KR101823271B1 - 신규한 비대칭 상 이동 촉매 및 이를 이용한 알파-아미노산의 제조방법 - Google Patents

신규한 비대칭 상 이동 촉매 및 이를 이용한 알파-아미노산의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 비대칭 상 이동 촉매 (Chiral phase-transfer catalyst) 및 이를 이용한 알파-아미노산의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 신규 신코나 알칼로이드 화합물을 비대칭 상 이동 촉매로 이용함으로써, 공업적인 적용이 용이한 반응 조건 하에서 높은 광학수율의 알파-아미노산을 비대칭적으로 합성할 수 있었는바, 알파-아미노산의 합성 및 제조 분야의 핵심기술로 활용될 수 있을 것이다.

Description

신규한 비대칭 상 이동 촉매 및 이를 이용한 알파-아미노산의 제조방법 {Novel chiral phase transfer catalyst and method for producing alpha-amino acid using the same}
본 발명은 신규한 비대칭 상 이동 촉매 및 이를 이용한 알파-아미노산의 제조방법에 관한 것이다.
광학활성을 갖는 알파-아미노산 및 이들의 유도체는 생체에 널리 이용되는 물질로서, 이들을 대량 생산하기 위한 합성방법으로 4급 암모늄염을 상 이동 촉매로 사용하는, 상 이동 반응을 통한 아미노산을 합성하는 방법이 최근 큰 주목을 받고 있다. 특히, 키랄성 알칼로이드에서 유래된 암모늄염을 촉매로 사용함으로써 광학활성을 갖는 알파-아미노산의 비대칭 합성이 가능하게 되었으며, 오돈넬 (M. J. O'Donnell)에 의해서 키랄 알칼로이드인 신코나 알칼로이드에서 유래된 테트라알킬암모늄 할로겐화물인 하기 A의 화합물을 비대칭 촉매로 사용하는 알파-아미노산의 비대칭 합성방법이 최초로 발표된 바 있다 (O'Donnell, M. J.; Bennett, W. D.; Wu, S. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2353.). 그러나 하기 A의 화합물을 촉매로 활용한 반응에서, 알파-아미노산 생성물은 광학수율이 약 80% ee에 불과하여 대량 생산 측면에서 한계가 존재하였다.
Figure 112016117227023-pat00001
이후, 라이고 (B. Lygo) 연구 그룹 [Lygo, B.; Wainwright, P. G. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8595.]과 코리 (E. J. Corey) 연구 그룹 [Corey, E. J.; Xu, F.; Noe, M. C. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12414.]은 신코나 알칼로이드 기반의 새로운 촉매인 하기 B의 화합물을 개발하고, 이를 상 이동 촉매로 이용한 알킬화 반응을 통해 비대칭 알파-아미노산을 합성하였으나, 이는 경제적인 면에서 생성물의 단가가 높다는 문제점이 있었으며, 알파-아미노산 합성을 위한 온도 조건이 -78℃이어서, 실제 공업적인 적용에 한계가 있었다.
Figure 112016117227023-pat00002
또한, 박 (H.-G. Park) 연구 그룹 [Park, H.-g.; Jeong, B.-S.; Yoo, M.-S.; Lee, J.-H.; Park, M.-k.; Lee, Y.-J.; Kim, M.-J.; Jew, S.-s. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 3036.]은 하기 C의 촉매를 개발하고, 이를 상 이동 촉매로 활용하여 알파-아미노산을 비대칭 합성하였으나, 이 역시 알파-아미노산의 생성 반응 조건이 촉매량 5몰%와 반응시약 5당량이며, 반응 온도를 0℃로 유지하여야 하는바, 여전히 공업적인 적용에 어려움이 있었다.
Figure 112016117227023-pat00003
이러한 배경 하에서, 공업적인 적용이 용이한 반응 조건 하에서 높은 광학수율의 알파-아미노산을 비대칭적으로 합성할 수 있는, 신규한 비대칭 상 이동 촉매의 개발에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으나, 아직은 미비한 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 비대칭 상 이동 촉매로 사용 가능성이 있는 신규 물질을 발굴하고자 예의 연구한 결과, 적은 양의 촉매, 당량의 반응 시약, 및 실온에서의 반응이 가능한, 신코나 알칼로이드 유래의 신규 비대칭 상 이동 촉매를 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은, 신규한 신코나 알칼로이드 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 알파-아미노산의 비대칭 합성을 위한 비대칭 상이동 촉매로서, 상기 신코나 알칼로이드 화합물의 신규 용도를 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 신코나 알칼로이드 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016117227023-pat00004
상기 화학식 1에서,
X는 CH2-,-C(OH)H-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(O2)-를 나타내고;
R은
Figure 112016117227023-pat00005
또는
Figure 112016117227023-pat00006
을 나타내고;
상기 R1은 수소, C1-C10 알킬 또는 C1-C5 알콕시를 나타내고;
상기 R2는 비닐 또는 에틸을 나타내고;
상기 R3는 수소, C1-C10 알킬, 알릴, C5-C10 아릴, 나프탈렌-1-일-메틸 또는 안트라센-9-일-메틸을 나타내고;
상기 Y-는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐 음이온, IO4 -, ClO4 - , R4SO3 -, OTf- 또는 HSO4 -를 나타내고; 및
또한, 본 발명은, 상기 화학식 1의 신코나 알칼로이드 화합물을 비대칭 상 이동 촉매 (Chiral phase-transfer catalyst)로 이용하는 알파-아미노산의 합성방법, 상기 신코나 알칼로이드 화합물을 유효성분으로 포함하는, 알파-아미노산 합성용 조성물, 및 알파-아미노산의 합성을 위한 상기 신코나 알칼로이드 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 본 발명의 촉매를 이용한 상기 아미노산 합성 반응은 10 내지 20℃ 조건에서 진행될 수 있으며, 바람직하게는, 상온 (20℃) 혹은 상온에 근접한 온도에서 높은 광화학적 수율로 진행될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 비대칭 상이동 촉매는 반응물 1 당량에 대해 0.008 내지 0.012 당량 범위, 또는 그 이하로 사용할 수 있으며, 바람직하게는, 반응물 1 당량에 대해 0.01 당량 이하로 사용하여 높은 광화학적 수율을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 신규 신코나 알칼로이드 화합물은 비교적 간이한 공정을 통해 합성할 수 있으며, 이를 비대칭 상 이동 촉매 (Chiral phase-transfer catalyst)로 이용한 경우, 공업적인 적용이 용이한 반응 조건 하에서 높은 광학수율의 알파-아미노산을 비대칭적으로 합성할 수 있었는바, 본 발명의 신규 신코나 알칼로이드 화합물은 알파-아미노산의 합성 및 제조 분야의 핵심기술로 활용될 수 있을 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하기로 한다.
본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 신코나 알칼로이드 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112016117227023-pat00007
상기 화학식 1에서,
X는 CH2-,-C(OH)H-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(O2)-를 나타내고;
R은
Figure 112016117227023-pat00008
또는
Figure 112016117227023-pat00009
을 나타내고;
상기 R1은 수소, C1-C10 알킬 또는 C1-C5 알콕시를 나타내고; 상기 R2는 비닐 또는 에틸을 나타내고; 상기 R3는 수소, C1-C10 알킬, 알릴, C5-C10 아릴, 나프탈렌-1-일-메틸 또는 안트라센-9-일-메틸을 나타내고; 상기 Y-는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐 음이온, IO4 -, ClO4 - , R4SO3 -, OTf- 또는 HSO4 -를 나타내고; 및 상기 R4는 C1-C4 알킬 또는 C5-C10 아릴일 수 있다.
여기서, "알킬"은 일반적으로 명시된 수의 탄소원자 (예컨대, 1 내지 10개의 탄소원자)를 갖는 선형 및 분지형 포화 탄화수소 기를 의미한다. 알킬기의 예는 제한 없이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 및 n-헵틸 등을 포함한다. 알킬은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 (parent group) 또는 기재 (substrate)에 부착될 수 있다.
"알콕시"는 알킬-O-를 의미하며, 여기에서 알킬은 상기 정의되어 있다. 알콕시 기의 예는 제한없이 메톡시, 에톡시 등을 포함한다. 알콕시는 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알콕시기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
"아릴"은 5- 및 6-원 일환 방향족 기를 포함한 각각 일가 및 이가 방향족 기를 말하며, "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 및 6-원 일환 방향족 기를 포함한 각각 일가 및 이가 방향족 기를 말한다. 일환 아릴기 및 헤테로아릴기의 예는 제한없이 페닐, 피리딘일, 퓨란일, 피롤릴, 티오펜일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 등을 포함한다. 아릴기 및 헤테로아릴기는 또한 상기 정의된 융합된 5- 및 6-원 고리를 포함한 이환 기, 삼환 기 등을 포함한다. 다환 아릴기 및 헤테로아릴기의 예는 제한없이 이소퀴놀린일, 나프틸, 바이펜일, 안트라센일, 피렌일, 카바졸릴, 벤족사졸릴, 벤조다이옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오펜일, 퀸올린일, 인돌릴, 벤조퓨란일, 푸린일, 인돌리진일 등을 포함한다. 상기 아릴기 및 헤테로아릴기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기 또는 기재에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 아릴기 및 헤테로아릴기는 치환이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비-수소 치환기를 포함할 수 있다. 아릴기 및 헤테로아릴기의 비-수소 치환기는 또한 추가적인 비-수소 치환기로 치환될 수 있다.
