CZ301985B6 - Lécivo pro lécení kardiovaskulárního onemocnení na bázi monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou - Google Patents

Lécivo pro lécení kardiovaskulárního onemocnení na bázi monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou Download PDF

Info

Publication number
CZ301985B6
CZ301985B6 CZ20090366A CZ2009366A CZ301985B6 CZ 301985 B6 CZ301985 B6 CZ 301985B6 CZ 20090366 A CZ20090366 A CZ 20090366A CZ 2009366 A CZ2009366 A CZ 2009366A CZ 301985 B6 CZ301985 B6 CZ 301985B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
probucol
medicament
disease
vcam
acid
Prior art date
Application number
CZ20090366A
Other languages
English (en)
Inventor
M. Medford@Russell
K. Somers@Patricia
Original Assignee
Atherogenics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atherogenics, Inc. filed Critical Atherogenics, Inc.
Publication of CZ301985B6 publication Critical patent/CZ301985B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Je popsáno použití terapeuticky úcinného množství monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli pro výrobu léku pro lécení kardiovaskulárního onemocnení. Výhodné je použití, pri kterém onemocnením je ateroskleróza, postangioplastická restenóza, chorobné poškození koronární arterie, angina nebo onemocnení malých arterií. Lék je výhodne urcen pro cloveka.

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká použití terapeuticky účinného množství monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení kardiovaskulárního onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Kardiovaskulární onemocnění jsou v poslední době nejčastější příčinou smrti ve Spojených státech. Přibližně devadesát procent kardiovaskulárních onemocnění je v současnosti diagnast i kováno jako ateroskleróza. Kardiovaskulární onemocnění jsou spojována s několika příčinnými faktory, které zahrnují hypercholesterolémii, hyperlipidémii a expresi VCAM-1 v cévních endotelových buňkách.
Hypercholesterolémie a hyperlipidémie
Hypercholesterolemie je významným rizikovým faktorem spojeným s kardiovaskulárním onemocněním. Sérové lipoproteiny jsou přenašeče lipidů v krevním oběhu. Lipoproteiny se rozlišují podle své hustoty na chylomikrony, lipoproteiny o velmi malé hustotě (VLDL), lipoproteiny o malé hustotě (LDL) a lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL). Především chylomikrony se podílejí na přenosu triglyceridů a cholesterolu pocházejících z potravy ze střev do tukové tkáně a do jater. VLDL přepravují endogenně syntetizované triglyceridy z jater do tukové tkáně a dalších tkání. LDL transportuje cholesterol do periferních tkání a reguluje hladiny endogenního cholesterolu v těchto tkáních. HDL transportuje cholesterol z periferních tkání do jater. Cholesterol arteriálních stěn je téměř výlučně odvozen z LDL. Brown a Goldstein, Ann. Rev. Biochem., 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med., 31, 97 (1980). U pacientů s nízkými hladinami LDL je rozvoj arterosklerózy vzácný.
Zvýšené hladiny cholesterolu jsou spojeny s řadou chorobných stavů, včetně restenóz, angíny, mozkové arteriosklerózy a xantomů. Je žádoucí zajistit metodu na snižování plazmatického cholesterolu u pacientů trpících, nebo s rizikem vzniku, opětovné stenózy, angíny, mozkové arteriosklerózy, xantomů ajiných chorobných stavů spojených s vysokými hladinami cholesterolu.
Bylo dokázáno, že hypercholesterolémie je způsobena zvýšeným LDL (hyperlipidemií), zkouší se snižování LDL dietní terapií. Existuje několik skupin léků, které se běžně užívají pro snižování hladin LDL, včetně kyseliny žlučové, kyseliny nikotinové (niacin) a inhibitorů 3-hydroxy-3methyl—glutaryl koenzymu A (HMG Co A) reduktázy. Probukol a deriváty fibrátů se občas používají jako pomocná terapie, obvykle v kombinaci s jinou medikací. Inhibitory HMG CoA reduktázy byly pojmenovány jako statiny nebo vastatiny. Statiny patří na současném trhu mezi nej účinnější prostředky proti hypercholesterolemii a zahrnují pravastatin (Pravchol, Bristol Myers Squibb), atorvastatin (Warner Lambert/Pfízer), simvastatin (Zocor, Merck), lovastatin (Mevacor, Merck) a fluvastatin (Lescol).
Pro mnoho pacientů bude dieta a jeden z hypolipidemických prostředku postačující. Nicméně, pacienti s počáteční hladinou LDL cholesterolu vyšší než 200 mg/dí, potřebují snížit terapií hladiny LDL o 50 % nebo více. Přestože jeden prostředek ojediněle může dosáhnout takového stupně snížení LDL, mnohem obvyklejší je snížení pouze o 20 až 30 %. Proto pro pacienty s heterozygotní familiární hypercholesterolémii s LDL cholesterolem od 200 do 400 mg/dl bude zapotřebí kombinace dvou, výjimečně tří, hypolipidemických léků k tomu, aby se dosáhlo snížení LDL cholesterolu na méně než 100 mg/ml. Kombinace žlučového sekvestrantu pryskyřice a
- i CZ 301985 B6 kyseliny nikotinové mohou snížit hladiny LDL o 45 až 55 %, pryskyřice se statinem asi o 50 až 60 %, kyselina nikotinová se statinem asi o 50 % a léčba třemi léky využívající kombinace kyselinu žlučovou vážící pryskyřice, statinu a kyseliny nikotinové o 70 %.
s Důkazy naznačují, že aterogenetické účinky lipoproteinu o nízké hustotě (LDL) mohou být částečně zprostředkovány jeho oxidační změnou. Ukázalo se, že probukol má silné antioxidační vlastnosti, a že blokuje oxidační změny LDL. Ve shodě s těmito nálezy se ukázalo, že probukol skutečně zpomaluje rozvoj aterosklerózy u králíků s chybějícími LDL receptory, jak bylo diskutováno v Carew a kol.. Proč. Nati. Acad. Sci. USA., 81, 7725-7729 (1987). S největší pravděio podobností je probukol účinný, neboť díky své vysoké rozpustnosti v lipidech a je transportován lipoproteiny a tak je chrání proti oxidačnímu poškození.
Probukol je chemicky příbuzný široce používaným potravním doplňkům 2.(3)-terc butyl 4 hydroxyanisolu (BHA) a 2,6- di-terč blity M1-methylfěnolu (BHT). Jeho plný chemický název je
4,4'--(isopropylidendithio)bis(2,6--di-terc-butyl fenol).
Dnes jc probukol používán primárně ke snižování hladin sérového cholesterolu u hypereholesterolemiekýeh pacientů. Probukol je běžně podáván ve formě tablet dostupných pod ochrannou známkou LorelcoIM. Bohužel probukol je téměř nerozpustný ve vodě, a nemůže být proto podá20 van injekcemi intravenózně. Ve skutečnosti buňky in vitro jen obtížně vstřebávají probukol, protože se špatně mísí s pufry a médií buněčných kultur. Pevný probukol se špatně vstřebává do krve aje vylučován v téměř nezměněné formě. Probukol ve formě tablet se dále vstřebává u různých pacientů signifikantně různou rychlostí a v různém množství. V jedné studii (Heeg a kol.. Plasmě Levels of Probueol in Man After Single and Repeated Oral Doses, La Nouvelle Presse Medícale,
9., 2990-2994 (1980)), bylo nalezeno, že nejvyšší hladiny probukolu se liší u jednotlivých pacientů ve stejné míře jako faktor 20. V jiné studii, Kazuya a kol., J. Lipid. Res., 32, 197-204 (1991) zpozoroval inkorporaci méně než asi 1 pg probukolu na 10ft buněk, když buňky endotelu byly inkubovány na 24 hodin s 50 μΜ probukolu.
Patent US 5 262 539 Parthasarathyho popisuje rozpustná analoga probukolu, ve kterých jedna nebo dvě hydroxylové skupiny jsou nahrazeny esterovými skupinami, které dodávají sloučenině rozpustnost ve vodě. V jednom provedení je rozpustný derivát vybrán ze skupiny sestávající z mono- nebo diesteru jantarové kyseliny, esteru kyseliny glutarové, esteru kyseliny adipové, esteru kyseliny korkové, esteru kyseliny sebakové, esteru kyseliny azelaové nebo z esteru kyseli35 ny maleové s probukolem. V jiném provedení je probukolovým derivátem mono- nebo diester, ve kterém ester obsahuje alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu, která obsahuje funkční část vybranou ze skupiny sestávající ze skupiny karboxylové kyseliny, aminoskupiny, soli odvozené od aminoskupiny, amidové skupiny a aldehydové skupiny.
Rada francouzských patentů popisuje, že některé deriváty probukolu jsou látkami snižujícími cholesterolémii a lipémii: FR 2 165 137 (estery bis-4-hydroxyfenylthioalkanu); FR 2 140 771 (tetralinylfenoxyalkanové estery probukolu); FR 2 140 769 (deriváty kyseliny benzofuryloxyalkanové odvozené od probukolu); FR2 134 810 [bis (3 alky! 5 terč alkyl 4 thiazol 5 karboxy)fenylthioj-alkany); FR 2 133 024 (bis-(4-nikoinoyIoxyfenylthio)-propany); a
FR 2 130 975 (bis[4-(fenoxyalkanoyloxy)fenyl-thio]alkany).
Patent US 5 155 250 popisuje, že 2.6—dialkyl 4 silylfenofy jsou antiateroskleroticky působící látky. Tyto sloučeniny se též popisují jako látky snižující sérový cholesterol v PCT publikaci WO 95/15760 publikované 15. června 1995. Patent US 5 608 095 popisuje, že alkylované 450 silylfenoly inhibují peroxidaci LDL, snižují cholesterol v plazmě a inhibují expresi VCAM-1, a tak jsou vhodné k léčbě aterosklerózy.
o
Exprese VCAM-1
Adheze leukocytů k endotelu představuje základní včasnou reakci u kardiovaskulárního onemocnění, stejně jako u velké řady zánětlivých stavů, včetně autoimunitních poruch a bakteriálních a virových infekcí. Přilnutí leukocytů k endotelu začíná tím, že receptory s adhezivními molekulami na povrchu buněk endotelu interagují s odpovídajícími receptory na imunitních buňkách. Buňky cévního endotelu určují, který typ leukocytů (monocytů, lymfocytů nebo neutrofilů) přilne, a to selektivně exprimovanými specifickými adhezivními molekulami, jako jsou molekuly adheze vaskulámích buněk - 1 (VCAM-1), intracelulámí adhezivní molekuly - 1 (ICAM-1) a E-selektin (ELÁM). V nejčasnějších stádiích aterosklerotickčho poškození je přítomna endoteliální exprese VCAM-1 a selektivní přilnutí mononukleárních leukocytů, které exprimují integrinu odpovídající receptor VLA-4. Vzhledem k selektivní expresi VLA—4 na monocytech a lymfocytech, nikoliv však na neutrofilech, je VCAM-1 důležitý ve zprostředkování selektivní adheze mononukleárních leukocytů. VCAM-1 působí jako medíátor u chronických zánětlivých poruch jako je astma, reumatoidní artritida nebo autoimunitní diabetes. Je například známo, že u astmatiků je zvýšena exprese VCAM-1 a ICAM-1. J.M.Pilewski a kol., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 1-3 (1995); Y. Ohkawara a kol., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 4-12 (1995). Navíc blokování integrinových receptorů pro VCAM-1 a ICAM-1 (zejména VLA—4 a LFA-1) tlumí jak včasnou, tak pozdní fázi odpovědi na modelu ovalbuminem senzitivovaných krys pro alergickou odpověď dýchacích cest. LI. A. Rabb a kol., Am. J. Respir. Care Med., 149, 1186-1191 (1994). Rovněž u malých cév v revmatoidní synoviální membráně je zvýšená exprese endoteliálních adhezivních molekul včetně VCAM-1. A, E. Koch a kol, Lab. Invest., 64, 313-322 (1991); J. Morales-Ducret a kok, Immunoi., 149, 1421-1431 (1992). Neutralizace protilátek proti VCAM1 nebo jeho protireceptoru VI Λ 4 může zpomalit nástup diabetů na myším modelu (NOD myš) u spontánně se rozvíjející choroby. X, D. Yang a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA., 90, 10494— 10498 (1993); L.C. Burkly akol. Diabetes, 43, 523-534(1994); J.L. Baron a kol., J. Clin. Invest., 93, 1700-1708 (1994). Monoklonální protilátky proti VCAM-1 mohou mít rovněž prospěšný účinek na zvířecích modelech rejekce alíotypních štěpů, naznačující, že inhibitory VCAM-l mohou mít využití k prevenci rejekce transplantátu. C.G. Oroez a kol., Immunoi. Lett., 32, 7-12 (1992).
