置
US11389597B2 (en) 2016-03-16 2022-07-19 West Pharma. Services IL, Ltd. Staged telescopic screw assembly having different visual indicators
US10376647B2 (en) 2016-03-18 2019-08-13 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation mechanism for telescopic screw assembly
US11103652B2 (en) 2016-06-02 2021-08-31 West Pharma. Services IL, Ltd. Three position needle retraction
US9650332B1 (en) * 2016-06-16 2017-05-16 Yong Xu Prodrug of probucol and method for preparing the same
JP7059251B2 (ja) 2016-08-01 2022-04-25 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド ドアの半閉じを防止するスプリング
WO2018026387A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Medimop Medical Projects Ltd. Anti-rotation cartridge pin
CN106905208B (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江西瑞雅药业有限公司 普罗布考前药及其制备方法和药物组合物
WO2018222521A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 West Pharma. Services IL, Ltd. Modular drive train for wearable injector
CN111683703B (zh) 2017-12-22 2022-11-18 西氏医药包装(以色列)有限公司 适用于不同尺寸的药筒的注射器
CN108299263B (zh) * 2018-01-30 2020-12-01 北京德默高科医药技术有限公司 一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3179701A (en) * 1962-05-14 1965-04-20 Shell Oil Co (3, 5-dialkyl-4-hydroxyphenyl) (3, 5-dialkyl-4-hydroxybenzyl) sulfides
US4115590A (en) * 1964-02-26 1978-09-19 Ethyl Corporation Binuclear phenols for reducing plasma lipid levels
GB1136539A (en) * 1966-12-13 1968-12-11 Uniroyal Inc Phenolic sulphides
GB1199871A (en) * 1967-05-11 1970-07-22 Consolidation Coal Co Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols
US3485843A (en) * 1967-05-11 1969-12-23 Dow Chemical Co Piperazine adducts of ketone mercaptoles
GB1148550A (en) * 1967-12-02 1969-04-16 Uniroyal Inc Substituted benzylphenyl sulfides and their use as antioxidants
US3479407A (en) * 1968-11-06 1969-11-18 Consolidation Coal Co Sulfurization of 2,6-di-tert-butylphenol
US3576883A (en) * 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
DE2104524C3 (de) 1970-09-16 1980-08-07 Veb Kombinat Umformtechnik Herbert Warnke Erfurt, Ddr 5000 Erfurt Hydraulische Überlastsicherung
FR2130975A5 (en) * 1971-03-29 1972-11-10 Aries Robert Bis(4-(phenoxyalkanoyloxy)-phenylthio)alkanes - hypolipemics hypocholesterolemics
FR2133024A5 (en) * 1971-04-06 1972-11-24 Aries Robert Bis-(4-nicotinoyloxyphenylthio) propanes - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2134810A5 (en) * 1971-04-21 1972-12-08 Aries Robert Bis-(3-alkyl-5-t-alkyl-4-(thiazole-5-carboxy)phenylthio) alcanes - - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2140771A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Tetralinyl phenoxy alkanoic esters - of bis hydroxyphenylthio alkanes, hypolipemics etc
FR2140769A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Benzofuryloxy alkanoic derivs of probucol - hypocholesterolemic and hypolipemic agents
FR2168137A1 (en) * 1972-01-17 1973-08-31 Dynachim Sarl Bis 4-hydroxyphenylthioalkane esters - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activities
JPS4975552A (cs) * 1972-11-20 1974-07-20
US3952064A (en) * 1973-03-12 1976-04-20 Crown Zellerbach Corporation Process for producing mercaptophenols
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
US4968514A (en) * 1984-12-11 1990-11-06 Forbes Polytech, Inc. Beer bottle with fully reacted thermoplastic polyurethane crown capliner
EP0190682B1 (en) * 1985-02-04 1990-09-12 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
US4679520A (en) 1985-06-10 1987-07-14 Harken Olaf T Mainsail reefing and furling device and method
DE3530256A1 (de) 1985-08-23 1987-02-26 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol bei der behandlung von herzarrhythmie
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
DE3625279A1 (de) 1986-07-25 1988-02-04 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens
DE3869202D1 (de) * 1987-03-17 1992-04-23 Merrell Dow Pharma Alkylidendithiobis (substituierte) phenolen zur hemmung der freisetzung von interleukin-1 und zur linderung von interleukin-1 vermittelten krankheiten.
