CZ301183B6 - Sloucenina a farmaceutický prostredek s jejím obsahem - Google Patents
Sloucenina a farmaceutický prostredek s jejím obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301183B6 CZ301183B6 CZ0402399A CZ402399A CZ301183B6 CZ 301183 B6 CZ301183 B6 CZ 301183B6 CZ 0402399 A CZ0402399 A CZ 0402399A CZ 402399 A CZ402399 A CZ 402399A CZ 301183 B6 CZ301183 B6 CZ 301183B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- butyl
- thio
- tert
- group
- bis
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 140
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 claims abstract description 42
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 17
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 333
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 19
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims description 17
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 7
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028922 artery disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 claims 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- -1 ICAM-1 Proteins 0.000 description 198
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 187
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 175
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 120
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 119
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 95
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 91
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 72
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 53
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 53
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 46
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 46
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 46
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 45
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 42
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 39
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 37
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 37
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 35
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 32
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 32
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 20
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 20
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 19
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 17
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 17
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 17
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 15
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 14
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 14
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 13
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 12
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Substances SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 10
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 9
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 8
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 8
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 8
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 7
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 7
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 7
- WJQOZHYUIDYNHM-UHFFFAOYSA-N 2-tert-Butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1O WJQOZHYUIDYNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 6
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 6
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 6
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical group OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 5
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 4
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 210000000497 foam cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 4
- RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N triethylphosphine Chemical compound CCP(CC)CC RXJKFRMDXUJTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1O DKCPKDPYUFEZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 UXFWTIGUWHJKDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 3
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 3
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 3
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKHZLTKQOBJPLB-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4,5-dicarbaldehyde Chemical compound O=CC=1N=CSC=1C=O BKHZLTKQOBJPLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N 1-deoxy-D-glucitol Chemical compound CC(O)C(O)C(O)C(O)CO SKCKOFZKJLZSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFWYTORDSFIVKP-USWFWKISSA-N 15-HPETE Chemical compound CCCCCC(OO)\C=C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O BFWYTORDSFIVKP-USWFWKISSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IBXYNULIYAUZSE-UHFFFAOYSA-N 3-[2,6-ditert-butyl-4-[2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)sulfanylpropan-2-ylsulfanyl]phenoxy]propane-1,2-diol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(SC(C)(C)SC=2C=C(C(OCC(O)CO)=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 IBXYNULIYAUZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- AYKKNCZWZNXBGY-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)COC2=CC(OC)=CC=C21 AYKKNCZWZNXBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000166 Thrombin receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 2
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 201000002676 cerebral atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002433 mononuclear leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- LBQAJLBSGOBDQF-UHFFFAOYSA-N nitro azanylidynemethanesulfonate Chemical group [O-][N+](=O)OS(=O)(=O)C#N LBQAJLBSGOBDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- BHMARGUMXFEJHW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylcarbamodithioic acid Chemical class SC(=S)NN1CCCC1 BHMARGUMXFEJHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYZCBEQJKJGPHH-RRFVWWEKSA-N (2R,3R,4S,5S,6R)-6-[[2,6-ditert-butyl-4-[2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)sulfanylpropan-2-ylsulfanyl]phenoxy]methyl]oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(SC(C)(C)SC=2C=C(C(OC[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O3)O)=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 MYZCBEQJKJGPHH-RRFVWWEKSA-N 0.000 description 1
- UOAUHUPUEMWRDW-MPOKNQLQSA-N (2s,3r,4r,5r)-6-[2,6-ditert-butyl-4-[2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)sulfanylpropan-2-ylsulfanyl]phenoxy]hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(SC(C)(C)SC=2C=C(C(OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CO)=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 UOAUHUPUEMWRDW-MPOKNQLQSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- DMIZOMNOESDTFZ-DOFZRALJSA-N (5z,8z,11z,14z)-icosa-5,8,11,14-tetraeneperoxoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)OO DMIZOMNOESDTFZ-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- DRKSTAFYCRUMEE-HZJYTTRNSA-N (9z,12z)-octadeca-9,12-dieneperoxoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OO DRKSTAFYCRUMEE-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YAXKTBLXMTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-butanetriol Chemical compound CC(O)C(O)CO YAXKTBLXMTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRYFPKKLUIWUGW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-iodoethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCI)C=C1 SRYFPKKLUIWUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CBr)C=C1 IKSNDOVDVVPSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DARDYTBLZQDXBK-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C([N+]([O-])=O)=C1 DARDYTBLZQDXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APGGSERFJKEWFG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CCl)=C1 APGGSERFJKEWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 2,2-diphenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- DXZCXUMBIMANJR-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[2-(3,5-ditert-butyl-4-ethoxyphenyl)sulfanylpropan-2-ylsulfanyl]phenol Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OCC)=C(C(C)(C)C)C=C1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 DXZCXUMBIMANJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKBBVXHEZKRXHV-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-[2-[3,5-ditert-butyl-4-(3-ethoxy-2-hydroxypropoxy)phenyl]sulfanylpropan-2-ylsulfanyl]phenol Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OCC(O)COCC)=C(C(C)(C)C)C=C1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 PKBBVXHEZKRXHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(=O)O)C(=O)C2=C1 WQINSVOOIJDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGBGXESDYFKUFX-UHFFFAOYSA-N 2-[2,6-ditert-butyl-4-[2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)sulfanylpropan-2-ylsulfanyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(SC(C)(C)SC=2C=C(C(OCC(O)=O)=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 FGBGXESDYFKUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOCCXZFEJGHTC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(CBr)C=C1 WCOCCXZFEJGHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMWSGKPLIWNTEF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphole 2-oxide Chemical compound C1=CC=C2OP(Cl)(=O)OC2=C1 KMWSGKPLIWNTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenoxypropanoic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=CC=C1 ILPUOPPYSQEBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHAGWUUUHJRMS-JOCHJYFZSA-N 2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)COP(O)(=O)OCCN KIHAGWUUUHJRMS-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- IMOYOUMVYICGCA-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-4-hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C IMOYOUMVYICGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACJPFLIEHGFXGP-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyloxolane-2,5-dione Chemical compound CC1(C)CC(=O)OC1=O ACJPFLIEHGFXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WKCYFSZDBICRKL-UHFFFAOYSA-N 3-(diethylamino)propan-1-ol Chemical compound CCN(CC)CCCO WKCYFSZDBICRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSAYPSXBCDUDKB-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCBr JSAYPSXBCDUDKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYEKUDPFXBLGHH-UHFFFAOYSA-N 3-tert-Butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(O)=C1 CYEKUDPFXBLGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCDLBNQQNRQANR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-amino-3-methylphenyl)-2,6,6-trimethylcyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound CC1(C)C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=CC=2)=C1 UCDLBNQQNRQANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCJFAGMVTNNMBV-UHFFFAOYSA-N 4-(sulfooxy)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCOS(O)(=O)=O DCJFAGMVTNNMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYYWXHCLMMRMJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)sulfanylpropan-2-ylsulfanyl]-2,6-dimethylphenoxy]butanoic acid Chemical compound CC1=C(OCCCC(O)=O)C(C)=CC(SC(C)(C)SC=2C=C(C(O)=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 TUYYWXHCLMMRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLKUATLKPJGHKX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound OCC(C)(C)CC(O)=O WLKUATLKPJGHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDWUBGAGUCISDV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyl prop-2-enoate Chemical compound OCCCCOC(=O)C=C NDWUBGAGUCISDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHEDUEMPPQAEEW-UHFFFAOYSA-N 4-nitrofuran-2-carbonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=COC(C(Cl)=O)=C1 FHEDUEMPPQAEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBRSPKXOFRTAHS-UHFFFAOYSA-N 5-(4-nitrophenyl)-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound O1N=C(C(=O)O)C=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GBRSPKXOFRTAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVIAZIVJNAMO-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCCCl ZCYVIAZIVJNAMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IODMEDPPCXSFLD-UHFFFAOYSA-N 5-nitrofuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IODMEDPPCXSFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- ZBQOEHDYOVWSSU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1=CC(=CC(=C1O)C(C)(C)C)SC(C)(C)SC2=CC(=C(C(=C2)C(C)(C)C)OCC(CC3CO3)O)C(C)(C)C Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(=CC(=C1O)C(C)(C)C)SC(C)(C)SC2=CC(=C(C(=C2)C(C)(C)C)OCC(CC3CO3)O)C(C)(C)C ZBQOEHDYOVWSSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFGKFIXUVCDZKZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C=1C=C(C=C(C=1OC)C(C)(C)C)SC(C)(C)SC1=CC(=C(C(=C1)C(C)(C)C)C(C(=O)O)CC(=O)O)C(C)(C)C Chemical compound CC(C)(C)C=1C=C(C=C(C=1OC)C(C)(C)C)SC(C)(C)SC1=CC(=C(C(=C1)C(C)(C)C)C(C(=O)O)CC(=O)O)C(C)(C)C JFGKFIXUVCDZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIPOBXAVIVAFOO-UHFFFAOYSA-N CCC(C(O)=O)OC(C=C1)=CC=C1SC(C)(C)SC(C=C1C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1O Chemical compound CCC(C(O)=O)OC(C=C1)=CC=C1SC(C)(C)SC(C=C1C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1O BIPOBXAVIVAFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N Carbonyl Cyanide para-Trifluoromethoxyphenylhydrazone Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- ZFIVKAOQEXOYFY-UHFFFAOYSA-N Diepoxybutane Chemical compound C1OC1C1OC1 ZFIVKAOQEXOYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 108010041341 Integrin alpha1 Proteins 0.000 description 1
- 108010055795 Integrin alpha1beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010060840 Ischaemic cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010027146 Melanoderma Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052779 Neodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNGZTYDSSPJLGS-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=C([SiH3])C=C1 Chemical class OC1=CC=C([SiH3])C=C1 UNGZTYDSSPJLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 102000016610 Oxidized LDL Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010028191 Oxidized LDL Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- FEQXFAYSNRWXDW-RKQHYHRCSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O FEQXFAYSNRWXDW-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- POORJMIIHXHXAV-SOYHJAILSA-N [(3ar,5r,5as,8as,8br)-2,2,7,7-tetramethyl-5,5a,8a,8b-tetrahydro-3ah-di[1,3]dioxolo[4,5-a:5',4'-d]pyran-5-yl]methanol Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]2[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]21 POORJMIIHXHXAV-SOYHJAILSA-N 0.000 description 1
- UZSZMXBSNKGZHA-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[4-(pyridine-3-carbonyloxy)phenyl]sulfanylpropan-2-ylsulfanyl]phenyl] pyridine-3-carboxylate Chemical class C(C1=CN=CC=C1)(=O)OC1=CC=C(C=C1)SC(C)(C)SC1=CC=C(C=C1)OC(C1=CN=CC=C1)=O UZSZMXBSNKGZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQRQOLQFLNSWNV-UHFFFAOYSA-N [5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methanol Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(CO)O1 BQRQOLQFLNSWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004687 alkyl sulfinyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHANXAKGNAKFSK-PDBXOOCHSA-N all-cis-icosa-11,14,17-trienoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O AHANXAKGNAKFSK-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N alpha-D-glucopyranose Natural products OCC1OC(O)C(O)C(O)C1O WQZGKKKJIJFFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002930 anti-sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 210000002403 aortic endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000004618 arterial endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 description 1
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- WSEQLMQNPBNMSL-FJXQXJEOSA-N diethyl (2s)-2-aminopentanedioate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC WSEQLMQNPBNMSL-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 1
- 150000004659 dithiocarbamates Chemical class 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- PRHHYVQTPBEDFE-UHFFFAOYSA-N eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCC=CCCCC(O)=O PRHHYVQTPBEDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N ethyl iodoacetate Chemical compound CCOC(=O)CI MFFXVVHUKRKXCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical class [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000010006 flight Effects 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 229940065734 gamma-aminobutyrate Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229940095570 lescol Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNMFHDIDIMZHKY-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C CNMFHDIDIMZHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBCIIVXSBPDKOM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCI NBCIIVXSBPDKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWXMEBZOKUPCST-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(chloromethyl)furan-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCl)O1 PWXMEBZOKUPCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940099246 mevacor Drugs 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006542 morpholinylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- BAPROVDXKNPHAM-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(CCC(=O)NCCN)=CC(C(C)(C)C)=C1O BAPROVDXKNPHAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000032954 positive regulation of cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 102220000832 rs119103279 Human genes 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- MJIBOYFUEIDNPI-HBNMXAOGSA-L zinc 5-[2,3-dihydroxy-5-[(2R,3R,4S,5R,6S)-4,5,6-tris[[3,4-dihydroxy-5-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxybenzoyl]oxy]-2-[[3,4-dihydroxy-5-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxybenzoyl]oxymethyl]oxan-3-yl]oxycarbonylphenoxy]carbonyl-3-hydroxybenzene-1,2-diolate Chemical class [Zn++].Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@@H]1OC(=O)c1cc(O)c(O)c(OC(=O)c2cc(O)c([O-])c([O-])c2)c1 MJIBOYFUEIDNPI-HBNMXAOGSA-L 0.000 description 1
- 229940072168 zocor Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Nová sloucenina vzorce (S) nebo její farmaceuticky prijatelná sul a také farmaceutický prostredek pro lécení nemoci zprostredkované expresí VCAM-1, který obsahuje úcinné množství svrchu uvedené slouceniny nebo její farmaceuticky prijatelné soli a farmaceuticky prijatelný nosic. Farmaceutický prostredek je zvlášte vhodný pro ošetrování kardiovaskulárních a zánetlivých onemocnení.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nové, dále popsané sloučeniny a farmaceutického prostředku pro léčení nemoci zprostředkované expresí VCAM-1, která obsahuje takovou sloučeninu.
Dosavadní stav techniky
Onemocnění srdečních koronárních cév (CHD, coronary heart disease) zůstává hlavní příčinou smrti v průmyslových zemích. Primární příčinou CHD je ateroskleróza, onemocnění vyznačující se ukládáním lipidů v cévní stěně arterií, které vede ke zúžení cévního průsvitu a nakonec ke komatění cévního systému.
Protože se ateroskleróza projevuje svou hlavní klinickou komplikací, ischemickou chorobou srdeční, je v průmyslových zemích stále hlavní příčinou smrti. Nyní se tedy přijímá, že ateroskleróza může začít lokálním poškozením arteriálních endotelií s následnou proliferací arteriál20 nich buněk hladkého svalstva od mediální vrstvy k intimní vrstvě spolu s ukládáním lipidů a hromaděním pěnových buněk v místě poškození. Protože se vytvářejí aterosklerotické pláty, postupně se stále více uzavírá postižená céva, a to může časem vést k ischemií nebo infarktu. Tudíž je žádoucí poskytnout způsoby inhibice rozvoje aterosklerózy u pacienta, který to potřebuje.
Kardiovaskulární onemocnění se připojuje k několika kauzativním faktorům, které zahrnují hypercholesterolémii, hyperlipidémii a expresi VCAM-1 u cévních endoteliálních buněk.
Exprese VCAM-1
Adheze leukocytů na endotel představuje základní, časný jev u široké škály zánětlivých stavů zahrnujících aterosklerózu, autoimunitní onemocnění a bakteriální a virové infekce. Mobilizace leukocytů k endotelu započne, jakmile indukovatelné receptory adhezních molekul na povrchu endoteliálních buněk vzájemně reagují s protireceptory na imunitních buňkách. Cévní endo35 teliální buňky určují, jaký typ leukocytů (monocyty, lymfocyty nebo neutratily) se mobilizuje selektivní expresí specifických adhezních molekul, jako například adhezní molekuly cévní buňky-1 (VCAM-1), intracelulámí adhezní molekuly-1 (ICAM-1) a E-selektinu. V nejčasnějším stadiu aterosklerotické léze se zde nachází endoteliální exprese VCAM-1 a selektivní mobilizace mononukleámích leukocytů, které exprimují integrinový protireceptor VLA-4. Díky selektivní expresi VLA-1 na monocytech a leukocytech, avšak nikoli neutrofilech, je VCAM-1 důležitá při zprostředkování selektivní adheze mononukleámích leukocytů. Následná konverze leukocytů na pěnové makrofágy má za následek syntézu Široké škály zánětlivých cytokinů, růstových faktorů a chemotaktických faktorů, které napomáhají šířit mobilizaci leukocytů a destiček, proliferací buněk hladké svaloviny, aktivaci endoteliálních buněk a syntéze extracelulámí matrix charakteristické pro stárnutí aterosklerotického plaku.
VCAM-1 je mediátorem chronických zánětlivých onemocnění, jako například astmatu, revmatoidní artritidy a autoimunitního diabetů. Například je známo, že u astmatiků je zvýšená exprese VCAM-1 a ICAM-1 /Pilewski J.M. a kol., Am. I Respir. Cell Moll. Biol. 12, 1-3 (1995);
Ohkawara Y. a kol., Am. J, Respir, Cell Moll. Biol. 12, 4—12 (1995)/. Navíc blokáda integrinových receptorů pro VCAM-1 a ICAM-1 (VLA-4 a LFA-1) potlačila jak časnou, tak i pozdní fázi reakce u krysího modelu alergických reakcí dýchacích cest senzitizovaného ovalbuminem /Rabb A. a kol., J. Respir. Care Med. 149. 1186-1191 (1994)/. Je také zvýšena exprese endoteliálních adhezních molekul včetně VCAM-1 v mikrocirkulaci revmatoidního synovia /Koch
A.E. a kol., Lab. Invest. 64, 313-322 (1991); Morales-Ducret J. a kol., Immunol. 149, 1421—
-tCZ 301183 B6
1431 (1992)/. Neutralizace protilátek orientovaných proti VCAM-1 nebo jejímu protireceptoru VLA-4 může opozdit nástup diabetů u modelu myši (NOD myši), u kterého se onemocnění spontánně vyvíjí. /YangX.D. a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 90, 10 494-10 498 (1993); Burkly L.C. a kol., Diabetes 43, 523-534 (1994); Baron J.L. a kol., J. Clin. Invest 93, 1700-1708 (1994)/. Monoklonální protilátky proti VCAM-I mohou mít také příznivý účinek u zvířecích modelů rejekce transplantátu, což naznačuje, že inhibitory exprese VCAM-1 mohou být užitečné při předcházení rejekci transplantátu /Oroez C.G. a kol, Immunol. Lett. 32, 7—12 (1992)/.
VCAM-1 se buňkami exprimuje jak v podobě vázané na membránu, tak i v solubilní podobě.
Ukázalo se, že solubilní podoba VCAM-1 in vitro indukuje chemotaxi vaskulámích endoteliálních buněk a stimuluje angiogenní reakci rohovky u krysy /Koch A.F. a kot, Nátuře 376, 517-519 (1995)/. Inhibitory exprese solubilní VCAM-1 mají potenciální terapeutickou hodnotu při léčbě onemocnění se silnou angiogenní složkou, která zahrnují nádorový růst ametastázy /Folkman J. a Shing Y., Biol. Chem., 10 931-10 934 (1992)/.
VCAM-l se u kultivovaných lidských vaskulámích endoteliálních buněk exprimuje po aktivaci lipopolysacharidem (LPS) a cytokiny, jako například interleukinem (IL-1) a tumor nekrotizujícím faktorem (TNF-α). Tyto faktory nejsou selektivní pro aktivaci exprese adhezní molekuly buňky.
Patent US 5 380 747 podle Medforda a kol. poučuje o použití dithiokarbamátů, jako například pyrrolidindithiokarbamátů k ošetřování kardiovasulámích a jiných zánětlivých onemocnění.
Patent US 5 750 351 podle Medforda a kol. a WO 96/30415 podle Emory University popisuje objev, že polynenasycené mastné kyseliny (polyunsaturated fatty acids, PUFAs) a jejich hydroperoxidy (οχ-PUFAs), které jsou důležitými složkami oxidativně modifikovaných lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), zvyšují expresi VCAM-1, avšak nikoliv intracelulámí adhezní molekuly-1 (ICAM-1) nebo E-selektinu, u lidských aortálních endoteliálních buněk mechanismem, který není zprostředkován cytokiny nebo jinými necytokinovými signály. To je podstatný objev důležité a drive neznámé biologické cesty imunitních odpovědí zprostředkovaných VCAM-1.
Genovou expresi VCAM-1, avšak nikoli v ICAM-1 nebo E-selektinu, na buněčném povrchu zvyšují jako nevymezující příklady kyselina linolová, kyselina linolenová, kyselina arachidonová, hydroperoxid kyseliny linolové (13-HPODE) a hydroperoxid kyseliny arachidonové (15-HPETE). Nasycené mastné kyseliny (jako například kyselina stearová) a mononenasycené mastné kyseliny (jako například kyselina olejová) nezvyšují expresi VCAM-1, ICAM-1 nebo E-selektinu.
Indukce VCAM-1 pomocí PUFAs ajejich hydroperoxidů mastných kyselin je potlačena dithio40 karbamáty, včetně pyrrolidindi thiokarbamátů (PDTC). To ukazuje, že indukce je zprostředkována oxidovanou signální molekulou, a že indukci se předchází, jestliže se blokuje oxidace molekuly (tj. nedojde k oxidaci), zvrátí se (tj. signální molekula se redukuje), nebo jestli že se jinak předejde interakci redoxního modifikovaného signálu sjeho regulačním cílovým místem.
Buňky, které jsou chronicky vystaveny vyšším nebo normálním hladinám polynenasycených mastných kyselin nebo jejich oxidovaným protikladům, mohou iniciovat imunitní odpověď, která je normální, a která nemá podíl na přítomném ohrožení, vedoucím k chorobnému stavu. Hypersenzitizace vaskulámích endoteliálních buněk na PUFAs a οχ-PUFAs může urychlit tvorbu například aterosklerotického plátu.
Na základě těchto objevů byl popsán ve WO 95/30415 způsob ošetřování aterosklerózy, postangioplastické restenózy, onemocnění koronárních arterií, angíny, onemocnění malých arterií a jiných kardiovaskulárních onemocnění, stejně jako nekardiovaskulámích zánětlivých onemocnění zprostředkovaných VCAM-1, který zahrnuje odstranění, snížení koncentrace nebo předchá55 zení tvorbě oxidovaných polynenasycených mastných kyselin, které zahrnují, ale nejsou omezeny
-2CZ 301183 B6 pouze na oxidovanou kyselinu linolovou (C]8A9,12), kyselinu linolenovou (CigA6,9,12), kyselinu arachidonovou (C2oA5’8’1114) a kyselinu eikosatrienovou (CíoA8,1114).
Nevymezující příklady nekardiovaskulámích zánčtlivých onemocnění, které jsou zprostředko5 vány VCAM-1, zahrnují revmatoídní artritidu, astma, dermatítidu a roztroušenou sklerózu. Hypercholesterolémie a hyperlipidémie
Hypercholesterolémie je důležitý rizikový faktor spojený s kardiovaskulárním onemocněním, to Sérové íipoproteiny jsou přenašeči lipidů v cirkulaci. Lipoproteiny se klasifikují podle své hustoty: chylomikrony, lipoproteiny s velmi nízkou hustotou (very low density lipoproteins,
VLDL), lipoproteiny s nízkou hustotou (low density lipoproteins, LDL) a lipoproteiny s vysokou hustotou (high density lipoproteins, HDL). Chylomikrony se především účastní transportu triglyceridů potravy a cholesterolu z intestina do tukové tkáně a jater. VLDL transportují endogenně )5 syntetizované triglyceridy z jater do tukové a jiných tkání, LDL transportují cholesterol do periferních tkání a regulují hladiny endogenního cholesterolu v těchto tkáních.HDL transportují cholesterol z periferních tkání do jater. Cholesterol arteriální stěny pochází téměř výhradně z LDL /Brown a Goldenstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31. 97 (1980)/. U pacientů s nízkými hladinami LDL je rozvoj aterosklerózy vzácný,
Steinberg a kol., N. Eng. J. Med. 320, 915-924 (1989) se domníval, že přeměna lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) na oxidativně modifikované LDL (οχ-LDL) reaktivními formami kyslíku je hlavním jevem, který zahajuje a rozvíjí aterosklerózu. Oxidované LDL mají komplexní strukturu, skládající se nejméně z několika chemicky odlišných oxidovaných látek, z nichž každá, samotná nebo v kombinaci, může regulovat cytokiny aktivovanou genovou expresi adhezní molekuly. Hydroperoxidy mastných kyselin, jako například hydroperoxid kyseliny linolové (13-HPODE), se tvoří zvolných mastných kyselin lipoxygenázami a jsou důležitou složkou oxidovaných LDL.
