DE2508504A1

DE2508504A1 - Verfahren zur erhoehung der biologischen verwertbarkeit von digitalisglycosiden fuer das herz

Info

Publication number: DE2508504A1
Application number: DE19752508504
Authority: DE
Inventors: William Robert Ebert
Original assignee: Catalent Pharma Solutions Inc
Current assignee: Catalent Pharma Solutions Inc
Priority date: 1974-08-28
Filing date: 1975-02-27
Publication date: 1976-03-11
Also published as: BE832794A; ZA751051B; NL7505600A; FR2282863B1; AU7681074A; DE2508504B2; GB1488259A; FR2282863A1

Description

DIPL.-CHEM. W. RÜCKER 01PL.-1N«. S. LEINE PATENTANWÄLTE

3 HANNOVER, BURCKHARDTSTR. 1

TELEFON (O5I1) 62 84 73

Unser Zeichen 233/205

R. P. Scherer Corporation

Datum 25. Februar 1975

Verfahren zur Erhöhung der biologischen Verwertbarkeit von Digitalisglycosiden für das Herz

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Erhöhung der biologischen Verwertbarkeit von Digitalisglycosiden für das Herz, verglichen mit der biologischen Verwertbarkeit solcher Drogen, die in bekannter Weise in Tablettenform verabreicht werden.

Digoxin ist ein Digitalisglycosid für das Herz, das man aus den Blättern der Digitalislanata erhält. Digoxin wird von vielen als das Digitalisglycosid angesehen und ist das am weitesten verbreitete Digitalisglycosid für die Herztherapie. Die Digitalisglycoside einschließlich des Digoxins werden verwendet zur Behandlung von congestiven Herzstörungen, atrialen Fibrillationen, atrialem Flattern des Herzens, supra-ventricularer Tachicartie und frühgeburtlicher Extra-Systolie. Zusäte-

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lieh zum Digoxin enthalten Digitalisglycoside auch Digitoxin, Digitalin, Lanatosid C, Azetyldigoxin, Azetyldigitoxin und Methyldigoxin.

Es ist bekannt, daß die optimale Dosis von Digitalisglycosid für jeden einzelnen Patienten in einem schmalen kritischen Bereich liegt. Falls der Patient eine Menge erhält, die über diesem kritischen Bereich liegt, ergeben sich ernste toxische Nebeneffekte, die zum Tode führen können. Andererseits ist die Droge unwirksam, falls die Dosis unterhalb dieses kritischen Bereichs liegt, was natürlich genauso ernste Folgen haben kann für die Behandlung des Patienten, wenn sein Herz sich in einem schwierigen ernsten Zustand befindet. Daher ist es von Bedeutung, eine gleichmäßige Dosis in jeder ausgewählten Doseneinheit sicherzustellen, wenn man Digitalisglycosid verwendet.

Das Problem der Aufrechterhaltung einer gleichmäßigen Dosis oder Menge ist ein ganz schwieriges Problem bei der konventionellen Verabreichung in Tablettenform dieser Droge. Mit anderen Worten, obgleich jede Tablette theoretisch 100 % einer bestimmten ausgewählten Dosis enthalten soll, beispielsweise 250 Mikro-g, haben Versuche gezeigt, daß der Bereich ganz beträchtlich variiert und beispielsweise zwischen 75 und 125 % der theoretisch dosierten Menge liegt.

Eng verbunden mit diesem Problem des Wirkstoffgehalts und seiner gleichmäßigen Zuteilung für jede Dosis ist die biologische Nutzbarkeit der Droge in der gepreßten Tablette.

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Die biologische Nutzbarkeit oder Verfügbarkeit wird definiert als die Geschwindigkeit und das Ausmaß, mit dem das Medikament oder die Droge vom Organismus sorbiert wird und dem generellen Kreislauf zur Verfügung gestellt wird. Wenn also eine Dosis 100 % der theoretischen Menge enthält, dann könnten beispielsweise 20 bis 50 % des Medikaments oder der Droge tatsächlich nie von dem Patienten sorbiert werden. Viele Faktoren wirken auf diese biologische Nutzbarkeit ein, und einige Faktoren sind von Patient zu Patient verschieden bzw. ändern sich. Das trifft auch zu auf Veränderungen zwischen bestimmten Formulierungen und Verfahren der Dosis.