VCAM-1 je buňkami exprimován jak ve formě vázané na membránu, tak ve formě solubílní. Ukázalo se, že solubílní forma VCAM-1 indukuje in vitro chemotaxi buněk vaskulámího endotelu a stimuluje angiogenní reakci v rohovce krys. A.F. Koch a kol., Nátuře, 376, 517-519 (1995). Inhibitory exprese solubilních VCAM-1 mají velkou terapeutickou hodnotu pro léčbu chorob s výraznou angiogenní složkou, včetně růstu tumorů a metastáz. J. Folkman, Y. Shing, Biol. Chem., 10931-10934(1992).
VCAM-1 je exprimován na kultivovaných lidských vaskulámích buňkách endotelu po jejich aktivaci lipopolysacharidem (LPS) a cytokiny, jako jsou interleukin-1 (IL—1) a faktor nekrotizující tumory (TNF-a). Exprese buněčných adhezivních molekul těmito faktory je neselektivní.
Následná konverze leukocytů na pěnovité makrofágy vede k syntéze široké řady zánětlivých cytokinů, růstových faktorů a chemotaktických působků, které napomáhají šířit adhezi leukocytů a krevních destiček, proliferaci buněk hladké svaloviny, aktivaci buněk endotelu a syntézu mezibuněčné hmoty, charakteristické pro zrající aterosklerotický plát.
Molekulární analýzy prvků regulujících lidský VfAM-1 gen. který reguluje jeho expresi naznačují významnou roli nukleárního faktoru-kB (NF-kB), transkripci regulujícího faktoru nebo NFkB podobného vázajícího proteinu pri řízení regulace exprese VCAM-1 genu, citlivé na oxidačně redukční procesy. Transkripční faktory jsou proteiny, které aktivují (nebo inhibují) genovou expresi uvnitř buněčného jádra vazbou na specifické DNA sekvence zvané „enhancery“, které jsou většinou v blízkosti genové oblasti zvané “promotor“, od které se odvíjí syntéza RNA.
- 3 CZ 301985 Bó
Promotory jak VCAM-1, tak ICAM-1 byly nakloňovány a popsány. Oba promotory obsahují například opakované DNA sekvence schopné vázat transkripční faktor NF-kB. M.F. lademarco a kol., J. Biol. Chem., 267, 16323-16329 (1992).
Nukleární faktor kB je všudypřítomně exprimovaný mnohopodsložkový transkripční faktor aktivovaný v několika buněčných typech velkou a rozmanitou skupinou zánčtlivých působků. jako jsou TNF-a, IL-1B, bakteriální endotoxin a RNA viry. Hraje klíčovou rolí při zprostředkování zánětlivých a jiných stresových podnětů k jadernému regulačnímu aparátu. Ačkoli přesné biochemické podněty, které aktivují NF-kB nejsou známy, tento transkripční faktor se může zapojit do běžné molekulární dráhy mnoha rizikových faktorů a „příčinných“ podnětů aterosklerózy, jako je hyperlipidemie, kouření, hypertenze a diabetes mellitus.
Aktivace NF-kB v buňkách cévního endotelu různými podněty může být specificky inhibována antioxidanty jako jsou N-acetylcystein a pyrrolidindithiokarbamát. To vedlo k hypotéze, že radikály kyslíku hrály významnou roli při aktivaci NF-kB pomocí nespecifikovaného oxidačně redukčního mechanismu. Protože NF-kB podobné enhancery rovněž regulují transkripci VCAM-1 promotoru, citlivou na oxidačně-redukční procesy, existovala hypotéza, že oxidační stres v aterosklerotickém poškození může hrát roli při regulaci exprese VCAM-1 genu pomocí proteinu regulujícího transkripci citlivého na oxidačně-redukční děje. Patent US 5 380 747 (PCT/US93/10496) poprvé popisuje, že exprese VCAM-1 v buňkách cévního endotelu může být inhibována podáním skupiny dithíokarbamátů, která zahrnuje pyrrolidindithiokarbamát. Tyto dithiokarbamáty jsou proto vhodné k léčbě kardiovaskulárních onemocnění, jak se nyní ukázalo signifikantně snižují výskyt aterosklerotických leží u hypercholesterolemických králíků.
Předpokládalo se, že přeměna lipoproteinu o nízké hustotě (LDL) na oxidací změněný LDL (oxLDI.) reaktivními radikály kyslíku je hlavním procesem, který iniciuje aterosklerózu a vede k jejímu rozvoji. Steinberg a kol., N. Engl. J. Med., 320, 915-924 (1989). Oxidovaný LDL tvoří komplexní strukturu skládající se nejméně z několika chemicky odlišných oxidovaných látek, z nichž každá sama nebo v kombinaci může ovlivňovat cytokiny aktivovanou expresi genů adhezivních molekul. Hydroperoxidy mastných kyselin jako je linoleylhydroperoxid (13 HPODE) jsou produkovány za pomocí lipoxygenáz z volných mastných kyselin a jsou významnou složkou oxidované LDL.
Předpokládalo se, že tvorba oxidovaných lipidů vzniká působením buněčného lipoxygenázového systému, a že oxidované lipidy jsou následně přenášeny do LDL. Poté následuje uvnitř LDL propagační reakce v prostředí katalyzovančm přechodnými kovy a/nebo sulfhydrylovými sloučeninami. Předchozí výzkumy demonstrovaly, že pozměněné mastné kyseliny kultivovaných buněk endotelu mohou narušit jejich vnímavost k poškození oxidanty. PCT/US95/05880 popisuje, že polynenasycené mastné kyseliny a jejich hydroperoxidy indukují expresi VCAM-1, ne však ICAM-1 nebo E-selektinu, v lidských aortálních endotelových buňkách, pomocí mechanismu, který' není zprostředkován cytokiny nebo jinými noncytokinovými podněty. Bylo to základní zjištění významné a dříve neznámé biologické dráhy v VCAM-1 zprostředkovaných imunitních reakcích. V PCT/US95/05880 bylo rovněž uvedeno, že indukce VCAM-1 polynenasycenými mastnými kyselinami a jejich hydroperoxidy je tlumena dithiokarbamáty, včetně pyrrolidindithiokarbamátu.
Vzhledem k tomu, že kardiovaskulární choroby jsou v současnosti ve Spojených státech hlavní příčinou úmrtí, je zapotřebí zajistit nové způsoby jejich terapie. Cílem je zajistit nové látky, které mohou současně léčit hypercholesterolémii, hyperlipidémii a inhibovat expresi VCAM-1 na buňkách cévního endotelu.
Úkolem tohoto vynálezu je proto zajištění způsobu a prostředku k supresi VCAM-1 a zvláště způsobu léčby kardiovaskulárních chorob.
- 4 CZ 301985 B6
Dalším úkolem tohoto vynálezu je zajistit způsob a prostředek k léčbě kardiovaskulárních chorob, které mohou současně léčit hypercholesterolémii, hyperlipidémii a mohou inhibovat expresi VCAM-1 v buňkách cévního endotelu.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití terapeuticky účinného množství monoesterů probukolu s jantarovou kyselinou nebo jeho farmaceuticky přijatelné solí pro výrobu léku pro léčení kardio10 vaskulárního onemocnění.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, kde onemocněním je ateroskleróza, postangioplastická restenóza, chorobné poškození koronární arterie, angína nebo onemocnění malých arteríí.
Jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, při kterém lék je určen pro použití v kombinaci s druhým kardiovaskulárním činidlem.
Ještě jiné výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, při kterém lék obsahuje druhé kardiovaskulární činidlo. Výhodným předmětem je použití, při kterém druhé kardiovaskulární Činidlo je vybráno z látek snižujících lipidy, inhibitory agregace destiček, antitrombotických prostředků, blokátorů vápníkových kanálů, inhibitorů angiotenzin konvertuj ícího enzymu (ACE) a β-blokátorů.
Další výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v použití, při kterém lék je vhodný pro orální podávání, pro topické podávání, pro intravenózní podávání, subkutánní podávání nebo parenterální podávání.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je použití, kde lék je pro člověka.
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je použití, kde kardiovaskulární choroba je zprostředkována VCAM-1.
Dále jsou uvedeny podrobnější údaje vztahující se k předmětu vynálezu. Jsou také uvedeny údaje srovnávací a údaje pro dokreslení širších souvislostí.
Souhrn
Bylo nalezeno, že monoestery probukolu jsou účinné při současné redukci cholesterolu, snižová40 ní LDL a inhibici exprese VCAM-1, a tak jsou tyto sloučeniny vhodné jako složka kardiovaskulárních přípravků. Protože sloučenina současně vykazuje tři významné vaskuloprotektivní vlastnosti může pacient, k tomu aby dosáhl tentýž účinek, užívat pouze jeden lék, namísto více léků. To by mělo zvýšit soulad mezi terapií a ochotou pacienta spolupracovat.
Překvapivé bylo zjištění, že zatímco monoestery probukolu inhibují VCAM-1, probukol samotný, ačkoliv je účinným antioxidantem, signifikantně neovlivňuje expresi VCAM-1. Rovněž diestery probukolu, ani statiny, signifikantně neovlivňují expresi VCAM-1.
Bylo rovněž nalezeno, že monosukcinát probukolu snižuje u králíků HDL jen v malém rozsahu a u myší a opic HDL neovlivňuje. Naproti tomu probukol snižuje LDL jen v malém rozsahu a signifikantně redukuje HDL. Statiny redukují LDL a mohou či nemusí ovlivňovat HDL.
Dále bylo nalezeno, že monoestery probukolu, a zvláště monosukcinát probukolu (dále jen „MSE“), selektivně inhibují v lidských endotelových buňkách aorty pomocí TNF indukované
VCAM-1 a expresi genu MPC-1, nikoliv však ICAM-1. MSE neovlivňuje aktivaci NF-kB.
- 5 CZ 301985 B6
MSE je dále ilustrován jako názorný příklad monoesterů probukolu. Použití MSE jako názorného příkladu má pouze usnadnit diskuzi a není míněno jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.
Monoestery probukolu jsou, vzhledem k uvedenému zjištění, že blokují indukovanou expresi > adhezivních molekul VCAM-1 na povrchu buněk endotelu, vhodné k léčbě jakýchkoliv onemocnění zprostředkovaných VCAM-1, včetně aterosklerózy, postangioplastických restenóz, onemocnění koronárních artérií, angíny a dalších kardiovaskulárních chorob, stejně jako nonkardiovaskulárních zánětlivých onemocnění, která jsou zprostředkovaná VCAM-1. Sloučeniny mohou být rovněž použity k léčbě rejekce srdečního transplantátu.
