DE3722774C2

DE3722774C2 -

Info

Publication number: DE3722774C2
Application number: DE3722774A
Authority: DE
Inventors: Sergio Rom/Roma It Anzalone
Original assignee: MEDOSAN INDUSTRIE BIOCHIMICHE RIUNITE SpA ALBANO LAZIALE ROM/ROMA IT
Current assignee: MEDOSAN INDUSTRIE BIOCHIMICHE RIUNITE SpA ALBANO LAZIALE ROM/ROMA IT
Priority date: 1986-08-01
Filing date: 1987-07-09
Publication date: 1990-06-13
Also published as: GB8717415D0; FR2602143A1; IT8648345A0; CH672070A5; GB2193094B; DE3722774A1; US4810696A; FR2602143B1; IT1214708B; GB2193094A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Verwendung von Diethylaminoethyldextran (DEAE-D) zur Behandlung von Hyperglykämie bei Personen, die einen hohen Blutzuckerspiegel besitzen.

Die Verwendung von DEAE-D ist besonders vorteilhaft für Diabetiker.

DEAE-D ist eine bekannte Substanz, die therapeutische Verwendung aufgrund seiner antisteatogenen und hypolipidemisierenden Wirksamkeit bezüglich des Intestinalwerts, wie in der US-PS 41 60 826 beschrieben, besitzt.

Kürzlich wurde gefunden, daß DEAE-D in einer akuten Verabreichung zur Abnahme der postprandialen Hyperinsulinämie geeignet ist.

Wie in der US-PS 45 62 178 beschrieben, kann DEAE-D zur Behandlung von Patienten, die an Hypoglykämie, verursacht durch eine Form von Hyperinsulinämie, leiden, verwendet werden, um den Insulinspiegel bzw. -wert zu er niedrigen und den Blutzuckerspiegel bzw. -wert zu erhöhen.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß DEAE-D ebenfalls therapeutisch für eine vollständig umgekehrte Reaktion, nämlich zur Erniedrigung des Blutzuckerspiegels, verwendet werden kann.

Diese Tatsache ist um so überraschender, als die Lehre des Standes der Technik jegliches Eingreifen der Substanz zur Abnahme des Zuckerstoffwechsels verneint hat. Tatsächlich läßt die Verwendung bei der endogenen und reaktiven Hypoglykämie nicht darauf schließen, daß DEAE-D ebenfalls bei Hyperglykämie wirksam ist.

Es wurde nun gefunden, daß DEAE-D eine kontrollierende Wirksamkeit auf einen geänderten Zuckerstoffwechsel besitzt, was um so erstaunlicher ist, da keine andere Substanz bekannt ist, die solch eine Doppelwirkung in offensichtlich gegenläufiger Weise besitzt.

Es sind lediglich Substanzen bekannt, die entweder eine hypoglykämisierende Wirkung, wie Sulfonylharnstoffe, oder nur eine hyperglykämisierende Wirkung, wie Glukagon, besitzen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von DEAE-D als Wirksubstanz zur Erniedrigung eines erhöhten Blutzuckerspiegels, verursacht durch einen geänderten Zuckerstoffwechsel.

Die Erfindung ist besonders bei Patienten mit mehr oder weniger schwerwiegenden Formen von Diabetes geeignet.

Es wurde festgestellt, daß DEAE-D bei oraler Verabreichung eine große Wirksamkeit zur Erniedrigung der Blut-Zuckerkonzentration besitzt und diese Wirksamkeit zu einer beträchtlichen Zunahme an Hämoglobinglucosylat führt.

Es ist bekannt, daß Diabetiker klinisch in drei Gruppen bzw. Arten eingeteilt werden: Gruppe 1 ist insulinabhängig, Gruppe 2 ist von Diabetes bezüglich der Ernährungsweise betroffen, und Gruppe 3 ist von einer Zuckerunverträglichkeit bzw. -intoleranz betroffen.

Bei allen drei Arten von Diabetes erniedrigt DEAE-D die glykämische Konzentration, verbessert den Grund-Glucosestoffwechsel und verringert das Bedürfnis bzw. die Notwendigkeit von Insulin.

Die aktive Substanz wird oral in Form von Kapseln, Pulver und dgl. zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger bzw. Vehikel oder, in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, mit zusätzlichen verträglichen Arzneimitteln verabreicht.

Die Dosierung muß den Bedürfnissen des Patienten angepaßt werden, die tägliche Dosis liegt jedoch im allgemeinen bei 1,5 bis 5 g DEAE-D, vorzugsweise bei 1,5 bis 3 g pro Tag.

Im folgenden werden Testergebnisse angegeben.