Im Falle gepreßter Tabletten ist die üblichste Dosis des Digitalisglycosids in der Tablettenmatrix eingeschlossen, denn das Medikament oder die Droge selbst macht nur einen Bruchteil des Gesamtgewichts der Tablette aus. Die Tablette muß zunächst im Magen-Darm-Trakt zerlegt werden, ehe die Droge sorbiert werden kann. Ein Teil der Droge bleibt jedoch in den Körnchen der Tablette auch nach ihrer Zerlegung eingeschlossen. Das bedeutet, daß weniger als 100 % der Droge tatsächlich sorbiert werden können und zur Sorption zur Verfügung stehen. Die Geschwindigkeit und das Ausmaß, mit welchem der wirksame Bestandteil, d. h. das Digitalisglycosid, in Lösung geht in dem Magen-Darm-Trakt, ist daher eine der bedeutendsten Ursachen für die reduzierte biologische Nutzbarkeit der Tablettenform der Droge.

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Zusammengefaßt bedeutet das, daß in der Verabreichung der Digitalisglycosidean Herzpatienten die kritischen und bedeutsamen Bedingungen der biologischen Nutzbarkeit und der gleichmäßige Gehalt von Bedeutung sind. Wenn nicht beide Faktoren erfaßt werden, ist das Verfahren der Verabreichung als unbefriedigend anzusehen.

Unter Berücksichtigung der obigen Ausführungen ist es daher Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren vorzuschlagen, durch das die biologische Verfügbarkeit oder Nutzbarkeit von Digitalisglycosiden verbessert wird, und' zwar soll das dadurch geschehen, daß sie in einer weichen elastischen Gelatinekapsel enthalten sind, die dem Patienten oral verabreicht werden, so daß das Digitalisglycosid in weit geringeren Mengen verabreicht werden kann als das jetzt der Fall ist, indem es in Tablettenform verabreicht wird.

Aufgabe der Erfindung ist es auch, ein verbessertes Verfahren zur Verabreichung von Digitalisglycosiden an Herzpatienten zu schaffen, nachdem der Patient tatsächlich 100 % der Droge praktisch sorbiert, die in der weichen elastischen Gelatinekapsel enthalten ist.

Ein weiteres Merkmal der Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren, durch das sichergestellt wird, daß der Herzpatient tatsächlich das gesamte Digitalisglycosid aufnimmt, das in der weichen Gelatinekapsel enthalten ist und daß diese Kapsel oral verabreicht wird und von dem Patienten im wesentlichen vollständig sorbiert wird.

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Weitere Merkmale und Besonderheiten der Erfindung werden sich aus der nachfolgenden Beschreibung ergeben.

Die oben genannten Aufgaben und Merkmale werden verwirklicht durch Maximierung der biologischen Nutzbarkeit des Digitalisglycosids , indem dieses Glycosid in einer weichen elastischen Gelatinekapsel eingeschlossen ist und oral verabreicht wird. Das Digitalxsglycosid wird im wesentlichen vollständig von dem Patienten aufgenommen. Die Menge an Digitalxsglycosid, die in der Kapsel enthäuten ist vor der Verabreichung, liegt im Bereiche von 50 bis 80 Gew.-%, verglichen mit der Menge Digitalisglycosids, die man einsetzen muß, wenn diese Droge dem Patienten in Tablettenform verabreicht wird.

In der beigefügten Zeichnung ist grafisch der Blutpegel von Digoxin gegen die Zeit aufgetragen, von der Zeit der Dosierung in Form von Digoxin, das in einer vierfachen Cross-over-Studie verabreicht wurde, was im n_achfolgenden ausführlich beschrieben wird.

Die Erfindung umfaßt ganz allgemein gesagt die Einschließung des Digitalisglycosids in eine weiche elastische Gelatinekapsel in Lösungsform, worauf dann diese Kapsel oral verabreicht wird und die von dem Patienten aufzunehmende Lösung eine ausgewählte Einheitsdosis darstellt.

Die Droge, die erfindungsgemäß verwendet wird, wird generell als Digitalxsglycosid bezeichnet, wobei dieser Ausdruck auch Digoxin, Digitoxin, Digitalin, Lanatosid C, Azetyldigigoxin,

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Azetyldigoxin und Methyldigoxin umfassen soll. Wie bereits oben erwähnt, ist das Digoxin nach Ansicht vieler das bevorzugte Digitalisglycosid für kardiale Anwendung und wird hier bevorzugt. Digoxin (^C4i^H64°i4) besitzt ein Molekulargewicht von 780,92 und enthält 63,8 % Kohlenstoff, 8.43 % Wasserstoff und 27,19 % Sauerstoff.