II)
Zde popsané sloučeniny jsou vhodné jak k primární léčbě kardiovaskulárních chorob, tak k léčbě doplňkové. Sloučeniny se používají k primární léčbě například chorobných stavů srdce, včetně aterosklerózy, postangioplastických restenóz, onemocnění koronárních artérií a angíny. Sloučeniny mohou být podávány k léčbě onemocnění malých cév, která nejsou léčitelná chirurgicky nebo angioplastikou, nebo u jiných cévních onemocnění, u kterých nelze volit chirurgické metody. Sloučeniny mohou být použity rovněž ke stabilizací pacientů před revaskularizační léčbou.
Zde popsaný vynález, pokud je správně používán, poskytuje možnost farmakoterapie aterosklerózy zabráněním tvorby nových leží a způsobením zániku již existujících lézí.
Ve druhém provedení zde popsané sloučeniny mohou být použity k léčbě zánětlivých kožních onemocnění zprostředkovaných VCAM-1, zvláště pak poruch lidského endotelu, které jsou zprostředkované pomocí VCAM-1 zahrnující astma, psoriázu, ekzematózní dermatitidu, Kaposiho sarkom, roztroušenou sklerózu, stejně jako proliferativní poruchy buněk hladké svaloviny, na které však výčet není omezen.
V dalším provedení může být zde popsaná sloučenina určena k léčbě protizánětlivých stavů, které jsou zprostředkovány pomocí mononukleámích leukocytů.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání účinku monosukcinátu probukolu a probukolu v množství 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ a 100 μΜ na expresi VCAM-1 v lidských buňkách endotelu aorty (HAEC).
Obrázek 2 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání účinku monosukcinátu probukolu a probukolu v množství 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ a 100 μΜ na expresí ICAM-1 v lidských buňkách endotelu aorty (HAEC).
Obrázek 3 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání účinku 10μΜ monosukcinátu probukolu, 50 μΜ probukolu a TNF na expresi MCP-l v lidských buňkách endotelu aorty (HAEC).
Obrázek 4 znázorňuje účinek 10 a 25 μΜ monosukcinátu probukolu, a 50 μΜη probukolu a TNF na genovou expresi buňkách HAEC.
Obrázek 5 představuje sloupcový graf znázorňující účinek monosukcinátu probukolu a na plazmatiekou hladinu cholesterolu u králíků krmených lipidy.
Obrázek 6 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání koncentrací monosukcinátu probukolu a probukolu v králičí plazmě po třech týdnech podávání.
Obrázek 7 představuje znázorňující na modelu hypercholesterolemických králíků účinek mono55 sukcinátu probukolu na celkový sérový cholesterol po šesti týdnech.
- 6 vZ 301985 Bó
Obrázek 8 představuje sloupcový graf znázorňující účinek monosukcinátu probukolu na celkový cholesterol, LDLc, VLDLc, ILDLc, HDLc a triglyceridy u králíků krmených lipidy po šesti týdnech.
Obrázek 9 představuje graf znázorňující procentuální část povrchu aorty postiženou leze mi u neléčených králíků krmených lipidy a u těch, kteří byli léčeni monosukcinátem probukolu.
Obrázek 10 představuje graf znázorňující plazmatickou hladinu monosukcinátu probukolu určeio nou v μΜ jako funkci trvání léčby v dnech.
Obrázek 11 představuje sloupcový graf znázorňující v mg/ml celkový cholesterol, VLDL, 1DL, LDL, HDL u myší kmene ApoE-KO po dvou týdnech od orálního podání monosukcinátu probukolu, versus kontrola.
Obrázek 12 představuje graf znázorňující po dnech snižování sérových hladin LDL u hypercholesterolemických opic během a po podávání monosukcinátu probukolu.
Obrázek 13 představuje sloupcový graf znázorňující účinek monosukcinátu probukolu na sérové 20 LDL u hypercholesterolemických opic.
Obrázek 14 představuje sloupcový graf znázorňující na krysách v arbitrámích jednotkách účinek dvoutýdenního orálního podávání monosukcinátu probukolu v dávce 1000 mg/kg za den na celkové proteiny, vápník, fosfáty, glukózu, bun a cholesterol, versus kontrola.
Obrázek 15 představuje sloupcový graf znázorňující na krysách v arbitrárních jednotkách účinek dvoutýdenního orálního podávání monosukcinátu probukolu v dávce 1000 mg/kg za den na albumin, kreatinin, kyselinu močovou a celkový bilirubin, versus kontrola.
Detailní popis vynálezu
1. Definice
Pojem „monoester probukolu“, jak je zde používán, zahrnuje:
1. jakýkoliv monoester probukolu popsaný v patentu LSA 5 262 439, např. estery karboxylových a d i karboxy lových kyselin ajejich soli;
2. jakýkoliv monoester probukolu, který má větší rozpustnost ve vodě než probukol, a který sni40 zuje cholesterol v plazmě, snižuje LDL a inhibuje expresi VCAM-1, jak je zde detailně popsáno.
V jednom provedení zahrnují monoestery probukolu estery d i karboxy lových kyselin s pro b úkolem včetně esterů kyseliny jantarové, kyseliny glutarové, kyseliny adipové, kyseliny korkové, kyseliny sebakové, kyseliny azelaové a kyseliny maleové, na které však výčet není omezen.
V dalším provedení zahrnuje esterová skupina funkční část, která zvyšuje rozpustnost sloučeniny oproti probukolu, včetně nasycených a nenasycených dikarboxylových kyselin ajejich solí, aminokarboxylových kyselin a jejích solí, karboxylových kyselin obsahujících aldehydovou část a jejich solí, aminoskupiny, soli odvozené od aminoskupiny, amidové skupiny, aldehydové skupiny ajejich solí, na které však výčet není omezen.
V dalším provedení má ester funkční část vybranou ze skupiny sestávající z kyseliny sírové, esterů kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, esterů kyseliny fosforečné, cyklických fosfátů, polyhydroxyalkylových skupin, skupiny cukrů, skupiny obecného vzorce C(O)-R- SO4 k ve kterém
-7CZ 301985 Bó
R je tvořeno částí obecného vzorce -(CPT),!-, -(CH->)n-CO-, --(CH2)n-N-, -(CH2)n-O-,
-(CH2)„-S-, -(CH2O)-, -(OCH2>~, 4SČH2)-, -<CH2S)-, -(ary 1-0)-, -(O-aryl)-, -(Oalkyl- nebo -(alky 1—0)—; kde n je O, 1,2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;
skupiny obecného vzorce C(O)-R-SO3M, ve kterém
M je kovový prvek použitý k utvoření farmaceuticky přijatelné soli, například sodík nebo io draslík;
skupiny obecného vzorce C(O>-R-PO3H2, C(O)-R-POiM2, C(Oj-R-PO3HM, C(Oj-R-PO4H, C(0)-R-P04M. skupiny obecného vzorce SO3M, skupiny vzorce -PO3H?, -PO3M?, -PO3HM, cyklických fosfátů, polyhydroxyalkylových skupin, skupin cukrů, skupiny obecného vzorce
C(O)-R-(O--(C|_3 alkyl)p)n, ve kterém odpovídá definici uvedené výše a p je 1, 2, nebo 3 skupiny obecného vzorce -(O-(C|_3 alkyl)p)n, karboxy(nižsí alkylové) skupiny, (nižší alkyl)karbonylfnižší alkylové) skupiny, N,N-díaIkylamino(nižší alkylové) skupiny, pyridyl- (nižší alkylové) skupiny, imidazolyl(nižší alkylové) skupiny, morfolinyl(nižší alkylové) skupiny, pyrrolidinyl(nižší alkylové) skupiny, thiazolinyl(nižší alkylové) skupiny, piperidinyl(nižší alky25 lové) skupiny, morfolinyl(nižší hydroxyalkylové) skupiny, N-pyrrolylové skupiny, piperazinyl(nižší alkylové) skupiny, N-alkylpiperazinyl(nižší alkylové) skupiny, tri azolyl (nižší alkylové) skupiny, tetrazolyl(nižší alkylové) skupiny, tetrazolylamino(nižší alkylové) skupiny nebo thiazolyl(nížší alkylové) skupiny.
Pojem „farmaceuticky přijatelný derivát“ se vztahuje k derivátu aktivní sloučeniny, která po podání příjemci je schopna poskytnout přímo či nepřímo matečnou sloučeninu nebo sama vykázat aktivitu.
Pojem „fyziologicky odštěpitelná odstupující skupina“ představuje část, která může být in vivo odštěpena od molekuly, ke které je připojena a zahrnuje skupinu organických nebo anorganických aniontů, farmaceuticky přijatelných kationtů, acylové skupiny (včetně nelimitujícího výčtu zahrnujícího (alkyl)C(O) skupiny, včetně acetylové, propionylové a butyrylové skupiny), alkylové skupiny, fosfátové, sulfátové a sulfonylové skupiny, na které však výčet není omezen.
Pro použití v léčbě aterosklerózy a dalších kardiovaskulárních a zánětlivých chorob by měly být vybírány monoestery probukolu, které mají rozpustnost v tucích vhodnou k tomu, aby dosáhly postiženého místa. Sloučenina by se neměla kompartmentalízovat v oblastech s malou látkovou výměnou, jako jsou tukové zásoby. U vhodných provedení k léčbě kardiovaskulárních chorob by neměla být farmakokinetika dramaticky ovlivňována městnavým srdečním selháváním nebo renální insuficiencí.
Aktivní sloučenina nebo směs sloučenin je podávána jakýmkoliv vhodným způsobem, včetně, nikoliv však pouze, systémového podávání, včetně orálního, intravenózního nebo topického, včetně transdermálního. Běžný rozsah dávkování bude od 0,1 do 500 mg/kg tělesné hmotnosti při dávkovacím schématu od jedenkrát za dva dny po dvakrát až několikrát za den. Délka dávkování bude kolísat od jednorázové dávky podané jednou ke dvěma dávkám podávaným denně po dobu dvou až šesti měsíců.
Při kardiovaskulární terapii může být sloučenina rovněž podávána přímo na cévní stěnu za pou55 žiti pcrfúzního balónkového katétru po koronární či jiné arteriální angioplastice či v jejím průbě- 8 CZ 301985 B6 hu. Jako příklad se uvádí podání 2 až 5 ml fyziologicky přijatelného roztoku obsahujícího přibližně 1 až 500 mM sloučeniny nebo směsi pod tlakem 100 až 500 kPa. Poté, v průběhu dalších šesti měsíců v období maximálního rizika restenózy se aktivní sloučeniny podávají vhodnými cestami podání a dávkovačími schématy.
Ke zmenšení chorobných lézí koronárních tepen, které nemohou být léčeny angioplastikou ani chirurgicky, se používají poměrně krátkodobé terapie aktivními sloučeninami. Jedním z mnoha příkladů krátkodobé terapie je dvou - až šesti-měsíční dávkování pohybující se v rozmezí od 0,5 do 500 mg/kg tělesné hmotnosti jedenkrát za dva dny až třikrát denně.
Dlouhodobějších terapií může být využito k zabránění rozvoje pokročilých lézí u vysoce rizikových pacientů. Dlouhodobé terapie se mohou protáhnout až na roky, s dávkováním pohybujícím se v rozmezí od 0,5 do 500 mg/kg tělesné hmotnosti podávaným v intervalech v rozmezí jedenkrát za den až třikrát denně.