상기 화학식 1에서, X가 -CH2-, -C(OH)H- 또는 -C(=O)-인 경우, 바람직하게, 상기 R1은 수소 또는 C1-C5 알콕시를 나타내고; 상기 R2는 비닐 또는 에틸을 나타내고; 상기 R3는 수소, C1-C10 알킬, 알릴 또는 C5-C10 아릴을 나타내고; 및 상기 Y-는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐 음이온일 수 있고,
보다 바람직하게, 상기 R1은 수소 또는 메톡시를 나타내고; 상기 R2는 비닐 또는 에틸을 나타내고; 상기 R3는 수소 또는 알릴을 나타내고; 및 상기 Y-는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐 음이온일 수 있으며,
가장 바람직하게는, 4,4'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드; 4,4'-비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드; 3,4'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드; 3,4'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드; 3,3'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드; 3,3'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드; 4,4'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드; 4,4'-비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드; 4,4'-비스(퀴니움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴퀴니움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드; 4,4'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄올 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄올 디브로마이드; 4,4'-비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄올 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄올 디브로마이드; 4,4'-비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드; 4,4'-비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드; 4,4'-비스(퀴니디움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴퀴니디움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드; 4,4'-비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 메탄올 디브로마이드; 또는 4,4'-비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 메탄올 디브로마이드일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 화학식 1에서, X가 -O-, -S- 또는 -S(=O)-인 경우, 바람직하게,
상기 R1은 수소 또는 C1-C5 알콕시를 나타내고; 상기 R2는 비닐 또는 에틸을 나타내고; 상기 R3는 수소, C1-C10 알킬, 알릴 또는 C5-C10 아릴을 나타내고; 및 상기 Y-는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐 음이온일 수 있고,
보다 바람직하게, 상기 R1은 수소 또는 메톡시를 나타내고; 상기 R2는 비닐 또는 에틸을 나타내고; 상기 R3는 수소, 알릴 또는 벤질을 나타내고; 및 상기 Y-는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐 음이온일 수 있으며,
가장 바람직하게는, 4,4'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-벤질신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드; 4,4'-비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드;
4,4'-비스(O(9)-알릴히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드; 4,4'-비스(퀴니움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴퀴니움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드; 3,3'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드; 3,3'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드; 4,4'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드; 4,4'-비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드; 4,4'-비스(퀴니움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴퀴니움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드; 3,3'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 설파이드 디브로마이드; 3,3'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 설파이드 디브로마이드; 4,4'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 설폭사이드 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 설폭사이드 디브로마이드; 4,4'-비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 설폭사이드 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 설폭사이드 디브로마이드; 4,4'-비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드; 4,4'-비스(퀴니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴퀴니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드; 4,4'-비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드; 4,4'-비스(퀴니디움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드; 4,4'-비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 설폭사이드 디브로마이드; 또는 4,4'-비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 설폭사이드 디브로마이드일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 화학식 1에서, X가 -S(O2)-인 경우, 바람직하게, 상기 R1은 수소 또는 C1-C5 알콕시를 나타내고; 상기 R2는 비닐 또는 에틸을 나타내고; 상기 R3는 수소, C1-C10 알킬, 알릴 또는 C5-C10 아릴을 나타내고; 및 상기 Y-는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐 음이온일 수 있고,
보다 바람직하게, 상기 R1은 수소를 나타내고; 상기 R2는 비닐 또는 에틸을 나타내고; 상기 R3는 수소 또는 알릴을 나타내고; 및 상기 Y-는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐 음이온일 수 있으며,
가장 바람직하게는, 4,4'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 설폰 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 설폰 디브로마이드; 4,4'-비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 설폰 디브로마이드; 4,4'-비스(O(9)-알릴히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 설폰 디브로마이드; 4,4'-비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 설폰 디브로마이드; 또는 4,4'-비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 설폰 디브로마이드일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
한편, 본 발명에 따른 화학식 1의 신코나 알칼로이드 화합물은 몇몇의 방법을 통해 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 일반식 2a로 표시되는 화합물인 (-)-신코니딘, (-)-하이드로신코니딘, (-)-퀴닌 또는 (-)-하이드로퀴닌을 비스(4-(브로모메틸)페닐)메탄논, 비스(3,4'-(브로모메틸)페닐)메탄논, 비스(3-(브로모메틸)페닐)메탄논, 비스(4-(브로모메틸)페닐)메탄 또는 비스(4-(브로모메틸)페닐)메탄올, 4,4'-옥시비스-(브로모메틸)벤젠, 비스(4-(브로모메틸)페닐)설판, 4,4'-설피닐비스-(브로모메틸)벤젠 또는 4,4'-설포닐비스-(브로모메틸)벤젠과 반응시켜 하기 일반식 3, 5, 7, 9, 11, 13 또는 15로 표시되는 신코나 알칼로이드 화합물을 각각 합성할 수 있다. 또한, 상기 수득물을 염기 조건에서 각종 알릴계 할라이드, 각종 벤질계 할라이드 또는 탄소수 1-10개의 알킬할라이드 등과 같은 할로겐 화합물과 반응시켜 하기 일반식 4, 6, 8, 10, 12, 14 또는 16으로 표시되는 신코나 알칼로이드 화합물을 각각 합성할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112016117227023-pat00010
또한, 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 일반식 2b로 표시되는 화합물인 (+)-신코닌, (+)-하이드로신코닌, (+)-퀴니딘 또는 (+)-하이드로퀴니딘을 비스(4-(브로모메틸)페닐)메탄논, 비스(4-(브로모메틸)페닐)메탄, 비스(4-(브로모메틸)페닐)메탄올, 4,4'-옥시비스-(브로모메틸)벤젠, 비스(4-(브로모메틸) 페닐)설판, 4,4'-설피닐비스-(브로모메틸)벤젠 또는 4,4'-설포닐비스-(브로모메틸) 벤젠과 반응시켜 하기 일반식 17, 19, 21, 23, 25, 27 또는 29로 표시되는 신코나 알칼로이드 화합물을 각각 합성할 수 있다. 또한, 상기 수득물을 염기 조건에서 각종 알릴계 할라이드, 각종 벤질계 할라이드 또는 탄소수 1-10개의 알킬할라이드 등과 같은 할로겐 화합물과 반응시켜 하기 일반식 18, 20, 22, 24, 26, 28 또는 30으로 표시되는 신코나 알칼로이드 화합물을 각각 합성할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112016117227023-pat00011
본 발명의 일 시험예에서, 상기 반응식 2 및 3의 합성 전략에 따라 제조된 일반식 3 내지 30으로 표시되는 신코나 알칼로이드 화합물을 비대칭 상 이동 촉매로 사용하여 비대칭 알파-아미노산을 합성한 결과, 종래의 방법에 비해 개선된 반응 조건에서 반응이 진행되었으며, 기존의 모노 벤질 암모늄 촉매에 비해 광학수율 역시 현저하게 증진되었는바, 본 발명의 신규 신코나 알칼로이드 화합물은 알파-아미노산의 합성 및 제조 분야의 핵심기술로 활용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
이에, 본 발명은, 상기 화학식 1의 신코나 알칼로이드 화합물을 비대칭 상 이동 촉매 (Chiral phase-transfer catalyst)로 이용하는 알파-아미노산의 합성방법, 상기 신코나 알칼로이드 화합물을 유효성분으로 포함하는, 알파-아미노산 합성용 조성물, 및 알파-아미노산의 합성을 위한 상기 신코나 알칼로이드 화합물의 용도를 제공한다.
대부분의 생물학적 반응은 비대칭성 반응으로서, 특정 키랄성(Chiral) 물질을 생성하는 반면, 인위적인 합성 반응에서는 일반적으로 라세미체 (Racemic mixture)가 생성되므로, 이후 분리 (Resolution) 단계를 거쳐야만 특정 키랄성 화합물을 수득할 수 있었다. 그러나 상기와 같은 종래의 방법은 라세미체의 특성상, 특정 키랄성 화합물의 수득율이 최대 50%에 불과하여 비효율적이라는 문제를 지니고 있었다. 이러한 비효율성을 해결하기 위한 수단 중 하나로서, 라세미체의 합성없이, 특정 키랄성을 갖는 물질을 합성할 수 있는 비대칭 상 이동 촉매에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 이에 따라, Merk사의 연구진이 N-benzyl-chinconidium 상전이 촉매를 활용하여 phenylindanone의 메틸화 반응에서 최초로 비대칭적 합성에 성공한 이래, 다양한 비대칭 상 이동 촉매가 개발되고 있다. 그러나 종래의 비대칭 상 이동 촉매의 경우에는, 전반적인 반응 조건이 저온 (-78℃~-10℃)으로, 실온 조건에서는 이온쌍간 결합이 약해지거나 용매가 반응에 개입함으로써, 광학적 순도가 급격하게 낮아진다는 단점이 존재하므로, 여전히 공업적인 적용에 어려움을 겪고 있는 실정이다.
한편, 본 발명의 신코나 알칼로이드 화합물을 촉매로 이용한 알파-아미노산의 합성 방법은, 상기와 같이, 실온의 온도, 적은 촉매량, 및 거의 당량의 시약의 적용만으로도 높은 광학수율을 나타낼 수 있는바, 공업적인 적용에 용이하다. 또한, 기존 dimeric 촉매에서 링커로 활용된 벤젠 고리나 나프틸 고리와 달리, 본 발명의 링커 -X-를 통해 연결된 dimeric 암모니움 촉매는 굽은 형태로써 탄력성과 회전성을 가지며, 이를 통해 해당 촉매 반응에 더욱 적합한 구조로 조정이 가능하고 이로써 더 우수한 촉매 효능을 보여줄 수 있으며, -X-X- 혹은 -X-X'-의 조합을 통해서 유사한 탄력성과 회전성을 기대할 수 있으므로 이 또한 향상된 촉매 기능을 기대할 수 있다는 점에서 기술적 특징이 있다.
