CN101391972A - 制备普罗布考及其衍生物的酯和醚的方法 - Google Patents

制备普罗布考及其衍生物的酯和醚的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101391972A
CN101391972A CNA2008102158866A CN200810215886A CN101391972A CN 101391972 A CN101391972 A CN 101391972A CN A2008102158866 A CNA2008102158866 A CN A2008102158866A CN 200810215886 A CN200810215886 A CN 200810215886A CN 101391972 A CN101391972 A CN 101391972A
Authority
CN
China
Prior art keywords
magnesium
alkyl
saturated
lithium
acyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2008102158866A
Other languages
English (en)
Inventor
M·D·魏因加滕
J·A·西科尔斯基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Atherogenics Inc
Original Assignee
Atherogenics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atherogenics Inc filed Critical Atherogenics Inc
Publication of CN101391972A publication Critical patent/CN101391972A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups

Abstract

本发明涉及制备普罗布考及其衍生物的酯和醚的方法。本发明通过含游离羟基的普罗布考或其衍生物(普罗布考衍生物是指具有至少一个取代基不同于起始普罗布考分子的取代基，但保留两个游离羟基的普罗布考化合物)与格式试剂或锂试剂反应产生普罗布考或其衍生物的溴化镁或锂盐，普罗布考或其衍生物可有效转化为普罗布考的单酯或单醚。然后将所述普罗布考化合物阴离子与成酯或成醚化合物反应。

Description

制备普罗布考及其衍生物的酯和醚的方法
本申请是专利申请号为200480006265.7、国际申请日为2004年1月13日(国际申请号为PCT/US2004/000805)、发明名称为“制备普罗布考及其衍生物的酯和醚的方法”的发明专利申请的分案申请。
本申请要求2003年1月13日提交的美国临时专利申请60/439,665的优先权利。
技术领域
本发明为制备适合用于治疗炎症和心血管疾病的普罗布考及其衍生物的酯和醚的方法。
背景技术
Parthasarathy的美国专利5,262,439(转让与AtheroGenics，Inc.)中公开了具有提高水溶性的普罗布考类似物，其一个或两个羟基被酯基取代，而正是这些酯基取代提高了该化合物的水溶性。′439专利报导了在足以保证二羧酸酐为液体的温度下，通过使用过量的二羧酸酐和催化量的4-二甲基-氨基吡啶处理普罗布考可制备普罗布考的羧酸衍生物。在这些条件下，不需要无水溶剂，因为该酸酐自身可作为溶剂。
由AtheroGenics，Inc.提交的WO 01/70757描述了下式化合物及其药学上可接受的盐的用途、使用方法和制备方法：
Figure A200810215886D00091
其中
a)Ra、Rb、Rc和Rd独立地为对分子所需性质不产生不利影响的任何基团，包括氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、烷芳基、取代的烷芳基、芳烷基或取代的芳烷基；且
b)Z为(i)取代的或未取代的碳水化合物，(ii)取代的或未取代的糖醇，(iii)C1-10烷基或取代的C1-10烷基，末端被磺酸取代，(iv)C1-10烷基或取代的C1-10烷基，末端被膦酸取代，(v)取代的或未取代的C1-10烷基-O-C(O)-C1-10烷基，(vi)直链的多羟基C3-10烷基；(vii)-(CR2)1-6-COOH，其中R独立地为氢、卤基、氨基或羟基，其中至少一个R取代基不为氢；或(viii)-(CR2)1-6-X，其中X为芳基、杂芳基或杂环基，且R独立地为氢、卤基、氨基或羟基。
美国专利6,147,250(转让与AtheroGenics，Inc.)提供抑制VCAW-1表达的化合物、组合物、方法以及制备所述化合物和组合物的方法。该专利报导了单酯可通过在0.1M四氢呋喃溶液中使用2当量的氢化钠处理一定量的普罗布考并在室温搅拌30分钟制备。往所述反应混合物中加入3当量的盐酸或酸酐并在室温搅拌16小时。使用1N HCl猝灭该反应并用乙酸乙酯稀释。将水层移去并依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤乙酸乙酯层。用硫酸镁干燥所述乙酸乙酯溶液，重力或真空过滤，然后浓缩。通过硅胶层析纯化产物，产生14％的所需化合物。
美国专利6,323,359公开并要求保护在′250专利中发现的一类化合物的制备方法。′359专利公开了使用碱金属氢氧化物、碱金属醇盐、铵醇盐(alkali ammonium alkoxide)、烷基铵氢氧化物形成普罗布考化合物的碱金属盐，然后将该盐与二羧酸酐反应。
法国专利公开2,168,137描述了通过在惰性溶剂中、在碱(例如碱金属氢氧化物或碳酸盐、叔胺或含叔氮杂环)存在并加热下，将普罗布考与有机酸的卤化物或酐反应制备普罗布考的二酯。普罗布考的O-金属衍生物也可用作反应的中间体。
仍然需要有效并提供良好产率的制备美国专利6,141,250；6,323,359；5,262,439以及WO01/70757中描述的化合物方法。
本发明的另一个目标是提供使最终产量最佳化的制备普罗布考或普罗布考衍生物的单酯和单醚的方法。
本发明还有一个目标是提供使试剂用量减至最少的制备普罗布考或普罗布考衍生物的单酯和单醚的方法。
发明内容
本发明提供了一种在最终产物混合物中单酯的数量最佳化并将试剂用量减至最少的制备普罗布考或普罗布考衍生物的醚和酯方法。
已发现通过将含游离羟基的普罗布考或其衍生物(所述衍生物是指具有至少一个取代基不同于起始的普罗布考分子上的取代基但仍保留两个游离羟基的普罗布考化合物)与格式试剂或锂试剂反应分别产生普罗布考或普罗布考衍生物的镁盐或锂盐；然后将具有强氧阴离子的普罗布考化合物盐与成酯化合物(例如饱和或不饱和酰卤、饱和或不饱和羧酸酐、饱和或不饱和活化的羧酸酯或其他成酯试剂)反应可将普罗布考或其衍生物有效转化为普罗布考的酯。或普罗布考化合物盐可与成醚化合物反应生成普罗布考的醚或普罗布考的醚衍生物。
总的来说，本发明由以下制备式I化合物及其盐的方法构成：
Figure A200810215886D00111
其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢和烷基，所述烷基任选被羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、氨基、卤素、羧基和氰基取代；
R5和R6相同或不同，独立地选自烷基、烯基和芳基，所有这些基团可任选被羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、氨基、卤素、羧基和氰基取代；
R5和R6可一起形成碳环；
X选自氢、任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团(functionality)；
Y选自任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式II化合物
Figure A200810215886D00121
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上定义，
与格式试剂反应形成镁盐或与选自烷基锂、烯基锂、炔基锂、芳基锂、芳烷基锂以及杂芳基锂(所有这些可任选取代)的试剂反应形成锂盐；将所述镁盐或锂盐与选自饱和或不饱和酰卤、饱和或不饱和羧酸酐和饱和或不饱和活化的羧酸酯的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、氨基、卤素、被保护的羧基和氰基的取代基取代；
分离并离析所述式I化合物或其盐；或
X选自氢、任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性的或带电的官能团；
Y选自任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性的或带电的官能团；
所述方法包括：
将式II化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上定义，与格式试剂反应形成镁盐或与选自烷基锂、烯基锂、炔基锂、芳基锂、芳烷基锂以及杂芳基锂(所有这些可任选取代)的试剂反应形成锂盐；
将所述镁盐或锂盐与选自饱和或不饱和的烷基卤化物、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基烷基、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基芳基、饱和或不饱和烷基-O-酰基以及饱和或不饱和环氧化物的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式I化合物或其盐。
发明详述
本发明提供了一种使最终产量最佳化并使试剂用量减至最少的制备普罗布考或普罗布考衍生物的酯方法。
通过将普罗布考或其衍生物与格式试剂或锂试剂反应分别产生普罗布考或普罗布考衍生物的镁盐或锂盐，然后将得到的普罗布考盐与成酯化合物(如饱和或不饱和酰卤、饱和或不饱和羧酸酐、饱和或不饱和活化的羧酸酯或其他成酯试剂，所有这些可任选取代)反应，可将普罗布考或其衍生物转化为普罗布考或普罗布考衍生物的单酯。
通过最佳选择反应条件，可得到约64％单酯(其中期望的理论产率为66％单酯)、约13％二酯和约23％未反应的普罗布考或普罗布考衍生物的产率。
在另一实施方案中，本发明提供了一种使最终产量最佳化并使试剂用量减至最少的制备普罗布考或普罗布考衍生物的醚的方法。
通过将普罗布考或其衍生物与格式试剂或锂试剂反应分别产生普罗布考或普罗布考衍生物的镁盐或锂盐，然后将得到的普罗布考盐与成醚化合物(例如烷基卤化物、甲苯磺酸烷酯、甲磺酸烷酯和其他具有合适离去基团的烷基或其他成醚试剂，所有这些可任选取代)反应，可将普罗布考或其衍生物转化为普罗布考或其衍生物的单酯。
可使用得到所需结果的任何溶剂。溶剂实例包括在反应条件下惰性的任何有机溶剂、质子惰性溶剂、醚(例如THF或乙醚)、液体酰胺(例如DMF)、烃(包括芳族的烃如甲苯)及其混合物。在这里使用的术语溶剂包括溶剂的混合物。在这里使用的术语加溶试剂包括但不限于四甲基脲；1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮和六甲基磷酰胺。通常，应避免使用醇或其他能与格式试剂或锂试剂反应的试剂。
通常该反应在惰性气氛(例如在氮气或氩气层)下进行。
在反应第一步中，在溶剂、共溶剂或加溶试剂或其混合物存在下使普罗布考或普罗布考衍生物与格式试剂或锂试剂混合形成普罗布考盐。
在第二步中，将所述普罗布考盐与成酯或成醚试剂反应。可将第一步骤的普罗布考盐分离并随后使用在第二步中或第一和第二步
都可在单一反应容器中，通过简单地将纯的或在合适溶剂中的成酯或成醚试剂加入所述普罗布考盐混合物中进行。或往包含纯的或在合适溶剂中的成酯或成醚试剂的反应容器中加入普罗布考盐混合物。
第一和第二步可在相同或不同温度下进行，或两者或其中一个可在梯度温度下反应。通常两个步骤都可在得到所需结果的任何温度下进行。
该反应保持在低温下，包括约为溶剂凝固点的温度或微高于该温度的任何温度。在另一个实施方案中，第一、二步反应中的一步或两步的反应温度范围低于0℃至室温或更高，包括高达溶剂的沸点。温度的选择取决于操作者的喜好、使用的仪器、溶剂的凝固点和沸点或使用的溶剂、试剂的反应性和副反应的控制。
或者使用第一、二步反应中的一步或两步的自然放热量加热所述反应而避免使用外部加热。过量或不需的放热量可使用外部冷却控制。
本发明的另一方面，在溶剂、共溶剂或加溶试剂或这些溶剂的混合物中往包含普罗布考或普罗布考衍生物和成酯或成醚试剂的混合物中加入格式试剂或锂试剂。
总地来说，本发明包括制备式I化合物或其盐的方法
Figure A200810215886D00151
其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢和烷基，所述烷基任选被羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、氨基、卤素、羧基以及氰基取代；
R5和R6相同或不同，独立地选自烷基、烯基和芳基，所有这些可任选被羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、氨基、卤素、羧基以及氰基取代；
R5和R6可一起形成碳环；
X选自氢、任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
Y选自任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式II化合物
Figure A200810215886D00161
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上定义，
与格式试剂反应形成镁盐或与选自烷基锂、烯基锂、炔基锂、芳基锂、芳烷基锂以及杂芳基锂(所有这些可任选取代)的试剂反应形成锂盐；
将所述镁盐或锂盐与选自饱和或不饱和酰卤、饱和或不饱和羧酸酐和饱和或不饱和活化的羧酸酯的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式I化合物或其盐；或
X选自氢、任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
Y选自任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式II化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上定义，与格式试剂反应形成镁盐或与选自烷基锂、烯基锂、炔基锂、芳基锂、芳烷基锂以及杂芳基锂(所有这些可任选取代)的试剂反应形成锂盐；
将所述镁盐或锂盐与选自饱和或不饱和烷基卤化物、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基烷基、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基芳基、饱和或不饱和烷基-O-酰基以及饱和或不饱和环氧化物的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式I化合物或其盐。
在第1个具体的实施方案中，本发明包括一种制备式I化合物或其盐的方法：
Figure A200810215886D00171
其中R1、R2、R3和R4相同或不同且独立地选自氢和具有1至6个碳原子的烷基；
R5和R6相同或不同且独立地选自具有1至8个碳原子的烷基、具有2至8个碳原子的烯基以及芳基；
R5和R6可一起形成含有3至8个碳原子的碳环；
X选自氢、任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式II化合物
Figure A200810215886D00181
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上定义，
与格式试剂反应形成镁盐或与选自烷基锂、烯基锂、炔基锂、芳基锂、芳烷基锂以及杂芳基锂(所有这些可任选取代)的试剂反应形成锂盐；
将所述镁盐或锂盐与选自饱和或不饱和酰卤、饱和或不饱和羧酸酐和饱和或不饱和活化的羧酸酯的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式I化合物或其盐；或
X选自氢、任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式II化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上定义，与格式试剂反应形成镁盐或与选自烷基锂、烯基锂、炔基锂、芳基锂、芳烷基锂以及杂芳基锂(所有这些可任选取代)的试剂反应形成锂盐；
将所述镁盐或锂盐与选自饱和或不饱和烷基卤化物、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基烷基、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基芳基、饱和或不饱和烷基-O-酰基以及饱和或不饱和环氧化物的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式I化合物或其盐。
