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一种治疗非霍奇金淋巴瘤的冻干组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的冻干组合物及其制备方法。一种治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的冻干组合物主要主要由活性成分马来酸匹杉琼、氯化钠、乳糖、醋酸钠和pH调节剂组成，本发明所述的治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的冻干组合物质量稳定，各项指标均符合质量要求，临床使用中，方便了医护人员配制，配制后的药品可以较长时间的储存，同时也提高了患者使用的安全性。

Description

一种治疗非霍奇金淋巴瘤的冻干组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗非霍奇金淋巴瘤的冻干组合物及其制备方法。
背景技术
非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’slymphoma,NHL）是一组高度异质性肿瘤性疾病。由于克隆性增殖的淋巴细胞功能的不同，且在人体内分布广泛，可以累及体内任何一个器官，因此它表现出多种形态特征、免疫表型、生物学行为、临床表现、不同的治疗反应和预后。其主要临床特点表现为全身浅表或深部淋巴结肿大、结外淋巴组织增生、体内其他脏器受累以及全身症状出现。NHL的病程进展快慢不一，大多数患者发病即呈现为多病灶恶性增生，或者最初其起源于一组淋巴结或结外某一脏器，但是常呈跳跃式播散至其他淋巴结和/或结外器官。与霍奇金病（Hodgkin’sdisease,HD）相比，NHL容易侵犯结外组织，病情进展较快。本病发病率为19.1/100,000，约占所有肿瘤发病的4%，可见于任何年龄，以20-50岁中青年最为常见，男女患者比例大于1.53:1。
注射用马来酸匹杉琼适用于单药治疗成人多复发性或难治性侵袭性B细胞性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。注射用马来酸匹杉琼的活性成分为马来酸匹杉琼，其分子式为C17H19N5O2.C4H4O4，化学名为6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮二马来酸盐，其结构式如下：
目前，关于注射用马来酸匹杉琼的制剂专利较少，美国专利US2006/0199831A1公布了一种注射用马来酸匹杉琼及其制备方法，其主要由活性成分马来酸匹杉琼和辅料乳糖、右旋糖酐和氯化钠组成。
欧洲EMA官方网站公布的注射用马来酸匹杉琼使用说明书中提到，注射用马来酸匹杉琼由活性成分马来酸匹杉琼、氯化钠、乳糖一水合物和pH调节剂盐酸溶液、氢氧化钠溶液组成。
但是发明人在试验中发现，注射用马来酸匹杉琼临床使用时需用0.9%氯化钠溶液稀释后静脉滴注，其稀释后溶液可见异物随着放置时间的延长而变大，这就给医护人员临床药品配制带来极大的不便，同时也增加了患者的使用风险，发明者通过对目前技术的考察发现，目前的技术均不能解决此问题。
发明内容
针对目前的不足，本发明提供了一种治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的冻干组合物：主要由活性成分马来酸匹杉琼、氯化钠、乳糖、醋酸钠和pH调节剂组成。
本发明提供的冻干组合物：所述的活性成分马来酸匹杉琼与乳糖的质量比为1：1.4~1.8,优选为1:1.6。
本发明提供的冻干组合物：所述的活性成分马来酸匹杉琼与醋酸钠的质量比为1：0.8~1.4,优选为1:1.1。
本发明提供的冻干组合物：所述的冻干组合物复溶后pH值范围为5.0~6.0，优选为5.5。
本发明提供的治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的冻干组合物：所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸、苯磺酸或氢氧化钠中的一种或者是几种，优选为盐酸或氢氧化钠。
本发明进一步提供了上述治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的冻干组合物的制备方法，主要包括以下步骤：
称取处方量的氯化钠、乳糖和醋酸钠溶解于适量的注射用水中，称取处方量的马来酸匹杉琼溶解到上述溶液中，搅拌混合均匀，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
本发明所述的上述治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的冻干组合物具有以下优点：本发明制备的冻干组合物质量稳定，各项指标均符合质量要求，制剂用0.9%氯化钠溶液复溶以后制备的静脉滴注溶液，在二十四小时之内可见异物未发现明显的变化，临床使用中，方便了医护人员配制，配制后的药品可以较长时间的储存，同时也提高了患者使用的安全性。
具体实施方式
实施例1：
处方
制备工艺
称取处方量的氯化钠、乳糖和醋酸钠溶解于适量的注射用水中，称取处方量的马来酸匹杉琼溶解到上述溶液中，搅拌混合均匀，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
实施例2：
处方
制备工艺：
称取处方量的氯化钠、乳糖和醋酸钠溶解于适量的注射用水中，称取处方量的马来酸匹杉琼溶解到上述溶液中，搅拌混合均匀，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
实施例3：
处方
制备工艺：
称取处方量的氯化钠、乳糖和醋酸钠溶解于适量的注射用水中，称取处方量的马来酸匹杉琼溶解到上述溶液中，搅拌混合均匀，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
实施例4：
处方
制备工艺：
称取处方量的氯化钠、乳糖和醋酸钠溶解于适量的注射用水中，称取处方量的马来酸匹杉琼溶解到上述溶液中，搅拌混合均匀，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
实施例5：
处方
制备工艺：
称取处方量的氯化钠、乳糖和醋酸钠溶解于适量的注射用水中，称取处方量的马来酸匹杉琼溶解到上述溶液中，搅拌混合均匀，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
实施例6：
处方
制备工艺：
称取处方量的氯化钠、乳糖和醋酸钠溶解于适量的注射用水中，称取处方量的马来酸匹杉琼溶解到上述溶液中，搅拌混合均匀，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
实施例7：
处方
制备工艺：
称取处方量的氯化钠、乳糖和醋酸钠溶解于适量的注射用水中，称取处方量的马来酸匹杉琼溶解到上述溶液中，搅拌混合均匀，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
对比实施例1：
处方
制备工艺
称取处方量的氯化钠和乳糖溶解于适量的注射用水中，称取处方量的马来酸匹杉琼溶解到上述溶液中，搅拌混合均匀，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
对比实施例2：
处方
制备工艺：
称取处方量的氯化钠、乳糖和醋酸钠溶解于适量的注射用水中，称取处方量的马来酸匹杉琼溶解到上述溶液中，搅拌混合均匀，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
对比实施例3：
处方
制备工艺：
称取处方量的氯化钠、右旋糖酐40和醋酸钠溶解于适量的注射用水中，称取处方量的马来酸匹杉琼溶解到上述溶液中，搅拌混合均匀，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
对比实施例4：
处方
制备工艺
称取处方量的氯化钠和乳糖溶解于适量的注射用水中，称取处方量的马来酸匹杉琼溶解到上述溶液中，搅拌混合均匀，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
对比实施例5：
处方
制备工艺
称取处方量的氯化钠和醋酸钠溶解于适量的注射用水中，称取处方量的马来酸匹杉琼溶解到上述溶液中，搅拌混合均匀，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
对比实施例6：
处方
制备工艺
称取处方量的氯化钠、乳糖和醋酸钠溶解于适量的注射用水中，称取处方量的马来酸匹杉琼溶解到上述溶液中，搅拌混合均匀，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
验证实施例
影响因素试验考察
将本发明实施例1～7所得成品制剂与对比专利1分别置于40℃恒温恒湿箱中，分别于第0、5、10天取样考察其外观性状、pH、水分、有关物质与含量的变化，试验结果见表1
表1实施例1～7与对比专利1成品制剂影响因素试验考察结果
由实验结果可知：本发明实施例1～7制得的制剂与对比实施例1所得制剂在影响因素试验条件下，外观性状、pH、水分、有关物质与含量等各项指标均符合质量要求。
将本发明实施例1～7与对比实施例1～6所得成品制剂分别先用5ml的0.9%氯化钠注射液复溶，然后将其转移至250ml的0.9%氯化钠注射液进一步稀释制备成为静脉滴注溶液，参照中国药典2015年版第四部可见异物检查法第一法（灯检法），分别于0、6、12、24小时测定其可见异物，试验结果见表2
表2实施例1～7与对比实施例1～6制剂制备静脉滴注溶液可见异物考察结果
由实验结果可知：本发明实施例1～7制得制剂用0.9%氯化钠注射液稀释后制备成的静脉滴注溶液质量稳定可见异物明显优于对比实施例1~6，而实施例1更加体现了本发明的优越性。