Předpokládá se, že tvorba oxidovaných lipidů se uskuteční působením systému buněčné lipoxygenázy, a že oxidované lipidy se následně přesunou do LDL. Potom následuje přechodnými propagační reakce uvnitř LDL, katalyzovaná kovy a/nebo sulfhydrylovými sloučeninami. Předchozí výzkumy ukázaly, že modifikace mastných kyselin kultivovaných endoteliálních buněk může změnit jejich citlivost k oxidativní mu poškození, přičemž suplementace polynenasycenými mastnými kyselinami (PUFA) zvyšuje citlivost k oxidativnímu poškození. Suplementace kultivovaných endoteliálních buněk nasycenými nebo mononenasycenými mastnými kyselinami snižuje jejich citlivost k oxidativnímu poškození, zatímco suplementace polynenasycenými mastnými kyselinami (PUFA) zvyšuje citlivost k oxidativnímu poškození.
Použitím HPLC analýzy s reverzní fází nativních a zmýdelněných tekutých extraktů LDL se ukázalo, že 13-HPODE je predominantní oxidovanou mastnou kyselinou v LDL, oxidovaných vystavení aktivovanými lidskými monocyty. Chronické oxidovaným LDL poskytuje oxidační signál vaskulámím endoteliálním buňkám, možný prostřednictvím specifického hydroperoxidu mastné kyseliny, který selektivně zvyšuje genovou expresi VCAM-1 indukovanou cytokiny,
Nepříliš dobře definovaným mechanismem odnímají oblasti cévních stěn s predispozicí k ateroskleróze přednostně cirkulující LDL. Málo známou cestou potom endoteliální, hladkého svalstva a/nebo zánětlivé buňky přeměňují LDL na oxidované LDL. Na rozdíl od LDL, které jsou vychytávány LDL receptorem, oxidované LDL vychytávají mohutně monocyty „scavengers“ recep50 torem, jehož exprese na rozdíl od LDL receptoru není inhibována, jestliže se zvýší obsah intracelulámích lipidů. Tudíž monocyty pokračují ve vychytávání oxidovaných LDL a stávají se lipidy nasycenými makrofágovými pěnovými buňkami, které vytváří tukový proužek.
Nyní existuje velké množství dokladů ukazujících, že hypercholesterolémie je důležitým riziko55 vým faktorem spojeným s onemocněním srdce. Například v prosinci 1994 došel National
-3CZ 301183 B6
Institute of Health Consensus Development Conference Panel k závěru, že trvalé snížení zvýšených hladin krevního cholesterolu (přesně krevních hladin LDL-cholesterolu) bude snižovat riziko srdečních příhod způsobených onemocněním koronárních cév.
Typicky se cholesterol v krvi teplokrevných živočichů přenáší v určitých lipoprote ino vých komplexech, jako například chylomikronech, lipoproteinech VLDL, LDL a HDL. Široce se připouští, že LDL fungují způsobem, který přímo vyústí v ukládání LDL-cholesterolu v cévní stěně a HDL fungují způsobem, který vyústí ve vychytávání cholesterolu Částicemi HDL z cévní stěny a jeho transportu do jater, kde se metabolizuje /Brown a Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52,223 (1993); io Miller, Ann. Rev. Med. 3L 97 (1980)/. V různých epidemiologických studiích například dobře korelují hladiny LDL cholesterolu s rizikem onemocnění koronárních cév, zatímco hladiny HDL cholesterolu jsou spojeny se srdečním onemocněním koronárních cév naopak /Patton a kok, Clin. Chem. 29, 1980 (1983)/. Obecně se odborníkem v oboru přijímá, že snížení abnormálně vysokých hladin LDL-cholesterolu je účinnou terapií nejen při léčbě hypercholesterolémie, ale také při léčbě aterosklerózy.
Kromě toho existuje doklad založený na zvířecích a laboratorních poznatcích, že peroxidace LDL lipidů, jako například částí nenasycených mastných kyselin esterů cholesterolu a fosfolipidu LDL, usnadňuje akumulaci cholesterolu v monocytech/makrofázích, které se popřípadě trans20 formují na pěnové buňky a začínají se ukládat v subendoteliální oblasti cévní stěny. Akumulace pěnových buněk v cévní stěně se rozpoznává jako počátečný jev při vytváření aterosklerotického plátu. Tudíž se domnívá, že peroxidace LDL lipidů je důležitým předpokladem pro snadnou akumulaci cholesterolu v cévní stěně, a následnému vytváření aterosklerotického plátu. Například se ukázalo, že monocyty/makrofágy vychytávají a degradují nativní LDL v relativně nízkých koncentracích a bez výrazné akumulace cholesterolu. Na rozdíl od toho se oxidované LDL vychytávají těmi to monocyty/makrofágy v mnohem vyšších koncentracích a s výraznou akumulací cholesterolu /Parthasarathy a kol., J. Clin, Invest. 77, 641 (1986)/. Je tudíž žádoucí poskytnout způsob inhibice peroxidace LDL lipidů u pacienta, který to potřebuje.
Zvýšené hladiny cholesterolu jsou spojeny s mnoha chorobnými stavy, které zahrnují restenózu, angínu, mozkovou aterosklerózu a xantom. Je žádoucí poskytnout způsob snížení plazmatického cholesterolu u pacientů s výskytem, nebo s rizikem rozvoje restenózy, angíny, mozkové aterosklerózy, xantomu a jiných chorobných stavů spojených se zvýšenými hladinami cholesterolu.
Protože se zjistilo, že hypercholesterolémie je způsobená zvýšením LDL (hyperlipidémií), je snahou snížit hladiny LDL dietní léčbou. Existuje několik druhů léčiv, které se obvykle používají ke snížení hladin LDL, zahrnujících sekvestranty žlučových kyselin, kyselinu nikotinovou (niacin) a inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A-reduktázy (inhibitory HMG CoAreduktázy). Probukol a fibrátové deriváty se někdy používají jako doplňková léčba, obvykle v kombinaci sjínými léčebnými postupy. Inhibitory HMG CoA-reduktázy se nazývají statiny nebo vastatiny. Statiny patří mezi v současnosti nejúčinnější obchodně dostupné účinné látky proti hypercholesterolémii a zahrnují pravastatin (Pravchol, Bristol Myers Squibb), atorvastatin (Warner Lambert/Pfizer), simvastatin (Zocor, Merck), lovastatin (Mevacor, Merck) a fluvastatin (Lescol),
Záznamy naznačují, že aterogenní účinky lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL) mohou být částečně zprostředkovány jejich oxidatívní modifikací. Ukázalo se, že probukol má potenciální antioxidační vlastnosti, a že blokuje oxidatívní modifikaci LDL. V souladu s těmito zjištěními se ukázalo, že probukol opravdu zpomaluje rozvoj aterosklerózy u LDL receptor deficientních králí50 ků, jak uvádí Carew a kol., Proč. Nati. Acad. Sci USA 84, 7 725-7 729 (1987). Nejspíše je probukol účinný proto, zeje velmi dobře rozpustný v tucích a transportuje se lipoproteiny, a tím je chrání proti oxidativnímu poškození.
-4CZ 301183 B6
Probukol chemicky patří k široce používaným potravním doplňkům 2,[3]-fórc-butyl^4-hydroxyanisolu (BHA) a 2,6-ť/ztere-butyM-methylfenolu (BHT). Jeho úplný chemický název je 4,4'-(isopropylidendithio)-bis-(2,6-ť//7e/*c-butylfenol).
Probukol se přednostně používá ke snížení sérových hladin cholesterolu u pacientů s hypercholesterolémií. Probukol se obvykle podává ve formě tablet dostupných pod ochrannou známkou Lorelco®. Bohužel probukol je ve vodě téměř nerozpustný a nemůže se tudíž aplikovat intravenózně. Ve skutečnosti se probukol in vitro díky své malé mísitelnosti. S pufry a médiem pro buněčnou kultivaci absorbuje buňkami špatně. Pevný probukol se do krve absorbuje málo io a vylučuje se v podstatě v nezměněné formě. Dále se probukol ve formě tablety absorbuje u různých pacientů významně odlišnou rychlostí a v odlišných množstvích. V jedné ze studií /Heeg a kok, Plasma levels of probucol in man after single and repeated oral doses, v: La Nouvelle Presse Medicale 9, 2 990-2 994 (1980)/ se zjistilo, že se vrcholové koncentrace probukolu v séru liší u jednotlivých pacientů faktorem 20, V další studii /Kazua a kok, J. Lipid i $ Res. 32, 197-204 (1991)/ se pozorovala inkorporace probukolu v množství menším než přibližně pg/106 buněk, jestliže se endoteliální buňky 24 h inkubovaly s 50 μΜ probukolu.
Patent US 5 262 439 podle Parthasarathy zveřejňuje analoga probukolu se zvýšenou rozpustností ve vodě, ve kterém jsou jedna nebo obě hydroxylové skupiny nahrazeny esterovými skupinami, které u sloučeniny zvyšují rozpustnost ve vodě. V jednom ze ztělesnění je substituent zvolen ze skupiny, která se skládá z monoesteru nebo diesterů probukolu a kyseliny jantarové, kyseliny glutarové, kyseliny adipové, kyseliny seberové, kyseliny sebakové, kyseliny azelaové nebo kyseliny maleinové. V dalším ztělesnění Je derivátem probukolu monoester nebo diester, ve kterém se ester skládá z alkylové nebo alkenylové skupiny, která zahrnuje funkční skupinu zvolenou ze skupiny skládající se ze skupiny karboxylové kyseliny, aminoskupiny, soli aminoskupiny, amidoskupin a aldehydových skupin.
Ve skupině francouzských patentů se zveřejňuje, že určité deriváty probukolu jsou hypocholesterolemické a hypolipemické účinné látky: francouzský patent 2 168 137 (bis-4-hy droxy feny lthio30 alkanové estery), francouzský patent 2 140 771 (estery probukolu a kyseliny tetralinylfenoxyalkanové), francouzský patent 2 140 769 (deriváty probukolu a kyseliny benzofuryloxyalkanové), francouzský patent 2 134 810 /bis-(3-alkyl-5 Zerc-alkyM-thiazol-5-karboxy)fenylthioalkany/, francouzský patent 2 133 024 (bis-(4-nikotinoyloxyfenylthÍo)propany/ a francouzský patent
130 975 /bis-(4-fenoxyaÍkanoyloxy)fenylthioalkany/.
V patentu US 5 155 250 podle Parkera a kol. se zveřejňuje, že 2,6-dialkyl—4-silylfenoly jsou antisklerotické účinné látky. Stejné sloučeniny jsou zveřejněny jako účinné látky snižující hladinu cholesterolu WO 95/15760 publikovaném 15. června 1995. V US patentu 5 608 095 podle Parkera a kol. se zveřejňuje, že alkylované 4—silylfenoly inhibují peroxidaci lipoproteinů LDL, snižují hladinu cholesterolu a inhibují expresi VCAM-1, ajsou tudíž užitečné při ošetřování aterosklerózy.
Ve skupině evropských patentu a podle Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha jsou zveřejněny fenolické thioesteiy k použití při ošetřování arteriosklerózy. V evropském patentu 348 203 jsou zveřejněny fenolické thioestery, které inhibují denaturací částic LDL a inkorporaci částic LDL do makrofágů. Sloučeniny jsou užitečné jako antiarteriosklerotické účinné látky. Deriváty těchto sloučenin a kyseliny hydroxamové jsou zveřejněny v evropském patentu 405 788 ajsou užitečné při ošetřování arteriosklerózy, vředů, zánětu a alergie. Karbamoylové deriváty a kyanoderiváty fenolických thioetherů jsou zveřejněny v patentu US 4 954 514 podle Kita a kol.
V patentu US 4 752 616 podle Halí a kol. jsou zveřejněny kyseliny arylthioalkylfenylkarboxylové k ošetřování trombotických onemocnění. Zveřejněné sloučeniny jsou mimo jiné užitečné jako inhibitory agregace destiček při ošetřování koronární nebo mozkové trombózy a k inhibici bronchokonstrikce.
-5CZ 301183 B6
Ve skupině patentů podle Adir a kol. jsou zveřejněny substituované kyseliny fenoxyisomáselné ajejich estery užitečné jako antioxidační a hypolipidemícké účinné látky. Tato skupina zahrnuje patent US 5 206 247 a US 5 627 205 podle Regnier a kol. (který odpovídá evropskému patentu 621 255) a evropský patent 763 527.
V dokumentu WO 97/15546 společnosti Nippon Shinyaku Co. Ltd. jsou zveřejněny deriváty karboxylových kyselin vhodné pro ošetřování arteriosklerózy, íschemických onemocnění srdce, mozkového infarktu a post-PTCA restenózy.
ío Dow Chemical Company je nástupcem majitele patentů na hypolipidemicky účinné 2-(3,5-di-zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)thiokarboxamidy. Například v patentech US 4 029 812, US 4 076 841 a US 4 078 084 Wagnera a kol. jsou popsány ty sloučeniny, které vedou ke snižování hladin lipidů v krevním séru, zejména cholesterolu a triglyceridů.
!5 Díky faktu, že kardiovaskulární onemocnění je v současnosti v USA hlavní příčinou úmrtí, a že 90 % kardiovaskulárních onemocnění se v současnosti diagnostikuje jako ateroskleróza, existuje výrazná potřeba nalézt nové způsoby a farmaceutické účinné látky kjejich ošetřování. Pro tento záměr je důležitá identifikace a zpracování specifických kyslík obsahujících biologických sloučenin, které působí jako selektivní regulátory exprese medíátorů zánětlivého procesu, a zej20 ména VCAM-1. Obecnějším záměrem je určit selektivní způsoby pro potlačení exprese genů citlivých na redox reakce nebo k aktivaci genů citlivých na redox reakce, které jsou potlačeny.
Tudíž předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí nové sloučeniny a farmaceutického prostředku s jejím obsahem, který je vhodný pro ošetřování kardiovaskulárních a zánětlivých onemocnění,
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je sloučenina vzorce
t-Bu t-Bu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek pro léčení nemoci zprostředkované expresí VCAM-1, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce
nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že nemocí je kardiovaskulární onemocnění. Přitom účelně kardiovasku40 lamí onemocnění je vybráno ze souboru sestávajícího z aterosklerózy, postangioplastické reste‘6CZ 301183 B6 nózy, onemocnění koronárních artérii, angíny a onemocnění malých artérii, obzvláště kardiovaskulárním onemocněním je ateroskleróza.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že nemocí je zánětlivé onemocnění. Přitom účelně zánětlivé onemocnění je vybráno ze souboru sestávajícího z revmatoidní artritidy, osteoartritidy, astmatu, dermatitidy, roztroušené sklerózy a lupénky.
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený farmaceutický prostředek, io jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje svrchu uvedenou sloučeninu v kombinaci sjiným kardiovaskulárním léčivem vybraným ze souboru sestávajícího z látky snižující hladinu lipidů, inhibitorů agregace destiček, antitrombotických látek, blokátorů vápníkových kanálů, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a β-blokátorů.
Ještě jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá vtom, že svrchu uvedená sloučenina je v kombinaci sjiným protizánětlivým léčivem.
Ještě dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený farmaceutický prostře20 dek, jehož podstata spočívá v tom, že je ve formě dávkové jednotky. Přitom účelně takovou dávkovou jednotkou jsou tablety, pilulky, pastilky nebo tobolky. Přitom účelně dávková jednotka obsahuje mezi 5 a 1500 mg svrchu uvedené sloučeniny, obzvláště dávková jednotka obsahuje mezi 25 a 750 mg této sloučeniny.
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je rovněž svrchu uvedený farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro orální dodávání.
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je rovněž svrchu uvedený farmaceutický prostře30 dek, jehož podstata spočívá v tom, že farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro dodávání inhalací nebo farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro intravenózní dodávání nebo farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro parenterální dodávání nebo farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro intraperitoneální dodávání nebo farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro subkutánní dodávání nebo farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro topické dodávání nebo farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro intramuskulámí dodávání.
Dále se uvádějí detailnější údaje ilustrující předmět vynálezu. Kromě toho jsou uvedeny údaje srovnávací, stejně jako údaje, které umožňují pochopit navržené řešení v celé jeho šíři, třebaže pouze jeho část je předmětem předloženého patentu.
Navržené řešení poskytuje sloučeninu, farmaceutický prostředek (v popisu též označován jako „přípravek“) a způsob inhibice exprese VCAM-1. Navržené řešení lze použít k ošetřování onemocnění zprostředkovaného VCAM-1, který zahrnuje podávání dále popsané sloučeniny obecného vzorce Ϊ nebo II nebo její farmaceuticky přijatelné soli, popřípadě ve farmaceuticky přijatelné nosné látce.
Navržené řešení (dále též označované jako „tento vynález“) poskytuje nové sloučeniny a přípravky, které jsou užitečné jako inhibitory peroxidace LDL lipidů, antiaterosklerotické účinné látky, látky snižující hladiny LDL-lipidů. Ještě dalším předmětem navrženého řešení je poskytnutí so nových sloučenin, přípravků a způsobů pro selektivní inhibicí exprese VCAM-1, jakož i poskytnutí způsobu ošetřování onemocnění, které je zprostředkované expresí nebo supresí genu citlivého na redox reakce, příklad je MCP-1, IL-6 a trombinový receptor.
-7CZ 301183 Bó
Svrchu zmíněné sloučeniny mají obecný vzorec I
ve kterém
X představuje atom kyslíku, síry, skupinu SO, SO2, CH 2 nebo NH, mezem ík představuje skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující skupiny-(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, 4CH2)„-N“ -(CH2)n-o-, 4CH2)n-s-, -(CH2OE -(och2e -(SCH2)-, 4CH2s>-, -(aryl-O)-(0-aryl)-, -(alkyl-O)-, -(Q-alkyl)-, kde n má hodnotu 0, 1, 2,3,4, 5, 6, 7, 8,9, nebo 10,
Y představuje substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylthioskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alky Ith ioalky lovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfinylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfinylalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfonylalkylovou skupinu, skupinu obecného vzorce NH2, NHR, NR2, SO2OH, OC(O)R, C(O)OH, C(O)OR, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2,
R představuje alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, alkyl karboxy lovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, která může být substituovaná, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, alkarylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a kde jsou substituenty na skupinách R! nebo R2 zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovou skupinu a acy loxy skupinu,
R3 a R4 nezávisle představují jakoukoliv skupinu, která neovlivňuje jinak nepříznivě požadované vlastnosti molekuly, zahrnující atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce Rj.
Sloučenina obecného vzorce II má strukturu
* á.
ve které
Ra, Rt, R«, a Rd nezávisle představují jakoukoliv skupinu, která neovlivňuje jinak nepříznivě požadované vlastnosti molekuly, zahrnující atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklic5 kou alkylovou skupinu, která může být substituovaná, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, alkarylovou skupinu, substituovanou alkarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, substituenty na skupinách obecného vzorce Ra, Rj» Rc a R<i jsou zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, io aminoskupinu, alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, alkylaminoskupinu, diatkylaminoskupinu, acylovou skupinu a acyloxyskupinu,
Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, uhlovodíkovou skupinu, skupinu obecného vzorce -(CH2)-Rc, -C(O)-Rg a -C(OXCH2)n“Rh, kde (a) jestliže Ra, Rb, Rc a Rj každý představuje terc-butyl, Z nesmí představovat atom vodíku a (b) jestliže R9, Rb, Rc a každý představuje terc-butyl, Z nesmí představovat zbytek kyseliny jantarové,
Re je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituo25 vanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, acyloxyskupinu, substituovanou acyloxyskupinou, karboxyskupinu, skupinu jo obecného vzorce COOR, -OHÍOHjRk, hydroxyskupinu, skupinu C(O)NH2, C(O)NHR,
C(O)NR2,
Rg je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituo35 vanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu,
Rt, je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce
NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinou, acyloxyskupinu, substituovanou acyloxyskupinou, karboxyskupinu, skupinu obecného vzorce COOR, -CH(OH)IU, hydroxyskupinu, O-fosfát, skupinu C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2 ajejich farmaceuticky přijatelných solí, nebo v alternativním ztělesnění mohou R,, Rg, a Rh nezávisle představovat substituent zvyšující rozpustnost sloučeniny ve vodě, který zahrnuje, ale neomezuje se pouze na C(0)-mezemík-S03H, kde mezemík má výše definovaný význam, C(0)-mezemík-S03M, kde M představuje atom kovu použitý k vytvoření farmaceuticky přijatelné soli, například atom sodíku, C(O)-mezemík-9CZ 301183 B6
ΡΟίΗΜ, C(O)-mezemík-PO4H, C(O)-mezemík-PO4M, SO3M, -PO3H2, -PO3M2, -POJÍM, cyklické fosfáty, polyhydroxyalkylovou skupinu, uhlovodíkové skupiny, C(O)-mezemík-[O(C|„ 3alkyl)p]n, kde n má výše definovanou hodnotu a p má hodnotu 1, 2 nebo 3, —[O(Ct_3alkyl)p]n, karboxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, Ν,Ν-dialkylaminoalkylovou skupí5 nu, pyridinylalkylovou skupinu, imidazoylalkylovou skupinu, morfol iny laiky lovou skupinu, pyrro lid iny laiky lovou skupinu, thiazo liny laiky lovou, piperid iny lal kýlovou skupinu, morfolinylhydroxyalkylovou skupinu, N-pyrroly lovou, piperazinylal kýlovou skupinu, N-alkylpiperazinylalkylovou, triazoly laiky lovou skupinu, tetrazoly laiky lovou skupinu, tetrazolylaminoalkylovou skupinu nebo thiazolylaminoalkylovou skupinu, kde uvedenou alkylovou skupinu představuje ío nižší alkyl.
Tento vynález obecně poskytuje způsob ošetřování kardiovaskulárních a zánetlivých onemocnění u pacienta, který to potřebuje, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II řečenému pacientovi.
Tento vynález dále poskytuje způsob inhibice peroxídace lipidů LDL u pacienta, který to potřebuje, zahrnující podání antioxidativně účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II řečenému pacientovi.
V alternativním ztělesnění se poskytuje způsob potlačení exprese genu citlivého na redoxní reakce nebo aktivace genu, který je potlačen cestou citlivosti na redoxní reakce, zahrnující podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II k prevenci oxidace oxidovaného signálu, a typicky oxidace PUFA.
Zástupci genů citlivých na redoxní reakce, které se účastní v prezentaci imunitní reakce zahrnují, ale neomezují se pouze na ty, které exprimují cytokiny zapojené do iniciace imunitní reakce (například IL-Ιβ), chemotaktické faktory, které napomáhají migraci zánetlivých buněk do místa poranění (například MCP-1), růstové faktory (například IL-6 a trombinový receptor) a adhezní molekuly (například VCAM-1 a E-selektin).
Detailní popis vynálezu
Výraz alkylová skupina, jak se zde používá, se týká, pokud není definováno jinak, nasycené přímé, rozvětvené nebo cyklické, primární, sekundární nebo terciární uhlovodíkové skupiny s jedním až deseti atomy uhlíku, a přesněji zahrnuje methyl, ethyl, propyí, isobutyl, cyklopropyl, butyl, isopropyl, fórc-butyl, pentyl, cyklopentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl a 2,3-dimethylbutyl. Alkylová skupina může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, halogenoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, alkoxyskupinu, ary loxy skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, kyselinu sulfonovou, síran, kyselinu fosfonovou, fosfát nebo fosfonát, podle nutnosti buďto nechráněné, nebo chráněné, jak je známo oborníkovi v oboru, například jak uvádí Greene a kol., Protective groups in organic synthesis, John Wiley a synové, 2. vyd, 1991 tímto začleněným odkazem.
Výraz nižší alkyl, jak se zde používá, se týká, pokud není definováno jinak, nasycené přímé, rozvětvené, nebo je-li to vhodné, cyklické (například cyklopropylové) alkylové skupiny.
Také výraz alkylenová skupina se týká nasyceného diylového uhlovodíkového zbytku s přímým nebo rozvětveným uspořádáním sestaveného z jednoho až deseti uhlíkových atomů. V tomto výrazu je zahrnutý methylen, 1,2—ethan—diyl, 1,1-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,2-propandiyl, 1,3-butandiyl, 1,4-butandiyl a podobně. Alkylenová skupina může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, haíogenoskupi55 nu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, aminoskupinu, alkyl- 10CZ 301183 B6 aminoskupinu, arylaminoskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, kyselinu sulfonovou, síran, kyselinu fosfonovou, fosfát nebo fosfonát, podle nutnosti buďto nechráněné, nebo chráněné, jak je známo oborníkovi v oboru, například jak uvádí Greene a kol., Protective groups in organic synthesis, John Wiley a synové, 2. vyd, 1991 tímto začleněným odkazem.
Výraz „-{CHz),,-“ představuje nasycený uhlovodíkový diylový zbytek s uspořádáním přímého řetězce. Výraz „n“ se definuje jako hodnota 0 až 10. Řetězec „-(CH2)n- tudíž představuje vazbu (tj., když n = 0), methylen, 1,2-ethandiyl nebo 1,3-propandiyl, atd.