한 구체예에서, 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 상기 신코나 알칼로이드 화합물, 즉, 비대칭 상 이동 촉매 존재 하에서, 화학식 Ⅰ 화합물과 화학식 Ⅱ 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅲ 화합물을 제조하는 단계; 및 상기 단계에서 제조된 화학식 Ⅲ 화합물을 산성 조건에서 가수분해시켜 화학식 Ⅳ화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 알파-아미노산의 합성방법을 제공할 수 있으나, 이는 알파-아미노산의 제조방법을 예시한 것에 불과하며, 특정 키랄성을 갖는 아미노산의 합성방법이라면 제한없이 포함될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112016117227023-pat00012
한편, 상기 반응식 1에서, R'는 C2-C6 알킬, R''는 C2-C6 알킬 또는 C5-C10 아릴 등일 수 있으며, 바람직하게 R'는 tert-부틸, 알킬, R''는 벤질일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 화학식 Ⅰ 화합물과 화학식 Ⅱ 화합물을 반응시키는 단계는, 바람직하게 10 내지 20℃, 보다 바람직하게 13 내지 17℃, 가장 바람직하게 15℃ 조건에서 진행될 수 있고, 상기 화학식 Ⅱ 화합물은, 바람직하게 화학식 Ⅰ 화합물 1 당량에 대해 0.8 내지 1.6 당량, 보다 바람직하게 1.0 내지 1.4 당량, 가장 바람직하게 1.2 당량 범위로 사용할 수 있으며, 상기 비대칭 상 이동 촉매는, 바람직하게 화학식 Ⅰ 화합물 1 당량에 대해 0.008 내지 0.012 당량, 보다 바람직하게 0.009 내지 0.011, 가장 바람직하게 0.010 당량 범위로 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 4,4'- 비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드 (3)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-신코니딘 [(-)-cinchonidine] (145 mg, 0.49mmol)와 비스((4-브로모메틸)페닐)메타논 [bis(4-(bromomethyl)phenyl)methanone] (100mg, 0.27mmol)을 넣고, 톨루엔 용매 (5mL) 중에서 4시간 동안 110℃에서 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (50mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (205 mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 2H), 7.99 (m, 8H), 7.94-7.71 (m, 6H), 6.82 (m, 2H), 6.60 (m, 2H), 5.80-5.62 (m, 2H), 5.35 (m, 2H), 5.20 (d, J = 17.3 Hz, 4H), 4.98 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.15-3.94 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.40-1.21 (m, 2H).
실시예 2. 4,4'- 비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드 (4)
실시예 1의 방법으로 얻은 화합물 3 (304mg, 0.31 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.35mL, 3.1mmol)과 알릴브로마이드 (0.16mL, 1.9mmol)를 넣고, 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (5mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 이를 에틸 에테르 (50mL)에 적가하여 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (270 mg)을 연한 주황색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.98 (m, 2H), 8.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.20-8.10 (m, 6H), 7.86 (m, 4H), 7.83-7.69 (m, 6H), 6.73 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 6.24 (m, 2H), 6.27-6.04 (m, 2H), 5.64-5.52 (m, 2H), 5.42 (m, 6H), 5.02 (m, 4H), 4.77 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.64 (m, 2H), 4.29 (m, 4H), 4.13 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.12 (m, 4H), 1.99 (m, 4H), 1.41 (m, 2H).
실시예 3. 4,4'- 비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드 (3-1)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-히드로신코니딘 [(-)-hydrocinchonidine] (292mg, 0.98mmol)와 비스(4-(브로모메틸)페닐) 메타논 [bis(4-(bromomethyl)phenyl)methanone] (200mg, 0.55mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (3mL) 중에서 3 시간 동안 110℃ 에서 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (50mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압 여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (300mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.05 (m, 6H), 7.82 (m, 4H), 7.71 (m, 4H), 6.79 (m, 2H), 6.60 (m, 2H), 5.39 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.43-4.36 (m, 2H), 4.06-3.95 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.42-3.20 (m, 4H), 2.10 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 1.20 (m, 4H), 0.73 (m, 6H).
실시예 4. 4,4'- 비스(O(9)-알릴히드로신코니디움 -N- 메틸 ) 바이페닐 메타논 디 브로마이드 (4-1)
실시예 3의 방법으로 얻은 화합물 3-1 (200mg, 0.21mmol)을 디클로로메탄 (3mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.25mL, 2.2mmol)과 알릴브로마이드 (0.127mL, 1.46mmol)를 넣고, 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (5mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 이 용액을 감압증류하여 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (144mg)을 연한 주황색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.99 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.14 (m, 4H), 8.12 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.79 (m, 4H), 7.75 (m, 4H), 6.51 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 6.31 (m, 2H), 6.14 (m, 2H), 5.50 (m, 2H), 5.36 (m, 2H), 4.81 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.70 (m, 4H), 4.41 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.27 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 2.05 (m, 4H), 1.47 (m, 4H), 1.33-1.19 (m, 2H), 0.78 (m, 6H).
실시예 5. 3,4'- 비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드 (3-2)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-신코니딘 [(-)-cinchonidine] (432mg, 1.46mmol)에 (3-(브로모메틸)페닐) (4-(브로모메틸)페닐)메타논 [(3-(bromomethyl)phenyl)(4-(bromomethyl) phenyl)methanone)] (300mg, 0.815mmol)을 넣고, 에탄올: N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (4 mL) 중에서 5 시간 동안 110℃에서 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (200mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (238 mg)을 흰색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (m, 2H), 8.41 - 8.28 (m, 3H), 8.06 (m, 4H), 7.94 (s, 4H), 7.89 - 7.69 (m, 7H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 6.57 (m, 2H), 5.72 - 5.55 (m, 2H), 5.39-5.01 (m, 6H), 4.9 -4.74 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.40 - 3.21 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.18-1.81 (m, 8H), 1.23 (m, 2H).
실시예 6. 3,4'- 비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마 이드 (4-2)
실시예 5의 방법으로 얻은 화합물 3-2 (200mg, 0.209mmol)을 디클로로메탄 (4mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.25mL, 2.23mmol)과 알릴브로마이드 (178mg, 1.46mmol)를 넣고, 4.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (5mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 이를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (162mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.06 - 8.87 (m, 1H), 8.86 - 8.70 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.94 - 7.55 (m, 2H), 6.59 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 6.35 - 5.97 (m, 4H), 5.70-5.49 (m, 2H), 5.48-5.34 (m, 6H), 5.01-4.78 (m, 4H), 4.33-4.20 (m, 4H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.71-2.43 (m, 2H), 2.27 - 1.96 (m, 4H), 1.89 (m, 4H), 1.39 (m, 2H).
실시예 7. 3,3'- 비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드 (3-3)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-신코니딘 [(-)-cinchonidine] (456mg, 1.55mmol)에 비스(3-(브로모메틸)페닐)메타논 [bis(3-(bromomethyl)phenyl)methanone] (300 mg, 0.815 mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (4.5mL) 중에서 6.5시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (20mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (225mg)을 연한 노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.27 (s, 2H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.86 - 7.69 (m, 8H), 6.74 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.56 (m, 2H), 5.70 - 5.59 (m, 2H), 5.41 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 5.27 (m, 4H), 4.94 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.09 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).
실시예 8. 3,3'- 비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마 이드 (4-3)
실시예 7의 방법으로 얻은 화합물 3-3 (100mg, 0.105mmol)을 디클로로메탄 (1.7mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.15mL, 4.06mmol)과 알릴브로마이드 (88.50mg, 0.732mmol)를 넣고, 2.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (5mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (83mg)을 연한 노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.96 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.50 (m, 2H), 8.12 (m, 4H), 7.84 (m, 4H), 7.74 (m, 2H), 7.69 - 7.52 (m, 4H), 6.47 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 6.32 (m, 2H), 6.22 - 6.05 (m, 2H), 5.62 (m, 2H), 5.46 - 5.39 (m, 2H), 5.39 - 5.32 (m, 3H), 5.29 (m, 1H), 4.98 - 4.90 (m, 2H), 4.86 (m, 2H), 4.64 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 4.23 (m, J = 5.6 Hz, 4H), 3.65 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.22 - 2.03 (m, 8H), 1.50 - 1.36 (m, 2H).
실시예 9. 4,4'- 비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드 (5)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-신코니딘 [(-)-cinchonidine] (449mg, 1.52mmol)에 비스(4-(브로모메틸)페닐) 메탄 [bis(4-(bromomethyl)phenyl)methane] (300mg, 0.847mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (4 mL) 중에서 3.5시간 동안 110℃ 에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (50mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (352mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 7.88 - 7.65 (m, 10H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 6.73 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.73 - 5.58 (m, 2H), 5.27 - 5.10 (m, 4H), 5.06 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.40 - 4.21 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.09 - 3.86 (m, 4H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.16 - 1.94 (m, 6H), 1.91 - 1.74 (m, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 2H).
실시예 10. 4,4'- 비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마 이드 (6)
실시예 9의 방법으로 얻은 화합물 5 (280mg, 0.297mmol)을 디클로로메탄 (7mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.35mL, 3.1mmol)과 알릴브로마이드 (254mg, 2.08mmol)를 넣고, 2.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (5mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 이 용액을 감압증류하여 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (141.6mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.98 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 - 7.41 (m, 10H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 6.47 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 6.22 (m, 2H), 6.11 (m, 2H), 5.68 (m, 2H), 5.38 (m, 6H), 4.98 (m, 2H), 4.82 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 12.1 Hz, 4H), 4.29 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.44 (m, 6.9 Hz, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).
실시예 11. 4,4'- 비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드 (5-1)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-히드로신코니딘 [(-)-hydrocinchonidine] (452mg, 1.52mmol)에 비스(4-(브로모메틸)페닐) 메탄 [bis(4-(bromomethyl)phenyl)methane] (300mg, 0.847mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (5mL) 중에서 3.5시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (50mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (495.7mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 - 7.76 (m, 4H), 7.75 - 7.57 (m, 6H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 6.71 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 5.22 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 2H), 3.04 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 4H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 4H), 1.42 - 1.28 (m, 2H), 1.17 (m, 4H), 0.69 (m, 6H).
