TW202408512A - 三環類化合物及其醫藥用途 - Google Patents

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朱益忠
徐宏江
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汪紀楠
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Abstract

本申請涉及三環類化合物及其醫藥用途，結構如式(I)所示，具體地，還涉及所述化合物的製備方法、藥物組成物以及其在治療癌症中的用途。

Description

三環類化合物及其醫藥用途
本申請主張1)於2022年08月12日向中國國家知識產權局提交的第202210967635.3號中國專利申請的優先權和權益，2)於2023年01月16日向中國國家知識產權局提交的第202310200012.8號中國專利申請的優先權和權益，3)於2023年02月08日向中國國家知識產權局提交的第202310103403.8號中國專利申請的優先權和權益，4)於2023年03月17日向中國國家知識產權局提交的第202310264699.1號中國專利申請的優先權和權益，5)於2023年07月28日向中國國家知識產權局提交的第202310948052.0號中國專利申請的優先權和權益，和6)於2023年08月07日向中國國家知識產權局提交的第202310991185.6號中國專利申請的優先權和權益，所述申請揭示的內容透過引用整體併入本文中。
本揭露涉及三環類化合物、其製備方法、含有該化合物的藥物組成物、以及其在治療癌症中的用途。
Ras基因是重要的原癌基因，因發現於大鼠肉瘤病毒而得名，其編碼的Ras蛋白定位於細胞膜內側，能與GTP/GDP結合並可在GTP酶活化蛋白(GAP)的協助下水解GTP。透過在活性(GTP結合型)和非活性(GDP結合型)構形之間相互轉化，Ras蛋白控制著生長因子和細胞激素等信號傳遞過程中的“開”與“關”，在細胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命過程起重要作用(Bos J L等人， Cell, 2007, 129(5): 865-877)。人類 Ras基因家族有三個成員：哈維大鼠肉瘤病毒致癌同源物( HRas)、神經母細胞瘤大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物( NRas)和克爾斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物( Kras)，其中 Kras主要在腸、肺和胸腺中表現(Rajalingam K等人， Biochim Biophys Acta, 2007, 1773(8): 1177-1195)。
研究表明，超過30%的人類腫瘤中存在 Ras基因突變，其中 Kras突變約占86% (Riely G J等人， Proc Am Thorac Soc, 2009, 6(2): 201-205)。對於 Kras突變，12位甘胺酸(G12)的突變約占80%，而G12D突變(12位甘胺酸突變為天冬胺酸)是G12突變的主要突變形式。(Prior I A等人， Cancer Res, 2012, 72(10): 2457-2467)。G12處突變會降低GAP的催化活性，最終促使Ras持續活化，使之無法有效調控細胞信號傳遞，進而促進腫瘤的發生與發展。
目前，Kras (例如Kras G12D)已成為頗具吸引力的抗癌標的。
本揭露涉及式(I)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽， 其中， X選自-N-、或任選地被R x取代的-CH-； R x選自氘、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 1-6鹵代烷硫基、C 1-6鹵代烷基胺基、或二C 1-6鹵代烷基胺基； L 1選自-O-、-S-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-NH-、C 1-5亞烷基、C 1-4亞雜烷基、C 2-5亞烯基、或C 1-4亞雜烯基； 每個R 1獨立地選自氘、氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 1-6鹵代烷硫基、C 1-6鹵代烷基胺基、或二C 1-6鹵代烷基胺基； R 2選自H、氘、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、或任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：C 1-12烷基、C 1-12雜烷基、3-12員環烷基-L 2-、4-12員雜環基-L 2-、6-10員芳基-L 2-、或5-10員雜芳基-L 2-； L 2選自單鍵、-O-、-S-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-、C 1-6亞烷基、C 1-6亞雜烷基、C 2-6亞烯基、或C 1-6亞雜烯基； 每個R 2a獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)R 2d、-NHC(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)OR 2d、-OC(O)R 2d、-C(O)OR 2d、-OC(O)OR 2d、-OC(O)NR 2cR 2d、-SO 2R 2d、-NHSO 2R 2d、-C 1-6亞烷基C(O)NR 2cR 2d、-C 1-6亞烷基NR 2cC(O)R 2d、-C 1-6亞烷基NHC(O)NR 2cR 2d、-C 1-6亞烷基NR 2cC(O)OR 2d、-C 1-6亞烷基OC(O)R 2d、-C 1-6亞烷基C(O)OR 2d、-C 1-6亞烷基OC(O)NR 2cR 2d、-C 1-6亞烷基SO 2R 2d、-C 1-6亞烷基OSO 2R 2d、-C 1-6亞烷基NHSO 2R 2d、或任選地被一個或多個R 2b取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； R 2c獨立地選自H、氘、或C 1-6烷基； R 2d獨立地選自H、氘、或任選被一個或多個R 2e取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； 每個R 2e獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、或C 1-4鹵代烷氧基； 每個R 2b獨立地選自氘、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、二C 1-4烷基胺基、C 1-4鹵代烷基、或C 1-4鹵代烷氧基； Z選自單鍵、-S-、-O-、或任選地被一個或多個R z取代的如下基團：-NH-、或-N(C 1-12烷基)-； 每個R z獨立地選自氘、氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 1-6鹵代烷硫基、C 1-6鹵代烷基胺基、或二C 1-6鹵代烷基胺基； R 3選自H、氘、或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：C 1-12烷基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； 每個R 3a獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 3cR 3d、-NR 3cC(O)R 3d、-NHC(O)NR 3cR 3d、-NR 3cC(O)OR 3d、-OC(O)R 3d、-C(O)OR 3d、-OC(O)OR 3d、-OC(O)NR 3cR 3d、-SO 2R 3d、-NHSO 2R 3d、-C 1-6亞烷基C(O)NR 3cR 3d、-C 1-6亞烷基NR 3cC(O)R 3d、-C 1-6亞烷基NHC(O)NR 3cR 3d、-C 1-6亞烷基NR 3cC(O)OR 3d、-C 1-6亞烷基OC(O)R 3d、 -C 1-6亞烷基C(O)OR 3d、-C 1-6亞烷基OC(O)NR 3cR 3d、-C 1-6亞烷基SO 2R 3d、-C 1-6亞烷基OSO 2R 3d、-C 1-6亞烷基NHSO 2R 3d、或任選地被一個或多個R 3b取代的如下基團：=NH、=CH 2、=N(C 1-6烷基)、=CH(C 1-6烷基)、=C(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； R 3c獨立地選自H、氘、或C 1-6烷基； R 3d獨立地選自H、氘、或任選被一個或多個R 3e取代的如下基團：C 1-12烷基、C 1-12雜烷基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； 每個R 3b獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、或二C 1-4烷基胺基； 每個R 3e獨立地選自氘、鹵素、-OH、甲醛基、氧代、C 1-4烷基、或C 1-4鹵代烷基； R 4選自H、氘、鹵素、-CN、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 1-12鹵代烷基、C 1-12鹵代烷氧基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基； 環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基； 每個R 5獨立地選自氘、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、或任選地被一個或多個R 5a取代的如下基團：C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 1-12烷氧基、C 1-12烷基胺基、二C 1-12烷基胺基、C 1-12烷硫基、3-12員環烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、或3-12員雜環基； 每個R 5a獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、或二C 1-4烷基胺基； 每個L 1、L 2、R 1、R 2、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 3、R 3a、R 3b、R 3c、R 3d、R 3e、R 4、R 5、R 5a、R x、或R z各自獨立任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，所述式(I)化合物、其立體異構物、其互變異構物、或其藥學上可接受的鹽， 其中， X選自-N-、或任選地被R x取代的-CH-； R x選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 1-6鹵代烷硫基、C 1-6鹵代烷基胺基、或二C 1-6鹵代烷基胺基； L 1選自-O-、-S-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-NH-、C 1-5亞烷基、C 1-4亞雜烷基、C 2-5亞烯基、或C 1-4亞雜烯基； 每個R 1獨立地選自氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 1-6鹵代烷硫基、C 1-6鹵代烷基胺基、或二C 1-6鹵代烷基胺基； R 2選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、或任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：C 1-12烷基、C 1-12雜烷基、3-12員環烷基-L 2-、4-12員雜環基-L 2-、6-10員芳基-L 2-、或5-10員雜芳基-L 2-； L 2選自單鍵、-O-、-S-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-、C 1-6亞烷基、C 1-6亞雜烷基、C 2-6亞烯基、或C 1-6亞雜烯基； 每個R 2a獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)R 2d、-NHC(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)OR 2d、-OC(O)R 2d、-C(O)OR 2d、-OC(O)OR 2d、-OC(O)NR 2cR 2d、-SO 2R 2d、-NHSO 2R 2d、-C 1-6亞烷基C(O)NR 2cR 2d、-C 1-6亞烷基NR 2cC(O)R 2d、-C 1-6亞烷基NHC(O)NR 2cR 2d、-C 1-6亞烷基NR 2cC(O)OR 2d、-C 1-6亞烷基OC(O)R 2d、-C 1-6亞烷基C(O)OR 2d、-C 1-6亞烷基OC(O)NR 2cR 2d、-C 1-6亞烷基SO 2R 2d、-C 1-6亞烷基OSO 2R 2d、-C 1-6亞烷基NHSO 2R 2d、或任選地被一個或多個R 2b取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； R 2c獨立地選自H、或C 1-6烷基； R 2d獨立地選自H、或任選被一個或多個R 2e取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； 每個R 2e獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、或C 1-4鹵代烷氧基； 每個R 2b獨立地選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、二C 1-4烷基胺基、C 1-4鹵代烷基、或C 1-4鹵代烷氧基； Z選自單鍵、-S-、-O-、或任選地被一個或多個R z取代的如下基團：-NH-、或-N(C 1-12烷基)-； 每個R z獨立地選自氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 1-6鹵代烷硫基、C 1-6鹵代烷基胺基、或二C 1-6鹵代烷基胺基； R 3選自H或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：C 1-12烷基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； 每個R 3a獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 3cR 3d、-NR 3cC(O)R 3d、-NHC(O)NR 3cR 3d、-NR 3cC(O)OR 3d、-OC(O)R 3d、-C(O)OR 3d、-OC(O)OR 3d、-OC(O)NR 3cR 3d、-SO 2R 3d、-NHSO 2R 3d、-C 1-6亞烷基C(O)NR 3cR 3d、-C 1-6亞烷基NR 3cC(O)R 3d、-C 1-6亞烷基NHC(O)NR 3cR 3d、-C 1-6亞烷基NR 3cC(O)OR 3d、-C 1-6亞烷基OC(O)R 3d、 -C 1-6亞烷基C(O)OR 3d、-C 1-6亞烷基OC(O)NR 3cR 3d、-C 1-6亞烷基SO 2R 3d、-C 1-6亞烷基OSO 2R 3d、-C 1-6亞烷基NHSO 2R 3d、或任選地被一個或多個R 3b取代的如下基團：=NH、=CH 2、=N(C 1-6烷基)、=CH(C 1-6烷基)、=C(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； R 3c獨立地選自H、或C 1-6烷基； R 3d獨立地選自H、或任選被一個或多個R 3e取代的如下基團：C 1-12烷基、C 1-12雜烷基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； 每個R 3b獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、或二C 1-4烷基胺基； 每個R 3e獨立地選自鹵素、-OH、甲醛基、氧代、C 1-4烷基、或C 1-4鹵代烷基； R 4選自H、鹵素、-CN、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 1-12鹵代烷基、C 1-12鹵代烷氧基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基； 環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基； 每個R 5獨立地選自鹵素、-CN、-OH、-NH 2、或任選地被一個或多個R 5a取代的如下基團：C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 1-12烷氧基、C 1-12烷基胺基、二C 1-12烷基胺基、C 1-12烷硫基、3-12員環烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、或3-12員雜環基； 每個R 5a獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、或二C 1-4烷基胺基； 每個L 1、L 2、R 1、R 2、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 3、R 3a、R 3b、R 3c、R 3d、R 3e、R 4、R 5、R 5a、R x、或R z各自獨立任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，所述式(I)化合物、其立體異構物、其互變異構物、或其藥學上可接受的鹽， 其中， X選自-N-、或任選地被R x取代的-CH-； R x選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 1-6鹵代烷硫基、C 1-6鹵代烷基胺基、或二C 1-6鹵代烷基胺基； L 1選自-O-、-S-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-NH-、C 1-5亞烷基、C 1-4亞雜烷基、C 2-5亞烯基、或C 1-4亞雜烯基； 每個R 1獨立地選自氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 1-6鹵代烷硫基、C 1-6鹵代烷基胺基、或二C 1-6鹵代烷基胺基； R 2選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、或任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：C 1-12烷基、C 1-12雜烷基、3-12員環烷基-L 2-、4-12員雜環基-L 2-、6-10員芳基-L 2-、或5-10員雜芳基-L 2-； L 2選自單鍵、-O-、-S-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-、C 1-6亞烷基、C 1-6亞雜烷基、C 2-6亞烯基、或C 1-6亞雜烯基； 每個R 2a獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)R 2d、-NHC(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)OR 2d、-OC(O)R 2d、-C(O)OR 2d、-OC(O)OR 2d、-OC(O)NR 2cR 2d、-SO 2R 2d、-NHSO 2R 2d、-C 1-6亞烷基C(O)NR 2cR 2d、-C 1-6亞烷基NR 2cC(O)R 2d、-C 1-6亞烷基NHC(O)NR 2cR 2d、-C 1-6亞烷基NR 2cC(O)OR 2d、-C 1-6亞烷基OC(O)R 2d、 -C 1-6亞烷基C(O)OR 2d、-C 1-6亞烷基OC(O)NR 2cR 2d、-C 1-6亞烷基SO 2R 2d、-C 1-6亞烷基OSO 2R 2d、-C 1-6亞烷基NHSO 2R 2d、或任選地被一個或多個R 2b取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； R 2c獨立地選自H、或C 1-6烷基； R 2d獨立地選自H、或任選被一個或多個R 2e取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； 每個R 2e獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、或C 1-4鹵代烷氧基； 每個R 2b獨立地選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、二C 1-4烷基胺基、C 1-4鹵代烷基、或C 1-4鹵代烷氧基； Z選自單鍵、-S-、-O-、或任選地被一個或多個R z取代的如下基團：-NH-、或-N(C 1-12烷基)-； 每個R z獨立地選自氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 1-6鹵代烷硫基、C 1-6鹵代烷基胺基、或二C 1-6鹵代烷基胺基； R 3選自H或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：C 1-12烷基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； 每個R 3a獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 3cR 3d、-NR 3cC(O)R 3d、-NHC(O)NR 3cR 3d、-NR 3cC(O)OR 3d、-OC(O)R 3d、-C(O)OR 3d、-OC(O)OR 3d、-OC(O)NR 3cR 3d、-SO 2R 3d、-NHSO 2R 3d、-C 1-6亞烷基C(O)NR 3cR 3d、-C 1-6亞烷基NR 3cC(O)R 3d、-C 1-6亞烷基NHC(O)NR 3cR 3d、-C 1-6亞烷基NR 3cC(O)OR 3d、-C 1-6亞烷基OC(O)R 3d、 -C 1-6亞烷基C(O)OR 3d、-C 1-6亞烷基OC(O)NR 3cR 3d、-C 1-6亞烷基SO 2R 3d、-C 1-6亞烷基OSO 2R 3d、-C 1-6亞烷基NHSO 2R 3d、或任選地被一個或多個R 3b取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； R 3c獨立地選自H、或C 1-6烷基； R 3d獨立地選自H、或任選被一個或多個R 3e取代的如下基團：C 1-12烷基、C 1-12雜烷基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； 每個R 3b獨立地選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、或二C 1-4烷基胺基； 每個R 3e獨立地選自鹵素、-OH、甲醛基、氧代、C 1-4烷基、或C 1-4鹵代烷基； R 4選自H、鹵素、-CN、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 1-12鹵代烷基、C 1-12鹵代烷氧基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基； 環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基； 每個R 5獨立地選自鹵素、-CN、-OH、-NH 2、或任選地被一個或多個R 5a取代的如下基團：C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 1-12烷氧基、C 1-12烷基胺基、二C 1-12烷基胺基、C 1-12烷硫基、3-12員環烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、或3-12員雜環基； 每個R 5a獨立地選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、或二C 1-4烷基胺基； 每個L 1、L 2、R 1、R 2、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 3、R 3a、R 3b、R 3c、R 3d、R 3e、R 4、R 5、R 5a、R x、或R z各自獨立任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，所述R x選自氘。
在一些實施方案中，所述R x選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基胺基、二C 1-3烷基胺基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3鹵代烷氧基、C 1-3鹵代烷硫基、C 1-3鹵代烷基胺基、或二C 1-3鹵代烷基胺基。
在一些實施方案中，所述R x選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6鹵代烷基、或C 1-6鹵代烷氧基。
在一些實施方案中，所述R x選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基胺基、二C 1-3烷基胺基、C 1-3鹵代烷基、或C 1-3鹵代烷氧基。
在一些實施方案中，所述R x選自F、Cl、Br、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基、或C 1-3鹵代烷氧基。
在一些實施方案中，所述R x選自F、Cl、Br、-OH、-NH 2、-CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中，X選自-N-、-CH-、-C(C 1-6烷基)-、或-C(C 1-6鹵代烷基)-。
在一些實施方案中，X選自-N-、-CH-、-C(C 1-3烷基)-、或-C(C 1-3鹵代烷基)-。
在一些實施方案中，X選自-N-。
在一些實施方案中，所述L 1選自-O-、-S-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-NH-、C 1-5亞烷基、C 1-4亞雜烷基、C 2-5亞烯基、或C 2-4亞雜烯基。
在一些實施方案中，所述L 1選自-O-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-NH-、C 2-4亞烷基、C 1-3亞雜烷基、C 2-4亞烯基、或C 1-3亞雜烯基。
在一些實施方案中，所述L 1選自-O-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-NH-、C 2-4亞烷基、C 1-3亞雜烷基、C 2-4亞烯基、或C 2-3亞雜烯基。
在一些實施方案中，所述L 1選自-O-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-NH-、C 2-4亞烷基、或C 1-3亞雜烷基。
在一些實施方案中，所述L 1選自-O-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-NH-、-CH 2CH 2-、-(CH 2) 3-、-(CH 2) 4-、-OCH 2-、-CH 2O-、-OCH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-、-CH 2CH 2O-、-O(CH 2) 3-、-CH 2OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2OCH 2-、-CH 2CH 2CH 2O-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-、-CH 2NHCH 2-、-CH 2CH 2NH-、-NH(CH 2) 3-、-CH 2NHCH 2CH 2-、-CH 2CH 2NHCH 2-、或-CH 2CH 2CH 2NH-。
在一些實施方案中，所述L 1選自-O-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-NH-、-CH 2CH 2-、-(CH 2) 3-、-(CH 2) 4-、-OCH 2-、-OCH 2CH 2-、-O(CH 2) 3-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-、或-NH(CH 2) 3-。
在一些實施方案中，所述L 1選自-O-、-NH-、-N(C 1-3烷基)-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-CH 2CH 2-、-(CH 2) 3-、-(CH 2) 4-、-OCH 2-、-OCH 2CH 2-、-O(CH 2) 3-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-、或-NH(CH 2) 3-。
在一些實施方案中，所述L 1選自-O-、-NH-、-N(CH 3)-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-CH 2CH 2-、-(CH 2) 3-、-(CH 2) 4-、-OCH 2-、-OCH 2CH 2-、-O(CH 2) 3-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-、或-NH(CH 2) 3-。
在一些實施方案中，所述L 1選自任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-(CH 2) 3-、-OCH 2CH 2-、或-NHCH 2CH 2-。
在一些實施方案中，所述L 1選自任選地被一個或多個R 1取代的-OCH 2CH 2-。
在一些實施方案中，所述每個R 1還可選自氘。
在一些實施方案中，所述每個R 1獨立地選自氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基胺基、二C 1-3烷基胺基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3鹵代烷氧基、C 1-3鹵代烷硫基、C 1-3鹵代烷基胺基、或二C 1-3鹵代烷基胺基。
在一些實施方案中，所述每個R 1獨立地選自氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6鹵代烷基、或C 1-6鹵代烷氧基。
在一些實施方案中，所述每個R 1獨立地選自氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基胺基、二C 1-3烷基胺基、C 1-3鹵代烷基、或C 1-3鹵代烷氧基。
在一些實施方案中，所述每個R 1獨立地選自F、Cl、Br、-OH、氧代、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基、或C 1-3鹵代烷氧基。
在一些實施方案中，所述每個R 1獨立地選自F、Cl、Br、-OH、氧代、-NH 2、-CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基。在一些實施方案中，所述每個R 1獨立地選自-CH 2F。
在一些實施方案中，所述每個R 1獨立地選自甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、或-CH 2F。
在一些實施方案中，所述R 2選自氘。
在一些實施方案中，所述R 2選自H、氘、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、或任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-10員環烷基-L 2-、4-10員雜環基-L 2-、6-10員芳基-L 2-、或5-10員雜芳基-L 2-。
在一些實施方案中，所述R 2選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、或任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-10員環烷基-L 2-、4-10員雜環基-L 2-、6-10員芳基-L 2-、或5-10員雜芳基-L 2-。
在一些實施方案中，所述R 2選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、或任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、3-10員環烷基-L 2-、4-10員雜環基-L 2-、苯基-L 2-、萘基-L 2-、5-6員雜芳基-L 2-、或苯并5-6員雜芳基-L 2-。
在一些實施方案中，所述R 2選自H、F、Cl、Br、-OH、-NH 2、-CN、或任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、3-8員環烷基-L 2-、4-8員雜環基-L 2-、苯基-L 2-、萘基-L 2-、5-6員雜芳基-L 2-、苯并5-6員雜環基-L 2-、或苯并5-6員雜芳基-L 2-。在一些實施方案中，所述R 2選自任選地被一個或多個R 2a取代的5-6員雜芳基并5-6員環烯基-L 2-。
在一些實施方案中，所述R 2選自H、氘、F、Cl、Br、-OH、-NH 2、-CN、或任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、3-8員環烷基-L 2-、4-8員雜環烷基-L 2-、苯基-L 2-、萘基-L 2-、5-6員雜芳基-L 2-、苯并5-6員雜環基-L 2-、苯并5-6員雜芳基-L 2-、或5-6員雜芳基并5-6員環烯基-L 2-。
在一些實施方案中，所述R 2選自H、F、Cl、Br、-OH、-NH 2、-CN、或任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、3-8員環烷基-L 2-、4-8員雜環烷基-L 2-、苯基-L 2-、萘基-L 2-、5-6員雜芳基-L 2-、苯并5-6員雜環基-L 2-、或苯并5-6員雜芳基-L 2-。在一些實施方案中，所述R 2選自任選地被一個或多個R 2a取代的5-6員雜芳基并5-6員環烯基-L 2-。
在一些實施方案中，所述R 2選自任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：C 1-4烷基、3-8員環烷基-L 2-、4-8員雜環基-L 2-、苯基-L 2-、或5-6員雜芳基-L 2-。在一些實施方案中，所述R 2選自任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：C 1-4烷基、或5-6員雜芳基-L 2-。
在一些實施方案中，所述L 2選自單鍵、-O-、-S-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-、C 1-6亞烷基、C 1-6亞雜烷基、C 2-6亞烯基、或C 2-6亞雜烯基。
在一些實施方案中，所述L 2選自單鍵、-O-、-S-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-、C 1-6亞烷基、或C 1-6亞雜烷基。
在一些實施方案中，所述L 2選自單鍵、-O-、-NH-、-N(C 1-3烷基)-、C 1-4亞烷基、或C 1-4亞雜烷基。
在一些實施方案中，所述L 2選自單鍵、-O-、-NH-、-N(C 1-3烷基)-、C 1-4亞烷基、-O-C 1-4亞烷基、或-NH-C 1-4亞烷基。
在一些實施方案中，所述L 2選自單鍵或亞甲基。
在一些實施方案中，所述L 2選自-CH(CH 3)-。
在一些實施方案中，所述R 2選自H、氘、F、Cl、Br、-OH、-NH 2、-CN、或任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基、仲丁基、C 1-4雜烷基、環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、 、 、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、 、 、 、 、 、或吡唑基。
在一些實施方案中，所述R 2選自H、F、Cl、Br、-OH、-NH 2、-CN、或任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、C 1-4雜烷基、環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、 、 、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、 、 、 、 、或 。在一些實施方案中，所述R 2選自任選地被一個或多個R 2a取代的叔丁基。在一些實施方案中，所述R 2選自任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：正丁基、異丁基、仲丁基或吡唑基。
在一些實施方案中，所述R 2選自任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、異丁基、仲丁基、環丙烷基、 、或 。
在一些實施方案中，所述R 2選自任選地被一個或多個R 2a取代的 。
在一些實施方案中，所述R 2a取代的位置為R 2中的碳原子或氮原子。
在一些實施方案中，所述R 2a取代的位置為R 2中的碳原子。
在一些實施方案中，所述R 2a獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)R 2d、-NHC(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)OR 2d、-OC(O)R 2d、-C(O)OR 2d、-OC(O)OR 2d、-OC(O)NR 2cR 2d、-SO 2R 2d、-NHSO 2R 2d、-C 1-3亞烷基C(O)NR 2cR 2d、-C 1-3亞烷基NR 2cC(O)R 2d、-C 1-3亞烷基NHC(O)NR 2cR 2d、-C 1-3亞烷基NR 2cC(O)OR 2d、-C 1-3亞烷基OC(O)R 2d、-C 1-3亞烷基C(O)OR 2d、-C 1-3亞烷基OC(O)NR 2cR 2d、-C 1-3烷基亞SO 2R 2d、-C 1-3烷基亞OSO 2R 2d、-C 1-3亞烷基NHSO 2R 2d、或任選地被一個或多個R 2b取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、二C 1-4烷基胺基、3-6員環烷基、4-7員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、3-6員環烷基C 1-3亞烷基、4-7員雜環基C 1-3亞烷基、苯基C 1-3亞烷基、或5-6員雜芳基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 2a還可選自氘。
在一些實施方案中，所述R 2a獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)R 2d、-NHC(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)OR 2d、-OC(O)R 2d、-C(O)OR 2d、-OC(O)OR 2d、-OC(O)NR 2cR 2d、-SO 2R 2d、-NHSO 2R 2d、-C 1-3亞烷基C(O)NR 2cR 2d、-C 1-3亞烷基NR 2cC(O)R 2d、-C 1-3亞烷基NHC(O)NR 2cR 2d、-C 1-3亞烷基NR 2cC(O)OR 2d、-C 1-3亞烷基OC(O)R 2d、-C 1-3亞烷基C(O)OR 2d、-C 1-3亞烷基OC(O)NR 2cR 2d、-C 1-3烷基亞SO 2R 2d、-C 1-3烷基亞OSO 2R 2d、-C 1-3亞烷基NHSO 2R 2d、或任選地被一個或多個R 2b取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、二C 1-4烷基胺基、3-6員環烷基、4-7員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、3-6員環烷基C 1-3亞烷基、4-7員雜環基C 1-3亞烷基、苯基C 1-3亞烷基、或5-6員雜芳基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 2a獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)R 2d、-NHC(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)OR 2d、-OC(O)R 2d、-C(O)OR 2d、-OC(O)OR 2d、-OC(O)NR 2cR 2d、-C 1-3亞烷基C(O)NR 2cR 2d、-C 1-3亞烷基NR 2cC(O)R 2d、-C 1-3亞烷基NHC(O)NR 2cR 2d、-C 1-3亞烷基NR 2cC(O)OR 2d、-C 1-3亞烷基OC(O)R 2d、-C 1-3亞烷基C(O)OR 2d、-C 1-3亞烷基OC(O)NR 2cR 2d、或任選地被一個或多個R 2b取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、二C 1-4烷基胺基、3-6員環烷基、4-7員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、3-6員環烷基C 1-3亞烷基、4-7員雜環基C 1-3亞烷基、苯基C 1-3亞烷基、或5-6員雜芳基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 2a獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)R 2d、-OC(O)R 2d、-C(O)OR 2d、-C 1-3亞烷基C(O)NR 2cR 2d、-C 1-3亞烷基NR 2cC(O)R 2d、-C 1-3亞烷基OC(O)R 2d、-C 1-3亞烷基C(O)OR 2d、或任選地被一個或多個R 2b取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、二C 1-4烷基胺基、3-6員環烷基、4-7員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、3-6員環烷基C 1-3亞烷基、4-7員雜環基C 1-3亞烷基、苯基C 1-3亞烷基、或5-6員雜芳基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 2a獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)R 2d、-OC(O)R 2d、-C(O)OR 2d、或任選地被一個或多個R 2b取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、二C 1-4烷基胺基、3-6員環烷基、4-7員雜環烷基、苯基、5-6員雜芳基、3-6員環烷基C 1-3亞烷基、4-7員雜環烷基C 1-3亞烷基、苯基C 1-3亞烷基、或5-6員雜芳基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 2a獨立地選自F、Cl、Br、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)R 2d、-OC(O)R 2d、-C(O)OR 2d、或任選地被一個或多個R 2b取代的如下基團：甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、3-6員環烷基、4-7員雜環烷基、苯基、5-6員雜芳基、3-6員環烷基C 1-3亞烷基、4-7員雜環烷基C 1-3亞烷基、苯基C 1-3亞烷基、或5-6員雜芳基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 2a獨立地選自氘、F、-OH、-NH 2、甲基、甲基胺基、二甲基胺基、或環丙烷基。
在一些實施方案中，所述R 2a獨立地選自F、-OH、-NH 2、甲基、甲基胺基、二甲基胺基、或環丙烷基。
在一些實施方案中，所述R 2a獨立地選自-NH 2、甲基、甲基胺基、或環丙烷基。
在一些實施方案中，所述R 2a獨立地選自F、-OH、或二甲基胺基。
在一些實施方案中，所述R 2a獨立地選自F、-NH 2、或甲基。在一些實施方案中，所述R 2a獨立地選自-NH 2、或甲基。在一些實施方案中，所述R 2a獨立地選自-NH 2。
在一些實施方案中，所述R 2c獨立地選自H、氘、或C 1-3烷基。
在一些實施方案中，所述R 2c還可選自氘。
在一些實施方案中，所述R 2c獨立地選自H、或C 1-3烷基。
在一些實施方案中，所述R 2c獨立地選自H、或甲基。
在一些實施方案中，所述R 2d獨立地選自H、氘、或任選被一個或多個R 2e取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-10員環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-10員環烷基C 1-3亞烷基、3-10員雜環基C 1-3亞烷基、6-10員芳基C 1-3亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 2d還可選自氘。
在一些實施方案中，所述R 2d獨立地選自H、或任選被一個或多個R 2e取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-10員環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-10員環烷基C 1-3亞烷基、3-10員雜環基C 1-3亞烷基、6-10員芳基C 1-3亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 2d獨立地選自H、或任選被一個或多個R 2e取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-10員環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-10員環烷基C 1-3亞烷基、5-10員雜環基C 1-3亞烷基、6-10員芳基C 1-3亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 2d獨立地選自H、或任選被一個或多個R 2e取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、3-8員環烷基、3-8員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-8員環烷基C 1-3亞烷基、3-8員雜環基C 1-3亞烷基、6-10員芳基C 1-3亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 2d獨立地選自H、或任選被一個或多個R 2e取代的如下基團：C 1-3烷基、C 1-3雜烷基、3-8員環烷基、3-8員雜環烷基、苯基、5-6員雜芳基、3-8員環烷基C 1-3亞烷基、3-8員雜環烷基C 1-3亞烷基、苯基C 1-3亞烷基、或5-6員雜芳基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 2e獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-NH 2、-CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中，所述R 2e還可選自氘。
