RU2623072C2 - Способ получения препарата дигоксина - Google Patents
Способ получения препарата дигоксина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2623072C2 RU2623072C2 RU2015141786A RU2015141786A RU2623072C2 RU 2623072 C2 RU2623072 C2 RU 2623072C2 RU 2015141786 A RU2015141786 A RU 2015141786A RU 2015141786 A RU2015141786 A RU 2015141786A RU 2623072 C2 RU2623072 C2 RU 2623072C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- digoxin
- solution
- propylene glycol
- water
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения препарата дигоксина для детей. Указанный препарат получают в виде водного раствора, включающего дигоксинсодержащий компонент, пропиленгликоль, цитратный буферный раствор, этанол и воду. При этом предварительно готовят 0,5-1,2 мас.% спиртовой раствор дигоксина, выдерживают его при перемешивании при комнатной температуре не менее 15 мин, вводят в него пропиленгликоль, цитратный буферный раствор и воду в количествах, обеспечивающих следующее содержание ингредиентов в смеси, мас.%: 0,5-1,2 мас.% спиртовой раствор дигоксина - 5-6,07; пропиленгликоль - 8-12; смесь лимонной кислоты моногидрата и натрия цитрата дигидрата, используемая для получения цитратного буферного раствора, - 0,5-0,6; вода - остальное, затем устанавливают pH 7,0±0,1, после чего нагревают полученную смесь в замкнутом объеме при 170±20°C в течение по крайней мере 20 мин. Изобретение обеспечивает получение препарата дигоксина с минимальным количеством этанола, способного к длительному хранению при комнатной температуре. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к технологии получения препарата дигоксина для перорального применения.
Дигоксин представляет собой гликозид, содержащийся в листьях наперстянки шерстистой (Digitalis lanata Ehrh.) Препараты на его основе обладают высокой кардиотонической активностью, в частности они оказывают сильное систолическое действие, относительно сильно замедляют сердечный ритм. Они показаны при хронической недостаточности кровообращения I-IIА и IIБ степени, а также при тахиаритмической форме мерцания предсердий, пароксизмальной мерцательной аритмии, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_53.htm).
Назначают дигоксин перорально или внутривенно. Кардиотонический эффект возникает при пероральном приеме препарата, наступает обычно через 1-2 ч и достигает максимума в течение 8 ч. При введении в вену действие наблюдается через 20-30 мин и достигает максимума через 3 ч.
Для инъекций дигоксин назначают взрослым в дозе 0,25-0,5 мг (1 2 мл 0,025% раствора); вводят медленно, в вену в 10 мл раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида в первые дни 1-2 раза в день, в дальнейшем - по 1 разу в день (в течение 4 5 дней), после чего переходят на прием препарата внутрь в поддерживающих дозах 0,5-0,25-0,125 мг в день. Дозы для детей подбирают строго индивидуально; ориентировочно для "насыщения" применяют препарат из расчета 0,05-0,08 мг/кг. Это количество может быть введено за 1-2 дня или за 3-7 дней (http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_304.htm).
Наиболее распространено пероральное применение дигоксина в связи с удобством применения и меньшим травматическим воздействием на больного. Перорально в виде таблеток дигоксин назначают в первый день таблетки по 0,25 мг 4-5 приемов с равными промежутками, в последующие дни дают по таблетке 1-3 раза в сутки. Дозу уточняют, учитывая показатели ЭКГ, дыхания, диуреза. В зависимости от эффекта повторяют прежнюю дозу или ее постепенно уменьшают. После достижения необходимого терапевтического эффекта переходят на лечение поддерживающими дозами дигоксина.