실시예 12. 4,4'- 비스(O(9)-알릴히드로신코니디움 -N- 메틸 ) 바이페닐 메탄 디 브로마이드 (6-1)
실시예 11의 방법으로 얻은 화합물 5-1 (300mg, 0.317mmol)을 디클로로메탄 (7mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.35mL, 3.1mmol)과 알릴브로마이드 (271mg, 2.22mmol)를 넣고, 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (5mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 이를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (228mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.97 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 - 7.66 (m, 10H), 7.31 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 6.33 - 6.19 (m, 4H), 6.10 (m, 2H), 5.40 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 11.9 Hz, 4H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.33 - 4.18 (m, 4H), 4.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.17 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.44 (m, 4H), 1.25 - 1.15 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
실시예 13. 4,4'- 비스(퀴니움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드 (5-2)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-퀴닌 [(-)-quinine] (330mg, 1.02mmol)에 비스(4-(브로모메틸)페닐) 메탄 [bis(4-(bromomethyl)phenyl)methane] (200mg, 0.565mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (3mL) 중에서 4시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (200mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (301 mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.48 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 6H), 7.42 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 6.70 - 6.55 (m, 4H), 5.75 (dddd, J = 17.2, 9.5, 6.8, 2.7 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 5.13 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 4.74 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.39 - 4.24 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.02 (s, 6H), 3.90 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.32 - 2.10 (m, 4H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.56 - 1.41 (m, 2H).
실시예 14. 4,4'- 비스(O(9)-알릴퀴니움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드 (6-2)
실시예 13의 방법으로 얻은 화합물 5-2 (150mg, 0.150mmol)을 디클로로메탄 (3mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.35mL, 3.1mmol)과 알릴브로마이드 (0.128mg, 1.05mmol)를 넣고, 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (5mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 이를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (107mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.73 - 7.61 (m, 6H), 7.55 - 7.40 (m, 8H), 6.57 (m, 2H), 6.24 - 6.05 (m, 2H), 5.81 - 5.67 (m, 2H), 5.59 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.46 (m, 2H), 5.28 (dd, J = 10.5, 1.6 Hz, 2H), 5.15 - 4.97 (m, 4H), 4.75 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.50 (dd, J = 12.6, 5.3 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.00 (m, 8H), 3.98 - 3.89 (m, 4H), 3.38 - 3.29 (m, 4H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.23 (m, 2H).
실시예 15. 4,4'- 비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄올 디브로마이드 (7)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-신코니딘 [(-)-cinchonidine] (151mg, 0.513mmol)에 비스(4-(브로모메틸)페닐)메탄올 [bis(4-(bromomethyl)phenyl)methanol] (100mg, 0.27mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (1.5mL) 중에서 1시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (20mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (70mg)을 연한 노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.10 (m, 2H), 7.89 - 7.78 (m, 5H), 7.74 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.79 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.67 (m, 2H), 5.28 - 5.12 (m, 4H), 5.03 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.03 - 3.86 (m, 2H), 3.79 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.35 - 3.12 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.16 - 1.91 (m, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 2H).
실시예 16. 4,4'- 비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄올 디브로 마이드 (8)
실시예 15의 방법으로 얻은 화합물 7 (70mg, 0.073mmol)을 디클로로메탄 (1.4mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.11mL, 3.0mmol)과 알릴브로마이드 (88mg, 0.73mmol)를 넣고, 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (5 mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (25mg)을 연한 노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.98 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.14 (m, 2H), 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.78 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.57 - 7.39 (m, 4H), 6.51 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 6.25 (m, 2H), 6.20 - 6.04 (m, 2H), 6.04 - 5.90 (m, 1H), 5.66 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.44 - 5.35 (m, 4H), 5.06 - 4.93 (m, 2H), 4.83 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 4.76 - 4.47 (m, 4H), 4.24 (m, 4H), 4.13 - 3.92 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 3.33 - 3.16 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.11 (d, J = 13.8 Hz, 8H), 1.91 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 15.9 Hz, 2H).
실시예 17. 4,4'- 비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄올 디브로마이 드 (7-1)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-히드로신코니딘 [(-)-hydrocinchonidine] (152.2mg, 0.5134mmol)에 비스(4-(브로모메틸)페닐)메탄올 (bis(4-(bromomethyl)phenyl)methanol; 100mg, 0.2702mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (1.5mL) 중에서 1.5시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (20mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (130mg)을 연한 주황색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (m, 2H), 8.26 (m, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 - 7.79 (m, 4H), 7.77 - 7.56 (m, 10H), 6.73 (m, 2H), 6.53 (m, 2H), 6.26 - 6.16 (m, 1H), 5.91 - 5.84 (m, 1H), 5.24 - 5.03 (m, 2H), 4.89 (m, 2H), 4.63 - 4.37 (m, 2H), 4.27 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 4.08 - 3.76 (m, 4H), 3.22 (d, J = 10.7 Hz, 4H), 2.18 - 1.87 (m, 8H), 1.76 (m, 6H), 1.32 (m, 2H), 1.16 (m, 4H).
실시예 18. 4,4'- 비스(O(9)-알릴히드로신코니디움 -N- 메틸 ) 바이페닐 메탄올 디브로마이드 (8-1)
실시예 17의 방법으로 얻은 화합물 7-1 (90mg, 0.0935mmol)을 디클로로메탄 (1.6mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.14mL, 3.79mmol)과 알릴브로마이드 (118.7mg, 0.9813mmol)를 넣고, 2.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (5mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (메틸렌클로라이드/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (87mg)을 연한 노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (m, 2H), 8.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.19 - 8.11 (m, 2H), 7.98 - 7.75 (m, 8H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.49 (m, 4H), 6.28 (m, 4H), 6.08 - 5.89 (m, 3H), 5.55 (m, 1H), 5.43 - 5.34 (m, 4H), 5.21 - 5.09 (m, 2H), 4.61 (m, 4H), 4.27 (m, 4H), 4.08 - 3.92 (m, 6H), 3.38 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 2.04 (m, 6H), 1.39 (m, 4H), 1.23 (m, 2H), 0.77 (m, 6H).
실시예 19. 4,4'- 비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드 (9)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-신코니딘 [(-)-cinchonidine] (314mg, 1.07mmol)에 4,4'-옥시비스(브로모메틸)벤젠 [4,4'-oxybis((bromomethyl)benzene] (200mg, 0.56mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (3mL) 중에서 4시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (50mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 메탄올-에테르로 재결정하여 목적물 (283 mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.39 - 8.28 (d, 2H), 8.11 (d, J = 8.3, 1.4 Hz, 2H), 7.92 - 7.70 (m, 10H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 6.74 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.66 - 6.51 (m, 2H), 5.79 - 5.59 (m, 2H), 5.27 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 17.2, 1.3 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 10.5, 1.4 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.97 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.41 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.11 (m, 6H), 1.86 (m, 2H), 1.32 (m, 2H).
실시예 19-1. 3,3'- 비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드 (9-1)
25 mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-신코니딘 [(-)-cinchonidine] (223.2 mg, 0.758 mmol)에 3,3'-옥시비스(브로모메틸)벤젠 (3,3'-oxybis((bromomethyl) benzene; 150 mg, 0.421 mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (3 mL) 중에서 5시간동안 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (100 mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 메탄올-에테르로 재결정하여 목적물 (227 mg)을 연갈색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 - 8.94 (m, 2H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.08 (m, 2H), 7.87 - 7.77 (m, 4H), 7.73 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 6.72 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.51 (m, 2H), 5.66 (m, 2H), 5.35 - 5.08 (m, 6H), 4.99 - 4.88 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.94 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 3.34 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.17 - 1.82 (m, 8H), 1.24 (m, 2H).
실시예 20. 4,4'- 비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로 마이드 (10)
실시예 19의 방법으로 얻은 화합물 9 (180mg, 0.190mmol)를 디클로로메탄 (3mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.25mL, 2.2mmol)과 알릴브로마이드 (0.11mL, 1.33mmol)를 넣고, 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (3mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 이를 에틸 에테르 (50mL)에 적가하여 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (200mg)을 연한 주황색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.99 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.88 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.19 - 7.03 (m, 4H), 6.56 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 6.23 (m, 2H), 6.19 - 6.07 (m, 2H), 5.67 (m, 2H), 5.49 - 5.32 (m, 6H), 4.98 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.89 (m, 2H), 4.64 (m, 4H), 4.29 (m, 4H), 4.07 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.15 - 1.96 (m, 8H), 1.42 (m, 2H).
실시예 20- 1: 3 ,3'- 비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브 로마이드 (10-1)
실시예 19-1의 방법으로 얻은 화합물 9-1 (70 mg, 0.074 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.25 mL, 6.77 mmol)과 알릴브로마이드 (0.043 mL, 0.518 mmol)를 넣고, 4시간 동안 얼음물에서 교반하였다. 물(2 mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 이를 에틸 에테르 (50 mL)에 적가하여 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리정제하여 목적물 (60.0 mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.95 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.35 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 6.25 - 6.15 (m, 2H), 6.15 - 6.01 (m, 2H), 5.62 (m, 2H), 5.43 - 5.38 (m, 2H), 5.36 (m, 2H), 5.31-5.26 (m, 2H), 4.89 (m, 2H), 4.70 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.24 (m, 4H), 4.03 (m, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.53 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.23 - 2.08 (m, 8H), 1.41 (m, 2H).