在一些實施方案中，所述R 2e獨立地選自-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-NH 2、-CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中，所述R 2e獨立地選自-F、-Cl、-OH、氧代、-NH 2、甲基、甲氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基。 在一些實施方案中，所述R 2b獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、-CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中，所述R 2b還可選自氘。
在一些實施方案中，所述R 2b獨立地選自-F、-Cl、-Br、-OH、-NH 2、-CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中，所述R 2b獨立地選自-F、-Cl、-OH、-NH 2、甲基、甲氧基、甲基胺基、二甲基胺基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中，所述R 2選自H、氘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施方案中，所述R 2選自H、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方案中，所述R 2選自叔丁基。在一些實施方案中，所述R 2選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方案中，所述R 2選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方案中，所述R 2選自 、 、或 。
在一些實施方案中，所述R 2選自H或任選被一個或多個R 2a取代的C 1-4烷基。
在一些實施方案中，所述R 2選自H、甲基、三氟甲基、 、或 。
在一些實施方案中，所述R 2選自H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、 、或 。
在一些實施方案中，所述R 2選自H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施方案中，所述R 2選自 、 、或 。
在一些實施方案中，所述R 2選自異丙基、叔丁基、環丙烷基、或 。
在一些實施方案中，當X選自-N-時，所述L 1選自-O-、-S-、-NH-、或-N(C 1-6烷基)-，所述R 2不選自鹵素、-OH、-NH 2、或-CN，所述L 2不選自-O-、-S-、-NH-、或-N(C 1-6烷基)-。
在一些實施方案中，所述Z選自單鍵、-S-、-O-、或任選地被一個或多個R z取代的如下基團：-NH-、或-N(C 1-6烷基)-。
在一些實施方案中，所述每個R z獨立地選自氘、氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基胺基、二C 1-3烷基胺基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3鹵代烷氧基、C 1-3鹵代烷硫基、C 1-3鹵代烷基胺基、或二C 1-3鹵代烷基胺基。
在一些實施方案中，所述R z還可選自氘。
在一些實施方案中，所述每個R z獨立地選自氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基胺基、二C 1-3烷基胺基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3鹵代烷氧基、C 1-3鹵代烷硫基、C 1-3鹵代烷基胺基、或二C 1-3鹵代烷基胺基。
在一些實施方案中，所述每個R z獨立地選自氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6鹵代烷基、或C 1-6鹵代烷氧基。
在一些實施方案中，所述每個R z獨立地選自氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基胺基、二C 1-3烷基胺基、C 1-3鹵代烷基、或C 1-3鹵代烷氧基。
在一些實施方案中，所述每個R z獨立地選自F、Cl、Br、-OH、氧代、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基、或C 1-3鹵代烷氧基。
在一些實施方案中，所述每個R z獨立地選自氘、F、Cl、Br、-OH、氧代、-NH 2、-CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中，所述每個R z獨立地選自F、Cl、Br、-OH、氧代、-NH 2、-CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些實施方案中，所述Z選自單鍵、-S-、-O-、-NH-、或-N(C 1-12烷基)-。
在一些實施方案中，所述Z選自單鍵、-S-、-O-、-NH-、或-N(C 1-6烷基)-。
在一些實施方案中，所述Z選自單鍵、-S-、-O-、-NH-、或-N(C 1-3烷基)-。
在一些實施方案中，所述Z選自單鍵、-O-、或-N(C 1-3烷基)-。
在一些實施方案中，所述Z選自單鍵、-O-、或-N(CH 3)-。
在一些實施方案中，所述Z選自-O-。
在一些實施方案中，所述Z選自單鍵、-O-、-NH-、或-N(CH 3)-。
在一些實施方案中，所述R 3選自H、氘、或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：C 1-6烷基、3-10員環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-10員環烷基C 1-4亞烷基、3-10員雜環基C 1-4亞烷基、6-10員芳基C 1-4亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-4亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的3-10員雜環基或3-10員雜環基C 1-4亞烷基。在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的4-10員雜環烷基或4-10員雜環烷基C 1-4亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 3選自氘。
在一些實施方案中，所述R 3選自H或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：C 1-6烷基、3-10員環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-10員環烷基C 1-4亞烷基、3-10員雜環基C 1-4亞烷基、6-10員芳基C 1-4亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-4亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 3選自H或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：C 1-4烷基、4-10員環烷基、4-10員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、4-10員環烷基C 1-3亞烷基、4-10員雜環基C 1-3亞烷基、苯基C 1-3亞烷基、或5-6員雜芳基C 1-3亞烷基。在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的3員環烷基或3員環烷基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的4-10員或4-9員或4-8員或5-9員雜環基C 1-3亞烷基。在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的4-10員或4-9員或4-8員或5-9員雜環基。
在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的9員雜環基C 1-3亞烷基。在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的9員雜環基。
在一些實施方案中，所述R 3選自H或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：C 1-4烷基、4-8員環烷基、4-8員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、4-8員環烷基C 1-3亞烷基、4-8員雜環基C 1-3亞烷基、苯基C 1-3亞烷基、或5-6員雜芳基C 1-3亞烷基。在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的3員環烷基或3員環烷基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 3選自H或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：C 1-4烷基、4-8員環烷基、4-8員雜環基、4-8員環烷基C 1-3亞烷基、或4-8員雜環基C 1-3亞烷基。在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的3員環烷基或3員環烷基C 1-3亞烷基。在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的5-6員雜芳基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 3選自H或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：C 1-4烷基、4-8員雜環基、4-8員環烷基C 1-3亞烷基、或4-8員雜環基C 1-3亞烷基。在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的3員環烷基C 1-3亞烷基。在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的5-6員雜芳基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述雜環基選自雜環烷基。在一些實施方案中，所述雜環基選自部分不飽和的雜環基。
在一些實施方案中，所述3-12員雜環基選自3-12員雜環烷基或苯并4-6員雜環基。在一些實施方案中，所述3-12員雜環基C 1-6亞烷基選自3-12員雜環烷基C 1-6亞烷基或苯并4-6員雜環基C 1-6亞烷基。
在一些實施方案中，所述3-10員雜環基選自3-10員雜環烷基或苯并4-6員雜環基。在一些實施方案中，所述3-10員雜環基C 1-4亞烷基選自3-10員雜環烷基C 1-4亞烷基或苯并4-6員雜環基C 1-4亞烷基。
在一些實施方案中，所述4-10員雜環基選自4-10員雜環烷基或苯并4-6員雜環基。在一些實施方案中，所述4-10員雜環基C 1-6亞烷基選自4-10員雜環烷基C 1-6亞烷基或苯并4-6員雜環基C 1-6亞烷基。在一些實施方案中，所述4-10員雜環基C 1-3亞烷基選自4-10員雜環烷基C 1-3亞烷基或苯并4-6員雜環基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述4-10員或4-9員或4-8員或5-9員雜環基C 1-3亞烷基選自4-10員或4-9員或4-8員或5-9員雜環烷基C 1-3亞烷基。在一些實施方案中，所述4-10員或4-9員或4-8員或5-9員雜環基選自4-10員或4-9員或4-8員或5-9員雜環烷基。
在一些實施方案中，所述4-8員雜環基選自4-8員雜環烷基。在一些實施方案中，所述4-8員雜環基C 1-6亞烷基選自4-8員雜環烷基C 1-6亞烷基。在一些實施方案中，所述4-8員雜環基C 1-3亞烷基選自4-8員雜環烷基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 3選自H或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：C 1-4烷基、4-8員雜環烷基、4-8員環烷基C 1-3亞烷基、或4-8員雜環烷基C 1-3亞烷基。在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的3員環烷基C 1-3亞烷基。在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的5-6員雜芳基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 3選自H、氘、或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：甲基、乙基、丙基、丁基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、四氫吡咯基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、六氫-1H-吡咯嗪基、環丁基C 1-3亞烷基、環戊基C 1-3亞烷基、環己基C 1-3亞烷基、氮雜環丁基C 1-3亞烷基、四氫吡咯基C 1-3亞烷基、嗎啉基C 1-3亞烷基、哌啶基C 1-3亞烷基、哌嗪基C 1-3亞烷基、六氫-1H-吡咯嗪基C 1-3亞烷基、六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基C 1-3亞烷基、5-氮雜螺[2.4]庚烷基、5-氮雜螺[2.4]庚烷基C 1-3亞烷基、環丙基、環丙基C 1-3亞烷基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、或咪唑基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 3選自H或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：甲基、乙基、丙基、丁基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、四氫吡咯基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、六氫-1H-吡咯嗪基、環丁基C 1-3亞烷基、環戊基C 1-3亞烷基、環己基C 1-3亞烷基、氮雜環丁基C 1-3亞烷基、四氫吡咯基C 1-3亞烷基、嗎啉基C 1-3亞烷基、哌啶基C 1-3亞烷基、哌嗪基C 1-3亞烷基、或六氫-1H-吡咯嗪基C 1-3亞烷基。在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基C 1-3亞烷基、5-氮雜螺[2.4]庚烷基、或5-氮雜螺[2.4]庚烷基C 1-3亞烷基。在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：環丙基或環丙基C 1-3亞烷基。在一些實施方案中，所述R 3選自H或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、或咪唑基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：甲基、哌啶基、環戊基C 1-3亞烷基、四氫吡咯基C 1-3亞烷基、或六氫-1H-吡咯嗪基C 1-3亞烷基。在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基C 1-3亞烷基或5-氮雜螺[2.4]庚烷基C 1-3亞烷基。在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的環丙基C 1-3亞烷基。在一些實施方案中，所述R 3選自H或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、嗎啉基C 1-3亞烷基、咪唑基C 1-3亞烷基、四氫吡咯基、哌嗪基C 1-3亞烷基、氮雜環丁基C 1-3亞烷基、哌啶基C 1-3亞烷基、氮雜環丁基、環丁基、環己基、環丁基C 1-3亞烷基、或哌嗪基。
在一些實施方案中，所述R 3選自H、氘、或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團： 、 、或 、 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團： 、 、或 。在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的 。在一些實施方案中，所述R 3選自H或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施方案中，所述R 3選自任選地被一個或多個R 3a取代的六氫-1H-吡咯嗪基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 3a取代的位置為R 3中的環狀部分和/或亞烷基部分。在一些實施方案中，所述R 3a取代的位置為R 3中的環狀部分。在一些實施方案中，所述R 3a取代的位置為R 3中的亞烷基部分。
在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 3cR 3d、-NR 3cC(O)R 3d、-NHC(O)NR 3cR 3d、-NR 3cC(O)OR 3d、-OC(O)R 3d、-C(O)OR 3d、-OC(O)OR 3d、-OC(O)NR 3cR 3d、-SO 2R 3d、-NHSO 2R 3d、-C 1-3亞烷基C(O)NR 3cR 3d、-C 1-3亞烷基NR 3cC(O)R 3d、-C 1-3亞烷基NHC(O)NR 3cR 3d、-C 1-3亞烷基NR 3cC(O)OR 3d、-C 1-3亞烷基OC(O)R 3d、 -C 1-3亞烷基C(O)OR 3d、-C 1-3亞烷基OC(O)NR 3cR 3d、-C 1-3烷基亞SO 2R 3d、-C 1-3烷基亞OSO 2R 3d、-C 1-3亞烷基NHSO 2R 3d、或任選地被一個或多個R 3b取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、3-6員環烷基、4-7員雜環基、苯基、4-7員雜環基C 1-3亞烷基、5-6員雜芳基、3-6員環烷基C 1-3亞烷基、苯基C 1-3亞烷基、5-6員雜芳基C 1-3亞烷基、=NH、=CH 2、=N(C 1-4烷基)、=CH(C 1-4烷基)、或=C(C 1-4烷基) 2。
在一些實施方案中，所述R 3a還可獨立地選自氘。
在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 3cR 3d、-NR 3cC(O)R 3d、-NHC(O)NR 3cR 3d、-NR 3cC(O)OR 3d、-OC(O)R 3d、-C(O)OR 3d、-OC(O)OR 3d、-OC(O)NR 3cR 3d、-SO 2R 3d、-NHSO 2R 3d、-C 1-3亞烷基C(O)NR 3cR 3d、-C 1-3亞烷基NR 3cC(O)R 3d、-C 1-3亞烷基NHC(O)NR 3cR 3d、-C 1-3亞烷基NR 3cC(O)OR 3d、-C 1-3亞烷基OC(O)R 3d、-C 1-3亞烷基C(O)OR 3d、-C 1-3亞烷基OC(O)NR 3cR 3d、-C 1-3烷基亞SO 2R 3d、-C 1-3烷基亞OSO 2R 3d、-C 1-3亞烷基NHSO 2R 3d、或任選地被一個或多個R 3b取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、3-6員環烷基、4-7員雜環基、苯基、4-7員雜環基C 1-3亞烷基、5-6員雜芳基、3-6員環烷基C 1-3亞烷基、苯基C 1-3亞烷基、或5-6員雜芳基C 1-3亞烷基。在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自任選地被一個或多個R 3b取代的如下基團：=NH、=CH 2、=N(C 1-4烷基)、=CH(C 1-4烷基)、或=C(C 1-4烷基) 2。
在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-NR 3cC(O)R 3d、-OC(O) NR 3cR 3d、-C 1-3亞烷基NR 3cC(O)R 3d、-C 1-3亞烷基NHC(O)NR 3cR 3d、-C 1-3亞烷基NR 3cC(O)OR 3d、-C 1-3亞烷基OC(O)R 3d、-C 1-3亞烷基OC(O) NR 3cR 3d、-C 1-3亞烷基OSO 2R 3d、-C 1-3亞烷基NHSO 2R 3d、或任選地被一個或多個R 3b取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、苯基、苄基、吡唑基、吡唑甲基、四氫吡咯甲基、或噁唑烷酮甲基。在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自任選地被一個或多個R 3b取代的如下基團：=NH、=CH 2、=N(C 1-4烷基)、或=CH(C 1-4烷基)。在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自任選地被一個或多個R 3b取代的嗎啉甲基。在一些實施方案中，所述R 3a還可獨立地選自氘。
在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自氘、F、Cl、Br、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-NR 3cC(O)R 3d、-OC(O) NR 3cR 3d、-C 1-3亞烷基NR 3cC(O)R 3d、-C 1-3亞烷基NHC(O)NR 3cR 3d、-C 1-3亞烷基NR 3cC(O)OR 3d、-C 1-3亞烷基OC(O)R 3d、-C 1-3亞烷基OC(O) NR 3cR 3d、-C 1-3亞烷基OSO 2R 3d、-C 1-3亞烷基NHSO 2R 3d、或任選地被一個或多個R 3b取代的如下基團：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基胺基、乙基胺基、苯基、苄基、吡唑甲基、或噁唑烷酮甲基、=NH、=CH 2、或 。
在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自F、Cl、Br、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-NR 3cC(O)R 3d、-OC(O) NR 3cR 3d、-C 1-3亞烷基NR 3cC(O)R 3d、-C 1-3亞烷基NHC(O)NR 3cR 3d、-C 1-3亞烷基NR 3cC(O)OR 3d、-C 1-3亞烷基OC(O)R 3d、-C 1-3亞烷基OC(O) NR 3cR 3d、-C 1-3亞烷基OSO 2R 3d、-C 1-3亞烷基NHSO 2R 3d、或任選地被一個或多個R 3b取代的如下基團：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基胺基、乙基胺基、苯基、苄基、吡唑甲基、或噁唑烷酮甲基。在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自任選地被一個或多個R 3b取代的如下基團：=NH或=CH 2。在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自任選地被一個或多個R 3b取代的 。在一些實施方案中，所述R 3a還可獨立地選自氘。
在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自任選地被一個或多個R 3b取代的=CH 2。
在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自F、-C 1-3亞烷基OC(O)R 3d、-C 1-3亞烷基OC(O)NR 3cR 3d、甲基、甲氧基、=CH 2、被鹵素取代的=CH 2、 、氘、-NH 2、二甲基胺基、或二甲基胺基亞甲基。
在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自F、-C 1-3亞烷基OC(O)R 3d、-C 1-3亞烷基OC(O)NR 3cR 3d、甲基、或甲氧基。在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自=CH 2、或被鹵素取代的=CH 2。在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自 。在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自氘、-NH 2、二甲基胺基、二甲基胺基亞甲基。
在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自F、-CH 2OC(O)R 3d、-CH 2OC(O)NR 3cR 3d、甲基、甲氧基、=CH 2、=CHF、=CF 2、 、氘、-NH 2、二甲基胺基、或二甲基胺基亞甲基。
在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自F、-CH 2OC(O)R 3d、-CH 2OC(O)NR 3cR 3d、甲基、或甲氧基。在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自=CH 2、=CHF、或=CF 2。在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自 。在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自氘、-NH 2、二甲基胺基、二甲基胺基亞甲基。在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自氘、F、或甲基。
在一些實施方案中，所述R 3c獨立地選自H、氘、或甲基。
在一些實施方案中，所述R 3c還可獨立地選自氘。
在一些實施方案中，所述R 3c獨立地選自H、或甲基。
在一些實施方案中，所述R 3c獨立地選自H。
在一些實施方案中，所述R 3d獨立地選自H、氘、或任選被一個或多個R 3e取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-10員環烷基、5-10員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-10員環烷基C 1-3亞烷基、5-10員雜環基C 1-3亞烷基、6-10員芳基C 1-3亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 3d還可獨立地選自氘。
在一些實施方案中，所述R 3d獨立地選自H、或任選被一個或多個R 3e取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-10員環烷基、5-10員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-10員環烷基C 1-3亞烷基、5-10員雜環基C 1-3亞烷基、6-10員芳基C 1-3亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 3d獨立地選自H、或任選被一個或多個R 3e取代的如下基團：C 1-12烷基、C 1-12雜烷基、3-12員環烷基、3-12員雜環烷基、6-10員芳基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、5-10員雜芳基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 3d獨立地選自H、或任選被一個或多個R 3e取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、4-8員雜環烷基、苯基、苯基C 1-3亞烷基、5-6員雜芳基、或5-6員雜芳基C 1-3亞烷基。
在一些實施方案中，所述R 3d獨立地選自H、或任選被一個或多個R 3e取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基C 1-3亞烷基、苯基、苄基、吡唑基、吡啶基、氮雜環丁基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、或嗎啉基。
在一些實施方案中，所述R 3d獨立地選自H、或任選被一個或多個R 3e取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基C 1-3亞烷基、氮雜環丁基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、或嗎啉基。
在一些實施方案中，所述R 3d獨立地選自H、C 1-4烷基、或任選被一個或多個R 3e取代的如下基團：四氫吡咯基、哌啶基、或嗎啉基。
在一些實施方案中，所述R 3d獨立地選自H、甲基、或任選被一個或多個R 3e取代的如下基團：四氫吡咯基、哌啶基、或嗎啉基。
在一些實施方案中，所述R 3d獨立地選自H、氘、甲基、四氫吡咯基、哌啶基、或嗎啉基。
在一些實施方案中，所述R 3d獨立地選自H、甲基、四氫吡咯基、哌啶基、或嗎啉基。
在一些實施方案中，所述R 3e獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、甲基、乙基、三氟甲基、或二氟甲基。
在一些實施方案中，所述R 3e還可選自氘。
在一些實施方案中，所述R 3e獨立地選自-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、甲基、乙基、三氟甲基、或二氟甲基。
在一些實施方案中，所述R 3e獨立地選自-F、-Cl、-OH、氧代、甲基、或三氟甲基。
在一些實施方案中，所述R 3b獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-NH 2、-CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、或二乙基胺基。
在一些實施方案中，所述R 3b還可獨立地選自氘。
在一些實施方案中，所述R 3b獨立地選自-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-NH 2、-CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、或二乙基胺基。
在一些實施方案中，所述R 3b獨立地選自-F、-Cl、-NH 2、甲基、甲氧基、甲基胺基、或二甲基胺基。
在一些實施方案中，所述R 3選自H、氘、甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施方案中，所述R 3選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方案中，所述R 3選自 、或 。在一些實施方案中，所述R 3選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方案中，所述R 3選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方案中，所述R 3選自 。在一些實施方案中，所述R 3選自H、或甲基。在一些實施方案中，所述R 3選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施方案中，所述R 4選自H、氘、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基。
在一些實施方案中，所述R 4選自氘。
在一些實施方案中，所述R 4選自H、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基。
在一些實施方案中，所述R 4選自H、鹵素、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、3-6員環烷基、5-6員雜環基、苯基、或5-6員雜芳基。
在一些實施方案中，所述R 4選自H、鹵素、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、或C 1-4鹵代烷氧基。
在一些實施方案中，所述R 4選自H、-F、-Cl、-Br、-CN、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2鹵代烷基、或C 1-2鹵代烷氧基。
在一些實施方案中，所述R 4選自H、-F、-Cl、-Br、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、或C 1-2氟代烷基。
在一些實施方案中，所述R 4選自H、氘、-F、-Cl、-Br、甲基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基。
在一些實施方案中，所述R 4選自H、-F、-Cl、-Br、甲基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基。
在一些實施方案中，所述R 4選自H、-F、-Cl、或甲基。
在一些實施方案中，所述R 4選自H、-F、或-Cl。
在一些實施方案中，所述環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：3-6員環烷基、5-10員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基。
在一些實施方案中，所述環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：6-10員芳基、苯并4-6員環烯基、苯并4-6員雜環基、或5-10員雜芳基。
在一些實施方案中，所述環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：苯基、萘基、苯并環己烯基、苯并環戊烯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并嘧啶基、苯并噻吩基、吡啶并吡唑基、或吡啶并吡咯基。
在一些實施方案中，所述環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：苯基、萘基、苯并環己烯基、苯并環戊烯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、或苯并嘧啶基。在一些實施方案中，所述環A選自任選地被一個或多個R5取代的苯并噻吩基。在一些實施方案中，所述環A選自任選地被一個或多個R5取代的如下基團：吡啶并吡唑基、或吡啶并吡咯基。
在一些實施方案中，所述環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：苯基、萘基、苯并環己烯基、苯并環戊烯基、吡啶基、吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、或異喹啉基。在一些實施方案中，所述環A選自任選地被一個或多個R 5取代的苯并噻吩基。在一些實施方案中，所述環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：吡唑基、吡啶并吡唑基、或吡啶并吡咯基。
在一些實施方案中，所述環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：苯基、萘基、吡啶基、苯并噻唑基、或苯并噻吩基。在一些實施方案中，所述環A選自任選地被一個或多個R5取代的異喹啉基。在一些實施方案中，所述環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：苯并吡唑基、吡唑基、吡啶并吡唑基、吡啶并吡咯基、喹啉基、吲哚基、或苯并咪唑基。
在一些實施方案中，所述環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：苯基、萘基、或吡啶基。在一些實施方案中，所述環A選自任選地被一個或多個R 5取代的異喹啉基。在一些實施方案中，所述環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：苯并吡唑基、苯并噻唑基、吡唑基、吡啶并吡唑基、吡啶并吡咯基、喹啉基、吲哚基、或苯并咪唑基。
在一些實施方案中，所述環A選自任選地被一個或多個R5取代的如下基團：苯基或萘基。
在一些實施方案中，所述每個R 5獨立地選自氘、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、或任選被一個或多個R 5a取代的如下基團：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6烷硫基、3-12員環烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、或3-12員雜環基。
在一些實施方案中，所述每個R 5還可選自氘。
在一些實施方案中，所述每個R 5獨立地選自鹵素、-CN、-OH、-NH 2、或任選被一個或多個R 5a取代的如下基團：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6烷硫基、3-12員環烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、或3-12員雜環基。
在一些實施方案中，所述每個R 5獨立地選自-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH 2、或任選被一個或多個R 5a取代的如下基團：甲基、乙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、甲基胺基、二甲基胺基、甲硫基、3-6員環烷基、或3-6員雜環基。在一些實施方案中，所述每個R 5獨立地選自任選被一個或多個R 5a取代的丙炔基。
在一些實施方案中，所述每個R 5獨立地選自-F、-Cl、-OH、-NH 2、或任選被一個或多個R 5a取代的如下基團：甲基、乙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、甲硫基、或環丙烷基。在一些實施方案中，所述每個R 5獨立地選自-CN。在一些實施方案中，所述每個R 5獨立地選自任選被一個或多個R 5a取代的丙炔基。
在一些實施方案中，所述每個R 5獨立地選自-F、-Cl、-OH、-NH 2、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、羥基亞甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基胺基、二甲基胺基、甲硫基、三氟甲硫基、或任選被-F、-Cl、-Br、或甲基取代的環丙烷基。在一些實施方案中，所述每個R 5獨立地選自-CN。在一些實施方案中，所述每個R 5獨立地選自丙炔基。
在一些實施方案中，所述每個R 5獨立地選自氘、-F、-Cl、-OH、-NH 2、甲基、乙基、異丙基、乙炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、或甲基取代的環丙烷基、-CN、甲氧基、丙炔基、二甲基胺基。
在一些實施方案中，所述每個R 5獨立地選自-F、-Cl、-OH、-NH 2、甲基、乙基、異丙基、乙炔基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、或甲基取代的環丙烷基。在一些實施方案中，所述每個R 5獨立地選自-CN。在一些實施方案中，所述每個R 5獨立地選自甲氧基。在一些實施方案中，所述每個R 5獨立地選自丙炔基。在一些實施方案中，所述每個R 5獨立地選自二甲基胺基。
在一些實施方案中，所述R 5a獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-NH 2、-CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、或二乙基胺基。
在一些實施方案中，所述R 5a還可選自氘。
在一些實施方案中，所述R 5a獨立地選自-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-NH 2、-CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、或二乙基胺基。
在一些實施方案中，所述R 5a獨立地選自-F、-Cl、-Br、-NH 2、甲基、甲氧基、甲基胺基、或二甲基胺基。
在一些實施方案中，所述R 5a獨立地選自-F、-Cl、-Br、或甲基。
在一些實施方案中，所述環A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施方案中，所述環A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方案中，所述環A選自 。在一些實施方案中，所述環A選自 、 、 、 、 、 、 、 、或 。在一些實施方案中，所述環A選自 、 、或 。在一些實施方案中，所述環A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
在一些實施方案中，所述C 1-12選自C 1-10、C 1-8、C 1-6、C 1-4、C 1-3、或C 1-2。
在一些實施方案中，所述C 1-6烷基選自C 1-4烷基、C 1-3烷基、或C 1-2烷基。
在一些實施方案中，所述C 1-6亞烷基選自C 1-4亞烷基、C 1-3亞烷基、或C 1-2亞烷基。
在一些實施方案中，所述鹵素選自F、Cl、Br、或I。
在一些實施方案中，所述鹵代選自氟代、氯代、或溴代。在一些實施方案中，所述鹵代選自氟代或氯代。在一些實施方案中，所述鹵代選自氟代。
在一些實施方案中，所述一個或多個選自1個、2個、3個、4個、5個、或6個。在一些實施方案中，所述一個或多個選自1個、2個、3個、4個、或5個。在一些實施方案中，所述一個或多個選自1個、2個、3個、或4個。在一些實施方案中，所述一個或多個選自1個、2個、或3個。
在一些實施方案中，所述3-12員選自3-10員、3-6員、5-6員、5-8員、或5-10員。
在一些實施方案中，所述亞雜烷基含有1個或2個選自N、O或S的雜原子。
在一些實施方案中，所述亞雜烷基含有1個或2個選自N或O的雜原子。
在一些實施方案中，所述亞雜烷基含有1個N原子和1個O原子。
在一些實施方案中，所述亞雜烷基含有1個N原子。
在一些實施方案中，所述亞雜烷基含有1個O原子。
在一些實施方案中，所述雜環烷基含有1個或2個選自N或O的雜原子。
在一些實施方案中，所述雜環烷基含有1個N原子。
在一些實施方案中，所述雜環烷基含有1個O原子。
在一些實施方案中，所述雜環烷基含有1個N原子和1個O原子。
在一些實施方案中，所述雜環基或雜芳基含有1個或2個選自N、O或S的雜原子。
在一些實施方案中，所述雜環基或雜芳基含有1個或2個N原子。
在一些實施方案中，所述雜環基或雜芳基含有1個N原子和1個O原子。
在一些實施方案中，所述雜環基或雜芳基含有1個N原子和1個S原子。
在一些實施方案中，所述雜環基或雜環烷基包括單環、螺環、并環或橋環。在一些實施方案中，所述雜環烷基包括單環或螺環。在一些實施方案中，所述雜環基或雜環烷基包括單環或橋環。
在一些實施方案中， X選自-N-、-CH-或-C(C 1-3烷基)-； L 1選自-S-、-O-、-NH-、-N(C 1-3烷基)-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：C 1-4亞烷基、或C 1-4亞雜烷基； 每個R 1獨立地選自氘、氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基胺基、二C 1-3烷基胺基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3鹵代烷氧基、C 1-3鹵代烷硫基、C 1-3鹵代烷基胺基、或二C 1-3鹵代烷基胺基； R 2選自H、氘、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、或任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-10員環烷基-L 2-、4-10員雜環烷基-L 2-、6-10員芳基-L 2-、苯并4-6員雜環基-L 2-、或5-10員雜芳基-L 2-； L 2選自單鍵、-O-、-S-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-、C 1-6亞烷基、C 1-6亞雜烷基、C 2-6亞烯基、或C 1-6亞雜烯基； 每個R 2a獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)R 2d、-NHC(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)OR 2d、-OC(O)R 2d、-C(O)OR 2d、-OC(O)OR 2d、-OC(O)NR 2cR 2d、-SO 2R 2d、-NHSO 2R 2d、-C 1-6亞烷基C(O)NR 2cR 2d、-C 1-6亞烷基NR 2cC(O)R 2d、-C 1-6亞烷基NHC(O)NR 2cR 2d、-C 1-6亞烷基NR 2cC(O)OR 2d、-C 1-6亞烷基OC(O)R 2d、 -C 1-6亞烷基C(O)OR 2d、-C 1-6亞烷基OC(O)NR 2cR 2d、-C 1-6亞烷基SO 2R 2d、-C 1-6亞烷基OSO 2R 2d、-C 1-6亞烷基NHSO 2R 2d、或任選地被一個或多個R 2b取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； R 2c獨立地選自H、氘、或C 1-6烷基； R 2d獨立地選自H、氘、或任選被一個或多個R 2e取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； 每個R 2e獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、或C 1-4鹵代烷氧基； 每個R 2b獨立地選自氘、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、二C 1-4烷基胺基、C 1-4鹵代烷基、或C 1-4鹵代烷氧基； Z選自單鍵、-S-、-O-、-NH-、或-N(C 1-3烷基)-； R 3選自H、氘、或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：C 1-6烷基、3-10員環烷基、4-10員雜環烷基、6-10員芳基、苯并4-6員雜環基、5-10員雜芳基、3-10員環烷基C 1-3亞烷基、4-10員雜環烷基C 1-3亞烷基、6-10員芳基C 1-3亞烷基、苯并4-6員雜環基C 1-3亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-3亞烷基； 每個R 3a獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 3cR 3d、-NR 3cC(O)R 3d、-NHC(O)NR 3cR 3d、-NR 3cC(O)OR 3d、-OC(O)R 3d、-C(O)OR 3d、-OC(O)OR 3d、-OC(O) NR 3cR 3d、-SO 2R 3d、-NHSO 2R 3d、-C 1-3亞烷基C(O)NR 3cR 3d、-C 1-3亞烷基NR 3cC(O)R 3d、-C 1-3亞烷基NHC(O)NR 3cR 3d、-C 1-3亞烷基NR 3cC(O)OR 3d、-C 1-3亞烷基OC(O)R 3d、 -C 1-3亞烷基C(O)OR 3d、-C 1-3亞烷基OC(O)NR 3cR 3d、-C 1-3亞烷基SO 2R 3d、-C 1-3亞烷基OSO 2R 3d、-C 1-3亞烷基NHSO 2R 3d、或任選地被一個或多個R 3b取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、苯基、5-6員雜芳基、苯基C 1-3亞烷基、5-6員雜芳基C 1-3亞烷基、任選被氧代的4-7員雜環烷基C 1-3亞烷基； R 3c獨立地選自H、氘、或C 1-6烷基； R 3d獨立地選自H、氘、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-3亞烷基、或任選被一個或多個R 3e取代的如下基團：苯基、苯基C 1-3亞烷基、5-6員雜芳基、或4-8員雜環烷基； 每個R 3b獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、或二C 1-4烷基胺基； 每個R 3e獨立地選自氘、鹵素、-OH、甲醛基、氧代、C 1-4烷基、或C 1-4鹵代烷基； R 4選自H、氘、鹵素、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、或C 1-4鹵代烷氧基； 環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：6-10員芳基、苯并4-6員環烯基、苯并4-6員雜環基、或5-10員雜芳基； 每個R 5獨立地選自氘、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、羥基C 1-6亞烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6烷硫基、C 1-6鹵代烷硫基、或任選被鹵素或C 1-3烷基取代的3-7員環烷基。