Claims (10)

1.一种治疗非霍奇金淋巴瘤的冻干组合物，其特征在于，它是由活性成分马来酸匹杉琼、氯化钠、乳糖、醋酸钠和pH调节剂组成。
2.根据权利要求1所述的冻干组合物，其特征在于，所述的活性成分马来酸匹杉琼与乳糖的质量比为1：(1.4~1.8)。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的冻干组合物，其特征在于，所述的活性成分马来酸匹杉琼与乳糖的质量比为1:1.6。
4.根据权利要求1或权利要求2或权利要求3所述的冻干组合物，其特征在于，所述的活性成分马来酸匹杉琼与醋酸钠的质量比为1：(0.8~1.4)。
5.根据权利要求1或权利要求2或权利要求3或权利要求4所述的冻干组合物，其特征在于，所述的活性成分马来酸匹杉琼与醋酸钠的质量比为1:1.1。
6.根据权利要求1所述的冻干组合物，其特征在于，所述的冻干组合物复溶后pH值范围为5.0~6.0。
7.根据权利要求1或权利要求6所述的冻干组合物，其特征在于，所述的冻干组合物复溶后pH值范围为5.5。
8.根据权利要求1所述的冻干组合物，其特征在于，所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸、苯磺酸或氢氧化钠中的至少一种。
9.根据权利要求1或权利要求8所述的冻干组合物，其特征在于，所述的pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
10.一种治疗非霍奇金淋巴瘤的冻干组合物，制备方法如下：
根据权利要求1-9任意一项称取处方量的氯化钠、乳糖和醋酸钠溶解于适量的注射用水中，称取处方量的马来酸匹杉琼溶解到上述溶液中，搅拌混合均匀，用适量的稀盐酸或稀氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混合均匀，过滤，灌装，冷冻干燥，目检即得成品。
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