실시예 21. 4,4'- 비스(O(9)-벤질신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로 마이드 (10-1-1)
실시예 19의 방법으로 얻은 화합물 9 (50mg, 0.053mmol)를 디클로로메탄 (3mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.25mL, 2.2mmol)과 벤질브로마이드 (0.044mL, 0.37mmol)를 넣고, 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (3mL)로 반응액을 희석시키고, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 이를 에틸 에테르 (50mL)에 적가하여 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (83mg)을 연한 주황색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.87 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.30 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 8.17 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 10H), 6.90 (m, 2H), 6.50 - 6.41 (m, 4H), 5.71 (m, 2H), 5.24 (m, 2H), 5.16 (m, 2H), 5.01 (m, 4H), 4.40 (m, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.25 (m, 2H). 0.86 (m, 2H)
실시예 22. 4,4'- 비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이 드 (9-2)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-히드로신코니딘 [(-)-hydrocinchonidine] (600mg, 2.02mmol)에 4,4'-옥시비스(브로모메틸)벤젠 [4,4'-oxybis((bromomethyl)benzene] (400mg, 1.12mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (6mL) 중에서 2시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (50mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 메탄올-에테르로 재결정하여 목적물 (2.346g)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 - 7.70 (m, 10H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 6.74 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 5.21 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.27 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 4H), 2.08 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.34 (m, 2H), 1.16 (m, 4H), 0.71 (m, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 23. 4,4'- 비스(O(9)-알릴히드로신코니디움 -N- 메틸 ) 바이페닐 에테르 디브로마이드 (10-2)
실시예 22의 방법으로 얻은 화합물 9-2 (150mg, 0.16mmol)을 디클로로메탄 (3mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.25mL, 2.2mmol)과 알릴브로마이드 (0.09mL, 1.10mmol)를 넣고, 2.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (3mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 이를 에틸 에테르 (50mL)에 적가하여 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (135mg)을 연한 주황색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.98 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 8.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.93 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 6.45 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 6.32 - 6.21 (m, 2H), 6.18 - 6.04 (m, 2H), 5.48 - 5.33 (m, 4H), 4.71 (m, J = 12.2 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.29 (m, 4H), 4.06 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 4H), 1.59 - 1.35 (m, 6H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 0.83 - 0.65 (m, 6H).
실시예 24. 4,4'- 비스(퀴니움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드 (9-3)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-퀴닌 [(-)-quinine] (328mg, 1.01mmol)에 4,4'-옥시비스(브로모메틸)벤젠 [4,4'-oxybis((bromomethyl)benzene] (200mg, 0.56mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (3mL) 중에서 3시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (50mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (541mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.76 (m, 6H), 7.50 (d, J = 9.2, 2.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 6.70 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 6.60 (m, 2H), 5.75 - 5.67 (m, 2H), 5.45 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.02 (s, J = 6.1 Hz, 6H), 3.86 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.18 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.46 (m, J = 11.7 Hz, 2H)
실시예 25. 4,4'- 비스(O(9)-알릴퀴니움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이 드 (10-3)
실시예 24의 방법으로 얻은 화합물 9-3 (100mg, 0.10mmol)를 클로로포름 (3mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.25mL, 2.2mmol)과 알릴브로마이드 (0.06mL, 0.70mmol)를 넣고, 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (3mL)로 반응액을 희석시킨 후, 디클로로메탄 (2 x 3mL)으로 추출한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 감압농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (30mg)을 연갈색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 - 8.76 (m, 2H), 8.15 - 8.01 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.05 - 6.83 (m, 2H), 6.25 - 6.01 (m, 4H), 5.97 - 5.75 (m, 2H), 5.40 (m, 4H), 5.33 - 5.22 (m, 4H), 4.25 (d, J = 23.5 Hz, 4H), 4.03 (m, 4H), 3.93 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 6H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.13 - 1.08 (m, 4H), 0.84 (m, 4H).
실시예 26. 4,4'- 비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드 (11)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-신코니딘 [(-)-cinchonidine] (700mg, 2.4mmol)에 비스(4-(브로모메틸)페닐)설판 [bis(4-(bromomethyl)phenyl)sulfane] (492mg, 1.32mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (5mL) 중에서 4.5시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (50mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (781mg)을 선홍색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.97 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.91 - 7.69 (m, 10H), 7.56 (m, 4H), 6.76 (m, 2H), 6.54 (m, 2H), 245.75 (m, 2H), 5.66 (m, 2H), 5.29 - 5.01 (m, 6H), 4.94 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.03 (m, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.27 (m, 2H).
실시예 26-1. 3,3'- 비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 설파이드 디브로마이드 (11-1)
10 mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-신코니딘 [(-)-cinchonidine] (235 mg, 798 mmol)에 비스(3-(브로모메틸)페닐) 설파이드 (bis(3-bromomethylphenyl) sulfide; 165 g, 443 mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (2.5 mL) 중에서 4.5시간동안 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (200 mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리정제하여 목적물 (184 mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.15 - 8.01 (m, 5H), 7.84 - 7.73 (m, 9H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 5.73 - 5.58 (m, 2H), 5.23 - 5.13 (m, 4H), 5.08 - 5.01 (m, 2H), 4.98 - 4.92 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.91 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.17 - 1.97 (m, 8H), 1.82 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H).
실시예 27. 4,4'- 비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드 (12)
실시예 26의 방법으로 얻은 화합물 11 (150mg, 0.156mmol)을 디클로로메탄 (3.5mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.25mL, 2.2mmol)과 알릴브로마이드 (133mg, 1.10mmol)를 넣고, 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (5mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (88mg)을 연한 주황색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.97 (d, J = 7.6, 4.4 Hz, 2H), 8.85 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.3, 4.8 Hz, 2H), 7.97 (m, 4H), 7.90 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.60 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 6.23 (m, 2H), 6.20 - 6.02 (m, 2H), 5.66 (m, 2H), 5.48 - 5.34 (m, 6H), 4.98 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 4.91 (m, 2H), 4.62 (m, 4H), 4.29 (m, 4H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.17 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.41 (m, 2H).
실시예 27-1. 3,3'- 비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 설파이드 디브로마이드 (12-1)
실시예 26-1의 방법으로 얻은 화합물 11-1 (72 mg, 74.9 mmol)을 디클로로메탄 (1.5 mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.2 mL, 1.78 mmol)과 알릴브로마이드 (64 mg, 525 mmol)를 넣고, 3시간 동안 상온에서 교반하였다. Sodiumbromide와 물(5 mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 이를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리정제하여 목적물 (42 mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.97 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.14 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 4H), 7.95 - 7.84 (m, 4H), 7.77 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.64 (m, 4H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.24 (m, 2H), 6.19 - 6.01 (m, 2H), 5.70 (ddd, J = 17.0, 10.5, 6.2 Hz, 2H), 5.46 - 5.33 (m, 6H), 5.06 - 4.89 (m, 4H), 4.78 - 4.59 (m, 4H), 4.42 - 4.23 (m, 4H), 4.09 (m, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.07 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
실시예 28. 4,4'- 비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로 마이드 (11-2)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-히드로신코니딘 [(-)-hydrocinchonidine] (860mg, 2.90mmol)에 비스(4-(브로모메틸)페닐)설판 [bis(4-(bromomethyl)phenyl)sulfane] (600mg, 1.61mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (8mL) 중에서 2.5시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (50mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (950mg)을 노란색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.91 - 7.79 (m, 4H), 7.74 (m, 6H), 7.56 (m, 4H), 6.72 (m, 2H), 6.54 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 4.91 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.08 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.35 (m, 2H), 1.27 - 1.08 (m, 4H), 0.71 (m, 6H).
실시예 29. 4,4'- 비스(O(9)-알릴히드로신코니디움 -N- 메틸 ) 바이페닐 티오에테르 디브로마이드 (12-2)
실시예 28의 방법으로 얻은 화합물 11-2 (152mg, 0.157mmol)을 디클로로메탄 (2mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.25mL, 2.2mmol)과 알릴브로마이드 (135mg, 1.10mmol)를 넣고, 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (5mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (96mg)을 연한 노란색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.00 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 8.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (m, 6H), 7.82 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 6.58 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.19 (m, 4H), 6.15 - 6.01 (m, 2H), 5.49 - 5.33 (m, 4H), 4.81 (m, 4H), 4.49 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.42 - 4.20 (m, 4H), 3.97 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 2.14 (m, 6H), 1.89 (m, 4H), 1.40 (m, 4H), 1.27 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 6H). total H =68
실시예 30. 4,4'- 비스(퀴니움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드 (11-3)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-퀴닌 [(-)-quinine] (200mg, 0.616mmol)에 비스(4-(브로모메틸)페닐)설판 [bis(4-(bromomethyl)phenyl)sulfane] (127mg, 0.343mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (3mL) 중에서 2.5시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (25mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하고, 목적물 (320mg)을 주황색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J=9.0 Hz 2H), 7.80 - 7.69 (m, 6H), 7.52 (d, J= 8.1 Hz, 4H), 7.50 (m, 2H), 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 6.59 (m, 2H), 5.85 - 5.66 (m, 2H), 5.45 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 5.12 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.29 - 4.07 (m, 2H), 4.01 (s, 6H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.17 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.46 (m, 2H).
실시예 31. 4,4'- 비스(O(9)-알릴퀴니움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로 마이드 (12-3)
실시예 30의 방법으로 얻은 화합물 11-3 (100mg, 0.10mmol)를 디클로로메탄 (1mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.25mL, 2.23mmol)과 알릴브로마이드 (82mg, 0.67mmol)를 넣고, 5시간 동안 상온에서 교반하였다. Sodiumbromide와 물 (5mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 이를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (39.4mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.65 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.51 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.14 (m, 2H), 5.88 - 5.56 (m, 8H), 5.54 - 5.40 (m, 2H), 5.28 (m, 2H), 5.15 - 4.96 (m, 4H), 4.81 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 10H), 2.72 (m, 2H), 2.38 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.22 (m, 2H).
실시예 32. 4,4'- 비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 설폭사이드 디브로마이드 (13)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-신코니딘 [(-)-cinchonidine] (272mg, 1.38mmol)에 4,4'-설피닐비스-(브로모메틸)벤젠 (4,4'-sulfinylbis(bromomethyl)benzene; 200 mg, 0.815 mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (3mL) 중에서 3시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (20mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 목적물 (320mg)을 연한 주황색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.33 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 - 7.65 (m, 10H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.78 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.56 (m, 2H), 5.65 (m, 2H), 5.32 - 5.09 (m, 6H), 4.99 - 4.89 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.41 - 3.26 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.18 - 1.96 (m, 6H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.26 (m, 2H).