Výraz arylová skupina, jak se zde používá, se týká, pokud není definováno jinak, fenylu, bifenylu nebo naftylu, a výhodně fenylu. Výraz aralkylová skupina, jak se zde používá, se týká, pokud není definováno jinak, arylové skupiny, jak se definuje výše, připojené k molekule aikylovou skupinou, jak se definuje výše. Výraz alkarylová skupina, jak se zde používá, se týká, pokud není definováno jinak, alkylové skupiny, jak se definuje výše, připojené k molekule arylovou skupinou, jak se definuje výše. V každé z těchto skupin může být alkylová skupina popřípadě substituována, jak se popisuje výše a arylová skupina může být popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující aikylovou skupinu, halogenoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, aminoskupinu, alkyl20 aminoskupinu, arylaminoskupinu, Alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, kyselinu sulfonovou, síran, kyselinu fosfonovou, fosfát nebo fosfonát, podle nutnosti buďto nechráněné nebo chráněné, jak je známo odborníkovi v oboru, například jak uvádí Greene a kol., Protective groups in organic synthesis, John Wiley a synové, 2. vyd, 1991. Jmenovitě jsou v oblastí výrazu arylová skupina zahrnuty fenyl, naftyl, fenylmethyl, fenylethyl, 3,4,5-tri25 hydroxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, 3,4,5-triethoxyfenyl, 4-chlorfenyl, 4-methylfenyl, 3, S-dz/erc-ary 1 b uty hydroxy fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlor-l-naftyl, 2-methyl-l-nafty Imethy 1,
2-naftylmethyl, 4-ch lorfeny Imethy l, 4-íerc-arylbutylfenyl, 4-terc—ary lbutyl fenylmethyl a podobně.
Výraz „chráněná“, jak se zde používá, a pokud není definováno jinak, se týká skupiny, která se připojuje k atomu kyslíku, dusíku nebo fosforu, aby předcházela jejich další reakci nebo k jiným účelům. Odborníkovi v oblasti organické syntézy je známa široká škála skupin chránících kyslík nebo dusík.
Výraz „halogenoskupina“, jak se zde používá, zahrnuje atom chlóru, bromu, jodu a fluoru.
Výraz „alkoxyskupina“, jak se zde používá, a pokud není definováno jinak, se týká skupiny se strukturou -O-alkyl, kde alkylová skupina má význam definovaný výše.
Výraz „acylová skupina“, jak se zde používá, se týká skupiny obecného vzorce C(O)R', kde R' představuje aikylovou skupinu, arylovou skupinu, alkarylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo substituovanou aikylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkarylovou skupinu, kde tyto skupiny mají výše definovaný význam.
Jak se zde používá, výraz polynenasycená mastná kyselina (PUFA) se týká mastné kyseliny (typicky Cg až C24), která má nejméně dvě alkenylové vazby, a zahrnuje, ale není omezen na kyselinu linolovou (Ci8A912), kyselinu linolenovou (Ci8A6,912), kyselinu arachidonovou (C20A8‘l,J4).
Výraz oxidovaná polynenasycená mastná kyselina (ox-PUFA) se týká nenasycené mastné kyseliny, ve které se nejméně jedna z alkenylových vazeb převede na hydroperoxid. Nevymezuj ícími příklady jsou 13-HPODE a 15-HPETE.
Výraz farmaceuticky přijatelné soli nebo komplexy se týká solí nebo komplexů, které udržují požadovanou biologickou účinnost sloučenin tohoto vynálezu a projevují minimální nežádoucí toxikologické účinky. Nevymezujícími příklady těchto solí jsou (a) adiční soli s kyselinami vytvořené s anorganickými kyselinami (například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, dusičnou a podobně) a soli vytvořené s organickými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou, kyseli5 nou vinnou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou tannovou, kyselinou pamoovou, kyselinou alginovou, kyselinou polyglutamovou, kyselinou naftalensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou a kyselinu polygalakturonovou, (b) adiční soli s bázemi vytvořené s kationty kovů, jako například zinkem, vápníkem, bismutem, baryem, hořčíkem, hliníkem, mědí, kobaltem, niklem, kadmiem, sodíkem, draslíkem a podobně, nebo s kationtem, vytvořeným z amoniaku, Ν,Ν-dibenzylethy lendiaminu, D-glukosaminu, tetraethylamonia nebo ethylendiaminu, nebo (c) kombinace (a) a (b), například sůl tannátu zinečnatého, a podobně. V této definicí jsou také zahrnuty farmaceuticky přijatelné kvartémí soli známé odborníkovi v oboru, které jmenovitě zahrnují kvartémí amonné soli obecného vzorce NR+A‘, kde R má výše definovaný význam a A představuje protiiont zahrnující chlorid, bromid, is jodid, O-alkyl, toluensulfonát, methyIsulfonát, sulfonát, fosfát nebo karboxylát (jako například benzoát, sukcinát, acetát, glykolát, maleát, malát, citrát, tartrát, askorbát, benzoát, cinnamoát, mandeloát, benzoát a difenylacetát.
Onemocnění zprostředkovaná VCAM-1 zahrnují, ale neomezují se pouze na aterosklerózu, postangioplastickou restenózu, onemocnění koronárních arterií, angínu, onemocnění malých arterií a jiná kardiovaskulární onemocnění, stejně jako nekardiovaskulámi zánětlivá onemocnění, jako například revmatoidní artritidu, osteoartritidu, astma, dermatitidu, roztroušenou sklerózu a psoriázu.
V jednom ze ztělesnění tento vynález představuje způsob ošetřování onemocnění zprostředkovaných expresí VCAM-1, který zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
X představuje atom kyslíku, síry, skupinu SO, SO2, CH2 nebo NH, mezemík představuje skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující skupiny -(CH2)n- -(CH2)n-CO-, 4CH2)„-N- 4CH2)n-O-, -(CH2)n-S- 4CH2O>, 4OCH2)-, -(SCH2)-, -(CH2S)-, -(aryl-OHO-aryl)-, -(alky 1-0)-, --(θ-alkyl)-, kde n má hodnotu 0, 1,2,3,4, 5, 6, 7, 8, 9, nebo 10,
Y představuje arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, alkylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinu, skupinu NH2, NHR, NR2, OC(O)R, C(O)OH, C(O)OR, C(O)NH2, C(O)NHR,
C(O)NR2,
R představuje alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, aíkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alky lkarboxyalky lovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
-12CZ 301183 B6
Ri a R2 nezávisle představují přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, která může být substituovaná, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, alkylarylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a kde jsou substituenty na skupinách R( nebo R2 zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovou skupinu a acyloxyskupinu,
R3 a R4 nezávisle představují jakoukoliv skupinu, která neovlivňuje jinak nepříznivě požadované vlastnosti molekuly, zahrnující atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce
Rl.
Upřednostňované sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém 15
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -{CH2)n- nebo -(CH2)n-<0-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, skupinu NH2, NHR, NR2, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acyloxyskupinu a substituovanou acyloxyskupinu,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupi25 nu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Rj a R2 nezávisle představují přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až deseti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce Rl.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, skupinu NH2, NHR, NR2, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acyloxyskupinu a substituovanou acyloxyskupinu,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvo50 řily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
R[ a R2 nezávisle představují přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu sjedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
-13CZ 301183 B6
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo 4CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10, ίο Y představuje arylovou skupinu, arylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CHík-OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo polyhydroxysubstítuovanou rozvětvenou alkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, sku15 pinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR, heteroarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, skupinou CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu substituovanou skupinou OCOR, SO2OH, COOH nebo COOR a skupinu OCOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R( a Ri nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje arylovou skupinu, arylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo polyhydroxysubstítuovanou rozvětvenou alkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, skupinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusí ku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
- 14CZ 301183 B6
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10, ίο Y představuje fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je mono nebo póly substituovaná aíkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m“OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo po lyhydroxysubstituovanou rozvětvenou aíkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, sku15 pinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR,
R představuje aíkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 cleny,
Ri a R2 nezávisle představují aíkylovou skupinu sjedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH?)n- n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná 35 aíkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)n,-OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo polyhydroxysubstituovanou rozvětvenou aíkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, skupinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR,
R představuje aíkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy, skupina R může být dále substituovaná aíkylovou skupinou, alkylkarboxylovou skupinou, alkylkarboxyalkylovou skupinou nebo alkylkarboxyarylovou skupinou,
Ri a R2 nezávisle představují aíkylovou skupinu sjedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
-15CZ 301183 B6
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je mono nebo póly substituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH^-OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo io polyhydroxysubstituovanou rozvětvenou alkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, skupinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alky Ikarboxyalky lovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, arylovou sku15 pinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Rt a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo 4CH2)nHlO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je mono nebo póly substituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo polyhydroxysubstituovanou rozvětvenou alkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, sku35 pinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alky Ikarboxyalky lovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Rt a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu 4CH2)n- nebo 4CH2)n-^CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je mono nebo póly substituovaná alkylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, • 16CZ 301183 B6 skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo polyhydroxy substituovanou rozvětvenou alkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, skupinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu nebo furanylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a Rj nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje heteroarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, která je mono nebo potysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, skupinou
CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém 40
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -{CH2)n- n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje heteroarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, skupinou CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupi50 nu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
- 17CZ 301183 B6
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, i o mezeniík představuje skupinu -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje heteroarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, skupinou CH2NH2, CH2NHR, CH2NRz, COOH, COOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo -(CH2)n“CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje isoxazoíylovou skupinu nebo furanylovou skupinu, která může být popřípadě mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, skupinou CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2í COOH, COOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou sku40 pinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
R, a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
- 18CZ 301183 B6
Y představuje ísoxazolylovou skupinu, která může být popřípadě mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, aíkinylovou skupinou, skupinou CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, aíkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alky (karboxylovou skupinu, alky Ikarboxyalky lovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
R, a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)„- nebo -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje furany lovou skupinu, která může být popřípadě mono nebo póly substituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, aíkinylovou skupinou, skupinou ΰΗ2ΝΗ2,
CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, aíkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupi30 nou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Rí a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém 40
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje skupinu NH2, NHR nebo NR2,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, aíkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 Členy,
Rí a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
- 19CZ 301183 B6
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu —<CH2)n— nebo -(CH2)n-CO~, n má hodnotu 0 až 10, io Y představuje skupinu NH2, NHR nebo NR2,
R představuje alkylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy, t5 Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje skupinu NH2, NHR nebo NR2,
R představuje alkylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě 30 sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupin u-(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje skupinu NH2, NHR nebo NR2,
R představuje alkylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
-20CZ 301183 B6
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu 4CH2)n- nebo -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y je zvolený ze skupiny zahrnující přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu substituovanou skupinou OCOR, SO2OH, COOH nebo COOR, a skupinu OCOR, io R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu a arylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu sjedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo -(CH^-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y je zvolený ze skupiny zahrnující přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu substituovanou skupinou OCOR, SO2OH, COOH nebo COOR, a skupinu OCOR,
R představuje alkylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu sjedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n-, n má hodnotu 0 až 10,
Y je zvolený ze skupiny zahrnující přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu substituovanou skupinou OCOR, SO2OH, COOH nebo COOR, nebo skupinu OCOR,
R představuje alkylovou skupinu,
R[ a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu sjedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I),
-21 CZ 301183 B6 ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu-(CH2)tí-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y je zvolený ze skupiny zahrnující přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu substituovanou skupinou OCOR,
R představuje alkylovou skupinu,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(ΟΗ2)ή- nebo -(CH^-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje skupinu obecného vzorce OCOR,
R představuje alkylovou skupinu,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu (CH2)n--, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje skupinu obecného vzorce OCOR,
R představuje alkylovou skupinu,
R| a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
-22CZ 301183 B6
Y představuje skupinu obecného vzorce OCOR,
R představuje alkylovou skupinu,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
Rj a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Příklady tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, definované takto:
X = S, R| - terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CH^, Y = 4-karboxymethylfenyl,
X = S, Rt = /erc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CH2-, Y = 4-nitrofenyl,
X = S, Rj = terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -(CH2)-, Y - 4-nitrofenyl,
X = S, R! - terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CH2-, Y = 4-karboxyethyl,
X = S, Rt = terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4-H, mezemík =-CH?-, Y = 3,5-úř/tercbutyl-4-karboxypropanoyloxy,
X — S, Rj — terc-butyl, R2 = /erc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CHr-, Y = 4-karboxyfenyl,
X = S, Ri = terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CH^, Y = 1-acety loxy-1methy lethyl,
X = S, Ri = /erc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík - -CH?-, Y ~ 3-nitrofenyl,
X = S, Rl = /erc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -UH2- Y = 2,4-dinitrofenyl,
X = S, R] = /erc-butyl, R2 = terc-butyl, Rj = H, R4 = H, mezemík = -CH2-, Y = 4-trifluor35 methylfenyl,
X = S, Ri = terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CH2-, Y = 2-karboxyfuranyl,
X = S, Rj = /erc-butyl, R2 = /erc-butyl, R3 - H, R4 = H, mezemík = -CHr-, Y = 4-(N,N-dimethyl)sulfonamidofenyl,
X - SO, Ri = terc-butyl, R2 - terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CH2- Y = 4-nitrofenyl,
X - SO2, Ri = terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CHr-, Y - 4-nitrofenyl,
X - S, Ri = terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CH2- Y - 4-acetyloxyfenyl,
X = S, Ri = terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 - H, mezemík = -CH2-, Y = 4-methylfenyl,
X = S, Ri = /erc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 - H, R» = H, mezemík = -CH2-, Y = 4-fluorfenyl,
X = S, Ri = terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CH?-, Y = kyselina ethyl55 sulfonová,
-23CZ 301183 B6
X = S, R, - terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík - -CHr-, Y = 2-d i methy 1aminomethyl,
X ~ S, R] = tercbutyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -(CH2)3-, Y = dimethylamino,
X = S, R] = terc-butyl, R2 - terc-butyl, R3 mezemík = -(CH2)5-, Y ~ acetyloxy,
X = S, Ri = terc-butyl, R2 - terc-butyl, R3 mezemík = -CH2-, Y = 4-(2-hydroxy)ethyl fenyl
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytuje sloučenina obecného vzorce II a způsob ošetřování onemocnění zprostředkovaného expresí VCAM-1, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém
Ra, Rb, Rt, a Rj nezávisle představují atom vodíku, přímou, rozvětvenou (například Žere—butyl) nebo cyklickou alkylovou skupinu, která může být substituovaná, arylovou skupinu, substi20 tuovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, alkarylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, alkarylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, substituenty na skupinách obecného vzorce Ra, Rb, R«, a Rd jsou zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, alkyl25 aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovou skupinu a acyloxyskupinu,
Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, uhlovodíkovou skupinu obecného vzorce -(CH2)-Re, -C(O)-Rg a -C(OXCH2)n-Rhj kde (a) jestliže Ra, Rb, Rc, a Rj každý představuje terc-butyl, Z nesmí představovat atom vodíku a (b) jestliže Ra, Rb, R< , a R^ každý představuje terc-butyl, Z nesmí představovat zbytek kyseliny jantarové,
Re je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce
NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, acyloxyskupinu, substituovanou acy loxy skupinou, karboxy skup inu, skupinu obecného vzorce COOR, -CH(OH)Ri(, hydroxyskupinu, skupinu C(O)NH2, C(O)NHR,
C(O)NR2,
Rg je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituo-24CZ 301183 B6 vanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou polyalkylovou skupinu, aryíovou skupinu, substituovanou aryíovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylo5 vou skupinu,
Rh je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce
NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, aryíovou skupinu, substituovanou aryíovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, acyloxyskupinu, substituovanou acyloxyskupinou, karboxyskupínu, skupinu obecného vzorce COOR, ^CH(OH)Rk, hydroxyskupinu, O-fosfát, skupinu C(O)NH2, C(O)NHR,
C(O)NR2 ajejich farmaceuticky přijatelných solí, nebo v alternativním ztělesnění může Ιζ R?, a Rh nezávisle představovat substituent zvyšující rozpustnost sloučeniny ve vodě, který zahrnuje, ale neomezuje se pouze na C(O)-mezemík-SO3H, kde mezemík má výše definovaný význam, C(O)-mezemík-SO3M, kde M představuje atom kovu použitý k vytvoření farmaceuticky přijatelné soli, například atom sodíku, C(O)-mezemíkPO3H2, C(O)-mezemík-PO3M2, QOj-mezemík-POiHM, C(O)-mezemík-PO4H, C(O)-mezerník-PO4M, SO3M, -PO3H2, -PO3M2, -PO3HM, cyklické fosfáty, polyhydroxyalkylovou skupinu, uhlovodíkové skupiny, C(O)-mezemík-[O(CT_3alkyl)p]n, kde n má výše definovanou hodnotu a p má hodnotu 1, 2 nebo 3, — [O(C|_3alkyl)p]n, karboxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, Ν,Ν-dialkylaminoalkylovou skupinu, pyridiny laiky lovou skupinu, imidazoy laiky lovou skupinu, morfolinylalkylovou skupinu, pyrrolidinylalkylovou skupinu, thiazo líny laiky lovou, piperidinylalkylovou skupinu, morfolinylhydroxyalky lovou skupinu, N-pyrrolylovou, pípera30 ziny laiky lovou skupinu, N-alkylpiperazinylalkylovou, triazoly laiky lovou skupinu, tetrazolylalkylovou skupinu, tetrazolylaminoalky lovou skupinu nebo thiazolylalkylovou skupinu, kde alkylovou skupinu představuje nižší alkyl.
Substituenty na skupinách definovaných výše jsou zvoleny ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, hydroxyskupinu, halogenoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, karboxyskupínu, aryíovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu COOR, -CONH2, CONHR, CONR2, haloalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, mono nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, skupinu obecného vzorce CH2OR, CH2OH, OCOR, O-fosfát, skupinu SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2.
Upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
Rg, Rb, Rc, a Rj nezávisle představují atom vodíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až deseti atomy uhlíku,
Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, so substituovanou alkinylovou skupinu, uhlovodíkovou skupinu, skupinu obecného vzorce
4CH2)-Re, -CíOj-Rg a -0(0)-(^)^ ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce II,
-25CZ 301183 B6 ve kterém
Ra, Rc, a Rd nezávisle představují atom vodíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, uhlovodíkovou skupinu, skupinu obecného vzorce
-(CFEj-Re, -C(Oy-Rg a -C(OHCH2)n-Rh a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce II, is ve kterém
Ra, Rb» Rc, a Rj nezávisle představují atom vodíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu atom vodíku, alkinylovou skupinu, alkinylovou skupinu substituovanou skupinou -CH2-aryl, uhlovodíkovou skupinu, skupinu obecného vzorce-(CH2)-NR2, CH2-alkoxyskupinu, -CHr-CHOH, substi25 tuovanou CHr-arylovou skupinu, -CH2-alkylovou skupinu, substituovanou -CH2-alkýlovou skupinu, -CH2-OCO-alky lovou skupinu, substituovanou -CHr-OCO-alkylovou skupinu, -CH2-COOR, -CHr-CH(OH)CH2NHCH2COOH, substituovaný -CHr-CH(OH)oxiranyl (kde substituent je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -CHr-OH, -CH2-OCHOH-oxiranyl), -CO-arylovou skupinu, substituovanou -CO-arylovou skupinu,
-CO-heteroarylovou skupinu, substituovanou -CO-heteroary lovou skupinu, -CO-(CH2)nCOOR, -CO-(CH2)n-OH, -CO-(CH2)n-O-fosfát, -CO-(CH3)n-CO-NR2, -CCHC^V arylovou skupinu, substituovanou -CO-(CH2)n-arylovou skupinu, -CO-(CH2)n-heteroarylovou skupinu, substituovanou -CO-(CH2)n-heteroarylovou skupinu, -CO-(CH2)nCONH(CH2)COOR, -CO-(CH2)fl-NOC((CH2)COOR)2, monosacharidy a cyklické mono35 sacharidy a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
Ra, Rb, Rc, a R<j nezávisle představují atom vodíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, polyhyroxyalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, alkenylovou skupinu substituovanou acylovou skupinou, alkoxy alkylovou skupinu, nitrofenylal kýlovou skupinu, aminofenylalkylovou skupinu, alkylaminofenylalkylovou skupinu, dialky lam inofeny laiky lovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alky lam inoal kýlovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu acyloxyalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu substituovanou oxiranylovou skupinou, oxiranyl methylenovou skupinu substituovanou hydroxyalkylovou skupinou, hydroxy alkoxyalkyloxirany lmethy lenovou skupinu substituovanou oxiranylovou skupinou, oxiranylmethylenovou skupinu, karboxyalkylaminohydroxyalkylovou skupinu, alkoxyhydroxyalkylovou skupinu, glukopyranosylovou skupinu, galaktopyranosy lovou skupinu,
Ν,Ν-diacylaikytaminohydroxyalkylovou skupinu, karboxyalkylaminopolyhydroxyalkylo-26Q1 301183 B6 vou skupinu, (amino) (karboxy) alkylaminohydroxyalkylovou skupinu, acyloxyhydroxyalkylovou skupinu, polyhydroxyalkylaminohydroxyalkylovou skupinu, CO^karboxyalkylovou skupinu, CO-nitrofiiranylovou skupinu, CO-hydroxyalkylovou skupinu, CO-polyhydroxyalkylovou skupinu, CO-amidoalkylovou skupinu, CO-aminoalkylovou skupinu, CQ-alkylaminoalkylovou skupinu, CO-dialkylaminoalkylovou skupinu, COacylalkylovou skupinu, CO-alkoxykarbonylalkylovou skupinu, CO-tetrazolylalkylovou skupinu, CO-(acyl) (amino) alkylaminoskupinu, dialkoxykarbonylalkylamidoalkylovou skupinu, CO-hydroxyfenyloxyfosfonoxyalkylovou skupinu, to nebo jejich farmaceuticky přijatelné solí.
Příklady tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých:
Ra - terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 4-nitrofenyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = -CO-(CH2)nCOOH,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = ^CO-(5-nitro-2furanyl),
Ra terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = Zerc-butyl, Z = 3-karboxypropyl,
Ra = 1-methylethyl, Rb = terc-butyl, Rc = methyl a Rd = methyl, Z = 4-aminobutyl,
Ra = terc-butyl, Rb - terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 4-aminobutyl,
Ra Zerc-butyl, Rb = Zerc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 3-hydroxypropanoyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = Zerc-butyl a Rd - terc-butyl, Z = Zerc-butylkarbonyl30 oxymethyl,
Ra = terc-butyl, Rb = Zerc-butyl, Rc = H a Rd - H, Z = 4-aminobutyl,
Ra = Zerc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc-HaRd = H, Z = 3-karboxypropyl,
Ra = Zerc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = karboxymethyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 2-(CONH2)ethanoyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CO-aminomethyl,
Rfl Zerc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terč-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CO-2-karboxyethyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CO-(2-methoxy45 karbony lethy 1),
Ra - Zerc-butyl, Rb = terc-butyl, R^ = terc-butyl a Rd = Zerc-butyl, Z - CO-aminomethyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CO-3-karboxypropyl,
Ra = Zerc-butyl, Rb = Zerc-butyl, R« = terc-butyl a Rj = zerc-butyl, Z = 3-karboxypropyl,
Ra = Zerc-butyl, Rb = Zerc-butyl, Rc = Zerc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CO-2-karboxyethyl,
-27CZ 301183 B6
Ra - terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z - CO-ammoniummethyl(ch lorid),
Ra ~ terc-butyl, Rb = terc-butyl, R<. = terc-butyl a Rj = terc-butyl, Z = 2-hydroxy-2-oxiranyl5 ethyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc - terc-butyl a Rj = terc-butyl, Z = 3-hydroxymethyl-2oxirany Imethy 1, io Ra - terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc - terc-buty l a Rj = terc-butyl, Z - 3-(2-hydroxy-2oxiranyl)ethoxy-2-oxiranylmethyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = oxiranyl methyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, R^ = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 2-hydroxy-3-karboxymethylaminopropyl,
Ra-terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rj = terc-butyl, Z = 2,3,4-trihydroxybutyl,
Ra = terc-butyl, Rh = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 2-hydroxy-3~ethoxypropyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc - terč-butyl a Rj = terc-butyl, Z = 2,3-dihydroxypropyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rj = terc-butyl, Z - ethyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 2-ethoxykarbonylethenyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl Z = 4-N,N-dimethylamino30 fenethyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rj = terc-butyl Z = CO-2-karboxyethyl,
Ra - terc-butyl, Rb = /crc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CO-2-karboxyethyl(ester 35 L-argininu),
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc - terc-butyl a Rj = terc-butyl, Z ~ 3-methoxykarbonylpropyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terč-butyl, Rc = terc-butyl a Rd - terc-butyl, Z = 2-karboxyethenyl,
Ra = terc-butyl, Rb = /crc-butyl, Rc - /crc-butyl a Rd = terc-butyl, Z - galaktopyranosyImethy 1,
Ra - terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc - terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 3-(N.N-diethylamino45 propyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z ~ 2-ethoxykarbonylethenyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = /crc-butyl, Z = karboxymethylamino50 karbonylmethyl,
Ra - terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = /crc-butyl a Rj = terc-butyl, Z = 1,3-dikarboxypropylaminokarbonylmethyl,
-28CZ 301183 B6
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 2-hydroxy-3-(l,3diethoxykarbonyljpropylaminopropyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc-terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 2,3-dihydroxy-45 karboxymethylaminobutyl,
Re = terc-butyl, Rt - terc-butyl, R« = terc-butyl a Rd - terc-butyl, Z = 2-hydroxy-3-(5-amino5-karboxylpropylaminopropyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 4-ethylkarbonyloxybutyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 4-hydroxybutyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc - terc-butyl a Rj = terc-butyl, Z = glukopyranosylmethyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd - terc-butyl, Z = CO-3-tetrazolylpropyl,
Ra - terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 3-hydroxypropenyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CH2CONH-(CH2)CH(NH2)COOH,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rj = terc-butyl, Z = CH2CONHCH(COOethyl)CH2CH2(COOethyl),
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc - terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = glukopyranosylmethyl,
Ra = terc-butyl, Rt = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexan,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CO-3-(2-hydroxyfenyloxyfosfoxylpropyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc - terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CO-2,2-dimethyl-335 hydroxypropyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rj = terc-butyl, Z = 2-hydroxy-3-acetoxypropyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 2-acetoxy-3-hydroxypropyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CH2CH(OH)CH2NH(2,3,4,5,6-pentahydroxy hexan).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny použitím známých postupů a způsobů, nebo jejich běžnými obměnami. Obecné schéma syntézy přípravy sloučenin obecného vzorce I ukazuje schéma A, ve kterém mají všechny substituenty výše definovaný význam, pokud není definováno jinak.