在一些實施方案中， X選自-N-、-CH-或-C(C 1-3烷基)-； L 1選自-S-、-O-、-NH-、-N(C 1-3烷基)-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：C 1-4亞烷基、或C 1-4亞雜烷基； 每個R 1獨立地選自氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基胺基、二C 1-3烷基胺基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3鹵代烷氧基、C 1-3鹵代烷硫基、C 1-3鹵代烷基胺基、或二C 1-3鹵代烷基胺基； R 2選自H、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、或任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-10員環烷基-L 2-、4-10員雜環烷基-L 2-、6-10員芳基-L 2-、苯并4-6員雜環基-L 2-、或5-10員雜芳基-L 2-； L 2選自單鍵、-O-、-S-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-、C 1-6亞烷基、C 1-6亞雜烷基、C 2-6亞烯基、或C 1-6亞雜烯基； 每個R 2a獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)R 2d、-NHC(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)OR 2d、-OC(O)R 2d、-C(O)OR 2d、-OC(O)OR 2d、-OC(O)NR 2cR 2d、-SO 2R 2d、-NHSO 2R 2d、-C 1-6亞烷基C(O)NR 2cR 2d、-C 1-6亞烷基NR 2cC(O)R 2d、-C 1-6亞烷基NHC(O)NR 2cR 2d、-C 1-6亞烷基NR 2cC(O)OR 2d、-C 1-6亞烷基OC(O)R 2d、-C 1-6亞烷基C(O)OR 2d、-C 1-6亞烷基OC(O)NR 2cR 2d、-C 1-6亞烷基SO 2R 2d、-C 1-6亞烷基OSO 2R 2d、-C 1-6亞烷基NHSO 2R 2d、或任選地被一個或多個R 2b取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； R 2c獨立地選自H、或C 1-6烷基； R 2d獨立地選自H、或任選被一個或多個R 2e取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； 每個R 2e獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、或C 1-4鹵代烷氧基； 每個R 2b獨立地選自鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、二C 1-4烷基胺基、C 1-4鹵代烷基、或C 1-4鹵代烷氧基； Z選自單鍵、-S-、-O-、-NH-、或-N(C 1-3烷基)-； R 3選自H或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：C 1-6烷基、3-10員環烷基、4-10員雜環烷基、6-10員芳基、苯并4-6員雜環基、5-10員雜芳基、3-10員環烷基C 1-3亞烷基、4-10員雜環烷基C 1-3亞烷基、6-10員芳基C 1-3亞烷基、苯并4-6員雜環基C 1-3亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-3亞烷基； 每個R 3a獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 3cR 3d、-NR 3cC(O)R 3d、-NHC(O)NR 3cR 3d、-NR 3cC(O)OR 3d、-OC(O)R 3d、-C(O)OR 3d、-OC(O)OR 3d、-OC(O) NR 3cR 3d、-SO 2R 3d、-NHSO 2R 3d、-C 1-3亞烷基C(O)NR 3cR 3d、-C 1-3亞烷基NR 3cC(O)R 3d、-C 1-3亞烷基NHC(O)NR 3cR 3d、-C 1-3亞烷基NR 3cC(O)OR 3d、-C 1-3亞烷基OC(O)R 3d、 -C 1-3亞烷基C(O)OR 3d、-C 1-3亞烷基OC(O)NR 3cR 3d、-C 1-3亞烷基SO 2R 3d、-C 1-3亞烷基OSO 2R 3d、-C 1-3亞烷基NHSO 2R 3d、或任選地被一個或多個R 3b取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、苯基、5-6員雜芳基、苯基C 1-3亞烷基、5-6員雜芳基C 1-3亞烷基、任選被氧代的4-7員雜環烷基C 1-3亞烷基； R 3c獨立地選自H、或C 1-6烷基； R 3d獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-3亞烷基、或任選被一個或多個R 3e取代的如下基團：苯基、苯基C 1-3亞烷基、5-6員雜芳基、或4-8員雜環烷基； 每個R 3b獨立地選自鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、或二C 1-4烷基胺基； 每個R 3e獨立地選自鹵素、-OH、甲醛基、氧代、C 1-4烷基、或C 1-4鹵代烷基； R 4選自H、鹵素、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、或C 1-4鹵代烷氧基； 環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：6-10員芳基、苯并4-6員環烯基、苯并4-6員雜環基、或5-10員雜芳基； 每個R 5獨立地選自鹵素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵代烷基、羥基C 1-6亞烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷氧基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6烷硫基、C 1-6鹵代烷硫基、或任選被鹵素或C 1-3烷基取代的3-7員環烷基。
在一些實施方案中，所述R 3a獨立地選自任選地被一個或多個R 3b取代的如下基團：=NH、=CH 2、=N(C 1-4烷基)、=CH(C 1-4烷基)、或=C(C 1-4烷基) 2。
本揭露涉及式(II-1)、(II-2)、(III)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(IV)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ， 其中，L 1、R 1、R 2、R 3、R 4、Z、和環A部分如上定義；n選自0、1、2、3、4或5。
在一些實施方案中，n選自0、1、2、或3。
在一些實施方案中，本揭露包含上述定義的變量及其實施方案，以及它們的任意組合。
在一些實施方案中，本揭露中的“一個或多個”可以指一個至十個以內的整數。例如“一個或多個”指一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個；或者，“一個或多個”指一個、兩個、三個、四個、五個或六個；或者，“一個或多個”指一個、兩個或三個。
本揭露還涉及以下化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， , ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 。
本揭露還涉及以下化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， , , , ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 。
本揭露還涉及以下化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 。
另一方面，本揭露涉及藥物組成物，其包含本揭露的式(I)或式(II-1)或式(II-2)或式(III)或式(III-a)或(III-b)或(III-c)或式(IV)或(IV-a)或(IV-b)或(IV-c)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，本揭露的藥物組成物還包括藥學上可接受的佐劑。
另一方面，本揭露涉及治療哺乳動物疾病的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，優選人類，給予治療有效量的式(I)或式(II-1)或式(II-2)或式(III)或式(III-a)或(III-b)或(III-c)或式(IV)或(IV-a)或(IV-b)或(IV-c)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽、或本揭露的藥物組成物。
另一方面，本揭露涉及式(I)或式(II-1)或式(II-2)或式(III)或式(III-a)或(III-b)或(III-c)或式(IV)或(IV-a)或(IV-b)或(IV-c)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽、或本揭露的藥物組成物在製備治療疾病的藥物中的用途。
另一方面，本揭露涉及式(I)或式(II-1)或式(II-2)或式(III)或式(III-a)或(III-b)或(III-c)或式(IV)或(IV-a)或(IV-b)或(IV-c)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽、或本揭露的藥物組成物在治療疾病中的用途。
另一方面，本揭露涉及用於治療疾病的式(I)或式(II-1)或式(II-2)或式(III)或式(III-a)或(III-b)或(III-c)或式(IV)或(IV-a)或(IV-b)或(IV-c)化合物、其立體異構物、其氘代化合物、其互變異構物、或其藥學上可接受的鹽、或本揭露的藥物組成物。
在本揭露的一些實施方案中，所述疾病優選為Kras相關疾病。
另一方面，本揭露涉及治療哺乳動物Kras相關疾病的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，優選人類，給予治療有效量的式(I)或式(II-1)或式(II-2)或式(III)或式(III-a)或(III-b)或(III-c)或式(IV)或(IV-a)或(IV-b)或(IV-c)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽、或本揭露的藥物組成物。
另一方面，本揭露涉及式(I)或式(II-1)或式(II-2)或式(III)或式(III-a)或(III-b)或(III-c)或式(IV)或(IV-a)或(IV-b)或(IV-c)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽、或本揭露的藥物組成物在製備治療Kras相關疾病的藥物中的用途。
另一方面，本揭露涉及式(I)或式(II-1)或式(II-2)或式(III)或式(III-a)或(III-b)或(III-c)或式(IV)或(IV-a)或(IV-b)或(IV-c)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽、或本揭露的藥物組成物在治療Kras相關疾病中的用途。
另一方面，本揭露涉及用於治療Kras相關疾病的式(I)或式(II-1)或式(II-2)或式(III)或式(III-a)或(III-b)或(III-c)或式(IV)或(IV-a)或(IV-b)或(IV-c)化合物、其立體異構物、其氘代化合物、其互變異構物、或其藥學上可接受的鹽、或本揭露的藥物組成物。
在本揭露的一些實施方案中，所述Kras相關疾病優選為Kras突變的癌症。
在本揭露的一些實施方案中，所述Kras相關疾病選自癌症(例如胰腺癌)。
在本揭露的一些實施方案中，所述Kras相關疾病優選為Kras G12D相關疾病。
在本揭露的一些實施方案中，所述Kras G12D相關疾病優選為Kras G12D突變的癌症。
在本揭露的一些實施方案中，所述Kras G12D相關疾病選自癌症(例如胰腺癌)。
在本揭露的一些實施方案中，所述Kras相關疾病優選為Kras G12V相關疾病。
在本揭露的一些實施方案中，所述Kras G12V相關疾病優選為Kras G12V突變的癌症。
在本揭露的一些實施方案中，所述Kras G12V相關疾病選自癌症(例如胰腺癌)。 技術效果
本揭露的化合物具有較高的Kras抑制活性(例如Kras G12D和/或Kras G12V核苷酸交換抑制活性)、細胞增殖抑制活性(例如AsPc-1細胞和/或Capan-1細胞)和體內抑瘤活性(例如Aspc-1人胰腺癌細胞NOD-SCID小鼠皮下移植瘤模型)，同時在體內外藥代動力學、生物利用度和/或藥效學研究中表現出良好的成藥性。
定義
除非另有說明，本揭露中所用的下列術語具有下列含義。一個特定的術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照本領域普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
術語“被取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，只要特定原子的原子價是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧代(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代，氧代不會發生在芳香基上。
本文所述的“取代基”的非限制性實例包括羥基、巰基、鹵素、胺基、硝基、亞硝基、氰基、疊氮基團、亞碸基團、碸基團、磺醯胺基團、羧基、羧醛基團、亞胺基團、烷基、鹵代-烷基、環烷基、鹵代-環烷基、烯基、鹵代-烯基、環烯基、鹵代-環烯基、炔基、鹵代-炔基、環炔基、鹵代-環炔基、雜烷基、鹵代-雜烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基亞烷基、雜環基烷氧基、雜環基烷硫基、醯基、醯氧基、胺基甲酸酯基團、醯胺基團、脲基、環氧基團和酯基團等，所述基團任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、羧基、-C(O)O-烷基、- OC(O)-烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基) 2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O) 2-烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH-烷基、-S(O) 2N(烷基) 2、環烷基、環烷基亞烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基亞烷基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基亞烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基、芳基、芳基亞烷基或芳基氧基。
術語“被置換”指特定的原子或基團可以被替換為指定的其他原子或基團。例如-CH 2CH 2CH 2-中的1個或2個或3個-CH 2-可被O、S、NH置換得到-O-CH 2-CH 2-、-O-CH 2-、-CH 2-O-CH 2-、-CH 2-O-、-CH 2-CH 2-O-、-O-等。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可以發生或不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。例如，乙基“任選”被鹵素取代，指乙基可以是未被取代的(CH 2CH 3)、單取代的(如CH 2CH 2F)、多取代的(如CHFCH 2F、CH 2CHF 2等)或完全被取代的(CF 2CF 3)。本領域技術人員可理解，對於包含一個或多個取代基的任何基團，不會引入任何在空間上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的C m-n，是該部分具有給定範圍中的整數個碳原子。例如“C 1-6”是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子。
當任何變量(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被2個R所取代，則每個R都有獨立的選項。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CH 2) 0-，表示該連接基團為共價鍵。
當其中一個變量選自共價鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表共價鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，比如A-L-Z中，連接基團L為-M-W-，此時表示該結構可以為A-M-W-Z或者A-W-M-Z。
當一個取代基的鍵交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。例如，結構單元 或 表示其可在環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。
術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“氰基”指-CN基團。
術語“巰基”指-SH基團。
術語“胺基”指-NH 2基團。
術語“硝基”指-NO 2基團。
術語“亞烷基”是指通式為C nH 2n的飽和直鏈或支鏈二價烴基，通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。例如，術語“C 1-6亞烷基”指含有1至6個碳原子的亞烷基。亞烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH 2-)、亞乙基(-CH 2CH 2-)、亞丙基(-CH 2CH 2CH 2-或-CH 2CH(CH 3)-)、亞丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-或-CH 2CH 2CH(CH 3)-)等。所述亞烷基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語“亞雜烷基”是指其中一個或多個碳原子(以及與其相連的氫原子)各自獨立地被相同或不同雜原子基團置換的亞烷基。除非另有指示，所述亞雜烷基包含1個、2個或3個雜原子基團，所述雜原子基團非限制性實例包括O、S、N或NH，通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。例如，術語“C 1- 6亞雜烷基”指含有1至6個碳原子以及1-3個雜原子基團的亞雜烷基。所述雜原子基團可以被置於亞雜烷基的任意位置(例如，內部或末端位置)，包括將亞烷基連接於分子其餘部分的位置。通常，在存在超過一個雜原子基團的情況下，所述雜原子彼此不相鄰。亞雜烷基的非限制性實例包括但不限於-OCH 2-、-OCH 2CH 2-、-OCH 2CH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-、-OCH 2O-、-OCH 2CH 2O-、-OCH 2OCH 2CH 2-、-SCH 2-、-SCH 2CH 2-、-SCH 2CH 2CH 2-、-CH 2SCH 2-、-SCH 2S-、-SCH 2CH 2S-、-SCH 2SCH 2CH 2-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-、-NHCH 2CH 2CH 2-、-CH 2NHCH 2-、-N(CH 3)CH 2-、-CH 2N(CH 3)-、-OCH 2NH-、-OCH 2CH 2NH -、-OCH 2NHCH 2CH 2-、-OCH 2N(CH 3)CH 2-等。所述亞雜烷基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語“烷基”是指通式為C nH 2n+1的飽和烴基，通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。該烷基可以是直鏈或支鏈的，通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個或1至3個碳原子。例如，術語“C 1- 6烷基”指含有1至6個碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。所述烷基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。類似地，烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基磺醯基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定義。
術語“雜烷基”指其中一個或多個碳原子(以及與其相連的氫原子)各自獨立地被相同或不同雜原子基團置換的烷基。除非另有指示，所述雜烷基包含1個、2個或3個雜原子基團，所述雜原子基團非限制性實例包括O、S、N或NH，通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。例如，術語“C 1- 6雜烷基”指含有1至6個碳原子以及1-3個雜原子基團的雜烷基。所述雜原子基團可以被置於雜烷基的任意位置(例如，內部或末端位置)，包括將雜烷基連接於分子其餘部分的位置。通常，在存在超過一個雜原子基團的情況下，所述雜原子基團彼此不相鄰。例示性雜烷基包括但不限於烷氧基、烷氧基亞烷基、烷基胺基、烷基胺基亞烷基、二烷基胺基、二烷基胺基亞烷基等。所述雜烷基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語“烷氧基”指-O-烷基，通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。其中，烷基部分任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語“烷基胺基”指-NH-烷基，通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。其中，烷基部分任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語“二烷基胺基”指-N(烷基) 2，通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。其中，烷基部分任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語“烷基磺醯基”指-SO 2-烷基，通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。其中，烷基部分任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語“烷硫基”指-S-烷基，通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。其中，烷基部分任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語“烯基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個雙鍵的不飽和脂肪族烴基，通常具有2至12個、2至8個、2至6個、2至4個或2至3個碳原子。烯基的非限制性實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基、1,3-丁二烯基等。所述烯基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語“亞烯基”是指烯基的二價形式。所述亞烯基通常具有2至12個、2至8個、2至6個、2至4個或2至3個碳原子。亞烯基的非限制性實例包括但不限於亞乙烯基、1-亞丙烯基、2-亞丙烯基、1-亞丁烯基、亞異丁烯基、1,3-亞丁二烯基等。所述亞烯基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語“雜烯基”是指其中一個或多個碳原子(以及其相連的氫原子)各自獨立地被相同或不同雜原子基團置換的烯基。除非另有指示，所述雜烯基包含1個、2個或3個雜原子基團，所述雜原子基團非限制性實例包括O、S、N或NH，通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個、2至12個、2至8個、2至6個、2至4個或2至3個碳原子。例如，術語“C 1-4雜烯基”指含有1至4個碳原子以及1-3個雜原子基團的雜烯基。所述雜原子基團可以被置於雜烯基的任意位置(例如，內部或末端位置)，包括將雜烯基連接於分子其餘部分的位置。通常，在存在超過一個雜原子基團的情況下，所述雜原子基團彼此不相鄰。例示性雜烯基包括但不限於CH 2=N-、烯基-O-、烯基-NH-、烯基-S-、烯基-O-亞烷基-、烷基-O-亞烯基-、烯基-NH-亞烷基-、烷基-NH-亞烯基-、烯基-S-亞烷基-、烷基-S-亞烯基-、烯基-CH=N-、烯基-N=CH-、烷基-CH=N-亞烯基-、烯基-CH=N-亞烷基-或烷基-NH-亞烯基-O-。在一些實施方案中，所述雜烯基中的雙鍵為碳碳雙鍵。所述雜烯基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語“亞雜烯基”是指雜烯基的二價形式。除非另有指示，所述亞雜烯基包含1個、2個或3個雜原子基團，所述雜原子基團非限制性實例包括O、S、N或NH，通常具有1至12個、1至8個、1至6個、1至4個、1至3個、2至12個、2至8個、2至6個、2至4個或2至3個碳原子。例如，術語“C 1-4亞雜烯基”指含有1至4個碳原子以及1-3個雜原子基團的亞雜烯基。所述雜原子基團可以被置於亞雜烯基的任意位置(例如，內部或末端位置)，包括將亞雜烯基連接於分子其餘部分的位置。通常，在存在超過一個雜原子基團的情況下，所述雜原子基團彼此不相鄰。例示性亞雜烯基包括但不限於-亞烯基-O-、-亞烯基-NH-、-亞烯基-S-、-亞烯基-O-亞烷基-、-亞烷基-O-亞烯基-、-亞烯基-NH-亞烷基-、-亞烷基-NH-亞烯基-、-亞烯基-S-亞烷基-、-亞烷基-S-亞烯基-、-亞烯基-CH=N-、-亞烯基-N=CH-、-亞烷基-CH=N-亞烯基-、-亞烯基-CH=N-亞烷基-或-亞烷基-NH-亞烯基-O-。在一些實施方案中，所述亞雜烯基中的雙鍵為碳碳雙鍵。所述亞雜烯基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語“炔基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個三鍵的不飽和脂肪族烴基，通常具有2至12個、2至8個、2至6個、2至4個或2至3個碳原子。炔基的非限制性實例包括但不限於乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH 3)、2-丙炔基(-CH 2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。所述炔基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、環烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基氧基、芳基或芳基氧基。
術語“環烷基”指完全飽和的並且可以以呈單環、橋環或螺環存在的碳環。除非另有指示，該碳環通常為3至10員環、4至8員環、5至8員環或5至6員環。環烷基非限制性實例包括但不限於環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、降冰片基(雙環[2.2.1]庚基)、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基等。所述環烷基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、羧基、-C(O)O-烷基、- OC(O)-烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基) 2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O) 2-烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH-烷基、-S(O) 2N(烷基) 2、環烷基、環烷基亞烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基亞烷基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基亞烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基、芳基、芳基亞烷基或芳基氧基。
術語“環烯基”是指不完全飽和的具有至少一個雙鍵的並且可以以呈單環、橋環或螺環存在的非芳族碳環。除非另有指示，該碳環通常為3 至10員環、4至8員環、5至8員環或5至6員環。環烯基的非限制性實例包括但不限於環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基等。所述環烯基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、羧基、-C(O)O-烷基、- OC(O)-烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基) 2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O) 2-烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH-烷基、-S(O) 2N(烷基) 2、環烷基、環烷基亞烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基亞烷基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基亞烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基、芳基、芳基亞烷基或芳基氧基。
術語“雜環基”是指完全飽和的或部分不飽和的(但不是完全不飽和的雜芳族)並且可以以單環、橋環、并環或螺環存在的非芳族環。除非另有指示，該雜環通常為含有1至3個獨立地選自硫、氧、氮、磷、矽和/或硼的雜原子(優選1或2個雜原子)的3至12員、3至10員、4至8員、5至8員、5至6員、3至7員或4至6員環。雜環基的非限制性實例包括但不限於環氧乙烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫噻吩基等。所述雜環基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、羧基、-C(O)O-烷基、- OC(O)-烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基) 2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O) 2-烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH-烷基、-S(O) 2N(烷基) 2、環烷基、環烷基亞烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基亞烷基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基亞烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基、芳基、芳基亞烷基或芳基氧基。
術語“雜環烷基”是指完全飽和的並且可以以單環、橋環或螺環存在的環狀基團。除非另有指示，該雜環通常為含有1至3個獨立地選自硫、氧、氮、磷、矽和/或硼的雜原子(優選1或2個雜原子)的3至12員、3至10員、4至8員、5至8員、5至6員、3至7員或4至6員環。3員雜環烷基的實例包括但不限於環氧乙烷基、環硫乙烷基、環氮乙烷基，4員雜環烷基的非限制性實例包括但不限於吖丁啶基、噁丁環基、噻丁環基，5員雜環烷基的實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、異噁唑烷基、噁唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氫吡唑基，6員雜環烷基的實例包括但不限於哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六環基、硫代嗎啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7員雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基。所述雜環烷基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、羧基、-C(O)O-烷基、- OC(O)-烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基) 2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O) 2-烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH-烷基、-S(O) 2N(烷基) 2、環烷基、環烷基亞烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基亞烷基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基亞烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基、芳基、芳基亞烷基或芳基氧基。
術語“芳基”是指具有共軛的π電子系統的全碳單環或稠合多環的芳香環基團。例如，芳基可以具有6-20個碳原子，6-14個碳原子或6-12個碳原子。芳基的非限制性實例包括但不限於苯基、萘基、和蒽基等。所述芳基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、羧基、-C(O)O-烷基、-OC(O)-烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基) 2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O) 2-烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH-烷基、-S(O) 2N(烷基) 2、環烷基、環烷基亞烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基亞烷基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基亞烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基、芳基、芳基亞烷基或芳基氧基。
術語“雜芳基”是指單環或稠合多環的芳香系統，其中含有至少一個選自N、O、S的環原子，其餘環原子為C，通常具有5至14員、5至12員、5至10員、5至8員、5至7員或5至6員環。優選的雜芳基具有單個4至8員環，尤其是5至6員環，或包含5至14個，尤其是5至10個環原子的多個稠合環。雜芳基的非限制性實例包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基等。所述雜芳基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：羥基、胺基、硝基、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、羧基、-C(O)O-烷基、- OC(O)-烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基) 2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O) 2-烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH-烷基、-S(O) 2N(烷基) 2、環烷基、環烷基亞烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基亞烷基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基亞烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基亞烷基、雜芳基氧基、芳基、芳基亞烷基或芳基氧基。
本揭露中的基團-L 1-任選地採用從左至右的閱讀順序，對應的與通式中該基團連接的下側基團及右側基團連接，例如當-L 1-為-OCH 2CH 2-時，結構 對應的為 。
術語“治療”意為將本揭露所述化合物或製劑進行給藥以改善或消除疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括： (i) 抑制疾病或疾病狀態，即遏制其發展； (ii) 緩解疾病或疾病狀態，即使該疾病或疾病狀態消退。
術語“預防”意為將本揭露所述化合物或製劑進行給藥以預防疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，包括預防疾病或疾病狀態在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病狀態，但尚未被診斷為已患有該疾病狀態時。
術語“治療有效量”意指(i)治療或預防特定疾病、病況或障礙，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文中所述的特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀發作的本揭露化合物的用量。構成“治療有效量”的本揭露化合物的量取決於該化合物、疾病狀態及其嚴重性、給藥方式以及待被治療的哺乳動物的年齡而改變，但可例行性地由本領域技術人員根據其自身的知識及本揭露內容而確定。
術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組成物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
作為藥學上可接受的鹽，例如，可以提及金屬鹽、銨鹽、與有機鹼形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與鹼性或者酸性胺基酸形成的鹽等。
術語“藥物組成物”是指一種或多種本揭露的化合物或其鹽與藥學上可接受的佐劑組成的混合物。藥物組成物的目的是有利於對有機體給予本揭露的化合物。
術語“藥學上可接受的佐劑”是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些佐劑。合適的佐劑是本領域技術人員熟知的，例如碳水化合物、蠟、水溶性和/或水可膨脹的聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。
詞語“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文變體例如comprises或comprising應理解為開放的、非排他性的意義，即“包括但不限於”。
本揭露的化合物和中間體還可以以不同的互變異構物形式存在，並且所有這樣的形式包含於本揭露的範圍內。術語“互變異構物”或“互變異構物形式”是指可經由低能量障壁互變的不同能量的結構異構物。例如，質子互變異構物(也稱為質子轉移互變異構物)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構物的具體實例是咪唑部分，其中質子可在兩個環氮間遷移。價互變異構物包括透過一些成鍵電子的重組的互變。
本揭露還包括與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本揭露化合物。可結合到本揭露化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素標記的本揭露化合物(例如用 3H及 14C標記的那些)可用於化合物和/或受質組織分佈分析中。氚化(即 3H)和碳-14 (即 14C)同位素對於由於它們易於製備和可檢測性是尤其優選的。正電子發射同位素，諸如 15O、 13N、 11C和 18F可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究以測定受質佔有率。通常可以透過與揭示於下文的方案和/或實施例中的那些類似的下列程序，透過同位素標記試劑取代未經同位素標記的試劑來製備同位素標記的本揭露化合物。
此外，用較重同位素(諸如氘(即 2H))取代可以提供某些由更高的代謝穩定性產生的治療優點(例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求)，並且因此在某些情形下可能是優選的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一個氫被至少一個氘取代。
本揭露化合物可以是不對稱的，例如，具有一個或多個立體異構物。除非另有說明，所有立體異構物都包括，如對映異構物和非對映異構物。本揭露的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或透過使用掌性原料或掌性試劑合成。立體異構物的非限制性實例包括但不限於： ， 。
本揭露化合物可以具有一個或多個阻轉異構物，除非另有說明，所述阻轉異構物是指由於單鍵之間的自由旋轉受阻而產生的光活性異構物。本揭露的含有掌性軸的化合物可以以外消旋形式被分離出來。當本揭露含有掌性軸化合物的單鍵自由旋轉的能量障壁足夠高時，其阻轉異構物可以以光活性純的形式被分離出來。
本揭露的藥物組成物可透過將本揭露的化合物與適宜的藥學上可接受的佐劑組合而製備，例如可配製成固態、半固態、液態或氣態製劑，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等。
給予本揭露化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組成物的典型途徑包括但不限於口服、直腸、局部、吸入、非經腸道、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下、靜脈內給藥。
本揭露的藥物組成物可以採用本領域眾所周知的方法製造，如常規的混合法、溶解法、製粒法、製糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等。
在一些實施方案中，藥物組成物是口服形式。對於口服給藥，可以透過將活性化合物與本領域熟知的藥學上可接受的佐劑混合，來配製該藥物組成物。這些佐劑能使本揭露的化合物被配製成片劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、凝膠劑、漿劑、懸浮劑等，用於對患者的口服給藥。
可以透過常規的混合、填充或壓片方法來製備固體口服組成物。例如，可透過下述方法獲得：將所述的活性化合物與固體佐劑混合，任選地碾磨所得的混合物，如果需要則加入其它合適的佐劑，然後將該混合物加工成顆粒，得到了片劑或糖衣劑的核心。適合的佐劑包括但不限於：粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或矯味劑等。
藥物組成物還可適用於非經腸道給藥，如合適的單位劑型的無菌溶液劑、懸浮劑或凍乾產品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天給藥的劑量為0.01到200 mg/kg體重，本揭露的化合物可以透過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本揭露的實施例。