실시예 33. 4,4'- 비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 설폭사이드 디 브로마이드 (14)
실시예 32의 방법으로 얻은 화합물 13 (85mg, 0.0804mmol)을 클로로포름 (2mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.08mL, 0.704mmol)과 알릴브로마이드 (68mg, 0.563mmol)를 넣고, 5시간 동안 상온에서 교반하였다. NaBr (5mL)과 물 (5mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 클로로포름용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (30mg)을 연한 노란색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (d, J = 4.5, 4.0 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.94 - 7.73 (m, 8H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 4H), 6.45 (s, 2H), 6.16 (m, 2H), 5.80 - 5.61 (m, 2H), 5.69 (m, 2H), 5.34 - 5.24 (m, 2H), 5.29 (m, 2H), 5.22 - 5.09 (m, 4H), 5.00 (m, 4H), 4.38 (m, 2H), 4.03 (m, 6H), 3.77 (m, 2H), 3.55 - 3.25 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.43 (m, 2H).
실시예 34. 4,4'- 비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 설폭사이드 디브로 마이드 (13-1)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-히드로신코니딘 [(-)-hydrocinchonidine] (411g, 1.39mmol)에 4,4'-설피닐비스-(브로모메틸)벤젠 (4,4'-sulfinylbis(bromomethyl)benzene; 300g, 0.815mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (3mL) 중에서 5.5시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (20mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (150mg)을 연한 주황색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.31 (m, 2H), 8.10 (m, 2H), 7.90 - 7.62 (m, 10H), 7.61 - 7.36 (m, 4H), 6.76 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 5.25 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.38 - 3.29 (m, 4H), 2.07 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.33 (m, 2H), 1.16 (m, 4H), 0.75 - 0.62 (m, 6H).
실시예 35. 4,4'- 비스(O(9)-알릴히드로신코니디움 -N- 메틸 ) 바이페닐 설폭사이 드 디브로마이드 (14-1)
실시예 34의 방법으로 얻은 화합물 13-1 (148mg, 0.140mmol)을 메틸렌클로라이드 (1.5mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.25mL, 2.2mmol)과 알릴브로마이드 (119mg, 0.980mmol)를 넣고, 0.5시간 동안 상온에서 교반하였다. NaBr (5mL)와 물 (5 mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로로메탄 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (105mg)을 연한 노란색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.83 - 7.49 (m, 14H), 6.43 (m, 2H), 6.15 (m, 2H), 5.52 - 5.37 (m, 2H), 5.29 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 4.92 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.99 (m, 4H), 3.29-3.14 (m, 4H), 2.26 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.47 (m, 4H), 1.18 (m, 4H), 0.70 (t, 6H).
실시예 36. 4,4'- 비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 설폰 디브로마이드 (15)
25 mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-신코니딘 [(-)-cinchonidine] (332mg, 1.27mmol)에 4,4'-설포닐비스-(브로모메틸)벤젠 [4,4'-sulfonylbis((bromomethyl)benzene)] (268mg, 0.663mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (6mL) 중에서 4 시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (100mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (576mg)을 선홍색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.25 (m, 6H), 8.07 (m, 6H), 7.92 - 7.76 (m, 4H), 7.71 (m, 2H), 6.79 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.52 (m, 2H), 6.60 - 6.42 (m, 4H), 5.65 (m, 2H), 5.28 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 4.93 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.25 (m, 2H) 2.64 (m, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 8H), 1.78 (m, 2H), 1.23 (m, 2H).
실시예 37. 4,4'- 비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 설폰 디브로마 이드 (16)
실시예 36의 방법으로 얻은 화합물 15 (50mg, 0.05mmol)을 디클로로메탄 (1mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.20mL, 1.78mmol)과 알릴브로마이드 (43mg, 0.35mmol)를 넣고, 2.5시간 동안 상온에서 교반하였다. Sodiumbromide와 물 (5mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 이를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (27mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.96 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.29 - 7.97 (m, 10H), 7.72 (m, 6H), 6.30 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 6.11 (m, 10.6, 5.8 Hz, 2H), 5.59 (m, 2H), 5.45 - 5.24 (m, 6H), 4.93 (m, 4H), 4.51 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 13.4 Hz, 4H), 4.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 3.67 - 3.33 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.05 (m, 6H), 1.48 - 1.34 (m, 2H).
실시예 38. 4,4'- 비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 설폰 디브로마이드 (15-1)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-히드로신코니딘 [(-)-hydrocinchonidine] (660mg, 2.23mmol)에 4,4'-설포닐비스-(브로모메틸)벤젠 [4,4'-sulfonylbis((bromomethyl)benzene)] (500mg, 1.24mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (5mL) 중에서 4.5시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (40mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (253mg)을 연한 노란색의 고체로 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.26 (m, 6H), 8.07 (m, 6H), 7.83 (m, 4H), 7.72 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.53 (m, 2H), 5.31 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.26 (m, 4H), 2.24 - 1.99 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.74 (m, 4H), 1.34 (m, 2H), 1.16 (m, 4H), 0.70 (m, 6H).
실시예 39. 4,4'- 비스(O(9)-알릴히드로신코니디움 -N- 메틸 ) 바이페닐 설폰 디브로마이드 (16-1)
실시예 38의 방법으로 얻은 화합물 15-1 (300mg, 0.31mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.35mL, 3.1mmol)과 알릴브로마이드 (0.16mL, 1.9mmol)를 넣고, 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (5mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 이를 에틸 에테르 (50mL)에 적가하여 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (270mg)을 연한 주황색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.96 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 - 8.19 (m, 4H), 8.14 - 8.11 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.89 - 7.55 (m, 6H), 6.28 (m, 4H), 6.21 - 5.98 (m, 2H), 5.48 - 5.31 (m, 4H), 4.89 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.38 (m, 4H), 4.21 (m, 4H), 3.56 - 3.35 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.17 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 1.51 - 1.29 (m, 4H), 1.29 - 1.05 (m, 2H), 0.73 (m, 6H).
실시예 40. 4,4'- 비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드 (17)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (+)-신코닌 [(+)-cinchonine] (144mg, 0.49mmol)에 비스((4-브로모메틸)페닐)메타논 [bis(4-(bromomethyl)phenyl)methanone] (101mg, 0.27mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (5mL) 중에서 4시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (50mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (223mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.17 - 8.08 (m, 2H), 7.99 (m, 6H), 7.92 - 7.71 (m, 8H), 6.89 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 6.06 - 5.94 (m, 2H), 5.31 - 5.18 (m, 6H), 5.05 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.98-3.78 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 6H), 1.09 (m, 2H).
실시예 41. 4,4'- 비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마 이드 (18)
실시예 40의 방법으로 얻은 화합물 17 (50mg, 0.052mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.25mL, 2.2mmol)과 알릴브로마이드 (38mg, 0.31mmol)를 넣고, 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (5mL)로 반응액을 희석시킨 후, 디클로로메탄 (2 x 20mL)으로 추출한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 감압농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (42mg)을 연한 주황색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.98 - 8.81 (m, 2H), 8.16 (m, 6H), 8.01 - 7.74 (m, 10H), 6.72 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.23 (m, 2H), 6.20 - 6.06 (m, 2H), 5.99 - 5.84 (m, 2H), 5.44 - 5.20 (m, 12H), 4.55 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.40 - 4.18 (m, 6H), 4.04 (dd, J = 11.9, 6.2 Hz, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 4H) 1.13 (m, 2H).
실시예 42. 4,4'- 비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드 (19)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (+)-신코닌 [(+)-cinchonine] (449mg, 1.52mmol)에 비스(4-(브로모메틸)페닐) 메탄 [bis(4-(bromomethyl)phenyl)methane] (300mg, 0.847mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (4mL) 중에서 5시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (50mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (468mg)을 분홍색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 4H), 7.79 - 7.69 (m, 6H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.82 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.56 - 6.47 (m, 2H), 6.11 - 5.92 (m, 2H), 5.25 (m, 2H), 5.21 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 5.04 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.04 - 3.87 (m, 4H), 3.49 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 4H), 1.11 - 0.95 (m, 2H).
실시예 43. 4,4'- 비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이 드 (20)
실시예 42의 방법으로 얻은 화합물 19 (200mg, 0.212mmol)을 디클로로메탄 (7mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.35mL, 3.1mmol)과 알릴브로마이드 (181mg, 1.48mmol)를 넣고, 1.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (5mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 이 용액을 감압증류하여 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (114mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.98 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.15 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 2H), 8.03 - 7.58 (m, 10H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 6.49 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.22 - 6.16 (m, 2H), 6.10 (m, 2H), 5.92 (m, 2H), 5.46 - 5.47 - 5.22 (m, 12H), 4.70 (m, 2H), 4.43 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.33 - 4.15 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.60 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.62 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 4H), 1.10 (m, 2H).
실시예 44. 4,4'- 비스(퀴니디움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드 (19-1)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (+)-퀴니딘 [(+)-quinidine] (330mg, 1.02mmol)에 비스(4-(브로모메틸)페닐) 메탄 [bis(4-(bromomethyl)phenyl)methane] (200mg, 0.565mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (4mL) 중에서 4시간동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (200mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (202mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 7.53 - 7.39 (m, 8H), 6.81 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.13 - 5.95 (m, 2H), 5.30 - 5.18 (m, 4H), 5.15 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.06 (m, 8H), 3.89 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.03 - 2.86 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 4H).
실시예 45. 4,4'- 비스(O(9)-알릴퀴니디움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이 드 (20-1)
실시예 44의 방법으로 얻은 화합물 19-1 (100mg, 0.100mmol)을 디클로로메탄 (3mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.35mL, 3.1mmol)과 알릴브로마이드 (101mg, 0.828mmol)를 넣고, 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (5mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 이를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (63mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.82 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 6H), 7.40 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 6.18 - 6.01 (m, 4H), 5.92 (m, 2H), 5.50 - 5.25 (m, 8H), 4.26 - 4.10 (m, 6H), 4.08 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 12.7, 6.2 Hz, 4H), 3.60 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.45 (m, 4H), 2.07 - 1.80 (m, 8H), 1.53 (m, 6H), 1.26 (m, 6H).
