DE3625279A1

DE3625279A1 - Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens

Info

Publication number: DE3625279A1
Application number: DE19863625279
Authority: DE
Inventors: Aloys Dr Berg
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1986-07-25
Filing date: 1986-07-25
Publication date: 1988-02-04
Also published as: EP0254272A3; DE3789579T2; DE3789579D1; ES2054633T3; EP0254272A2; EP0254272B1; JPS63107915A; ATE104142T1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Probucol zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des Herzens, bei denen eine myo kardische Sauerstoffeinsparung erwünscht oder notwendig ist. Derartige Erkrankungen sind beispielsweise Kardiomyopathie unterschiedlicher Genese, hyperkinetisches Herzsyndrom und die koronare Herzkrankheit, einschließlich der Koronarin suffizienz und ihrer Folgeerscheinungen bzw. Folgeerkrankungen.

Folgeerscheinungen von Koronarinsuffizienz können Angina pectoris-Anfälle, vorübergehende Kontraktilitätsschwäche der Herzmuskulatur mit Einschränkung der Herzkraft, Herz rhythmusstörungen usw. sein. Folgeerkrankungen der Koronar insuffizienz können Gewebsnekrosen mit folgender irrever sibler Herzschwäche, Herzmuskelinfarkt, irreversible Herz rhythmusstörungen usw. sein.

Probucol wird in einer Dosierung von 1000 mg/Tag zur Be handlung von bestimmten Stoffwechselstörungen verwendet, bei denen der Blutcholesterinspiegel erhöht ist; vgl. US-PS 38 62 332.

In der US-Defensive Publication Nr. 17,717 sind Ergebnisse von Versuchen beschrieben, die sich auf Histopathologische Schädigungszeichen, Zeichen der Kardiomyopathie, Zeichen des Gewebeuntergangs und Zeichen der Gewebeverklebung bei experimentell gesetzten Noxen mechanischer (Operation), chemischer (Isoproterenol, Kobalt, Chlorid) und/oder pathologischer Art (Herzinfarkt, Aorten stenose, congenitale Kardiomyopathie, Nephritis, Leber parenchymschaden) und ihre Beeinflussung durch Probucol an Säugetieren beziehen.

Veränderungen der Herzfrequenz, insbesondere unter Körper belastung, sowie eine positive Beeinflussung der Herzkreis laufregulation und Arbeitsweise des Herzens werden nicht erwähnt. Der Begriff "kardioprotektiv" wird allein auf histopathologische Befunde, nicht jedoch wie im kardiolo gischen Sinne üblich auf die Arbeitsweise des Herzens, den damit verbundenen Sauerstoffverbrauch und die davon abhängige Koronarreserve angewendet.

Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, daß Probucol eine günstige Auswirkung auf die Arbeitsweise und Leistungs fähigkeit des Herzens aufweist. Wird die Aussage der Be lastungsergometrie bei gleichzeitiger Beurteilung der Herz größendimension herangezogen, so lassen sich für Probucol eindeutige Zeichen für eine günstige Beeinflussung der Herzkreislaufregulation unabhängig von der Senkung der erhöhten Serumcholesterinwerte finden. Diese Wirkweise zeigt sich in Veränderungen in der Belastungsherzfrequenz, dem Watt- und Sauerstoffpuls sowie der äußeren Herzarbeit.

Patienten und Methode

Um die Wirkweise von Probucol auf die Herzkeislaufregulation zu prüfen, wurden 16 klinisch gesunde männliche Normal personen im Alter zwischen 20 und 40 Jahren auf die be lastungsinduzierten Herzkreislaufveränderungen unter Gabe von Probucol untersucht. Hierzu wurden die Ergebnisse aus jeweils sechs definierten Belastungsergometrien (stufen weise Fahrradergometrie im Liegen bis zur subjektiven Aus belastung, 3minütige Belastungsstufen à 50 Watt, Ausgangs belastung 100 Watt, EKG-Aufzeichnung am Ende jeder Be lastungsminute) zusammengestellt. Mittels statistischer Signifikanzprüfung (Student-t-Test für paarige Daten) wurden die Daten aus 2 Untersuchungen unter Medikation (2×500 mg Probucol, 4 und 8 Wochen Medikationsdauer) den Befunden aus 4 Kontrolluntersuchungen (4 Wochen sowie un mittelbar vor Medikationsbeginn, 4 und 12 Wochen nach Medikationsabschluß) gegenübergestellt.