Schéma A
Syntéza výchozího thiolu, 4-merkapto-2,6-ť#terc-butylfenolu, je popsána v literatuře (patent 55 US 3 129 262 podle Laufera, začleněný na tomto místě souhrnným odkazem). Výchozí alkyl-29CZ 301183 B6 halogenidy jsou obchodně dostupné nebo vyrobené z obchodně dostupných výchozích materiálů způsoby známými průměrnému odborníkovi v oboru.
Množství 4-merkapto-2,6-ťů7erc-butylfenolu se rozpustí v ethanolu, aby se vytvořil 0,5M roztok a zpracuje se s 1,2 ekvivalentu 5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 5 minutách se přidá 1,2 ekvivalentu alkylhalogenidu a reakční směs se 24 hodin mísí při teplotě místnosti. Reakce se ztlumí IN roztokem HCI na hodnotu pH 7, zředí vodou, extrahuje etherem a vysuší síranem hořečnatým. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu.
io Výchozí materiály použité v obecném postupu syntézy ukázaném ve schématu A jsou snadno dostupné průměrnému odborníkovi v oboru. Určité výchozí materiály fenolického typu pro různé sloučeniny obecného vzorce I, jako například 2,6-ťů'/erc-arylbutyM-merkaptofenol, jsou popsány například v patentu US 3 576 883, patentu US 3 952 064, patentu US 3 479 407 a v japonském patentu 73-28425.
Obecně se fenol obecného vzorce I může připravit rozpuštěním příslušného 2.6-dialkyl-4-thiofenolu (nebo vhodně chráněných derivátů) v alkoholu, výhodně v ethanolu, a následně přidáním sloučeniny halogenovaného arylu.
Výchozí materiál, 2,6-dialkylsubstituovaný thiofenol, se může chránit některou z mnoha chránících skupin známých průměrnému odborníkovi v oboru. Příklady vhodných skupin chránících fenoly jsou ethery, jako například methoxymethylether, 2-methoxyethoxymethylether, tetrahydropyranylether, íerc-butylether a benzylether, silylethery, jako například trimethylsilylether a 1-butyldimethylsilylether, estery, jako například acetát a benzoát, karbonáty, jako například methylkarbonát a benzyl karbonát, stejně jako sulfonáty, jako například methansulfonát a toluensulfonát.
Následující příklady poskytují typické syntézy, jak se popisují ve schématu A. Tyto příklady jsou chápány jako pouze ilustrativní a žádným způsobem nejsou zamýšleny k vymezení rozsahu vyná30 lezu. Následující výrazy, jak se zde používají, mají tento význam: „g“ odpovídá gramům, „mmol“ odpovídá milimolům, „ml“ odpovídá mililitrům, „t.v.“ odpovídá teplotě varu, „°C“ odpovídá stupňům Celsia, „mm Hg“ odpovídá milimetrům rtuti, „t.t.“ odpovídá teplotě tání, „mg“ odpovídá miligramů, „μΜ“ odpovídá mikromolům, „pg“ odpovídá mikrogramům.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2,6-D/Verc-buty l-4-thio/4 '—(methy l)feny lacetát/fenol Popis reakce:
238 mg (1 mmol) 2.6-J/7erc-butyl -4-thiofenolu se rozpustilo v 0,7 ml ethanolu a ochladilo na °C. Přidalo se 0,6 ml (3 mmol) 5N roztoku hydroxidu sodného, a následně 229 mg (1 mmol) kyseliny 4-(brommethyl)fenyloctové. Reakce se zahřála na teplotu místnosti a po půlhodině se reakce ukončila. Reakce se přerušila 3,5 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a zředila 25 ml etheru. Etherová vrstva se oddělila a promyla jednou 5 ml vody a jednou 5 ml roztoku chloridu sodného, vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila. Chromatografíe na silikagelu a eluování směsí etheru a hexanu v poměru 50:50 se dostalo 170 mg 2,6-</toc-butyl-4-thio/4'(methyl)fenylacetát/fenolu.
Ή NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,24 (s, 2H); 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H);
5,20 (s, IH); 3,91 (s, 2H); 3,59 (s, 2H); 1,33 (s, 18H).
-30CZ 301183 B6
Příklad 2
2,6-D/fórcbutyl-4-thio(4 '-nitrobenzyl)fenol
Popis reakce:
Roztok 68 mg (0,28 mmol) 2,6-ní/toc-butyl-4-thiofenolu v 0,5 ml ethanolu (denaturovaného) se mísil a zpracoval s 0,06 ml (0,3 mmol) 5N roztoku hydroxidu sodného v deíonizované vodě. Po 5 min míšení se přidalo 62 mg (0,29 mmol) 4-nitrobenzylbromidu, aby se dostal oranžový roztok. Vývoj reakce se monitoroval TLC chromatografií (eluentem byla směs hexanů a hexanů-CH2Cl2 v poměru 1:1, zobrazeno UV a PMA/char). Bromid se spotřeboval za 2 h. Směs se potom zalila směsí nasyceného chloridu sodného a ethylacetátu. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 2 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se vysušily bezvodým síranem hořečnatým. Vysoušedlo se odstranilo filtrací, rozpouštědlo se odstranilo rotační evaporací, aby se dostal surový olej. Olej se čistil preparativní tenkovrstevnou chromatografií (pTLC) použitím 2 x 500 μ desek a směsi hexanů a dichlormethanu v poměru 1:1 jako eluentu. Dostalo se 90 mg požadovaného produktu /2,ó-^/terc-butyL-4-thio(4'-nitrobenzyI)fenoi/, výtěžek 86 %.
NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,04 (s, 2H);
5,28 (s, IH); 3,98 (s, 2H); 1,34 (H).
Příklad 3
2,6-D/Zerc-buty 1—4—th i o(4 '-nitrofenethy l)fenol
Popis reakce:
115 mg (0,48 mmol) 2,6-d/rerc-butyM-thiofenolu se přidalo ke 2 ml bezvodého tetrahydro30 furanu. Směs se zpracovala s 0,67 mmoly (27 mg) hydridu sodného (60% suspenze v minerálním oleji), aby se dostal čirý, tmavě žlutý roztok. Přidalo se 135 mg (0,49 mmol) 4-nitrofenethyIjodidu, aby se dostala tmavě hnědá směs, která se mísila přes noc. Vývoj reakce se monitoroval TLC chromatografií (třikrát se eluovalo směsí hexanů a CH2C12 v poměru 1:1, zobrazeno UV a PMA/char), a jakmile zůstaly jen stopy výchozího jodidu, reakce se ukončila směsí nasyceného roztoku chloridu sodného a ethylacetátu. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 5 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se vysušily bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací k odstranění vysoušedla, a následným odpařením rozpouštědla rotační evaporací se dostal tmavě hnědý olej. Čištěním surového materiálu použitím radiální chromatografie (eluentem byla směs hexanů a dichlormethanu v poměru 10:1, 4mm deska) se dostalo 93 mg 2,6-ť//tórc-butyl-4-thio(440 nitrofenethyl)fenolu, výtěžek 50 %.
’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,24 (s, 2H); 5,26 (s, IH); 3,11 (t, J - 7,2 Hz, 2H); 3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 1,43 (s, 18H).
Příklad 4
2,6-D/7erc~butyl-4-thio(3 -nitrobenzyl)fenol
Popis reakce:
mg (0,42 mmol) 3-nitrobenzylchloridu a 100 mg (0,42 mmol) 2,6-J/7erc-butylthiofenolu se rozpustilo v 0,7 ml ethanolu a zpracovalo se s 97 μΙ 5N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se mísila 19,5 h, a potom se reakce přerušila nasyceným roztokem chloridu sodného a extrahovala ethylacetátem. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 10 ml ethylacetátu.
-31CZ 301183 B6
Organické části se spojily, vysušily síranem sodným a odpařily na žlutý olej. Surový materiál se na 2 h umístil do vakua. Čištění se provedlo radiální chromatografií použitím desek se 2 mm silikagelu a směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluentu), dostalo se 108 mg
2,6-ť7z7erc-butyl-4-thio(3'-nitrobenzoyl)fenolu (výtěžek 69 %) jako žlutého oleje.
1H NMR (CDCI3,400 MHz): δ 8,07 (app d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,48 (AB d, J = 7,6 Hz, IH); 7,42 (AB m, J = 7,6, 8,0 Hz, IH); 7,05 (s, 2H); 5,27 (s, IH); 3,99 (s, 2H); 1,34 (s, 18H).
Příklad 5
2,6-Diterc-buiy M-thio(2 ',4 '-dinitrobenzyl)fenol
Popis reakce:
mg (0,42 mmol) 2,4-dinitrobenzylchloridu a 100 mg (0,42 mmol) 2,6-t//7erc-butylthiofenolu se rozpustilo v 0,7 ml ethanolu a zpracovalo se s 92 μί 5N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se mísila 19,5 h, a potom se reakce přerušila nasyceným roztokem chloridu sodného a extrahovala 25 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 10 ml ethylacetátu.
Organické vrstvy se spojily, vysušily síranem sodným a odpařily na hnědý olej. Čištění oleje se provedlo radiální chromatografií použitím desek se 2 mm silikagelu a směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluentu, dostalo se 37 mg 2,6-J/7erc-butyl-4-thio(2',4'-dinitrobenzyl)fenolu (výtěžek 21 %)jako žlutého oleje.
1H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 8,74 (app d, J = 2,4 Hz, 1H); 8,24 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, IH); 7,29 (d, J = 8,8 Hz, IH); 6,98 (s, 2H); 5,35 (s, IH); 4,36 (s, 2H); 1,34 (s, I8H).
Příklad 6
2,6-/?/7erc(butyl-4-thio-/4'-(trifluormethyl)benzylZfenol Popis reakce:
1 00 mg (0,42 mmol) 4-(trifluormethyl)benzylbromidu a 100 mg (0,42 mmol) 2,6-c//7erc-butyl4-thiofenolu se rozpustilo v 0,7 ml ethanolu a zpracovalo se s 97 μί 5N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs během 30 min zhnědla a objevila se precipitace. Reakční směs se mísila 22 h, a potom se reakce přerušila nasyceným roztokem chloridu sodného a ethylacetátem. Vodné vrstvy se zpětně extrahovaly dvakrát 10 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a odpařily na hnědooranžovou pevnou látku. Čištění pevné látky radiální chromatografií použitím desek se 4 mm silikagelu a směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluentu) se dostalo 140 mg /2,6-Jí7erc-butyl-4-thÍo-/4'-(trifluormethyl)benzyI/fenoIu (výtěžek 84 %) jako žluté pevné látky.
*H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,48 (AB d, J = 8,0Hz, 2H); 7,20 (AB d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,01 (s, 2H); 5,24 (s, IH); 3,93 (s, 2H); 1,33 (s, 18H).
Příklad 7
2,6-Dí7erc_butyM~-thio/(2'-furankarboxylát)-5-methyl/fenol Popis reakce:
-32CZ 301183 B6
116 mg (0,49 mmol) 2,6-^ň7erc-butyl-4-thiofenolu se rozpustilo ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu, mísilo se a zpracovalo se s 23 mg (0,58 mmol) hydridu sodného (60% suspenze v minerálním oleji). Výsledný žlutý roztok se zpracoval s 95 mg (0,54 mmol) methyl-5-(chlonnethyl)2-furoátu. Hnědá směs se mísila 22 h a potom se reakce přerušila roztokem chloridu sodného.
Extrakcí třikrát 3 ml ethylacetátu, spojením organických vrstev a vysušením síranem hořečnatým s následným odstraněním rozpouštědla rotační evaporací se dostal surový olej. Surový produkt se eluoval na 2 x 500 μ deskách preparativní tenkovrstevné chromatografie (pTLC) (silikagel, směs hexanů a dichlormethanu v poměru 1:1 jako eluent), aby se dostalo 132 mg očekávaného meziproduktu (výtěžek 72 %). 132 mg (0,35 mmol) meziproduktu se přidalo ke 3 ml směsi methanolu io tetrahydrofuranu a vody v poměru 4:1:1, mísilo se a zpracovalo se s 50 mg (1,2 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného. Směs se mísila 18 h při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo odpařilo, aby se dostalo 94 mg 2,6-ť//te/r-butyl-4-thio-/(2'-fiirankarboxylát)-5-methyl/fenolu (výtěžek 74 %) jako žlutohnědé pevné látky.
is 'HNMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,21 (d, J = 3,2Hz, IH); 7,19 (s, 2H); 6,17 (d, J = 3,2Hz, IH); 5,30 (široký s, IH); 4,00 (s, 2H); 1,40 (s, 18H).
Příklad 8
2,6-Z)/Zerc-butyl-4-thio(4 -methyl-N,N-dimethylbenzensulfonamid)fenol Popis reakce:
180 mg (0,755 mmol) 2,6-J/7erc-butyl-4-thiofenolu se rozpustilo v 1,5 ml ethanolu a zpracovalo se s 0,15 ml (0,75 mmol) 5N roztoku hydroxidu sodného. Po 5 min se přidal roztok 210 mg (0,755 mmol) 4-(N,N-dimethylsulfonamid)benzylbromidu v 1,5 ml ethanolu. Výsledná směs se mísila 3 h při teplotě místnosti. Reakce se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové utlumila na hodnotu pH 7, zředila 3 ml vody, extrahovala dvakrát 10 mí etheru, rozdělila a vysušila síranem horečnatým. Surová reakční směs se Čistila sloupcovou chromatografií na silikagelu a eluovala směsí etheru a hexanu v poměru 30:70, a následně směsí etheru a hexanu v poměru 40:60. Příslušné frakce se spojily, aby se dostalo 160 mg požadovaného produktu.
‘H NMR (CDCls, 400MHz): δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,08 (s, 2H);
5,27 (s, 1H); 2,69 (s, 6H); 1,36 (s, 18H).
Příklad 9
2,6-D/7erc-butyM-sulfinyl(4 '-nitrobenzyl)fenol
Popis reakce:
157 mg (0,42 mmol) 2,6-J//erc-butyI^thio(3'-nitrobenzyl)fenolu se přidalo přidal se mCPBA. 45 Po 15 min se ke 4,2 ml dichlormethanu a reakční směs zředila 15 ml etheru a dvakrát promyla ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, a následně jednou 5 ml vody a jednou 5 ml roztoku chloridu sodného. Etherová vrstva se vy sušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila. Výsledný olej se čistil radiální chromatografií na silikagelu za eluování v koncentračním gradientu od směsi etheru a hexanu v poměru 30:70 ke směsi etheru a hexanu v poměru
80:20. Pří slušné frakce se spojily (Rf= 0,2, směs etheru a hexanu v poměru 80:20) a odpařily, aby se dostalo 50 mg 2,6-t//7erc-butyl’4-thio(3'-nitrobenzyl)fenolsulfoxidu.
'HNMR (CDCIj, 400 MHz): δ 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,07 (široký s, 4H); 5,57 (široký s, IH); 4,13 (d, J = 12,4 Hz, 2H); 4,01 (d, J = 12,4 Hz, 2H); 1,36 (s, 18H).
-33CZ 301183 B6
Příklad 10
2,6-£h7erc-buty l-4-/su Ifony 1(4' -n itrobenzy 1 )/feno 1 5 Popis reakce:
157 mg (0,42 mmol) 2,6-í//7é,rc-butyl—4—thio(3 '-n itrobenzy l)fenolu se přidalo ke 4,2 ml dichlormethanu a přidal se mCPBA, Po 15 min se reakční směs zředila 15 ml etheru a dvakrát promyla 5 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, a následně jednou 5 ml vody ajednou ío 5 ml roztoku chloridu sodného. Etherová vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila. Provedla se chromatografie výsledného oleje radiální silikagelovou chromatografií za eluování v koncentračním gradientu od směsi etheru a hexanu v poměru 30:70 ke směsi etheru a hexanu v poměru 80:20. Příslušné frakce se spojily (Rf=0,5, směs etheru a hexanu v poměru
80:20) a odpařily, aby se dostalo 72 mg produktu.
8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,38 (s, 2H); 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 5,84 (s, IH); 4,35 (s, 18H).
Příklad 11
2,6-£>/7erc-butyM-thio-(4'-acetoxybenzyl)fenol Popis reakce:
Roztok 110 mg (0,46 mmol) 2,6-čťj/ezr-butylthiofenolu ve 4 ml bezvodého dimethylformamidu se zpracoval s 25 mg (0,63 mmol) hydridů sodného (60% disperze v minerálním oleji) a nechal se 15 min mísit při teplotě místnosti. Oranžová směs se zpracovala se 77 mg (0,42 mmol) 4-(chlormethyl)fenylacetátu za vzniku rezavě hnědé barvy. Směs se mísila 6,5 h, potom se zředila 20 ml ethylacetátu a promyla 25 ml deionizované vody. Organická vrstva se promyla nasyceno ným roztokem chloridu sodného a potom se odpařila, aby se dostal surový olej. Čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluentu se dostalo 38 mg 2,6-ťtfférc-butyM-thio(4'-acetoxybenzyl)fenolu (výtěžek 21 %) jako oleje.
‘HNMR (CDC13, 400MHz): δ 7,17 (AB d, J = 8,8Hz, 2H); 7,10 (s, 2H); 6,97 (AB d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,23 (s, IH); 3,94 (s, 2H); 2,29 (s, 3H); 1,37 (s, 18H).
Příklad 12
2,6-D/7erc butyl-4-thio(4'-methylbenzyl)fenol Popis reakce:
Roztok 153 mg (0,64 mmol) 2.6-<7z7ívr butylthiofenolu v 1,6 ml bezvodého tetrahydrofuranu se mísil a zpracoval s 34 mg (0,85 mmol) hydridů sodného (60% suspenze v minerálním oleji), aby se dostala tmavá, oranžově hnědá směs. Přidalo se 122 mg (0,66 mmol) 4-methylbenzylbromidu. Směs se mísila přes noc. Vývoj reakce se monitoroval TLC chromatografií (hexany jako eluent, zobrazeno UV a PMA/char). Po přibližně 24 h se vznik produktu detekoval TLC (PMA barvením se dostala modroČemá skvrna). Reakce se ukončila směsí nasyceného chloridu sodného a ethylacetátu. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 5 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se vysušily bezvodým síranem hořečnatým, a potom zfíltrovaly k odstranění vysoušedla. Odpařením rozpouštědla rotační evaporací se dostal surový olej, který se dvakrát eluoval použitím 2 x 500 μ desek preparativní tenkovrstevné chromatografie (silikagel, hexany jako eluent).
-34CZ 301183 B6
Izolovalo se 70 mg 2,6-J/terc-butyM-thio(4'-methylbenzyl)fenolu (výtěžek 32 %) jako žluté pevné látky.
*H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,10 (s, 2H); 7,07 (s, 4H); 5,22 (s, IH); 3,94 (s, 2H); 2,33 (s, 3H); 5 1,38 (s, 18H).
Příklad 13 io 2,6-Z)//m:-butyl-4-thÍo(4'-fluorbenzyl)fenol Popis reakce:
Roztok 110 mg (0,46 mmol) 2,6—<7/7erc-butylth io fenolu v 0,7 ml ethanolu se zpracoval s 92 μΐ
5N roztoku hydroxidu sodného. Hnědá směs se potom zpracovala s 52 μί (0,42 mmol) 4-fluorbenzylbromidu a mísila 24 h. Směs se zalila nasyceným roztokem chloridu sodného a extrahovala 20 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 10 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a potom odpařily, aby se dostal surový produkt. Čištěním MPLC (silikagel) s použitím gradientu rozpouštědel od 100 % hexanů ke směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 19:1 se dostalo 119 mg produktu, který byl kontaminován výchozím thiolem. Dalším čištěním preparativní tenkovrstevnou chromatografií (pTLC) použitím 2 χ 500μ desek se silikagelem a směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 19:1 jako eluentu se dostalo 34 mg
2,6-J//erc-butyl-4-thio(4'-fluorbenzyl)fenolu (výtěžek 34 %).
1H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,09 (AB t, J = 8,8 Hz, 2H); 7,07 (s, 2H); 6,92 (AB t, J = 8,8 Hz,
2H); 5,23 (s, IH); 3,91 (s, 2H); 1,36 (s, 18H).
Příklad 14
2,6-D/férc-butyM—thio(3'-propansulfonát)fenol
Popis reakce:
2 00 mg (0,84 mmol) 2,6-£>íterc-butylthiofenolu a 207 mg (0,92 mmol) kyseliny 3-brompropansulfonové se přidalo k ethanolu a zpracoval se s 0,18 ml 5N roztoku hydroxidu sodného. Reakce se potom nechala mísit 90 h, a potom se reakce ukončila 1 ml 0,3N roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahovala 10 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpařilo rotační evaporací na silikagelu a čistila se MPLC použitím gradientu rozpouštědel 100% CH2C12, a následně 100 ml směsi CH2C12 a methanolu v poměru 4:1, a následně směsi CH2CI2 a methanolu v poměru 4:1 obsahující 0,4 ml acetonu, dostalo se 126 mg 2, 6-ťů'terc-butyM-thio(3'-propansulfonát)fenolu (výtěžek 42 %)jako bělavé pevné látky.
*H NMR ((CD3)2SO, 400MHz): δ 7,06 (s, 2H); 2,88 (app t, J = 7,2, 7,6 Hz, 2H); 2,52-2,48 (m,
2H); 1,88 (s, 2H); 1,80 (pent, J = 7,2, 7,6Hz, 2H); 1,35 (s, 18H).
LRMS: Neg. Ion. ES 359 (M-H).
Příklad 15
2,6-Z)/7erc-b uty 1-4—th io[5'-methy 1-2'-/(dimethy lam ino)methy l/furan]feno 1
-35CZ 301183 Bó
Popis reakce:
Roztok 112 mg (0,24 mmol) 2,6-ťř//erc-butyl—4-thiofenoldi sulfidu a 25 mg (0,13 mmol) 2-/(dimethylamino)methyl/-5-(hydroxymethyl)furanu ve 2,4 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zpracoval se s32mg (0,13 mmol) tributylfosfinu. Reakční smés se 60 h mísila, potom se rozpouštědlo odpařilo rotační evaporací, aby se dostal světle žlutý olej. Surový olej se čistil radiální chromatografií (2mm deska silikagelu, směs CH2C12 a methanolu v poměru 95:5 jako eluent), aby se dostalo 7,3 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako světle žluté amorfní pevné látky (výtěžek 7,5 %).
io
Ή NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,17 (s, 2H); 6,22 (d, J = 3,2 Hz, IH); 5,97 (d, J = 3,2 Hz, IH); 5,22 (široký s, H); 3,95 (s, 2H); 3,72 (s, 2H); 2,37 (s, 6H); 1,40 (s, 18H).