在第2个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示：
Figure A200810215886D00191
其中：X选自氢、任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物
Figure A200810215886D00192
与格式试剂反应形成镁盐或与选自烷基锂、烯基锂、炔基锂、芳基锂、芳烷基锂以及杂芳基锂(所有这些可任选取代)的试剂反应形成锂盐；
将所述镁盐或锂盐与选自饱和或不饱和酰卤、饱和或不饱和羧酸酐和饱和或不饱和活化的羧酸酯的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第3个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与格式试剂反应形成镁盐或与选自烷基锂、烯基锂、炔基锂、芳基锂、芳烷基锂以及杂芳基锂(所有这些可任选取代)的试剂反应形成锂盐；
将所述镁盐或锂盐与选自饱和或不饱和酰卤、饱和或不饱和羧酸酐和饱和或不饱和活化的羧酸酯的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第4个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X选自氢、任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自饱和或不饱和酰卤、饱和或不饱和羧酸酐和饱和或不饱和活化的羧酸酯的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第5个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自饱和或不饱和酰卤、饱和或不饱和羧酸酐和饱和或不饱和活化的羧酸酯的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第6个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自卤化烷基镁、卤化烯基镁、卤化炔镁、卤化芳基镁、卤化芳烷基镁、烷基镁烷基(alkylmagnesium alkyl)、芳基镁芳基(arylmagnesium aryl)、卤化芳炔基镁、卤化芳烯基镁和卤化杂芳基镁的格式试剂反应形成镁盐，所有这些试剂可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、被保护的酰基、硝基、被保护的氨基、卤素和被保护的羧基的取代基取代；
将所述镁盐与选自饱和或不饱和羧酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第7个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物溶液
Figure A200810215886D00221
与选自卤化烷基镁、卤化烯基镁、卤化炔镁的格式试剂反应形成镁盐，所有这些试剂可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、被保护的酰基、硝基、被保护的氨基、卤素和被保护的羧基的取代基取代；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐、马来酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第8个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与选自甲基溴化镁；十八烷基氯化镁；十四烷基氯化镁；正十五烷基溴化镁；乙炔基氯化镁；正壬基溴化镁；正辛基氯化镁；(2-甲基丙烯基)溴化镁；环戊基溴化镁；叔戊基氯化镁；环丙基溴化镁；(1-甲基-2-丙烯基)氯化镁；1-癸基溴化镁；1-辛基溴化镁；1-丙炔基溴化镁；十二烷基溴化镁；仲丁基氯化镁；1-丙烯基溴化镁；异丙烯基溴化镁；(2，2-二甲基丙基)氯化镁；1-庚基溴化镁；3-丁烯基溴化镁；1-戊基氯化镁；2-甲基丙基氯化镁；(2-甲基-2-丙烯基)氯化镁；乙炔基溴化镁；1-己基溴化镁；乙烯基氯化镁；烯丙基氯化镁；乙基氯化镁；正丙基氯化镁；乙烯基溴化镁；烯丙基溴化镁；异丙基氯化镁；异丙基溴化镁；环己基氯化镁；环己基溴化镁；1-丙基溴化镁；异丁基溴化镁；乙基溴化镁；2-丁基溴化镁；2-丙基溴化镁；甲基碘化镁；正丁基氯化镁；正丁基溴化镁；叔丁基氯化镁和甲基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐、马来酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第9个实施方案中，本发明由第8个实施方案的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与选自甲基溴化镁；十八烷基氯化镁；十四烷基氯化镁；正壬基溴化镁；正辛基氯化镁；(2-甲基丙烯基)溴化镁；环戊基溴化镁；叔戊基氯化镁；环丙基溴化镁；1-癸基溴化镁；1-辛基溴化镁；十二烷基溴化镁；仲丁基氯化镁；(2，2-二甲基丙基)氯化镁；1-庚基溴化镁；1-戊基氯化镁；2-甲基丙基氯化镁；1-己基溴化镁；乙基氯化镁；正丙基氯化镁；异丙基氯化镁；异丙基溴化镁；环己基氯化镁；环己基溴化镁；1-丙基溴化镁；异丁基溴化镁；乙基溴化镁；2-丁基溴化镁；2-丙基溴化镁；甲基碘化镁；正丁基氯化镁；正丁基溴化镁；叔丁基氯化镁和甲基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐、马来酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第10个实施方案中，本发明由第9个实施方案的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与选自甲基溴化镁；正辛基氯化镁；(2-甲基丙烯基)溴化镁；环戊基溴化镁；叔戊基氯化镁；环丙基溴化镁；1-辛基溴化镁；仲丁基氯化镁；(2，2-二甲基丙基)氯化镁；1-庚基溴化镁；1-戊基氯化镁；2-甲基丙基氯化镁；1-己基溴化镁；乙基氯化镁；正丙基氯化镁；异丙基氯化镁；异丙基溴化镁；环己基氯化镁；环己基溴化镁；1-丙基溴化镁；异丁基溴化镁；乙基溴化镁；2-丁基溴化镁；2-丙基溴化镁；甲基碘化镁；正丁基氯化镁；正丁基溴化镁；叔丁基氯化镁以及甲基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐、马来酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第11个实施方案中，本发明由第10个实施方案的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与选自正辛基氯化镁；(2-甲基丙烯基)溴化镁；乙基氯化镁；正丙基氯化镁；异丙基氯化镁；异丙基溴化镁；环己基氯化镁；甲基碘化镁；正丁基氯化镁；叔丁基氯化镁以及甲基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐、马来酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第12个实施方案中，本发明由第11个实施方案的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与异丙基氯化镁反应形成镁盐；将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐、马来酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第13个实施方案中，本发明由第12个实施方案的方法表示，其中：
X为氢；
Y为具有1至10个碳原子的饱和酰基或任选取代的具有1至10个碳原子的饱和酰基，所述饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与异丙基氯化镁反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第14个实施方案中，本发明由第13个实施方案的方法制备式V化合物或其盐表示：
Figure A200810215886D00271
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与异丙基氯化镁反应形成镁盐；
将所述镁盐与丁二酸酐反应；
分离并离析所述式V化合物或其盐。
在第15个实施方案中，本发明由第13个实施方案的方法制备式VI化合物或其盐表示
Figure A200810215886D00272
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与异丙基氯化镁反应形成镁盐；将所述镁盐与戊二酸酐反应；
分离并离析所述式VI化合物或其盐。
在第16个实施方案中，本发明由第13个实施方案的方法制备式VII化合物或其盐表示
Figure A200810215886D00281
所述方法包括：
将式IV化合物与异丙基氯化镁反应形成镁盐；
将所述镁盐与乙酸酐反应；
分离并离析所述式VII化合物或其盐。
在第17个实施方案中，本发明由第13个实施方案的方法制备式VIII化合物或其盐表示
其中R7和R8独立地选自氢、酰基、烷基、烯基、芳基、芳烷基、硅(烷基)3、被保护的羧基、烷磺酰基以及芳磺酰基；
所述方法包括：
将式IV化合物与异丙基氯化镁反应形成镁盐；
将所述镁盐与被保护或未保护的氨基取代的乙酸酐反应；
分离并离析所述式VIII化合物或其盐。
在第18个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与选自卤化芳基镁或卤化杂芳基镁的格式试剂反应形成镁盐，其中所述卤化芳基镁和卤化杂芳基镁可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、被保护的酰基、硝基、被保护的氨基、卤素以及被保护的羧基的取代基取代；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐、马来酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第19个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自3-氯-4-氟苯基溴化镁；3-氟-2-甲苯基溴化镁；5-氟-2-甲氧苯基溴化镁；5-氟-2-甲苯基溴化镁；3，5-二甲基-4-甲氧苯基溴化镁；3-氟-4-甲苯基溴化镁；3-[双(三甲代甲硅烷基)氨基]苯基氯化镁；3-噻吩基碘化镁；3-氟-4-氯苯基溴化镁；3，4，5-三氟苯基溴化镁；4-甲氧基-2-甲苯基溴化镁；2，4-二甲氧苯基溴化镁；2，3-二甲苯基溴化镁；3-甲苯基氯化镁；(4-甲基-1-萘基)溴化镁；(3-氟-4-甲氧苯基)溴化镁；2-氯-5-噻吩基溴化镁；3，4-二甲苯基氯化镁；3-甲基-2-噻吩基溴化镁；五甲基苯基溴化镁；3，4-二甲氧苯基溴化镁；(3，4-二甲苯基)溴化镁；(3，5-二氯苯基)溴化镁；(4-氟-3-甲苯基)溴化镁；3，4-二氯苯基溴化镁；2，3，5，6-四甲基苯基溴化镁；9-菲基溴化镁；(4-叔丁基苯基)溴化镁；2，5-二甲氧苯基溴化镁；3，5-二氟苯基溴化镁；4-氯苯基氯化镁；(6-甲氧基-2-萘基)溴化镁；(2-甲氧基-1-萘基)溴化镁；3-甲氧苯基溴化镁；(3-氯苯基)溴化镁；(3，5-二甲苯基)溴化镁；(2-甲苯基)氯化镁；4-氟-2-甲苯基溴化镁；(2，5-二甲苯基)溴化镁；间甲苯基溴化镁；4-乙苯基溴化镁；2-吡啶基溴化镁；4-苯氧基苯基溴化镁；2-萘基溴化镁；(2-甲基-1-萘基)溴化镁；2，6-二甲苯基溴化镁；2-乙苯基溴化镁；4-(甲硫基)苯基溴化镁；(4-异丙基苯基)溴化镁；3，4-亚甲二氧苯基溴化镁；3-氟苯基溴化镁；(邻甲氧苯基)溴化镁；苯基碘化镁；(4-甲氧苯基)溴化镁；4-(二甲基氨基)苯基溴化镁；2-噻吩基溴化镁；(4-甲苯基)溴化镁；莱基溴化镁；2-甲苯基溴化镁；五氟苯基溴化镁；(4-氯苯基)溴化镁；1-萘溴化镁；4-甲苯基氯化镁；4-氟苯基溴化镁；苯基氯化镁；苯基溴化镁以及(4-联苯基)溴化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐、马来酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第20个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自3，5-二甲基-4-甲氧苯基溴化镁；4-甲氧基-2-甲苯基溴化镁；2，4-二甲氧苯基溴化镁；2，3-二甲苯基溴化镁；3-甲苯基氯化镁；3，4-二甲苯基氯化镁；五甲基苯基溴化镁；3，4-二甲氧苯基溴化镁；(3，4-二甲苯基)溴化镁；2，3，5，6-四甲基苯基溴化镁；(4-叔丁基苯基)溴化镁；2，5-二甲氧苯基溴化镁；3-甲氧苯基溴化镁；(3，5-二甲苯基)溴化镁；(2-甲苯基)氯化镁；(2，5-二甲苯基)溴化镁；间甲苯基溴化镁；4-乙苯基溴化镁；4-苯氧基苯基溴化镁；2，6-二甲苯基溴化镁；2-乙苯基溴化镁；(4-异丙基苯基)溴化镁；3，4-亚甲二氧苯基溴化镁；(邻甲氧苯基)溴化镁；苯基碘化镁；(4-甲氧苯基)溴化镁；(4-甲苯基)溴化镁；莱基溴化镁；2-甲苯基溴化镁；4-甲苯基氯化镁；苯基氯化镁以及苯基溴化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐、马来酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第21个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自3-甲苯基氯化镁；(4-叔丁基苯基)溴化镁；3-甲氧苯基溴化镁；(2-甲苯基)氯化镁；间甲苯基溴化镁；4-乙苯基溴化镁；2-乙苯基溴化镁；(4-异丙基苯基)溴化镁；(邻甲氧苯基)溴化镁；苯基碘化镁；(4-甲氧苯基)溴化镁；(4-甲苯基)溴化镁；2-甲苯基溴化镁；4-甲苯基氯化镁；苯基氯化镁以及苯基溴化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐、马来酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第22个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自3-甲苯基氯化镁；3-甲氧苯基溴化镁；(2-甲苯基)氯化镁；间甲苯基溴化镁；(邻甲氧苯基)溴化镁；苯基碘化镁；(4-甲氧苯基)溴化镁；(4-甲苯基)溴化镁；2-甲苯基溴化镁；4-甲苯基氯化镁；苯基氯化镁以及苯基溴化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐、马来酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第23个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自3-甲氧苯基溴化镁；(邻甲氧苯基)溴化镁以及苯基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐、马来酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第24个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y为具有1至10个碳原子的饱和酰基或任选取代的具有1至10个碳原子的饱和酰基，所述饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自3-甲氧苯基溴化镁；(邻甲氧苯基)溴化镁以及苯基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第25个实施方案中，本发明由制备式V化合物或其盐表示
Figure A200810215886D00341
所述方法包括：
将式IV化合物溶液
Figure A200810215886D00342
与选自3-甲氧苯基溴化镁；(邻甲氧苯基)溴化镁以及苯基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与丁二酸酐反应；
分离并离析所述式V化合物或其盐。
在第26个实施方案中，本发明由制备式VI化合物或其盐表示
Figure A200810215886D00343
所述方法包括：
将式IV化合物与选自3-甲氧苯基溴化镁；(邻甲氧苯基)溴化镁以及苯基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与戊二酸酐反应；
分离并离析所述式VI化合物或其盐。
在第27个实施方案中，本发明由制备式VII化合物或其盐表示
Figure A200810215886D00351
所述方法包括：
将式IV化合物与选自3-甲氧苯基溴化镁；(邻甲氧苯基)溴化镁以及苯基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与乙酸酐反应；