US4975467A (en) 1987-03-17 1990-12-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions
US4752616A (en) * 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
NZ226621A (en) * 1987-11-13 1991-12-23 Riker Laboratories Inc Di-tert butyl phenols substituted by alkoxy, benzyloxy, or benzylthio groups; pharmaceutical compositions containing them
US4968710A (en) 1987-11-13 1990-11-06 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
US5066822A (en) 1987-11-13 1991-11-19 Riker Laboratories, Inc Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
CH675422A5 (cs) 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
JP2754039B2 (ja) 1988-06-24 1998-05-20 塩野義製薬株式会社 ジ―ｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
JP2627003B2 (ja) * 1989-01-25 1997-07-02 塩野義製薬株式会社 ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
CA2017956A1 (en) * 1989-07-06 1991-01-06 Werner Bollag Use of retinoids
DE3929913A1 (de) 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
US5115250A (en) * 1990-01-12 1992-05-19 Hewlett-Packard Company Wiper for ink-jet printhead
US5112870A (en) 1990-05-09 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5061734A (en) 1990-05-09 1991-10-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5155250A (en) * 1990-07-05 1992-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents
US5085777A (en) * 1990-08-31 1992-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reverse osmosis membranes of polyamideurethane
FR2666583B1 (fr) * 1990-09-06 1994-09-09 Adir Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant.
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB9115951D0 (en) 1991-07-24 1991-09-11 Pfizer Ltd Indoles
ES2165122T3 (es) 1992-02-05 2002-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos derivados de amidina, su preparacion y utilizacion como medicamentos con efecto antagonista de ltb4.
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
US5310949A (en) 1992-09-02 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
GB9220571D0 (en) 1992-09-30 1992-11-11 Ici Plc Quinazoline derivatives
US5807884A (en) * 1992-10-30 1998-09-15 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5380747A (en) * 1992-10-30 1995-01-10 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5821260A (en) * 1992-10-30 1998-10-13 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
US5585235A (en) 1993-04-13 1996-12-17 Diagnescent Technologies, Inc. Fluorescent assay and method that corrects for spectral interference
FR2704224B1 (fr) * 1993-04-20 1995-08-25 Adir Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués.
JPH06312978A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Japan Tobacco Inc ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規フタルイミド誘導体
US5411741A (en) 1993-07-29 1995-05-02 Zaias; Nardo Method and composition for skin depigmentation
GB9320113D0 (en) 1993-09-29 1993-11-17 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
DK1468692T3 (da) * 1993-12-10 2006-08-28 Aventis Inc Anvendelse af 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenoler til behandling af xantom
US5426196A (en) 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JPH07328425A (ja) * 1994-06-03 1995-12-19 Toshiba Corp プラズマ化学反応装置
US5693337A (en) 1994-07-13 1997-12-02 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion
US5635514A (en) * 1994-10-25 1997-06-03 G. D. Searle & Company Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors
US5792787A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
JPH0959258A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Ono Pharmaceut Co Ltd グアニジル誘導体
FR2738817B1 (fr) * 1995-09-14 1997-10-17 Adir Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997015546A1 (fr) * 1995-10-26 1997-05-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
ZA97288B (en) 1996-01-15 1998-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Angiogenesis inhibiting pyridazinamines
US5608095A (en) * 1996-04-30 1997-03-04 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents
AU727708B2 (en) 1996-06-20 2000-12-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
CN1168693C (zh) * 1996-11-20 2004-09-29 阿温蒂斯药物公司 用作抗氧化剂的取代的苯酚和苯硫酚
WO1998030255A2 (en) 1997-01-09 1998-07-16 Localmed, Inc. Localized intravascular delivery of antioxidant substances for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels
GB9705502D0 (en) 1997-03-17 1997-05-07 Univ Wales Swansea The Chlorination or aromatic compounds and catalysts therefor
AU6715098A (en) 1997-03-24 1998-10-20 Gilles Cote Vascular remodeling agent
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
ES2283933T3 (es) * 1997-05-14 2007-11-01 Atherogenics, Inc. Ester del acido succinico de probucol para la inhibicion de la expresion de vcam-1.