Příklad 16
2,6-£h7erc-butyI-4-thio/3'-(dimethy lam ino)propyl/fenol Popis reakce:
Roztok 119 mg (0,5 mmol) 2,6-Ji7erc-butylthiofenolu v 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu se mísil a zpracoval s 22 mg (0,55 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji). Přidalo 79 mg (0,5 mmol) 3-(d imethy lam ino)propy Ich loridhydrochloridu a hnědá směs se 2 dny mísila. TLC chromatografie (eluentem byla směs hexanů a CH2C12 v poměru 1:1, zobrazeno UV a PMA/char) ukázala převahu výchozích látek. Směs se zpracovala s 0,5 mmol 5N roztoku hydroxidu sodného, a potom se mísila pres noc. Analýza TLC ukázala výskyt nové UV-aktivní látky (nízký Rf, pruhy). Reakce se ukončila směsí nasyceného chloridu sodného a ethylacetátu. Vodná vrstva se zpětně extrahovala ethylacetátem, spojené organické vrstvy se vysušily bezvodým síranem hořečnatým. Vysoušedlo se odstranilo filtrací. Odpařením rozpouštědla rotač30 ní evaporací se dostal hnědý olej. Čištěním preparativní tenkovrstevnou chromatografií (pTLC) použitím 2 x 500 μ desek (silikagel) a ethanolu jako eluentu se dostalo 61 mg 2,6-diterc-butyl4-thio/3'-(dimethylamino)propyl/fenolu jako světle žluté pevné látky (výtěžek 37 %).
‘H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,24 (s, 2H); 5,20 (s, IH); 2,85 (t, J - 7,6, 7,2 Hz, 2H); 2,37 (t, J = 7,6, 7,2 Hz, 2H); 2,20 (s, 6H); 1,77 (q, J = 7,6, 7,0 Hz, 2H); 1,42 (s, 18H).
Příklad 17
2,6-Z)/7erc-butyl—4—thio[/—1 '-(acetoxy)/pentyl]fenol
Popis reakce:
200 mg (0,84 mmol) 2,6-ZVfórc-butyM-thíofenolu se rozpustilo v 7, 6 ml dimethylformamidu 45 a zpracoval se 46 mg (1,1 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji), aby se dostala oranžová směs. Po 15 min se přidalo 0,12 ml (0,76 mmol) 5-chlorpentylacetátu. Směs se mísila 25 h, potom se zředila 20 ml ethylacetátu a promyla 25 ml vody. Organické vrstva se promyla roztokem chloridu sodného, a potom se odpařila rotační evaporací. Surová látka se čistila radiální chromatografií (2mm deska se silíkagelem, směs hexanů a ethylacetátu v poměru so 85:15 jako eluentu), aby se dostalo 93 mg 2,6-diterc-butyl^L-thio[/-1 '-(acetoxy)/pentyl]fenolu jako světle žluté amorfní pevné látky (výtěžek 30 %).
'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,23 (s, 2H); 5,20 (s, IH); 4,05 (app t, J = 6,4, 7,2 Hz, 2H); 2,83 (app t, J = 6,8, 7,2 Hz, 2H); 2,04 (s, 3H); 1,66-1,58 (široký m, 4H); 1,50-1,42 (široký m, 2H); 55 l,43(s,18H).
-36CZ 3UUS3 B6
Příklad 18
2,6-£>z7erc-butyI-I-methoxy-4-thio/4Xtrifluormethyl)benzyl/benzen 5 Popis reakce:
mg (0,15 mmol) 2,6-£)/7erc-butyl-4-thio/4 -(trifluormethyl)benzyl/fenolu se přidalo k 0,75 ml dimethylformamidu a přidalo se 9 mg (0,225 mmol) 60% disperze hydridu sodného minerálním oleji, a následně 0,014 ml (0,225 mmol) methyljodidu. Po 0,5 h se reakce přerušila ίο 1 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a zředila 10 ml etheru. Etherová vrstva se promyla jednou 3 ml vody a jednou 3 ml roztoku chloridu sodného, vysušila síranem horečnatým, zfiltrovala a odpařila. Výsledný olej se čistil radiální silikagelovou chromatografií za eluování hexanem, a následně směsí etheru a hexanu v poměru 1:99, aby se dostalo 20 mg produktu.
’H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,20 (d, J = 8,0Hz, 2H); 7,01 (s, 2H); 3,93 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 1,33 (s, 18H).
Příklad 19
2,6-Ih7erc-butyl-4-thio/4'-(niethyl)fenylethanol/fenol Popis reakce:
300 mg (0,86 mmol) Sloučeniny z příkladu 1 se rozpustilo v 17,2 ml tetrahydrofuranu a ochladilo na -78 °C. Přidalo se 1,72 ml (1,72 mmol) 2M roztoku borandimethylsulfidu v tetrahydroforanu a mísilo se přes noc pod dusíkovou atmosférou, přičemž se ochlazená lázeň nechala ohřát na teplotu místnosti. Reakce se ochladila na teplotu 0 °C, přidalo se 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a mísilo se přes noc. Rozpouštědla v reakční směsí se odpařila ve vakuu a odpa30 rek se rozpustil ve 25 ml ethylacetátu, jednou promyl 5 ml roztoku chloridu sodného, jednou 5 ml IN roztoku hydroxidu sodného a jednou 5 ml roztoku chloridu sodného. Vrstva ethylacetátu se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala, odpařila a provedla se chromatografie na sílikagelu za eluování směsí etheru a hexanů v poměru 40:60, aby se vy těžilo 198 mg produktu.
’H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,12 (s, 4H); 7,09 (s, 2H); 5,21 (s, IH); 3,94 (s, 2H); 3,84 (široký s, 2H); 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 1,36 (s, 18H).
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém z tvoří etherovou skupinu, se mohou připravit známými postupy a způsoby, nebo jejich běžnými obměnami. Obecné schéma syntézy přípravy slou40 čenin obecného vzorce II, ve kterém z tvoří etherovou skupinu, ukazuje schéma B, ve kterém mají všechny substituenty výše definovaný význam, pokud není definováno jinak.
Schéma B
Množství probukolu (obchodně dostupného od Sigma Cemicals) se v 0,1 M roztoku tetrahydrofuranu zpracuje se 2 ekvivalenty hydridu sodného a mísí se 30 min při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidají 3 ekvivalenty primárního alkylbromidu nebo alkyljodidu a reakce se mísí 16 h při teplotě místnosti. Reakce se ukončí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a zředí ehylacetátem. Vodná vrstva se odstraní a vrstva ethylacetátu se promyje vodou, a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Roztok ethylacetátu se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje gravitační filtrací nebo ve vakuu, a potom odpaří. Produkt se čistí silikagelovou chromatografií.
-37CZ 301183 B6
Alternativním způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Z tvoří etherovou skupinu, je zpracování probukolu s primárním alkoholem způsobem podle Mitsunobu, Synthesis 1, 1981).
Druhým alternativním způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Z tvoří etherovou skupinu, je zpracování probukolu s primárním alkylbromidem nebo alkyljodidem v acetonitrilu v přítomnosti fluoridu draselného absorbovaného na oxidu hlinitém způsobem podle Ando a kol., Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 2504-2507 (1982).
io Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém z tvoří esterovou skupinu, mohou být připraveny použitím dobře známých postupů a způsobů uznávaných průměrným odborníkem v oboru. Obecné schéma syntézy přípravy sloučenin obecného vzorce II, ve kterém z tvoří esterovou skupinu, ukazuje schéma C, ve kterém mají všechny substituenty výše definovaný význam, pokud není definováno jinak.
Schéma C
Množství probukolu se v 0,1M roztoku tetrahydrofuranu zpracuje se 2 ekvivalenty hydridu sodného a mísí 30 min při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidají 3 ekvivalenty primárního chloridu nebo anhydridu kyseliny a reakce se mísí 16 h při teplotě místnosti. Reakce se přeruší IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a zředí ehylacetátem. Vodná vrstva se odstraní a vrstva ethylacetátu se promyje vodou, a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Roztok ethylacetátu se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje gravitační filtrací nebo ve vakuu, a potom odpaří. Produkt se čistí silikagelovou chromatografií.
Výchozí materiály použité v popsaných obecných způsobech syntézy ve výše uvedených reakčních schématech jsou snadno dostupné nebo se mohou snadno připravit podle standardních způsobů a postupů. Probukol je snadno dostupný od Sigma Chemicals.
Následující příklady poskytují typické syntézy, jak se popisují ve schématech B a C. Tyto příklady jsou chápány jako pouze ilustrativní a žádným způsobem nejsou zamýšleny k vymezení rozsahu tohoto vynálezu.
Příklad 20
4—{[ 1-/(3,5-Bis(l, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l -methy lethy l]thio}—2,6—bis( 1,1-dimethylethyl)fenylmethylester kyseliny pentandiové
Popis reakce:
2,8 g (5,5 mmol) probukolu se přidalo ke 25 ml tetrahydrofuranu, přidalo se 528 mg (13,2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji, a následně se přidalo 0,751 ml (6,6 mmol) methyl45 chloroformy Ibuty rátu. Po 2 h se reakce ukončila 3 ml methanolu, a následně 10 ml vody. Reakční směs se extrahovala 50 ml etheru, odpařila a provedla se chromatografie na silikagelu za eluování v koncentračním gradientu od směsi etheru a hexanů v poměru 0:100 ke směsi etheru a hexanů v poměru 20:80. Reakcí se dostalo 500 mg produktu.
7,63 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,82 (s, IH); 3,71 (s, 3H); 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,50 (t, J = 7,2 Hz,
2H); 2,07 (pent, J = 7,6 Hz, 2H); 1,47 (s, 6H); 1,44 (s, 18H); 1,34 (s, 18H).
-38CZ 301183 B6
Příklad 21
4-{ (1 —/3,5—bis( 1, 1-dimethylethy l)-4_/(4-nitrofenyl)methoxy/feny l/thio]-l-methy lethyl]thio}2,6-bis( 1, 1-dimethylethy l)fenol
Popis reakce:
Roztok 100 mg (0,19 mmol) probukolu v 1 ml bezvodého dimethylformamidu se mísil a zpracoval sil mg (0,28 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji), a následně se ío přidalo 63 mg (0,24 mmol) 4-nitrobenzyíjodidu. Směs se 18 h mísila, během této doby se zbarvila žlutozeleně. Směs se přelila roztokem chloridu sodného, a potom se extrahovala třikrát ml etheru. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a rotační evaporací odpařily, aby se dostal hnědý olej. Čištěním radiální chromatografii (2mm vrstva silikagelu, směs hexanů a CH2C12 v poměru 1:1 jako eluent) se dostalo 53 mg produktu (výtěžek
43 %).
'H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 7,35 (s, 2H); 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 6,79 (s, 2H); 5,41 (s, IH); 3,13 (s, 2H); 1,45-1,43 (přesahující s, 21H); 1,14 (s, 21H).
Příklad 22 /4-{ [ 1-/(3,5-bis( 1,1 -dimethy lethyl)-4-hydroxyfeny lthio/-l-methy lethyl]thio}-2,6—bis( 1,1-dimethylethyl)fenyl/monoester kyseliny butandiové
Popis reakce:
Do 50ml baňky se zpětným chladičem se přidalo 1,0 g (1,93 mmol) probukolu a 16 ml tetrahydrofuranu, K roztoku se přidalo 0,23 g (5,75 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji.
K bílé zakalené směsi se přidalo 0,58 g (5,8 mmol) anhydridu kyseliny jantarové ve 12 ml tetrahydrofuranu. Reakce se zbarvila tmavě purpurově a mísila se 3 h při teplotě místnosti. Tmavě purpurově zbarvená reakční směs se okyselila 25 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahovala 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a odpařily za obdržení oranžové pevné látky. Oranžová pevná látka se rozpustila v etheru a provedla se chromatografie na silikagelu za eluování v koncentračním gradientu od směsi hexanu a etheru v poměru 70:30 ke směsi hexanu a etheru v poměru 0:100, Příslušné frakce se spojily a odpařily za obdržení 170 mg (0,276 mmol) bílé pevné látky (výtěžek 14 %).
TLC (silikagel, směs etheru a hexanu v poměru 60:40 + 10 kapek acetonu, Rf = 0,35);
'H NMR (CDCh, 400 MHz): δ 7,61 (s, 2H); 7,43 (s, 2H); 5,38 (s, IH); 2,97 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 1,45 (s, 8H); 1,42 (s, 16H); 1,32 (s, 18H).
Příklad 23
4-{ [ 1-/(3,5-Bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-1 —methy lethyljthio} —2,6—b is( 1,1 -dimethylethyl)fenylester kyseliny 5-nitro-2-furankarboxylové so Popis reakce:
Roztok 200 mg (0,39 mmol) probukolu ve 3,9 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zpracoval s 23 mg (0,58 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) a mísil se 10 min při teplotě místnosti. Po přidání 136 mg (0,77 mmol) 4-nitrofuroylchloridu se čirá směs zbarvila purpurově. Směs se mísila 47 h, během této doby se zbarvila hnědě a objevila se precípitace.
-39CZ 301183 B6
Reakční směs se zředila 40 ml ethylacetátu, promyla 15 ml vody, potom se vysušila síranem sodným a rotační evaporací se odpařila, aby se dostala surová, žlutooranžová látka. Čištěním radiální chromatografií (2mm vrstva silikagelu, směs hexanů a CH2CI2 v poměru 1:1 jako eluent) se dostalo 83 mg 4,4'-isopropylidendithio)-/O-(5''-nítro-2-furoyl}-2',6'-í//terc-Butylfenol/5 (2,6-ťftterc-butylfenolu) (výtěžek 33 %).
’HNMR(CDC13, 400 MHz): 6 7,70 (s, 2H); 7,50 (d, J = 4,0 Hz, IH); 7,45 (d, J-3,6 Hz, IH); 7,45 (s, 2H); 5,39 (s, IH); 1,50 (s, 6H); 1,45 (s, 14H); 1,35 (s, 22H).
Příklad 24
Kyselina 4-[4—{[ 1-/(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}2.6- d imethyl fenoxy] butanová
Popis reakce:
0,24 g (0,55 mmol) 4,4HIsopropylidendithioH2',6'-dimethylfenol)-(2,6-íft7m;-butylfenolu) se rozpustilo v 5,5 ml bezvodého dimethylformamidu. Ke směsi se přidalo 33 mg (1,38 mmol) hydridů sodného, a následně 188 mg (0,83 mmol) methyl-4—jodbutyrátu. Výsledná směs se mísila 4,5 h při teplotě místnosti, během této doby se zbarvila zeleně. Reakce se ukončila asi 6 ml 0,3N roztoku kyseliny chlorovodíkové, která způsobila zbarvení směsi na žluto. Po zředění směsi 25 ml etheru se promyla 10 ml vody a 10 ml roztoku chloridu sodného. Roztok se vysušil síranem hořečnatým, a potom se rotační evaporací odpařil. Čištěním MPLC (silikagel, gradient rozpouštědla od 100 % hexanů, a následně směs hexanů a etheru v poměru 90:10, a následně směs hexanů a etheru v poměru 80:20) se dostalo 197 mg požadovaného meziproduktu jako žlutého oleje (výtěžek 67 %). 187 mg (0,35 mmol) oleje se přidalo ke 3,5 ml směsi methanolu, tetrahydrofuranu a vody v poměru 4:1:1. Přidalo se 44 mg (1,05 mmol) monohydrátu hydroxidu Iithného a směs se mísila 1,75 h při teplotě místnosti. Reakční směs se potom okyselila 0, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 4. Extrakcí třikrát 15 ml ethylacetátu, s následným vysušením spojených extraktů síranem hořečnatým a odpařením rotační evaporací se poskytl surový produkt Čištěním MPLC (silikagel, gradient rozpouštědla od 100% hexanů ke směsi etheru a hexanů v poměru 60:40 (okyselené stopou kyseliny octové)) se dostalo 100 mg 4,4'-isopropylidendithio)-/0-(y”hutyrát)-2ř,6,-dimethylfenol/(2,6-í//zerc-butylfenolu)jako žlu35 té pěny (výtěžek 55 %) ’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,44 (s, 2H); 7,25 (s, 2H); 5,38 (s, IH); 3,83 (app t, J = 6,0 Hz, 2H); 2,68 (app t, J = 8,0 Hz, 2H); 2,25 (s, 6H); 2,14 (m, 2H); 1,47 (s, 6H); 1,45 (s, 18H).
Příklad 25
4-[4-{ [ l-/(4-(4-Aminobutoxy)-3,5-bís( 1,1-dimethy lethy l)fenyl)th i o/-1 -methy lethy l]th 10} 2.6- bis-(1,1-dimethylethyl)fenol
Popis reakce:
622 mg (1,44 mmol) 4,4'-(Isopropylidendithio)-(2',6'dimethylfenol)-(2,6--ť//Zerc-butylfenolu) se rozpustilo ve 14,4 ml bezvodého dimethylformamidu a zpracovalo se 144 mg (3,6 mmol) hydridů sodného. Přidalo se 266 mg (0,72 mmol) tetrabutylammoniumjodidu, a následně 608 mg (2,2 mmol) (N-brombutyl)ftalimidu. Směs se mísila 17 h při teplotě místnosti, během této doby se zbarvila tmavě zeleně. Směs se přelila 6 ml 0,3N roztoku kyseliny chlorovodíkové, potom se zředila 100 ml etheru. Promytí se provedlo 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného. Vodná vrstva se zpracovala s chloridem sodným, a potom se zpětně extrahovala etherem. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem hořečnatým, a potom odpařily rotační evaporací. Čištěním
-40CZ 301183 Bó
MPLC (silikagel, gradient rozpouštědla od 100 % hexanů ke směsi hexanů a etheru v poměru 75:25) se dostalo 750 mg požadovaného produktu jako žlutohnědého oleje (výtěžek 82%). 563 mg (0,89 mmol) meziproduktu se rozpustilo v 8,9 ml bezvodého dimethylformamidu a zpracovalo s 0,83 ml (27 mmol) hydrátu hydrazinu. Směs se mísila 42 h při teplotě místnosti. Reakění směs se zpracovala s 8,9 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a mísila 1,5 h, přidal se hydrogenuhličitan sodný, aby se upravilo pH na hodnotu 7, a potom se reakční směs extrahovala dvakrát 15 ml ethylacetátu a vysušila síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla rotační evaporací, s následným čištěním MPLC (silikagel, gradient rozpouštědla od směsi methanolu a CH2CI2 v poměru 50:50 ke směsi methanolu, CH2CI2 aNH|OH v poměru 49,5:49,5:1 se dostalo
93 mg 4,4'-(isopropylidendithio)-/0-(aminobutyl)-2',6'-dimethylfenol/-(2,6-dj7erc-butylfenolu) (výtěžek 21 %).
‘HNMR(CDCb, 400 MHz): δ 7,42 (s, 2H); 7,22 (s, 2H); 5,55 (s, IH); 3,76 (app t, J = 6,8Hz, 2H); 2,78 (app t, J - 6,8 Hz, 2H); 2,24 (s, 6H); 1,83 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 1,45 (s, 6H); 1,42 (s, 18H).
Příklad 26
4-[4-{ [ l-/(4-(4-Ammobutoxy)-3,5-bis( 1,1-dimethy lethy l)fenyl)thio/-l-methy lethy l]thio}-2,
6-b is—(1,1-d imethy lethyl)fenol Popis reakce:
5 g (9,7 mmol) Probukolu se rozpustilo ve 14,5 ml bezvodého dimethylformamidu a zpracovalo se s3,82g (13,6 mmol) (N-brombutyl)ftalimidu a 7,03 g (48,4 mmol) fluoridu draselného na oxidu hlinitém Reakční směs se mísila 18 h při teplotě místnosti, potom 4 h při teplotě 80 °C. Směs se zfiltrovala pres frit a zbytek se promyl jednou 10 ml vody a 10 ml etheru. Filtrát se zředil 200 ml etheru, a potom se promyl 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem horečnatým a odpařily rotační evaporací. Čištěním MPLC (silikagel, gradient rozpouštědla od 100 % hexanů ke směsi hexanů a etheru v poměru 80:20) se dostalo 346 mg požadovaného meziproduktu jako hnědé pěny (výtěžek 5%), 314 mg (0,44 mmol) meziproduktu se přidalo ke 4,4 ml dimethylformamidu a zpracovalo s 0,41 ml (13 mmol) hydrátu hydrazinu, aby se dostala zelená barva. Směs se mísila 16 h při teplotě místnosti, potom se zpracovala se 4,7 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a mísila dalších
1,5 h. Přidal se hydrogenuhličitan sodný, aby se upravilo pH na hodnotu 7. Extrakcí dvakrát 30 ml ethylacetátu, s následným promytím organických extraktů 20 ml roztoku chloridu sodného, vysušením síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla rotační evaporací se dostala kapalná látka zelené barvy. Čištěním MPLC (silikagel, gradient rozpouštědla od 100 % CH2C12 ke směsi
CH2C12 a methanolu v poměru 90:10) se dostalo 182 mg 4,4'-(ísopropylidendithio)-/0-(aminobutyl)-2',6'-<//7erc-butylfenol/-(2,6-ť/í7erc-butylfenolu) jako žluté pevné látky (výtěžek 71 %).
‘HNMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2H); 7,44 (s, 2H); 5,28 (s, IH); 5,25 (široký s, 2H); 3,72-3,69 (m, 2H); 2,92-2,88 (m, 2H); 1,94-1,90 (m, 2H); 1,73-1,69 (m, 2H); 1,43 (s, 22H);
l,40(s, 20H).
Příklad 27
4-{[ 1-/(3,5-Bis( 1, l-dimethylethyl}-4-hydroxyfenyl)thio/-l -methy lethy 1] thio}—2,6—bis( 1,1 —dimethyletyl)fenylester kyseliny 4-hydroxybutanové
-41CZ 301183 B6
Popis reakce:
K roztoku 6,17 g (10 mmol) sloučeniny z příkladu 22 ve 200 ml tetrahydrofuranu ochlazenému na-78 °C se pomalu přidalo 10 ml 2M roztoku boranmethylsulfidu v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se mísila pres noc pod dusíkovou atmosférou, přičemž se chladná lázeň nechala ohřát na teplotu místnosti. Potom se ochladila na teplotu 0 °C, přidaly se 4 ml 37% kyseliny chlorovodíkové a směs se mísila pres noc při teplotě místností. Směs se odpařila na odparek a rozdělila mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se promyla 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného, a potom 100 ml roztoku chloridu sodného, vysušila se síranem ío hořečnatým a odpařila. Chromatografií na sílikagelu (dichlormethan jako eluent) se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpise jako viskózní odparek. Krystalizaci ze směsi hexanů a dichlormethanu se dostalo 5,5 g bílé krystalické látky. T. t.: 138 až 139 °C.
1H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,63 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,38 (s, 1H); 3,76 (t, 2H); 2,79 (t, 2H);
2,01 (m,2H); 1,47 (s,6H); 1,44 (s, 18H); 1,34 (s, 18H).
Příklad 28 20 [4-{ [ 1-/(3,5-Bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethy l]thio}-2,6-bis( 1,1 -dimethy lety l)fenoxy] methy lester kyseliny 2,2-dimethylpropanové Popis reakce:
K suspenzi 5,17 g (10 mmol) probukolu ve 30 ml acetonitrilu se přidalo 6,0 g (40 mmol) chlormethylpivalátu a 8,0 g 40% fluoridu draselného na oxidu hlinitém, Výsledná směs se mísila 18 h pod dusíkovou atmosférou za refluxování. Po ochlazení na teplotu místnosti se zfiltrovala a promyla 100 ml dichlormethanu. Filtrát se promyl 100 ml roztoku chloridu sodného, vysušil síranem hořečnatým a odpařil. Chromatografií na sílikagelu (eluentem byla směs hexanů a dichlormetha30 nu v poměru 4:1) se dostalo 0,39 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako žlutého oleje, 'HNMR (CDC1,, 400MHz):δ 7,59 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,49 (s, 2H); 5,38 (s, IH); 1,464 (s, 6H); 1,457 (s, 18H); 1,445 (s, 18H); 1,28 (s, 9H).