Aktivní sloučeniny mohou být podávány rovněž v období těsné před následnou koronární angioplastikou, jako prostředek ke snížení nebo eliminaci abnormální proliferace a zánětlivé odpovědi, které vedou ke klinicky signifikantním restenózám.
Aktivní sloučeniny mohou být podávány ve spojení s dalšími léky používanými k léčbě kardiovaskulárních chorob, včetně inhibitorů agregace destiček jako je aspirin; antitrombotických prostředků jako je kumarin, blokátorů vápníkových kanálů jako jsou verapamil, diltiazem a nifedipin; inhibitorů agiotenzin konvertujiciho enzymu (ACE) jako jsou kaptopril a enalapril a β-blokátorů jako jsou propranolol, terbutanol a labetalol. Sloučeniny mohou být podávány rovněž v kombinaci s nesteroidními protizánětlivýmí prostředky, jako jsou ibuprofen, indometacin, fenoprofen. kyselina mefenamová, kyselina flufenamová nebo sulindak. Sloučeniny mohou podávány rovněž s kortikosteroidy.
MSE podávané pomocí subkutánně implantovaných pelet (pelety s pozvolným uvolňováním 150 mg/kg za den) blokují na myším modelu lipopolysacharidy idukovanou genovou expresi VCAM-1 aMPC-1 v plicích.
Orální podávání MSE (150 mg/kg za den) po dobu šesti týdnů snižuje hladiny celkového cholesterolu, ApO-B obsahujícího a HDL cholesterolu na králičím modelu, kmen New Zealand White. Účinek na plazmatický cholesterol je provázen znatelným úbytkem tvorby aterosklerotických lézí, hromadění makrofágů a exprese VCAM-1.
Orální podávání MSE po dobu dvou týdnů selektivně snižuje lipoproteiny s obsahem Apo-B na myších modelech u cholesterolem krmených myší kmene C57 black a apoE knock-out myší, bez ovlivnění HDL. Orální podávání MSE po dobu dvou týdnů snižuje na modelu hypeřeholesterolemického macaca cynomolgous celkový plazmatický cholesterol a LDL cholesterol, aniž by ovlivnilo HDL.
V bakteriálním Ames testu se MSE neprojevuje jako mutagen. Orální podávání MSE krysám v dávce 150 mg/kg za den po dobu dvou týdnů se neprojevilo na mortalitě ani neovlivnilo hodnoty sérových elektrolytů a hematokritu. Byly pozorovány zvýšení sérových hladin LDH, alkalické fosfatázy, SGOT a SGPT, tyto však nebyly signifikantně odlišné od neléčené skupiny a nebyly provázeny změnami v morfologii nebo histopatologii jatemí tkáně.
Pro místní aplikaci k léčbě zánětlivých kožních poruch byly vybrané sloučeniny formulovány tak, aby byly v dostatečném množství absorbovány kůží a bylo tak dosaženo léčebného účinku na postižených místech. Monoester probukolu musí být fyziologicky přijatelný. Obecně jsou přijatelné sloučeniny s terapeutickým indexem nejméně 2, výhodně nejméně 5 nebo 10. Terapeutický index je definován jako poměr EC50/IC50, ve kterém EC50 je koncentrace sloučeniny, která inhibuje expresi VCAM-1 v 50 % případů a lCToje koncentrace sloučeniny, která je toxická u 50 %
-9 CZ 301985 B6 cílových buněk. Buněčná toxicita může být měřena přímým počítáním buněk, exkluzí tripanovou modří nebo různými studiemi metabolické aktivity jako je H th\ rnidinová inkorporace, které jsou známy odborníkovi v oboru.
Příklady provedení vynálezu
Tento vynález je dále znázorněn v níže uvedených příkladech, které používají MSE jako modelovou sloučeninu. Příklady slouží pouze k ilustraci a není jimi zamýšleno omezovat rozsah tohoto to vynálezu. Jakýkoliv jiný monoester probukolu, jak zde byly definovány může být v zásadě podobným způsobem použit k léčbě kardiovaskulárních chorob a zánětlivých poruch.
Příklad 1 15
Exprese VCAM-1 v buňkách lidského aortálního endotelu
Obrázek 1 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání účinku monosukcínátu probukolu a probukolu v množství 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ a 100 μΜ na expresi VCAM-1 v buňkách lidského aortálního endotelu in vitro jako procentuální poměr exprese VCAM-1 indukované samotným
TNF. Buňky se inkubují po šestnáct hodin v médiu buněčné kultury za teploty 37 °C v inkubátoru tkáňových kultur. Po 16 hodinách se buňky promyjí a inkubují se s protilátkami proti VCAM1. Množství protilátek vázaných na buňky se určí kolorimetricky pomocí testu ELISA za použití peroxidázy z křenu selského konjugované s protilátkami proti protilátkám proti VCAM-1. Jak bylo dříve naznačeno, MSB za těchto podmínek inhibuje expresi VCAM-1, zatímco probukol nemá znatelný efekt na VCAM.
Příklad 2
Exprese ICAM-1 v buňkách lidského aortálního endotelu
Obrázek 2 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání účinku monosukcínátu probukolu a probukolu v množství 2,5 μΜ, 5 μΜ, 10 μΜ a 100 μΜ na expresi ICAM-1 v buňkách lidského
Ϊ5 aortálního endotelu in vitro jako procentuální poměr exprese ICAM-1 indukované samotným
I NF. Buňky se inkubují po šestnáct hodin v médiu buněčné kultury za teploty 37 °C v inkubátoru tkáňových kultur. Po 16 hodinách se buňky promyjí a inkubují se s protilátkami proti ICAM1. Množství protilátek vázaných na buňky se určí kolorimetricky pomocí testu ELISA za použití peroxidázy z křenu selského konjugované s protilátkami proti protilátkám proti ICAM-1. Jak io bylo dříve naznačeno, MSE mají pouze slabý účinek na expresi ICAM, který není příliš závislý na koncentraci a probukol nemá účinek na expresi ICAM.
Příklad 3
Exprese MCP-1 v buňkách lidského aortálního endotelu
Obrázek 3 představuje sloupcový graf znázorňující porovnání účinku 10 μΜ monosukcínátu probukolu, 50 μΜ probukolu a INF na expresi MCP-1 v buňkách lidského aortálního endotelu (HAEC). Na buňky se 4 hodiny působí bud1 TNE samotným, nebo společně s 10 μΜ monosukcinátu probukolu. Poté se médium buněčné kultury odebere a použije ke kvantitativnímu stanovení množství MCP-1 za použití kolorimetrického testu ELISA. Jak bylo dříve ilustrováno, monoester probukolu inhibuje expresi MCP-1 ve větším rozsahu, než probukol samotný. MCP-1 je chemotaktický protein, který přivolává monocyty do aterosklerotických lézí.
- 10CZ 301985 B6
Příklad 4
Účinek monosukcinátu probukolu na genovou expresi v buňkách lidského aortálního endotelu in vitro
Obrázek 4 znázorňuje Northern blotovou analýzu genové exprese VCAM-l a MCP-1 z RNA izolované z plic myší ApoE knock out indukovanou lipopolysacharidy. Myším se subkutálně podává MSE, probukol a placebo pomocí pelet uvolňujících po devadesát dnů dávku 400 mg. Po jednom týdnu se jim aplikuje intraperitoneálně 1 mg/kg lipopolysacharidů. Po dvou hodinách se io zvířata usmrtí a plíce se zmrazí na izolaci RNA. RNA se rozdělí podle velikosti elektroforčzou na
1% denaturovaném agarovém gelu, převede na nilonovou membránu a hybridizuje myší JE specifickou cDNA sondou značenou '2P. Membrána se poté rozstříhá a hybridizuje myší VCAM-l specifickou cDNA a poté kuřecí β-aktin specifickou cDNA sondou.
i?
Příklad 5
Účinek monosukcinátu probukolu na plazmatický cholesterol u lipidy krmených králíků
Obrázek 5 představuje sloupcový graf znázorňující účinek monosukcinátu probukolu a probukolu na plazmatické hladiny celkového cholesterolu a cholesterolu vázaného v lipoproteinech v plazmě králíků krmených lipidy. Králíci se krmí po tři týdny krmivém s vysokým obsahem tuků (0,5 % cholesterolu a 3 % kokosového oleje) obsahující 0,5 % hmotnostního MSE nebo probukolu. Kontrolní zvířata se krmí stejným krmivém bez přidaného leku. Lipoproteinové frakce se separují od plné plazmy kapalinovou chromatografií na rychlé fázi a analyzuje se obsah cholesterolu. Výsledky MSE prokázaly na hladině p < 0,05 statisticky signifikantní snížení u všech lipoproteinových frakcí a probukol pouze u HDL cholesterolu.
Příklad 6
Srovnání účinku lékových hladin MSE a probukolu v plazmě králíků krmených po tři týdny vysokocholesterolovou dietou
MSE nebo probukol se podává po tři týdny králíkům v krmivu s vysokým obsahem tuků (0,5 % cholesterolu a 3 % kokosového oleje) v koncentraci 0,5 % hmotnostního. Léky se extrahují s plazmy etherem a analyzují vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Jak bylo dříve naznačeno, hladiny probukolu a MSE byly podobné, ačkoliv jak ukazují shora uvedené příklady, sloučeniny mají signifikantně odlišný účinek na plazmatický cholesterol a hladiny lipoproteinů.
Příklad 7
Účinek MSE na aktivaci NF-kB
K lidským aortálním endotelovým buňkám se na dobu jedné, dvou nebo čtyř hodin přidá samotný TNF nebo v kombinaci s 25 mM MSE nebo PDTC. Buňky se promyjí a nukleární extrakty se připraví k provedení gelcvé shift analýzy za použití VCAM-l promotorové sondy. 7jistilo se, že MSE neovlivňuje aktivaci NF-kB, zatímco PDTC inhibuje aktivaci NF-kB.
Příklad 8
Účinek MSE po šesti týdnech na hladinu cholesterolu u králíků krmených cholesterolem
-11CZ 301985 B6
Králíci kmene New Zealand White se po šest týdnů krmí samotnou dietou s vysokým obsahem tuků a cholesterolu (0,5 %) nebo s přídavkem 0,5 % hmotnostního (přibližně 150 mg/kg za den) bud1 AGE-3, nebo probukolu. Obrázek 8 představuje sloupcový graf znázorňující po šesti týdnech účinek monosukcinátu probukolu na celkový cholesterol, LDLc, VLDLc, ILDLc, HDLc a triglyceridy (TG) u králíků krmených lipidy. Po šesti týdnech se lipoproteinové frakce separují od plné plazmy kapalinovou chromatografií na rychlé fázi a analyzuje se obsah cholesterolu a triglyceridů. Jak bylo naznačeno v příkladu 8, celkový cholesterol, stejně jako cholesterol obsažený ve VLDL a IDL se u terapie pomocí AGE-3 snížily více než u probukolu.
Příklad 9
Účinek AGE-3 na progresi aterosklerózy u hypercholesterolemických králíků
Králíci popsaní v příkladu 8 se usmrtí a vyjmou se jim aorty. Aorty se obarví sudanem-4 a analyzuje se rozsah obarvení. Obrázek 9 představuje graf znázorňující procentuální část povrchu aorty postiženou tezemi u léčených a netečených králíků krmených lipid. Aorty králíků, kteří dostávali AGE-3 byly méně obarveny, což indikuje pokles ateroskleróz u králíků léčených monosukcinátem probukolu.