Одной из проблем, возникающих при получении эффективного препарата дигоксана, является проблема его биодоступности, так как дигоксин практически нерастворим в воде. При этом, как показали проведенные исследования, на его биодоступность существенное воздействие оказывают такие факторы, как размер и форма частиц, кристаллическая структура, вид и количество смазывающих веществ, дезинтегрантов, красителей, растворителей и т.д. В результате даже в одной серии одного производителя наблюдался разброс эффективности от 28 до 148% [Gerard Levy, Milo Gibaldi. Bioavailability of Drugs: Focus on Digoxin // Circulation (American Heart Association) - 1974; 49: 391-394 (http://circ.ahajournals.org; Hauff-man D.H., Azarnoff D.L. Absorption of orally given digoxin preparations. JAMA 222: 957, 1972; Wagner J.G., Christensen M., Samar E., Blair D., Yates J.D., Willis P.W., Sedman A.J., Stoll R.G. Equivalence lack in digoxin levels. JAMA 224: 199, 1973; Fraser E.J., Leach R.H., Poston J.W. Bioavailability of digoxin. Lancet 2: 541, 1972; Linden-baum J., Butler V.P., Murphy J.E., Cresswell R.M. Correlation of digoxin-tablet dissolution rate with biologically availability. Lancet 1: 1215, 1973).
В качестве добавок, способствующих лучшему растворению дигоксина, предлагается использовать полиэтиленгликоль, его смесь с этанолом и/или глицерином, смесь N,N-диметилацетамида и полиэтиленгликоля 400, полиэтиленгликоль 400, пропиленгликоль, спирт этиловый, глицерин (Digoxin Elixir, USP, 50 mcg (0,05 mg) per mL // Roxane Laboratories, INC. Columbus, Ohio 43216 / 1000143/01 (http://www.jahanbehbood.com/Lanoxin Elixir.pdf).
Так, известны «Дигоксин, раствор для перорального применения» (Digoxin Oral Solution) фирм «Boehring Ingelheim» и Roxane Laboratories, представляющий собой водный раствор, содержащий 0,05 мг/мл дигоксина, добавки глицерина, этилового спирта, цитрата натрия, метилпарабена, пропилпарабена, сорбитола и ароматизатор, а также препарат «Ланоксикапс», в состав которого входит 100 или 200 мкг дигоксина в растворителе, состоящем из полиэтиленгликоля-400, 8% спирта этилового, пропиленгликоля и воды, помещен в мягкие желатиновые капсулы (US 4088750; Британская фармакопея 2003 // British Pharmacopoeia CD-ROM, British Pharmacopoeia Volume I & II. Monographs: Medicinal and Pharmaceutical substances. Digoxin).
Недостатком данных препаратов является высокое содержание этанола, что ограничивает возможность их применения для детей, а также нестабильность раствора при длительном хранении (При исследовании in vitro с помощью лопастной мешалки в дистиллированной воде было показано, что препарат в мягких желатиновых капсулах, содержащий раствор дигоксина, быстрее распадался чем в случае применения таблетки или раствора.)
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому изобретению является «Ланоксин (дигоксин), эликсир для детей» (LANOXIN Elixir Paediatric), компании GlaxoSmithKline, который представляет собой водный раствор, содержащий 50 мкг/мл дигоксина, 10% этанола и добавки пропиленгликоля, фосфорнокислого натрия, лимонной кислоты, метилпарабена и сахарозы («Дигоксин (Digoxin, Digoxinum)» // Европейская фармакопея 7.0, стр. 2399-2401). Препарат получают смешением ингредиентов.
Недостатком препарата является достаточно высокое содержание этанола, что ограничивает возможность их применения для детей, а также нестабильность раствора при длительном хранении.
Задачей, решаемой авторами, являлось получение перорального препарата дигоксина для детей, имеющего в составе минимальные количества этанола и способного к длительному хранению.