分离并离析所述式VII化合物或其盐。
在第28个实施方案中，本发明由制备式VIII化合物或其盐表示
Figure A200810215886D00352
其中R7和R8独立地选自氢、酰基、烷基、烯基、芳基、芳烷基、硅(烷基)3、被保护的羧基、烷磺酰基以及芳磺酰基；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自3-甲氧苯基溴化镁；(邻甲氧苯基)溴化镁以及苯基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与被保护或未被保护的氨基取代的乙酸酐反应；
分离并离析所述式VIII化合物或其盐。
在第29个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自卤化芳烷基镁、卤化芳炔基镁和卤化芳烯基镁的格式试剂反应形成镁盐，所有这些试剂可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、被保护的酰基、硝基、被保护的氨基、卤素以及被保护的羧基的取代基取代；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐、马来酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第30个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自2，5-二甲苄基氯化镁；2，6-二氯苄基氯化镁；2，4-二氯苄基氯化镁；2-氟苄基氯化镁；2，4-二甲苄基氯化镁；3-溴苄基溴化镁；4-溴苄基溴化镁；(2-苯乙基)氯化镁；3-氟苄基氯化镁；(3，4-二氯苄基)氯化镁；2-溴苄基溴化镁；4-甲氧苄基氯化镁；4-甲苄基氯化镁；间甲苄基氯化镁；2-甲苄基氯化镁；3-氯苄基氯化镁；2-氯苄基氯化镁；间甲氧苄基氯化镁；苄基氯化镁；(苯基乙炔基)溴化镁；4-氟苄基氯化镁；苄基溴化镁；4-氯苄基氯化镁以及2-氯-6-氟苄基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐、马来酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第31个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自2，5-二甲苄基氯化镁；2，4-二甲苄基氯化镁；(2-苯乙基)氯化镁；4-甲氧苄基氯化镁；4-甲苄基氯化镁；间甲苄基氯化镁；2-甲苄基氯化镁；间甲氧苄基氯化镁；苄基氯化镁以及苄基溴化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐、马来酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第32个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与苄基氯化镁反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐、马来酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第33个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y为具有1至10个碳原子的饱和酰基或任选取代的具有1至10个碳原子的饱和酰基，所述饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与苄基氯化镁反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第34个实施方案中，本发明由制备式V化合物或其盐方法表示
Figure A200810215886D00391
所述方法包括：
将式IV化合物与苄基氯化镁反应形成镁盐；
将所述镁盐与丁二酸酐反应；
分离并离析所述式V化合物或其盐。
在第35个实施方案中，本发明由制备式VI化合物或其盐方法表示
Figure A200810215886D00392
所述方法包括：
将式IV化合物与苄基氯化镁反应形成镁盐；
将所述镁盐与戊二酸酐反应；
分离并离析所述式VI化合物或其盐。
在第36个实施方案中，本发明由制备式VII化合物或其盐方法表示
Figure A200810215886D00401
所述方法包括：
将式IV化合物与苄基氯化镁反应形成镁盐；
将所述镁盐与乙酸酐反应；
分离并离析所述式VII化合物或其盐。
在第37个实施方案中，本发明由制备式VIII化合物或其盐方法表示
Figure A200810215886D00402
其中R7和R8独立地选自氢、酰基、烷基、烯基、芳基、芳烷基、硅(烷基)3、被保护的羧基、烷磺酰基以及芳磺酰基；
所述方法包括：
将式IV化合物与苄基氯化镁反应形成镁盐；
将所述镁盐与被保护或未被保护的氨基取代的乙酸酐反应；
分离并离析所述式VIII化合物或其盐。
在第38个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自烷基镁烷基或芳基镁芳基的格式试剂反应形成镁盐，其中所述烷基镁烷基和芳基镁芳基可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、被保护的酰基、硝基、被保护的氨基、卤素以及被保护的羧基的取代基取代；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐、马来酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第39个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自正丁基-仲丁基镁；二甲基镁；二正丁基镁；二乙基镁以及二苯基镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐、马来酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第40个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至18个碳原子的不饱和酰基和任选取代的具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述任选取代的不饱和酰基和任选取代的饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自正丁基-仲丁基镁；二甲基镁；二正丁基镁；二乙基镁以及二苯基镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第41个实施方案中，本发明由制备式V化合物或其盐的方法表示
所述方法包括：
将式IV化合物与选自正丁基-仲丁基镁；二甲基镁；二正丁基镁；二乙基镁以及二苯基镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与丁二酸酐反应；
分离并离析所述式V化合物或其盐。
在第42个实施方案中，本发明由制备式VI化合物或其盐的方法表示
所述方法包括：
将式IV化合物与选自正丁基-仲丁基镁；二甲基镁；二正丁基镁；二乙基镁以及二苯基镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与戊二酸酐反应；
分离并离析所述式VI化合物或其盐。
在第43个实施方案中，本发明由制备式VII化合物或其盐的方法表示
Figure A200810215886D00432
所述方法包括：
将式IV化合物与选自正丁基-仲丁基镁；二甲基镁；二正丁基镁；二乙基镁以及二苯基镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与乙酸酐反应；
分离并离析所述式VII化合物或其盐。
在第44个实施方案中，本发明由制备式VIII化合物或其盐的方法表示
Figure A200810215886D00441
其中R7和R8独立地选自氢、酰基、烷基、烯基、芳基、芳烷基、硅(烷基)3、被保护的羧基、烷磺酰基以及芳磺酰基；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自正丁基-仲丁基镁；二甲基镁；二正丁基镁；二乙基镁和二苯基镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与被保护或未被保护的氨基取代的乙酸酐反应；
分离并离析所述式VIII化合物或其盐。
在第45个实施方案中，本发明由制备式I或其盐化合物的方法表示
Figure A200810215886D00442
其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢和烷基，所述烷基任选被羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、氨基、卤素、羧基以及氰基取代；
R5和R6相同或不同，独立地选自烷基、烯基和芳基，所有这些可任选被羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、氨基、卤素、羧基以及氰基取代；
R5和R6可一起形成碳环；
X选自氢、任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式II化合物
Figure A200810215886D00451
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上定义，与格式试剂反应形成镁盐或与选自烷基锂、烯基锂、炔基锂、芳基锂、芳烷基锂以及杂芳基锂(所有这些可任选取代)的试剂反应形成锂盐；
将所述镁盐或锂盐与选自饱和或不饱和烷基卤化物、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基烷基、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基芳基、饱和或不饱和烷基-O-酰基以及饱和或不饱和环氧化物的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式I化合物或其盐。
在第46个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示：
Figure A200810215886D00461
其中：
X选自氢、任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物
Figure A200810215886D00462
与格式试剂反应形成镁盐或与选自烷基锂、烯基锂、炔基锂、芳基锂、芳烷基锂以及杂芳基锂(所有这些可任选取代)的试剂反应形成锂盐；
将所述镁盐或锂盐与选自饱和或不饱和烷基卤化物、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基烷基、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基芳基、饱和或不饱和烷基-O-酰基以及饱和或不饱和环氧化物的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第47个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与格式试剂反应形成镁盐或与选自烷基锂、烯基锂、炔基锂、芳基锂、芳烷基锂以及杂芳基锂(所有这些可任选取代)的试剂反应形成锂盐；
将所述镁盐或锂盐与选自饱和或不饱和烷基卤化物、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基烷基、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基芳基、饱和或不饱和烷基-O-酰基以及饱和或不饱和环氧化物的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第48个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示其中：
X选自氢、任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自饱和或不饱和烷基卤化物、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基烷基、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基芳基、饱和或不饱和烷基-O-酰基以及饱和或不饱和环氧化物的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第49个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自饱和或不饱和烷基卤化物、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基烷基、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基芳基、饱和或不饱和烷基-O-酰基以及饱和或不饱和环氧化物的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第50个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自卤化烷基镁、卤化烯基镁、卤化炔镁、卤化芳基镁、卤化芳烷基镁、烷基镁烷基、芳基镁芳基、卤化芳炔基镁、卤化芳烯基镁和卤化杂芳基镁的格式试剂反应形成镁盐，所有这些试剂可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、被保护的酰基、硝基、被保护的氨基、卤素和被保护的羧基的取代基取代；
将所述镁盐与选自饱和或不饱和烷基卤化物、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基烷基、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基芳基、饱和或不饱和烷基-O-酰基以及饱和或不饱和环氧化物的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第51个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与选自卤化烷基镁、卤化烯基镁、卤化炔镁的格式试剂反应形成镁盐，所有这些试剂可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、被保护的酰基、硝基、被保护的氨基、卤素和被保护的羧基的取代基取代；