Příklad 29
4- {[ 1 -/(4-(4-Aminobutoxy)-feny I)thio/-1 -methy lethy IJthio}—2,6—bis—(I, I -dimethylethyl)fenol
Popis reakce:
Roztok 75 mg (0,18 mmol) 4.4'-{isopropylidendithio)-fenol)-(2,6-d/terc-butylfenolu) ve 2 ml bezvodého dimethylformamidu se mísil a zpracoval s 9 mg (0,23 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji), aby se dostala žlutá směs. Přidalo se 63 mg (0,22 mmol)
N-(4“brombutyl)ftalimidu, a následně 33 mg (0,22 mmol) jodidu sodného. Směs se zahrála na 120 °C a zbarvila se tmovozeleně. Po 24 h ukázala TLC (silikagel, CH2C12 jako eluent, zobrazeno pomocí UV, PMA/char) přítomnost výchozí látky pouze ve stopách, Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti, potom se promyla vždy 3 ml etheru a 3 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodná vrstva se zpětně extrahovala 3 ml etheru, spojené organické vrstvy se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a odpařily rotační evaporací, aby se dostal tmavě hnědý olej. Čištěním sloupcovou chromatografií (silikagel, sloupec 20 x 170 mm, CH2Cb jako eluent) se dostalo 69 mg požadovaného meziproduktu (výtěžek 69 %). 69 mg (0,11 mmol) meziproduktu se přidalo k 1 ml dimethylformamidu a mísilo. Přidalo se 8 μί (0,16 mmol) hydrátu hydrazinu, který způsobil barevnou změnu ze žluté na sytě modrozelenou, Reakční směs se mísila 1 týden při teplotě místnosti, během této doby se zbarvila jasně žlutě. TLC ukázala přítomnost výchozí látky.
-42CZ 301183 B6
Přidalo se dalších 0,5 ml (10,3 mmol) hydrátu hydrazinu, směs se mísila dalších 24 h, po této době se výchozí látka úplně spotřebovala. Směs se přelila 12N kyselinou chlorovodíkovou, aby se pH upravilo na hodnotu 3. Po 5 min míšení se přidal nasycený roztok hydrogenuhliěitanu sodného, aby se neutralizovala kyselina (konečná hodnota pH = 7). Přidal se ethylacetát a vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 2 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a odpařily rotační evaporací. Surový produkt se čistil sloupcovou chromatografií (silikagel, sloupec 15 x 110 mm, ethanol jako eluent), aby se dostalo 25 mg 4,4'-(isopropylidendithio)-/0-(aminobutyl)fenol/-(2,6-í/í/erc-butylfenolu) jako žluté pevné látky. (výtěžek 48 %).
'H NMR (CDCla, 400 MHz): δ 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,42 (s, 2H); 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 5,36 (široký s, IH); 3,97 (široký m, IH); 3,10 (široký m, 2H); 2,01-1,86 (přesahující m, 4H); 1,43 (s, 24H).
Příklad 30
Kyselina [4-{[l-/(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}fenoxy] butanová
Popis reakce:
Roztok 242 mg (0,6 mmol) 4,4'-(isopropylidendÍthio)-(fenol)-(2,6-ť//ře/'C-butylfenolu) v 6 ml bezvodého dimethylformamidu se mísil a zpracoval s53mg (1,3 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji), aby se dostal hnědý roztok. Reakční směs se zpracovala se
131 μΐ (0,9 mmol) methy 1-4-jódbutyrátu. Vývoj reakce se monitoroval TLC s použitím CH2C12 jako eluentu (zobrazeno pomocí UV, PMA/char). Po 24 h TLC tmavě zeleného roztoku ukázala převahu produktu. Směs se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného a etherem. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 6 ml etheru, spojené organické vrstvy se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a odpařily rotační evaporací, aby se dostal surový olej. Sloupcovou chromatografií (silikagel, sloupec 20 x 185 mm) s použitím jako eluentu se dostalo 232 mg požadovaného meziproduktu (výtěžek 77 %), který se přidal ke 3 ml směsi methanolu, tetrahydrofuranu a vody v poměru 4:1:1, a směs se mísila. Světle žlutý roztok se zpracoval se 39 mg (0,92 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného, aby se dostal zelenožlutý roztok. Směs se mísila při teplotě místnosti, dokud se nespotřebovala všechna výchozí látka (asi 18 h), potom se zpracovala s 12N roztokem kyseliny chlorovodíkové, aby se pH upravilo na hodnotu 2 (žlutá směs). Přidalo se 5 ml etheru, vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 5 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a odpařily rotační evaporací, aby se dostala surová pevná látka. Čištěním sloupcovou chromatografií (silikagel, sloupec 15 x 180 mm, směs hexanů a ethanolu v poměru 3:1 jako eluent) se dostalo 62 mg 4,4'-(isopropylidendithioj-/0-(Y-aminobutyrát)fenol/-(2,6-</iterc-butylfenolu) jako oleje (výtěžek 40 %).
’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,40 (s, 2H); 6,80 (d, J = 7,6Hz, 2H); 5,35 (s, IH); 3,93 (širokým, 2H); 2,51 (široký m, 2H); 2,07 (široký m, 2H); 1,42 (s, 18H); 1,25 (s, 6H).
Příklad 31
Kyselina [4-{ [1 -/(3,5—bis( 1,1-d imethy lethy l)-4-hydroxy feny l)thio/-l -methy lethy l]thio}-2,6bi s—(1,1-dimethy lethy l)fenoxy]octová
-43CZ 301183 B6
Popis reakce:
K 1,5 ml Dimethylformamidu se přidalo 0,5 g (0,967 mmol) probukolu a 0,31 g (1,45 mmol) ethyl-2-jódacetátu a 0,7 g 40% fluoridu draselného na oxidu hlinitém a reakční směs se mísila s 24 h. Reakční směs se zředila 25 ml etheru, zfiltrovala a dvakrát promyla 5 ml vody, Etherová vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila. Výsledný olej se čistil radiální chromatografií na silikagelu za eluování směsí etheru a hexanů v poměru 5:95, aby se dostalo
160 mg ethylesteru produktu. Ethylester se rozpustil ve 4 ml směsi tetrahydrofuranu, vody a methanolu v poměru 4:1:1, přidalo se 50 mg monohydrátu hydroxidu lithného a reakční směs se to 1 h mísila. Reakční směs se neutralizovala IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahovala dvakrát 10 ml etheru, vysušila síranem horečnatým, zfiltrovala a odpařila rotační evaporací.
Chromatografií na silikagelu a eluováním směsí etheru a hexanů v poměru 50:50 se dostalo 90 mg produktu.
'HNMR(CDC13,400 MHz): δ 7,55 (s, 2H); 7,40 (s, 2H); 5,35 (s, IH); 4,40 (s, 2H); 1,43 (s, 6H); 1,41 (s, 9H); 1,39 (s, 9H).
Příklad 32
4— {[ 1 —/(3,5—Bis( 1,1 —dimethy lethy 1)-^1-hydroxyfeny l)thio/— 1 —methy lethy l]thio}—2,6—bis—< 1,1dimethylethyl)fenylester glycinu
Popis reakce:
K roztoku 3,0 g (5,8 mmol) probukolu v 58 ml tetrahydrofuranu se přidalo 1,16 g (29,0 mmol) 60% hydridu sodného a reakční směs se mísila 0,5 h při teplotě místnosti. Přidal se kyselý chlorid ftaloylglycinu a reakční směs se mísila další 0,5 h. Reakční směs se potom zředila 150 ml ethylacetátu, přelila 5 ml vody, potom promyla dvakrát 50 ml vody a jednou 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysušila síranem horečnatým, zfiltrovala a odpařila. Provedla se chromatografie výsledného oleje na silikagelu za eluování 10% směsí ethylacetátu a hexanu, a následně 20% směsí ethylacetátu a hexanu, aby se dostalo 610 mg esteru ftaloylglycinu. Ester ftaloylglycinu se přidal k 8,6 ml dimethylformamidu a přidalo se 0,136 ml (2,34 mmol) hydrátu hydrazinu a reakční směs se mísila přes noc. Přidalo se 5 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se mísila další hodinu. Reakční směs se zředila 25 ml ethylacetátu a promyla jednou 10 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstva ethylacetátu se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala, odpařila a provedla se chromatografie na silikagelu za eluování 1% směsí methanolu a dichlormethanu, a následně 1,5% směsí methanolu a dichlormethanu, aby se dostalo 334 mg produktu.
7,64 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,39 (široký s, 1H); 3,76 (s, 2H); 1,48 (s, 6H); 1,44 (s, 18H); 1,33 (s, I8H).
Příklad 33 [4- {[1-/(3,5—bis(l, 1- Dimethylethyl)-^-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6- bis-(1,1dimethylethyl)fenyl]monoester kyseliny pentandiové
Popis reakce:
Do 50ml baňky se zpětným chladičem se přidal 1,0 g (1,93 mmol) probukolu a 20 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidalo 0,16 g (4 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji. K bílé zakalené směsi se přidalo 0,170 g (3 mmol) anhydridu kyseliny glutarové ve 12 ml tetrahydro55 furanu. Reakční směs se mísila 3 h při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselila 25 ml IN roz-44CZ 301183 B6 toku kyseliny chlorovodíkové a dvakrát se extrahovala 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se vysušily síranem horečnatým, zfíltrovaly a odpařily za obdržení žlutého oleje. Žlutý olej se rozpustil v etheru a provedla se chromatografíe na silikagelu s koncentračním gradientem od směsi hexanu a etheru v poměru 70:30 ke směsi hexanu a etheru v poměru 0:100. Příslušné frakce se spojily a odpařily za obdržení bílé pevné látky.
7,62 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,37 (s, IH); 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,09 (m, 2H); 1,47 (s, 6H); 1,44 (s, 18H); 1,43 (H).
Příklad 34
Kyselina 4—[4—{ [ 1 -/(3,5-bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}2,6—bis—(1,1 -dimethy lethy l)fenoxy ]butanová
Popis reakce:
g (9,7 mmol) Probukolu se mísilo spolu s 3,1 g (13,6 mmol) methyl^l-jódbutyrátu v 15 ml dimethylformamidu. K reakční směsi se přidalo 7 g (48 mmol) 40% fluoridu draselného na oxidu hlinitém a míšení pokračovalo přes noc při teplotě místnosti. Zelená reakční směs se zfiltrovala do dělicí nálevky, zředila 50 ml ethylacetátu a dvakrát promyla 20 ml vody a jednou 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala, odpařila a provedla se chromatografíe na silikagelu za eluování v koncentračním gradientu od směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 10:90 ke směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 60:40. Příslušné frakce se spojily a odpařily, aby se obdrželo 442 mg bílé pevné látky. Methylester se přidal k 5 ml směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody v poměru 4:1:1 a přidalo se 63 mg (1,5 mmol) hydroxidu lithného. Po 2,5 h se reakce ukončila apřerušila 3 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahovala 15 mí ethylacetátu. Roztok s ethylacetátem se promyl 3 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysušil síranem hořečnatým, zfiltroval a odpařil. Chromatografií na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědel od směsi etheru a hexanů v poměru 10:90 ke směsi etheru a hexanů 50:50 se dostalo 308 mg produktu.
7,53 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,37 (s, J = 6,8Hz, 2H); 3,77 (t, IH); 2,55 (t, J = 7,6Hz, 2H); 2,16 (m, 2H); 1,44 (s, 24H); 1,41 (s, 18H).
Příklad 35 a-{[4-{[l-/(3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-biS“ (1,1 -dimethy lethyl)fenoxy]methyl}oxiranmethanol
3-{ [4-{ [ 1-/(3,5—Bis( 1,1 -dimethy lethy l)-4-hydroxyfenyl)thio/-1 -methy lethy l]thio} -2,6—bis— (1,1 -dimethy lethy l)fenoxy] methyl} oxiranmethanol α-{ [/3-[/4-{ [ 1 ~/(3,5-Bis( 1,1 -dimethy lethy l)-4-hydroxyfenyl)thío/-1 -methylethyl]thio }-2,6bis—(1, l-dimethylethyl)fenoxy/methyl]oxiranyl/methoxy]methyl} oxiranmethanol
K roztoku 5,16 g (10 mmol) probukolu v 50 ml acetonitrilu se přidalo 1,6 ml (20 mmol) 1,3-butadiendiepoxidu a 2,9 g (20 mmol) 40% fluoridu draselného na oxidu hlinitém. Výsledná směs se mísila 18 h pod dusíkovou atmosférou za refluxování. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidala ke 150 ml dichlormethanu, dvakrát promyla 100 ml vody, vysušila hořčíkem a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a dichlormethanu v poměru 2:1, 1:1, 1:2, a potom díchlormethan jako eluent) se dostalo 0,47 g a-{ [4_{[ 1-/(3,5-bis(l, 1-dimethylethy l)-4hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenoxy]methyl}oxiran55 methanolu, 0,15 g 3-{[4-{[l-/(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methyl-45CZ 301183 B6 ethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethyIethyl)fenoxy]methyl}oxiranmethanolu a 0,05 g a-{[/3-[/4{[ 1 —/(3,5—bis( 1,1 —dimethy lethyl)—4—hydroxyfeny l)thio/—1 — methy lethy l]th io2,6—bis—(1,1-dimethylethyl)fenoxy/methyl]oxiranyl/methoxy]methyl}oxiranmethanolu.
a-{ [4-{ [1-/(3,5-Bis( 1,1-dimethy lethyl)-4-hydroxyfeny l)thio/~l-methy lethy l]thio}-2,6-bis(1,1 -dimethy lethy l)fenoxy] methyl }oxiranmethanol 'HNMR (CDClj, 400MHz): 7,56 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,38 (s, IH); 4,KM, 17 (m, IH); 3,83-3,97 (m, 2H); 3,27-3,32 (m, IH); 2,83-2,94 (m, 2H); 2,18 (široký s, IH); 1,46 (s, 6H); 1,45 io (s, 18H); 1,44 (s, 18H).
3-{[4-{[l-/(3,5-Bis(l,I-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyI)thio/-l-methylethyl]thÍo}-2,6-bis(1, l-dimethylethyl)fenoxy]methyl}oxiranmethanol ' H NMR (CDClj, 400 MHz): 7,56 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,39 (s, 1H); 4,38 (m, 2H); 4,00 (m, 2H);
3,89 (m,2H); 1,34-1,41 (m,42H).
a-{ [/3-[/4— {[ 1-/(3,5-Bis( 1, l-dimethy!ethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6bis-(l,l-dimethylethyl)ťenoxy/methyl]oxiranyl/methoxy]methyl}oxiranmethanol 'H NMR (CDClj, 400 MHz); 7,54 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,39 (s, IH); 4,24 (široký m, IH); 3,93 (m, IH); 3,81 (m, IH); 3,77 (široký m, IH); 3,16 (m, IH); 3,06 (m, IH); 2,91 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,84 (m, IH); 2,75 (m, 2H); 1,41-1,44 (m, 42H).
Příklad 36
4-{ [ 1-/(3,5-Bis( 1J-dimethy Iethyl)-4-(oxirany Imethoxy )fenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6bis—(1,1 -dimethy lethy l)fenol
K roztoku 2,58 g (5 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu ochlazenému na 0 °C se přidalo 0,66 ml (10 mmol) glycidolu, 2,62 g (10 mmol) triethylfosfinu a 1,57 ml (10 mmol) diethy] azodikarboxyiátu. Výsledná směs se mísila 48 h pod dusíkovou atmosférou za refluxování a potom se odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a dichlormethanu v poměru 4:1, 2:1) se dostalo 1,01 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako viskózního odparku.
'HNMR(CDC13, 400 MHz): 7,56 (s, 2H); 7,44 (s, 2H); 5,39 (s, IH); 4,40 (m, IH); 3,75 (m, IH); 3,39 (m, IH); 2,91 (m, IH); 2,77 (m, IH); 1,40-1,49 (m, 42H).
Příklad 37
N—{3—[4—{[ 1 —/(3,5—Bis( 1,1-dimethy lethyl)-4-hydoxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]-2-hydroxypropyl} glycin
K suspenzi 0,17 g (0,28 mmol) 4-{ [1 -/(3,5—bis(l, 1—dimethy lethy lý-4—(oxirany Imethoxy )fenyl)thio/-l~methylethyl]thio}~2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenoiu v 10 ml ethanolu se přidalo 43 mg (0,57 mmol) glycinu a 1 ml triethylaminu. Výsledná směs se mísila přes noc pod dusíkovou atmosférou za refluxování. Směs se po zahřátí změnila v roztok. Potom se odpařila. Chromato50 grafií na silikagelu (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 10:1 až 1:1) se dostalo 99 mg sloučeniny pojmenované v nadpise.
'HNMR (CDClj, 400 MHz): 7,52 (s, 2H); 7,43 (s, 2H); 5,37 (s, IH); 4,58 (široký s, IH); 3,79 (široký m, 2H); 3,67 (m, IH); 3,30 (m, IH); 3,21 (m, IH); 3,13 (m, IH); 1,43 (s, I8H); 1,41 (s,6H); 1,38 (s, 18H).
-46CZ 301183 Bó
Příklad 38 {4-[4-{[ 1-/(3,5-Bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis“ (1, 1-dimethy lethyl)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-l ,2,3-butantriol
K. roztoku 0.15 g ct—{[4—{[ 1 —/(3,5—bis( 1 , 1-dimethy lethyl)-4-hydroxy feny l)thio/-l-methy lethyl ]thio}-2,6-bis-( 1,1 -dimethylethyl)fenoxy]methyl}oxiranmethanolu v 5 ml acetonitrilu se přidal 1 ml vody a 10 kapek koncentrované kyseliny sírové. Výsledná směs se mísila 48 h při teplotě místnosti, a potom se přidala k 50 ml roztoku chloridu sodného, extrahovala třikrát 50 ml dichlorío methanu, vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 3:1 jako eluent) se dostalo 26 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako bezbarvého viskózního odparku.
'H NMR (CDClj, 400 MHz): 7,54 (s, 2H); 7,43 (s, 2H); 5,36 (s, IH); 4,27 (m, IH); 3,98 (m, 2H); 15 3,75 (m, 2H); 1,36-1,44 (m, 42H).
Příklad 39
4- {[ 1-/(3,5-Bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-(3-ethoxy-2-hydroxypropoxy)feny l)thio/-l -methylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenol
3- [4-{[l-/(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis(1,1-dimethy Iethyl)fenoxy]-1,2-propandiol
K suspenzi 0.32 g a-{[/3-{ [4-{ [ 1-/(3,5-bis( 1, l-dimethylethylT4-hydroxyfenyI)thio/-lmethylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenoxy]methyl}oxiranyl/meďioxy]methyI}oxiranmethanolu v 10 ml ethanolu se přidalo 1,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se mísila 3 dny za refluxování a potom se odpařila. Odparek se rozdělil mezi 50 ml ethylacetátu a 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se promyla 50 ml roztoku chloridu sodného, vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a dichlormethanu v poměru 1:1, dichlormethan, a potom směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluent) se obdrželo 58 mg 3-[4-{[1-/(3,5-bis(l, 1-dimethyIethyl}-4-hydroxyíěny 1)thio/-l-methylethyl]-thio}-2,6-bÍs-(l,l-dimethylethyl)fenoxy]-l,2-propandiolu a směs, která obsahovala 4- {[ 1 -/(3,5-bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-(3-ethoxy-2-hydroxypropoxy)fenyl)thio/-1 methylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenol, která se znovu podrobila sloupcové chromatografii (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 5:1 jako eluent) a obdrželo se 52 mg
4- { [ 1-/(3,5-bis( 1, l-dimethylethylpH3-ethoxy-2-hydroxypropoxy)fenyl)-thio/-l-methy 1ethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenolu v čisté formě.
4-{ [ 1-/(3,5-Bis( 1, l-dimethylethyl)-4-(3-ethoxy-2-hydroxypropoxy)fenyl)thío/-l-methylethy ljthio} -2,6-b is-(1, l-dimethylethyl)fenol 'HNMR (CDClj, 400 MHz): 7,55 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,38 (s, IH); 4,35 (m, IH);); 4,11 (m, IH); 3,83 (m, 2H); 3,62 (m, 1 H);>; 3,57 (m, 2H); 1,43-1,46 (m, 42H); 1,22 (t, 3H).
3-[4-{ [ 1-/(3,5-Bis( 1, 1 -dimethy lethyl)-4-hydroxy feny l)thio/-l-methylethy l]thio}-2,6-bis(1, l-dimethylethyl)fenoxy]-l ,2-propandiol 'HNMR (CDClj, 400 MHz): 7,56 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,38 (s, IH); 4,32 (m, IH); 3,94 (dd, IH); 3,85 (m, IH); 3,77 (m, IH); 3,66(m, IH); 1,40-1,44(m,42H).
-47CZ 301183 B6
Příklad 40
4-{[l-/(3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-ethoxyfenyl)thÍo/l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(l,1-dimethy lethy l)fenol
3-[4-{ [ 1-/(3,5-Bis(l, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methy lethy IJthio}-2,6-bis(l,l-dimethylethyl)fenoxy]ethylester kyseliny (£ý-2-propenové
3- [4-{[ 1-/(3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-ethoxyfenyl)thÍo/-l-methy lethy l]thio}-2,6-bís-( 1,1io dimethylethyl)fenoxy]ethylester kyseliny (£)-2-propenové
K roztoku 5,16 g (10 mmol) probukolu v 50 ml tetrahydrofuranu se přidalo 1,2 ml (12 mmol) ethylpropiolátu a 7 ml (50 mmol) triethylaminu. Výsledná směs se mísila přes víkend pod dusíkovou atmosférou za refluxování. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidala ke 100 ml roztoku chloridu sodného, extrahovala třikrát 100 ml dichlormethanu, vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a dichlormethanu v poměru 9:1 až čistý dichlormethan jako eluent) se dostalo 0,51 g 4-{[1-/(3,5-bis(l, 1-dimethy 1 ethyl)-4-ethoxyfenyl)thio/-1- methyl ethyl]-thio}—2,6-bis—(1,1-dimethylethyl)fenolu, 0,37 g 3—[4—{[1-/(3,5bis(l, 1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-1-methylethyljthio}-2,6- bis-(1,1-dimethylethyl)20 fenoxyjethylesteru kyseliny (£)-2-propenové a 0,54 g 3-[4-{[l-/(3,5-bis(l,I-dimethylethyl)4- ethoxyfenyl)thio/-l-methyIethyl]thio}-2,6-bis-( 1, l-dimethylethyl)fenoxy]ethylesteru kyseliny (£)-2-propenové
4-{[l-/(3,5“Bis(l,l-dimethylethyl)-4-ethoxyfenyl)thÍo/-l-methylethyl]thio}-2,6-bÍs-(l,l-di25 methylethyl)fenol 'H NMR (CDClj, 400 MHz): 7,52 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,37 (s, IH); 3,76 (kvad., 2H); 3,85 (m, IH); 1,39-1,45 (m, 45H).
3-[4-{[ 1-/(3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis_ (1,1-dimethy lethy l)fenoxy]ethylester kyseliny (£)-2-propenové 'H NMR (CDClj, 400 MHz): 7,62 (s, 2H); 7,44 (s, 2H); 6,40 (d, IH); 5,38 (s, IH); 5,02 (d, ,H); 4,23 (kvad., 2H); 1,47 (s, 6H); 1,44 (s, 18H); 1,42 (s, 18H); 1,30 (t, 3H).
3—[4—{[1—/(3,5—Bis(l,l—dimethylethyl)—4—ethoxyfenyl)thio/—l—methylethyljthio}—2,6—bis-<l,l— dimethylethyl)fenoxy]ethylester kyseliny (£)-2-propenové 'HNMR (CDCb, 400 MHz): 7,62 (s, 2H); 7,51 (s, 2H); 6,40 (d, IH); 5,03 (d, IH); 4,23 (kvad.,
2H); 3,76 (kvad, 2H); 1,25-1,48 (m, 48H).
Příklad 41 [4— {[ 1 —/(3,5—B is( 1,1-dimethy lethy l)-4-methoxyfenyl)thio/-l -methylethyljthio} —2,6—bis—(1,1dímethylethyl)fenyl]monoester kyseliny butandiové Popis reakce:
so 1,13 g (1,83 mmol) sloučeniny z příkladu 22 se přidá ke 3,6 ml dimethylformamidu a za 0,25 h po přidání 0,342 ml (5,5 mmol) methyljodidu se přidalo 183 mg (4,6 mmol) 60% hydridu sodného. Reakční směs se nechala mísit přes noc. Reakce se ukončila 2 mt vody, zředila 50 ml etheru. Etherová vrstva se dvakrát promyla 10 ml vody a jednou 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušila se síranem hořečnatým, /filtrovala a odpařila. Sloupcovou chromatografií na silikagelu a eluováním v koncentračním gradientu od směsi etheru a hexanů
-48CZ 301183 B6 v poměru 0:100 ke směsi etheru a hexanů v poměru 40:60 se dostalo 556 mg dimethylovaného produktu. Produkt se přidal k5 ml směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody v poměru 4:1:1 a přidalo se 63 mg (1,5 mmol) hydroxidu lithného. Po 2,5 h se reakce ukončila a přerušila 3 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahovala 15 ml ethylacetátu. Roztok ethylacetátu se promyl 3 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušil síranem hořečnatým, zfíltroval a odpařil. Chromatografií na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědel od směsi etheru a hexanů v poměru 10:90 ke směsi etheru a hexanů v poměru 50:50 se dostalo 400 mg produktu.
'HNMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,62 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,37 (S, IH); 3,71 (S, 3H); 2,75 io (t, J = 7,2Hz, 2H); 2,55 (t, J = 7,2Hz, 2H); 2,09 (m, 2H); 1,46 (s, 6H); 1,44 (s, 18H); 1,42 (s, 18H).
Příklad 42
4-{[l-/(4-{2-[4-(DimethylamÍno)fenyI]ethoxy}-3,5-bis-(l ,1—dimethylethyl)fenyl)thio/-lmethylethyl]thio}-2,6-bis-( 1,1-dimethy lethy l)fenol Popis reakce:
600 mg (1,16 mmol) Probukolu se rozpustilo v 11,6 ml tetrahydrofuranu a zpracovalo se s 608 mg (2,3 mmol) triethylfosfmu, 0,37 ml (2,3 mmol) díethylazokarboxylátu a 383 mg (2,3 mmol) 4-(dimethylamino)fenethylalkoholu. Hnědá směs se mísila 41,5 h za refluxování. Rozpouštědlo se odstranilo rotační evaporací, aby se dostal hnědý olej. Čištěním chromatografií se dostalo 256 mg 4,4'-(isopropylidendithio) [O-(4-{dimethylamino)fenethyl)-2',6'-ditercbutylfenol] (2,6-ó//7erc butylfenolu) jako oleje (výtěžek 33 %).
’H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,74 (široký d, J = 8,0 Hz, 2H); IH); 5,38 (s, IH); 3,84 (app t, J = 8,0, 8,8 Hz, 2H); 3,09 (app t, J = 7,6,
8,8 Hz, 2H); 2,93 (s, 6H); 1,45-1,44 (přesahující s, 42H).
Příklad 43
4,4'-/(1-Methy lethy liden)bis{thio[2,6-bis-( 1,1-dimethy lethy l)-4, l-fenylen]oxy-2,1-ethandiy 1} )bis-N,N-d imethy lbenzamin Popis reakce:
600 mg (1,16 mmol) Probukolu se rozpustilo v 11,6 ml tetrahydrofuranu a zpracovalo se s 608 mg (2,3 mmol) triethylfosfmu, 0,37 ml (2,3 mmol) diethylazodikarboxylátu a 383 mg (2,3 mmol) 4-(dimethylamino)fenethylalkoholu. Hnědá směs se mísila 41,5 h za refluxování. Rozpouštědlo se odpařilo rotační evaporací, aby se dostal hnědý olej. Čištěním chromatografií se dostalo 155 mg 4,4'-{isopropylidendithio)-bis-[(4''-(dimethylamino)fenethyl)-2',6'-J/7erc45 butylfenolu] jako světle růžové pevné látky (výtěžek 16 %).
*H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,50 (s, 4H); 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 6,74 (široký d, J = 8,0 Hz, 4H); 3,84 (app t, J = 7,6, 8,8 Hz, 4H); 3,09 (app t, J = 8,0, 8,8 Hz, 4H); 2,93 (s, 12H); 1,43-1,42 (přesahující s, 42H).
Příklad 44 [4-{[l-/(3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l55 dimethy lethy l)fenyl]monoester kyseliny butandiové a 1-argininu
-49CZ 301183 B6
Popis reakce:
K roztoku 1,67 g (2,7 mmol) sloučeniny z příkladu 22 ve 30 ml methanolu se přidá 0,47 g 5 (2,7 mmol) 1-argininu. Výsledná směs se mísila 2 h při teplotě místnosti a potom zfiltrovala.
Filtrát se odpařil a odparek se rozpustil v minimálním množství etheru. Potom se přidaly hexany, aby se vysrážela sloučenina pojmenovaná v nadpise. Zfiltrovala se a vysušila za vakua, aby se obdrželo 1,75 g bělavé pevné látky. T.t.: 185 až 190 °C.
'HNMR (CDClj, 400 MHz): 7,60 (s, 2H); 7,42 (s, 2H); 5,37 (s, IH); 3,64 (široký s, IH); 3,11 (široký s, 2H); 2,96 (široký s, 2H); 2,58 (široký s, 2H); 1,41-1,44 (m, 26H); 1,23-1,31 (m, 20H).
Příklad 45
Kyselina 3—[4— {[ 1 -/(3,5-bis( 1,1 -dimethy lethy l)-4-hydroxyfenyl)thio/-1 -methylethy I ]thio}2,6—bis—(1,1-dimethy lethy l)fenoxy]-(£)-2-propenová
K roztoku 0,16 g (0,26 mmol) 3-[4-{[1-/(3,5-bis( 1,1-dimethy lethy l)-4-hydroxy feny l)thio/-l20 methy lethy ljthio}—2,6—bis—(1,1—dimethy lethy l)fenoxy]ethylesteru kyseliny (£)-2-propenové v ml tetrahydrofuranu se přidaly 2 ml vody a 42 mg (1 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného. Výsledná směs se mísila přes noc za refluxování. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidala k 50 ml dichlormethanu, promyla roztokem chloridu sodného, vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluent) se dostalo 22 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako viskózního odparku.
'H NMR (CDCb, 400 MHz): 7,63 (s, 2H); 7,44 (s, 2H); 6,52 (d, IH); 5,39 (s, IH); 5,08 (d, IH); 1,47 (s, 6H); 1,44 (s, 18H); 1,42 (s, 18H).
Příklad 46
6-O-[4-{ [ 1-/(3,5-Bis( 1, 1-dimethy lethy l)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methy lethyl]thio}-2,6-bis(1,1 —dimethy lethy l)fenyl]—l ,2:3,4-bis-O-( 1-methy lethylidenj-a-D-galaktopyranóza
K roztoku 2,58 g (5 mmol) probukolu a 1,8 ml (10 mmol) I,2,3,4-di-O-isopropyliden-D-galaktopyranózy ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidalo 2,62 g (10 mmol) triethylfosťinu a 1,57 ml (10 mmol) diethylazodikarboxylátu. Výsledná směs se mísila 72 h pod dusíkovou atmosférou za refluxování. Odpařila se. Chromatografií na silikagelu (směs cyklohexanu a ethylacetátu v pomě40 ru 30:1 jako eluent) se dostalo 0,16 g sloučeniny pojmenované v nadpise.
'H NMR (CDCb, 400 MHz): 7,53 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,60 (s, IH); 4,65 (m, 2H); 4,35 (m, 4H); 1,59 (s, 6H); 1,44 (s, 18H); 1,43 (s, 18H); 1,37 (s, 6H); 1,33 (s, 6H).
Příklad 47
4-{[l-/(4-[3-(Dimethylamino)propoxy]-3,5-bis-{l,l-dimethylethyl)fenyl)thio/-l-methylethy ljthio} -2,6-bis-( 1,1 -dimethy lethy l)fenol
Popis reakce:
0,5 g (0,97 mmol) Probukolu se rozpustilo v tetrahydrofuranu, ochladilo se na 0°C a přidalo se 0,287 ml (1,94 mmol) 3-hydroxypropyldiethylamin, a následně 0,508 g (1,94 mmol) trifenyl55 fosfinu a 0,31 ml (1,94 mmol) diethylazodikarboxylátu. Reakce se zahřívala pod refluxem a ref-50CZ 301183 B6 luxování pokračovalo 30 h. Reakční směs se odpařila a čistila chromatografií na silikagelu za eluování směsí methanolu a etheru v poměru 20:80, aby se dostal produkt.
'HNMR (CDCh, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2H); 7,27 (s, 2H); 3,74 (t, J=l,6Hz, 2H); 2,56 5 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 2,03 (pent, J = 7,6 Hz, 2H); 1,44 (q, J = 3,2 Hz, 4H); 1,42 (s, 24H); 1,25 (t, J = 3,3 Hz, 6H).
Příklad 48 io
N-{[4-{[l-/(3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis~ (1,1-dimethy lethy l)fenoxy]acetyl} glycin
Popis reakce:
K50mg (0,087 mmol) kyseliny [4-{[l-/3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio/-lmethy lethy l]thio}—2,6—bis—(1,1-dimethy lethy lfenoxy)octové v 0,87 ml methylenchloridu se přidalo 15,8 mg (0,11 mmol) glycinethylesterhydrochloridu, 22 mg (0,11 mmol) 1-(3-dimethy 1aminopropyl-3-ethylkarbodimidhydrochloridu a 28 mg (0,23 mmol) dimethylaminopyridinu.
Reakční směs se přes noc mísila a dichlormethan se odpařil. Reakce se zředila 10 ml etheru a dvakrát promyla 3 ml vody, vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila. Surová směs se čistila chromatografií na silikagelu a eluován ím směsí etheru a hexanu v poměru 50:50 se dostalo 50 mg ethylesteru produktu. Ethylester se rozpustil v 1 ml směsi tetrahydrofuranu, vody a methanolu v poměru 2:1:1 a přidalo se 15 mg monohydrátu hydroxidu lithného a reakce se mísila 1 h. Reakce se neutralizovala IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahovala 10 ml etheru, vysušila síranem horečnatým, zfiltrovala a odpařila, aby se dostalo 25 mg produktu.
'H NMR (CDCh, 400 MHz): δ 7,56 (s, 2H); 7,42 (s, 2H); 5,39 (široký s, IH); 4,31 (s, 2H); 4,22 (d, J = 5,2 Hz, 2H); 1,44 (s, 6H); 1,42 (s, 9H); 1,39 (s, 9H).
Příklad 49
Kyselina N-{[4-{[l-/(3,5-bis(l,l-dimethylethylý4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}35 2,6-bis-{U-dimethylethyl)fenoxy]acetyl}glutamová Popis reakce:
Ke 100 mg (0,174 mmol) kyseliny [4—{[1—/3,5—bis( 1,1—dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio]40 l-rnethylethyl}thio]-2,6-bis-(l,l-dimethylethylfenoxy)octové v 1,8 ml dichlormethanu se přidalo 54 mg (0,22 mmol) diethylesterhydrochloridu kyseliny glutamové, 44 mg (0,22 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodiniidhydrochloridu a 55 mg (0,45 mmol) dimethylaminopyridinu. Reakční směs se pres noc mísila a dichlormethan se odpařil. Reakce se zředila 10 ml etheru a dvakrát promyla 3 ml vody, vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila.
Surová směs se čistila chromatografií na silikagelu a eluováním směsí etheru a hexanu v poměru 50:50 se dostalo 130 mg diethylesteru požadovaného produktu. Diethylester se rozpustil ve 3 ml směsi tetrahydrofuranu, vody a methanolu v poměru 2:1:1 a přidalo se 100 mg monohydrátu hydroxidu lithného a reakce se mísila 1 h. Reakce se neutralizovala IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahovala 10 ml etheru, vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila, aby se dostalo 45 mg produktu.
'HNMR (CDCh, 400MHz): δ 7,57 (s, 2H); 7,42 (s, 2H); 5,37 (s, IH); 4,83 (m, IH); 4,28 (s, 2H); 2,56 (m, 2H); 1,44 (s, 6H); 1,43 (s, 9H); 1,41 (s, 9H).
-51 CZ 301183 B6
Příklad 50
N-{3-[4-{[l-/(3,5-Bis(l,l^dimethylethyl>4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis(1,1 -dimethy lethy l)fenoxy ]-2-hydroxpropy 1} diethy ld tester kyseliny 1 -glutamové
Popis reakce:
K suspenzi 0,12 g (0,20 mmol) 4-{[l-/3,5-bis(l J-dímethylethy!)-4-(oxiranylmethoxy)fenyl/thio]—1 —methylethy 1} thio]—2,6—bis—(1,1—dimethylethyl)fenolu a 0,24 g (1 mmol) diethylesterio hydrochloridu kyseliny 1-glutamové v 15 ml ethanolu se přidaly 2 ml triehylaminu. Výsledná směs se mísila 18 h pod dusíkovou atmosférou ze refluxování. Odpařila se. Chromatografií na silikagelu (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 5:1 jako eluent) se dostal žlutý olej, který se znovu podrobil chromatografii (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 10:1 jako eluent), aby se dostalo 16 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílého viskózního zbytku.
'HNMR(CDClj,400 MHz): 7,53 (s, 2H); 7,42(s, 2H); 5,36(s, IH); 4,90 (m, IH); 3,85 (m, 2H); 3,55-3,75 (m, 7H); 2,01 (m, 2H); 1,39-1,42 (m, 48H); 1,23 (m, 2H).
Přikladši
4-[4-{[l-/(3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyťenyl)thio/-l-methylethyl]thÍo}-2,6-bis(1,1-dimethy lethy l)fenoxy]buty lester kyseliny 2-propenové
K roztoku 2,58 g (5 mmol) se přidal 1 ml trifenylfosfinu probukolu v 50 ml 4-hydroxybutylakrylátu, a 1,57 ml (10 mmol) tetrahydroťuranu 2,62 g (10 mmol) diethylazodikarboxyiátu. Výsledná směs se mísila přes víkend pod dusíkovou atmosférou ze refluxování. Odpařila se. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a dichlormethanu v poměru 4:1 jako eluent) se dostalo 0,92 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako hnědého oleje.
'HNMR(CDClj, 400 MHz): 7,54 (s, 2H); 7,46 (s, 2H); 6,42 (dd, IH); 6,14 (dd, IH); 5,84 (dd, IH); 5,38 (s, IH); 4,23 (t, 2H); 3,75 (t, 2H); 1,97 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,46 (s, 6H); 1,45 (s, 18H); 1,42 (s, 18H).
Příklad 52
4-{ [ 1 -/(3,5-Bis( 1,1 -dimethy lethy 1 )-4-( 4-hydroxybutoxy)feny l)thio/-l -methy lethy 1 ] th io} -2,6b is—(1,1-dimethy lethy l)fenol
K suspenzi 0,82 g 4—[4—{[ 1—/(3,5—bis( 1,1—dimethylethyl)—1—hydroxyfenyl)thio/—1—methylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenoxy]butylesteru kyseliny 2-propenové ve 20 ml methanolu se přidalo 0,5 g uhličitanu draselného. Výsledná směs se mísila přes noc při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou. Přilila se k 50 ml vody, extrahovala dvakrát 50 ml dichlormethanu, vysu45 šila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluent) se dostalo 0,52 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako bezbarvého oleje, 'H NMR (CDClj, 400 MHz): 7,54 (s, 2H); 7,46 (s, 2H); 3,71-3,77 (m, 4H); 1,96 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 1,46 (s, 6H); 1,45 (s, 18H); 1,43 (s, 18H).
-52CZ 301183 B6
Příklad 53
6-O-[4-{[l-/(3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis(1,1 -dimethylethyl)fenyl]-p-D-glukopyranóza
K roztoku 1,8 g (3,5 mmol) probukolu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidal 1,0 g (2,9 mmol)
1,2,3,4-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranózy, 0,92 g (3,5 mmol) trifenylfosfínu a 0,55 ml (3,5 mmol) diethylazodikarboxylátu. Výsledná směs se mísila dvě hodiny pod dusíkovou atmosférou ze refluxování. Odpařila se. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a ethylacetátu io v poměru 4:1 jako eluent) se dostalo 0,92 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako bělavé pevné látky.
*H NMR (CDCb, 400 MHz): 7,53 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,80 (d, IH); 5,38 (s, IH); 5,33 (dd, IH);
5,16 (dd, IH); 4,90 (dd, IH); 4,19 (m, IH); 3,88 (m, IH); 3,74 (m, IH); 2,14 (s, 3H); 2,06 is (s, 3H); 2,03 (s, 3H) 2,02 (s, 3H); 1,45 (s, 18+6H); 1,38 (s, 18H).
Příklad 54
4-{ [ 1 -Z(3,5-B i s( 1,1-dimethy lethy 1 )-^4-hydroxyfeny l)thio/-1 -methy lethy l]thio}-2,6-bis-( 1,1— dimethy lethy l)fenylester kyseliny l-TZ-tetrazol-l-butanové
K roztoku 60 mg (0,1 mmol) 4-{[l-[/3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4—hydroxyfenyl/thioj-lmethylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenylesteru kyseliny 4—hydroxybutanové v 10 ml tetrahydrofuranu se přidalo 14 mg (0,2 mmol) lH-tetrazolu, 52 mg (0,2 mmol) trifenylfosfínu a 0,03 ml (0,2 mmol) diethy lazodikarboxylátu. Výsledná směs se mísila 2 h pod dusíkovou atmosférou ze refluxování. Odpařila se. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluent) se dostalo 57 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako oleje.
'H NMR (CDCb, 400 MHz): 8,56 (s, IH); 7,64 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,39 (s, IH); 4,84 (t, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,47 (m, 2H); 1,47 (s, 6H); 1,45 (s, I8H); 1,33 (s, 18H).
Příklad 55
4_{[ 1-/(3,5-Bis( 1,1-dimethy lethy l)-4-/(hydroxy-l-propeny l)oxy/fenyl)thio/-í-methy lethy 1]th ío} - 2,6- bi s-(1,1 -dimethylethyl)fenol
K roztoku 65 mg (0,1 mmol) 3-[4-{[1-[/3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio]-140 methylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-diniethylethyl)fenoxy]ethylesteru kyseliny (£)-2-propenové v 15 ml tetrahydrofuranu se přidal 1 ml IM roztoku hydridu hydroxidu lithného v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se přes noc mísila pod dusíkovou atmosférou za refluxování. Přidalo se ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se 0,5 h mísila. Extrahovala se třikrát 50 ml dichlormethanu a organická fáze se vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluent) se dostalo 46 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako oleje.
'H NMR (CDC13, 400 MHz): 7,61 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,99 (d, IH); 5,39 (s, IH); 4,84 (m, IH); 4,46 (m, 2H); 1,47 (s, 6H); 1,45 (s, 18H); 1,42
-53CZ 301183 B6
Příklad 56
N6-{[4-{[l-/(3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bisn(1,1 -dimethylethy l)fenoxy]acetyl}-L-lysin
Popis reakce:
Ke 150mg (0,26 mmol) [4-{[l-[/3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio]-l-methylethy l]thio}-2,6-bis-( 1,1-dimethy lethy l)fenoxy]esteru kyseliny octové v 1,8 ml dichlormethanu io se přidalo 79 mg (0,34 mmol) methylesterhydrochloridu lysinu 130 mg (0,67 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodimidhydrochloridu a 82 mg (0,67 mmol) dimethy laminopyridinu. Reakční směs se přes noc mísila a dichlormethan se odpařil. Reakce se zředila 10 ml etheru a promyla dvakrát 3 ml vody, vysušila síranem hořečnatým, zfíltrovala a odpařila. Surová směs se čistila chromatografií na silikagelu a eluováním směsí etheru a hexanů v poměru 70:30 se dostalo 128 mg methylesteru produktu. Methylester se rozpustil ve 3 ml směsi tetrahydrofuranu, vody a methanolu v poměru 2:1:1 a přidalo se 50 mg monohydrátu hydroxidu lithného a reakční směs se 1 h mísila. Reakční směs se odpařila a čistila na silikagelu za eluování směsí methanolu a hexanů v poměru 20:80, aby se dostalo 67 mg produktu.
io 7,58 (s, 2H); 7,44 (s, 2H); 6,86 (m, 1H); 5,39 (s, lH); 4,75 (m, 1H); 4,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 3,44 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,46 (s, 6H); 1,44 (s, 9H); 1,42 (s, 9H).
Příklad 57
6-O-[4-{ [ 1-/(3,5—B is( 1,1 -dimethylethy l>4-hydroxyfenyl)thio/-l -methylethyl ]thio}—2,6—bis— (l,l-dimethylethyl)fenyl]-D-glukopyranóza
Ksuspenzi 0,68g 6-O-[4-{[l-[/3,5-bis(l,I-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio]-l-methyl30 ethyl]thio}-2,6-bís-(bl-dimethylethyl)fenyl]-p-D-glukopyranózy v 50 ml methanolu se přidal g uhličitanu draselného a směs se přes noc mísila pod dusíkovou atmosférou ze refluxování. Přidala se k 200 ml vody, extrahovala se třikrát 150 ml ethylacetátu, promyla se 100 ml roztoku chloridu sodného, vysušila hořčíkem a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 10:1 až 5:1 jako eluent) se dostalo 0,26 g sloučeniny pojmeno35 váné v nadpise jako bělavé pevné látky.
Ή NMR (CDCb, 400 MHz): 7,52 (s, 2H); 7,44 (s, 2H); 5,36 (s, IH); 5,31 (s) a 4,78 (široký s, IH); 3,30-4,38 (široký m, 6H); 1,38-1,43 (m, 42H).
Příklad 58
6-O-[4-{ [ 1-/(3,5-Bís( 1,1 -dimethy lethy l)-4-hydroxyfeny l)thio/-l -methylethyl] thio }—2,6—bis— (l, l-dimethylethyl)fenyl]-D-glucitol
K roztoku 70 mg 6—O—(4— {[ 1—[/3,5—bis< 1,1-dimethylethyl)-4-'hydroxyfěnyl/thÍo]-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenyl]-D-glukopyranózy v 5 ml tetrahydrofuranu se přidal borohydrid sodný a směs se mísila 2 h pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti. Potom se přidaly 2 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se mísila další hodinu. Přidala se so k 50 ml vody, extrahovala se třikrát 50 ml dichlormethanu. Organická fáze se vysušila hořčíkem a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 100:12 jako eluent) se dostalo 19 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílé pevné látky.
'HNMR(CDCb, 400MHz): 7,54 (s, 2H); 7,44 (s, 2H); 5,36 (s, IH); 4,35 (m, IH); 3,30-4,10 55 (m, 7H); 1,40-1,44 (m, 42H).
-54CZ 301183 B6
Příklad 59
4—{[Hydroxy(2-hydroxyfenyl)fosfinyl]oxy} —4— {[ 1 -/[3,5-bis( 1,1 -dimethylethy l)-4-hydroxys fenyl]thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(lJ-dimethylethyl)fenylester kyseliny butanové
K roztoku 60 mg (OJ mmol) kyseliny 4-{[1-[/3,5-bis(l J-dimethy lethyl)-4-hydroxy feny ΙΛ thio]—1—methylethyl]thio}—2,6—bis—(1 J-dimethylethyl)fenylesteru kyseliny butanové v 1 ml pyridinu se přidalo 21 mg (OJI mmol) 1,2-fenylenfosforochloridátu a směs se mísila 1 h pod ío dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti. Odpařila se a zbytek se rozpustil v 10 ml dichlormethanu. Ke směsi se přidal 1 ml vody a 0,5 ml kyseliny octové a směs se 0,5 h mísila. Přidala se k 50 ml vody a extrahovala dvakrát 50 ml dichlormethanu. Organická fáze se vysušila hořčíkem a odpařila. Chromatografií na sílikagelu (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 5:1 jako eluent) se dostalo 21 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílé pevné látky, lH NMR (CDCb, 400 MHz): 7,58 (s, 2H); 7,44 (s, 2H); 7,15 (široký s, IH); 6,87 (široký s, 2H); 6,71 (široký s, 1H); 5,37 (s, IH); 3,97 (Široký s, 2H); 2,48 (široký s, 2H); 1,83 (Široký s, 2H); 1,45 (s, 6H); 1,43 (s, 18H); 1,24 (s, 18H).
Příklad 60
4-{ [ 1 —/[3,5—B is—(1J -dimethy lethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-( 1,1dimethylethyl)fenylester kyseliny 4-hydroxy-3,3-dimethylbutanové
Popis reakce:
Do baňky se přidalo 2,3 g (4,46 mmol) probukolu a 23 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidalo 0,23 g (5,75 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji. K bílé zakalené směsi se přidal 1 g so (7,6 mmol) anhydridu kyseliny 2,2-dimethyljantarové. Reakce se mísila 3 h při teplotě místnosti.
Tmavě purpurová reakční směs se okyselila 25 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahovala se dvakrát 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a odpařily. Výsledná surová směs se rozpustila v etheru a provedla se chromatografie na sílikagelu v koncentračním gradientu od směsi hexanu a etheru v poměru 70:30 ke směsi hexanu a etheru v poměru 0:100. Příslušné frakce se spojily a odpařily za obdržení 700 mg bílé pevné látky. 214 mg (0,332 mmol) bílé pevné látky se přidalo k6ml tetrahydrofuranu a přidalo se 0,665 ml (0,664 mmol) 2M roztoku borandimethylsulfidu v tetrahydrofuranu a reakční směs se mísila 6h. Reakce se přerušila 0,100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakce se mísila přes noc. Reakce se zředila 25 ml etheru, jednou promyla 5 ml vody, jednou 5 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 5 ml roztoku chloridu sodného. Etherová vrstva se vysušila síranem horečnatým, zfiltrovala a odpařila. Radiální chromatografií na sílikagelu a eluováním v koncentračním gradientu od směsi hexanu a etheru v poměru 100:0 ke směsi hexanu a etheru v poměru 50:50 poskytla 85 mg produktu.