Bei unveränderten Befunden für das individuelle Körperge wicht und die maximale Leistungsfähigkeit, die Arbeitsweise des Herzens und die Herzvolumendimensionen in Ruhe, die Regulation und Nutzung der Kohlenhydrate vor, während und nach Belastung kommt es unter Probucol-Gabe zu einer spe zifischen Beeinflussung

- der Belastungsherzfrequenz (vgl. Tabelle I)
- des Wattpulses (vgl. Tabelle II)
- des Sauerstoffpulses (vgl. Tabelle III) und
- der äußeren Herzarbeit unter Belastung (vgl. Tabelle IV).

Ausgehend von nahezu identischen Herzfrequenzen in Ruhe und vergleichbaren Herzfrequenzen bei mäßiger Belastung (100 Watt, entspr. 40% der maximalen Leistungsfähigkeit) kann die belastungsinduzierte Frequenzsteigerung gegenüber den Ergebnissen im Kontrollversuch im submaximalen Bereich um -10 Schläge (-13%) und unter maximaler Belastung um -15 Schläge (-20%) reduziert werden; dieser Effekt ist bereits bei Intensitäten um 60% der maximalen Leistungs fähigkeit mit ca. -10% signifikant nachweisbar. Ohne Ein schränkung der maximalen Leistungsfähigkeit unter Medikation wird darüber die äußere Herzarbeit, meßbar im Pro dukt aus Herzfrequenz und systolischen Blutdruck, um ca. -10% gesenkt, die Leistungsfähigkeit des Herzens, be urteilt am gebildeten Quotienten des Watt- oder Sauerstoff pulses ebenso signifikant um ca. +7% erhöht.

Ausgerichtet auf eine Risikopopulation im Sinne der Koro naren Herzkrankheit muß den so beschriebenen Effekten der Testsubstanz eine bisher nicht bekannte, wichtige thera peutische Bedeutung zugemessen werden. Die Ergebnisse ver mitteln, daß unter Probucol-Gabe eine Verbesserung der Re gulationsbreite des Herzkreislaufsystems im submaximalen und maximalen Leistungsbereich ohne gleichzeitige Reduzierung der maximalen Leistungsfähigkeit möglich ist. Bei der sicheren Beziehung zwischen dem Blutdruckfrequenzprodukt und dem Sauerstoffverbrauch des Herzens einerseits, dem Sauer stoffverbrauch des Herzens und der pektanginösen Schmerz schwelle andererseits, bedeutet die Erniedrigung des Blut druckfrequenzproduktes durch Probucol eine Verbesserung der Koronarreserve und für einen Patientenkreis mit Koronarer Herzkrankheit auch die Erhöhung der symptomlimitierten Leistungsfähigkeit. Gerade für Risikopatienten im Sinne der Koronaren Herzkrankheit mit bestehender Dyslipoprotein ämie und koronarer Gefäßkrankheit ist eine Senkung der äußeren Herzarbeit und des myokardialen Sauerstoffver brauchs anzustreben, da eine Verbesserung der Koronarreserve unter Belastung eine Reduzierung der Ischämiereaktion wie auch von Rhythmusstörungen erwarten läßt. Gegenüber anderen, die Herzfrequenz und die Herzarbeit senkenden Präparaten (z. B. Betablocker) muß für die Wirkweise von Probucol besonders herausgestellt werden, daß diese kardio protektive Wirkung entfaltet wird, ohne daß gleichzeitige Auswirkungen auf die maximale Leistungsfähigkeit und die darüber sichtbar werdende Kontraktilitätsreserve des Herzens erkennbar werden. Dies ist für Personen mit anzunehmender bereits erniedrigter Kontraktilitätsreserve umso be deutender, da hier eine zu der Senkung der Herzfrequenz erfolgende, gleichzeitige unabhängig wirkende negativ ino trope Eigenschaft der Substanz als unerwünschter Neben effekt benannt werden müßte.

Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse über den Einfluß von Probucol auf die Herzkreislaufregulation müssen folgende bisher nicht bekannte und gegenüber anderen Substanzen sich abhebende Effekte herausgestellt werden:

1. Bei unveränderter maximaler Arbeitsleistung liegt auf definierten Belastungsintensitäten ab ca. 60% der maximalen Leistungsfähigkeit die individuelle Herzfrequenz deutlich niedriger. Ohne Zeichen für eine Minderung der Kontraktilitätsreserve werden Parameter für die Arbeits weise des Herzens (Wattpuls, Sauerstoffpuls, Blutdruck frequenzprodukt) günstig beeinflußt.
2. Die Ruheregulation von Herzkreislaufgrößen bleibt unver ändert; Zeichen einer unerwünschten Blockierung des sym pathoadrenergen Tonus liegen nicht vor.
3. Ebenso ergeben sich keine Hinweise für eine gleich zeitig zur Senkung der Herzarbeit erfolgende vermehrte peripher muskuläre Belastung oder Ermüdung (Glukose- und Lactatverhalten) oder einen unerwünschten hemmenden Einfluß auf die periphere Energiebereitstellung (Glukoseutilisation, Glykogenolyse).

Arzneimittel, die Probucol als Wirkstoff enthalten, können auf die in der US-PS 38 62 332 beschriebene Weise hergestellt werden. Die Arzneimittel können oral oder parenteral, vorzugsweise oral, appliziert werden. Typische Beispiele für Darreichungsformen sind Tabletten und Injektionspräparate. Die Dosierung hängt ab von der Schwere der Erkrankung, Alter und Gewicht des Patienten. Die Tagesdosis kann etwa 2 bis 20 mg, vorzugsweise 4 bis 15 mg Wirkstoff pro Kilogramm Körpergewicht betragen.

Tabelle I

Belastungsherzfrequenz

Ia: Herzfrequenz im Ruhestand

Bezugsgruppe: Untersuchung 1
getestet gegen:

In dieser und den folgenden Tabellen bedeuten
1 = Kontrolluntersuchung 4 Wochen vor Medikation
2 = Kontrolluntersuchung 1 Tag vor Medikation
3 = Untersuchung nach 4 Wochen Medikation
4 = Untersuchung nach 8 Wochen Medikation
5 = Kontrolluntersuchung 4 Wochen nach Absetzen der Medikation
6 = Kontrolluntersuchung 12 Wochen nach Absetzen der Medikation

Tabelle I - Fortsetzung

Ib: Belastung 200 Watt

Bezugsgruppe: Untersuchung 1
getestet gegen:

Tabelle I - Fortsetzung

Ic: maximale Belastung

Bezugsgruppe: Untersuchung 1
getestet gegen:

Tabelle II

Wattpuls

IIa: Belastung 100 Watt

Bezugsgruppe: Untersuchung 1
getestet gegen:

Tabelle II - Fortsetzung

IIb: Belastung 200 Watt

Bezugsgruppe: Untersuchung 1
getestet gegen:

Tabelle II - Fortsetzung

IIc: maximale Belastung

Bezugsgruppe: Untersuchung 1
getestet gegen:

Tabelle III

Sauerstoffpuls

IIIa: Belastung 150 Watt

Bezugsgruppe: Untersuchung 1
getestet gegen:

Tabelle III - Fortsetzung

IIIb: Belastung 200 Watt

Bezugsgruppe: Untersuchung 1
getestet gegen:

Tabelle III - Fortsetzung

IIIc: maximale Belastung

Bezugsgruppe: Untersuchung 1
getestet gegen:

Tabelle IV

Äußere Herzarbeit

IVa: Äußere Herzarbeit im Ruhestand

Bezugsgruppe: Untersuchung 1
getestet gegen:

Tabelle IV - Fortsetzung

IVb: Belastung 200 Watt

Bezugsgruppe: Untersuchung 1
getestet gegen:

Tabelle IV - Fortsetzung

IVc: maximale Belastung

Bezugsgruppe: Untersuchung 1
getestet gegen:

Claims

1. Verwendung von Probucol zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des Herzens, bei denen eine myokar dische Sauerstoffeinsparung erwünscht oder notwendig ist.

2. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der zu behandelnden Erkrankung um die koronare Herzkrankheit, einschließlich der Koro narinsuffizienz und ihrer Folgeerscheinungen bzw. Folge erkrankungen, handelt.

3. Ausführungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der zu behandelnden Erkrankung um Kardiomyopathie unterschiedlicher Genese und das hyper kinetische Herzsyndrom handelt.