실시예 46. 4,4'- 비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 메탄올 디브로마이드 (21)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (+)-신코닌 [(+)-cinchonine] (75.5 mg, 0.256 mmol)에 비스(4-(브로모메틸)페닐)메탄올 [bis(4-(bromomethyl)phenyl)methanol] (50 mg, 0.135 mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (4mL) 중에서 4시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (20 mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (53 mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (m, 2H), 7.84 (m, 4H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 6.85 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 6.50 (m, 2H), 6.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.00 (m, 2H), 5.31 - 5.16 (m, 4H), 5.12 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.03 (m, 2H).
실시예 47. 4,4'- 비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 메탄올 디브로마 이드 (22)
실시예 46의 방법으로 얻은 화합물 21 (30mg, 0.0313mmol)을 디클로로메탄 (0.5 mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.05mL, 1.35 mmol)과 알릴브로마이드 (39.7mg, 0.329mmol)를 넣고, 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (5mL)로 반응액을 희석시킨 후, 유기층을 분리한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하였다. 이를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (20mg)을 연노랑색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.98 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 8.96 - 8.88 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.99 - 7.92 (m, 4H), 7.85 - 7.76 (m, 4H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 - 7.46 (m, 4H), 6.59 - 6.44 (m, 2H), 6.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.10 - 6.00 (m, 2H), 6.00 - 5.95 (m, 1H), 5.95 - 5.87 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.42 - 5.36 (m, 4H), 5.17 - 5.10 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.44 (m, 4H), 4.31 - 4.15 (m, 4H), 4.04 (m, 4H), 3.59 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.95 (d, J = 20.1 Hz, 8H), 1.79 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 19.8 Hz, 2H), 1.26 (m, 2H).
실시예 48. 4,4'- 비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드 (23)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (+)-신코닌 [(+)-cinchonine] (314mg, 1.077mmol)에 4,4'-옥시비스(브로모메틸)벤젠 [4,4'-oxybis((bromomethyl)benzene) (200mg, 0.56mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (3mL) 중에서 3시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (50mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (768mg)을 연분홍색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 - 7.67 (m, 10H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 6.82 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 6.53 (m, 2H), 6.13 - 5.93 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 5.22 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 3.93 (m, 4H), 3.49 (m, 2H), 3.00 (m,2H), 2.67 (m, 2H), 2.30 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.84 (m, 6H), 1.10 - 1.05 (m, 2H).
실시예 49. 4,4'- 비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드 (24)
실시예 48의 방법으로 얻은 화합물 23 (200mg, 0.21mmol)을 디클로로메탄 (3mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.25mL, 2.2mmol)과 알릴브로마이드 (0.12mL, 1.47mmol)를 넣고, 1.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (3mL)로 반응액을 희석시킨 후, 디클로로메탄으로 추출한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 감압농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (270mg)을 주황색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.99 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 8.02 - 7.98 (m, 8H), 7.81 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 4H), 6.57 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 6.21 (m, 2H), 6.13 - 6.06 (m, 2H), 5.97 - 5.87 (m, 2H), 5.47 - 5.24 (m, 12H), 4.47 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.35 - 4.11 (m, 6H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.11 (m, 2H)
실시예 50. 4,4'- 비스(퀴니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드 (23-1)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (+)-퀴니딘 [(+)-quinidine] (328.0mg, 1.01 mmol)에 4,4'-옥시비스(브로모메틸)벤젠 [4,4'-oxybis((bromomethyl)benzene) (200mg, 0.56mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (3mL) 중에서 4시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (50mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (636mg)을 회백색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.82 - 7.72 (m, 4H), 7.61 - 7.37 (m, 8H), 6.86 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 6.52 (m, 2H), 6.04-5.98 (m, 2H), 5.30 - 5.18 (m, 4H), 5.09 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.07 (s, 6H), 3.98 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.77 (m, 4H), 1.11 (m, 2H).
실시예 51. 4,4'- 비스(O(9)-알릴퀴니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마 이드 (24-1)
실시예 50의 방법으로 얻은 화합물 23-1 (100mg, 0.10mmol)을 클로로포름 (3mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.25mL, 2.2mmol)과 알릴브로마이드 (0.06mL, 0.70mmol)를 넣고, 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (3mL)로 반응액을 희석시킨 후, 디클로로메탄 (2 x 3mL)으로 추출한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 감압농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여, 목적물 (33mg)을 연갈색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.92 - 8.76 (m, 2H), 8.15 - 8.01 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.05 - 6.83 (m, 2H), 6.25 - 6.01 (m, 4H), 5.97 - 5.75 (m, 2H), 5.40 (m, 4H), 5.33 - 5.22 (m, 4H), 4.25 (d, J = 23.5 Hz, 4H), 4.03 (m, 4H), 3.93 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 6H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.13 - 1.08 (m, 4H), 0.84 (m, 4H).
실시예 52. 4,4'- 비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드 (25)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (+)-신코닌 [(+)-cinchonine] (200mg, 0.68mmol)에 비스(4-(브로모메틸)페닐)설판 [bis(4-(bromomethyl)phenyl)sulfane] (140mg, 0.38mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (3mL) 중에서 2.5시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (25mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (74mg)을 크림색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.92 - 7.70 (m, 10H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 6.82 (m, 2H), 6.52 (m, 2H), 6.01 (m, 2H), 5.32 - 5.18 (m, 4H), 5.14 (m, 2H), 4.94 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.92 (m, 4H), 3.49 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.83 (m, 6H), 1.07 (m, 2H).
실시예 53. 4,4'- 비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브 로마이드 (26)
실시예 52의 방법으로 얻은 화합물 25 (150mg, 0.156mmol)을 디클로로메탄 (2mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.25mL, 2.2mmol)과 알릴브로마이드 (133mg, 1.09mmol)를 넣고, 2.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 물 (5mL)로 반응액을 희석시킨 후, 디클로로메탄 (2 x 20mL)으로 추출한 후, 디클로메탄용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 감압농축하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (61mg)을 노란색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.00 (m, 4H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.97 (m, 6H), 7.83 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 6.63 (m, 2H), 6.26 - 6.01 (m, 4H), 5.93 (m, 2H), 5.52 - 5.32 (m, 12H), 4.36 - 4.14 (m, 8H), 3.96 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.99 (m, 4H), 1.12 (m, 2H).
실시예 54. 4,4'- 비스(퀴니디움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드 (25-1)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (+)-퀴니딘 [(+)-quinidine] (200mg, 0.617mmol)에 비스(4-(브로모메틸)페닐)설판 [bis(4-(bromomethyl)phenyl)sulfane) (127mg, 0.343mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (3mL) 중에서 2.5시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (25mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (320mg)을 와인색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 9.2, 2.7 Hz, 2H), 7.83 - 7.72 (m, 6H), 7.56 - 7.43 (m, 8H), 6.86 (m, 2H), 6.52 (m, 2H), 6.04 (m, 2H), 5.32 - 5.16 (m, 4H), 5.09 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.09 (s, 6H), 3.83 (m, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.11 (m, 2H).
실시예 55. 4,4'- 비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 설폭사이드 디브로마이드 (27)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (-)-히드로신코나인 [(-)-hydrocinchonine] (272mg, 0.924mmol)에 4,4'-설피닐비스-(브로모메틸)벤젠 (4,4'-sulfinylbis(bromomethyl)benzene; 200mg, 0.543mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (3mL) 중에서 4.5시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (20mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (388 mg)을 연한 주황색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.27 - 8.07 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.80 - 7.32 (m, 10H), 7.30 - 7.17 (m, 4H), 6.68 (m, 2H), 6.30 (m, 2H), 5.93 - 5.65 (m, 2H), 5.13 - 4.66 (m, 8H), 4.02 (m, 2H), 3.94 - 3.61 (m, 4H), 3.25 (m, 6H), 2.19 - 1.86 (m, 2H), 1.58 (m, 6H), 0.89 - 0.73 (m, 2H).
실시예 56. 4,4'- 비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 설폭사이드 디브 로마이드 (28)
실시예 55의 방법으로 얻은 화합물 27 (50mg, 0.052mmol)을 클로로포름 (2.0mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.15mL, 1.32mmol)과 알릴브로마이드 (45mg, 0.369mmol)를 넣고, 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 증류수 (2mL)로 반응액을 희석시킨 후, 클로로포름 (2 x 20mL)으로 추출한 후,, 클로로포름용액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리정제하여 목적물 (52mg)을 연한 노란색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.90 - 7.71 (m, 8H), 7.57 (m, 2H), 7.53 - 7.37 (m, 2H), 6.39 (m, 2H), 6.17 (m, Hz, 2H), 5.99 (m, 2H), 5.44 (d, J = 17.1 Hz, 3H), 5.35 - 5.19 (m, 7H), 4.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.28 (m, 2H), 4.14 - 3.92 (m, 8H), 3.57 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.82 - 2.60 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 6H), 1.21 (m, 2H).