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
WO1999001118A2 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Atherogenics, Inc. Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions
EP1017375A2 (en) 1997-09-24 2000-07-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
WO1999024400A1 (en) 1997-11-10 1999-05-20 Vyrex Corporation Probucol esters and uses thereof
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
DE19850532A1 (de) 1998-11-03 2000-05-04 Nematel Dr Rudolf Eidenschink Bisphenylthio-Verbindungen
WO2000028332A1 (en) * 1998-11-09 2000-05-18 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
WO2000031053A1 (en) 1998-11-23 2000-06-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
EP1165830B1 (en) 1999-03-10 2017-07-12 University of Pittsburgh of the Commonwealth System of Higher Education Adipose-derived stem cells and lattices
BR0009507A (pt) 1999-03-30 2002-01-15 Novartis Ag Derivados de ftalazina para o tratamento de doenças inflamatórias
US6747061B2 (en) 2000-03-21 2004-06-08 Atherogenics, Inc. N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
JP2003528109A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 アセロジエニクス・インコーポレイテツド Ｖｃａｍ−１の発現を阻害するためのチオケタール及びチオエーテル
US6323359B1 (en) 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
AU2002320025A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-11 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
CN1209392C (zh) 2001-05-14 2005-07-06 阿姆诺洼化学有限公司 由含侧氟碳基的环状单体得到的聚合物表面活性剂
US7187870B2 (en) * 2003-10-15 2007-03-06 Oewaves, Inc. Tunable balanced opto-electronic filters and applications in opto-electronic oscillators

Also Published As

Publication number Publication date
NO995544L (no) 2000-01-10
AU7571198A (en) 1998-12-08
NO20032254D0 (no) 2003-05-19
CA2289851C (en) 2009-03-10
KR100919883B1 (ko) 2009-09-30
IL132797A0 (en) 2001-03-19
JP2006232848A (ja) 2006-09-07
CZ301302B6 (cs) 2010-01-06
DE69837295D1 (de) 2007-04-19
KR20070008725A (ko) 2007-01-17
US6617352B2 (en) 2003-09-09
CN1496740A (zh) 2004-05-19
IL164568A (en) 2010-05-31
ATE294158T1 (de) 2005-05-15
CZ301313B6 (cs) 2010-01-13
KR20070007207A (ko) 2007-01-12
DK0981343T3 (da) 2006-01-30
HU226611B1 (en) 2009-04-28
NO316221B1 (no) 2003-12-29
PL194329B1 (pl) 2007-05-31
KR20080066885A (ko) 2008-07-16
ID23877A (id) 2000-05-25
PL336788A1 (en) 2000-07-17
BR9809793A (pt) 2000-06-27
AU7485198A (en) 1998-12-08
CN1496739A (zh) 2004-05-19
JP2001524986A (ja) 2001-12-04
SK153199A3 (en) 2000-05-16
NO319855B1 (no) 2005-09-26
WO1998051662A3 (en) 2000-03-02
IL178072A0 (en) 2006-12-31
CZ9904023A3 (cs) 2001-07-11
AU747801B2 (en) 2002-05-23
US20020193446A1 (en) 2002-12-19
AU747801C (en) 2003-01-30
CN1275596C (zh) 2006-09-20
AU750041B2 (en) 2002-07-11
CA2292388C (en) 2004-07-20
WO1998051289A3 (en) 1999-05-14
CN1977837A (zh) 2007-06-13
EP0994853B1 (en) 2005-04-27
WO1998051289A2 (en) 1998-11-19
EA010183B1 (ru) 2008-06-30