Технический результат достигался тем, что в способе получения препарата дигоксина для детей в виде водного раствора, содержащего дигоксинсодержащий компонент, пропиленгликоль, цитратный буфер, этанол и воду, предварительно готовят 0,5-1,2 масс. % спиртовой раствор дигоксина, выдерживают его при перемешивании при комнатной температуре не менее 15 мин, вводят в него другие ингредиенты - пропиленгликоль, нитратный буферный раствор и воду при следующем соотношении ингредиентов в смеси (% масс.): 0,5-1,2% масс. спиртовой раствор дигоксина - 5-6; пропиленгликоль - 8-12; смесь лимонной кислоты моногидрата и натрия цитрата дигидрата, используемого для получения цитратного буферного раствора - 0,5-0,6; вода - остальное, установление рН 7,0±0,1, с последующим нагревом полученной смеси в замкнутом объеме при 170±20°С в течение по крайней мере 20 мин. В ходе приготовления раствора и манипуляций с ним на первом этапе происходит образование устойчивого комплекса дигоксина и этанола, обладающего лучшей растворимостью в воде и способного взаимодействовать с солюбилизатором-пропиленгликолем, образуя пространственную сетчатую структуру, которая фиксируется в ходе термообработки.
Использование спиртового раствора дигоксина с концентрацией более 1,2% приводит к неоднородности раствора и выпадению осадка дигоксина, использование раствора с концентрацией менее 0,5% приводит к излишнему количеству этанола в конечном продукте, что ограничивает возможность применения препарата для детей.
Количество пропиленгликоля подбирается экспериментально с целью обеспечения максимальной длительности хранения за счет создания пространственной сетки из комплекса полипропиленгликоля-этанола-дигоксина, обеспечивающей стабильность системы при хранении. Количество цитратного буфера подбирается, исходя из обеспечения требуемого рН раствора.
Оптимальные результаты были достигнуты, когда ингредиенты вводят, исходя из их содержания в конечном продукте 6,07 масс. % раствора дигоксина, 10 масс. % пропиленгликоля, 0,505 масс. % смеси лимонной кислоты моногидрата и натрия цитрата дигидрата при рН 7,0, вода - остальное. При этом удается добиться максимальной концентрации дигоксина; минимального содержания спирта и прозрачности (отсутствия выпадения дигоксинсодержащего осадка) в течение всего срока хранения. Последнее свидетельствует о полном растворении дигоксина и стабильности образовавшегося комплекса.
Полученный препарат - раствор дигоксина соответствует требованиям проекта фармакопейной статьи предприятия по показателям «Прозрачность», «pH», «Количественное определение. Содержание дигоксина» и может храниться при комнатной температуре без существенных изменений активности не менее 6 месяцев.
Сущность и промышленная применимость препарата, полученного по заявляемому способу, иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 0,4 г дигоксина растворяли в 600 мл 96% этилового спирта при перемешивании на магнитной мешалке в течение 30 мин, затем прибавляли 1 л пропиленгликоля и тщательно перемешивали. После чего вводили в раствор 1 л 2-кратного цитратного буферного раствора (0,5 г лимонной кислоты моногидрата и 50 г натрия цитрата дигидрата) и доводили общий объем раствора водой до 10 л. Подтитровку полученного раствора проводили с помощью 10 мл 10% раствора хлористоводородной кислоты до pH (7,0±0,1).
Раствор (образец 1) содержал 0,004% (40 мкг/мл) дигоксина, 4,8% этанола, 10% пропиленгликоля, 0,505% водорастворимых компонентов цитратного буферного раствора (КЦБР) при pH 7,0. Во флаконы темного стекла номинальной вместимостью 100 мл наливали по 80 мл раствора препарата, прикрывали резиновыми пробками. Прикрытые флаконы нагревали в сухожаровом шкафу (170±20°C) в течение 60 мин.
Пример 2. Влияние условий получения препарата на его стабильность при хранении при комнатной температуре.
По технологии примера 1 с вариацией отдельных параметров получения были подготовлены следующие образцы:
Образец 2 - изготовлен по технологии примера 1 при введении дигоксина и этанола раздельно - после приготовлении конечного продукта и его хранении в течение 2 часов при комнатой температуре раствор опалесцирует, что свидетельствует об образовании дигоксинсодержащего осадка.
Образец 3 - изготовлен по технологии примера 1 при выдержке и перемешивании 10 мин - при хранении конечного продукта в течение 14 дней при комнатой температуре раствор опалесцирует, что свидетельствует об образовании дигоксинсодержащего осадка.