Vorläufige Tests

Eine Untersuchung mit DEAE-D wurde durchgeführt, um zu prüfen, ob die Glykämieparameter bei einer Gruppe von 35 fettleibigen Kindern angewendet werden können, und es wurde beobachtet, daß DEAE-D Glykämie beträchtlich verringert, sowohl bei Verabreichung in einem Standardessen oder durch eine orale Glucose-Aufnahme.

Die Ergebnisse für den Glykämiewert sind in den Tabellen I und II angegeben.

Tabelle I

Glykämiewerte nach einem Standardessen ohne (G) und mit (G₁) Verabreichung von DEAE-D

Tabelle II

Glykämiewerte während OGTT ohne (G) und mit (G₁) Verabreichung von DEAE-D

Es wurden dann neun Patienten ausgesucht, die eine Änderung des glykämischen Diagramms zeigten, wenn sie einer Zuckerbelastung per os (OGTT = 75 g Glucose) ausgesetzt wurden. Die Patienten, die ein Alter von 23 bis 61 besaßen und aufgrund kardiovaskulärer oder so angegebener pathologischer Befunde in ein Krankenhaus eingewiesen worden waren, wurden einer Normalkalorien-Diät mit niedrigem Natriumgehalt ausgesetzt.

Die Proben für die glykämischen Diagramme wurden morgens nüchtern und nach einer Glucosebelastung per os von 75 g bei 0, 30, 60, 90, 120 und 180 min aufgenommen.

Nach 3 bis 5 Tagen wurde das glykämische Diagramm unter Verabreichung von DEAE-D gleichzeitig mit der Zuckerbelastung wiederholt.

Nach statistischer Bewertung der Ergebnisse durch Berechnung der Varianz und Kovarianz wurde eine bedeutende Abnahme der glykämischen Werte beobachtet.

Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben.

Tabelle III

Im Hinblick auf diese überraschenden Ergebnisse wurde die Wirksamkeit von DEAE-D direkt an Patienten mit Diabetes der Gruppe 2 bei Behandlungen sowohl mit alleiniger Diät als auch mit Diät plus oral-hypoglykämisierenden Arzneimitteln bestätigt.

Klinische Tests Materialien und Verfahren

29 Patienten mit Diabetes der Gruppe 2 wurden untersucht. Zehn von ihnen wurden mit alleiniger Diät und 19 mit Diät plus oral-hypoglykämisierenden Arzneimitteln (OHA) behandelt. Als hypoglykämisierende Arzneimittel wurden Sulfonylharnstoffe und Biguanide verwendet.

Die OHA-Gruppe wurde wiederum in zwei Untersuchungen eingeteilt:

In der ersten Untergruppe (10 Patienten) wurde DEAE-D OHA zugegeben, in der zweiten Untergruppe (9 Patienten) wurde DEAE-D alleine anstelle von OHA verwendet.

Die metabolische bzw. Stoffwechseluntersuchung wurde durch einen Frühstückstest (200 g Milch plus 50 g Brot) morgens ohne Verabreichung von DEAE-D durchgeführt und 7 Tage und 30 Tage nach Verabreichung dieses Arzneimittels. Allen untersuchten Personen wurde 1 g des Arzneimittels direkt vor dem Belastungstest verabreicht. Blutproben zur Messung von Glykämie und Insulinämie (IRI) wurden nach 0, 60, 90, 120 und 180 min, bezogen auf die Belastungszeit, genommen. Den Diabetikern, die vorher alleine durch Diät behandelt wurden und der OHA plus DEAE-D-Gruppe wurden täglich (Frühstück, Mittagessen und Abendessen) 1,5 g des zu testenden Arzneimittels verabreicht, wohingegen der Gruppe, bei der OHA vollständig durch DEAE-D ersetzt worden war, 3 g/Tag (3 × 1 g/Tag) verabreicht wurden.

Basal und ein Monat nach Behandlung wurden zusätzlich zur Glykämie und IRI, herbeigeführt durch den Belastungstest, Hämoglobinglucosylat und das Gewicht untersucht.

Eine statistische Analyse unter Verwendung des "t"- Student-Test für paarige und unpaarige Daten wurde durchgeführt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen IV, V und VI angegeben.

Tabelle IV

Glykämiewerte während BTT, vor, 7 Tage nach und 30 Tage nach kombinierter Behandlung mit DEAE-D

Tabelle V

Basalinsulinämiewerte (IRI) als Antwort auf BTT, vor und nach Vereinigung (Diät/OHA) mit DEAE-D

Tabelle VI

Variationen an Hämoglobinglycosylat (HbA₁C) nach 30 Tagen kombinierter Behandlung mit DEAE-D