本揭露具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本揭露的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本揭露的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
本揭露式(III)化合物可由有機合成領域技術人員透過途徑1來製備，其中，PG獨立地選自合適的常用保護基團，如叔丁氧羰基；R 2、R 3、R 4、Z和環A部分如上定義。 途徑1
上述途徑中反應所得的每一個產物可以透過傳統分離技術來得到，這種傳統技術包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析分離等。起始原料可以透過自己合成或從商業機構(例如，但不限於Adrich或Sigma)購買獲得。這些原料可以使用常規手段進行表徵，比如物理常數和光譜數據。本揭露所描述的化合物可以使用合成方法得到單一的異構物或者是異構物的混合物。
本揭露採用下述縮寫：
TsOH代表對甲苯磺酸；DMF代表N,N-二甲基甲醯胺；Boc代表叔丁氧羰基；TIPS代表三異丙基矽基；MOM代表甲氧基甲基；DMSO代表二甲基亞碸；TBS代表叔丁基二甲基；DIPEA代表二異丙基乙胺；THF代表四氫呋喃；PMB代表對甲氧基苄基；FA代表甲酸。
市售化合物採用供應商目錄名稱。
為清楚起見，進一步用實施例來闡述本發明，但是實施例並非限制本揭露的範圍。本文已詳細描述了本揭露，並揭示了其具體實施例，對本領域的技術人員而言，在不脫離本揭露的精神和範圍的情況下針對本揭露的實施例進行各種變化和改進將是顯而易見的。
本揭露所使用的所有試劑是市售的，無需進一步純化即可使用。 實施例 實施例 1
步驟1：
反應瓶中加入化合物 SM1(50 g)、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽(119.5 g)、甲醇(450 mL)和H 2O (90 mL)，攪拌均勻後升溫至45℃攪拌反應24 h，過濾，濾液減壓濃縮，經管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=50:1~8:1)純化得化合物 1a。LC-MS: m/z=181.01 (M+H) +。
步驟2：
反應瓶中加入化合物 1a(60 g)、N-碘代丁二醯亞胺(90 g)、TsOH . H 2O (3.2 g)和乙腈(600 mL)，攪拌均勻後升溫至70℃攪拌反應4 h。反應液減壓濃縮至乾，殘餘物中加入1 L乙酸乙酯溶解，分別用硫代硫酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液和食鹽水洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得化合物 1b。LC-MS: m/z=306.84 (M+H) +。
步驟3：
反應瓶中加入化合物 1b (100 g)、CuCN (45 g)和DMF (1000 mL)，攪拌均勻後升溫至100℃攪拌反應12 h。反應液降溫至室溫後過濾，濾液減壓濃縮至乾，向殘餘物中加入1 L乙酸乙酯後攪拌，過濾，濾液分別用氨水和食鹽水洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得化合物 1c。LC-MS: m/z=206.07 (M+H) +。
步驟4：
反應瓶中加入NaOH (19.4 g)和H 2O (270 mL)，攪拌溶解至澄清後加入化合物 1c(25 g)，升溫至80℃攪拌反應10 h。反應液降溫至室溫，冰浴下滴加濃鹽酸調節pH至酸性，析出大量固體，過濾，濾餅減壓乾燥，得化合物 1d。LC-MS: m/z=225.07 (M+H) +。
步驟5：
反應瓶中加入化合物 1d(10.7 g)和氯化亞碸(100 mL)，攪拌均勻後升溫至50℃攪拌反應。反應結束後將反應液減壓濃縮至乾，加入丙酮(90 mL)攪拌溶解至澄清，將其滴加至硫氰酸銨溶液(10.84 g/150 mL)中，室溫攪拌過夜。反應液減壓濃縮，經管柱層析純化(甲醇：二氯甲烷=1:50~1:10)得化合物 1e。LC-MS: m/z=264.16 (M-H) -。
步驟6：
反應瓶中加入化合物 1e(9.3 g)、甲醇(300 mL)和氫氧化鈉水溶液(2.8 g/30 mL)，攪拌均勻後加入碘甲烷(9.9 g)，室溫攪拌6 h。反應液調節pH至中性，減壓濃縮至乾，然後經管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:20~1:2)純化得化合物 1f。LC-MS: m/z=279.97 (M+H) +。
步驟7：
反應瓶中加入N-Boc-乙醇胺(13.7 g)、氫化鋰(0.68 g)、DMF (21 mL)，室溫反應30分鐘後，加入化合物 1f(2.8 g)、DMF (70 mL)，攪拌均勻後升溫至60℃攪拌反應4 h後加入1 L水中調節pH至中性後過濾，濾餅經管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:10~1:3)純化得化合物 1g。LC-MS: m/z=305.03 (M+H-Boc+H) +。
步驟8：
反應瓶中加入化合物 1 g(12.3 g)、鹽酸乙酸乙酯溶液(123 mL)，攪拌均勻後室溫反應過夜後過濾，濾餅減壓乾燥，得化合物 1h。LC-MS: m/z=305.03 (M+H) +。
步驟9：
反應瓶中加入化合物 1h(6.8 g)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(12.5 g)、三乙胺(10.1g)、1,4-二氧六環(680 mL)，冰水浴中攪拌均勻後轉室溫攪拌4 h，反應結束後將反應液減壓濃縮至乾，經管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:10~1:2)純化得化合物 1i。LC-MS: m/z=287.03 (M+H) +。
步驟10：
反應瓶中加入化合物 1i(524 mg)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(2.33 g)、氯[(4-(N,N-二甲胺基)苯基]二叔丁基膦(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(210 mg)、磷酸三鉀(1160 mg)、1,4-二氧六環(100 mL)、純化水(20 mL)，氮氣置換三次後室溫攪拌均勻，升溫至90℃反應10 h，反應結束後將反應液過濾，濾液減壓濃縮至乾，經管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:10~1:2)純化得化合物 1j。LC-MS: m/z=637.36 (M+H) +。
步驟11：
反應瓶中加入化合物 1j(1010 mg)、間氯過氧苯甲酸(800 mg)、二氯甲烷(200 mL)，冰水浴中攪拌均勻後轉室溫反應1 h，待反應完全後向反應瓶中加入硫代硫酸鈉(10%)水溶液(100 mL)攪拌分液，收集有機相減壓濃縮至乾，經管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:500~1:100)純化得化合物 1k。LC-MS: m/z=669.37 (M+H) +。
步驟12：
反應瓶中加入化合物 1k(360 mg)、((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(420 mg)、雙(三甲基矽基)胺基鋰(1 N)的四氫呋喃溶液(2.7 mL)、四氫呋喃(150 mL)，冰水浴中攪拌均勻後轉室溫反應過夜。反應結束後向反應系統中加入飽和氯化銨水溶液(100 mL)攪拌分液，收集有機相減壓濃縮至乾，經管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:200~1:50)純化得化合物 1l。LC-MS: m/z=748.44 (M+H) +。
步驟13：
反應瓶中加入化合物 1l(150 mg)、氟化銫(302 mg)、DMF (15 mL)，室溫攪拌反應2 h，將反應液加入100 ml水及100 ml乙酸乙酯中攪拌分液，收集有機相減壓濃縮至乾，經管柱層析純化(甲醇：二氯甲烷=1:200~1:50)得化合物 1m。LC-MS: m/z=592.26 (M+H) +。
步驟14：
反應瓶中加入化合物 1m(133 mg)和乙酸乙酯(20 mL)，0~5℃攪拌5 min，然後往反應系統中滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2 mL)，0~5℃反應1 h。反應結束後，將反應液減壓濃縮至乾，經製備液相(YMC C18 10 µm 30*250層析管柱；乙腈-30 mM乙酸銨(5%-5%-60%/0-5-60 min梯度洗提)純化後，再經製備液相(YMC C18 10 µm 30*250層析管柱；乙腈-0.1%甲酸(10%-10%-70%/0-5-60 min梯度洗提)脫鹽純化得化合物 1(35 mg，Rt = 36.4min)。LC-MS: m/z=548.24(M+H) +。
1H NMR (500 MHz, d-DMSO) δ 9.190 (s, 1H), 7.966-7.936 (m,1H), 7.451 (t, 1H), 7.367 (d, 1H), 7.157 (d, 1H), 5.288 (d, 1H), 4.495 (t, 2H), 4.122-4.023 (m, 3H), 3.703 (t, 2H), 3.163-3.066 (m, 3H), 2.891-2.831 (m, 1H), 2.171-2.063 (m, 2H), 2.031-1.962(m, 1H), 1.910-1.766(m, 3H)。 實施例 2
步驟1：
反應瓶中加入化合物 1l(150 mg)、2-(二甲胺基)碘乙烷氫碘酸鹽(196 mg)、碳酸銫(455 mg)、丙酮(15 mL)室溫攪拌均勻後升溫至60℃反應6 h，降至室溫過濾，濾液減壓濃縮至乾，經管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:200~1:50)純化得化合物 2a。LC-MS: m/z=819.52 (M+H) +。
步驟2：
反應瓶中加入化合物 2a(164 mg)、氟化銫(302 mg)、DMF (15 mL)室溫攪拌反應2 h，將反應液加入100 ml水及100 ml乙酸乙酯中攪拌分液，收集有機相減壓濃縮至乾，經管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:200~1:50)純化得化合物 2b。LC-MS: m/z=663.35 (M+H) +。
步驟3：
反應瓶中加入化合物 2b(133 mg)和乙酸乙酯(20 mL)，0~5℃攪拌5 min，然後往反應系統中滴加鹽酸乙酸乙酯溶液(2 mL)，0~5℃反應1 h。反應結束後，將反應液減壓濃縮至乾，經製備液相(YMC C18 10 µm 30*250層析管柱；乙腈-30 mM乙酸銨(5%-5%-60%/0-5-60 min梯度洗提)純化後，再經製備液相(YMC C18 10 µm 30*250層析管柱；乙腈-0.1%甲酸(10%-10%-70%/0-5-60 min梯度洗提)純化得化合物 2(8 mg，Rt = 33.3min)。LC-MS: m/z=619.29 (M+H) +。 實施例 3
步驟1：
將 1j(318 mg)、碘乙烷(775 mg)、碳酸鉀(207 mg)分散於丙酮(30 mL)中，升溫至60℃攪拌反應6 h。反應液降溫至室溫，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 3a 。LC-MS: m/z = 665.35 (M+H) +。
步驟2：
將 3a(190 mg)分散於二氯甲烷(19 mL)中，降溫至0~5℃，加入間氯過氧苯甲酸(145 mg)，保溫攪拌1 h。反應完全後，向反應液中加入10%硫代硫酸鈉溶液(200 mL)，二氯甲烷(100 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:500~1:100)純化得到化合物 3b。LC-MS: m/z = 697.35 (M+H) +。
步驟3：
將 3b(195 mg)、((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇(218 mg)分散於四氫呋喃(20 mL)中，氮氣保護，降溫至0℃，滴加雙(三甲基矽基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(1 N， 1.4 mL)，保溫攪拌30 min，移至室溫攪拌過夜。向反應系統中加入飽和氯化銨溶液(100 mL)，二氯甲烷(50 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:200~1:50)純化得到化合物 3c。LC-MS: m/z = 776.45 (M+H) +。
步驟4：
將 3c(170 mg)、氟化銫(320 mg)分散於DMF (17 mL)中，室溫攪拌反應2 h。向反應液中加入水(200 mL)和乙酸乙酯(200 mL)，攪拌分液，有機相用5%食鹽水(100 mL*4)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 3d。LC-MS: m/z = 620.31 (M+H) +。
步驟5：
將 3d(130 mg)分散於乙酸乙酯(10 mL)中，降溫至0~5℃攪拌5 min，向反應系統中滴加氯化氫乙酸乙酯溶液(4 N，1 mL)，保溫反應1 h。反應完全後，將反應液減壓濃縮至乾，經管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:20)純化得化合物 3。LC-MS: m/z = 576.29 (M+H) +。
1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 10.16 (br, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.52 (t, 2H), 4.14-3.89 (m, 6H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.13-3.00 (m, 3H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.14-1.97 (m, 3H), 1.88-1.74(m, 3H), 1.25(t, 3H)。 實施例 4
步驟1：
將 1j(318 mg)、2-碘丙烷(850 mg)、碳酸銫(488 mg)分散於丙酮(32 mL)中，升溫至60℃攪拌反應6 h。反應液降溫至室溫，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:500)純化得到化合物 4a。LC-MS: m/z = 679.38 (M+H) +。
步驟2：
將 4a(270 mg)分散於二氯甲烷(27 mL)中，降溫至0~5℃，加入間氯過氧苯甲酸(200 mg)，保溫攪拌1 h。反應完全後，向反應液中加入10%硫代硫酸鈉溶液(200 mL)，二氯甲烷(100 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:500~1:100)純化得到化合物 4b。LC-MS: m/z = 711.42 (M+H) +。
步驟3：
將 4b(300 mg)、((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇(318 mg)分散於四氫呋喃(30 mL)中，氮氣保護，降溫至0℃，滴加雙(三甲基矽基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(1 N，2 mL)，保溫攪拌30 min，移至室溫攪拌1 h。向反應系統中加入飽和氯化銨溶液(100 mL)，乙酸乙酯(80 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:200~1:50)純化得到化合物 4c。LC-MS: m/z = 790.48 (M+H) +。
步驟4：
將 4c(252 mg)、氟化銫(482 mg)分散於DMF (25 mL)中，室溫攪拌反應2 h。向反應液中加入水(200 mL)和乙酸乙酯(200 mL)，攪拌分液，有機相用飽和食鹽水(100 mL*4)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物4d。LC-MS: m/z = 634.37 (M+H) +。
步驟5：
將 4d(203 mg)分散於乙酸乙酯(10 mL)中，降溫至0~5℃攪拌5 min，向反應系統中滴加氯化氫乙酸乙酯溶液(4 N，1 mL)，保溫攪拌反應1 h。反應完全後，將反應液減壓濃縮至乾，經製備液相(YMC ODS 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%甲酸水溶液(20%-50%/0-60 min梯度洗提)純化得化合物 4。LC-MS: m/z = 590.28 (M+H) +。
1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 7.95 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.44-5.38 (m, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.54-4.46 (m, 2H), 4.15-3.72 (m, 6H), 3.13-3.05 (m, 3H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.14-1.97 (m, 3H), 1.88-1.74(m, 3H), 1.25(t, 6H)。 實施例 5
參考實施例4中化合物 4的製備過程，在步驟1中，以叔丁基-(2-碘乙氧基)二甲基矽烷替換2-碘丙烷，製備得到化合物 5。LC-MS: m/z = 592.27 (M+H) +。 實施例 6
參考實施例4中化合物 4的製備過程，在步驟1中，以(碘甲基)環丙烷替換2-碘丙烷，製備得到化合物 6。LC-MS: m/z = 602.29 (M+H) +。 實施例 7
參考實施例4中化合物 4的製備過程，在步驟1中，以碘代環戊烷替換2-碘丙烷，製備得到化合物 7。LC-MS: m/z = 616.36 (M+H) +。 實施例 8
參考實施例4中化合物 4的製備過程，在步驟1中，以2-碘-1,1,1-三氟乙烷替換2-碘丙烷，製備得到化合物 8。LC-MS: m/z = 630.29 (M+H) +。 實施例 9
步驟1：
將 1i(287 mg)、碘甲烷(1410 mg)、碳酸鉀(414 mg)分散於丙酮(50 mL)中，升溫至60℃攪拌反應6 h。反應液降溫至室溫，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:10~1:2)純化得到化合物 9a。LC-MS: m/z = 301.03 (M+H) +。
步驟2：
將 9a(301 mg)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(1.28 g)、氯[(4-( N, N-二甲胺基)苯基]二叔丁基膦(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(115 mg)、磷酸鉀(636 mg)、水(6 mL)分散於1,4-二氧六環(30 mL)中，氮氣保護，升溫至90℃攪拌反應10 h。反應液降溫至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至乾，經管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:10~1:2)純化得到化合物 9b。LC-MS: m/z = 651.35 (M+H) +。
步驟3：
將 9b(415 mg)分散於二氯甲烷(80 mL)中，降溫至0~5℃，加入間氯過氧苯甲酸(320 mg)，保溫攪拌1 h。反應完全後，向反應液中加入10%硫代硫酸鈉溶液(200 mL)，二氯甲烷(100 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:500~1:100)純化得到化合物 9c。LC-MS: m/z = 683.47 (M+H) +。
步驟4：
將 9c(437 mg)、((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇(511 mg)分散於四氫呋喃(80 mL)中，氮氣保護，降溫至0℃，滴加雙(三甲基矽基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(1 N， 3.3 mL)，保溫攪拌30 min，移至室溫攪拌過夜。向反應系統中加入飽和氯化銨溶液(100 mL)，二氯甲烷(50 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:200~1:50)純化得到化合物 9d。LC-MS: m/z = 762.57 (M+H) +。
步驟5：
將 9d(360 mg)、氟化銫(710 mg)分散於DMF (36 mL)中，室溫攪拌反應2 h。向反應液中加入水(200 mL)和乙酸乙酯(200 mL)，攪拌分液，有機相用5%食鹽水(100 mL*4)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 9e。LC-MS: m/z = 606.32 (M+H) +。
步驟6：
將 9e(121 mg)分散於乙酸乙酯(20 mL)中，降溫至0~5℃攪拌5 min，向反應系統中滴加氯化氫乙酸乙酯溶液(4 N，2 mL)，保溫反應1 h。反應完全後，將反應液減壓濃縮至乾，經管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:20)純化得化合物 9。LC-MS: m/z = 562.26 (M+H) +。 實施例 10
步驟1：
將 10a(1.15 g)、 10b(1 g)、碳酸鉀(2.05 g)分散於DMF (10 mL)中，室溫攪拌反應12 h。向反應液中加入水(50 mL)和乙酸乙酯(50 mL)，攪拌分液，水相用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(50 mL*3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 10c。LC-MS: m/z = 359.37 (M+H) +。
步驟2：
將 1f(5 g)分散於乙腈(100 mL)中，依次加入DIPEA (13.8 g)和POCl 3(8.19 g)，氮氣保護下升溫至80℃攪拌反應2 h。反應完全後，反應液降溫至室溫，倒入冰水(500 mL)中，攪拌析晶30 min，過濾。濾餅於55℃真空乾燥6 h，得化合物 10d。
步驟3：
將 10d(1.6 g)分散於THF (10 mL)中，依次加入 10c(1.6 g)和DIPEA (2.3 g)，室溫攪拌反應1 h。反應完全後，反應液減壓濃縮，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:100~1:20)純化得到化合物 10e。LC-MS: m/z = 620.32 (M+H) +。
步驟4：
將 10e(1.1 g)、氟化銫(5.4 g)分散於DMF (10 mL)中，升溫至60℃攪拌反應3 h。反應完全後，向反應液中加入水(100 mL)和乙酸乙酯(100 mL)，攪拌分液，有機相用10%食鹽水(100 mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:100~1:10)純化得到化合物 10f。LC-MS: m/z = 470.24 (M+H) +。
步驟5：
將 10f(0.8 g)、 10g(1.7 g)、氯[(4-( N, N-二甲胺基)苯基]二叔丁基膦(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(0.2 g)、磷酸鉀(1 g)、水(6.4 mL)分散於1,4-二氧六環(32 mL)中，氮氣保護，升溫至90℃攪拌反應2 h。反應液降溫至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至乾，經管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:10~1:1)純化得到化合物 10h。LC-MS: m/z = 820.74 (M+H) +。
步驟6：
將 10h(550 mg)分散於二氯甲烷(50 mL)中，降溫至0~5℃，加入間氯過氧苯甲酸(290 mg)，保溫攪拌1 h。反應完全後，向反應液中加入10%硫代硫酸鈉溶液(200 mL)，二氯甲烷(100 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:500~1:100)純化得到化合物 10i。LC-MS: m/z = 852.47 (M+H) +。
步驟7：
將 10i(400 mg)、((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇(220 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，降溫至0℃，滴加雙(三甲基矽基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(1 N，1.2 mL)，保溫攪拌30 min。反應完全後，向反應系統中加入飽和氯化銨溶液(100 mL)，乙酸乙酯(80 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:200~1:50)純化得到化合物 10j。LC-MS: m/z = 931.60 (M+H) +。
步驟8：
將 10j(600 mg)、氟化銫(2.16 g)分散於DMF (12 mL)中，室溫攪拌反應2 h。向反應液中加入水(200 mL)和乙酸乙酯(200 mL)，攪拌分液，有機相用5%食鹽水(100 mL*4)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 10k。LC-MS: m/z = 775.48 (M+H) +。
步驟9：
將 10k(500 mg)分散於二氯甲烷(10 mL)中，降溫至0~5℃，向反應系統中滴加氯化氫1,4-二氧六環溶液(4 N，2 mL)，保溫反應1 h。反應完全後，將反應液減壓濃縮至乾，經製備液相(YMC ODS 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%甲酸水溶液(10%-40%/0-60 min梯度洗提)純化得化合物 10。LC-MS: m/z = 631.39 (M+H) +。 實施例 11
步驟1：
將 11a(0.57 g)、 10b(2.29 g)、碳酸鉀(4.42 g)分散於DMF (60 mL)中，室溫攪拌反應12 h。向反應液中加入水(50 mL)和乙酸乙酯(50 mL)，攪拌分液，水相乙酸乙酯(50 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(50 mL*3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 11b。LC-MS: m/z = 216.23 (M+H) +。
步驟2：
將 10d(0.6 g)分散於乙腈(60 mL)中，依次加入 11b(1.86 g)和DIPEA (1.03 g)，室溫攪拌反應1 h。反應完全後，反應液減壓濃縮，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:100~1:20)純化得到化合物 11c。LC-MS: m/z = 477.18 (M+H) +。
步驟3：
將 11c(628 mg)、氟化銫(2 g)分散於DMF (63 mL)中，升溫至60℃攪拌反應3 h。反應完全後，向反應液中加入水(200 mL)和乙酸乙酯(200 mL)，攪拌分液，有機相用10%食鹽水(100 mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:100~1:10)純化得到化合物 11d。LC-MS: m/z = 327.12 (M+H) +。
步驟4：
將 11d(378 mg)、 10g(1.2 g)、氯[(4-( N, N-二甲胺基)苯基]二叔丁基膦(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)（132 mg）、磷酸鉀(735 mg)、水(8 mL)分散於1,4-二氧六環(40 mL)中，氮氣保護，升溫至90℃攪拌反應2 h。反應液降溫至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至乾，管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:10~1:1)純化得到化合物 11e。LC-MS: m/z = 677.29 (M+H) +。
步驟5：
將 11e(540 mg)分散於二氯甲烷(54 mL)中，降溫至0~5℃，加入間氯過氧苯甲酸(400 mg)，保溫攪拌1 h。反應完全後，向反應液中加入10%硫代硫酸鈉溶液(200 mL)，二氯甲烷(100 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:500~1:100)純化得到化合物 11f。LC-MS: m/z = 709.32 (M+H) +。
步驟6：
將 11f(600 mg)、((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇(636 mg)分散於四氫呋喃(60 mL)中，降溫至0℃，滴加雙(三甲基矽基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(1N，4 mL)，保溫攪拌30 min。反應完全後，向反應系統中加入飽和氯化銨溶液(100 mL)，乙酸乙酯(100 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:500~1:100)純化得到化合物 11g。LC-MS: m/z = 788.44 (M+H) +。
步驟7：
將 11g(330 mg)、氟化銫(634 mg)分散於DMF (33 mL)中，室溫攪拌反應3 h。向反應液中加入水(100 mL)和乙酸乙酯(100 mL)，攪拌分液，有機相用5%食鹽水(80 mL*4)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 11h。LC-MS: m/z = 632.32 (M+H) +。
步驟8：
將 11h(260 mg)分散於乙酸乙酯(10 mL)中，降溫至0~5℃，向反應系統中滴加氯化氫乙酸乙酯溶液(4 N，1 mL)，保溫反應1 h。反應完全後，將反應液減壓濃縮至乾，經管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:20)純化得化合物 11。LC-MS: m/z = 588.28 (M+H) +。 實施例 12
參考實施例11中化合物 11的製備過程，在步驟1中，以(1S,3S)-3-胺基環戊基胺基甲酸叔丁酯替換 11a，製備得到化合物 12。LC-MS: m/z = 631.38 (M+H) +。 實施例 13
參考實施例11中化合物 11的製備過程，在步驟1中，以(R)-(1-胺基丙烷-2-基)胺基甲酸叔丁酯替換 11a，製備得到化合物 13。LC-MS: m/z = 605.37 (M+H) +。 實施例 14
參考實施例11中化合物 11的製備過程，在步驟1中，以(S)-(1-胺基丙烷-2-基)胺基甲酸叔丁酯替換 11a，製備得到化合物 14。LC-MS: m/z = 605.37 (M+H) +。 實施例 15
參考實施例11中化合物 11的製備過程，在步驟1中，以(1S,3R)-3-胺基環戊醇鹽酸鹽替換 11a，製備得到化合物 15。LC-MS: m/z = 632.32 (M+H) +。 實施例 16
參考實施例11中化合物 11的製備過程，在步驟1中，以[(1S,2S)-2-胺基環丙基]胺基甲酸叔丁酯替換 11a，製備得到化合物 16。LC-MS: m/z = 603.23 (M+H) +。 實施例 17
參考實施例11中化合物 11的製備過程，在步驟1中，以3-胺基-1-環丁基胺基甲酸叔丁酯替換 11a，製備得到化合物 17。LC-MS: m/z = 617.33 (M+H) +。 實施例 18
參考實施例11中化合物 11的製備過程，在步驟1中，以4-胺基-1-叔丁氧羰基哌啶替換 11a，製備得到化合物 18。LC-MS: m/z = 631.38 (M+H) +。 實施例 19
參考實施例11中化合物 11的製備過程，在步驟1中，以3-胺基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷替換 11a，製備得到化合物 19。LC-MS: m/z = 617.45 (M+H) +。 實施例 20
步驟1：
將 10d(1 g)分散於四氫呋喃(20 mL)中，依次加入DIPEA (1.73 g)和 20a(2.8 g)，室溫攪拌反應1 h。反應完全後，反應液減壓濃縮，管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:100~1:20)純化得到化合物 20b。LC-MS: m/z = 580.17 (M+H) +。
步驟2：
將 20b(2.62 g)、氟化銫(10.33 g)分散於DMF (63 mL)中，室溫攪拌反應3 h。反應完全後，向反應液中加入水(200 mL)和乙酸乙酯(200 mL)，攪拌分液，有機相用10%食鹽水(100 mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:50~1:10)純化得到化合物 20c。LC-MS: m/z = 430.11 (M+H) +。
步驟3：
將 20c(451 mg)分散於二氯甲烷(22.5 mL)中，降溫至0~5℃，加入間氯過氧苯甲酸(907 mg)，保溫攪拌1 h。反應完全後，向反應液中加入10%硫代硫酸鈉溶液(50 mL)，二氯甲烷(80 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:50~1:10)純化得到化合物 20d。LC-MS: m/z = 462.10 (M+H) +。
步驟4：
將 20d(350 mg)、((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇(604 mg)分散於四氫呋喃(9 mL)中，降溫至0℃，滴加雙(三甲基矽基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(1 N，3 mL)，保溫攪拌30 min。反應完全後，向反應系統中加入飽和氯化銨溶液(100 mL)，乙酸乙酯(100 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:100~1:30)純化得到化合物 20e。LC-MS: m/z = 541.21 (M+H) +。
步驟5：
將 20e(170 mg)、 10g(322 mg)、甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-甲胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(50 mg)、磷酸鉀(200 mg)、水(1.4 mL)分散於1,4-二氧六環(6.8 mL)中，氮氣保護，升溫至90℃攪拌反應5 h。反應液降溫至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至乾，經管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:100~1:30)純化得到化合物 20f。LC-MS: m/z = 891.44 (M+H) +。
步驟6：
將 20f(100 mg)、氟化銫(171 mg)分散於DMF (2.5 mL)中，室溫攪拌反應1 h。反應完全後，向反應液中加入水(50 mL)，乙酸乙酯(80 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(80 mL*3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 20g。LC-MS: m/z = 735.31 (M+H) +。
步驟7：
將 20g(100 mg)分散於二氯甲烷(10 mL)中，降溫至0~5℃，向反應系統中滴加氯化氫1,4-二氧六環溶液(4 N，2 mL)，保溫反應0.5 h。反應完全後，將反應液減壓濃縮至乾，經製備液相(YMC ODS 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%甲酸水溶液(5%-35%/0-60 min梯度洗提)純化得化合物 20。LC-MS: m/z = 591.23 (M+H) +。 實施例 21
步驟1：
將 10d(835 mg)分散於四氫呋喃(20 mL)中，依次加入DIPEA (1.08 g)和 21a(1.45 g)，室溫攪拌反應1 h。反應完全後，反應液減壓濃縮，管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:100~1:20)純化得到化合物 21b。LC-MS: m/z = 606.19 (M+H) +。
步驟2：
將 21b(1.49 g)、氟化銫(3.75 g)分散於DMF (50 mL)中，室溫攪拌反應3 h。反應完全後，向反應液中加入水(100 mL)和乙酸乙酯(200 mL)，攪拌分液，有機相用10%食鹽水(100 mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:50~1:10)純化得到化合物 21c。LC-MS: m/z = 456.13 (M+H) +。
步驟3：
將 21c(848 mg)分散於二氯甲烷(45 mL)中，降溫至0~5℃，加入間氯過氧苯甲酸(1.89 g)，保溫攪拌1 h。反應完全後，向反應液中加入10%硫代硫酸鈉溶液(50 mL)，二氯甲烷(80 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 21d。LC-MS: m/z = 488.12 (M+H) +。
步驟4：
將 21d(670 mg)、((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇(1093 mg)分散於四氫呋喃(20 mL)中，降溫至0℃，滴加雙(三甲基矽基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(1 N，5.5 mL)，保溫攪拌30 min。反應完全後，向反應系統中加入飽和氯化銨溶液(100 mL)，乙酸乙酯(100 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:100~1:30)純化得到化合物 21e。LC-MS: m/z = 567.23 (M+H) +。
步驟5：
將 21e(700 mg)、 10g(2214 mg)、氯[(4-( N, N-二甲胺基)苯基]二叔丁基膦(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(142 mg)、磷酸鉀(786 mg)、水(5.6 mL)分散於1,4-二氧六環(28 mL)中，氮氣保護，升溫至90℃攪拌反應5 h。反應液降溫至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至乾，經管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:100~1:30)純化得到化合物 21f。LC-MS: m/z = 917.46 (M+H) +。
步驟6：
將 21f(892 mg)、氟化銫(1.5 g)分散於DMF (25 mL)中，室溫攪拌反應1 h。反應完全後，向反應液中加入水(50 mL)，乙酸乙酯(80 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(80 mL*3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 21g。LC-MS: m/z = 761.33 (M+H) +。
步驟7：
將 21g(100 mg)分散於二氯甲烷(10 mL)中，降溫至0~5℃，向反應系統中滴加氯化氫1,4-二氧六環溶液(4 N，2 mL)，保溫反應0.5 h。反應完全後，將反應液減壓濃縮至乾，經製備液相(YMC ODS 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%甲酸水溶液(5%-35%/0-60 min梯度洗提)純化得化合物 21。LC-MS: m/z = 617.25 (M+H) +。 實施例 22
將 21(324 mg)分散於甲醇(15 mL)中，依次加入甲醛水溶液(1.58 g，40%)和三乙醯氧基硼氫化鈉(446 mg)，室溫攪拌反應1 h。反應完全後，將反應液減壓濃縮至乾，經製備液相(YMC ODS 10 µm 50*250層析管柱; 乙腈-0.1%氨水溶液(20%-60%/0-60 min梯度洗提)純化得化合物 22。LC-MS: m/z = 645.28 (M+H) +。 實施例 23
參考實施例22中化合物 22的製備過程，以化合物 12替換化合物 21，製備得到化合物 23。LC-MS: m/z = 659.39 (M+H) +。 實施例 24
參考實施例22中化合物 22的製備過程，以化合物 13替換化合物 21，製備得到化合物 24。LC-MS: m/z = 633.36 (M+H) +。 實施例 25
參考實施例22中化合物 22的製備過程，以化合物 14替換化合物 21，製備得到化合物 25。LC-MS: m/z = 633.36 (M+H) +。 實施例 26
參考實施例22中化合物 22的製備過程，以化合物 17替換化合物 21，製備得到化合物 26。LC-MS: m/z = 645.32 (M+H) +。 實施例 27
參考實施例22中化合物 22的製備過程，以化合物 18替換化合物 21，製備得到化合物 27。LC-MS: m/z = 645.27 (M+H) +。 實施例 28
參考實施例22中化合物 22的製備過程，以化合物 19替換化合物 21，製備得到化合物 28。LC-MS: m/z = 631.30 (M+H) +。 實施例 29
將 21(455 mg)分散於六氟異丙醇(4.5 mL)中，緩慢滴加碘甲烷(105 mg)，室溫攪拌反應18 h。反應完全後，反應液經製備液相(YMC ODS 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-30 mM乙酸銨水溶液(10%-50%/0-60 min梯度洗提)純化後，再脫鹽(YMC ODS 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%甲酸水(10%-10%-20%-90%/0-15-16-60 min))純化得化合物 29。LC-MS: m/z = 631.26 (M+H) +。 實施例 30
步驟1：
將 10h(200 mg)分散於DMF (5 mL)中，降溫至0~5℃，加入NaH (50 mg，60%)和碘甲烷(350 mg)，保溫攪拌反應4 h。反應完全後，向反應系統中加入飽和氯化銨溶液(30 mL)，乙酸乙酯(50 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:500~1:100)純化得到化合物 30a。LC-MS: m/z = 834.55 (M+H) +。
步驟2：
將 30a(200 mg)分散於二氯甲烷(2 mL)中，降溫至0~5℃，加入間氯過氧苯甲酸(103 mg)，保溫攪拌1 h。反應完全後，向反應液中加入10%硫代硫酸鈉溶液(50 mL)，二氯甲烷(80 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得到化合物 30b。LC-MS: m/z = 866.52 (M+H) +。
步驟3：
將 30b(200 mg)、((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇(112 mg)分散於四氫呋喃(5 mL)中，降溫至0℃，滴加雙(三甲基矽基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(1N，0.6 mL)，移至室溫攪拌反應過夜。反應完全後，向反應系統中加入飽和氯化銨溶液(100 mL），乙酸乙酯(100 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得到化合物 30c。LC-MS: m/z = 945.62 (M+H) +。
步驟4：
將 30c(390 mg)、氟化銫(1.25 g)分散於DMF (15 mL)中，室溫攪拌反應2 h。反應完全後，向反應液中加入水(50 mL)，乙酸乙酯(80 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(80 mL*3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 30d。LC-MS: m/z = 789.40 (M+H) +。
步驟5：
將 30d(250 mg)分散於二氯甲烷(2.5 mL)中，降溫至0~5℃，向反應系統中滴加氯化氫1,4-二氧六環溶液(4 N，2.5 mL)，保溫反應0.5 h。反應完全後，將反應液減壓濃縮至乾，經製備液相(YMC AQ C18 50*250層析管柱；乙腈-0.05%乙酸(10%-70%/0-60 min梯度洗提)純化得化合物 30。LC-MS: m/z = 645.32 (M+H) +。 實施例 31
參考實施例11中化合物 11的製備方法，在步驟1中，以叔丁胺替換 11a，製備得到化合物 31。LC-MS: m/z = 604.30 (M+H) +。
1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 7.96 (dd, J=9.2 Hz, J=6.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J= 54.0 Hz, 1H), 4.61-4.50 (m, 2H), 4.17 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 4.16-4.06 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 3H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.17-1.99 (m, 3H), 1.90-1.76(m, 3H), 1.65(s, 9H)。 實施例 32 和實施例 33
步驟1：