将所述镁盐与选自4-卤丁酸烷基酯、4-卤丁酸芳酯、4-卤丁酸芳烷酯、丁内酯、卤乙酸烷酯、卤乙酸芳酯、卤乙酸芳烷酯以及二氧化丁烯的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物和氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第52个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与选自甲基溴化镁；十八烷基氯化镁；十四烷基氯化镁；正十五烷基溴化镁；乙炔基氯化镁；正壬基溴化镁；正辛基氯化镁；(2-甲基丙烯基)溴化镁；环戊基溴化镁；叔戊基氯化镁；环丙基溴化镁；(1-甲基-2-丙烯基)氯化镁；1-癸基溴化镁；1-辛基溴化镁；1-丙炔基溴化镁；十二烷基溴化镁；仲丁基氯化镁；1-丙烯基溴化镁；异丙烯基溴化镁；(2，2-二甲基丙基)氯化镁；1-庚基溴化镁；3-丁烯基溴化镁；1-戊基氯化镁；2-甲基丙基氯化镁；(2-甲基-2-丙烯基)氯化镁；乙炔基溴化镁；1-己基溴化镁；乙烯基氯化镁；烯丙基氯化镁；乙基氯化镁；正丙基氯化镁；乙烯基溴化镁；烯丙基溴化镁；异丙基氯化镁；异丙基溴化镁；环己基氯化镁；环己基溴化镁；1-丙基溴化镁；异丁基溴化镁；乙基溴化镁；2-丁基溴化镁；2-丙基溴化镁；甲基碘化镁；正丁基氯化镁；正丁基溴化镁；叔丁基氯化镁以及甲基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自4-卤丁酸烷酯、4-卤丁酸芳酯、4-卤丁酸芳烷酯、丁内酯、卤乙酸烷酯、卤乙酸芳酯、卤乙酸芳烷酯以及二氧化丁烯的化合物反应，所有这些化合物可任选由一种或多种选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物和氰基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第53个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与选自甲基溴化镁；十八烷基氯化镁；十四烷基氯化镁；正壬基溴化镁；正辛基氯化镁；(2-甲基丙烯基)溴化镁；环戊基溴化镁；叔戊基氯化镁；环丙基溴化镁；1-癸基溴化镁；1-辛基溴化镁；十二烷基溴化镁；仲丁基氯化镁；(2，2-二甲基丙基)氯化镁；1-庚基溴化镁；1-戊基氯化镁；2-甲基丙基氯化镁；1-己基溴化镁；乙基氯化镁；正丙基氯化镁；异丙基氯化镁；异丙基溴化镁；环己基氯化镁；环己基溴化镁；1-丙基溴化镁；异丁基溴化镁；乙基溴化镁；2-丁基溴化镁；2-丙基溴化镁；甲基碘化镁；正丁基氯化镁；正丁基溴化镁；叔丁基氯化镁和甲基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自4-卤丁酸烷酯、4-卤丁酸芳酯、4-卤丁酸芳烷酯、丁内酯、卤乙酸烷酯、卤乙酸芳酯、卤乙酸芳烷酯以及二氧化丁烯的化合物反应，所有这些化合物可任选被一种或多种选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第54个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与选自甲基溴化镁；正辛基氯化镁；(2-甲基丙烯基)溴化镁；环戊基溴化镁；叔戊基氯化镁；环丙基溴化镁；1-辛基溴化镁；仲丁基氯化镁；(2，2-二甲基丙基)氯化镁；1-庚基溴化镁；1-戊基氯化镁；2-甲基丙基氯化镁；1-己基溴化镁；乙基氯化镁；正丙基氯化镁；异丙基氯化镁；异丙基溴化镁；环己基氯化镁；环己基溴化镁；1-丙基溴化镁；异丁基溴化镁；乙基溴化镁；2-丁基溴化镁；2-丙基溴化镁；甲基碘化镁；正丁基氯化镁；正丁基溴化镁；叔丁基氯化镁以及甲基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自4-卤丁酸烷酯、4-卤丁酸芳酯、4-卤丁酸芳烷酯、丁内酯、卤乙酸烷酯、卤乙酸芳酯、卤乙酸芳烷酯以及二氧化丁烯的化合物反应，所有这些化合物可任选被一种或多种选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第55个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与选自正辛基氯化镁；(2-甲基丙烯基)溴化镁；乙基氯化镁；正丙基氯化镁；异丙基氯化镁；异丙基溴化镁；环己基氯化镁；甲基碘化镁；正丁基氯化镁；叔丁基氯化镁以及甲基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自4-卤丁酸烷酯、4-卤丁酸芳酯、4-卤丁酸芳烷酯、丁内酯、卤乙酸烷酯、卤乙酸芳酯、卤乙酸芳烷酯以及二氧化丁烯的化合物反应，所有这些化合物可任选由一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第56个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与异丙基氯化镁反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自4-卤丁酸烷酯、4-卤丁酸芳酯、4-卤丁酸芳烷酯、丁内酯、卤乙酸烷酯、卤乙酸芳酯、卤乙酸芳烷酯以及二氧化丁烯的化合物反应，所有这些化合物可任选由一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第57个实施方案中，本发明由制备式IX、X、XI或XII化合物或其盐的方法表示
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与异丙基氯化镁反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自4-卤丁酸烷酯、4-卤丁酸芳酯、4-卤丁酸芳烷酯以及丁内酯的化合物反应；
分离并离析所述式IX、X、XI或XII化合物或其盐。
在第58个实施方案中，本发明由制备式XIII、XIV、XV或XVI化合物或其盐的方法表示
所述方法包括：
将式IV化合物与异丙基氯化镁反应形成镁盐；
将所述镁盐与卤乙酸烷酯、卤乙酸芳酯、卤乙酸芳烷酯以及卤乙酸碱金属盐反应；
分离并离析所述式XIII、XIV、XV或XVI化合物或其盐。
在第59个实施方案中，本发明由制备式XVII化合物或其盐的方法表示
所述方法包括：
将式IV化合物与异丙基氯化镁反应形成镁盐；
将所述镁盐与二氧化丁烯反应；
分离并离析所述式XVI化合物或其盐。
在第60个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与选自卤化芳基镁或卤化杂芳基镁的格式试剂反应形成镁盐，其中所述卤化芳基镁和卤化杂芳基镁可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、被保护的酰基、硝基、被保护的氨基、卤素以及被保护的羧基的取代基取代；
将所述镁盐与选自4-卤丁酸烷酯、4-卤丁酸芳酯、4-卤丁酸芳烷酯、丁内酯、卤乙酸烷酯、卤乙酸芳酯、卤乙酸芳烷酯以及二氧化丁烯的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第61个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自3-氯-4-氟苯基溴化镁；3-氟-2-甲苯基溴化镁；5-氟-2-甲氧苯基溴化镁；5-氟-2-甲苯基溴化镁；3，5-二甲基-4-甲氧苯基溴化镁；3-氟-4-甲苯基溴化镁；3-[双(三甲代甲硅烷基)氨基]苯基氯化镁；3-噻吩基碘化镁；3-氟-4-氯苯基溴化镁；3，4，5-三氟苯基溴化镁；4-甲氧基-2-甲苯基溴化镁；2，4-二甲氧苯基溴化镁；2，3-二甲苯基溴化镁；3-甲苯基氯化镁；(4-甲基-1-萘基)溴化镁；(3-氟-4-甲氧苯基)溴化镁；2-氯-5-噻吩基溴化镁；3，4-二甲苯基氯化镁；3-甲基-2-噻吩基溴化镁；五甲基苯基溴化镁；3，4-二甲氧苯基溴化镁；(3，4-二甲苯基)溴化镁；(3，5-二氯苯基)溴化镁；(4-氟-3-甲苯基)溴化镁；3，4-二氯苯基溴化镁；2，3，5，6-四甲基苯基溴化镁；9-菲基溴化镁；(4-叔丁基苯基)溴化镁；2，5-二甲氧苯基溴化镁；3，5-二氟苯基溴化镁；4-氯苯基氯化镁；(6-甲氧基-2-萘基)溴化镁；(2-甲氧基-1-萘基)溴化镁；3-甲氧苯基溴化镁；(3-氯苯基)溴化镁；(3，5-二甲苯基)溴化镁；(2-甲苯基)氯化镁；4-氟-2-甲苯基溴化镁；(2，5-二甲苯基)溴化镁；间甲苯基溴化镁；4-乙苯基溴化镁；2-吡啶基溴化镁；4-苯氧基苯基溴化镁；2-萘基溴化镁；(2-甲基-1-萘基)溴化镁；2，6-二甲苯基溴化镁；2-乙苯基溴化镁；4-(甲硫基)苯基溴化镁；(4-异丙基苯基)溴化镁；3，4-亚甲二氧苯基溴化镁；3-氟苯基溴化镁；(邻甲氧苯基)溴化镁；苯基碘化镁；(4-甲氧苯基)溴化镁；4-(二甲基氨基)苯基溴化镁；2-噻吩基溴化镁；(4-甲苯基)溴化镁；莱基溴化镁；2-甲苯基溴化镁；五氟苯基溴化镁；(4-氯苯基)溴化镁；1-萘基溴化镁；4-甲苯基氯化镁；4-氟苯基溴化镁；苯基氯化镁；苯基溴化镁以及(4-联苯基)溴化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自4-卤丁酸烷酯、4-卤丁酸芳酯、4-卤丁酸芳烷酯、丁内酯、卤乙酸烷酯、卤乙酸芳酯、卤乙酸芳烷酯以及二氧化丁烯的化合物反应，所有这些化合物可任选由一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第62个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自3，5-二甲基-4-甲氧苯基溴化镁；4-甲氧基-2-甲苯基溴化镁；2，4-二甲氧苯基溴化镁；2，3-二甲苯基溴化镁；3-甲苯基氯化镁；3，4-二甲苯基氯化镁；五甲基苯基溴化镁；3，4-二甲氧苯基溴化镁；(3，4-二甲苯基)溴化镁；2，3，5，6-四甲基苯基溴化镁；(4-叔丁基苯基)溴化镁；2，5-二甲氧苯基溴化镁；3-甲氧苯基溴化镁；(3，5-二甲苯基)溴化镁；(2-甲苯基)氯化镁；(2，5-二甲苯基)溴化镁；间甲苯基溴化镁；4-乙苯基溴化镁；4-苯氧基苯基溴化镁；2，6-二甲苯基溴化镁；2-乙苯基溴化镁；(4-异丙基苯基)溴化镁；3，4-亚甲二氧苯基溴化镁；(邻甲氧苯基)溴化镁；苯基碘化镁；(4-甲氧苯基)溴化镁；(4-甲苯基)溴化镁；
Figure A200810215886D0058151749QIETU
基溴化镁；2-甲苯基溴化镁；4-甲苯基氯化镁；苯基氯化镁以及苯基溴化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自4-卤丁酸烷酯、4-卤丁酸芳酯、4-卤丁酸芳烷酯、丁内酯、卤乙酸烷酯、卤乙酸芳酯、卤乙酸芳烷酯以及二氧化丁烯的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第63个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自3-甲苯基氯化镁；(4-叔丁基苯基)溴化镁；3-甲氧苯基溴化镁；(2-甲苯基)氯化镁；间甲苯基溴化镁；4-乙苯基溴化镁；2-乙苯基溴化镁；(4-异丙基苯基)溴化镁；(邻甲氧苯基)溴化镁；苯基碘化镁；(4-甲氧苯基)溴化镁；(4-甲苯基)溴化镁；2-甲苯基溴化镁；4-甲苯基氯化镁；苯基氯化镁以及苯基溴化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自4-卤丁酸烷酯、4-卤丁酸芳酯、4-卤丁酸芳烷酯、丁内酯、卤乙酸烷酯、卤乙酸芳酯、卤乙酸芳烷酯以及二氧化丁烯的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第64个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自3-甲苯基氯化镁；3-甲氧苯基溴化镁；(2-甲苯基)氯化镁；间甲苯基溴化镁；(邻甲氧苯基)溴化镁；苯基碘化镁；(4-甲氧苯基)溴化镁；(4-甲苯基)溴化镁；2-甲苯基溴化镁；4-甲苯基氯化镁；苯基氯化镁以及苯基溴化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自4-卤丁酸烷酯、4-卤丁酸芳酯、4-卤丁酸芳烷酯、丁内酯、卤乙酸烷酯、卤乙酸芳酯、卤乙酸芳烷酯以及二氧化丁烯的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第65个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自3-甲氧苯基溴化镁；(邻甲氧苯基)溴化镁以及苯基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自4-卤丁酸烷酯、4-卤丁酸芳酯、4-卤丁酸芳烷酯、丁内酯、卤乙酸烷酯、卤乙酸芳酯、卤乙酸芳烷酯以及二氧化丁烯的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第66个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自3-甲氧苯基溴化镁；(邻甲氧苯基)溴化镁以及苯基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自4-卤丁酸烷酯、4-卤丁酸芳酯、4-卤丁酸芳烷酯、丁内酯、卤乙酸烷酯、卤乙酸芳酯、卤乙酸芳烷酯以及二氧化丁烯的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第67个实施方案中，本发明由制备式IX、X、XI或XII化合物或其盐的方法表示
Figure A200810215886D00621
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与选自3-甲氧苯基溴化镁；(邻甲氧苯基)溴化镁以及苯基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自4-卤丁酸烷酯、4-卤丁酸芳酯、4-卤丁酸芳烷酯以及丁内酯的化合物反应；
分离并离析所述式IX、X、XI或XII化合物或其盐。
在第68个实施方案中，本发明由制备式XIII、XIV、XV或XVI化合物或其盐的方法表示
Figure A200810215886D00631
所述方法包括：
将式IV化合物与选自3-甲氧苯基溴化镁；(邻甲氧苯基)溴化镁以及苯基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与卤乙酸烷酯、卤乙酸芳酯、卤乙酸芳烷酯以及卤乙酸碱金属盐反应；
分离并离析所述式XIII、XIV、XV或XVI化合物或其盐。
在第69个实施方案中，本发明由制备式XVII化合物或其盐的方法表示
所述方法包括：
将式IV化合物与选自3-甲氧苯基溴化镁；(邻甲氧苯基)溴化镁以及苯基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与二氧化丁烯反应；
分离并离析所述式XVII化合物或其盐。
在第70个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自芳烷基镁卤化物、芳炔基镁卤化物和芳烯基镁卤化物的格式试剂反应形成镁盐，所有这些试剂可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、被保护的酰基、硝基、被保护的氨基、卤素以及被保护的羧基的取代基取代；
将所述镁盐与选自饱和或不饱和烷基卤化物、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基烷基、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基芳基、饱和或不饱和烷基-O-酰基以及饱和或不饱和环氧化物的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第71个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自2，5-二甲苄基氯化镁；2，6-二氯苄基氯化镁；2，4-二氯苄基氯化镁；2-氟苄基氯化镁；2，4-二甲苄基氯化镁；3-溴苄基溴化镁；4-溴苄基溴化镁；(2-苯乙基)氯化镁；3-氟苄基氯化镁；(3，4-二氯苄基)氯化镁；2-溴苄基溴化镁；4-甲氧苄基氯化镁；4-甲苄基氯化镁；间甲苄基氯化镁；2-甲苄基氯化镁；3-氯苄基氯化镁；2-氯苄基氯化镁；间甲氧苄基氯化镁；苄基氯化镁；(苯基乙炔基)溴化镁；4-氟苄基氯化镁；苄基溴化镁；4-氯苄基氯化镁以及2-氯-6-氟苄基氯化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自饱和或不饱和烷基卤化物、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基烷基、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基芳基、饱和或不饱和烷基-O-酰基以及饱和或不饱和环氧化物的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第72个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自2，5-二甲苄基氯化镁；2，4-二甲苄基氯化镁；(2-苯乙基)氯化镁；4-甲氧苄基氯化镁；4-甲苄基氯化镁；间甲苄基氯化镁；2-甲苄基氯化镁；间甲氧苄基氯化镁；苄基氯化镁以及苄基溴化镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自饱和或不饱和烷基卤化物、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基烷基、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基芳基、饱和或不饱和烷基-O-酰基以及饱和或不饱和环氧化物的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第73个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与苄基氯化镁反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自饱和或不饱和烷基卤化物、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基烷基、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基芳基、饱和或不饱和烷基-O-酰基以及饱和或不饱和环氧化物的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第74个实施方案中，本发明由制备式IX、X、XI或XII化合物或其盐的方法表示
Figure A200810215886D00681
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与苄基氯化镁反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自4-卤丁酸烷酯、4-卤丁酸芳酯、4-卤丁酸芳烷酯以及丁内酯的化合物反应；
分离并离析所述式IX、X、XI或XII化合物或其盐。
在第75个实施方案中，本发明由制备式XIII、XIV、XV或XVI化合物或其盐的方法表示