Vorzugsweise ist das Digitalisglycosid als Lösung angewendet, und zwar in einer ausgewählten Einheitsmenge. Zusätzlich zu dem Glycosid enthält die Lösung Äthanol, Wasser, Propylenglykol oder Glyzerin und ein flüssiges Polyäthylenglykol. Diese Lösung ist vorzugsweise so wie in der US-Patentanmeldung 488,695 vom 15. Juli 1974 beschrieben, die der britischen Provisional-Anmeldung 34,804 vom 20. Juli 1973 entspricht und als "Cardiotonic Composition" betitelt ist.

Das für die Herzbehandlung verwendete Digoxinglycosid wird zunächst in einer Mischung von Äthanol und Wasser gelöst. Das Wasser bildet in der Lösung vorzugsweise weniger als 25 Gew.-% des gesamten Wasser-Äthanol-Gemisches. Zweckmäßigerweise ist das Gewichtsverhältnis von Wasser-Äthanol-Gemisch zum Digitalisglycosid ungefähr 80 : 1 oder höher. Die Lösung des Digitalisglycosids wird dann mit dem Propylenglykol (oder Glyzerin)-Polyäthylenglykol-Gemisch vermischt. Das Polyäthyteiglykol bildet den Hauptanteil der Lösung im allgemeinen in einer Menge von wenigstens etwa 75 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 80 bis 95 Gew.-% der gesamten Mischung, die in der weichen Gelatinekapsel eingeschlossen ist.

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Das Gesamtgewicht oder die Menge des Digitalisglycosids in der Lösung liegt im Bereiche von etwa 50 bis 80 % der Menge des Digitalisglycosids, die für einen Patienten erforderlich ist, der mit diesem Medikament in gepreßter Tablettenform behandelt wird oder behandelt werden kann. Vorzugsweise ist die Menge an Digitalisglycosid im Bereiche von etwa 50 bis 80 %, vorzugsweise 75 Gew.-% der Menge der Droge, die man demselben Patienten in gepreßter Tablettenform verabreichen würde. Die Menge an Digoxin, die im allgemeinen in Tabletten enthalten ist, beträgt 500, 250, 125 oder 62,5 Mikro-g.

Erfindungsgemäß ist daher die Droge in der weichen elastischen Gelatinekapsel in einer Menge enthalten, die im Bereiche zwischen etwa 32,5 bis etwa 400 Mikro-g liegt. In jedem Falle sei darauf hingewiesen, daß die Menge an Digitalis-Glycosid beträchtlich geringer ist als die Menge der Droge, die oral in Form gepreßter Tabletten demselben Patienten verabreicht werden muß.

Die Kapsel selbst wird nach an sich bekannten Techniken hergestellt, genauso wie man gefüllte weiche Gelatinekapseln mit einer Menge eines aktiven Bestandteils herstellt, im vorliegenden Falle mit Digitalisglycosid für die Herzbehandlung. Ein herkömmlicher Kapselansatz besteht aus etwa 30 bis 53 Gew.-% Gelatine, etwa 15 bis 48 Gew.-% Weichmacher, beispielsweise Glyzerin oder Sorbitol und etwa 16 bis 40 Gew.-% Wasser. Zusätzlich können Gelatinekapseln ein Konservierungsmittel enthalten, gemischte Parabene, normalerweise Methyl- und Pro-

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pyl-Parabene im Verhältnis von etwa 4:1. Diese Parabene können in dem Kapselansatz in geringeren Anteilen, bezogen auf das Gesamtgewicht des Ansatzes, enthalten sein. Herkömmliche Gelatinekapseln verwenden Gelatine mit einem Bloom-Wert von etwa 160 bis 200, obgleich das variieren kann. In der herkömmlichen Weise wird die Gelatinemxschung gemischt und unter Vakuum geschmolzen. Die Kapseln können simultan geformt und gefüllt werden, wobei man ein herkömmliches Verfahren und eine herkömmliche Vorrichtung verwendet, wie sie beispielsweise in den amerikanischen Patentschriften 1970 396, 2 288 327 und 2 318 718 beschrieben sind. Die Kapseln lassen sich in irgendeiner Gestalt formen einschließlich kugelförmig, zylindrisch mit abgerundeten Enden und ellipsenförmig. Die Größe der Kapsel kann ebenfalls variieren. Die besondere Art und Weise der Herstellung dieser weichen elastischen Gelatinekapseln und die Einbringung der Füllung wird nicht als Teil der Erfindung angesehen.