將 32a(2 g)、咪唑(5.4 g)分散於DMF (40 mL)中，室溫下攪拌30 min，加入叔丁基二甲基氯矽烷(6 g)，繼續攪拌反應12 h。向反應液中加入水(100 mL)和乙酸乙酯(150 mL)，攪拌分液，水相用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 32b。LC-MS: m/z = 190.16 (M+H) +。
步驟2：
將 32b(2 g)分散於DMF (200 mL)中，室溫下滴加碘乙烷(1.47 g)，攪拌反應12 h。向反應液中加入水(200 mL)和乙酸乙酯(250 mL)，攪拌分液，水相用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(150 mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 32c。LC-MS: m/z = 218.19 (M+H) +。
步驟3：
將 10d(530 mg)分散於四氫呋喃(20 mL)中，依次緩慢加入DIPEA (923 mg)和 32c(774 mg)，室溫攪拌反應1 h。反應完全後，反應液減壓濃縮，管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:100~1:20)純化得到化合物 32d。LC-MS: m/z = 479.13 (M+H) +。
步驟4：
將 32d(532 mg)、氟化銫(2029 mg)分散於DMF (22 mL)中，升溫至80℃攪拌反應3 h。反應完全後，向反應液中加入水(100 mL)和乙酸乙酯(100 mL)，攪拌分液，有機相用10%食鹽水(80 mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:50~1:5)純化得到化合物 32e。LC-MS: m/z = 329.06 (M+H) +。
步驟5：
將 32e(172 mg)、 10g(938 mg)、氯[(4-( N, N-二甲胺基)苯基]二叔丁基膦(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(60.2 mg）、磷酸鉀(333 mg)、水(1.72 mL)分散於1,4-二氧六環(8.6 mL)中，氮氣保護，升溫至90℃攪拌反應5 h。反應液降溫至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至乾，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:100~1:30)純化得到化合物 32f。LC-MS: m/z = 679.29 (M+H) +。
步驟6：
將 32f(275 mg)分散於二氯甲烷(15 mL)中，降溫至0~5℃，加入間氯過氧苯甲酸(85%，412 mg)，保溫攪拌1 h。反應完全後，向反應液中加入10%硫代硫酸鈉溶液(100 mL)，二氯甲烷(100 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 32g。LC-MS: m/z = 711.28 (M+H) +。
步驟7：
將 32g(245 mg)、((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇(275 mg)分散於四氫呋喃(8 mL)中，降溫至0℃，滴加雙(三甲基矽基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(1 N，1.4 mL)，保溫攪拌30 min。反應完全後，向反應系統中加入飽和氯化銨溶液(50 mL)，乙酸乙酯(80 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(80 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 32h。LC-MS: m/z = 790.40 (M+H) +。
步驟8：
將 32h(285 mg)、氟化銫(550 mg)分散於DMF (10 mL)中，室溫攪拌反應2 h。向反應液中加入水(50 mL)和乙酸乙酯(80 mL)，攪拌分液，水相用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 32i。LC-MS: m/z = 634.26 (M+H) +。
步驟9：
將 32i(280 mg)分散於二氯甲烷(20 mL)中，降溫至0~5℃，向反應系統中滴加氯化氫1,4-二氧六環溶液(4 N，4 mL)，保溫反應1 h。反應完全後，將反應液減壓濃縮至乾，經製備液相(YMC ODS 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%FA (10%-40%/0-60 min梯度洗提)純化得到化合物 32j。LC-MS: m/z = 590.24 (M+H) +。
步驟10：
化合物 32j經製備液相(YMC Cellulose-SC 10 µm 30*250層析管柱；乙醇-正己烷(40%-100%/0-30 min梯度洗提)依次純化得到化合物 32(Rt 13.1 min，61 mg)及化合物 33(Rt 15.6 min，58 mg)。
化合物 32：LC-MS: m/z = 590.24 (M+H) +。
1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 7.96-7.95 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.37 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 1H), 5.28 (d, J= 53.6 Hz, 1H), 4.58-4.51 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.19-4.00 (m, 5H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 3H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.14-1.97 (m, 3H), 1.88-1.73(m, 3H), 1.31-1.27 (m, 6H)。
化合物 33：LC-MS: m/z = 590.24 (M+H) +。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d 6), δ: 10.11 (s, 1H), 7.95 (dd, J= 9.0 Hz, J= 6.0 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.37-7.36 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 1H), 5.28 (d, J= 53.8 Hz, 1H), 4.58-4.51 (m, 1H), 4.34 (d, J= 12.9 Hz, 1H), 4.19-4.00 (m, 5H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 3H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.14-1.96 (m, 3H), 1.88-1.73(m, 3H), 1.31-1.26 (m, 6H)。
化合物32相對33在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物33相對32在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 34
步驟1：
將 34a(7.25 g)、對甲氧基苄氯(26.3 g)分散於DMF (80 mL)中，室溫攪拌下加入鈉氫(60%，5.9 g)，繼續攪拌反應2 h。反應完全後，加入氯化銨溶液(20 mL)淬滅反應，加入水(100 mL)和乙酸乙酯(150 mL)攪拌分液，水相用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:100~1:10)純化得到化合物 34b。LC-MS: m/z = 413.16 (M+H) +。
步驟2：
將 34b(1.25 g)、雙二苯基膦二氯化鈀(0.21 g)、三丁基(1-乙氧基乙烯)錫(3.1 mL)分散於DMF (10 mL)中，氮氣保護，升溫至80℃攪拌反應8 h。反應完全後，反應液降溫至室溫，稀鹽酸調節pH至酸性，加入水(100 mL)和乙酸乙酯(100 mL)，攪拌分液，水相用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用10%碳酸氫鈉溶液(100 mL)和5%食鹽水(100 mL)各洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(乙酸乙酯：石油醚= 1:50~1:5)純化得到化合物 34c。LC-MS: m/z = 377.26 (M+H) +。
步驟3：
將 34c(0.7 g)、2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙胺(1.12 g)、鈦酸四異丙酯(1.2 mL)分散於甲醇(14 mL)中，升溫至80℃攪拌反應6 h。反應液降溫至0℃，加入硼氫化鈉(240 mg)，移至室溫攪拌反應4 h。反應完後，反應液經矽藻土過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:20~1:2)純化得到化合物 34d。LC-MS: m/z = 536.39 (M+H) +。
步驟4：
將 10d(800 mg)、 34d(980 mg)、DIPEA (580 mg)分散於四氫呋喃(20 mL)中，室溫攪拌反應1.5 h。反應完全後，反應液減壓濃縮，管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:100~1:10)純化得到化合物 34e。LC-MS: m/z = 797.65 (M+H) +。
步驟5：
將 34e(809 mg)、氟化銫(1.6 g)分散於DMF (16 mL)中，升溫至60℃攪拌反應2 h。反應完全後，向反應液中加入水(100 mL)和乙酸乙酯(100 mL)，攪拌分液，水相用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取，有機相用10%食鹽水(100 mL*2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 34f。LC-MS: m/z = 647.28 (M+H) +。
步驟6：
將 34f(650 mg)分散於二氯甲烷(30 mL)中，降溫至0~5℃，加入間氯過氧苯甲酸(85%，860 mg)，保溫攪拌1 h。反應完全後，向反應液中加入10%硫代硫酸鈉溶液(100 mL)，二氯甲烷(100 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 34g。LC-MS: m/z = 679.27 (M+H) +。
步驟7：
將 34g(725 mg)、((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇(850 mg)分散於四氫呋喃(15 mL)中，降溫至0℃，滴加雙(三甲基矽基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(1 N，4.3 mL)，保溫攪拌1 h。反應完全後，向反應系統中加入飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅反應，加入水(50 mL)和乙酸乙酯(80 mL)攪拌分液，乙酸乙酯(80 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(80 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:100~1:20)純化得到化合物 34h。LC-MS: m/z = 758.33 (M+H) +。
步驟8：
將 34h(200 mg)分散於三氟乙酸(10 mL)中，降溫至0℃，滴加甲烷磺酸(1 mL)，移至室溫攪拌反應2 h。反應完全後，反應液減壓濃縮至無液體流出，殘餘物用二氯甲烷(10 mL)溶解，冰浴下用飽和碳酸氫鈉溶液調節系統pH至鹼性，加入水(50 mL)和二氯甲烷(50 mL)攪拌分液，二氯甲烷(50 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 34i。LC-MS: m/z = 518.21 (M+H) +。
步驟9：
將 34i(166 mg)、 10g(327 mg)、氯[(4-( N, N-二甲胺基)苯基]二叔丁基膦(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(37 mg)、磷酸鉀(198 mg)、水(2.4 mL)分散於1,4-二氧六環(12 mL)中，氮氣保護，升溫至90℃攪拌反應1 h。反應液降溫至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至乾，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:100~1:15)純化得到化合物 34j。LC-MS: m/z = 868.91 (M+H) +。
步驟10：
將 34j(175 mg)、氟化銫(306 mg)分散於DMF (10 mL)中，室溫攪拌反應2 h。向反應液中加入水(50 mL)和乙酸乙酯(80 mL)，攪拌分液，水相用乙酸乙酯(50 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(80 mL*3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 34k。LC-MS: m/z = 712.50 (M+H) +。
步驟11：
將 34k(168 mg)分散於二氯甲烷(10 mL)中，降溫至0~5℃，向反應系統中滴加氯化氫1,4-二氧六環溶液(4 N，2 mL)，保溫攪拌反應1 h。反應完全後，將反應液減壓濃縮至乾，經製備液相(YMC ODS 10 µm 30*250層析管柱；乙腈-0.1% FA (5%-5%/0-60 min梯度洗提))純化得到化合物 34。LC-MS: m/z = 668.42 (M+H) +。 實施例 35 和實施例 36
化合物 34經製備液相(YMC Cellulose-SC 10 µm 30*250層析管柱；乙醇-正己烷(30%-100%/0-40 min梯度洗提))依次純化得到化合物 35(Rt 16.2 min，44 mg)及化合物 36(Rt 22.3 min，57 mg)。
化合物 35：LC-MS: m/z = 668.40 (M+H) +。
1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 10.15 (br, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.65 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.34 (dd, J= 29.2 Hz, J= 5.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.30 (d, J= 54.6 Hz, 1H), 4.47-4.16 (m, 3H), 4.11-3.96 (m, 2H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.14-3.03 (m, 3H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 3H), 1.88-1.75(m, 3H), 1.62-1.58 (m, 3H)。
化合物 36：LC-MS: m/z = 668.41 (M+H) +。
1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6), δ: 10.15 (br, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.65 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.68 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 6.39-6.29 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.30 (d, J= 53.8 Hz, 1H), 4.46-4.21 (m, 2H), 4.16-3.97 (m, 3H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.16-3.05 (m, 3H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 3H), 1.91-1.78(m, 3H), 1.60 (t, J= 6.2 Hz, 3H)。
化合物35相對36在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物36相對35在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 37
參考實施例34中化合物 34的製備過程，在步驟3中，以DL-胺基丙醇替換2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙胺，製備得到化合物 37。LC-MS: m/z = 682.42 (M+H) +。 實施例 38
參考實施例34中化合物 34的製備過程，在步驟3中，以L-胺基丙醇替換2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙胺，製備得到化合物 38。LC-MS: m/z = 682.42 (M+H) +。 實施例 39 和實施例 40
化合物 38經液相(CHIRALPAK ID 5.0 µm 4.6*250 mm；正己烷-0.1%乙醇胺/乙醇(50%/等度洗提20 min))依次純化得到化合物 39(Rt 11.6 min, LC-MS: m/z = 682.42 (M+H) +)及化合物 40(Rt 14.9 min, LC-MS: m/z = 682.42 (M+H) +)。
化合物 39： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 10.30-9.97 (m, 1H),  8.15-7.85 (m, 2H), 7.83-7.60 (m, 1H), 7.59-7.30 (m, 2H), 7.28-7.04 (m, 1H), 6.83-6.37 (m, 2H), 5.78-5.44 (m, 2H), 5.43-5.15 (m, 1H), 4.64-4.41 (m, 1H), 4.38-3.72 (m, 5H), 3.21-2.94 (m, 3H), 2.93-2.76 (m, 1H), 2.27-1.96 (m, 3H), 1.95-1.71 (m, 3H), 1.70-1.52 (m, 3H), 0.74-0.44 (m, 3H)。
化合物 40： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6), δ: 10.30-9.97 (m, 1H), 8.10-7.86 (m, 2H), 7.73 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.56-7.42 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.25-7.08 (m, 1H), 6.82-6.62 (m, 1H), 6.60-6.36 (m, 1H), 5.82-5.53 (m, 2H), 5.43-5.15 (m, 1H), 4.46-4.26 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.98-3.79 (m, 2H), 3.21-2.98 (m, 3H), 2.92-2.76 (m, 1H), 2.23-1.95 (m, 3H), 1.93-1.73 (m, 3H), 1.72-1.58 (m, 3H), 1.28-1.17 (m, 3H)。
化合物39相對40在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物40相對39在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 41
參考實施例34中化合物 34的製備過程，在步驟3中，以D-胺基丙醇替換 2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙胺，製備得到化合物 41。LC-MS: m/z = 682.42 (M+H) +。 實施例 42 和實施例 43
化合物 41經液相(CHIRALPAK ID 5.0 µm 4.6*250 mm；正己烷-0.1%乙醇胺/乙醇(50%/等度洗提20 min))依次純化得到化合物 42(Rt 13.7 min, LC-MS: m/z = 682.42 (M+H) +)及化合物 43(Rt 16.6 min, LC-MS: m/z = 682.42 (M+H) +)。
化合物 42： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 10.16(br, 1H), 8.10-7.90 (m, 2H), 7.71 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.26-7.07 (m, 1H), 6.79-6.64 (m, 1H), 6.63-6.41 (m, 1H), 5.80-5.46 (m, 2H), 5.42-5.14 (m, 1H), 4.69-4.43 (m, 1H), 4.37-4.15 (m, 2H), 4.14-3.75 (m, 3H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.22-1.96 (m, 3H), 1.93-1.73 (m, 3H), 1.69-1.55 (m, 3H), 0.72-0.49 (m, 3H)。
化合物 43： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6), δ: 10.15(br, 1H), 8.10-7.89 (m, 2H), 7.73 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.10 (m, 1H), 6.78-6.63 (m, 1H), 6.61-6.38 (m, 1H), 5.79-5.56 (m, 2H), 5.42-5.18 (m, 1H), 4.44-4.26 (m, 1H), 4.21-3.79 (m, 5H), 3.20-2.99 (m, 3H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.22-1.97 (m, 3H), 1.94-1.73 (m, 3H), 1.72-1.57 (m, 3H), 1.27-1.17 (m, 3H)。
化合物42相對43在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物43相對42在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 44
參考實施例32中化合物 32j的製備過程，在步驟2中，以碘環丙烷替換碘乙烷，製備得到化合物 44。LC-MS: m/z = 602.22 (M+H) +。 實施例 45 和實施例 46
化合物 44經製備液相(YMC Cellulose-SC 10 µm 30*250層析管柱；乙醇-正己烷(20%-80%/0-40 min梯度洗提))依次純化得到化合物 45(Rt 15.1 min, LC-MS: m/z = 602.22 (M+H) +)及化合物 46(Rt 22.6 min, LC-MS: m/z = 602.22 (M+H) +)。
化合物45相對46在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物46相對45在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 47 和實施例 48
參考實施例34中化合物 34i的製備過程，在步驟3中，以L-胺基丙醇替換2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙胺，製備得到化合物 47a。LC-MS: m/z = 532.20 (M+H) +。
步驟1：
將 47a(160 mg)、((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(271 mg)、氯[(4-( N, N-二甲胺基)苯基]二叔丁基膦(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(35 mg)、磷酸鉀(190 mg)、水(3 mL)分散於1,4-二氧六環(15 mL)中，氮氣保護，升溫至90℃攪拌反應2 h。反應液降溫至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至乾，管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:10~1:2)純化得到化合物 47b。LC-MS: m/z = 822.77 (M+H) +。
步驟2：
將 47b(157 mg)、氟化銫(300 mg)分散於DMF (16 mL)中，室溫攪拌反應2 h。向反應液中加入水(200 mL)和乙酸乙酯(200 mL)，攪拌分液，有機相用5%食鹽水(100 mL*4)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 47c。LC-MS: m/z = 666.40 (M+H) +。
步驟3：
化合物 47c經製備液相(YMC Cellulose-SB 10 µm 30*250層析管柱；乙醇-正己烷(10%-90%/0-40 min梯度洗提))依次純化得到化合物 47(Rt 16.3 min, LC-MS: m/z = 666.40 (M+H) +)及化合物 48(Rt 18.4 min, LC-MS: m/z = 666.40(M+H) +)。
化合物47相對48在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物48相對47在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 49
參考實施例32中化合物 32j的製備過程，在步驟2中，以2-碘代丙烷替換碘乙烷，製備得到化合物 49。LC-MS: m/z = 604.34 (M+H) +。 實施例 50
參考實施例32中化合物 32j的製備過程，在步驟2中，以1,1-二氟-2-碘代乙烷替換碘乙烷，製備得到化合物 50。LC-MS: m/z = 626.30 (M+H) +。 實施例 51
參考實施例34中化合物 34的製備過程，在步驟7中，以((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲烷- d 2-醇替換((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇，製備得到化合物 51。LC-MS: m/z = 670.38 (M+H) +。 實施例 52
參考實施例47中化合物 47c的製備過程，在步驟1中，以6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-2-胺替換((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，製備得到化合物 52。LC-MS: m/z = 681.32 (M+H) +。 實施例 53 和實施例 54
化合物 52經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(60%-90%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 53(Rt 22 min, LC-MS: m/z = 681.32 (M+H) +)及化合物 54(Rt 25 min, LC-MS: m/z = 681.34 (M+H) +)。
化合物53相對54在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物54相對53在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 55 和實施例 56
參考實施例47中化合物 47b的製備過程，在步驟1中，以(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸替換((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，製備得到化合物 55a。
化合物 55a經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(60%-90%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 55(Rt 25 min, LC-MS: m/z = 656.28 (M+H) +)及化合物 56(Rt 28 min, LC-MS: m/z = 656.28 (M+H) +)。
化合物 55： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 7.99 (dd, J= 4.8 Hz, J= 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 7.6, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (br, 1H), 6.69 (dd, J= 7.4 Hz, J= 5.0 Hz, 1H), 6.52 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.38-5.19 (m, 1H), 4.52 (dd, J= 12.6 Hz, J= 5.2 Hz, 1H), 4.38-4.25 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.14-2.98 (m, 3H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 3H), 2.17-1.95 (m, 3H), 1.89-1.74 (m, 3H), 1.60 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.54 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
化合物 56： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 7.99 (dd, J= 4.8 Hz, J= 1.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.31 (br, 1H), 6.70 (dd, J= 7.4 Hz, J= 4.9 Hz, 1H), 6.45 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.38-5.20 (m, 1H), 4.35 (dd, J= 12.4 Hz, J= 5.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.13-2.98 (m, 3H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 3H), 2.17-1.96 (m, 3H), 1.90-1.72 (m, 3H), 1.62 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.17 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
化合物55相對56在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物56相對55在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 57 和實施例 58
參考實施例47中化合物 47b的製備過程，在步驟1中，以2-(二甲胺基)苯基硼酸頻那醇酯替換((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，製備得到化合物 57a。
化合物 57a經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(50%-90%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 57(Rt 49 min)及化合物 58(Rt 52 min)。
化合物 57：LC-MS: m/z = 617.41 (M+H) +。
1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 7.99 (s, 1H), 7.69 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.57-6.49 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.42-5.17 (m, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.29 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 3H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.53 (s, 6H), 2.21-1.98 (m, 3H), 1.91-1.74 (m, 3H), 1.59 (d, J= 5.8 Hz, 3H) , 0.55 (d, J= 6.2 Hz, 3H)。
化合物 58：LC-MS: m/z = 617.38 (M+H) +。
1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.16-7.04 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.75-6.64 (m, 1H), 6.54-6.41 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.42-5.17 (m, 1H), 4.41-4.27 (m, 1H), 4.20 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 3.16-2.99 (m, 3H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.54 (s, 6H), 2.21-1.95 (m, 3H), 1.91-1.71 (m, 3H), 1.70-1.53 (m, 3H) , 1.27-1.10 (m, 3H)。
化合物57相對58在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物58相對57在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 59 和實施例 60
參考實施例47中化合物 47b的製備過程，在步驟1中，以1-萘硼酸替換((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，製備得到化合物 59a。
化合物 59a經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(60%-90%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 59(Rt 49 min, LC-MS: m/z = 624.40 (M+H) +)及化合物 60(Rt 55 min, LC-MS: m/z = 624.37 (M+H) +)。
化合物59相對60在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物60相對59在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 61 和實施例 62
參考實施例47中化合物 47b的製備過程，在步驟1中，以2-(三氟甲基)苯硼酸替換((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，製備得到化合物 61a。
化合物 61a經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(60%-90%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 61(Rt 35 min, LC-MS: m/z = 642.34 (M+H) +)及化合物 62(Rt 40 min, LC-MS: m/z = 642.34 (M+H) +)。
化合物 61： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 7.99 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.8, 1H), 7.80 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.57 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.74-6.64 (m, 1H), 6.58-6.46 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.38-5.19 (m, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.16-2.99 (m, 3H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.20-1.97 (m, 3H), 1.91-1.72 (m, 3H), 1.60 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 0.54 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
化合物 62： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 7.99 (dd, J= 4.8 Hz, J= 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.58 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 7.4 Hz, J= 5.0 Hz, 1H), 6.45 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.38-5.20 (m, 1H), 4.35 (dd, J= 12.6 Hz, J= 5.6 Hz, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.13-2.99 (m, 3H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.20-1.96 (m, 3H), 1.89-1.72 (m, 3H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.17 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
化合物61相對62在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物62相對61在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 63 和實施例 64
參考實施例47中化合物 47b的製備過程，在步驟1中，以3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺替換((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，製備得到化合物 63a。
化合物 63a經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(60%-90%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 63(Rt 24 min, LC-MS: m/z = 691.23 (M+H) +)及化合物 64(Rt 27 min, LC-MS: m/z = 691.23 (M+H) +)。
化合物 63： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 8.02-7.95 (m, 1H), 7.69 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 6.89-6.83 (m, 1H), 6.69 (dd, J= 7.4 Hz, J= 5.0 Hz, 1H), 6.57-6.38 (m, 2H), 6.37-6.19 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.38-5.19 (m, 1H), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 3H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, 3H), 1.89-1.74 (m, 3H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.53 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
化合物 64： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 8.02-7.96 (m, 1H), 7.76-7.67 (m, 1H), 6.86 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 7.4 Hz, J= 4.9 Hz, 1H), 6.56-6.38 (m, 2H), 6.30 (br, 2H), 5.60 (s, 2H), 5.38-5.20 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.09-4.02 m, 1H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.13-3.00 (m, 3H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, 3H), 1.89-1.72 (m, 3H), 1.62 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.16 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
化合物63相對64在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物64相對63在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 65 和實施例 66
參考實施例34中化合物 34f的製備過程，在步驟3中，以L-胺基丙醇替換2-(叔丁基二甲基矽氧基)乙胺，製備得到化合物 65a。LC-MS: m/z = 661.33 (M+H) +。
步驟1：
將 65a(1.5 g)分散於二氯甲烷(30 mL)中，降溫至0~5℃，加入間氯過氧苯甲酸(80%，1.82 g)，保溫攪拌1 h。反應完全後，向反應液中加入10%硫代硫酸鈉溶液(100 mL)，二氯甲烷(100 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 65b。LC-MS: m/z = 693.31 (M+H) +。
步驟2：
將 65b(600 mg)、甲醇(83 mg)分散於四氫呋喃(10 mL)中，降溫至0℃，滴加雙(三甲基矽基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(1 N，2.6 mL)，保溫攪拌1 h。反應完全後，向反應系統中加入飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅反應，加入水(50 mL)和乙酸乙酯(80 mL)攪拌分液，乙酸乙酯(80 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(80 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:150~1:50)純化得到化合物 65c。LC-MS: m/z = 645.31 (M+H) +。
步驟3：
將 65c(500 mg)分散於三氟乙酸(10 mL)中，降溫至0℃，滴加甲烷磺酸(1 mL)，移至室溫攪拌反應2 h。反應完全後，反應液減壓濃縮至無液體流出，殘餘物用二氯甲烷(10 mL)溶解，冰浴下用飽和碳酸氫鈉溶液調節系統pH至鹼性，加入水(50 mL)和二氯甲烷(50 mL)攪拌分液，二氯甲烷(50 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 65d。LC-MS: m/z = 405.24 (M+H) +。
步驟4：
將 65d(450 mg)、 10g(1.14 g)、氯[(4-( N, N-二甲胺基)苯基]二叔丁基膦(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(128 mg)、磷酸鉀(706 mg)、水(4 mL)分散於1,4-二氧六環(20 mL)中，氮氣保護，升溫至90℃攪拌反應3 h。反應液降溫至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至乾，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:200~1:100)純化得到化合物 65e。LC-MS: m/z = 755.40 (M+H) +。
步驟5：