Úseky aorty se označí na expresi VCAM-1 nebo akumulaci makrofágů za použití protilátek proti VCAM-1 nebo proti antigenu Ram-11. AGE-3 znatelně snižuje expresi VCAM-1 a akumulaci makrofágů (například přibližně o více než 75 % ). Probukol ve stejných dávkách byl při podobném pokusu mnohem méně účinný (méně než 25% snížení exprese VCAM-1 a akumulace mak25 roťágů).
Příklad 10
AGE-3 reversibilně snižuje LDL u hypercholesterolemických opic
Opice Cynomolgus se před dávkováním AGE-3 zhypercholesterolemizují pomocí diety o vysokém obsahu tuků a cholesterolu. Poté se opicím po dva týdny orálně dávkuje AGE-3 v dávkách 100 mg/kg a den. Procentuální zastoupení sérového LDL cholesterolu poklesne během tohoto období v rozmezí o od 4 do 60 %. Poté se podávání léku ukončí a sérový cholesterol se zkontroluje 29. den. Hladina cholesterolu se vrátila na úroveň před léčbou a tam se udržovala.
Příklad 10
Obrázek 10 představuje graf znázorňující plazmatickou hladinu monosukcinátu probukolu určenou v μΜ jako funkci trvání léčby v dnech. Jak bylo naznačeno, plazmatické hladiny MSE zůstávají téměř konstantní.
Příklad 11
Obrázek 11 představuje sloupcový graf znázorňující v mg/ml celkový cholesterol, VLDL, IDE, LDL, HDL a triglyceridy u myší kmene ΛρυΕΚΟ po dvou týdnech od orálního podání monosukcinátu probukolu v dávce 150 mg/kg a den, versus kontrola.
Příklad 12
Obrázek 12 představuje graf znázorňující po dnech reverzibilní snižování LDL u hypercholestc55 rolemických opic během a po podávání monosukcinátu probukolu.
Příklad 13
Obrázek 13 představuje sloupcový graf znázorňující účinek monosukcinátu probukolu na sérové
LDL u hypercholesterolemických opic.
Příklad 14 io Obrázek 14 představuje sloupcový graf znázorňující na krysách v arbitrámích jednotkách účinek dvoutýdenního podávání monosukcinátu probukolu v dávce 1000 mg/kg za den na celkové proteiny, kalcium, fosfáty, glukózu, bun a cholesterol, versus kontrola.
Příklad 15
Obrázek 15 představuje sloupcový graf znázorňující na krysách v arbitrámích jednotkách účinek dvoutýdenního podávání monosukcinátu probukolu v dávce 1000 mg/kg za den na albumin, kreatinin, kyselinu močovou a celkový bilirubin.
Bylo již poznamenáno, že existuje rozdíl mezi účinkem MSE a probukolu u myší oproti králíkům a opicím pokud jde účinek na celkový cholesterol a LDL. MSE je signifikantně účinnější u králíků a opic ve snižování jak cholesterolu, tak LDL než u myší. MSE vykazuje u myší u obou těchto faktorů stejný účinek jako probukol, tj. pokud nějaký, pak jen minimální. Naproti tomu expresi VCAM-1 inhibuje MSE u všech testovaných zvířecích druhů.
Farmaceutické prostředky
Lidé, koně, psi, hovězí dobytek a jiní živočichové, zvláště savci trpící shora popsanými chorob30 nými stavy, včetně kardiovaskulárních poruch a zánětlivých stavů zprostředkovaných pomocí VCAM-1, mohou být léčeni podáváním účinného množství jedné nebo více z výše specifikovaných sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů Či solí ve farmaceuticky přijatelném nosiči nebo ředidle. Účinné látky mohou být podávány jakoukoliv vhodnou cestu podání, například orálně, parenterálně, intravenózně, intradermálně, subkutánně nebo lokálně.
Pojem farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceuticky přijatelné komplexy, jak byly zde použity, se vztahují k solím nebo komplexům, které uchovávají požadovanou biologickou aktivitu výše specifikovaných sloučenin a vykazují minimum nežádoucích toxických účinků. Jedním z příkladů takových solí, na které výčet není omezen, jsou a) aditivní soli z kyselinou vytvořené z anorganických kyselin (například z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny dusičné a podobně) a soli vytvořené z organických kyselin jako jsou kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina tanoová, kyselina pamoová, kyselina alginová, kyselina polyglutamová, kyselina naftalensulfonová, kyselina naftalendisulfonová a kyselina polygalakturonová; b) adiční soli s bázemi vytvořené z polyvalentníeh kationtů kovů, jako jsou zinek, vápník, bismut, barium, hořčík, hliník, med, kobalt, nikl, kadmium, sodík, draslík a podobně, z organických kationtů odvozených od Ν,Ν-xhbenzylethylendiaminu, D-glukosaminu, amoniaku, íetraeíhylamonia nebo ethylendíaminu; nebo kombinace položek uvedených a) a b) nebo zinečnatá sůl tannátu nebo podobně.
Aktivní sloučenina je inkorporována do farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla v množství dostačujícím dodat pacientovi terapeuticky účinné množství, aniž by způsobila léčenému pacientovi vážné toxické účinky. Výhodně se dávky aktivní sloučeniny u všech shora zmíněných stavů pohybují v rozmezí od asi 0,1 do 500 mg/kg za den, výhodně od 1 do 100 mg/kg za den.
Účinné dávkovači rozmezí farmaceuticky přijatelných derivátů může být vypočítáno z hmotnosti
- 13 C.Z 301985 B6 mateřské sloučeniny, která má být podána. Pokud derivát vykazuje vlastní aktivitu, může být účinné množství odhadnuto výše uvedeným způsobem s využitím hmotnosti derivátu nebo jinými způsoby známými odborníkovi v oboru.
Pro systémové podání je vhodné, aby byla sloučenina podávána v jakékoliv vhodné formě přípravku v jednotkové dávce, včetně takových, které obsahují 1 až 3000 mg, výhodně 5 až 500 mg aktivní sloučeniny ve formě jednotkové dávky, na které však výčet není omezen. Obvykle je pohodlné orální dávkování 25 až 250 mg. Aktivní látka by měla být podávána tak. aby se dosáhlo maximální koncentrace aktivní sloučeniny v plazmě okolo 0,1 až 100 mM, výhodně asi ίο 1 až 10 mM. Toho může být dosaženo například íntravenózní injekcí roztoku nebo přípravku obsahující aktivní látku, popřípadě ve fyziologickém roztoku nebo vodném prostředí nebo podáním jako bol usu aktivní látky.
Koncentrace aktivní sloučeniny v léčivém prostředku bude záviset na rychlosti absorpce, distri15 buče, inaktivace a exkrece léku, stejně jako na dalších faktorech známých odborníkovi v oboru. Je nutno poznamenat, že hodnoty dávek se budou rovněž lišit s prudkostí stavů, které mají být tlumeny. Dále by mělo být srozuměno, že pro určité případy mohou být po určitý čas připraveny specifické dávkovači režimy podle individuální potřeby a profesionálního zhodnocení osoby podávající prostředek nebo dohlížející nad jeho podáváním, a že rozmezí koncentrací dříve zde uvedené jsou pouze příkladné a nebylo zamýšleno, aby omezily rozsah použití nárokovaného prostředku. Aktivní složka může být podávána najednou nebo může být rozdělena do množství menších dávek, které se budou podávat v různých časových intervalech.
Orální prostředky budou obecně zahrnovat inertní ředidlo nebo poživatelný nosič. Ty mohou být vloženy do želatinové kapsle nebo slisovány do tablet. Pro účely léčebného orálního podávání může být aktivní sloučenina inkorporována s excipiencií a použita ve formě tablet, pastilek nebo kapslí. Farmaceuticky kompatibilní pojivá a/nebo pomocné látky mohou tvořit součást prostředku.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobně mohou obsahovat jakoukoliv z následujících složek nebo sloučenin podobné podstaty: pojivo jako je mikrokrystalická celulóza, gumový tragan nebo želatina; excipiencium jako je škrob nebo laktóza, rozvolňovadlo jako je kyselina alginová, primogel nebo kukuřičný škrob, lubrikant jako je stearát horečnatý nebo sterotes; klouzadlojakoje koloidální oxid křemičitý: sladidlo jako je sacharóza nebo sacharin; nebo příchutě jako peper35 rnint, metylsalicilát nebo pomerančová příchuť. Pokud forma s jednotkovou dávkou tvoří kapsli, může obsahovat kromě látek výše uvedeného ty pu tekutý nosič, jako je olej. Formy jednotkových dávek mohou navíc obsahovat další různé látky, které modifikují fyzikální vlastnosti dávkové jednotky, například potah z cukru, šelak nebo další enterální látky.
4i) Aktivní sloučenina nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo její derivát může být podávána jako součást elixíru, suspenze, sirupu, oplatky, žvýkací gumy a podobně. Sirup může společně s aktivními sloučeninami obsahovat jako sladidlo sacharózu a určité konzervační látky, barvy, barviva a příchutě.
Aktivní sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty nebo soli mohou být rovněž podávány s dalšími aktivními látkami, které nenarušují žádoucí účinek nebo s látkami, které doplňují žádoucí účinek, jako jsou antibiotika, antimykotika, protizánětlivé látky nebo antivirové sloučeniny. Aktivní sloučeniny mohou být rovněž podávány s látkami snižujícími lipidy, jako je probukol a kyselina nikotinová; inhibitory agregace destiček jako je aspirin {kyselina acetylsalicylová);
5o antitrombotické prostředky jako je kumarin, blokátory vápníkových kanálů jako jsou verapamil, diltiazem a niťedipin; inhibitory agiotenzin konvertuj ícího enzymu (ACE) jako jsou kaptopril a enalapril a β-blokátory, jako jsou propanolol, terbutalol a labetalol. Sloučeniny mohou být podávány rovněž v kombinaci s nesteroidními protizánětlivými prostředky, jako jsou ibuprofen, indometacin, aspirin {kyselina acetylsalicylová), fenoprofen, kyselina mefenamová, kyselina flufenamová nebo sulindak. Sloučenina může být podávána rovněž s kortikosteroidy.
- 14CZ 301985 B6
Roztoky nebo suspenze užívané k parenterální, intradermální, subkutánní nebo lokální aplikaci mohou zahrnovat následující složky: sterilní ředidlo, jako je voda pro injekce, fyziologický roztok, fixované oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo další syntetická rozpouštědla; anti bakteriálně působící látky jako jsou benzylalkohol nebo methy lparabeny; antioxidaění látky jako je kyselina askorbová nebo hydrogensiričitan sodný; cheláty jako je kyselina ethylendiamintetraoctová; pufry jako jsou acetáty, citráty nebo fosfáty a látky k úpravě osmolality jako je chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální přípravky mohou být dány do ampulí, stříkaček na jedno použití nebo lahviček s více dávkami vyrobenými ze skla nebo plastu.
Jsou známa vhodná vehikula nebo nosiče pro lokální aplikaci a ty zahrnují roztoky, suspenze, mastí, krémy, gely, tinktury, spreje, prášky, pasty, transdermální náplasti s pomalým uvolňováním, aerosoly na astma a čípky k aplikaci na rektální, vaginální, nazální nebo orální sliznici.
K přípravě lokálních prostředků mohou být použity základy, změkčovadla a stabilizační látky. Příklady základů zahrnují tetrolátum, včelí vosk, xantanovou gumu nebo polyethylenglykol, zvlhčovadla jako je sorbitol, změkčovadla jako je minerální olej, lanolin a jeho deriváty nebo skvalen. Řada roztoků a mastí je dostupná na trhu.