Образец 4 - изготовлен по технологии примера 1 с нагревом полученной смеси в замкнутом объеме при 150°C в течение 20 мин - при хранении конечного продукта в течение 60 дней при комнатой температуре раствор опалесцирует, что свидетельствует об образовании дигоксинсодержащего осадка.
Образец 5 - изготовлен по технологии примера 1 с нагревом полученной смеси в замкнутом объеме при 180°C в течение 15 мин - при хранении конечного продукта в течение 90 дней при комнатой температуре раствор опалесцирует, что свидетельствует об образовании дигоксинсодержащего осадка.
ПРИМЕР 3. Влияние состава препарата на его стабильность при хранении при комнатной температуре.
По технологии примера 1 с вариацией содержания в конечном продукте отдельных ингредиентов были подготовлены следующие образцы:
Образец 6. 1,0% масс. спиртовой раствор дигоксина - 6%; пропиленгликоль - 12; КЦБР - 0,6%; вода - остальное,
Образец 7. 0,5% масс. спиртовой раствор дигоксина - 6%; пропиленгликоль - 8%; КЦБР - 0,5%; вода - остальное;
Образец 8. 1,2% масс. спиртовой раствор дигоксина - 5,5%; пропиленгликоль - 10%; КЦБР - 0,55%; вода - остальное,
Образец 9. 1,2% масс. спиртовой раствор дигоксина - 5%; пропиленгликоль - 10%; КЦБР - 0,5%; вода - остальное.
Было изготовлено и заложено на хранение 15 флаконов по 80 мл - по 3 флакона образцов 1, 6, 7, 8, 9. Температура хранения - комнатная. Результаты концентрации дигоксина при хранении приведены в таблице 1.
Проведенные исследования показали, что заявляемый способ позволяет получить препарат дигоксина с минимальным количеством этанола, способный к длительному хранению при комнатной температуре практически без потери активности.
Claims (2)
1. Способ получения препарата дигоксина для детей в виде водного раствора, содержащего дигоксинсодержащий компонент, пропиленгликоль, цитратный буферный раствор, этанол и воду, отличающийся тем, что предварительно готовят 0,5-1,2 мас.% спиртовой раствор дигоксина, выдерживают его при перемешивании при комнатной температуре не менее 15 мин, вводят в него пропиленгликоль, цитратный буферный раствор и воду в количествах, обеспечивающих следующее содержание ингредиентов в смеси, мас.%: 0,5-1,2 мас.% спиртовой раствор дигоксина - 5-6,07; пропиленгликоль - 8-12; смесь лимонной кислоты моногидрата и натрия цитрата дигидрата, используемая для получения цитратного буферного раствора - 0,5-0,6, вода - остальное, затем устанавливают рН 7,0±0,1, после чего нагревают полученную смесь в замкнутом объеме при 170±20°С в течение по крайней мере 20 мин.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что введение ингредиентов производят, исходя из их содержания в конечном продукте: 6,07 мас.% спиртового раствора дигоксина, 10 мас.% пропиленгликоля, 0,505 мас.% смеси лимонной кислоты моногидрата и натрия цитрата дигидрата при рН 7,0, вода - остальное.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015141786A RU2623072C2 (ru) | 2015-10-01 | 2015-10-01 | Способ получения препарата дигоксина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015141786A RU2623072C2 (ru) | 2015-10-01 | 2015-10-01 | Способ получения препарата дигоксина |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015141786A RU2015141786A (ru) | 2017-04-06 |
RU2623072C2 true RU2623072C2 (ru) | 2017-06-21 |
Family
ID=58505249