將 65e(550 mg)、氟化銫(1.66 g)分散於DMF (20 mL)中，室溫攪拌反應2 h。向反應液中加入水(50 mL)和乙酸乙酯(80 mL)，攪拌分液，水相乙酸乙酯(50 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(80 mL*3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 65f。LC-MS: m/z = 599.33 (M+H) +。
步驟6：
將 65f(438 mg)分散於二氯甲烷(5 mL)中，降溫至0~5℃，向反應系統中滴加氯化氫1,4-二氧六環溶液(4 N，1 mL)，保溫攪拌反應1 h。反應完全後，將反應液減壓濃縮至無液體流出，得化合物 65g。LC-MS: m/z = 555.25 (M+H) +。
步驟7：
化合物 65g經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(40%-70%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 65(Rt 28 min，LC-MS: m/z = 555.25 (M+H) +)及化合物 66(Rt 32 min，LC-MS: m/z = 555.24 (M+H) +)。
化合物 65： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 10.16 (br, 1H), 8.06-7.89 (m, 2H), 7.71 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.24-7.09 (m, 1H), 6.75-6.65 (m, 1H), 6.64-6.45 (m, 1H), 5.67-5.48 (m, 2H), 4.59-4.46 (m, 1H), 4.32-4.17 (m, 1H), 4.10-3.77 (m, 5H), 1.68-1.54 (m, 3H), 0.67-0.52 (m, 3H)。
化合物 66： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 10.13 (br, 1H), 8.03-7.92 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.37 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.22-7.12 (m, 1H), 6.73-6.66 (m, 1H), 6.58-6.43 (m, 1H), 5.72-5.57 (m, 2H), 4.41-4.27 (m, 1H), 4.10-3.79 (m, 6H), 1.70-1.59 (m, 3H), 1.27-1.18 (m, 3H)。
化合物65相對66在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物66相對65在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 67 和實施例 68
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以 N-甲基- L-脯氨醇替換甲醇，製備得到化合物 67a。
化合物 67a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 30*250層析管柱；乙腈-0.05%三氟乙酸水溶液(10%-65%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 67(Rt 23.1 min, LC-MS: m/z = 638.37 (M+H) +)及化合物 68(Rt 24.4 min, LC-MS: m/z = 638.37 (M+H) +)。
化合物67相對68在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物68相對67在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 69 和實施例 70
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以(1-(嗎啉甲基)環丙基)甲醇替換甲醇，製備得到化合物 69a。
化合物 69a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 30*250層析管柱；乙腈-0.05%三氟乙酸水溶液(10%-60%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 69(Rt 24.6 min, LC-MS: m/z = 694.40 (M+H) +)及化合物 70(Rt 26.5 min, LC-MS: m/z = 694.38 (M+H) +)。
化合物 69： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 10.50-9.46 (m, 1H), 8.28-8.20 (m, 1H), 8.15 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.85-7.56 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.22-7.04 (m, 2H), 6.63-6.47 (m, 1H), 4.64-4.42 (m, 3H), 4.36-3.91 (m, 6H), 3.83-3.56 (m, 4H), 3.43-3.02 (m, 3H), 1.77-1.60 (m, 3H), 0.98-0.62 (m, 7H)。
化合物 70： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 10.16-10.08 (m, 1H), 8.03-7.92 (m, 2H), 7.72 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.37 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 1H), 6.75-6.65 (m, 1H), 6.56-6.37 (m, 1H), 5.77-5.62 (m, 2H), 4.43-4.21 (m, 3H), 4.10-3.82 (m, 3H), 3.70-3.44 (m, 4H), 2.47-2.26 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.38-1.14 (m, 7H), 0.72-0.61 (m, 2H), 0.53-0.33 (m, 2H)。
化合物69相對70在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物70相對69在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 71 和實施例 72
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲烷- d 2-醇替換甲醇，製備得到化合物 71a。
化合物 71a經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(40%-80%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 71(Rt 40 min, LC-MS: m/z = 684.36 (M+H) +)及化合物 72(Rt 43 min, LC-MS: m/z = 684.37 (M+H) +)。
化合物 71： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 10.36-9.87 (m, 1H), 8.19-7.83 (m, 2H), 7.81-7.59 (m, 1H), 7.57-7.29 (m, 2H), 7.28-7.02 (m, 1H), 6.89-6.33 (m, 2H), 5.81-5.45 (m, 2H), 5.44-5.09 (m, 1H), 4.72-3.70 (m, 4H), 3.20-2.70 (m, 3H), 2.34-1.46 (m, 10H), 0.85-0.41 (m, 3H)。
化合物 72： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 10.23-10.11 (m, 1H), 8.06-7.91 (m, 2H), 7.74 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 1H), 6.76-6.67 (m, 1H), 6.54-6.37 (m, 1H), 5.87-5.62 (m, 2H), 5.61-5.37 (m, 1H), 4.50-4.31 (m, 1H), 4.14-3.83 (m, 3H), 3.79-2.96 (m, 4H), 2.47-2.15 (m,3H), 2.14-1.87 (m, 3H), 1.76-1.57 (m, 3H), 1.33-1.15 (m, 3H)。
化合物71相對72在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物72相對71在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 73 和實施例 74
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以(2 S)-2-甲氧基-1-丙醇替換甲醇，製備得到化合物 73a。
化合物 73a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 30*250層析管柱；乙腈-0.05%三氟乙酸水溶液(20%-80%/0-40 min梯度洗提))依次純化得到化合物 73(Rt 27.1 min, LC-MS: m/z = 613.31 (M+H) +)及化合物 74(Rt 29.3 min, LC-MS: m/z = 613.27 (M+H) +)。
化合物73相對74在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物74相對73在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 75 和實施例 76
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以( R)-2-甲氧基-1-丙醇替換甲醇，製備得到化合物 75a。
化合物 75a經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(40%-70%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 75(Rt 28 min, LC-MS: m/z = 613.33 (M+H) +)及化合物 76(Rt 31 min, LC-MS: m/z = 613.33 (M+H) +)。
化合物 75： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 10.19 (br, 1H), 8.05-7.91 (m, 2H), 7.71 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.27-7.11 (m, 1H), 6.76-6.66 (m, 1H), 6.62-6.44 (m, 1H), 5.67-5.47 (m, 2H), 4.60-4.46 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 2H), 4.33-4.21 (m, 1H), 4.12-3.78 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.72-1.55 (m, 3H), 1.29-1.14 (m, 3H), 0.67-0.63 (m, 3H)。
化合物 76： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 10.20 (br, 1H), 8.09-7.89 (m, 2H), 7.74 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 1H), 7.39 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.14 (m, 1H), 6.77-6.65 (m, 1H), 6.62-6.41 (m, 1H), 5.78-5.52 (m, 2H), 4.46-4.28 (m, 3H), 4.14-3.83 (m, 3H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.75-1.58 (m, 3H), 1.32-1.14 (m, 6H)。
化合物75相對76在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物76相對75在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 77 和實施例 78
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-醇替換甲醇，製備得到化合物 77a。
化合物 77a經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-30 mM醋酸銨(50%-80%/0-60 min梯度洗提))純化，再分別經乙腈/0.1%甲酸脫鹽依次得到化合物 77(Rt 21 min, LC-MS: m/z = 627.32 (M+H) +)及化合物 78(Rt 24 min, LC-MS: m/z = 627.33 (M+H) +)。
化合物 77： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 8.08-7.90 (m, 2H), 7.71 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.54-7.32 (m, 2H), 7.27-7.09 (m, 1H), 6.78-6.41 (m, 2H), 5.72-5.48 (m, 2H), 4.63-4.43 (m, 1H), 4.39-3.76 (m, 6H), 3.19 (s, 3H), 1.73-1.51 (m, 3H), 1.31-1.18 (m, 6H), 0.70-0.48 (m, 3H)。
化合物 78： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 8.08-7.90 (m, 2H), 7.74 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.54-7.33 (m, 2H), 7.28-7.10 (m, 1H), 6.84-6.64 (m, 1H), 6.63-6.39 (m, 1H), 5.80-5.50 (m, 2H), 4.45-3.80 (m, 7H), 3.20 (s, 3H), 1.77-1.59 (m, 3H), 1.33-1.18 (m, 9H)。
化合物77相對78在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物77相對78在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 79 和實施例 80
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以3-二甲胺基-1-丙醇替換甲醇，製備得到化合物 79a。
化合物 79a經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(50%-80%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 79(Rt 32 min, LC-MS: m/z = 626.36 (M+H) +)及化合物 80(Rt 36 min, LC-MS: m/z = 626.36 (M+H) +)。
化合物 79： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 10.18 (br, 1H), 8.07-7.88 (m, 2H), 7.71 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.26-7.10 (m, 1H), 6.77-6.67 (m, 1H), 6.61-6.43 (m, 1H), 5.66-5.45 (m, 2H), 4.62-4.38 (m, 3H), 4.34-4.18 (m, 1H), 4.12-3.77 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 6H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.69-1.53 (m, 3H), 0.71-0.50 (m, 3H)。
化合物 80： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 10.17 (br, 1H), 8.07-7.90 (m, 2H), 7.73 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 7.38 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.24-7.13 (m, 1H), 6.77-6.63 (m, 1H), 6.58-6.40 (m, 1H), 5.75-5.51 (m, 2H), 4.49-4.25 (m, 3H), 4.13-3.80 (m, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 3H), 1.27-1.17 (m, 3H)。
化合物79相對80在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物80相對79在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 81
參考實施例47中化合物 47b的製備過程，在步驟1中，以叔丁基(3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲基)胺基甲酸酯替換((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，製備得到化合物 81a。LC-MS: m/z = 788.41 (M+H) +。
將 81a(430 mg)分散於二氯甲烷(10 mL)中，降溫至0~5℃，加入三氟乙酸(4 mL)，保溫攪拌反應2 h。反應完全後，反應液減壓濃縮至無液體流出，殘餘物用二氯甲烷(10 mL)溶解，冰浴下用飽和碳酸氫鈉溶液調節系統pH至鹼性，加入水(50 mL)和二氯甲烷(50 mL)攪拌分液，二氯甲烷(50 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 81。LC-MS: m/z = 688.30 (M+H) +。 實施例 82 和實施例 83
化合物 81經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(70%-90%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 82(Rt 23 min, LC-MS: m/z = 688.35 (M+H) +)及化合物 83(Rt 24 min, LC-MS: m/z = 688.30 (M+H) +)。
化合物82相對83在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物83相對82在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 84
參考實施例47中化合物 47b的製備過程，在步驟1中，以6-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2-(三苯基甲基)-2 H-吲唑(參照WO2022173032A1合成)替換((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，製備得到化合物 84a。LC-MS: m/z = 888.60 (M+H) +。
將 84a(200 mg)分散於甲醇(10 mL)中，室溫下加入對甲苯磺酸(10 mg)，繼續攪拌反應1 h。反應完全後，反應液經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(50%-90%/0-60 min梯度洗提))純化得化合物 84。LC-MS: m/z = 646.48 (M+H) +。 實施例 85 和實施例 86
化合物 84經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(50%-90%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 85(Rt 43 min, LC-MS: m/z = 646.48 (M+H) +)及化合物 86(Rt 47 min, LC-MS: m/z = 646.48 (M+H) +)。
化合物 85： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 13.18 (br, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86-7.60 (m, 2H), 7.56-7.33 (m, 1H), 6.88-6.40 (m, 2H), 5.83-5.48 (m, 2H), 5.46-5.15 (m, 1H), 4.68-4.47 (m, 1H), 4.46-3.90 (m, 4H), 3.19-2.97 (m, 3H), 2.92-2.73 (m, 1H), 2.31-1.95 (m, 6H), 1.94-1.72 (m, 3H), 1.71-1.50 (m, 3H), 0.77-0.48 (m, 3H)。
化合物 86： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 13.18 (br, 1H), 8.09-7.95 (m, 1H), 7.87-7.66 (m, 2H), 7.54-7.40 (m, 1H), 6.80-6.68 (m, 1H), 6.58-6.43 (m, 1H), 5.80-5.49 (m, 2H), 5.44-5.17 (m, 1H), 4.46-4.33 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 4.02-3.85 (m, 2H), 3.16-2.99 (m, 3H), 2.91-2.77 (m, 1H), 2.26-1.94 (m, 6H), 1.92-1.73 (m, 3H), 1.72-1.56 (m, 3H), 1.33-1.15 (m, 3H)。
化合物85相對86在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物86相對85在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 87 和實施例 88
參考實施例65中化合物 65d的製備過程，在步驟2中，以 N-甲基- L-脯氨醇替換甲醇，製備得到化合物 87a。LC-MS: m/z = 488.23 (M+H) +。
步驟1：
將 87a(132 mg)、((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(244 mg）、氯[(4-( N, N-二甲胺基)苯基]二叔丁基膦(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(31 mg)、磷酸鉀(171 mg)、水(3 mL)分散於1,4-二氧六環(15 mL)中，氮氣保護，升溫至90℃攪拌反應2 h。反應液降溫至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至乾，管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=1:10~1:2)純化得到化合物 87b。LC-MS: m/z = 778.59 (M+H) +。
步驟2：
將 87b(130 mg)、氟化銫(253 mg)分散於DMF (13 mL)中，室溫攪拌反應2 h。向反應液中加入水(50 mL)和乙酸乙酯(80 mL)，攪拌分液，水相乙酸乙酯(50 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(80 mL*3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 87c。LC-MS: m/z = 622.37 (M+H) +。
步驟3：
化合物 87c經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(50%-80%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 87(Rt 32 min，LC-MS: m/z = 622.37 (M+H) +)及化合物 88(Rt 35 min，LC-MS: m/z = 622.37 (M+H) +)。
化合物 87： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 8.27-8.12 (m, 2H), 8.05-7.95 (m, 1H), 7.78-7.50 (m, 4H), 6.75-6.65 (m, 1H), 6.61-6.43 (m, 1H), 5.69-5.44 (m, 2H), 4.61-4.38 (m, 2H), 4.34-3.81 (m, 4H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 1H), 1.79-1.54 (m, 6H), 0.70-0.48 (m, 3H)。
化合物 88： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 8.44-8.09 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.89-7.36 (m, 4H), 6.87-6.40 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.70-3.66 (m, 6H), 3.07-2.86 (m, 1H), 2.73-2.56 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.28-2.12 (m, 1H), 2.08-1.89 (m, 1H) , 1.83-1.52 (m, 6H) , 1.36-1.01 (m, 3H)。
化合物87相對88在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物88相對87在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 89 和實施例 90
步驟1：
將 65b(600 mg)、乙醇(10 mL)分散於二氯甲烷(10 mL)中，降溫至0℃，緩慢加入硼氫化鈉(65 mg)，移至室溫攪拌反應1 h。反應完全後，向反應系統中加入飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅反應，加入水(50 mL)和乙酸乙酯(80 mL)攪拌分液，乙酸乙酯(80 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(80 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 89a。LC-MS: m/z = 615.30 (M+H) +。
步驟2：
將 89a(420 mg）分散於三氟乙酸(10 mL)中，降溫至0℃，滴加甲烷磺酸(1 mL)，移至室溫攪拌反應2 h。反應完全後，反應液減壓濃縮至無液體流出，殘餘物用二氯甲烷(10 mL)溶解，冰浴下用飽和碳酸氫鈉溶液調節系統pH至鹼性，加入水(50 mL)和二氯甲烷(50 mL)攪拌分液，二氯甲烷(50 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 89b。LC-MS: m/z = 375.25 (M+H) +。
步驟3：
將 89b(180 mg)、 10g(492 mg)、氯[(4-( N, N-二甲胺基)苯基]二叔丁基膦(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(55 mg)、磷酸鉀(305 mg)、水(3 mL)分散於1,4-二氧六環(15 mL)中，氮氣保護，升溫至90℃攪拌反應3 h。反應液降溫至室溫，過濾，濾液減壓濃縮至乾，管柱層析(甲醇：二氯甲烷=1:200~1:100)純化得到化合物 89c。LC-MS: m/z = 725.35 (M+H) +。
步驟4：
將 89c(220 mg)、氟化銫(592 mg)分散於DMF (5 mL)中，室溫攪拌反應2 h。向反應液中加入水(50 mL)和乙酸乙酯(80 mL)，攪拌分液，水相乙酸乙酯(50 mL*2)萃取，合併有機相，有機相用5%食鹽水(80 mL*3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮至無液體流出，得化合物 89d。LC-MS: m/z = 569.25 (M+H) +。
步驟5：
將 89d(220 mg)分散於二氯甲烷(5 mL)中，降溫至0~5℃，向反應系統中滴加氯化氫1,4-二氧六環溶液(4 N，1 mL)，保溫攪拌反應1 h。反應完全後，將反應液減壓濃縮至無液體流出，得化合物 89e。LC-MS: m/z = 525.20 (M+H) +。
步驟6：
化合物 89e經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(55%-85%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 89(Rt 21 min，LC-MS: m/z = 525.20 (M+H) +)及化合物 90(Rt 24 min，LC-MS: m/z = 525.22 (M+H) +)。
化合物 89： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 10.24-10.00 (m, 1H), 8.77-8.71 (m, 1H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.25-7.13 (m, 1H), 6.74-6.60 (m, 2H), 5.64-5.45 (m, 2H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.39-4.24 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 4.03-3.81(m, 1H), 1.69-1.55 (m, 3H), 0.67-0.52 (m, 3H)。
化合物 90： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 10.13 (br, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.04-7.93 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.38 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 1H), 6.75-6.60 (m, 2H), 5.70-5.58 (m, 1H), 4.43-4.29 (m, 1H), 4.06-3.80 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 3H), 1.28-1.16 (m, 3H)。
化合物89相對90在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物90相對89在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 91 和實施例 92
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以( R)-(4-甲基嗎啉-3-基)甲醇替換甲醇，製備得到化合物 91a。
化合物 91a經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(40%-70%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 91(Rt 28 min, LC-MS: m/z = 654.34 (M+H) +)及化合物 92(Rt 30 min, LC-MS: m/z = 654.35 (M+H) +)。
化合物91相對92在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物92相對91在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 93 和實施例 94
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以1-甲基-2-羥甲基-1 H-咪唑替換甲醇，製備得到化合物 93a。
化合物 93a經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(35%-65%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 93(Rt 26 min, LC-MS: m/z = 635.35 (M+H) +)及化合物 94(Rt 30 min, LC-MS: m/z = 635.33 (M+H) +)。
化合物93相對94在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物94相對93在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 95 和實施例 96
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以 N, N-二甲基乙醇胺替換甲醇，製備得到化合物 95a。
化合物 95a經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(40%-70%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 95(Rt 25 min, LC-MS: m/z = 612.34 (M+H) +)及化合物 96(Rt 28 min, LC-MS: m/z = 612.34 (M+H) +)。
化合物95相對96在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物96相對95在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 97 和實施例 98
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以(六氫-1 H-吡咯啉-7a-基)甲醇替換甲醇，製備得到化合物 97a。
化合物 97a經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(50%-70%-90%/0-20-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 97(Rt 33 min, LC-MS: m/z = 664.36 (M+H) +)及化合物 98(Rt 36 min, LC-MS: m/z = 664.36 (M+H) +)。
化合物97相對98在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物98相對97在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 99 和實施例 100
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以1-(叔丁氧羰基胺基)環丙基甲醇替換甲醇，製備得到化合物 99a。
化合物 99a經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(40%-90%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 99(Rt 34 min, LC-MS: m/z = 610.32 (M+H) +)及化合物 100(Rt 39 min, LC-MS: m/z = 610.32 (M+H) +)。
化合物99相對100在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物100相對99在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 101 和實施例 102
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以( R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲醇替換甲醇，製備得到化合物 101a。
化合物 101a經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水(40%-70%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 101(Rt 54 min, LC-MS: m/z = 638.37 (M+H) +)及化合物 102(Rt 58 min, LC-MS: m/z = 638.40 (M+H) +)。
化合物101相對102在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物102相對101在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 103 和實施例 104
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以(3 S)-1-甲基吡咯烷-3-醇替換甲醇，製備得到化合物 103a。
化合物 103a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 30*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(40%-100%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 103(Rt 28.0 min, LC-MS: m/z = 624.36 (M+H) +)及化合物 104(Rt 29.9 min, LC-MS: m/z = 624.36 (M+H) +)。
化合物103相對104在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物104相對103在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 105 和實施例 106
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以((2 S,4 S)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇替換甲醇，製備得到化合物 105a。
化合物 105a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 50*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(40%-70%/0-60min梯度洗提))依次純化得到化合物 105(Rt 37.2 min, LC-MS: m/z = 656.33 (M+H) +)及化合物 106(Rt 47.1 min, LC-MS: m/z = 656.33 (M+H) +)。
化合物105相對106在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物106相對105在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 107 和實施例 108
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙醇替換甲醇，製備得到化合物 107a。
化合物 107a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 30*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(40%-100%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 107(Rt 31.8 min, LC-MS: m/z = 652.36 (M+H) +)及化合物 108(Rt 34.8 min, LC-MS: m/z = 652.36 (M+H) +)。
化合物107相對108在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物108相對107在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 109 和實施例 110
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以( S)-(1,4-二甲基哌嗪-2-基)甲醇替換甲醇，製備得到化合物 109a。
化合物 109a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 50*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(40%-90%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 109(Rt 32.4 min, LC-MS: m/z = 667.35 (M+H) +)及化合物 110(Rt 37.1 min, LC-MS: m/z = 667.35 (M+H) +)。
化合物109相對110在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物110相對109在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 111 和實施例 112
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以( S) -2-(二甲胺基)丙醇替換甲醇，製備得到化合物 111a。
化合物 111a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 30*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(40%-100%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 111(Rt 25.0 min, LC-MS: m/z = 626.43 (M+H) +)及化合物 112(Rt 27.1 min, LC-MS: m/z = 626.43 (M+H) +)。
化合物 111： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 8.07-7.91 (m, 2H), 7.71 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.25-7.10 (m, 1H), 6.75-6.67 (m, 1H), 6.60-6.44 (m, 1H), 5.64-5.47 (m, 2H), 4.60-4.43 (m, 2H), 4.35-3.76 (m, 5H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.68-1.57 (m, 3H), 1.09-1.00 (m, 3H), 0.66-0.52 (m, 3H)。
化合物 112： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 8.06-7.88 (m, 2H), 7.78-7.69 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.37 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.23-7.12 (m, 1H), 6.75-6.67 (m, 1H), 6.59-6.41 (m, 1H), 5.71-5.55 (m, 2H), 4.55-4.17 (m, 3H), 4.11-3.81 (m, 4H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.70-1.60 (m, 3H), 1.26-1.21 (m, 3H), 1.07-1.00 (m, 3H)。
化合物111相對112在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物112相對111在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 113 和實施例 114
參考實施例65中化合物 65f的製備過程，在步驟2中，以((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲烷- d 2-醇替換甲醇；在步驟4中，以((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷替換 10g，製備得到化合物 113a。
化合物 113a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 50*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(60%-90%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 113(Rt 35.1 min, LC-MS: m/z = 668.39 (M+H) +)及化合物 114(Rt 37.1 min, LC-MS: m/z = 668.35 (M+H) +)。