Ergebnisse A1) Frühstückstest (Glykämie)

a) Diät plus 1,5 g DEAE-D. Wie aus den Ergebnissen der Tabelle IV hervorgeht, wurde die Glykämie zunehmend und beträchtlich nach einer Woche und 30 Tagen ab Verabreichung des Arzneimittels verringert. Die folgenden Bedeutungen bzw. Signifikanzen wurden beobachtet:
- - zur Zeit 0 von BTT: p < 0,025 Basaluntersuchung gegen 30 Tage;
- - zur Zeit 60 min: p < 0,001 basal gegen 30 Tage; und p < 0,05 7 Tage gegen 30 Tage;
- - zur Zeit 90 min: p < 0,05 basal gegen 30 Tage und p < 0,027 7 und 30 Tage;
- - zur Zeit 120 min: p < 0,0125 basal gegen 30 Tage und p < 0,01 7 Tage gegen 30 Tage;
- - zur Zeit 180 min: p < 0,01 basal gegen 30 Tage, p < 0,05 7 Tage gegen 30 Tage und p < 0,0125 basal gegen 7 Tage.
b) OHA plus 1,5 g DEAE-D. Wie aus der Tabelle IV hervorgeht, wurde in dieser Gruppe wiederum die Glykämie nach Verabreichung von DEAE-D verringert.
In dieser Gruppe wurden die folgenden Signifikanzen beobachtet:
- - zur Zeit 0 von BTT: p < 0,0125 Basalprüfung gegen 7 Tage;
- - zur Zeit 60 min: p < 0,01 basal gegen 7 Tage;
- - zur Zeit 90 min: p < 0,0125 basal gegen 7 Tage;
- - zur Zeit 120 min: p < 0,01 basal gegen 7 Tage;
- - zur Zeit 180 min: p < 0,01 basal gegen 7 Tage; und p < 0,0125 basal gegen 30 Tage.
c) OHA ersetzt durch 3 g DEAE-D. Wie aus der Tabelle IV hervorgeht, wurde durch Ersatz von OHA durch 3 g DEAE-D nicht nur die Stoffwechselkontrolle nicht verschlechtert, sondern verbessert, was durch verschiedene wichtige Abnahmen gezeigt wird:
- - zur Zeit 0 von BTT: p < 0,05 basal gegen 7 Tage;
- - zur Zeit 60 min: p < 0,0125 basal gegen 7 Tage;
- - zur Zeit 90 min: p < 0,05 basal gegen 7 Tage;
- - zur Zeit 120 min: p < 0,01 basal gegen 7 Tage und p < 0,05 basal gegen 30 Tage;
- - zur Zeit 180 min: p < 0,01 basal gegen 7 Tage und p < 0,05 basal gegen 30 Tage.
d) Im letzten Diagramm der Tabelle IV wird über die Untersuchung, die mit 1,5 g DEAE-D durchgeführt wurde, insgesamt berichtet (Gruppe mit Diät plus oral hypoglykämisierenden Arzneimitteln). Wie daraus ersichtlich ist, waren die Signifikanzen noch bedeutsamer, wahrscheinlich aufgrund einer erhöhten Zahl von Beobachtungen.

A2) Frühstückstest (Insulinämie - IRI)

Wie aus der Tabelle V ersichtlich ist, zeigen die IRI- Werte, sowohl basal und durch BTT induziert, eine geringe Variation in den Gruppen insgesamt betrachtet, auch wenn bei Analyse der einzelnen untersuchten Gruppen bemerkt wird, daß bei den Patienten, die mit OHA plus DEAE-D behandelt wurden, eine gewisse Abnahme an IRI zu verschiedenen Zeiten von BTT beobachtet wurde.

Das Vorstehende kann dadurch erklärt werden, daß das Arzneimittel keine Insulinvermittlerwirkung wie die anderen hypoglykämisierenden Arzneimittel (beispielsweise Sulfonylharnstoffe) besitzen; wenn deshalb die hämatische Glucosekonzentration während der Behandlung verringert wird, wird die β-Insularsekretion, die in einigen Arten von Diabetes nachteilig ist, verringert durch eine verringerte Stoffwechselbelastung.

B) Hämoglobinglucosylat (HbA₁C)

Nach 30 Tagen einer kombinierten Therapie, bestehend aus einer Diät plus DEAE-D oder OHA plus DEAE-D, wird eine bemerkenswerte und beträchtliche Verbesserung der Stoffwechselkontrolle beobachtet, wenn die untersuchten Fälle sowohl insgesamt als auch individuell betrachtet werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle VI angegeben.

C) Gewicht

Bezüglich des Gewichts werden keine beträchtlichen Variationen nach 30 Tagen kombinierter Therapie in den unterschiedlichen Gruppen beobachtet. Insgesamt war das Gewicht bei den untersuchten Patienten 75,64 + 2,85 kg vor dem Test und 75,5 + 2,76 kg nach 30 Tagen kombinierter Therapie.

Claims

Verwendung von Diethylaminoethyldextran zur Behandlung von Hyperglykämie.