Přírodní nebo umělé příchutě nebo sladidla mohou být přidána pro zvýraznění chutě lokálních přípravků aplikovaných pro lokální účinek na slizniční povrchy. Zvláště v případech přípravků vytvořených pro aplikaci na povrchy orální sliznice mohou být přidány inertní barvy nebo barviva.
Aktivní sloučeniny mohou být připraveny s nosiči, které chrání sloučeninu proti rychlému uvolnění, jako jsou formy s řízeným uvolňováním včetně implantátů a mikroenkapsulovaných systémů. Mohou být použity biokompatibilní polymery schopné biodegradace jako jsou ethylenvinylaeetát, polyanhydridy, kyselina polyglykolová, kolagen, polyorthoestery a kyselina polvaktíková. Je patentováno nebo v odborníkovi v oboru obecně známo velké množství způsobů přípravy takových přípravků.
Pro intravenózní podávání se dává přednost takovým nosičům jako jsou fyziologický roztok nebo fosfáty pufrované roztoky chloridu sodného (PBS).
Aktivní sloučenina může být rovněž podávána pomocí transdermálních náplastí. Způsoby jejich přípravy jsou dobře známy odborníkovi v oboru. Viz např. L. Brown a R. Langer, Transdermal Delivery of Drugs, Annual Review of Medicine, 39, 221-229 (1998), který je zde uváděn jako literární odkaz.
V dalším provedení jsou aktivní sloučeniny kombinovány s nosiči, které chrání sloučeninu proti rychlé eliminaci z těla, jako jsou přípravky s řízeným uvolňováním, včetně implantátů a mikroenkapsulovaných systémů. Mohou být využity biokompatibilní polymery schopné biodegradace, jakojsou ethylenvinylacetát, polyanhydridy, kyselina polyglykolová, kolagen, polyorthoestery a kyselina polyaktiková. Způsoby přípravy takových přípravků je v oboru dobře známy. Tyto látky jsou rovněž dostupné na trhu od společností Alza Corporation nebo Nova Pharmaceutical, lne. Biologicky přijatelnými nosiči mohou být rovněž liposomáiní suspenze. Ty mohou být připraveny způsoby dobře známými odborníkovi v oboru, například popsanými v patentu US 4 522 811 (ktefy je zde jako celek zařazen formou literárního odkazu). Liposomový přípravek může být připraven například rozpuštěním vhodného lipidu (jakojsou stearoylfosfatidylethanolamin, stearoylfosfatidylc holin, arachadoyl fosfát idy leh o lin a cholesterol) v organickém rozpouštědle, které se poté odpaří při zanechání tenkého filmu suchých lipidů na povrchu zásobníku. Vodné roztoky aktivní sloučeniny nebo od ní odvozených mono fosfátových, d i fosfátových a/nebo tri fosfátových derivátů jsou poté dopraveny do zásobníku. Zásobník se pak ručně rozmíchá, aby se uvolnil lipidový materiál ze stran kontejneru a rozptýlily lipidové shluky, čímž vznikne lipozomální suspenze.
- 15 CZ 301985 B6
Modifikace a variace tohoto vynálezu jsou z předchozího zřejmé odborníkovi v oboru. Všechna tato provedení spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY io
    1. Použití terapeuticky účinného množství monoesterů probukolu s jantarovou kyselinou nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčení kardiovaskulárního onemocnění.
    2. 1 jT Použití podle nároku 1, kde onemocněním je ateroskleróza. i} 3. Použití podle nároku 1, kde onemocněním je postangioplastícká restenóza. 4, Použití podle nároku 1, kde onemocněním je chorobné poškození koronární arterie. 20 5. Použití podle nároku 1, kde onemocněním je angína. 6. Použití podle nároku 1, kde onemocněním je onemocnění malých artérií.
    7. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 6, kde lék je určen pro použití v kombinaci s druhým 25 kardiovaskulárním činidlem.
    8. Použití podle jakéhokoli z nároků I až 6, kde lék obsahuje druhé kardiovaskulární činidlo.
    9. Použití podle nároku 7 nebo 8, kde druhé kardiovaskulární činidlo je vybráno z látek snižujíío cích lipidy, inhibitory agregace destiček, antitrom botič kých prostředků, blokátorů vápníkových kanálu, inhibitorů angiotenzin konvertuj ícího enzymu (ACE) a β-blokátorů.
    10. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 9, kde lék je vhodný pro orální podávání. 55 11. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 9, kde lék je vhodný pro topické podávání. 12. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 9, kde lék je vhodný pro intravenózní podávání. 13. 40 14. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 9, kde lék je vhodný pro subkutánní podávání. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 9, kde lék je vhodný pro parenterální podávání. 15. Použití podle jakéhokoli z nároků 1 až 9, kde lék je pro člověka. 45 16. Použití podle nároku 1, kde kardiovaskulární choroba je zprostředkována VCAM-1.
    15 výkresů
CZ20090366A 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení kardiovaskulárního onemocnení na bázi monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou CZ301985B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4702097P 1997-05-14 1997-05-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ301985B6 true CZ301985B6 (cs) 2010-08-25

Family

ID=21946634

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20090366A CZ301985B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení kardiovaskulárního onemocnení na bázi monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou
CZ0402399A CZ301183B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Sloucenina a farmaceutický prostredek s jejím obsahem
CZ0402499A CZ301302B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení
CZ20060388A CZ301313B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0402399A CZ301183B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Sloucenina a farmaceutický prostredek s jejím obsahem
CZ0402499A CZ301302B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení
CZ20060388A CZ301313B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení

Country Status (25)

Country Link
US (9) US6147250A (cs)
EP (2) EP0981343B1 (cs)
JP (4) JP3930056B2 (cs)
KR (5) KR100953990B1 (cs)
CN (7) CN1977837B (cs)
AT (3) ATE294158T1 (cs)
AU (2) AU750041B2 (cs)
BR (2) BR9809793A (cs)
CA (3) CA2289851C (cs)
CY (1) CY1107645T1 (cs)
CZ (4) CZ301985B6 (cs)
DE (3) DE69831566T2 (cs)
DK (2) DK1464639T3 (cs)
EA (5) EA010183B1 (cs)
ES (3) ES2283933T3 (cs)
HU (2) HUP0004592A3 (cs)
ID (2) ID29158A (cs)
IL (7) IL132798A0 (cs)
NO (3) NO316221B1 (cs)
NZ (2) NZ501069A (cs)
PL (2) PL194329B1 (cs)
PT (1) PT1464639E (cs)
SK (4) SK286392B6 (cs)
TR (2) TR199902803T2 (cs)
WO (2) WO1998051289A2 (cs)

Families Citing this family (143)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301985B6 (cs) 1997-05-14 2010-08-25 Atherogenics, Inc. Lécivo pro lécení kardiovaskulárního onemocnení na bázi monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
KR20010020611A (ko) * 1997-07-01 2001-03-15 아테로제닉스, 인코포레이티드 항산화제에 의한 과증식질병 치료의 향상
US6274603B1 (en) 1997-09-24 2001-08-14 Mcgill University Methods for increasing ApoE levels for the treatment of neurodegenerative disease
US6887712B1 (en) 1998-11-09 2005-05-03 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
CO5170498A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
US7361684B2 (en) * 1999-06-28 2008-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Screening of compounds for treatment of atherosclerosis and heart attack
US6403637B1 (en) * 1999-08-09 2002-06-11 Univ Saint Louis Methods of modulating matrix metalloproteinase activity and uses thereof
WO2001070757A2 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of vcam-1
WO2001077072A2 (en) * 2000-04-11 2001-10-18 Atherogenics, Inc. Compounds and methods to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US6323359B1 (en) * 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
KR20030031500A (ko) * 2000-06-20 2003-04-21 아테로제닉스, 인코포레이티드 1,3-비스-(치환된-페닐)-2-프로펜-1-온 및 ｖｃａｍ-1매개된 질환을 치료하기 위한 그의 용도
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
CA2428753C (en) 2000-11-17 2013-05-21 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
RU2356550C2 (ru) 2001-01-26 2009-05-27 Шеринг Корпорейшн Комбинации активатора (активаторов) рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (рапп), и ингибитора (ингибиторов) всасывания стерина и лечение заболеваний сосудов
CZ305202B6 (cs) 2001-01-26 2015-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Farmaceutický prostředek
WO2002087556A2 (en) * 2001-04-11 2002-11-07 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
AU2002336609B2 (en) 2001-09-21 2006-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
CA2464717A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
AU2002352826B2 (en) * 2001-11-09 2009-05-28 Atherogenics, Inc. Methods of reversing and preventing cardiovascular pathologies
RU2004121898A (ru) 2001-12-19 2006-01-20 Атеродженикс, Инк. (Us) Производные халкона и их применение для лечения заболеваний
US6939554B2 (en) * 2002-02-05 2005-09-06 Michigan Biotechnology Institute Antimicrobial polymer
ITMI20020597A1 (it) * 2002-03-22 2003-09-22 Nicox Sa Derivati del probucolo
US7208467B2 (en) 2002-06-07 2007-04-24 Monty Krieger Lipid-altering compositions for the treatment of infertility
CA2492433A1 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Artherogenics, Inc. Organic amine salts of poorly soluble probucol esters and ethers
US20050163821A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-28 Hsing-Wen Sung Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means
US20040110803A1 (en) * 2002-09-13 2004-06-10 Hossein Dovlatabadi Methods and compositions for the use of D-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol and lipoprotein levels
JP2006515274A (ja) * 2002-10-08 2006-05-25 マサチューセッツ・インスティテュート・オブ・テクノロジー コレステロール輸送の調節のための化合物
US7560449B2 (en) 2002-11-06 2009-07-14 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of demyelination
AU2002953533A0 (en) * 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
MXPA05007548A (es) * 2003-01-13 2005-10-20 Atherogenics Inc Procedimiento para preparar esteres y eteres de probucol y derivados del mismo.