化合物 113： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 8.39-8.12 (m, 2H), 8.09-7.92 (m, 1H), 7.81-7.51 (m, 4H), 6.80-6.64 (m, 1H), 6.62-6.38 (m, 1H), 5.73-5.52 (m, 2H), 5.43-5.16 (m, 1H), 4.69-4.42 (m, 1H), 4.38-4.20 (m, 1H), 4.19-3.84 (m, 2H), 3.16-2.96 (m, 3H), 2.92-2.76 (m, 1H), 2.25-1.96 (m, 3H), 1.92-1.71 (m, 3H), 1.70-1.53 (m, 3H), 0.71-0.47 (m, 3H)。
化合物 114： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 8.32-8.09 (m, 2H), 8.08-7.94 (m, 1H), 7.82-7.50 (m, 4H), 6.80-6.63 (m, 1H), 6.62-6.35 (m, 1H), 5.83-5.53 (m, 2H), 5.45-5.17 (m, 1H), 4.44-4.27 (m, 1H), 4.21-3.78 (m, 3H), 3.18-2.99 (m, 3H), 2.92-2.75 (m, 1H), 2.22-1.96 (m, 3H), 1.92-1.72 (m, 3H), 1.72-1.57 (m, 3H), 1.32-1.15 (m, 3H)。
化合物113相對114在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物114相對113在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 115
參考實施例47中化合物 47b的製備過程，在步驟1中，以2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷替換((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，製備得到化合物 115。LC-MS: m/z = 658.32 (M+H) +。 實施例 116 和實施例 117
參考實施例47中化合物 47b的製備過程，在步驟1中，以(2-胺基-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸替換((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，製備得到化合物 116a。
化合物 116a經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(50%-70%-90%/0-20-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 116(Rt 41 min, LC-MS: m/z = 664.34 (M+H) +)及化合物 117(Rt 44 min, LC-MS: m/z = 664.33 (M+H) +)。
化合物116相對117在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物117相對116在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 118 和實施例 119
參考實施例47中化合物 47b的製備過程，在步驟1中，以4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-2-醇替換((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，製備得到化合物 118a。
化合物 118a經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(50%-70%-90%/0-20-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 118(Rt 34 min, LC-MS: m/z = 640.40 (M+H) +)及化合物 119(Rt 39 min, LC-MS: m/z = 640.41 (M+H) +)。
化合物118相對119在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物119相對118在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 120 和實施例 121
參考實施例47中化合物 47b的製備過程，在步驟1中，以2-(7,8-二氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷替換((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，製備得到化合物 120a。
化合物 120a經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%氨水(50%-70%-90%/0-20-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 120(Rt 43 min, LC-MS: m/z = 660.35 (M+H) +)及化合物 121(Rt 47 min, LC-MS: m/z = 660.35 (M+H) +)。
化合物 120： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 8.31-8.11 (m, 1H), 8.10-7.90 (m, 2H), 7.90-7.43 (m, 4H), 6.98-6.34 (m, 2H), 5.88-5.50 (m, 2H), 5.46-5.15 (m, 1H), 4.81-3.86 (m, 5H), 3.24-2.74 (m, 4H), 2.26-1.51 (m, 9H), 0.78-0.40 (m, 3H)。
化合物 121： 1H-NMR (500MHz, DMSO- d 6 ), δ: 8.30-7.90 (m, 3H), 7.89-7.44 (m, 4H), 6.79-6.42 (m, 2H), 5.76-5.50 (m, 2H), 5.44-5.16 (m, 1H), 4.49-3.84 (m, 5H), 3.20-2.73 (m,4H), 2.27-1.54 (m, 9H), 1.36-1.11 (m, 3H)。
化合物120相對121在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物121相對120在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 122 和實施例 123
將化合物 47(30 mg)、Pd/C (10%，24 mg)分散於甲醇(6 mL)中，氫氣置換三次，於氫氣環境下室溫攪拌反應過夜。反應完全後，過濾，反應液經製備液相(YMC C18 10 µm 50*250層析管柱；乙腈-0.1%甲酸水溶液(5%-35%/0-60 min梯度洗提))純化得到化合物 122。LC-MS: m/z = 670.38 (M+H) +。
參考化合物 122的製備過程，以化合物 48替換化合物 47，製備得到化合物 123。LC-MS: m/z = 670.38 (M+H) +。
化合物122的所有掌性碳原子構型與化合物47的相同。化合物123的所有掌性碳原子構型與化合物48的相同。 實施例 124 和實施例 125
參考實施例47中化合物 47b的製備過程，在步驟1中，以2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷替換((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，製備得到化合物 124a。
化合物 124a經製備液相(YMC-TA-C18，10 μm，50*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(40%-100%/0-50 min梯度洗提))純化得到化合物 125(Rt 39 min, LC-MS: m/z = 676.30 (M+H) +)；經製備液相(YMC-TA-C18，10 μm，50*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(50%-100%/0-40 min梯度洗提))純化得到化合物 124(Rt 28 min, LC-MS: m/z = 676.32 (M+H) +)。 實施例 126 和實施例 127
參考實施例47中化合物 47b的製備過程，在步驟1中，以(2-(二甲胺基)-3-氟苯基)硼酸替換((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，製備得到化合物 126a。
化合物 126a經製備液相(YMC-AQ-C18，10 μm，50*250層析管柱；乙腈-0.1 TFA%水溶液(10%-70%/0-60 min梯度洗提))純化得到化合物 126(Rt 22 min, LC-MS: m/z = 635.40 (M+H) +)；經製備液相(YMC-AQ-C18，10 μm，50*250層析管柱；甲醇-0.1 TFA%水溶液(10%-70%/0-60 min梯度洗提))純化得到化合物 127(Rt 43 min, LC-MS: m/z = 635.40 (M+H) +)。 實施例 128 和實施例 129
參考實施例47中化合物 47b的製備過程，在步驟1中，以(2-(二甲胺基)-3-甲基苯基)硼酸替換((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，製備得到化合物 128a。
化合物 128a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 30*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(40%-100%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 128(Rt 29.5 min, LC-MS: m/z = 631.45 (M+H) +)及化合物 129(Rt 33.4 min, LC-MS: m/z = 631.46 (M+H) +)。
化合物128相對129在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物129相對128在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 130 和實施例 131
參考實施例47中化合物 47c的製備過程，在步驟1中，以三異丙基((8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷替換((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，製備得到化合物 130a。
化合物 130a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 30*250層析管柱；甲醇-0.1%甲酸水溶液(20%-80%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 130(Rt 16.9 min, LC-MS: m/z = 648.36 (M+H) +)及化合物 131(Rt 18.0 min, LC-MS: m/z = 648.36 (M+H) +)。
化合物130相對131在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物131相對130在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 132 和實施例 133
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以3-(1-吡咯烷基)-1-丙醇替換甲醇，製備得到化合物 132a。
化合物 132a經製備液相(Novasep C18 250*50 mm, 10 µm層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(40%-90%/0-60 min梯度洗提))純化後,再經製備液相(Novasep C18 250*50 mm, 10 µm層析管柱；乙腈-0.1%乙酸水溶液(15%-45%/0-60 min梯度洗提))純化得到化合物 132(Rt 40 min, LC-MS: m/z = 652.37 (M+H) +)及化合物 133(Rt 38 min, LC-MS: m/z = 652.36 (M+H) +)。
化合物133相對132在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物132相對133在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 134 和實施例 135
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以2-(氮雜環丁烷-1-基)乙醇替換甲醇，製備得到化合物 134a。
化合物 134a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 50*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(40%-60%-90%/0-15-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 134(Rt 31.56 min, LC-MS: m/z = 624.33 (M+H) +)及化合物 135(Rt 35.48 min, LC-MS: m/z = 624.33 (M+H) +)。
化合物134相對135在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物135相對134在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 136 和實施例 137
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以2-嗎啉乙醇替換甲醇，製備得到化合物 136a。
化合物 136a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 30*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(30%-90%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 136(Rt 29 min, LC-MS: m/z = 654.34 (M+H) +)及化合物 137(Rt 33 min, LC-MS: m/z = 654.34 (M+H) +)。
化合物136相對137在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物137相對136在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 138 和實施例 139
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以1-(2-羥乙基)吡咯烷替換甲醇，製備得到化合物 138a。
化合物 138a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 50*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(50%-80%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 138(Rt 26.21 min, LC-MS: m/z = 638.38 (M+H) +)及化合物 139(Rt 38.27 min, LC-MS: m/z = 638.39 (M+H) +)。
化合物138相對139在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物139相對138在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 140 和實施例 141
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以1-叔丁氧羰基-4-(3-羥基丙烷)哌嗪替換甲醇，製備得到化合物 140a。
化合物 140a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 50*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(35%-65%-65%/0-60-70 min梯度洗提))依次純化得到化合物 140(Rt 56.35 min, LC-MS: m/z = 667.38 (M+H) +)及化合物 141(Rt 62.30 min, LC-MS: m/z = 667.36 (M+H) +)。
化合物140相對141在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物141相對140在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 142 和實施例 143
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以1-哌啶丙醇替換甲醇，製備得到化合物 142a。
化合物 142a經製備液相(Novasep C18 250*50 mm, 10 µm層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(45%-85%/0-60 min梯度洗提))純化後,再經製備液相(Novasep C18 250*50 mm, 10 µm層析管柱；乙腈-0.1%乙酸水溶液(15%-45%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 142(Rt 28 min, LC-MS: m/z = 666.38 (M+H) +)及化合物 143(Rt 29 min, LC-MS: m/z = 666.40 (M+H) +)。
化合物142相對143在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物143相對142在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 144 和實施例 145
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以3-(二甲基胺基)-2-甲基-1-丙醇替換甲醇，製備得到化合物 144a。
化合物 144a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 30*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(40%-70%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 144(Rt 36.54 min, LC-MS: m/z = 640.38 (M+H) +)及化合物 145(Rt 47.57 min, LC-MS: m/z = 640.38 (M+H) +)。
化合物144相對145在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物145相對144在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 146 和實施例 147
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以((2 S,4 R)-4-氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇替換甲醇，製備得到化合物 146a。
化合物 146a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 30*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(40%-70%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 146(Rt 35.37 min, LC-MS: m/z = 656.32 (M+H) +)及化合物 147(Rt 42.08 min, LC-MS: m/z = 656.33 (M+H) +)。
化合物146相對147在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物147相對146在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 148 和實施例 149
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以( S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇替換甲醇，製備得到化合物 148a。
化合物 148a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 30*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(40%-70%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 148(Rt 30.18 min, LC-MS: m/z = 674.32 (M+H) +)及化合物 149(Rt 49.50 min, LC-MS: m/z = 674.32 (M+H) +)。
化合物148相對149在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物149相對148在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 150 和實施例 151
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以(1-((二甲胺基)甲基)環丙基)甲醇替換甲醇，製備得到化合物 150a。
化合物 150a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 30*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(40%-100%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 150(Rt 37 min, LC-MS: m/z = 652.36 (M+H) +)及化合物 151(Rt 38 min, LC-MS: m/z = 652.34 (M+H) +)。
化合物150相對151在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物151相對150在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 152 和實施例 153
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以( R) -2-(二甲胺基)丙醇替換甲醇，製備得到化合物 152a。
化合物 152a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 30*250層析管柱；甲醇-0.1%甲酸水溶液(20%-80%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 152(Rt 13.9 min, LC-MS: m/z = 626.33 (M+H) +)及化合物 153(Rt 16.7 min, LC-MS: m/z = 626.33 (M+H) +)。
化合物152相對153在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物153相對152在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 154 和實施例 155
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以3-(4-嗎啉)-1-丙醇替換甲醇，製備得到化合物 154a。
化合物 154a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 30*250層析管柱；甲醇-0.1%甲酸水溶液(20%-80%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 154(Rt 13.8 min, LC-MS: m/z = 668.34 (M+H) +)及化合物 155(Rt 15.4 min, LC-MS: m/z = 668.32 (M+H) +)。
化合物154相對155在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物155相對154在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 156 和實施例 157
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以 N, N,3-三甲基氮雜環丁烷-3-胺二鹽酸鹽替換甲醇，製備得到化合物 156a。
化合物 156a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 30*250層析管柱；甲醇-0.1%乙酸水溶液(5%-45%/0-80 min梯度洗提))依次純化得到化合物 156(Rt 55.26 min, LC-MS: m/z = 637.38 (M+H) +)及化合物 157(Rt 63.01 min, LC-MS: m/z = 637.39 (M+H) +)。
化合物156相對157在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物157相對156在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 158 和實施例 159
參考實施例87中化合物 87b的製備過程，在步驟1中，以叔丁基(3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯并呋喃-2-基)苯并[b]噻吩-2-甲基)胺基甲酸酯替換((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，製備得到化合物 158a。
化合物 158a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 30*250層析管柱；甲醇-0.1%乙酸水溶液(10%-45%/0-80 min梯度洗提))依次純化得到化合物 158(Rt 54.7 min, LC-MS: m/z = 644.34 (M+H) +)及化合物 159(Rt 59.37 min, LC-MS: m/z = 644.36 (M+H) +)。
化合物158相對159在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物159相對158在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 160 和實施例 161
參考實施例87中化合物 87b的製備過程，在步驟1中，以(3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸替換((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，製備得到化合物 160a。
化合物 160a經製備液相(Novasep C18 250*50 mm, 10 µm層析管柱；甲醇-0.1%乙酸水溶液(20%-50%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 160(Rt 45 min, LC-MS: m/z = 612.34 (M+H) +)及化合物 161(Rt 48 min, LC-MS: m/z = 612.33 (M+H) +)。
化合物160相對161在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物161相對160在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 162 和實施例 163
參考實施例87中化合物 87b的製備過程，在步驟1中，以3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺替換((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷，製備得到化合物 162a。
化合物 162a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 30*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(50%-70%-100%/0-20-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 162(Rt 36.12 min, LC-MS: m/z = 647.27 (M+H) +)及化合物 163(Rt 39.01 min, LC-MS: m/z = 647.27 (M+H) +)。
化合物162相對163在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物163相對162在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 164 和實施例 165
參考實施例65中化合物 65f的製備過程，在步驟2中，以(六氫-1 H-吡咯啉-7a-基)甲醇替換甲醇；在步驟4中，以6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5-((三異丙基甲矽烷基)乙炔基)萘-2-胺替換10g，製備得到化合物 164a。
化合物 164a經製備液相(YMC-AQ-C18，10 µm，50*250層析管柱；甲醇-0.1%醋酸水溶液(10%-70%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 164(Rt 27.34 min, LC-MS: m/z = 663.37 (M+H) +)及化合物 165(Rt 32.16 min, LC-MS: m/z = 663.38 (M+H) +)。
化合物164相對165在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物165相對164在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 166 和實施例 167
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以 N-羥乙基哌啶替換甲醇，製備得到化合物 166a。
化合物 166a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 50*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(40%-60%-90%/0-15-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 166(Rt 34.34 min, LC-MS: m/z = 652.35 (M+H) +)及化合物 167(Rt 38.08 min, LC-MS: m/z = 652.36 (M+H) +)。
化合物166相對167在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物167相對166在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 168 和實施例 169
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以1-羥乙基-4-甲基哌嗪替換甲醇，製備得到化合物 168a。
化合物 168a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 50*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(40%-60%-90%/0-15-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 168(Rt 28.56 min, LC-MS: m/z = 667.37 (M+H) +)及化合物 169(Rt 32.12 min, LC-MS: m/z = 667.37 (M+H) +)。
化合物168相對169在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物169相對168在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 170 和實施例 171
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以1-(3-羥丙基)-4-甲基哌嗪替換甲醇，製備得到化合物 170a。
化合物 170a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 50*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(40%-60%-90%/0-15-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 170(Rt 27.54 min, LC-MS: m/z = 681.39 (M+H) +)及化合物 171(Rt 31.58 min, LC-MS: m/z = 681.37 (M+H) +)。
化合物170相對171在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物171相對170在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 172 和實施例 173
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙醇替換甲醇，製備得到化合物 172a。
化合物 172a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 50*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(40%-60%-90%/0-15-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 172(Rt 24.14 min, LC-MS: m/z = 642.34 (M+H) +)及化合物 173(Rt 28.07 min, LC-MS: m/z = 642.35 (M+H) +)。
化合物172相對173在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物173相對172在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 174 和實施例 175
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以(R)-2-(氮雜環丁烷-1-基)丙醇替換甲醇，製備得到化合物 174a。
化合物 174a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 50*250層析管柱；甲醇-0.1%氨水水溶液(40%-60%-90%/0-15-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 174(Rt 33.57 min, LC-MS: m/z = 638.38 (M+H) +)及化合物 175(Rt 37.53 min, LC-MS: m/z = 638.26 (M+H) +)。
化合物174相對175在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物175相對174在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 176 和實施例 177
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以( S, Z)-(2-(氟亞甲基)四氫-1 H-吡咯啉-7a(5 H)-基)甲醇替換甲醇，製備得到化合物 176a。
化合物 176a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 50*250層析管柱；甲醇-0.1%醋酸水溶液(30%-90%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 176(Rt 19.34 min, LC-MS: m/z = 694.36 (M+H) +)及化合物 177(Rt 24.16 min, LC-MS: m/z = 694.35 (M+H) +)。
化合物176相對177在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物177相對176在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 178 和實施例 179
參考實施例65中化合物 65g的製備過程，在步驟2中，以( S)-(2-亞甲基四氫-1 H-吡咯啉-7a(5 H)-基)甲醇替換甲醇，製備得到化合物 178a。
化合物 178a經製備液相(YMC TA C18 10 µm 50*250層析管柱；甲醇-0.1%醋酸水溶液(20%-80%/0-60 min梯度洗提))依次純化得到化合物 178(Rt 26.35 min, LC-MS: m/z = 676.30 (M+H) +)及化合物 179(Rt 34.01 min, LC-MS: m/z = 676.32 (M+H) +)。
化合物178相對179在掌性層析管柱中的保留時間短，化合物179相對178在掌性層析管柱中的保留時間長。 實施例 180 ~ 實施例 425
參考本申請途徑1以及實施例1-179，製備得到以下化合物：
實施例 LC-MS: m/z (M+H) + (化合物編號)
180                  181或182             182或181 652.28（180） 652.28（181） 652.28（182）
183                  184或185             185或184 640.28（183）640.28（184）640.28（185）
186                  187或188             188或187 626.27（186）626.27（187）626.27（188）
189                  190或191             191或190 639.25（189）639.25（190）639.25（191）
192                  193或194             194或193 640.28（192）640.28（193）640.28（194）
195                  196或197             197或196 625.28（195）625.28（196）625.28（197）
198                  199或200             200或199 639.30（198）639.30（199）639.30（200）
201                  202或203             203或202 639.30（201）639.30（202）639.30（203）
204                  205或206             206或205 625.28（204）625.28（205）625.28（206）
207                  208或209             209或208 639.30（207） 639.30（208）639.30（209）
210                  211或212             212或211 639.30（210） 639.30（211） 639.30（212）
213                  214或215             215或214 637.28（213）637.28（214）637.28（215）
216                  217或218             218或217 665.32（216）665.32（217）665.32（218）
219                  220或221             221或220 638.27（219）638.27（220）638.27（221）
222                  223或224             224或223 668.28（222）668.28（223）668.28（224）
225                  226或227             227或226 651.30（225）651.30（226）651.30（227）
228                  229或230             230或229 666.31（228）666.31（229）666.31（230）
231                  232或233             233或232 651.30（231）651.30（232）651.30（233）
234                  235或236             236或235 623.27（234）623.27（235）623.27（236）
237                  238或239             239或238 667.30（237）667.30（238）667.30（239）
240                  241或242             242或241 637.28（240）637.28（241）637.28（242）
243                  244或245             245或244 666.31（243）666.31（244）666.31（245）
246                  247或248             248或247 681.31（246）681.31（247）681.31（248）
249                  250或251             251或250 665.32（249）665.32（250）665.32（251）
252                  253或254             254或253 680.33（252）680.33（253）680.33（254）
255                  256或257             257或256 666.31（255）666.31（256）666.31（257）
258                  259或260             260或259 667.30（258）667.30（259）667.30（260）
261                  262或263             263或262 665.32（261）665.32（262）665.32（263）
    264                265或266           266或265 564.26（264）564.26（265）564.26（266）
267                  268或269             269或268 615.28（267）615.28（268）615.28（269）
     270                   271或272              272或271 614.28（270）614.28（271）614.28（272）
273                  274或275             275或274 525.14（273）525.14（274）525.14（275）
     276                  277或278              278或277 502.14（276）502.14（277）502.14（278）
    279                  280或281             281或280 532.19（279）532.19（280）532.19（281）
      282                     283或284             284或283 671.29（282）671.29（283）671.29（284）
      285                    286或287              287或286 675.26（285）675.26（286）675.26（287）
288                  289或290             290或289 625.28（288）625.28（289）625.28（290）
291                  292或293             293或292 651.28（291）651.28（292）651.28（293）
294                  295或296             296或295 657.27（294）657.27（295）657.27（296）
297                  298或299             299或298 641.24（297）641.24（298）641.24（299）
300                  301或302             302或301 686.23（300）686.23（301）686.23（302）
303                  304或305             305或304 670.25（303）670.25（304）670.25（305）
   306                   307或308              308或307 652.26（306）652.26（307）652.26（308）