Alternativ kann die Kapsel auch gemäß der oben erwähnten britischen Provisional-Anmeldung zusammengesetzt sein. Die Kapsel ist dort aus Gelatine mit einem Weichmacher, wie Glyzerin, Propylenglykol, Diäthylenglykol oder Hexanetriol gebildet. Zur Verbesserung der Eigenschaften der Kapsel kann auch Sorbitol verwendet werden, wenn sie einer feuchten Atmosphäre ausgesetzt ist. Die Menge an Sorbitol ist vorzugsweise etwa gleich der Menge an Glyzerin oder einem anderen Weichmacher. Eine bevorzugte Kapsel dieser anderen Formulierung umfaßt Gelatine, die mit 8 bis 15 Gew.-% weichgemacht ist und 12,5

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bis 15 Gew.-% Sorbitol/ vorzugsweise etwa 13,5 % Sorbitol, enthält, wobei diese Prozentsätze auf das Gesamtgewicht von Gelatine, Glyzerin und Sorbitol bezogen sind.

Versuche wurden durchgeführt, die biologische Nutzbarkeit von Digoxin zu vergleichen, das nach der erfindungsgemäßen Methode verabreicht worden ist mit der konventionellen Methode vermittels Tabletten. In diesen Versuchen wurden Vergleiche gemacht mit einer U.S.P.-Bezugslösung von Digoxin. Der Versuch bestand in einem vierfachen Cross-over-Test mit 16 freiwilligen Personen. Alle erhielten ein fettarmes Essen, das bis 20.00 Uhr abgeschlossen war. Nach dem Essen wurden Elektrokardiagramme und Vitalzeichen (vital signs) aufgenommen. Alle Werte waren befriedigend. Um 8.00 Uhr des folgenden Tages wurden 10 ml Blutproben entnommen für die nullte Stunde. Als die Proben genommen wurden, wurden die Zeiten und die Nummern der Proben vermittels einer Stechuhr gestempelt. Daraufhin wurde jeder Person durch einen Aufseher nacheinander die Dosis verabreicht. Sechs Personen erhielten Digoxin in einer weichen elastischen Gelatinekapsel, die eine Lösung von 0,25 mg Digoxin, 17 mg absolutes Äthanol, 3 mg Wasser, 9,5 mg Propylenglykol und 250,25 mg Polyäthylenglykol enthält. Fünf Personen erhielten 0,25 mg Digoxin in einer Suspension in einer weichen elastischen Gelatinekapsel, fünf Personen erhielten 0,25 mg Tabletten der Marke Lanoxin mit Digoxin der Firma Burroughs-Wellcome Co., und fünf Personen erhielten eine nicht in einer Kapsel enthaltenen U.S.P.-Bezugslösung, die 0,25 mg Digoxin enthielt. Die Auswahl er-

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folgte willkürlich. Danach wurden aufeinanderfolgend Blutproben entnommen. Mahlzeiten wurden nach einem festen Plan serviert. Die Personen verblieben in diesem überwachten Raum bis nach der 24-Stunden-Probeentnahme. Sie kehrten dann für spätere Probenahmen an aufeinanderfolgenden Morgen zurück. Drei Personen meldeten sich zu spät für diese Studie,aber fasteten für die erforderliche Zeit. Eine Person bekam es mit der Angst aufgrund der Einschließung und zog es vor, sich nach der 12-Stunden-Blutprobe zurückzuziehen.

Die Blutproben wurden zentrifugiert, das Plasma entfernt und eingefroren. Die Proben wurden gefroren gehalten bis zur Untersuchung. Die Personen meldeten sich für die Phase drei Wochen nach der Phase 1. Die Mahlzeiten und der Zeitplan waren für alle Phasen identisch. Drei Personen berichteten, daß sie Antihistamin nähmen. Die Personen meldeten sich für die Phase 3 drei Wochen nach der Phase 2. Eine Person hatte eine Pockenimpfung zwischen den beiden Phasen. Eine andere Person erkrankte und konnte an der Phase 3 nicht teilnehmen. Gelegentlich wurde einer Person gestattet, die Untersuchungen zu verlassen, um an der Schule teilzunehmen. In jedem Falle wurde die Person von einer Aufsichtsperson begleitet, damit sichergestellt war, daß sie an den Testbedingungen festhielt.