Figure A200810215886D00691
所述方法包括：
将式IV化合物与苄基氯化镁反应形成镁盐；
将所述镁盐与卤乙酸烷酯、卤乙酸芳酯、卤乙酸芳烷酯以及卤乙酸碱金属盐反应；
分离并离析所述式XIII、XIV、XV或XVI化合物或其盐。
在第76个实施方案中，本发明由制备式XVII化合物或其盐的方法表示
Figure A200810215886D00701
所述方法包括：
将式IV化合物与苄基氯化镁反应形成镁盐；
将所述镁盐与二氧化丁烯反应；
分离并离析所述式XVII化合物或其盐。
在第个实施方案77中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自烷基镁烷基或芳基镁芳基的格式试剂反应形成镁盐，其中所述烷基镁烷基和芳基镁芳基可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、被保护的酰基、硝基、被保护的氨基、卤素以及被保护的羧基的取代基取代；
将所述镁盐与选自饱和或不饱和烷基卤化物、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基烷基、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基芳基、饱和或不饱和烷基-O-酰基以及饱和或不饱和环氧化物的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第78个实施方案中，本发明由制备式III化合物或其盐的方法表示，其中：
X为氢；
Y选自任选取代的具有1至10个碳原子的不饱和烷基和任选取代的具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述任选取代的不饱和烷基和任选取代的饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与选自正丁基-仲丁基镁；二甲基镁；二正丁基镁；二乙基镁以及二苯基镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自饱和或不饱和烷基卤化物、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基烷基、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基芳基、饱和或不饱和烷基-O-酰基以及饱和或不饱和环氧化物的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
在第79个实施方案中，本发明由制备式IX、X、XI或XII化合物或其盐的方法表示
Figure A200810215886D00721
所述方法包括：
将式IV化合物与选自正丁基-仲丁基镁；二甲基镁；二正丁基镁；二乙基镁以及二苯基镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与选自4-卤丁酸烷酯、4-卤丁酸芳酯、4-卤丁酸芳烷酯以及丁内酯的化合物反应；
分离并离析所述式IX、X、XI或XII化合物或其盐。
在第80个实施方案中，本发明由制备式XIII、XIV、XV或XVI化合物或其盐的方法表示
所述方法包括：
将式IV化合物与选自正丁基-仲丁基镁；二甲基镁；二正丁基镁；二乙基镁以及二苯基镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与卤乙酸烷酯、卤乙酸芳酯、卤乙酸芳烷酯以及卤乙酸碱金属盐反应；
分离并离析所述式XIII、XIV、XV或XVI化合物或其盐。
在第81个实施方案中，本发明由制备式XVII化合物或其盐的方法表示
Figure A200810215886D00741
所述方法包括：
将式IV化合物与选自正丁基-仲丁基镁；二甲基镁；二正丁基镁；二乙基镁以及二苯基镁的格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与二氧化丁烯反应；
分离并离析所述式XVII化合物或其盐。
在第82个实施方案中，本发明由制备式XII化合物或其盐的方法表示
Figure A200810215886D00742
所述方法包括：
将式IV化合物与格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与卤乙酸烷酯、卤乙酸芳酯或卤乙酸芳烷酯反应形成式IX、X或XI化合物；水解所述式IX、X或XI化合物；
分离并离析所述式XII化合物或其盐。
在第83个实施方案中，本发明由制备式XVI化合物或其盐的方法表示
Figure A200810215886D00751
所述方法包括：
将式IV化合物与格式试剂反应形成镁盐；
将所述镁盐与卤乙酸烷酯、卤乙酸芳酯或卤乙酸芳烷酯形成式XIII、XIV或XV化合物；水解所述式XIII、XIV或XV化合物；
分离并离析所述式XVI化合物或其盐。
定义
单独或结合使用的术语“烷基”或“烷”，如无其他说明则包括1至18个碳原子的饱和直链、支链或环状伯、仲或叔烃，具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基、三氟甲基和全氟烃基。该术语同时包括取代的和未取代的烷基。所述烷基可被不对活性化合物产生不利作用的任何部分取代，例如但不限于羟基、卤素(独立地包括F、Cl、Br和I)、全氟烷基(包括三氟甲基)、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、酰基、酰氨基、氨基甲酰基(carboxamido)、羧酸酯基(carboxylate)、巯基、烷硫基、叠氮基、磺酸、硫酸酯基、膦酸、磷酸酯基或膦酸酯基，这些部分未被保护或如有必要可被保护(如本领域技术人员所知，例如参见Greene等编著的有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis，John Wileyand Sons，第二版，1991)，通过参考结合于此)。在一个实施方案中，所述烷基可为例如CF3、CH2CF3、CCl3或环丙基。
在文中任何时候使用术语C(烷基范围)独立地包括该类的每个烷基，等同于将这些基团具体并分开列出。作为非限定实施例，术语＂C1-10＂独立地表示落入该范围的每一类基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、环戊基、环戊基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、4-乙基丁基、环己基、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、6-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、5-乙基戊基、1-丙基丁基、2-丙基丁基、3-丙丁基、4-丙基丁基、环庚基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、7-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、5-乙基己基、6-乙基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基、3-丙基戊基、4-丙基戊基、5-丙基戊基、环辛基、壬基、环壬基、癸基或环癸基。C1-6、C1-8、C2-8、C3-8、C1-10和C1-18同样地可独立地包括其范围内的任意基团，并等同于将这些基团独立列出。
单独或结合的术语“烯基”，如无其他说明则包括具有2至10个碳原子并含有一个或多个碳碳双键的直链、支链或环状烃。这些基团实例为亚甲基、亚乙基、甲基亚乙基和亚异丙基。该术语的范围包括1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丁基、1，4-亚丁基以及类似物。在本文中公开的亚烷基或其他二价部分可任选被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧酸衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫醇、亚胺、磺酰基、硫基、亚硫酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酯、硫代醚、酰卤、酸酐、肟、羟嗪、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯或不抑制所述化合物的药物活性的任何其他可行的官能团的部分取代(未被保护或如有必要可被保护，如本领域技术人员所知，例如参见Greene等编著的有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991)，通过参考结合于此)。
术语“炔基”包括线形或支链的不饱和、无环的烃基，其中包含一个或多个三键，包括含约2至10个碳原子或具有2至6个碳原子的基团。所述炔基可任选被以下定义的基团取代。合适的炔基实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、4-甲氧基戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基以及类似物。
单独或结合使用的术语“芳基”或“芳”是指包含一、二或三个环的碳环芳香体系，其中这些环可以侧链的方式连接在一起或可稠合。术语“芳基”也包括任选被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、卤素和氨基的部分取代的芳基。
单独或结合使用的术语“酰基”是指式C(O)R’的基团，其中R’为氢、烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基。“酰基”的实例为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、丙二酰基、烟酰基以及类似物。
单独或结合使用的术语“氨基”是指基团-NH2、-NH-或-N＝。
单独或结合使用的术语“烷氧基”是指通过氧键连接的如本文定义的烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基和叔丁氧烷基。
单独或结合使用的术语“芳氧基”是指通过氧键连接的如本文定义的芳基。
单独或结合使用的术语“烷硫基”是指通过硫键连接的如本文定义的烷基。
术语“羧基”是指基团-COOH。
单独或结合使用的术语“卤素”、“卤原子”和“卤化物”，是指氯、溴、碘和氟。
术语“取代的”是指在指定的原子或取代基上的一个和多个氢被取代，只要不超过指定原子的常价且取代物为稳定的化合物。通常取代基包括羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、氨基、卤素、羧基、氰基以及如本文定义的保护基团。这些取代基可被进一步取代。
术语“极性或带电的官能团”是指连接代替一个或多个氢原子的极性或带电的基团。非限定实例包括羧基、羟基、氨基、环氧化物等。
单独或结合使用的术语“杂芳基”包括包含至少一个选自硫、氧、氮或磷的杂原子的如本文定义的芳基。所述杂芳基可任选被如本文“芳基”术语使用的取代基和/或如本文“芳基”术语使用被保护基团取代。此外，在杂芳基上的连接基团可结合形成5-至7-元碳环、芳基、杂芳基，这些基团可同样如上被取代。杂芳基的非限制实例为吡咯烷基、四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、吡喃基、嘌呤基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、吗啉代、硫代吗啉代、四氢吡喃基、咪唑基、吡咯啉基、吡唑啉基、二氢吲哚基、二氧戊环基或1，4-二噁烷、吖丙啶基、呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、吡啶基(pyridyl)、吡啶基(pyridinyl)、哒嗪基、嘧啶基、苯并噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑、吲唑基、triazinayl、1，3，5-三嗪基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、1，2，4-噻二唑基、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、黄嘌呤基、hypoxanthinyl、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，3-噁二唑、噻嗪、哒嗪、三唑并吡啶基或蝶啶基，其中所述杂芳基可任选被取代。
术语“保护基团”或“被保护的”是指保护存在的各种敏感或活性基团的取代基，以避免所述基团干扰反应。与格氏试剂或锂试剂反应的官能团可任选被保护以避免发生不需副反应。这些保护可以熟知的方法进行(如Greene等编著的有机合成中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991)或类似文献所述)。在反应后所述保护基团可通过本领域技术人员所知的任何方法移除。保护基团的非限定实施例包括三甲代甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基或取代的三苯甲基、烷基、酰基(例如乙酰基和丙酰基)、甲基磺酰基以及对甲苯磺酰基。例如，被保护的羧基可选自下式中的一个：
和
单独或结合使用的术语“羧酸酐”包括具有式酰基-OC(O)Rα、酰基-OC(O)ORα、酰基-OC(O)SRα或酰基-OC(O)NRαRβ的化合物，其中Rα选自烷基、烯基、炔基、芳基和芳烷基，Rβ选自烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、芳烷基和保护基团(如本文对其定义)。术语“羧酐”包括“环状羧酸酐”，是指下式化合物
Figure A200810215886D00793
其中Z选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和-(CH2)NRβ。所有“羧酸酐”可如本文定义任选取代。
术语“活化的羧酸酯”包括具有式C(O)SR＂和C(O)OR＂的化合物，其中R＂为取代或未取代的芳基或取代或未取代的烷基。
术语“格式试剂”通常是指有机的镁卤化物，如哥伦比亚百科全书(The Columbia Encyclopedia，第六版，2001，通过引用结合至本文)定义或分别由式RγMgX和RγMgRδ表示的双-有机镁化合物，其中Rγ和Rδ独立地选自伯、仲或叔烷基；烯基；炔基；芳烷基；杂芳基以及芳基，所有这些基团可如本文中术语的定义被取代，且X表示卤化物。
术语＂磺酰基＂是指基团
Figure A200810215886D00801
术语＂烷磺酰基＂是指基团
Figure A200810215886D00802
术语＂环氧化物＂包括其中所有R为独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基，其中所述烷基、芳基和芳烷基可任选被极性官能团取代。
术语“普罗布考的酯”和“普罗布考衍生物的酯”定义为普罗布考或普罗布考衍生物(可能的话)其中一个或两个苯酚部分被酰化。术语“普罗布考的单酯”和“普罗布考衍生物的单酯”定义为普罗布考或普罗布考衍生物(可能的话)其中一个苯酚部分被酰化。
术语“普罗布考的醚”和“普罗布考衍生物的醚”定义为普罗布考或普罗布考衍生物(可能的话)其中一个或两个苯酚部分被烷基化。术语“普罗布考的单醚”和“普罗布考衍生物的单醚”定义为普罗布考或普罗布考衍生物(可能的话)其中一个苯酚部分被烷基化。
术语“普罗布考衍生物”是指化合物
Figure A200810215886D00804
其中R1、R2、R3以及R4中至少一个不为叔丁基和/或R5和R6中的一个或两个不为甲基和/或X和Y中的一个或两个不为氢。
具体实施方式
实施例
提供以下实施例以阐述本发明但不旨在限制其范围。本领域技术人员将容易理解如下制备方法的条件和过程的各种已知变化可用于生产所需的化合物。实施方案和实施例所需的材料在文献中已知、商业易得或可通过本领域技术人员采用已知起始材料经已知方法制备。
实施例1
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入2.5mL无水甲苯。往得到的溶液中一次性加入异丙基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至室温，随后一次性加入丁二酸酐(0.25g，2.5mmol)。45分钟后，用1N的HCl将反应物缓慢猝灭，并用EtOAc稀释。随后将该二相反应物冷却至室温并分离各相。有机层的HPLC分析表明含60％的普罗布考单丁二酸酯、13％的普罗布考二丁二酸酯和27％的普罗布考。
实施例2
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入2.5mL无水甲苯。往得到的溶液中一次性加入异丙基溴化镁(1.0mL，1.0M的THF溶液)。将反应温度调节至室温，随后一次性加入丁二酸酐(0.25g，2.5mmol)，接着加入无水THF(0.5mL)。1.5小时后，用1N的HCl将反应物缓慢猝灭，并用EtOAc稀释。随后将该二相反应物冷却至室温并分离各相。有机层的HPLC分析表明含55％普罗布考单丁二酸酯、27％普罗布考二丁二酸酯和18％普罗布考。