    309                310或311             311或310 637.28（309）637.28（310）637.28（311）
      312                  313或314               314或313 628.28（312）628.28（313）628.28（314）
      315                 316或317             317或316 648.21（315）648.21（316）648.21（317）
       318                   319或320              320或319 627.28（318）627.28（319）627.28（320）
     321                  322或323             323或322 514.20（321）514.20（322）514.20（323）
      324                  325或326               326或325 515.19（324）515.19（325）515.19（326）
    327               328或329           329或328 524.20（327）524.20（328）524.20（329）
     330                 331或332              332或331 515.18（330）515.18（331）515.18（332）
     333                   334或335             335或334 518.17（333）518.17（334）518.17（335）
    336              337或338            338或337 527.18（336）527.18（337）527.18（338）
       339             340或341              341或340 489.20（339）489.20（340）489.20（341）
342                  343或344             344或343 534.14（342）534.14（343）534.14（344）
345                  346或347             347或346 670.25（345）670.25（346）670.25（347）
     348                  349或350               350或349 689.28（348）689.28（349）689.28（350）
    351                  352或353             353或352 672.28（351）672.28（352）672.28（353）
    354                  355或356             356或355 682.29（354）682.29（355）682.29（356）
357                  358或359             359或358 682.29（357）682.29（358）682.29（359）
360                  361或362             362或361 613.28（360）613.28（361）613.28（362）
363                  364或365             365或364 681.29（363）681.29（364）681.29（365）
  366                  367或368              368或367 666.28（366）666.28（367）666.28（368）
   369                 370或371             371或370 662.30（369）662.30（370）662.30（371）
  372                  373或374             374或373 663.30（372）663.30（373）663.30（374）
375                  376或377             377或376 663.30（375）663.30（376）663.30（377）
378                  379或380             380或379 685.27（378）685.27（379）685.27（380）
381                  382或383             383或382 685.27（381）685.27（382）685.27（383）
384                  385或386             386或385 681.29（384）681.29（385）681.29（386）
387                  388或389             389或388 684.27（387）684.27（388）684.27（389）
    390                   391或392             392或391 621.29（390）621.29（391）621.29（392）
   393                  394或395             395或394 658.19（393）658.19（394）658.19（395）
  396                  397或398            398或397 614.28（396）614.28（397）614.28（398）
    399                  400或401             401或400 603.30（399）603.30（400）603.30（401）
   402                  403或404              404或403 614.28（402）614.28（403）614.28（404）
    405                  406或407               407或406 614.28（405）614.28（406）614.28（407）
408                  409或410             410或409 700.27（408）700.27（409）700.27（410）
411                 412或413             413或412 708.29（411）708.29（412）708.29（413）
414                  415或416             416或415 696.29（414）696.29（415）696.29（416）
    417                  418或419             419或418 708.29（417）708.29（418）708.29（419）
    420            421或422         422或421 499.19（420）499.19（421）499.19（422）
     423              424或425           425或424 623.27（423）623.27（424）623.27（425）
試驗例 1 ：核苷酸交換實驗方法1、 試劑：His-KRAS G12D (1-169)；SOS1 cat(564-1049)；GDP (購自Sigma)；Anti-6HIS-Cryptate (購自Cisbio)；EDA-GTP-DY-647P1 (購自Jena Bioscience) 2、 配製緩衝液： 1)  分析緩衝液：HEPES pH 7.4、NaCl、MgCl 2、DTT、BSA、Igepal； 2)  KRAS G12D操作溶液：用分析緩衝液配製含有100 nM His-KRAS G12D和2 nM Anti-6HIS-Cryptate的KRAS G12D操作溶液； 3)  SOS1 cat操作溶液：用分析緩衝液配製含有20 nM SOS1 cat和200 nM EDA-GTP-DY-647P1的SOS1 cat操作溶液； 4)  空白對照操作溶液：用分析緩衝液配製含有2 nM Anti-6HIS-Cryptate的空白對照溶液。 3、 測試過程：
整個實驗過程均在室溫條件下完成。用黑色底透384孔盤，實驗組和陰性組每孔加入5 μL KRAS G12D操作溶液，同時，空白組每孔加入5 μL空白對照操作溶液，室溫培育10 min。繼而使用超微量樣品加載器向實驗組加入起始濃度為100 μM，以連續1:2稀釋8個濃度梯度的化合物，室溫培育30 min。最後，每孔加入5 μL SOS1 cat操作溶液，室溫培育15 min後使用PerkinElmer Envision HTS多標記讀取器檢測665 nm/620 nm訊號值。計算抑制率，抑制率(%)=(陰性對照組平均值—實驗組平均值)/(陰性對照組平均值—空白組平均值)×100%。以化合物濃度對數為橫坐標，抑制率為縱坐標，使用四參數邏輯模型擬合曲線、計算IC 50值。 試驗例 2 ： AsPc-1 細胞增殖抑制活性測定
取處於生長狀態良好的AsPc-1細胞，收集至離心管，調整細胞密度至3×10 4個/mL，接種於96孔盤上(100 μL/孔)，同時使用奈升樣品加載儀進行化合物樣品加載，使化合物終濃度為5000 nM - 0.31 nM，2個重複孔，同時設置對照。細胞培養箱中繼續培養72小時後，加入檢測試劑CCK-8 (廠家：同仁化學，10 μL/孔)，細胞培養箱中培育3小時後，PerkinElmer Envision微量培養盤讀取儀450 nm處檢測其吸光值，四參數分析，擬合量效曲線，計算IC 50。 試驗例 3 ： Capan-1 細胞增殖抑制活性測定
取處於生長狀態良好的Capan-1細胞，收集至離心管，調整細胞密度至1.5×10 4個/mL，接種於96孔盤上(100 μL/孔)，同時使用奈升樣品加載儀進行化合物樣品加載，使化合物終濃度為20000 nM - 9.1 nM，2個重複孔，同時設置對照。細胞培養箱中繼續培養5天後，加入檢測試劑CCK-8 (廠家：北京同仁化學，10 μL/孔)，細胞培養箱中培育4小時後，PerkinElmer Envision微量培養盤讀取儀450 nm處檢測其吸光值，四參數分析，擬合量效曲線，計算IC 50。
本揭露部分化合物的上述試驗結果如表1所示。 表1.   部分化合物試驗結果
化合物 核苷酸交換抑制活性IC 50(nM) AsPc-1細胞增殖抑制活性IC 50(nM) Capan-1細胞增殖抑制活性IC 50(nM)
實施例1 A
實施例2 A
實施例3 B B
實施例4 A C B
實施例6 A
實施例7 A
實施例8 A C B
實施例9 A
實施例10 C
實施例13 A
實施例14 A
實施例15 A
實施例16 A
實施例17 A
實施例22 A
實施例23 B
實施例24 A
實施例25 A
實施例26 B
實施例31 B B
實施例32 A A
實施例34 A A
實施例36 A A
實施例38 A A
實施例39 A A
實施例40 A A
實施例41 A
實施例45 A
實施例47 A A
實施例48 A
實施例49 A
實施例50 A
實施例51 A A
實施例53 A A
實施例54 A A
實施例55 A
實施例57 A
實施例59 A
實施例61 A
實施例63 A
實施例64 A
實施例65 A
實施例67 A A
實施例69 A A
實施例70 A
實施例71 A A
實施例72 A
實施例73 A
實施例75 A
實施例77 A
實施例79 A
實施例81 A
實施例82 A
實施例85 A
實施例87 A
實施例88 A
實施例89 A
實施例91 A
實施例92 A
實施例93 A
實施例95 A
實施例97 A A
實施例99 A
實施例101 A
實施例103 A
實施例105 A A
實施例107 A
實施例109 A
實施例111 A
實施例113 A A
實施例114 A A
實施例115 A A
實施例116 A
實施例118 A A
實施例120 A
實施例122 A A
實施例124 A A
實施例126 A
實施例128 A
實施例130 A A
實施例131 A
實施例132 A
實施例134 A
實施例136 A
實施例138 A A
實施例140 A
實施例142 A
實施例144 A
實施例146 A A
實施例147 A
實施例148 A A
實施例150 A A
實施例152 A
實施例154 A
實施例156 A A
實施例158 A
實施例160 A
實施例162 A
實施例164 A
實施例166 A
實施例168 A
實施例170 A
實施例172 A A
實施例174 A
實施例176 A A
實施例177 A A
實施例178 A
註：A 代表 IC 50≤100 nM； B 代表100 nM＜IC 50≤500 nM； C 代表500 nM＜IC 50≤999 nM； —— 代表IC 50值未檢測。 試驗例 4 ：體外肝微粒體穩定性
肝微粒體恆溫培育樣本(種屬：人、猴、大鼠及小鼠)製備為混合PBS緩衝液(PH7.4)，肝微粒體溶液(0.5 mg/mL)，受試化合物及NADPH+ MgCl 2溶液於37℃及300 rpm培育1小時。0小時樣本製備為混合PBS緩衝液(pH7.4)，肝微粒體溶液(0.5 mg/mL)，受試化合物。樣本加入含內部標準的乙腈溶液經蛋白沉澱製備上清液，稀釋後用於LC/MS/MS測定。結果如表2。 表2.   體外肝微粒體代謝穩定性結果
化合物 剩餘量%(T = 60 min)(0.5 mg/mL)
人肝微粒體 小鼠肝微粒體
實施例79 ＞60
實施例95 ＞60
實施例97 ＞40
實施例101 ＞60
實施例103 ＞60
實施例107 ＞40
實施例111 ＞60
實施例134 ＞60
實施例140 ＞60
實施例162 ＞40
試驗例 5 ：小鼠體內藥代動力學評價
ICR小鼠，體重20~24 g，適應3~5天後，隨機分組，每組9隻，按10 mg/kg劑量灌胃實驗化合物。
受試動物(ICR小鼠)給藥前禁食12 h，給藥後4 h給食物，實驗前後和實驗過程中均自由飲水。
灌胃給藥後，0.25 (15 min)、0.5 (30 min)、1、2、4、6、8、10 h，每隻小鼠採集3~4個時間點，每個時間點3隻小鼠，於眼眶取血0.1 mL左右，EDTA-K2抗凝後，30 min內轉移到4℃，4000 rpm，10 min條件下離心分離血漿。收集全部血漿後立即於-20℃保存待測。
吸取20 µL待測血漿樣品和標準曲線樣品，加入400 µL含內部標準(20 ng/mL)的乙腈溶液，振盪混勻10 min，13000 rpm離心10 min，取上清液50 µL，加入100 μL超純水稀釋，混勻，吸取0.5 µL用於LC/MS/MS測定，記錄層析圖。
透過小鼠體內藥物動力學實驗評估本發明化合物的口服暴露量。實驗結果見表3。 表3
PK參數 化合物85 IG 化合物87 IG 化合物162 IG
劑量 10 mg/kg
AUC (0-t h) (ng*h/mL) 197 266 156 a
AUC (0-∞) (ng*h/mL) 214 309 /
MRT (0-t)(h) 3.40 4.93 /
t1/2 (h) 2.77 3.66 /
Tmax (h) 0.25 0.25 1.00
Cmax (ng/mL) 50.2 49.0 38.4
a 灌胃參數擬合至6 h。 試驗例 6 ：大鼠體內藥代動力學評價
SD大鼠，體重180~220 g，適應3~5天後，隨機分為3組，每組3隻，按10 mg/kg劑量灌胃化合物。
受試動物(SD大鼠)給藥前禁食12 h，給藥後4 h給食物，實驗前後和實驗過程中均自由飲水。
灌胃給藥後，於0 min、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、24 h於眼眶取血0.2 mL左右，EDTA-K2抗凝後，30 min內轉移到4℃，4000 rpm，10 min條件下離心分離血漿。收集全部血漿後立即於-20℃保存待測。
吸取50 µL待測血漿樣品和標準曲線樣品，加入300 µL含內部標準(地西泮20 mg/mL)的乙腈溶液，振盪混勻5 min，13000 rpm離心10 min，取上清液75 µL，加入75 μL超純水稀釋，混勻，吸取2 µL用於LC/MS/MS測定，記錄層析圖。 試驗例 7 ： Aspc-1 人胰腺癌細胞 NOD-SCID 小鼠皮下移植瘤模型藥效學評價
在SPF級雌性NOD-SCID小鼠(來源：江蘇華創信諾醫藥科技有限公司)右側腋窩皮下接種Aspc-1人胰腺癌細胞，1×107個/隻。待腫瘤平均體積達200 mm 3左右時，將動物分組。
分組當天為第0天，從第1天開始，每天腹腔注射給藥一次。每週測2-3次瘤體積，同時秤小鼠體重，記錄數據；每日觀察與記錄小鼠一般表現。實驗結束後剝取腫瘤並秤重、拍照。
檢測指標及計算公式如下： 腫瘤體積，TV (mm 3) = 1/2 × (a × b2)；其中，a為腫瘤長徑，b為腫瘤短徑。 相對腫瘤體積，RTV = TVt/TV0；其中，TV0為第0天腫瘤體積，TVt為每一次測量時的腫瘤體積。 相對腫瘤增殖率，T/C(%) = TRTV/CRTV × 100%；其中，TRTV為治療組RTV；CRTV為溶媒對照組RTV。 腫瘤生長抑制率，TGI(%) = (1 - TW/TW0) × 100%；其中，TW為治療組瘤重，TW0為溶媒對照組瘤重。 體重變化率，WCR(%) = (Wtt-Wt0)/ Wt0 × 100%；其中，Wt0為第0天小鼠體重，Wtt為每一次測量時的小鼠體重。

Claims (14)

  1. 式(I)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽， ， 其中， X選自-N-、或任選地被R x取代的-CH-； R x選自氘、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 1-6鹵代烷硫基、C 1-6鹵代烷基胺基、或二C 1-6鹵代烷基胺基； L 1選自-O-、-S-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-NH-、C 1-5亞烷基、C 1-4亞雜烷基、C 2-5亞烯基、或C 1-4亞雜烯基； 每個R 1獨立地選自氘、氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 1-6鹵代烷硫基、C 1-6鹵代烷基胺基、或二C 1-6鹵代烷基胺基； R 2選自H、氘、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、或任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：C 1-12烷基、C 1-12雜烷基、3-12員環烷基-L 2-、4-12員雜環基-L 2-、6-10員芳基-L 2-、或5-10員雜芳基-L 2-； L 2選自單鍵、-O-、-S-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-、C 1-6亞烷基、C 1-6亞雜烷基、C 2-6亞烯基、或C 1-6亞雜烯基； 每個R 2a獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)R 2d、-NHC(O)NR 2cR 2d、-NR 2cC(O)OR 2d、-OC(O)R 2d、-C(O)OR 2d、-OC(O)OR 2d、-OC(O)NR 2cR 2d、-SO 2R 2d、-NHSO 2R 2d、-C 1-6亞烷基C(O)NR 2cR 2d、-C 1-6亞烷基NR 2cC(O)R 2d、-C 1-6亞烷基NHC(O)NR 2cR 2d、-C 1-6亞烷基NR 2cC(O)OR 2d、-C 1-6亞烷基OC(O)R 2d、-C 1-6亞烷基C(O)OR 2d、-C 1-6亞烷基OC(O)NR 2cR 2d、-C 1-6亞烷基SO 2R 2d、-C 1-6亞烷基OSO 2R 2d、-C 1-6亞烷基NHSO 2R 2d、或任選地被一個或多個R 2b取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； R 2c獨立地選自H、氘、或C 1-6烷基； R 2d獨立地選自H、氘、或任選被一個或多個R 2e取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； 每個R 2e獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、或C 1-4鹵代烷氧基； 每個R 2b獨立地選自氘、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、二C 1-4烷基胺基、C 1-4鹵代烷基、或C 1-4鹵代烷氧基； Z選自單鍵、-S-、-O-、或任選地被一個或多個R z取代的如下基團：-NH-、或-N(C 1-12烷基)-； 每個R z獨立地選自氘、氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、C 1-6鹵代烷硫基、C 1-6鹵代烷基胺基、或二C 1-6鹵代烷基胺基； R 3選自H、氘、或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：C 1-12烷基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； 每個R 3a獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、-C(O)NR 3cR 3d、-NR 3cC(O)R 3d、-NHC(O)NR 3cR 3d、-NR 3cC(O)OR 3d、-OC(O)R 3d、-C(O)OR 3d、-OC(O)OR 3d、-OC(O)NR 3cR 3d、-SO 2R 3d、-NHSO 2R 3d、-C 1-6亞烷基C(O)NR 3cR 3d、-C 1-6亞烷基NR 3cC(O)R 3d、-C 1-6亞烷基NHC(O)NR 3cR 3d、-C 1-6亞烷基NR 3cC(O)OR 3d、-C 1-6亞烷基OC(O)R 3d、 -C 1-6亞烷基C(O)OR 3d、-C 1-6亞烷基OC(O)NR 3cR 3d、-C 1-6亞烷基SO 2R 3d、-C 1-6亞烷基OSO 2R 3d、-C 1-6亞烷基NHSO 2R 3d、或任選地被一個或多個R 3b取代的如下基團：=NH、=CH 2、=N(C 1-6烷基)、=CH(C 1-6烷基)、=C(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； R 3c獨立地選自H、氘、或C 1-6烷基； R 3d獨立地選自H、氘、或任選被一個或多個R 3e取代的如下基團：C 1-12烷基、C 1-12雜烷基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-12員環烷基C 1-6亞烷基、3-12員雜環基C 1-6亞烷基、6-10員芳基C 1-6亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-6亞烷基； 每個R 3b獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、或二C 1-4烷基胺基； 每個R 3e獨立地選自氘、鹵素、-OH、甲醛基、氧代、C 1-4烷基、或C 1-4鹵代烷基； R 4選自H、氘、鹵素、-CN、C 1-12烷基、C 1-12烷氧基、C 1-12鹵代烷基、C 1-12鹵代烷氧基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基； 環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基； 每個R 5獨立地選自氘、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、或任選地被一個或多個R 5a取代的如下基團：C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 1-12烷氧基、C 1-12烷基胺基、二C 1-12烷基胺基、C 1-12烷硫基、3-12員環烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、或3-12員雜環基； 每個R 5a獨立地選自氘、鹵素、-OH、氧代、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基胺基、或二C 1-4烷基胺基； 每個L 1、L 2、R 1、R 2、R 2a、R 2b、R 2c、R 2d、R 2e、R 3、R 3a、R 3b、R 3c、R 3d、R 3e、R 4、R 5、R 5a、R x、或R z各自獨立任選地被一個或多個取代基取代。
  2. 根據請求項1所述的式(I)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R x選自氘、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基胺基、二C 1-3烷基胺基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3鹵代烷氧基、C 1-3鹵代烷硫基、C 1-3鹵代烷基胺基、或二C 1-3鹵代烷基胺基； 或者，所述R x選自氘、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6鹵代烷基、或C 1-6鹵代烷氧基； 或者，所述R x選自氘、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基胺基、二C 1-3烷基胺基、C 1-3鹵代烷基、或C 1-3鹵代烷氧基； 或者，所述R x選自氘、F、Cl、Br、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基、或C 1-3鹵代烷氧基； 或者，所述R x選自氘、F、Cl、Br、-OH、-NH 2、-CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、或三氟甲氧基； 或者，所述X選自-N-、-CH-、-C(C 1-6烷基)-、或-C(C 1-6鹵代烷基)-； 或者，所述X選自-N-、-CH-、-C(C 1-3烷基)-、或-C(C 1-3鹵代烷基)-； 或者，所述X選自-N-。
  3. 根據請求項1或2所述的式(I)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述L 1選自-O-、-S-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-NH-、C 1-5亞烷基、C 1-4亞雜烷基、C 2-5亞烯基、或C 2-4亞雜烯基； 或者，所述L 1選自-O-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-NH-、C 2-4亞烷基、C 1-3亞雜烷基、C 2-4亞烯基、或C 1-3亞雜烯基； 或者，所述L 1選自-O-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-NH-、C 2-4亞烷基、C 1-3亞雜烷基、C 2-4亞烯基、或C 2-3亞雜烯基； 或者，所述L 1選自-O-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-NH-、C 2-4亞烷基、或C 1-3亞雜烷基； 或者，所述L 1選自-O-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-NH-、-CH 2CH 2-、-(CH 2) 3-、-(CH 2) 4-、-OCH 2-、-CH 2O-、-OCH 2CH 2-、-CH 2OCH 2-、-CH 2CH 2O-、-O(CH 2) 3-、-CH 2OCH 2CH 2-、-CH 2CH 2OCH 2-、-CH 2CH 2CH 2O-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-、-CH 2NHCH 2-、-CH 2CH 2NH-、-NH(CH 2) 3-、-CH 2NHCH 2CH 2-、-CH 2CH 2NHCH 2-、或-CH 2CH 2CH 2NH-； 或者，所述L 1選自-O-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-NH-、-CH 2CH 2-、-(CH 2) 3-、-(CH 2) 4-、-OCH 2-、-OCH 2CH 2-、-O(CH 2) 3-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-、或-NH(CH 2) 3-； 或者，所述L 1選自-O-、-NH-、-N(C 1-3烷基)-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-CH 2CH 2-、-(CH 2) 3-、-(CH 2) 4-、-OCH 2-、-OCH 2CH 2-、-O(CH 2) 3-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-、或-NH(CH 2) 3-； 或者，所述L 1選自-O-、-NH-、-N(CH 3)-、或任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-CH 2CH 2-、-(CH 2) 3-、-(CH 2) 4-、-OCH 2-、-OCH 2CH 2-、-O(CH 2) 3-、-NHCH 2-、-NHCH 2CH 2-、或-NH(CH 2) 3-； 或者，所述L 1選自任選地被一個或多個R 1取代的如下基團：-(CH 2) 3-、-OCH 2CH 2-、或-NHCH 2CH 2-； 或者，所述L 1選自任選地被一個或多個R 1取代的-OCH 2CH 2-。
  4. 根據請求項1-3任意一項所述的式(I)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述每個R 1獨立地選自氘、氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基胺基、二C 1-3烷基胺基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3鹵代烷氧基、C 1-3鹵代烷硫基、C 1-3鹵代烷基胺基、或二C 1-3鹵代烷基胺基； 或者，所述每個R 1獨立地選自氘、氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6鹵代烷基、或C 1-6鹵代烷氧基； 或者，所述每個R 1獨立地選自氘、氧代、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基胺基、二C 1-3烷基胺基、C 1-3鹵代烷基、或C 1-3鹵代烷氧基； 或者，所述每個R 1獨立地選自氘、F、Cl、Br、-OH、氧代、-NH 2、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3鹵代烷基、或C 1-3鹵代烷氧基； 或者，所述每個R 1獨立地選自氘、F、Cl、Br、-OH、氧代、-NH 2、-CN、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三氟甲基、、三氟甲氧基、或-CH 2F； 或者，所述每個R 1獨立地選自氘、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、或-CH 2F。
  5. 根據請求項1-4任意一項所述的式(I)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 2選自H、氘、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、或任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：C 1-6烷基、C 1-6雜烷基、3-10員環烷基-L 2-、4-10員雜環基-L 2-、6-10員芳基-L 2-、或5-10員雜芳基-L 2-； 或者，所述R 2選自H、氘、鹵素、-OH、-NH 2、-CN、或任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、3-10員環烷基-L 2-、4-10員雜環基-L 2-、苯基-L 2-、萘基-L 2-、5-6員雜芳基-L 2-、或苯并5-6員雜芳基-L 2-； 或者，所述R 2選自H、氘、F、Cl、Br、-OH、-NH 2、-CN、或任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、3-8員環烷基-L 2-、4-8員雜環基-L 2-、苯基-L 2-、萘基-L 2-、5-6員雜芳基-L 2-、苯并5-6員雜環基-L 2-、苯并5-6員雜芳基-L 2-、或5-6員雜芳基并5-6員環烯基-L 2-； 或者，所述R 2選自H、氘、F、Cl、Br、-OH、-NH 2、-CN、或任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：C 1-4烷基、C 1-4雜烷基、3-8員環烷基-L 2-、4-8員雜環烷基-L 2-、苯基-L 2-、萘基-L 2-、5-6員雜芳基-L 2-、苯并5-6員雜環基-L 2-、苯并5-6員雜芳基-L 2-、或5-6員雜芳基并5-6員環烯基-L 2-； 或者，所述R 2選自H、氘、F、Cl、Br、-OH、-NH 2、-CN、或任選地被一個或多個R 2a取代的如下基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、C 1-4雜烷基、環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、 、 、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、 、 、 、 、或 ； 或者，所述R 2選自選自H、氘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、三氟甲基、環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  6. 根據請求項1-5任意一項所述的式(I)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述Z選自單鍵、-S-、-O-、或任選地被一個或多個R z取代的如下基團：-NH-、或-N(C 1-6烷基)-； 或者，所述Z選自單鍵、-S-、-O-、-NH-、或-N(C 1-12烷基)-； 或者，所述Z選自單鍵、-S-、-O-、-NH-、或-N(C 1-6烷基)-； 或者，所述Z選自單鍵、-S-、-O-、-NH-、或-N(C 1-3烷基)-； 或者，所述Z選自單鍵、-O-、或-N(C 1-3烷基)-； 或者，所述Z選自單鍵、-O-、-NH-、或-N(CH 3)-； 或者，所述Z選自單鍵、-O-、或-N(CH 3)-； 或者，所述Z選自-O-。
  7. 根據請求項1-6任意一項所述的式(I)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 3選自H、氘、或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：C 1-6烷基、3-10員環烷基、3-10員雜環基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、3-10員環烷基C 1-4亞烷基、3-10員雜環基C 1-4亞烷基、6-10員芳基C 1-4亞烷基、或5-10員雜芳基C 1-4亞烷基； 或者，所述R 3選自H、氘、或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：C 1-4烷基、3-10員環烷基、4-10員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、3-10員環烷基C 1-3亞烷基、4-10員雜環基C 1-3亞烷基、苯基C 1-3亞烷基、或5-6員雜芳基C 1-3亞烷基； 或者，所述R 3選自H、氘、或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：C 1-4烷基、3-8員環烷基、4-8員雜環基、苯基、5-6員雜芳基、3-8員環烷基C 1-3亞烷基、4-8員雜環基C 1-3亞烷基、苯基C 1-3亞烷基、或5-6員雜芳基C 1-3亞烷基； 或者，所述R 3選自H、氘、或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：C 1-4烷基、3-8員環烷基、4-8員雜環基、3-8員環烷基C 1-3亞烷基、4-8員雜環基C 1-3亞烷基、或5-6員雜芳基C 1-3亞烷基； 或者，所述R 3選自H、氘、或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：C 1-4烷基、4-8員雜環基、3-8員環烷基C 1-3亞烷基、4-8員雜環基C 1-3亞烷基、或5-6員雜芳基C 1-3亞烷基； 或者，所述R 3選自H、氘、或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：C 1-4烷基、4-8員雜環烷基、3-8員環烷基C 1-3亞烷基、4-8員雜環烷基C 1-3亞烷基、或5-6員雜芳基C 1-3亞烷基； 或者，所述R 3選自H、氘、或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：甲基、乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、四氫吡咯基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、六氫-1H-吡咯嗪基、環丙基C 1-3亞烷基、環丁基C 1-3亞烷基、環戊基C 1-3亞烷基、環己基C 1-3亞烷基、氮雜環丁基C 1-3亞烷基、四氫吡咯基C 1-3亞烷基、嗎啉基C 1-3亞烷基、哌啶基C 1-3亞烷基、哌嗪基C 1-3亞烷基、六氫-1H-吡咯嗪基C 1-3亞烷基、六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基C 1-3亞烷基、5-氮雜螺[2.4]庚烷基、5-氮雜螺[2.4]庚烷基C 1-3亞烷基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、或咪唑基C 1-3亞烷基； 或者，所述R 3選自H、氘、或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團：甲基、哌啶基、環丙基C 1-3亞烷基、環戊基C 1-3亞烷基、四氫吡咯C 1-3亞烷基、六氫-1H-吡咯嗪基C 1-3亞烷基、六氫-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基C 1-3亞烷基、5-氮雜螺[2.4]庚烷基C 1-3亞烷基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、嗎啉基C 1-3亞烷基、咪唑基C 1-3亞烷基、四氫吡咯基、哌嗪基C 1-3亞烷基、氮雜環丁基C 1-3亞烷基、哌啶基C 1-3亞烷基、氮雜環丁基、環丁基、環己基、環丁基C 1-3亞烷基、或哌嗪基； 或者，所述R 3選自H、氘、或任選地被一個或多個R 3a取代的如下基團： 、 、或 、 、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 ； 或者，所述R 3選自H、氘、甲基、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  8. 根據請求項1-7任意一項所述的式(I)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述R 4選自H、氘、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6鹵代烷氧基、3-12員環烷基、3-12員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基； 或者，所述R 4選自H、氘、鹵素、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、C 1-4鹵代烷氧基、3-6員環烷基、5-6員雜環基、苯基、或5-6員雜芳基； 或者，所述R 4選自H、氘、鹵素、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4鹵代烷基、或C 1-4鹵代烷氧基； 或者，所述R 4選自H、氘、-F、-Cl、-Br、-CN、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、C 1-2鹵代烷基、或C 1-2鹵代烷氧基； 或者，所述R 4選自H、氘、-F、-Cl、-Br、C 1-2烷基、C 1-2烷氧基、或C 1-2氟代烷基； 或者，所述R 4選自H、氘、-F、-Cl、-Br、甲基、甲氧基、二氟甲基、或三氟甲基； 或者，所述R 4選自H、氘、-F、-Cl、或甲基； 或者，所述R 4選自H、氘、-F、或-Cl。
  9. 根據請求項1-8任意一項所述的式(I)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：3-6員環烷基、5-10員雜環基、6-10員芳基、或5-10員雜芳基； 或者，所述環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：6-10員芳基、苯并4-6員環烯基、苯并4-6員雜環基、或5-10員雜芳基； 或者，所述環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：苯基、萘基、苯并環己烯基、苯并環戊烯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并嘧啶基、苯并噻吩基、吡啶并吡唑基、或吡啶并吡咯基； 或者，所述環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：苯基、萘基、苯并環己烯基、苯并環戊烯基、吡啶基、吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、吡唑基、吡啶并吡唑基、或吡啶并吡咯基； 或者，所述環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：苯基、萘基、吡啶基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、異喹啉基、苯并吡唑基、吡唑基、吡啶并吡唑基、吡啶并吡咯基、喹啉基、吲哚基、或苯并咪唑基； 或者，所述環A選自任選地被一個或多個R 5取代的如下基團：苯基、萘基、吡啶基、異喹啉基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、吡唑基、吡啶并吡唑基、吡啶并吡咯基、喹啉基、吲哚基、或苯并咪唑基； 或者，所述環A選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、或 。
  10. 根據請求項1-9任意一項所述的式(I)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽，其中，所述每個R 5獨立地選自氘、鹵素、-CN、-OH、-NH 2、或任選被一個或多個R 5a取代的如下基團：C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基胺基、二C 1-6烷基胺基、C 1-6烷硫基、3-12員環烷基、6-10員芳基、5-10員雜芳基、或3-12員雜環基； 或者，所述每個R 5獨立地選自氘、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH 2、或任選被一個或多個R 5a取代的如下基團：甲基、乙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、甲基胺基、二甲基胺基、甲硫基、3-6員環烷基、或3-6員雜環基； 或者，所述每個R 5獨立地選自氘、-F、-Cl、-CN、-OH、-NH 2、或任選被一個或多個R 5a取代的如下基團：甲基、乙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、甲硫基、或環丙烷基； 或者，所述每個R 5獨立地選自氘、-F、-Cl、-CN、-OH、-NH 2、甲基、乙基、異丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基、羥基亞甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基胺基、二甲基胺基、甲硫基、三氟甲硫基、或任選被-F、-Cl、-Br、或甲基取代的環丙烷基； 或者，所述每個R 5獨立地選自氘、-F、-Cl、-CN、-OH、-NH 2、甲基、乙基、異丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、或甲基取代的環丙烷基。
  11. 根據請求項1-10任意一項所述的式(I)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽，其選自式(II-1)或式(II-2)或式(III)或式(III-a)或式(III-b)或式(III-c)或式(IV)或式(IV-a)或式(IV-b)或式(IV-c)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽， 、 、 、 、 、 、 、 、 、 ， 其中，L 1、R 1、R 2、R 3、R 4、Z、和環A部分如請求項1-10任意一項所定義；n選自0、1、2、3、4或5。
  12. 根據請求項1-11任意一項所述的式(I)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽，其選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， , ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ； 或者，其選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， , , , ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ； 或者，其選自： ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， ， 。
  13. 一種藥物組成物，其包含請求項1-12任意一項所述的式(I)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽；任選地，還包括藥學上可接受的佐劑。
  14. 請求項1-12任意一項所述的式(I)化合物、其立體異構物、其互變異構物、其氘代化合物、或其藥學上可接受的鹽或者請求項13所述的藥物組成物在製備治療疾病的藥物中的用途。
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