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015141786A RU2623072C2 (ru) | 2015-10-01 | 2015-10-01 | Способ получения препарата дигоксина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2623072C2 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN116251059A (zh) * | 2023-03-29 | 2023-06-13 | 成都瑞尔医药科技有限公司 | 一种地高辛注射液的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2765256A (en) * | 1953-05-22 | 1956-10-02 | Burroughs Wellcome Co | Injectable solutions of digoxin |
US3077436A (en) * | 1957-08-22 | 1963-02-12 | Chemiewerk Homburg Zweignieder | Concentrated water-soluble digoxin compositions |
GB1488259A (en) * | 1974-08-28 | 1977-10-12 | Scherer Corp R P | Method for increasing the bioavailability of digitalis cardiac glycosides |
US4198391A (en) * | 1973-07-20 | 1980-04-15 | R. P. Scherer Ltd. | Pharmaceutical compositions |
-
2015
- 2015-10-01 RU RU2015141786A patent/RU2623072C2/ru active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2765256A (en) * | 1953-05-22 | 1956-10-02 | Burroughs Wellcome Co | Injectable solutions of digoxin |
US3077436A (en) * | 1957-08-22 | 1963-02-12 | Chemiewerk Homburg Zweignieder | Concentrated water-soluble digoxin compositions |
US4198391A (en) * | 1973-07-20 | 1980-04-15 | R. P. Scherer Ltd. | Pharmaceutical compositions |
GB1488259A (en) * | 1974-08-28 | 1977-10-12 | Scherer Corp R P | Method for increasing the bioavailability of digitalis cardiac glycosides |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
P. GHIRARDI "Bioavailability of digoxin in a new soluble pharmaceutical formulation in capsules", Journal of pharmaceutical sciences, 1977, V.66, N.2, стр.267-269. "Государственная фармакопея российской федерации", XII изд., 2008, стр.695. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2015141786A (ru) | 2017-04-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5775464B2 (ja) | 非晶質cddo−meを含有する遅延放出性経口投薬組成物 | |
JP6949487B2 (ja) | プリドピジンの調節放出製剤 | |
US11351184B2 (en) | Preparation of Pulsatilla saponin B4 for injection | |
CN104758268A (zh) | 一种琥珀酸呋罗曲坦片及其制备方法 | |
UA113317C2 (xx) | Композиція для ін'єкцій | |
RU2623072C2 (ru) | Способ получения препарата дигоксина | |
CN105395504B (zh) | 一种盐酸氟桂利嗪骨架缓释片及其制备方法 | |
EA009944B1 (ru) | Пероральные препаративные формы кладрибина | |
JP7006583B2 (ja) | タダラフィル経口フィルムを製造する方法 | |
WO2019134159A1 (zh) | 一种白头翁皂苷b4的直肠粘膜给药制剂及其制备方法 | |
CN117547534A (zh) | 尼可地尔缓释制剂及其制备方法 | |
CN108261411B (zh) | 用于婴幼儿血管瘤治疗的口腔膜剂及其制备方法 | |
Farah et al. | The influence of khat on the in-vitro and in-vivo availability of tetracycline-HCl | |
Chavan et al. | Formulation and evaluation of melt-in-mouth tablets of domperidone containing multicomponent inclusion complex | |
Isnawati et al. | Bioequivalence study of dihydroartemisinin-piperaquine (DHP) generic formulation in fixed-dose combination, in healthy Indonesian volunteers | |
RU2774597C1 (ru) | Способ получения лекарственного средства | |
CN105769776A (zh) | 一种治疗非霍奇金淋巴瘤的冻干组合物及其制备方法 | |
CN104706625A (zh) | 盐酸哌甲酯速溶膜及其制备方法 | |
Pradesh et al. | CHITOSAN/POLYMERS-IMPREGNATED MUCOADHESIVE FILM FOR EXTENDED DRUG RELEASE OF 5-FLUOROURACIL: IN VITRO STUDIES | |
CN105726508B (zh) | 新型二苯乙烯苷缓控释制剂及其制备方法 | |
Rédai et al. | FORMULATION AND STUDY OF RECTAL IBUPROFEN MUCOADHESIVE HYDROGELS | |
US8414923B2 (en) | Immobilization of bioactive molecules within a polymeric substrate | |
Srikala et al. | FORMULATION AND INVITRO EVALUATION OF FOSINOPRIL FAST DISSOLVING FILMS | |
Jadhav et al. | Formulation And In-vitro Evaluation Of Pulsatile Release Of Diltiazem Hydrochloride | |
Batyrbekov et al. | Development of polymer film dosage forms of local anesthetics |