实施例3
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)和丁二酸酐(0.25g，2.5mmol)，随后加入2.5mL无水甲苯。往得到的溶液中经2分钟加入异丙基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。40分钟后，用1N的HCl将反应物缓慢猝灭，并用EtOAc稀释。随后将该二相反应物冷却至室温并分离各相。有机层的HPLC分析表明含53％普罗布考单丁二酸酯、17％普罗布考二丁二酸酯和30％普罗布考。
实施例4
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入2.5mL无水甲苯。往得到的溶液中一次性加入异丙基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至5℃，随后一次性加入丁二酸酐(0.25g，2.5mmol)。45分钟后，用1N的HCl将反应物缓慢猝灭，并用EtOAc稀释。随后将该二相反应物冷却至室温并分离各相。有机层的HPLC分析表明含46％普罗布考单丁二酸酯、47％普罗布考二丁二酸酯和7％普罗布考。
实施例5
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入2.5mL无水甲苯。往得到的溶液中一次性加入异丙基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至室温，随后经5分钟加入丁二酸酐(125.0mg，1.25mmol)的THF溶液(1.5mL)。40分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含55％普罗布考单丁二酸酯、17％普罗布考二丁二酸酯和28％普罗布考。
实施例6
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入2.5mL无水甲苯。往得到的溶液中一次性加入异丙基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至40℃，随后经5分钟加入丁二酸酐(125.0mg，1.25mmol)的THF溶液(1.5mL)。20分钟后，用1N的HCl将反应物缓慢猝灭，并用EtOAc稀释。随后将该二相反应物冷却至室温并分离各相。有机层的HPLC分析表明含51％普罗布考单丁二酸酯、32％普罗布考二丁二酸酯和17％普罗布考。
实施例7
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入2.5mL无水甲苯。往得到的溶液中一次性加入异丙基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至60℃，随后经5分钟加入丁二酸酐(125.0mg，1.25mmol)的THF溶液(1.5mL)。20分钟后，用1N的HCl将反应物缓慢猝灭，并用EtOAc稀释。随后将该二相反应物冷却至室温并分离各相。有机层的HPLC分析表明含45％普罗布考单丁二酸酯、45％普罗布考二丁二酸酯和10％普罗布考。
实施例8
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入2.5mL无水甲苯。往得到的溶液中一次性加入异丙基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至室温，随后经5分钟加入丁二酸酐(75.0mg，0.75mmol)的THF溶液(1mL)。45分钟后，用1N的HCl将反应物缓慢猝灭，并用EtOAc稀释。随后将该二相反应物冷却至室温并分离各相。有机层的HPLC分析表明含59％普罗布考单丁二酸酯、20％普罗布考二丁二酸酯和21％普罗布考。
实施例9
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入2.5mL无水甲苯。往得到的溶液中一次性加入异丙基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至40℃，随后经5分钟加入丁二酸酐(75.0mg，0.75mmol)的THF溶液(1mL)。20分钟后，用1N的HCl将反应物缓慢猝灭，并用EtOAc稀释。随后将该二相反应物冷却至室温并分离各相。有机层的HPLC分析表明含59％普罗布考单丁二酸酯、20％普罗布考二丁二酸酯和21％普罗布考。
实施例10
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入2.5mL无水甲苯。往得到的溶液中一次性加入异丙基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至60℃，随后经5分钟加入丁二酸酐(75.0mg，0.75mmol)的THF溶液(1mL)。20分钟后，用1N的HCl将反应物缓慢猝灭，并用EtOAc稀释。随后将该二相反应物冷却至室温并分离各相。有机层的HPLC分析表明含59％普罗布考单丁二酸酯、26％普罗布考二丁二酸酯和15％普罗布考。
实施例11
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入5mL无水甲苯。往得到的溶液中一次性加入异丙基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至室温，随后经5分钟加入丁二酸酐(75.0mg，0.75mmol)的THF溶液(1mL)。45分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含54％普罗布考单丁二酸酯、10％普罗布考二丁二酸酯和34％普罗布考。
实施例12
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入2.5mL无水甲苯和0.5mL无水己烷。往得到的溶液中一次性加入异丙基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。该反应在室温进行，随后经5分钟加入丁二酸酐(75.0mg，0.75mmol)。45分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含57％普罗布考单丁二酸酯、16％普罗布考二丁二酸酯和27％普罗布考。
实施例13
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入5mL无水甲苯。往得到的溶液中一次性加入环戊基氯化镁(0.51mL，2.0M的乙醚溶液)。该反应在室温进行，随后一次性加入丁二酸酐(75.0mg，0.75mmol)并反应过夜。该反应混合物的HPLC分析表明含47％普罗布考单丁二酸酯、14％普罗布考二丁二酸酯和39％普罗布考。
实施例14
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入5mL无水甲苯。往得到的溶液中一次性加入环己基氯化镁(0.51mL，2.0M的乙醚溶液)。将反应温度调节至室温，随后一次性加入丁二酸酐(75.0mg，0.75mmol)并反应过夜。该反应混合物的HPLC分析表明含48％普罗布考单丁二酸酯、14％普罗布考二丁二酸酯和38％普罗布考。
实施例15
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入2.5mL无水甲苯。往得到的溶液中一次性加入苄基氯化镁(1.02mL，1.0M的乙醚溶液)。将反应温度调节至40℃，随后一次性加入丁二酸酐(75.0mg，0.75mmol)并反应过夜。该反应混合物的HPLC分析表明含50％普罗布考单丁二酸酯、14％普罗布考二丁二酸酯和36％普罗布考。
实施例16
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入2.5mL无水THF。往得到的溶液中一次性加入苄基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至60℃，随后一次性加入丁二酸酐(75.0mg，0.75mmol)。30分钟后，用1N的HCl将反应物缓慢猝灭，并用EtOAc稀释。随后将该二相反应物冷却至室温并分离各相。有机层的HPLC分析表明含57％普罗布考单丁二酸酯、17％普罗布考二丁二酸酯和28％普罗布考。
实施例17
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入2.5mL无水THF。往得到的溶液中一次性加入苄基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至40℃，随后一次性加入丁二酸酐(75.0mg，0.75mmol)。30分钟后，用1N的HCl将反应物缓慢猝灭，并用EtOAc稀释。随后将该二相反应物冷却至室温并分离各相。有机层的HPLC分析表明含53％普罗布考单丁二酸酯、11％普罗布考二丁二酸酯和36％普罗布考。
实施例18
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入2.5mL无水甲苯和2.0mL无水四氢呋喃(THF)。往得到的溶液中一次性加入苄基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至40℃，随后一次性加入丁二酸酐(75.0mg，0.75mmol)。30分钟后，用1N的HCl将反应物缓慢猝灭，并用EtOAc稀释。随后将该二相反应物冷却至室温并分离各相。有机层的HPLC分析表明含55％普罗布考单丁二酸酯、24％普罗布考二丁二酸酯和21％普罗布考。
实施例19
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入2.5mL无水甲苯和2.0mL无水THF。往得到的溶液中一次性加入苄基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至室温，随后一次性加入丁二酸酐(75.0mg，0.75mmol)。30分钟后，用1N的HCl将反应物缓慢猝灭，并用EtOAc稀释。随后将该二相反应物冷却至室温并分离各相。有机层的HPLC分析表明含50％普罗布考单丁二酸酯、9％普罗布考二丁二酸酯和41％普罗布考。
实施例20
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入4.5mL无水THF。往得到的溶液中一次性加入苄基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至40℃，随后一次性加入丁二酸酐(75.0mg，0.75mmol)。30分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含45％普罗布考单丁二酸酯、7％普罗布考二丁二酸酯和48％普罗布考。
实施例21
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入2.5mL无水THF。往得到的溶液中一次性加入苄基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。该反应在50℃下进行，随后一次性加入丁二酸酐(55.0mg，0.55mmol)。30分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含52％普罗布考单丁二酸酯、7％普罗布考二丁二酸酯和41％普罗布考。
实施例22
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入2.5mL无水THF。往得到的溶液中一次性加入苄基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至40℃，随后一次性加入丁二酸酐(55.0mg，0.55mmol)。30分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含51％普罗布考单丁二酸酯、7％普罗布考二丁二酸酯和42％普罗布考。
实施例23
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入1mL无水THF。往得到的溶液中一次性加入苄基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至40℃，随后一次性加入丁二酸酐(55.0mg，0.55mmol)。45分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含57％普罗布考单丁二酸酯、9％普罗布考二丁二酸酯和34％普罗布考。
实施例24
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入1mL无水苯甲醚。往得到的溶液中一次性加入苄基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至40℃，随后一次性加入丁二酸酐(55.0mg，0.55mmol)。45分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含58％普罗布考单丁二酸酯、10％普罗布考二丁二酸酯和32％普罗布考。
实施例25
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入0.5mL无水苯甲醚。往得到的溶液中一次性加入2-甲氧苯基溴化镁(1.02mL，1.0M的THF溶液)。将反应温度调节至40℃，随后一次性加入丁二酸酐(55.0mg，0.55mmol)。45分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含42％普罗布考单丁二酸酯、6％普罗布考二丁二酸酯和52％普罗布考。
实施例26
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入0.5mL无水苯甲醚。往得到的溶液中一次性加入3-甲氧苯基溴化镁(1.02mL，1.0M的THF溶液)。将反应温度调节至40℃，随后一次性加入丁二酸酐(55.0mg，0.55mmol)。45分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含45％普罗布考单丁二酸酯、5％普罗布考二丁二酸酯和50％普罗布考。
实施例27
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入1mL无水甲苯。往得到的溶液中一次性加入苄基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至40℃，随后一次性加入丁二酸酐(55.0mg，0.55mmol)。用1N的HCl将反应物缓慢猝灭，并用EtOAc稀释。随后将该二相反应物冷却至室温并分离各相。有机层的HPLC分析表明含50％普罗布考单丁二酸酯、8％普罗布考二丁二酸酯和42％普罗布考。
实施例28
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入1mL无水THF。往得到的溶液中一次性加入辛基氯化镁(0.51mL，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至40℃，随后一次性加入丁二酸酐(55.0mg，0.55mmol)。45分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含53％普罗布考单丁二酸酯、12％普罗布考二丁二酸酯和35％普罗布考。
实施例29
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的25mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(0.25g，0.48mmol)，随后加入0.25mL无水THF。往得到的溶液中一次性加入苄基氯化镁(0.51mol，2.0M的THF溶液)。将反应温度调节至40℃，随后一次性加入丁二酸酐(55.0mg，0.55mmol)。45分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含50％普罗布考单丁二酸酯、7％普罗布考二丁二酸酯和43％普罗布考。
实施例30
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的50mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(5.0g，9.67mmol)，随后加入20mL无水四氢呋喃(THF)。往得到的溶液中经2分钟缓慢加入苄基氯化镁(10.08mL，2.0M的THF溶液)。加入完成后马上将反应温度调节至40℃，随后一次性加入丁二酸酐(1.1g，10.99mmol)。15分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含58％普罗布考单丁二酸酯、10％普罗布考二丁二酸酯和32％普罗布考。
实施例31