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
CA2517571C (en) 2003-03-07 2011-07-05 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
MXPA05009502A (es) 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
ATE534381T1 (de) * 2003-03-17 2011-12-15 Japan Tobacco Inc Pharmazeutische cetp-inhibitor-zusammensetzungen
US7173129B2 (en) 2003-06-06 2007-02-06 Athero Genics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
WO2005025492A2 (en) * 2003-07-07 2005-03-24 Emory University Novel compositions, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment and prevention of heart disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
JP2007509054A (ja) * 2003-10-17 2007-04-12 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 血管健康を促進するシリルフェノール
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
JP5196787B2 (ja) * 2003-11-14 2013-05-15 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 増殖性疾患を治療するためのα，β−不飽和スルホキシド
WO2005051900A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Novo Nordisk A/S Novel compounds for the treatment of obesity
US20060025481A1 (en) * 2004-02-09 2006-02-02 Strange Matthew L Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof
US7294736B2 (en) * 2004-04-09 2007-11-13 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
US7271274B2 (en) 2004-04-20 2007-09-18 Ahterogenics, Inc. Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease
US7294737B2 (en) 2004-04-20 2007-11-13 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US20060058268A1 (en) * 2004-07-01 2006-03-16 Sundell Cynthia L Compounds and methods for treating diabetic vascular diseases
JP2008514718A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 シェーリング コーポレイション 置換アゼチドノンおよびｃｂ１アンタゴニストの組み合わせ
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
AU2005311930B9 (en) 2004-12-03 2009-09-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperazines as CB1 antagonists
WO2006063408A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Stocker Ronald O Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
US7345191B2 (en) * 2005-02-26 2008-03-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
BRPI0610602A2 (pt) 2005-04-21 2010-07-06 Atherogenics Inc processo para a separação de derivados de probucol
US20070015779A1 (en) * 2005-04-29 2007-01-18 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US7767710B2 (en) 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
BRPI0706623A2 (pt) 2006-01-18 2011-04-12 Schering Corp moduladores de receptor canabinóide
WO2007142581A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Astrazeneca Ab Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia
BRPI0809423A2 (pt) 2007-03-26 2014-09-09 Salutria Pharmaceuticals Llc Usos e composições de derivados de probucol para o tratamento de diabetes
US20080280985A1 (en) * 2007-03-27 2008-11-13 Scott Robert A D Methods and Compositions Using Certain Phenolic Derivatives for the Treatment of Diabetes
US20100197564A1 (en) * 2007-04-19 2010-08-05 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
WO2008130718A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Atherogenics, Inc. Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
WO2009002263A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Astrazeneca Ab Process for isolating mono-carboxy substituted probucol derivates
CN101790521A (zh) * 2007-06-28 2010-07-28 英特维特国际股份有限公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
AU2008271178A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as CB1 antagonists
WO2009042854A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Musculoskeletal Research Llc Ion-channel regulator compositions and methods of using same
US10420880B2 (en) 2007-10-02 2019-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Key for securing components of a drug delivery system during assembly and/or transport and methods of using same
US7967795B1 (en) 2010-01-19 2011-06-28 Lamodel Ltd. Cartridge interface assembly with driving plunger
US20090093793A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Yossi Gross External drug pump
US9345836B2 (en) 2007-10-02 2016-05-24 Medimop Medical Projects Ltd. Disengagement resistant telescoping assembly and unidirectional method of assembly for such
US9656019B2 (en) 2007-10-02 2017-05-23 Medimop Medical Projects Ltd. Apparatuses for securing components of a drug delivery system during transport and methods of using same
MX2010004450A (es) 2007-10-22 2010-05-05 Schering Corp Derivados heterociclo biciclicos y su uso como moduladores de la actividad de gpr119.
JP5669729B2 (ja) * 2008-05-13 2015-02-12 ジェンメディカ・セラピューティックス・ソシエダッド・リミターダＧｅｎｍｅｄｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓｌ 代謝性障害を治療するのに有用なサリチレートコンジュゲート
US20110065671A1 (en) 2008-05-19 2011-03-17 Harris Joel M Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
CA2730593A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
US12097357B2 (en) 2008-09-15 2024-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Stabilized pen injector
US9393369B2 (en) 2008-09-15 2016-07-19 Medimop Medical Projects Ltd. Stabilized pen injector
US20100145305A1 (en) * 2008-11-10 2010-06-10 Ruth Alon Low volume accurate injector
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
EP2382204B1 (en) 2008-12-23 2018-07-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine derivatives as gpcr modulators for use in the treatment of obesity and diabetes
EP2382203B1 (en) 2008-12-23 2015-01-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8152779B2 (en) * 2008-12-30 2012-04-10 Medimop Medical Projects Ltd. Needle assembly for drug pump
WO2010106083A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Genmedica Therapeutics Sl Combination therapies for treating metabolic disorders
WO2010106082A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Genmedica Therapeutics Sl Anti-inflammatory and antioxidant conjugates useful for treating metabolic disorders
KR101709492B1 (ko) 2009-03-18 2017-02-23 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
WO2010114957A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Schering Corporation Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
PL2437606T3 (pl) 2009-05-18 2017-07-31 Telomerase Activation Sciences, Inc. Kompozycje i sposoby zwiększania aktywności telomerazy
US10071196B2 (en) 2012-05-15 2018-09-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Method for selectively powering a battery-operated drug-delivery device and device therefor
US8157769B2 (en) 2009-09-15 2012-04-17 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion assembly for drug delivery system
US10071198B2 (en) 2012-11-02 2018-09-11 West Pharma. Servicees IL, Ltd. Adhesive structure for medical device
WO2011053688A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Schering Corporation Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof
US8912206B2 (en) 2009-11-23 2014-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
US20120232073A1 (en) 2009-11-23 2012-09-13 Santhosh Francis Neelamkavil Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2503887B1 (en) 2009-11-24 2016-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
US8348898B2 (en) 2010-01-19 2013-01-08 Medimop Medical Projects Ltd. Automatic needle for drug pump
WO2011141907A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Medimop Medical Projects Ltd. Low volume accurate injector
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
USD702834S1 (en) 2011-03-22 2014-04-15 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge for use in injection device
US9072827B2 (en) 2012-03-26 2015-07-07 Medimop Medical Projects Ltd. Fail safe point protector for needle safety flap
US9421323B2 (en) 2013-01-03 2016-08-23 Medimop Medical Projects Ltd. Door and doorstop for portable one use drug delivery apparatus
CN113616779A (zh) 2013-02-28 2021-11-09 哈佛学院校长同事会 用于动员干细胞的方法和组合物
US9011164B2 (en) 2013-04-30 2015-04-21 Medimop Medical Projects Ltd. Clip contact for easy installation of printed circuit board PCB
US10293120B2 (en) 2015-04-10 2019-05-21 West Pharma. Services IL, Ltd. Redundant injection device status indication
US10149943B2 (en) 2015-05-29 2018-12-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Linear rotation stabilizer for a telescoping syringe stopper driverdriving assembly
CN107683158B (zh) 2015-06-04 2021-05-14 麦迪麦珀医疗工程有限公司 用于药物释放装置的筒插入
US9987432B2 (en) 2015-09-22 2018-06-05 West Pharma. Services IL, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US10086145B2 (en) 2015-09-22 2018-10-02 West Pharma Services Il, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US10576207B2 (en) 2015-10-09 2020-03-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Angled syringe patch injector
CN112972833B (zh) 2015-10-09 2024-01-09 西医药服务以色列分公司 注射器针帽脱离器
EP3405229A1 (en) 2016-01-21 2018-11-28 West Pharma. Services Il, Ltd. Needle insertion and retraction mechanism
EP3711793B1 (en) 2016-01-21 2021-12-01 West Pharma Services IL, Ltd. A method of connecting a cartridge to an automatic injector
US11311674B2 (en) 2016-01-21 2022-04-26 West Pharma. Services IL, Ltd. Medicament delivery device comprising a visual indicator
US11389597B2 (en) 2016-03-16 2022-07-19 West Pharma. Services IL, Ltd. Staged telescopic screw assembly having different visual indicators
US10376647B2 (en) 2016-03-18 2019-08-13 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation mechanism for telescopic screw assembly
EP3463526B1 (en) 2016-06-02 2024-08-21 West Pharma. Services Il, Ltd. Three position needle retraction
US9650332B1 (en) * 2016-06-16 2017-05-16 Yong Xu Prodrug of probucol and method for preparing the same
CN109562229B (zh) 2016-08-01 2021-07-13 西医药服务以色列有限公司 抗旋转药筒销
EP3490635B1 (en) 2016-08-01 2021-11-17 West Pharma. Services Il, Ltd. Partial door closure prevention spring
CN106905208B (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江西瑞雅药业有限公司 普罗布考前药及其制备方法和药物组合物
WO2018222521A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 West Pharma. Services IL, Ltd. Modular drive train for wearable injector
CN111683703B (zh) 2017-12-22 2022-11-18 西氏医药包装(以色列)有限公司 适用于不同尺寸的药筒的注射器
CN108299263B (zh) 2018-01-30 2020-12-01 北京德默高科医药技术有限公司 一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用
AU2022270709A1 (en) * 2021-05-07 2023-11-30 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Compositions and methods for treating allergies and inflammatory conditions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
WO1995030415A1 (en) * 1994-05-10 1995-11-16 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3179701A (en) * 1962-05-14 1965-04-20 Shell Oil Co (3, 5-dialkyl-4-hydroxyphenyl) (3, 5-dialkyl-4-hydroxybenzyl) sulfides
US4115590A (en) * 1964-02-26 1978-09-19 Ethyl Corporation Binuclear phenols for reducing plasma lipid levels
GB1136539A (en) * 1966-12-13 1968-12-11 Uniroyal Inc Phenolic sulphides
GB1199871A (en) * 1967-05-11 1970-07-22 Consolidation Coal Co Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols
US3485843A (en) * 1967-05-11 1969-12-23 Dow Chemical Co Piperazine adducts of ketone mercaptoles
GB1148550A (en) * 1967-12-02 1969-04-16 Uniroyal Inc Substituted benzylphenyl sulfides and their use as antioxidants
US3479407A (en) * 1968-11-06 1969-11-18 Consolidation Coal Co Sulfurization of 2,6-di-tert-butylphenol
US3576883A (en) * 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
DE2104524C3 (de) 1970-09-16 1980-08-07 Veb Kombinat Umformtechnik Herbert Warnke Erfurt, Ddr 5000 Erfurt Hydraulische Überlastsicherung
FR2130975A5 (en) * 1971-03-29 1972-11-10 Aries Robert Bis(4-(phenoxyalkanoyloxy)-phenylthio)alkanes - hypolipemics hypocholesterolemics
FR2133024A5 (en) * 1971-04-06 1972-11-24 Aries Robert Bis-(4-nicotinoyloxyphenylthio) propanes - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2134810A5 (en) * 1971-04-21 1972-12-08 Aries Robert Bis-(3-alkyl-5-t-alkyl-4-(thiazole-5-carboxy)phenylthio) alcanes - - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2140769A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Benzofuryloxy alkanoic derivs of probucol - hypocholesterolemic and hypolipemic agents
FR2140771A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Tetralinyl phenoxy alkanoic esters - of bis hydroxyphenylthio alkanes, hypolipemics etc
FR2168137A1 (en) * 1972-01-17 1973-08-31 Dynachim Sarl Bis 4-hydroxyphenylthioalkane esters - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activities
JPS4975552A (cs) * 1972-11-20 1974-07-20
US3952064A (en) * 1973-03-12 1976-04-20 Crown Zellerbach Corporation Process for producing mercaptophenols
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
US4968514A (en) * 1984-12-11 1990-11-06 Forbes Polytech, Inc. Beer bottle with fully reacted thermoplastic polyurethane crown capliner
EP0190682B1 (en) * 1985-02-04 1990-09-12 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
US4679520A (en) 1985-06-10 1987-07-14 Harken Olaf T Mainsail reefing and furling device and method
DE3530256A1 (de) 1985-08-23 1987-02-26 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol bei der behandlung von herzarrhythmie
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
DE3625279A1 (de) 1986-07-25 1988-02-04 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens
DE3869202D1 (de) * 1987-03-17 1992-04-23 Merrell Dow Pharma Alkylidendithiobis (substituierte) phenolen zur hemmung der freisetzung von interleukin-1 und zur linderung von interleukin-1 vermittelten krankheiten.
US4975467A (en) 1987-03-17 1990-12-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions
US4752616A (en) * 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
US5066822A (en) 1987-11-13 1991-11-19 Riker Laboratories, Inc Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
US4968710A (en) 1987-11-13 1990-11-06 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
NZ226621A (en) * 1987-11-13 1991-12-23 Riker Laboratories Inc Di-tert butyl phenols substituted by alkoxy, benzyloxy, or benzylthio groups; pharmaceutical compositions containing them
CH675422A5 (cs) 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
JP2754039B2 (ja) * 1988-06-24 1998-05-20 塩野義製薬株式会社 ジ―ｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
JP2627003B2 (ja) * 1989-01-25 1997-07-02 塩野義製薬株式会社 ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
CA2017956A1 (en) * 1989-07-06 1991-01-06 Werner Bollag Use of retinoids
DE3929913A1 (de) 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
US5115250A (en) * 1990-01-12 1992-05-19 Hewlett-Packard Company Wiper for ink-jet printhead
US5112870A (en) 1990-05-09 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5061734A (en) 1990-05-09 1991-10-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5155250A (en) * 1990-07-05 1992-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents
US5085777A (en) * 1990-08-31 1992-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reverse osmosis membranes of polyamideurethane
FR2666583B1 (fr) * 1990-09-06 1994-09-09 Adir Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant.