실시예 57. 4,4'- 비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 설폰 디브로마이드 (29)
25mL 둥근바닥 플라스크에 (+)-신코닌 [(+)-cinchonine] (656mg, 2.23mmol)에 4,4'-설포닐비스-(브로모메틸)벤젠 (4,4'-sulfonylbis(bromomethyl)benzene; 500mg, 1.24mmol)을 넣고, 에탄올:N,N-디메틸포름아미드:클로로포름 (5:6:2) 혼합용매 (8mL) 중에서 4시간 동안 110℃에서 환류교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, 에테르 (40mL)에 적가하여 고체를 석출시킨 후, 감압여과하였다. 얻은 고체를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 분리 정제하여 목적물 (321mg)을 연한 노란색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.15 - 7.97 (m, 8H), 7.90 - 7.80 (m, 4H), 7.74 (m, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.48 (m, 2H), 5.98 (m, 2H), 5.22 (m, 6H), 5.00 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 4H), 3.52 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.93 - 1.59 (m, 6H), 1.04 (m, 2H)
실시예 58. 4,4'- 비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 설폰 디브로마이 드 (30)
실시예 57의 방법으로 얻은 화합물 29 (50mg, 0.06mmol)을 메틸렌클로라이드 (2mL)에 현탁한 후, 50% 수산화칼륨 수용액 (0.20mL, 1.78mmol)과 알릴브로마이드 (47mg, 0.39mmol)를 넣고, 1시간동안 상온에서 교반하였다. 물(3 mL)로 반응액을 희석시킨 후, 디클로로메탄 (2 x 10mL)으로 추출한 후, 메틸렌클로라이드 을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하여 감압농축하였다. 잔사를 컬럼크로마토그래피 (디클로로메탄 /메탄올)로 분리정제하여 목적물 (55mg)을 연한 주황색의 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 8.10 (m, 10H), 7.79 (m, 6H), 6.16 (m, 2H), 5.96 (m, 2H), 5.47 - 5.39 (m, 2H), 5.26 (m, 6H), 4.72 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (m, 8H), 3.57 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.19 (m, 2H).
시험예 1. 비대칭 상 이동 촉매 반응 조건하에서의 N-( 디페닐메틸렌 )글리신 tert-부틸 에스테르의 알킬화반응
상기 합성된 상전이 촉매의 효율성을 측정하기 위하여 하기 반응식 4에서와 같이, N-(디페닐메틸렌)글리신 tert-부틸에스테르를 기질로 한 벤질화 반응을 수행한 후, 생성된 결과물을 키랄 HPLC (chiral HPLC)로 광학순도를 측정하였다. 구체적으로, N-(디페닐메틸렌)글리신 tert-부틸 에스테르 (30mg, 0.102mmol)와 비대칭 상 이동 촉매 (1% 당량, 0.0010mmol)에 톨루엔/클로로포름 (부피비=7:3, 0.75mL)과 50% 수산화칼륨 수용액 (0.25mL, 13.0mmol)을 가한 후, 상기 반응액을 15℃로 냉각한 다음, 벤질 브로마이드 (1.2 당량, 14.5L, 0.123mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 기질이 없어질 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (20mL)로 희석한 후, 유기층을 물로 세척한 뒤, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 컬럼분리 (이동상; 헥산:초산에틸=50:1)하여 무색 액상의 목적물, 2-(벤즈하이드릴리덴아미노)-3-페닐프로피온 산 tert-부틸 에스테르를 얻었다. 얻어진 목적물의 광학 순도는 비대칭 고성능 액체 크로마토그래피로 측정하였으며, 이때, 기기 작동 조건은 다음과 같다. [① 컬럼: DAICEL Chiralcel OD, ②이동상: 헥산:2-프로판올 = 100:1, ③유속: 0.5 mL/min, ④측정온도: 20℃, ⑤검출기: 자외부흡광광도계 (파장: 254nm), ⑥ 머무름 시간: R 이성질체 (minor) 12.2분, S 이성질체 (major) 20.5분].
[반응식 4]
Figure 112016117227023-pat00013
각각의 촉매 반응 결과는 표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같다.
[표 1]
Figure 112016117227023-pat00014
Figure 112016117227023-pat00015
Figure 112016117227023-pat00016
[표 2]
Figure 112016117227023-pat00017
Figure 112016117227023-pat00018
상기 표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같이, 비교예 1, 2의 모노 벤질 암모늄 촉매인 경우, 대략 80% ee의 (S)-광학수율을 보인 반면, 본 발명의 촉매들은 1% 촉매와 1.2 당량의 벤질브로마아드의 조건에서 95~99% ee 등의 높은 광학수율을 보였다. 또한, 비교예 3, 4의 모노 벤질 암모늄 촉매인 경우, 대략 70% ee의 (R)-광학수율을 보인 반면, 본 발명의 촉매들은 1% 촉매와 1.2당량의 벤질브로마아드의 조건에서 최대 95% ee 등의 높은 광학수율을 나타내었다. 상기 결과로부터, 본 발명의 촉매는 적은 촉매양, 거의 당량의 시약의 적용으로만으로도 높은 광학수율을 나타내며, 간이한 공정으로 제조할 수 있는바, 공업적인 알파-아미노산의 제조에 폭넓게 응용될 수 있음을 알 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신코나 알칼로이드 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112017088350219-pat00019

    상기 화학식 1에서,
    X는 CH2-,-C(OH)H-, -C(=O)-, -O-, -S-, 또는 -S(=O)-를 나타내고;
    R은
    Figure 112017088350219-pat00020
    또는
    Figure 112017088350219-pat00021
    을 나타내고;
    상기 R1은 수소, C1-C10 알킬 또는 C1-C5 알콕시를 나타내고;
    상기 R2는 비닐 또는 에틸을 나타내고;
    상기 R3는 수소, C1-C10 알킬, 알릴, C5-C10 아릴, 나프탈렌-1-일-메틸 또는 안트라센-9-일-메틸을 나타내고;
    상기 Y-는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐 음이온, IO4 -, ClO4 - , R4SO3 -, OTf- 또는 HSO4 -를 나타내고; 및
    상기 R4는 C1-C4 알킬 또는 C5-C10 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 1의 X가 -CH2-, -C(OH)H- 또는 -C(=O)-인 경우,
    상기 R1은 수소 또는 C1-C5 알콕시를 나타내고;
    상기 R2는 비닐 또는 에틸을 나타내고;
    상기 R3는 수소, C1-C10 알킬, 알릴 또는 C5-C10 아릴을 나타내고; 및
    상기 Y-는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐 음이온인, 신코나 알칼로이드 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    화학식 1의 X가 -CH2-, -C(OH)H- 또는 -C(=O)-인 경우,
    상기 R1은 수소 또는 메톡시를 나타내고;
    상기 R2는 비닐 또는 에틸을 나타내고;
    상기 R3는 수소 또는 알릴을 나타내고; 및
    상기 Y-는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐 음이온인, 신코나 알칼로이드 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 신코나 알칼로이드 화합물은, 4,4'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드;
    4,4'-비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드;
    3,4'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드;
    3,4'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드;
    3,3'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드;
    3,3'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드;
    4,4'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드;
    4,4'-비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드;
    4,4'-비스(퀴니움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴퀴니움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드;
    4,4'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄올 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄올 디브로마이드;
    4,4'-비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄올 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 메탄올 디브로마이드;
    4,4'-비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 메타논 디브로마이드;
    4,4'-비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드;
    4,4'-비스(퀴니디움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴퀴니디움-N-메틸)바이페닐 메탄 디브로마이드;
    4,4'-비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 메탄올 디브로마이드; 및
    4,4'-비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 메탄올 디브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 신코나 알칼로이드 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 X가 -O-, -S- 또는 -S(=O)-인 경우,
    상기 R1은 수소 또는 C1-C5 알콕시를 나타내고;
    상기 R2는 비닐 또는 에틸을 나타내고;
    상기 R3는 수소, C1-C10 알킬, 알릴 또는 C5-C10 아릴을 나타내고; 및
    상기 Y-는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐 음이온인, 신코나 알칼로이드 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    화학식 1의 X가 -O-, -S- 또는 -S(=O)-인 경우,
    상기 R1은 수소 또는 메톡시를 나타내고;
    상기 R2는 비닐 또는 에틸을 나타내고;
    상기 R3는 수소, 알릴 또는 벤질을 나타내고; 및
    상기 Y-는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐 음이온인, 신코나 알칼로이드 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 신코나 알칼로이드 화합물은, 4,4'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-벤질신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드;
    4,4'-비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드;
    4,4'-비스(퀴니움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴퀴니움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드;
    3,3'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드;
    3,3'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드;
    4,4'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드;
    4,4'-비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드;
    4,4'-비스(퀴니움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴퀴니움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드;
    3,3'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 설파이드 디브로마이드;
    3,3'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 설파이드 디브로마이드;
    4,4'-비스(신코니디움-N-메틸)바이페닐 설폭사이드 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴신코니디움-N-메틸)바이페닐 설폭사이드 디브로마이드;
    4,4'-비스(히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 설폭사이드 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴히드로신코니디움-N-메틸)바이페닐 설폭사이드 디브로마이드;
    4,4'-비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드;
    4,4'-비스(퀴니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴퀴니디움-N-메틸)바이페닐 에테르 디브로마이드;
    4,4'-비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드;
    4,4'-비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드;
    4,4'-비스(퀴니디움-N-메틸)바이페닐 티오에테르 디브로마이드;
    4,4'-비스(신코니움-N-메틸)바이페닐 설폭사이드 디브로마이드; 및
    4,4'-비스(O(9)-알릴신코니움-N-메틸)바이페닐 설폭사이드 디브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 신코나 알칼로이드 화합물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 신코나 알칼로이드 화합물을 비대칭 상 이동 촉매 (Chiral phase-transfer catalyst)로 이용하는 알파-아미노산의 합성방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 신코나 알칼로이드 화합물을 비대칭 상 이동 촉매 (Chiral phase-transfer catalyst)로 이용하는 알파-아미노산의 합성방법:
    [반응식 1]
    Figure 112017088350219-pat00022

    (상기 반응식 1에서, R'는 C2-C6 알킬, R''는 C2-C6 알킬 또는 C5-C10 아릴일 수 있다.).
  13. 제12항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ 화합물과 화학식 Ⅱ 화합물을 반응시키는 단계는, 10 내지 20℃ 조건에서 진행되는 것을 특징으로 하는, 알파-아미노산의 합성방법.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 비대칭 상 이동 촉매는, 화학식 Ⅰ 화합물 1 당량에 대해 0.008 내지 0.012 당량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는, 알파-아미노산의 합성방법.
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