HUP0004230A3 (en) 2001-12-28
SK153299A3 (en) 2000-05-16
US6121319A (en) 2000-09-19
ID29158A (id) 2001-08-02
CN1977837B (zh) 2010-12-08
CA2292388A1 (en) 1998-11-19
EP0994853A2 (en) 2000-04-26
JP3930056B2 (ja) 2007-06-13
DE69831566D1 (de) 2006-01-26
US6548699B1 (en) 2003-04-15
ES2283933T3 (es) 2007-11-01
NZ501069A (en) 2000-07-28
IL132798A (en) 2006-12-31
ATE356113T1 (de) 2007-03-15
JP2002503227A (ja) 2002-01-29
HK1025947A1 (en) 2000-12-01
ATE304350T1 (de) 2005-09-15
HUP0004592A2 (hu) 2001-06-28
CZ301183B6 (cs) 2009-12-02
DE69829966D1 (de) 2005-06-02
EA009370B1 (ru) 2007-12-28
CA2428130A1 (en) 1998-11-19
DE69831566T2 (de) 2006-06-14
CN1263522A (zh) 2000-08-16
CN1200704C (zh) 2005-05-11
EA199901027A1 (ru) 2000-06-26
KR100953990B1 (ko) 2010-04-21
US20080214660A1 (en) 2008-09-04
SK286674B6 (sk) 2009-03-05
KR20010012504A (ko) 2001-02-15
SK286392B6 (sk) 2008-09-05
CN101284808A (zh) 2008-10-15
CN1977836A (zh) 2007-06-13
BR9809819A (pt) 2001-09-18
PL343904A1 (en) 2001-09-10
DE69829966T2 (de) 2006-02-09
EA200800375A1 (ru) 2008-06-30
IL132798A0 (en) 2001-03-19
EP0981343A2 (en) 2000-03-01
NO327603B1 (no) 2009-08-31
US20020188118A1 (en) 2002-12-12
TR199902802T2 (xx) 2000-04-21
IL175130A (en) 2009-02-11
HK1024629A1 (en) 2000-10-20
EA009987B1 (ru) 2008-04-28
US7189870B2 (en) 2007-03-13
US20020177717A1 (en) 2002-11-28
EA012847B1 (ru) 2009-12-30
CY1107645T1 (el) 2013-04-18
IL164568A0 (en) 2005-12-18
CZ301985B6 (cs) 2010-08-25
EA200500249A1 (ru) 2005-06-30
SK286766B6 (sk) 2009-05-07
KR20010012503A (ko) 2001-02-15
JP2006265257A (ja) 2006-10-05
NO995543D0 (no) 1999-11-12
DE69837295T2 (de) 2007-11-15
CN100453530C (zh) 2009-01-21
KR100882335B1 (ko) 2009-02-11
US6147250A (en) 2000-11-14
NO995544D0 (no) 1999-11-12
EP0981343B1 (en) 2005-09-14
US20020169215A1 (en) 2002-11-14
WO1998051662A2 (en) 1998-11-19
EA199901026A1 (ru) 2000-08-28
SK285695B6 (sk) 2007-06-07
PL207885B1 (pl) 2011-02-28
TR199902803T2 (xx) 2000-07-21
CA2289851A1 (en) 1998-11-19
US20050090487A1 (en) 2005-04-28
NO20032254L (no) 2000-01-10
ES2248901T3 (es) 2006-03-16
ES2241139T3 (es) 2005-10-16
EA200601059A1 (ru) 2007-02-27
CN1287783C (zh) 2006-12-06
US6602914B2 (en) 2003-08-05
NZ528906A (en) 2005-06-24
US6828447B2 (en) 2004-12-07
PT1464639E (pt) 2007-06-15
DK1464639T3 (da) 2007-07-09
IL178072A (en) 2010-12-30
NO995543L (no) 2000-01-10
HUP0004230A2 (hu) 2001-06-28
US7375252B2 (en) 2008-05-20
CN1263462A (zh) 2000-08-16
HUP0004592A3 (en) 2001-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ9904024A3 (cs) Monoestery probukolu pro léčbu kardiovaskulárních a zánětlivých onemocnění
JP3254486B2 (ja) 粥状硬化症その他の心・血管疾患及び炎症性疾患の治療のためのジチオカルバメート
US5783596A (en) Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5792787A (en) Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
EP1607089A1 (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
MXPA99010404A (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19980514