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB9115951D0 (en) 1991-07-24 1991-09-11 Pfizer Ltd Indoles
DE59310252D1 (de) 1992-02-05 2002-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Amiderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel mit LTB4-antagonistischer Wirkung
US5310949A (en) 1992-09-02 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
GB9220571D0 (en) 1992-09-30 1992-11-11 Ici Plc Quinazoline derivatives
US5821260A (en) * 1992-10-30 1998-10-13 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5380747A (en) * 1992-10-30 1995-01-10 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
US5585235A (en) 1993-04-13 1996-12-17 Diagnescent Technologies, Inc. Fluorescent assay and method that corrects for spectral interference
FR2704224B1 (fr) * 1993-04-20 1995-08-25 Adir Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués.
JPH06312978A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Japan Tobacco Inc ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規フタルイミド誘導体
US5411741A (en) 1993-07-29 1995-05-02 Zaias; Nardo Method and composition for skin depigmentation
GB9320113D0 (en) 1993-09-29 1993-11-17 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
NZ276285A (en) * 1993-12-10 2004-11-26 Merrell Pharma Inc 4-silyl phenols used in lowering serum cholesterol levels
US5426196A (en) 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JPH07328425A (ja) * 1994-06-03 1995-12-19 Toshiba Corp プラズマ化学反応装置
CA2153553A1 (en) 1994-07-13 1996-01-14 Hidekazu Suzuki Stable lipid emulsion
US5635514A (en) * 1994-10-25 1997-06-03 G. D. Searle & Company Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors
US5792787A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
JPH0959258A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Ono Pharmaceut Co Ltd グアニジル誘導体
FR2738817B1 (fr) * 1995-09-14 1997-10-17 Adir Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997015546A1 (fr) * 1995-10-26 1997-05-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
ES2162235T3 (es) 1996-01-15 2001-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Piridazinaminas inhibidoras de la angiogenesis.
US5608095A (en) * 1996-04-30 1997-03-04 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents
HUP9904567A3 (en) 1996-06-20 2001-10-29 Univ Texas Use of azo, thioalkyl, thiocarbonyl derivatives substituted by fused heterocycles and/or phenyl group for the preparation of pharmaceutical compositions stimulating bone growth
KR100698995B1 (ko) * 1996-11-20 2007-03-26 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 항산화제로서 유용한 치환 페놀 및 티오페놀
WO1998030255A2 (en) 1997-01-09 1998-07-16 Localmed, Inc. Localized intravascular delivery of antioxidant substances for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels
GB9705502D0 (en) 1997-03-17 1997-05-07 Univ Wales Swansea The Chlorination or aromatic compounds and catalysts therefor
JP2001517232A (ja) 1997-03-24 2001-10-02 コート，ジル 血管リモデリング剤
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
CZ301985B6 (cs) * 1997-05-14 2010-08-25 Atherogenics, Inc. Lécivo pro lécení kardiovaskulárního onemocnení na bázi monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
KR20010020611A (ko) * 1997-07-01 2001-03-15 아테로제닉스, 인코포레이티드 항산화제에 의한 과증식질병 치료의 향상
US6274603B1 (en) 1997-09-24 2001-08-14 Mcgill University Methods for increasing ApoE levels for the treatment of neurodegenerative disease
AU1387399A (en) 1997-11-10 1999-05-31 Vyrex Corporation Probucol esters and uses thereof
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
DE19850532A1 (de) 1998-11-03 2000-05-04 Nematel Dr Rudolf Eidenschink Bisphenylthio-Verbindungen
ATE326014T1 (de) * 1998-11-09 2006-06-15 Atherogenics Inc Methode und zusammensetzungen zum vermindern des cholesterolspiegels im plasma
TR200101425T2 (tr) 1998-11-23 2002-02-21 Janssen Pharmaceutica N.V. IL-5 inhibe edici 6-azaurasil türevleri
KR100968164B1 (ko) 1999-03-10 2010-07-06 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 지방 유래 간세포 및 격자
JP4673977B2 (ja) 1999-03-30 2011-04-20 ノバルティス アーゲー 炎症性疾患治療用フタラジン誘導体
WO2001070757A2 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of vcam-1
EP1282445A2 (en) 2000-03-21 2003-02-12 Atherogenics, Inc. N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
US6323359B1 (en) 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
WO2002087556A2 (en) * 2001-04-11 2002-11-07 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
JP4017988B2 (ja) 2001-05-14 2007-12-05 オムノバ ソリューソンズ インコーポレーティッド ペンダントフッ素化炭素基を有する環状モノマー由来のポリマー界面活性剤
US7187870B2 (en) * 2003-10-15 2007-03-06 Oewaves, Inc. Tunable balanced opto-electronic filters and applications in opto-electronic oscillators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
WO1995030415A1 (en) * 1994-05-10 1995-11-16 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CY1107645T1 (el) 2013-04-18
CZ301183B6 (cs) 2009-12-02
ES2248901T3 (es) 2006-03-16
US20020193446A1 (en) 2002-12-19
NO995544D0 (no) 1999-11-12
KR100919883B1 (ko) 2009-09-30
IL175130A (en) 2009-02-11
HUP0004592A3 (en) 2001-12-28
TR199902803T2 (xx) 2000-07-21
KR20080066885A (ko) 2008-07-16
EP0981343B1 (en) 2005-09-14
EA199901027A1 (ru) 2000-06-26
KR100882335B1 (ko) 2009-02-11
NO995543D0 (no) 1999-11-12
CN1287783C (zh) 2006-12-06
DE69837295T2 (de) 2007-11-15
KR20070008725A (ko) 2007-01-17
IL132797A0 (en) 2001-03-19
EA199901026A1 (ru) 2000-08-28
SK153299A3 (en) 2000-05-16
PL343904A1 (en) 2001-09-10
CZ301302B6 (cs) 2010-01-06
IL178072A (en) 2010-12-30
AU7571198A (en) 1998-12-08
NO20032254D0 (no) 2003-05-19
KR20010012504A (ko) 2001-02-15
TR199902802T2 (xx) 2000-04-21
NO995544L (no) 2000-01-10
AU7485198A (en) 1998-12-08
IL178072A0 (en) 2006-12-31
IL132798A0 (en) 2001-03-19
HK1025947A1 (en) 2000-12-01
DE69831566T2 (de) 2006-06-14
KR20010012503A (ko) 2001-02-15
DE69837295D1 (de) 2007-04-19
CN101284808A (zh) 2008-10-15
EA200500249A1 (ru) 2005-06-30
NO995543L (no) 2000-01-10
JP2006232848A (ja) 2006-09-07
NO20032254L (no) 2000-01-10
CN1977836A (zh) 2007-06-13
CN1977837B (zh) 2010-12-08
CN100453530C (zh) 2009-01-21
JP2001524986A (ja) 2001-12-04
HUP0004230A2 (hu) 2001-06-28
ATE356113T1 (de) 2007-03-15
KR100953990B1 (ko) 2010-04-21
JP2002503227A (ja) 2002-01-29
HUP0004230A3 (en) 2001-12-28
CN1496740A (zh) 2004-05-19
US20020177717A1 (en) 2002-11-28
SK286674B6 (sk) 2009-03-05
EP0994853A2 (en) 2000-04-26
CA2289851C (en) 2009-03-10
BR9809793A (pt) 2000-06-27
IL164568A0 (en) 2005-12-18
CA2289851A1 (en) 1998-11-19
WO1998051662A2 (en) 1998-11-19
NO319855B1 (no) 2005-09-26
CN1200704C (zh) 2005-05-11
CN1496739A (zh) 2004-05-19
CA2292388A1 (en) 1998-11-19
ID23877A (id) 2000-05-25
KR20070007207A (ko) 2007-01-12
CN1275596C (zh) 2006-09-20
NO316221B1 (no) 2003-12-29
CN1263462A (zh) 2000-08-16
US6828447B2 (en) 2004-12-07
US20080214660A1 (en) 2008-09-04
IL132798A (en) 2006-12-31
DE69829966D1 (de) 2005-06-02
CZ9904024A3 (cs) 2001-10-17
EA009370B1 (ru) 2007-12-28
AU750041B2 (en) 2002-07-11
US7189870B2 (en) 2007-03-13
WO1998051289A3 (en) 1999-05-14
PL336788A1 (en) 2000-07-17
HUP0004592A2 (hu) 2001-06-28
EP0981343A2 (en) 2000-03-01
IL164568A (en) 2010-05-31
BR9809819A (pt) 2001-09-18
CN1977837A (zh) 2007-06-13
EP0994853B1 (en) 2005-04-27
PL207885B1 (pl) 2011-02-28
SK286392B6 (sk) 2008-09-05
ES2283933T3 (es) 2007-11-01
ATE294158T1 (de) 2005-05-15
AU747801B2 (en) 2002-05-23
DK1464639T3 (da) 2007-07-09
CN1263522A (zh) 2000-08-16
PT1464639E (pt) 2007-06-15
EA009987B1 (ru) 2008-04-28
NO327603B1 (no) 2009-08-31
CZ301313B6 (cs) 2010-01-13
SK286766B6 (sk) 2009-05-07
US20020169215A1 (en) 2002-11-14
SK153199A3 (en) 2000-05-16
US20020188118A1 (en) 2002-12-12
PL194329B1 (pl) 2007-05-31
HU226611B1 (en) 2009-04-28
EA200601059A1 (ru) 2007-02-27
SK285695B6 (sk) 2007-06-07
AU747801C (en) 2003-01-30
US6548699B1 (en) 2003-04-15
NZ528906A (en) 2005-06-24
HK1024629A1 (en) 2000-10-20
US6602914B2 (en) 2003-08-05
CZ9904023A3 (cs) 2001-07-11
EA012847B1 (ru) 2009-12-30
DE69829966T2 (de) 2006-02-09
EA010183B1 (ru) 2008-06-30
WO1998051662A3 (en) 2000-03-02
US20050090487A1 (en) 2005-04-28
ATE304350T1 (de) 2005-09-15
DK0981343T3 (da) 2006-01-30
DE69831566D1 (de) 2006-01-26
ES2241139T3 (es) 2005-10-16
ID29158A (id) 2001-08-02
US6121319A (en) 2000-09-19
WO1998051289A2 (en) 1998-11-19
US6617352B2 (en) 2003-09-09
JP2006265257A (ja) 2006-10-05
US6147250A (en) 2000-11-14
CA2428130A1 (en) 1998-11-19
JP3930056B2 (ja) 2007-06-13
EA200800375A1 (ru) 2008-06-30
CA2292388C (en) 2004-07-20
NZ501069A (en) 2000-07-28
US7375252B2 (en) 2008-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301985B6 (cs) Lécivo pro lécení kardiovaskulárního onemocnení na bázi monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou
US5380747A (en) Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5821260A (en) Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5792787A (en) Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
EP1607089A1 (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
HK1024629B (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
HK1085674A (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
MXPA99010404A (en) Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
EP1464639B1 (en) Succinic acid ester of probucol for the inhibition of the expression of VCAM-1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110514