Die Personen meldeten sich für die Phase 4 drei Wochen nach der Phase 3. Diese Phase war zu Beginn der Untersuchungen nicht im voraus erkennbar. Alle mit Ausnahme einer Person nahmen daran teil. Die Person, die in der Phase 3 krank war,

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kehrte zur Phase 4 zurück. Mithin waren 15 Personen daran beteiligt und 13 durchliefen alle vier Phasen. Blutproben wurden für 6 Stunden entnommen, und zwar bei O, 0,5, 0,7, 1, 1,5, 2, 3, 4 und 6 Stunden. Alle Personen wurden für 48 Stunden nach der Dosierung beobachtet. Die Proben wurden nach den üblichen Verfahren untersucht, die einzelnen Proben einer jeden Person wurden für jede Phase zusammengenommen, wobei seine eigenen digoxinfreien Plasmastandardspitzen verwandt wurden. Werte, die sich unter 0,10 ng/ml errechneten, wurden als nicht festgestellt angesehen und als 0 bewertet.

Die Blutpegel wurden analysiert, und zwar statistisch, auf ihre Unterschiede unter den einzelnen Personen und die Proben nach dem F-Test. Da der Studienentwurf asymmetrisch war, war es nicht möglich, auf Unterschiede in den Tagen zu prüfen. Die Daten für 0, O,5, 1, 1,5, 2, 3 und 6 Stunden wurden analysiert. Flächen unter der Kurve und individuelle Spitzen wurden ebenfalls analysiert. Die Analyse enthielt alle 13 Personen, die an allen vier Phasen teilnahmen.

Tukey's zulässige Differenz wurde ebenfalls berechnet, um festzustellen, welche Formulierungen höhere Pegel ergaben, wenn der F-Test bemerkenswerte Differenzen zwischen den Produkten anzeigte.

Die weiche elastische Gelatinekapsel, die das Digoxin in Lösung enthielt, ergab wie die nicht in Kapseln enthaltene U.S.P.-Bezugslösung des Digoxins merklich größere Flächen unter der Kurve, was aus der beigefügten Grafik hervorgeht,

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als die Lanoxindigoxintabletten oder die in Kapseln gefüllte Digoxinsuspension. Sowohl die in Kapseln enthaltene Digoxinlösung als auch die nicht in Kapseln enthaltene U.S.P.-Bezugslösung erzeugt eine mittlere Fläche von 4,7 ng/Stunde/ml für O bis 6 Stunden, verglichen mit 3,2 und 2,7 ng/Stunde/ml für die in Kapseln enthaltene Suspension und die Lanoxintabletten. Digoxin in der weichen elastischen Gelatinekapsel in Lösung erzeugte beträchtlich größere individuelle Spitzenblutpegel und höhere mittlere Blutpegel für 0,5, 1 und 1 1/2 Stundenproben. Die Spitzenzeit für die Suspension lag etwa 1 Stunde später.

Die ERgebnisse beweisen die beträchtlich höhere totale biologische Nutzbarkeit und die Spitzenblutpegel der weichen elastischen Gelatinekapsel mit dem Digoxin in Lösungsform, wenn man sie mit den Lanoxintabletten vergleicht. Die höhere gesamte biologische Nutzbarkeit ergibt sich auch für die in Kapseln enthaltene Suspension.

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Claims

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Patentansprüche

1J Verfahren zur Erhöhung der biologischen Verwertbarkeit von Digitalisglycosiden für die Herzbehandlung, dadurch gekennzeichnet/ daß Digitalisglycoside in einer weichen elastischen Gelatinekapsel eingeschlossen werden und die Kapsel oral verabreicht wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Digitalisglycoside zunächst in eine Lösung überführt werden, die dann in eine Gelatinekapsel eingefüllt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das in der Kapsel enthaltene Digitalisglycosid in einer Menge zugegen ist, die etwa 50 bis 80 Gew.-% jener Menge an Digitalisglycosiden entspricht, die bei der Verabreichung in Tablettenform in diesen enthalten sind.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosis an Digitalisglycosiden in der Kapsel etwa 75 Gew.-% derjenigen darstellt, die in der Tablettenform enthalten ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß unter dem Begriff "Digitalisglycosiden" Digoxin, Digitoxin, Digi-· talin, Lanatosid C, Azetyldigoxin, Azetyldigitoxin oder Met*kyl· digoxin verstanden wird.

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