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的50mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(5.0g，9.67mmol)，随后加入20mL无水四氢呋喃(THF)。往得到的溶液中经2分钟缓慢加入辛基氯化镁(10.06mL，2.0M的THF溶液)。加入完成后马上将反应温度调节至40℃，随后一次性加入丁二酸酐(1.1g，10.99mmol)。用1N的HCl将反应物缓慢猝灭，并用EtOAc稀释。随后将该二相反应物冷却至室温并分离各相。该反应混合物的HPLC分析表明含53％普罗布考单丁二酸酯、8％普罗布考二丁二酸酯和39％普罗布考。
实施例32
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的50mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(5.0g，9.67mmol)，随后加入20mL无水THF。往得到的溶液中以保持内部反应温度40-50℃的速度缓慢加入苄基氯化镁(9.91mL，2.0M的THF溶液)。加入完成后马上将反应温度调节至40℃，随后一次性加入丁二酸酐(1.03g，10.29mmol)。15分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含56％普罗布考单丁二酸酯、9％普罗布考二丁二酸酯和35％普罗布考。
实施例33
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的50mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(5.0g，9.67mmol)，随后加入10mL无水THF。往得到的溶液中以保持内部反应温度40-50℃的速度缓慢加入苄基氯化镁(9.88mL，2.0M的THF溶液)。加入完成后马上将反应温度调节至40℃，随后经45分钟加入丁二酸酐(0.965g，9.64mmol)的THF溶液(10mL)。45分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含58％普罗布考单丁二酸酯、8％普罗布考二丁二酸酯和34％普罗布考。
实施例34
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的50mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(5.0g，9.67mmol)，随后加入20mL无水THF。往得到的溶液中以保持内部反应温度40-50℃的速度缓慢加入苄基氯化镁(10.8mL，2.0M的THF溶液)。加入完成后马上将反应温度调节至40℃，随后一次性加入丁二酸酐(1.03g，10.29mmol)。反应45分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含52％普罗布考单丁二酸酯、6％普罗布考二丁二酸酯和42％普罗布考。
实施例35
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的50mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(5.0g，9.67mmol)，随后加入20mL无水THF。往得到的溶液中以保持内部反应温度40-50℃的速度缓慢加入苄基氯化镁(8.9mL，2.0M的THF溶液)。加入完成后马上将反应温度调节至40℃，随后一次性加入丁二酸酐(1.03g，10.29mmol)。反应45分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含56％普罗布考单丁二酸酯、11％普罗布考二丁二酸酯和33％普罗布考。
实施例36
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的50mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(5.0g，9.67mmol)，随后加入20mL无水THF。往得到的溶液中以保持内部反应温度40-50℃的速度缓慢加入苄基氯化镁(8.2mL，2.0M的THF溶液)。加入完成后马上将反应温度调节至40℃，随后一次性加入丁二酸酐(1.03g，10.29mmol)。反应40分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含52％普罗布考单丁二酸酯、11％普罗布考二丁二酸酯和37％普罗布考。
实施例37
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的50mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(5.0g，9.67mmol)，随后加入20mL无水THF。往得到的溶液中以保持内部反应温度40-50℃的速度缓慢加入苄基氯化镁(7.5mL，2.0M的THF溶液)。加入完成后马上将反应温度调节至40℃，随后一次性加入丁二酸酐(1.03g，10.29mmol)。反应40分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含48％普罗布考单丁二酸酯、10％普罗布考二丁二酸酯和42％普罗布考。
实施例38
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的50mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(5.0g，9.67mmol)，随后加入10mL无水THF。往得到的溶液中以保持内部反应温度40-50℃的速度缓慢加入苄基氯化镁(9.86mL，2.0M的THF溶液)。加入完成后马上将反应温度调节至40℃，随后经30分钟加入丁二酸酐(1.03g，10.28mmol)的THF溶液(10.2mL)。用4N的HCl将反应物缓慢猝灭后，将该二相反应物冷却至室温并分离各相。有机层的HPLC分析表明含64％普罗布考单丁二酸酯、13％普罗布考二丁二酸酯和23％普罗布考。
实施例39
往装有回流冷凝器、氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的50mL三颈圆底烧瓶中加入普罗布考(5.0g，9.67mmol)，随后加入10mL无水四氢呋喃(THF)。往得到的溶液中以保持内部反应温度40-50℃的速度缓慢加入苄基氯化镁(9.86mL，2.0M的THF溶液)。加入完成后马上将反应温度调节至40℃，随后经30分钟加入丁二酸酐(1.03g，10.28mmol)的THF溶液(10.2mL)。该反应混合物的HPLC分析表明含64％普罗布考单丁二酸酯、13％普罗布考二丁二酸酯和23％普罗布考。用4N的HCl将反应物缓慢猝灭后，将该二相反应物冷却至室温并分离各相。用THF和水稀释分离的有机相，随后再次分离各相。用5N的NaOH洗涤分离的THF相后，在45℃下该THF溶液与加入无水THF共沸减压干燥。将溶剂转为庚烷，随后将得到的浆状物冷却至0℃并搅拌和真空过滤。用冷庚烷洗涤该残渣接着往湿的滤饼中加入叔丁基甲基醚(MTBE)并搅拌。过滤得到的浆状物并用新鲜的MTBE洗涤该残渣。然后合并MTBE滤液，依次用1N的HCl和水洗涤。随后在70℃、减压下将分离的有机相转为庚烷。将该庚烷溶液经45分钟冷却至5℃并过滤得到的浆状物、用冷庚烷洗涤并干燥得到白色固体状的3.42gMSP(产率57.3％，97LCAP)，m.p.
139-142℃.1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.62(s，2H)，7.45(s，2H)，5.37(s，1H)，3.00(t，2H，J＝6.8Hz)，2.78(t，2H，J＝6.8Hz)，1.46(s，6H)，1.44(s，18H)，1.34(s，18H)。
实施例40
往装有氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的10mL圆底烧瓶中加入普罗布考(1.0g，1.93mmol)，随后加入4mL无水THF。往得到的溶液中以保持内部反应温度40-52℃的速度缓慢加入正丁基锂(1.58mL，2.5M的己烷溶液)。加入完成后，马上再加入THF(2mL)并将反应温度调节至40℃。往得到的溶液中一次性加入固体的丁二酸酐(0.20g，2.00mmol)。15分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含15％普罗布考单丁二酸酯、4％普罗布考二丁二酸酯和81％普罗布考。
实施例41
往装有氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的10mL圆底烧瓶中加入普罗布考(1.0g，1.93mmol)，随后加入4mL无水THF。往得到的溶液中以保持内部反应温度40-50℃的速度缓慢加入己基锂(1.70mL，2.3M的己烷溶液)。加入完成后，马上再加入THF(2mL)并将反应温度调节至40℃。往得到的溶液中一次性加入固体的丁二酸酐(0.20g，2.00mmol)。15分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含20％普罗布考单丁二酸酯、5％普罗布考二丁二酸酯和75％普罗布考。
实施例42
往装有氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的10mL圆底烧瓶中加入普罗布考(1.0g，1.93mmol)，随后加入4mL无水THF。往得到的溶液中以保持内部反应温度40-50℃的速度缓慢加入己基锂(1.70mL，2.3M的己烷溶液)。加入完成后，马上加入DMF(2mL)并将反应温度调节至40℃。往得到的溶液中一次性加入固体丁二酸酐(0.20g，2.00mmol)。15分钟后，该反应混合物的HPLC分析表明含18％普罗布考单丁二酸酯、1％普罗布考二丁二酸酯和81％普罗布考。
实施例43
往装有氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的10mL圆底烧瓶中加入普罗布考(1.0g，1.93mmol)，随后加入2mL无水THF。往得到的溶液中以保持内部反应温度40-50℃的速度缓慢加入苄基氯化镁(1.97mL，2.0M的THF溶液)。加入完成后，马上加入DMF(4mL)并将反应温度调节至室温。往得到的溶液中一次性加入碘代乙酸乙酯(0.24mL，2.03mmol)。将反应物加热至60℃并反应过夜。该反应混合物的HPLC分析表明含约70％普罗布考和30％的如下式的普罗布考-乙酸乙酯(普罗布考单醚)
实施例44
往装有氮气入口、热电偶和搅拌棒的干燥的10mL圆底烧瓶中加入普罗布考(1.0g，1.93mmol)，随后加入2mL无水THF。往得到的溶液中以保持内部反应温度40-50℃的速度缓慢加入苄基氯化镁(1.97mL，2.0M的THF溶液)。加入完成后，马上加入DMF(4mL)随后加入碘代乙酸钠(0.44g，2.12mmol)并将得到的溶液加热至60℃并反应过夜。该反应混合物的HPLC分析表明含约98％普罗布考和2％的式XVI的普罗布考-乙酸(普罗布考单醚)
Figure A200810215886D00962
本领域的技术人员可容易地从以上的描述确知本发明的基本特性，并且在不偏离其精神和范围下，可作出本发明的不同的改变和修改来适应不同的用法和条件。

Claims (17)

1.生产式III化合物或其盐的方法，
Figure A200810215886C00021
其中：
X选自氢、具有1至18个碳原子的不饱和酰基和具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述不饱和酰基和饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
Y选自具有1至18个碳原子的不饱和酰基和具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述不饱和酰基和饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与试剂反应形成锂盐，所述试剂选自烷基锂、烯基锂、炔基锂、芳基锂、芳烷基锂以及杂芳基锂：
将所述锂盐与选自饱和或不饱和酰卤、饱和或不饱和羧酸酐和饱和或不饱和活化的羧酸酯的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基和氰基的取代基取代；和
分离并离析所述式III化合物或其盐；
其中烷基为C1-18烷基；
其中烯基为C2-10烯基；
其中芳基为具有1至3个环的芳基；
其中酰卤为C1-18酰卤；
其中极性或带电的官能团为羧基、羟基、氨基或环氧化物；
其中羧酸酐为酰基-OC(O)-Rα、酰基-OC(O)-ORα、酰基-OC(O)-SRα、或酰基-OC(O)-RαRβ；其中Rα选自烷基、烯基、炔基、芳基和芳烷基；和Rβ选自烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、芳烷基和保护基团；
其中羧酸酯为C(O)SR”和C(O)OR”；其中R”为取代的或未取代的芳基或者取代的或未取代的烷基；
其中任何烷基可被选自以下的基团取代：羟基、卤素、全氟烷基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、酰基、酰氨基、氨基甲酰基、羧酸酯基、巯基、烷硫基、叠氮基、磺酸、硫酸酯基、膦酸、磷酸酯基或膦酸酯基，并且其中任何芳基可被选自烷基、烯基、烷氧基、芳氧基、卤素和氨基的基团取代。
2.权利要求1的方法，其中：
X为氢；
Y选自具有1至18个碳原子的不饱和酰基和具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述不饱和酰基和饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物与试剂反应形成锂盐，所述试剂选自烷基锂、烯基锂、炔基锂、芳基锂、芳烷基锂以及杂芳基锂；
将所述锂盐与选自饱和或不饱和酰卤、饱和或不饱和羧酸酐和饱和或不饱和活化的羧酸酯的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基和氰基的取代基取代；和
分离并离析所述式III化合物或其盐。
3.生产式III化合物或其盐的方法，
其中：
X选自氢、具有1至10个碳原子的不饱和烷基和具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述不饱和烷基和饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
Y选自具有1至10个碳原子的不饱和烷基和具有1至10个碳原子的饱和烷基，所述不饱和烷基和饱和烷基任选包含极性或带电的官能团；
或是制备下式IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV或XVI的化合物或其盐的方法：
Figure A200810215886C00051
Figure A200810215886C00061
所述方法包括：
将式IV化合物
Figure A200810215886C00071
与试剂反应形成锂盐，所述试剂选自烷基锂、烯基锂、炔基锂、芳基锂、芳烷基锂以及杂芳基锂；
将所述锂盐与选自饱和或不饱和烷基卤化物、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基烷基、饱和或不饱和烷基-O-磺酰基芳基、饱和或不饱和烷基-O-酰基以及饱和或不饱和环氧化物的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基、环氧化物以及氰基的取代基取代；和
分离并离析所述式III化合物或其盐；
其中所述极性或带电的官能团是羧基、羟基、氨基或环氧化物；
其中烷基是C1-18烷基；和
其中芳基是具有1-3个环的芳基。
4.权利要求3的方法，其中：
X为氢；
Y选自具有1至18个碳原子的不饱和酰基和具有1至18个碳原子的饱和酰基，所述不饱和酰基和饱和酰基任选包含极性或带电的官能团；
所述方法包括：
将式IV化合物溶液与选自所述试剂选自烷基锂、烯基锂、炔基锂、芳基锂、芳烷基锂以及杂芳基锂的试剂反应形成锂盐，所有这些试剂可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、被保护的酰基、硝基、被保护的氨基、卤素和被保护的羧基的取代基取代；
将所述锂盐与选自丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、辛二酸酐、癸二酸酐、壬二酸酐、苯二甲酸酐、马来酸酐和乙酸酐的化合物反应，所有这些化合物可任选被一个或多个选自被保护的羟基、烷基、烯基、酰基、硝基、被保护的氨基、卤素、被保护的羧基以及氰基的取代基取代；
分离并离析所述式III化合物或其盐。
5.权利要求1的方法，其中所述试剂是烷基锂。
6.权利要求3的方法，其中所述试剂是烷基锂。
7.权利要求5或6的方法，其中所述试剂是选自正-丁基锂和己基锂的烷基锂。
8.权利要求1或3任一项的方法，其中所述试剂是烯基锂。
9.权利要求1或3任一项的方法，其中所述试剂是炔基锂。
10.权利要求1或3任一项的方法，其中所述试剂是芳基锂。
11.权利要求1或3任一项的方法，其中所述试剂是芳烷基锂。
12.权利要求1或3任一项的方法，其中所述试剂是杂芳基锂。
13.权利要求1或3任一项的方法，其中所述溶剂含有THF。
14.权利要求1的方法，其中所述锂盐与饱和或不饱和酰卤反应。
15.权利要求1的方法，其中所述锂盐与饱和或不饱和羧酸酐反应。
16.权利要求15的方法，其中所述羧酸酐是琥珀酸酐。
17.权利要求1的方法，其中所述锂盐与饱和或不饱和活化羧酸酯反应。
CNA2008102158866A 2003-01-13 2004-01-13 制备普罗布考及其衍生物的酯和醚的方法 Pending CN101391972A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43966503P 2003-01-13 2003-01-13
US60/439665 2003-01-13

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800062657A Division CN100548950C (zh) 2003-01-13 2004-01-13 制备普罗布考及其衍生物的酯和醚的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101391972A true CN101391972A (zh) 2009-03-25

Family

ID=32713499

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800062657A Expired - Fee Related CN100548950C (zh) 2003-01-13 2004-01-13 制备普罗布考及其衍生物的酯和醚的方法
CNA2008102158866A Pending CN101391972A (zh) 2003-01-13 2004-01-13 制备普罗布考及其衍生物的酯和醚的方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800062657A Expired - Fee Related CN100548950C (zh) 2003-01-13 2004-01-13 制备普罗布考及其衍生物的酯和醚的方法

Country Status (12)

Country Link
US (2) US7273948B2 (zh)
EP (1) EP1594824A4 (zh)
JP (1) JP4550800B2 (zh)
CN (2) CN100548950C (zh)
AU (1) AU2004204824B2 (zh)
BR (1) BRPI0406738A (zh)
CA (1) CA2512980A1 (zh)
HK (1) HK1090633A1 (zh)
IL (1) IL169662A (zh)
MX (1) MXPA05007548A (zh)
SG (1) SG142207A1 (zh)
WO (1) WO2004062622A2 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4467429B2 (ja) * 2002-07-12 2010-05-26 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 低溶解性プロブコールエステル類およびエーテル類の新規な塩形態
CN100548950C (zh) * 2003-01-13 2009-10-14 阿特罗吉尼克斯公司 制备普罗布考及其衍生物的酯和醚的方法
US7294736B2 (en) * 2004-04-09 2007-11-13 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
WO2005102323A2 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
US20060058268A1 (en) * 2004-07-01 2006-03-16 Sundell Cynthia L Compounds and methods for treating diabetic vascular diseases
US20060194981A1 (en) * 2005-02-26 2006-08-31 Jass Paul A Process for preparation of probucol derivatives
EP1874725A4 (en) 2005-04-21 2011-04-06 Atherogenics Inc PROCESS FOR SEPARATING PROBUCOL DERIVATIVES
US20070275174A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Hanson Eric L Fishing fly and fly fishing line with fluorocarbon coating
CN105001129B (zh) * 2015-08-18 2017-06-16 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 一种高收率普罗布考精制析晶方法
CN111434647A (zh) * 2019-01-14 2020-07-21 中国科学院上海药物研究所 普罗布考单琥珀酸酯的多晶型

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3576883A (en) 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
FR2130975A5 (en) 1971-03-29 1972-11-10 Aries Robert Bis(4-(phenoxyalkanoyloxy)-phenylthio)alkanes - hypolipemics hypocholesterolemics
FR2133024A5 (en) 1971-04-06 1972-11-24 Aries Robert Bis-(4-nicotinoyloxyphenylthio) propanes - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2134810A5 (en) 1971-04-21 1972-12-08 Aries Robert Bis-(3-alkyl-5-t-alkyl-4-(thiazole-5-carboxy)phenylthio) alcanes - - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2140769A5 (en) 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Benzofuryloxy alkanoic derivs of probucol - hypocholesterolemic and hypolipemic agents
FR2140771A5 (en) 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Tetralinyl phenoxy alkanoic esters - of bis hydroxyphenylthio alkanes, hypolipemics etc
FR2168137A1 (en) 1972-01-17 1973-08-31 Dynachim Sarl Bis 4-hydroxyphenylthioalkane esters - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activities
US3952064A (en) 1973-03-12 1976-04-20 Crown Zellerbach Corporation Process for producing mercaptophenols
US4752616A (en) 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
JPH01283261A (ja) * 1988-05-07 1989-11-14 Sanshin Chem Ind Co Ltd アルキル化方法
DE3929913A1 (de) 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
US5155250A (en) 1990-07-05 1992-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents
FR2666583B1 (fr) 1990-09-06 1994-09-09 Adir Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
US5380747A (en) 1992-10-30 1995-01-10 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5821260A (en) 1992-10-30 1998-10-13 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
FR2704224B1 (fr) 1993-04-20 1995-08-25 Adir Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués.
US5792787A (en) 1995-06-07 1998-08-11 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
FR2738817B1 (fr) 1995-09-14 1997-10-17 Adir Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5608095A (en) 1996-04-30 1997-03-04 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents
CN1275596C (zh) * 1997-05-14 2006-09-20 阿特罗吉尼克斯公司 普罗布考单酯在制备用于治疗心血管疾病和炎性疾病的药物中的应用
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
AU1387399A (en) * 1997-11-10 1999-05-31 Vyrex Corporation Probucol esters and uses thereof
JP3344331B2 (ja) 1998-09-30 2002-11-11 日本電気株式会社 不揮発性半導体記憶装置
JP2003528109A (ja) 2000-03-21 2003-09-24 アセロジエニクス・インコーポレイテツド Ｖｃａｍ−１の発現を阻害するためのチオケタール及びチオエーテル
US6323359B1 (en) 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
AU2002320025A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-11 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
CN100548950C (zh) * 2003-01-13 2009-10-14 阿特罗吉尼克斯公司 制备普罗布考及其衍生物的酯和醚的方法
US20060025481A1 (en) 2004-02-09 2006-02-02 Strange Matthew L Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof
WO2005102323A2 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HK1090633A1 (en) 2006-12-29
CN1759084A (zh) 2006-04-12
WO2004062622A3 (en) 2004-12-02
SG142207A1 (en) 2008-05-28
CN100548950C (zh) 2009-10-14
WO2004062622A2 (en) 2004-07-29
EP1594824A2 (en) 2005-11-16
JP2006516569A (ja) 2006-07-06
CA2512980A1 (en) 2004-07-29
US7273948B2 (en) 2007-09-25
IL169662A (en) 2011-10-31
AU2004204824B2 (en) 2010-12-23
JP4550800B2 (ja) 2010-09-22
AU2004204824A1 (en) 2004-07-29
US20080009642A1 (en) 2008-01-10
US20040204485A1 (en) 2004-10-14
EP1594824A4 (en) 2007-04-04
MXPA05007548A (es) 2005-10-20
US7622604B2 (en) 2009-11-24
BRPI0406738A (pt) 2005-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100548950C (zh) 制备普罗布考及其衍生物的酯和醚的方法
JP5791636B2 (ja) エンテカビルおよびその中間体を調製するための方法
Marshall et al. [2, 3]-Wittig rearrangement of nonracemic (propargyloxy) acetic acids and esters. Synthesis of optically active 2, 5-dihydrofurans
JP6573848B2 (ja) エンテカビルの合成方法及びその中間体化合物
CN108047261A (zh) 一种克立硼罗的制备方法
KR20140035484A (ko) 베라프로스트의 제조 방법
US6072051A (en) Nucleoside derivatives and process for preparing the same
KR900006840B1 (ko) 부분입체이성체 5r, 6r-6-(1r-하이드록시에틸)-2-(시스-1-옥소-3-티올라닐티오)-2-페넴-3-카복실산
JP2002275172A (ja) オキセタン環を有するα，ω−（ジメチロール）パーフルオロアルカン誘導体
EP3686208B1 (en) Intermediates for preparing halichondrin compounds and preparation method therefor
KR970006471B1 (ko) 아미노부텐 유도체의 제조 방법
KR20230106665A (ko) 올리고뉴클레오티드, 시약, 및 그의 제조 방법
GB2086373A (en) 13,14-didehydro-prostaglandins
CN1129567C (zh) 环丙基乙炔衍生物的制备方法
JP4772780B2 (ja) ５−カルボキシアルデヒド−２−３−ジヒドロベンゾオキセピン調製のための新規な１−メトキシ−２−フェニルエテン
US2842558A (en) Alpha-mercapto-gamma-butyrolactones and their preparation
TW202321190A (zh) (s)-4-氯-2-胺基丁酸鹽酸鹽及(s)-4-氯-2-胺基丁酸酯的製備方法
KR101823271B1 (ko) 신규한 비대칭 상 이동 촉매 및 이를 이용한 알파-아미노산의 제조방법
JP2641622B2 (ja) プロスタグランジンｅ▲下１▼類縁体
JP4591778B2 (ja) α，β，γ−置換シクロペンタノン誘導体の製造法
JP2022022960A (ja) ６－イソプロペニル－３－メチル－９－デセニル＝アセテートの製造方法及びその中間体
JPS5939861A (ja) α−フルオロシアノ酢酸エステル又はその誘導体のマイケル付加物
CN110963955A (zh) 一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体
WO2003080604A1 (en) Dihydroisoxazolyl substituted tetrahydrofuran coompounds as intermediates in the preparation of 2-(purin-9-yl) - tetrahydrofuran derivatives
JPH02167A (ja) ５‐チア‐△↑７‐プロスタグランジンｅ類およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20090325