‘H NMR (CDCI3,400 MHz): δ 7,64 (s, 2H); 7,46 (s, 2H); 5,39 (s, 1H); 3,48 (d, J - 6,8 Hz, 2H); 2,73 (s, 2H); 1,47 (s, 6H); 1,45 (s, 9H); 1,35 (s, 9H); 1,11 (s, 6H).
Příklad 61 50 l-[4-{ [ 1 -/[3,5-Bi s-(1,1-dimethy lethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-1 - methy lethy l]th io} -2,6-bis— (1 J-dímethylethyl)fenyl]ester kyseliny 4-sulfoxybutanové
-55CZ 301183 B6
Reakce:
12,5 g (20,75 mmol) kyseliny 4-{[l-[/3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio]-lrnethylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenylesteru kyseliny butanové se rozpustilo ve
150 ml dimethylformamidu a přidalo se 12,5 g (87,5 mmol) komplexu oxidu sírového strimethylaminem. Směs se mísila přes noc při teplotě místnosti. Odpařila se a odparek se rozpustil ve 100 ml dichlormethanu a promyl dvakrát 50 ml vody. Vodná fáze se extrahovala 75 ml dichlormethanu. Spojená organická fáze se vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 10:1, 5:1 jako eluent) se dostal ío zbytek, který se použil v dalším kroku reakce.
Výše uvedený produkt se rozpustil ve 200 ml tetrahydrofuranu. Přidal se roztok 0,8 g (20 mmol) hydroxidu sodného v 5 ml vody. Směs se mísila 2 h při teplotě místnosti a potom se odpařila. K odparku se přidalo 200 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 0,5 h se mísilo. Zfiltrovalo se a shromáždila se žlutavá pevná látka, která se vysušila do konstantní hmotnosti (9,23 g).
Tento vynález také zahrnuje použití sloučenin obecných vzorců (I) a (II) k inhibici peroxidace LDL lipidů a k inhibici rozvoje aterosklerózy u pacienta, který to potřebuje.
Jak se zde používá, výraz „pacient“ se týká teplokrevných živočichů nebo savců, a zvláště lidí, kteří potřebují výše popsanou léčbu.
Následující příklady ilustrují použití sloučenin obecného vzorce 1 podle tohoto vynálezu. Tyto příklady jsou pouze ilustrující a žádným způsobem nejsou zamýšleny k vymezení rozsahu tohoto vynálezu.
Příklad 62
Protokol stanovení lipidů a určení ICjq
Příprava HEPG2
Buňky HEPG2 se začaly kultivovat v 10 ml směsi MEM, 10% FBS, lmM pyruvátu sodného.
Buňky se inkubovaly v inkubátoru tkáňové kultivace. Buňky se rozdělily do 4 x 96 jamek plotny obsahujících MEM, 10% FBS, 1 mM pyruvát sodný a nechaly se růst k přibližně 50% splynutí a potom se odstranily.
1. Den-oŠetření
Buňky se na 24 h ošetřily požadovanou koncentrací sloučenin ve 100 μΐ DMEM, 1% RSA. Sloučeniny se rozpustily v dimethylsulfoxidu. Ke stanovení koncentrace IC50 je rozmezí koncentrací 10 až 40 μΜ, přičemž každá z koncentrací se vezme třikrát.
Ve stejný den se 4 x 96 jamek plotny NuncImmunoSorb potře 100 μί myší antihumánní monoklonální protilátky ApoB 1D1 (ředění v 1XPBS 1:1000, pH 7,4). Nátěr se nechá pres noc.
2. Den-ELISA test ApoB so Potřená plotna se třikrát promyje 1XPBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20. Ke zvoleným jamkám se přidá 100 μί standardů. Standardy ApoB se připraví v koncentraci 6,25, 3,12, 1,56, 0,78, 0,39 ng, přičemž každá koncentrace se vezme třikrát.
-56Cl 301183 B6
Pro vzorky:
Ke každé jamce s příslušným vzorkem se přidá 90 μΐ 1XPBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20. 10 μΐ média se z ploten ošetřených HEPG2 přenese na plotnu s testem ELISA na ApoB, Plotna se za mírného kývání inkubuje 2 h při teplotě místnosti.
Natřená plotna se třikrát promyje 1XPBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20. Přidá se 100 μΐ ovčí antihumánní polyklonální protilátky od Boehring Mannheim (ředění 1:2000 v 1XPBS, pH 7,4, -0,05%, Tween 20). Inkubuje se za mírného kývání 1 h při teplotě místnosti. Natřená plotna se io třikrát promyje 1 XPBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20. Přidá se 100 μΐ králičí antiovčí protilátky IgG (ředění 1XPBS 1:2000, pH7,4, -0,05%, Tween 20). Inkubuje se za mírného míšení 1 h při teplotě místnosti. Natřená plotna se třikrát promyje 1XPBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20. Přidá se 100μ1 substrátu (10 ml destilované vody, 100 μΐ TMB (10 mg/ml) a 1 μΐ peroxidu vodíku). Nechá se vyvinout zbarvení a reakce se ukončí 25 μΙ 8N roztoku kyseliny sírové, Jamky se měří is přístrojem MicroPlate Leader @450 nM. Akumulace ApoB v médiu se graficky zobrazí jako procenta kontroly pro každý vzorek a její koncentrace. Z grafu se stanoví koncentrace IC50.
Příklad 63
Zkoušení VCAM-1
Dělení buněk:
Do dvou ze čtyř souvisejících plotem P150 se nanese trypsin a buňky se přenesou do 50ml kónické centriťúgační zkumavky. Buňky se obalí, resuspendují a spočítají vylučovacím způsobem thetrypan blue.
Buňky se resuspendují v koncentraci 36 000 buněk/ml a rozdělí se do jamek po 1 ml.
Buňky se rozdělí do 24 jamek ploten tkáňové kultivace. Buňky v každé jamce by měly následující den přibližně z 90 až 95 % splývat. Buňky by neměly být starší než pasáž 8.
Příprava sloučenin:
Sloučeniny ve vodě rozpustné
Sloučeniny se nejprve stanovují v 50μΜ a 10μΜ koncentraci. 50mM zásobní roztok každé sloučeniny se vnese do kultivačního média. Zásobní roztok se zředí na 5mM a lmM. Jakmile se do jamky (1 ml média/jamka) přidá 10 μΐ 5mM roztoku, bude konečná koncentrace 50μΜ. Přidáním 10 μΐ lmM roztoku do jamky se dostane konečná koncentrace 10μΜ.
Sloučeniny nerozpustné ve vodě
Sloučeniny, které se v kultivačním médiu nerozpustí, se resuspendují v dimethylsulfoxidu v 25mM koncentraci. Zásobní roztok se potom zředí na konečnou koncentraci v kultivačním médiu. Staré médium se odsaje a přidá se 1 ml nového média se sloučeninou. Například: jestliže konečná koncentrace bude 50μΜ, přidá se 2 μΐ 25mM zásobního roztoku na ml kultivačního média. 50mM roztok se zředí na nižší koncentrace.
Přidání sloučenin:
Sloučeniny se přidají na plotnu (každá sloučenina se vezme dvakrát). Jedna plotna se testuje na expresi VCAM a jedna plotna se testuje na expresi ICAM.
-57CZ 301183 B6
Ihned po přidání sloučenin se do každé jamky přidá TNF. Do každé jamky se obvykle přidá TNF v koncentraci 100 jednotek/ml. Protože každá dávka TNF se liší počtem jednotek, každá nová dávka se titruje ke stanovení optimální koncentrace. Proto se tato koncentrace bude měnit. Jestli5 že se použije 100 jednotek/ml, zředí se TNF na koncentraci 10 jednotek/μΙ a do každé jamky se přidá 10 μΙ.
Plotny se inkubují přes noc (přibližně 16 h) při teplotě 37 °C v prostředí 5% CO2, Další den se plotny zkontrolují pod mikroskopem, aby se pozorovala přítomnost viditelných znaků toxicity, ío Provede se záznam všech úmrtí buněk, zhmoždění, morfologických změn, stejně tak i změn nerozpustných sloučenin (rozdělení nebo zakalení).
Příklad 64
Testy ELISA
Za účelem stanovení MCP-1 se 500 μΐ média ušetří a zmrazí na teplotu -70 °C. Buňky se jednou promyjí roztokem Hanks Balance Salt Solution (HBSS) nebo PBS v množství přibližně 1 ml/20 jamka. Opatrně se vylije promývací roztok a potom se plotna nasaje na pruhy papíru. Přidá se buďto HBSS v množství 250 μΙ/jamka + 5% FCCP na plotnu (ne do jamek s primární protilátkou), nebo primární protilátka zředěná HBSS + 5% FCS v množství 250 μΙ/jamka. Inkubuje se 30 min při teplotě 37 °C. Jamky se promyjí dvakrát HBSS nebo PBS v množství 5 ml/jamka a plotny se po poslední lázni jemně nasají na pruhy papíru. Přidá se sekundární HRP-konjugova25 ná protilátka zředěná HBSS + 5% FCS v množství 250 μΙ/jamka ke každé jamce včetně prázdných jamek (ne primární protilátka). Inkubuje se 30 min při teplotě 37 °C. Jamky se promyjí čtyřikrát HBSS nebo PBS v množství 5 ml/jamka a plotny se po poslední lázni jemně nasají na pruhy papíru. Přidá se roztok substrátu v množství 250 μΙ/jamka. Inkubuje se při teplotě místnosti v temnu, dokud se nevyvine odpovídající zbarvení (modrá). Zaznamená se doba provedené inkubace (typicky 15 až 30 min). Přidá se ukončovací roztok (8N roztok kyseliny sírové) v množství 75 μΙ/jamka a odečítá se při vlnové délce 450 nm.
Protilátky a roztoky
1. Roztok substrátu se připraví těsně před použitím a obsahuje:
Voda 10 ml
30% peroxid vodíku 1 μΐ
TMB (3,3 ',5,5 -tetramethylbenzidin) 100 μΐ
Zásobní roztok TMB: k 10 mg TMB se přidá 1 ml acetonu. Uchová se při 4 °C, chráněno před světlem.
2. VCAM-1 protilátka: zásobní roztok: 1 pg/μΙ konečná koncentrace 0,25 pg/ml μΐ zásobního roztoku VCAM-1 (Southern Biotechnology) se smísí s 10 ml HBSS + 5% FCS
3. ICAM-1 protilátka: zásobní roztok: 1 pg/μΙ konečná koncentrace 0,25 pg/ml so 25 μΐ zásobního roztoku ICAM-1 (Southern Biotechnology) se smísí s 10 ml HBSS + 5% FCS
4. Sekundární protilátka: HRP-konjugovaný kozí antimyší IgG zředěný 1:500 μΙ zásobního roztoku ICAM-l (Southern Biotechnology) se smísí s 10 ml HBSS + 5% FCS
-58CZ 301183 B6
Stupeň inhibice sloučenin obecných vzorců I a II se stanovil zkouškami popsanými v příkladech 62 až 64. Výsledky předkládá tabulka I.
Tabulka 1
Sloučenina | IC™ VCAM-1 nebo % inhibice v [μΜΪ | LDjo | ICso ApoB/HepG2 nebo % inhibice v ΙμΜ] |
2, 6-ditexc.butyl-4-thio/4'- -(methyl)fenylacetát/fenol | 80 | 200 | 7 % v 15 |
2,e-diterc.butyl-4-thio(4‘.nitrobenzyl)fenol | 10 | 200 | 27 |
2,6-diterc.butyl-4-thio(4*- -«itrůfenethyl) fenol | 15 | 0,4 | NE |
2,6-diterc.butyl-4-thio- -(butyrát) fenol | 75 | 200 | NE |
2, 6-diterc.butyl-4-thio(3',5'xiiterč.butyl-4-hydroxybutan- dioát)fenol | 8 | 50 | NE |
2, 6-diterc.butyl-4-thio/4'- , (methyl)benxoát/fenol | NE | >100 | NE |
2,6-diterc.buty1-4-thio(2 acetoxy,2'-methylpropyl)fenol | 50 | NE | |
2,6-diterc.butyl-4-thio(3'- •nitrobemyl) fenol | 13 | 200 | 20 |
2, 6-ditexc.butyi-4-thio(2',4 .dinitrobenxyl)fenol | 3 | 400 | 32 |
-59CZ 301183 B6
/2, 6’diterc.butyl-4-thici(4' - -trifluormethyl)benzyl/fenol | 5 | 300 | 16 |
2 r 6-diterc.butyl-4-thío/(2' - -furankarboxylét)-5-methyl/fenol | 40 | 400 | NE |
2,6-diterc,butyl~4-thio14'- -methyl-N,N-dimethylbenzen- sulfonamíd)fenol | 20 | 350 | 31 |
2,6-dítere.butyl-4-suJLťinyl- . (4'-nítrobenzyl! fenol | 50 | <100 | NE |
2,6-diterc.butyl-4-/3ulfonyl(4 rnitrobenzyl)/fenol | 40 | 100 | 25 |
2,6-diterc.butyl-4-thio(4'- ^acetůxybenzyl)fenol | 18 | 75 | 40 |
2,6-diterc,butyl-4-thio(4 ' - niethylbenzyl) fenol | 75 | 22 | |
2, 6-diterc.butyl-4-thío(4 -fluorbenzyl) fenol | 35 | 30 | |
2, 6-diterc.butyl-4-thio(3'- .propansulfonát)fenol | 25 % v 50 | ||
2,6-diterc.butyl-4“thio/5'- .methyl-2[[dimethylamino)methyl] furan/fenol | 10 | 19 | |
2,6-diterc.butyl-4-thio/3'- -(dimethylamino)propyl/fenol | 30 % v 50 | 100 | |
2,6-diterc.butyl-4-thio/Il'- <(acetoxy)]pentyl/fenol | 40 % v 50 | 100 | 30 |
2, 6-diterč.butyl-l-methoxy-4- -thio/4(trifluormethyl)benzyl/ benzen | NE | <10 | |
2,6-diterc.butyl-4-thio/4'- -(methyl) fenylítbanol/fenol | 15 | 50 | 53 % v 15 |
4-<[i-/[3,5-bii(1,1-dimethyl- ethyl) -4-/ (4-nitrofenyl)methoxy/- fenyl]thio/-l-methylethyl)thio}- +2, 6-bis(1,1-dimethylethyl)fenol | 30 % v 50 | >100 | 17 % v 15 |
[4-<11-/[3,5-bis (i,l-dimethyl- ethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- jnethylethyl]thio}-2,6-bis(1,1- xlimethyl ethyl)fenyl]monoester kyaeliny butanové | 5,6 | 23 | 65 4 v 15 |
4- {[1-/(3;S-bia(1,l-diaethyl- «ethyl)-4-hydroxyťenyl]thio/-l- ínethylethyl] thio}-2, 6-bis (1,1- •dimethylethyl)fenyleater kyseliny 5- nitro-2-furankarboxylové | 25 | 400 | 17 % v 15 |
-60CZ 301183 B6
kyselina 4-[4-([1-/[3,5-bis(1,1- •dimethylethyl}-4-hydroxyfeny1] thio/-l-methylethyljthio)-2,6* .d i methyl fenoxy] butanová | 19 | 75 | 41 % v 15 |
4-{[l-/[4-(4-aminobutoxy}-3.5- -bis(l,1-dimethylethyl)fenyl]thio/ -1-methylethyl]thio]-2,6-bis(1,1- dimethyltthylJfenol | 8 | 25 | |
4-((1-/(4- (4-aminabutoxy)-3,5- -bis(1,l-dimethylethyl)fenyl!thio/ -1-methylethyl]thio]-2,6-bis <1,1- -dimethylethyl)fenol | 9 | 25 | |
4-{[1-/(3,5-bis(1,l-dimethyi- ethylj-4-hydroxyfenyl]thio/-lmethylethyl]thio]-2,6-bis(1,1- -dimethylethyl)fenylester kyseliny 4-hydroxybut snové | 6 | 250 | 81 t v 15 |
[4-{í1-/(3,5-bis(1,l-dimethyl- »ethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- -methylethyl]thio)-2,6-bis(1,1- •dimethyletnyl)fenoxy]methylater kyseliny 2,2-dímethylpropanové | 25 % | ||
4-{(l-/[4-í4-aminobutoxy)fenyl] thio/-l-methylethyl}thia}-2, 6- bis(1,1-dimethylethyl)fenol | 5 | 12,5 | |
kyselina 4-[4-((1-/(3,5-bis(1,1- -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l-methylethyl]thio}fenoxy]- butanové | 19 | >100 | 47 % v 15 |
kyselina [4-{(1-/[3,5-bis(1,1- <limethyl ethyl) -4-hydroxyfenyl] thio/-l-nethylethyl]thio)-2,6-bis (1, l-dimethylethyl) fenoxy] octová | 10 | 50 | NE |
4-((1-/13,5-biS(1,1-dimethyl- -ethyi)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- -methylethyl]thio)-2,6-bis(1,1- dimethylethyl)fenylester kyseliny 4-amino-4-oxobutanové | 8 | 25 | |
4-í[1-/[3,5-bis(l,l-dimethyl- ethyl] -4-hydroxyfenyl] thio/-1-methylethyl]thio]-2,6- vdimethylfenylester glycinu | 10 4 v 20 | 35 | |
[4-{[1-/(3,5-bis(1,1-dimethyl- -«thyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- methylethyl]thio}-2,6-dimethyl- fenyllmonoester kyseliny butandiové | 8 | 20 |
-61 Cl 301183 B6
[4-{[I-/[3,5-bÍ5(l,l-dimethyl- ethyl)-4-tydroxyfenyl]thio/-l- jaethy lethyl] thio)-2, 6-bis ťlf1- -dimethylethyl)fenylaethylmono- ester kyseliny butandiové | 40 % v 100 | ||
4-í[1-/(3,5-bis(1,1-dimethyl- -ethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- methylethyl]thio)-2,6-bis(1,1- dimethylethyl)fenylester glycinu | 5 | 25 | 30 % v 5 |
(1-methylethyliden)-bis[thio/2,6- •bis(1,l-dimethylethyl)-4,J- •ťenylen/] ester kyseliny pentandiovS | NE | 25 | |
[4-((1-/(3,5-bis (í, Í-dimethyl- ethyl)-4-hydroxyfenylJ thio/-l- -nethylethyl] thio}-2,6-bis(1,1- -dimethylethyl)£enyl]monoester kyseliny pentandiové | S,7 | 25 | 70 4 V 15 |
kyselina 4- [4-((1-/[3,5-biS(1,1- -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- -thio/-l-methylethyl]thio)-2,6- bisíl,l-dimethylethyl)fenoxy]- butanoví | 11 | 25 | 77 % v 15 |
(1-methylethyliden)-bis(thio/2,6- *bis(1,1-dimethylethyl)-4,1- -fenylen/jester kyseliny butandiové | NE | 25 | |
(1-methylethyliden)-bis(bis/thio- -2,6-bis(1,l-dimethylethyl)-4,1-fenylen/]ester glycindihydro- chloridu | NE | ||
a—{(4-{[1-/(3,5-bia(1,1-dimethyl ethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- ‘ioethylethyl]thio}-2,6-bis (1,1- -dimethylethyl)fenoxy]methyl)- oxiraňmethanol | 45 | ||
3-(14-((1-/(3,5-bia(1,1-dimethyl ethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- ^nethylethyl]thio)-2,6-bis(1,1- -dimethýlethylΪ fenoxy]methyl}- oxir&nme thanol | >100 | NE | |
a-{[/3-([4-[[1-/(3,5-bia(1,1- -dimethylethyl) -4-hyriroxy- fenyl]thio/-l-methylethyl)thio) 2,6-bis(1,l-dimethylethyl)fenoxy]methyl)oxiranyl/methoxy]me thyl)oxiraňmethanol | 60 |
-62CZ 301183 B6
4-{t1-i [3,5-bís(1,1-dimethyl- ethyl)-4-{oxiranylmethoxy}íenyl] thio/-l-methylethylj thio}-2, 6- -bis(1,1-dimethylethyl}fenol | NE v 50 | ||
N-(3-[4-((l-/[3,5-bis(l,l- •dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-l-methylethyl]thio}-2,6- -bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy}-2- Jiydroxypropyl} glycin | 16 | 50 | 45 % v 15 |
(4-[4-í [1-/(3,5-bis(1,1- -dímsthyíethyl)-4-hydroxyfenyl)- thiů/-l-methylethy1]thi o}-2,6-bis(1,l-dímethyltthyl)fenoxy]-2- -hydroxypropyl)l,2,3-butantriol | 6 | 20 | 6 % v 1 |
4-í[1*/[3,5-biš(i,1-dimethyl- ethyl)-4-(3-ethoxy-2-hydroxy- propoxy)fenyl]thio/-l-methyl- ethyllthio}-2,6-bis(1,1-dimethyl ethyl)fenol | 75 | ||
3-[4-í [1-/[3,5-bis(1,1- -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-l-methylethyllthio}-2,6- -bis(l, 1-dimethy1ethyl)fenoxy)- 1,2-propandiol | 30 | 40 % v 15 | |
4-([1-/[3,5-bis(1,1-dimethyl- ethyl)-4-ethoxyfenyl]-thio/-l- methylethyl)thio)-2,6-bis(1,1- ,-diniethyl ethyl) fenol | NE v 50 | ||
3-[4-( [l-/[3,5-bis(l,l- -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-l-methylethyllthio}-2,6- bis(1,1-dimethylethyl)íenoxy]- ethylester kyseliny (£)-2- -propenové | NE v 50 | ||
[4-í(1-/(3,5-bis(l,1- 'dimethylethyl)-4-methpxyfenyl]- thioZ-l-methylethyl]thio}-2, 6- -bis(1,l-diftéthylethyl)fenyl)- monoester kyseliny butandiové | NE | 89 % v l£ | |
4-{(1-/(4-/2-(4-(dimethyl- aminq)fenyl]ethoxy/-3,5-bis(1,1- -dimethylethyl)fenyl]- thio/-l-methylethyl)thio}-2,6- bis(1,1-dimethylethyl)fenol | 55 | ||
4,4[(1-methylethyliden)-bis/- thio[2,6-bis(1,1-dimethylethyl)- S,l-fenylen]oxy-2,1-ethandiyl/]- bis(N,N-dimethyl)benzenamin | NE |
-63CZ 301183 B6
[4-{[1-/(3,5-bis(1,1-dimethyl- ethyl)fenyl] -thio/-l-raethylethyl] thio)-2, 6-bis{1, 1-dimethylethyl ) ťenylbutandioit J -Ii-argininu | 15 | 50 | 93 % v 15 |
4-í[1-/[3,5-biaíl,1-dimethyl ethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- -methylethyl]thio)-2,6-bis(1,1- -dimethylethyl)fenylmethylester kyseliny pentandiové | 90 | ΝΞ 1 | |
kyselina 3-í4-{[l-/[3,5-bisíl,i^dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-nethylethylj thío}-2, 6>toia(l,1-dimethylethyl)fenoxy)- (£)-2-propenovi | 30 | NE | |
6-O-[4-([l-/i3,5-bis(l,l- -dimethy lethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-l-methylethyl]thio}-2, 6- ‘bis(1,1-dimethylethyl)fenyl]- -1/2:3,4-bis-G-(1-methylethylíden) -«-D-galaktopyrsnOza | 45 | ||
4-([1-/[4-/3-(dimethylamino)- propoxy/-3,5-bia(1,1-dimethyl- ethyl)fenyl]thío/-l-methylethyl] thio)-2,6-bi s(l,1-dimethylethyl)- fenol | 22 % v50 | ||
M-f(4-Ul-/|3,5-bis<l,l- •dimethylethyl)-4-hydroxyťenyl]- thio/-l-methylethyl]thio)-2, 6- >bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]- acetyllglycin | 15 | 50 | 83 t v 15 |
kyselina N-([4-{[1-/[3,5-bis(1,1- •dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-thio/“1-methylethyl]thio)-2, 6-bis(1,1-dimethylethyl)- fenoxy]acetyl)glutamová | 75 | 100 | 94 * v 15 |
N-{3-[4-{t1-/[3,5-bisí1,1- ‘dimethylethyl)-4-hydroxy-fenyl]- thio/-l-methylethyl]thio)-2,6- -bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]-2-hydroxpropyl)diethyldiester kyseliny L-glutamové | 10 | 50 | |
N-(4-[4-<[l-/[3,5-bls(l,l- dimethylethyl)-4-hydroxy“fenylJ- thio/-l-methylethyl]thio}-2, 6- -bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]- -2.3-dihydroxybutyl}glycin | 50 | >100 |
-64CZ 301183 B6
N*-{3-[4-Ul-/[3,5-013(1,1- -diraethylethyl)-4-hydroxyfenyl]thioZ-l-methylethyl]thio}-2,6- -bis(1,1-dimethylethyl)tenoxy]-2- -hydroxpropyl}-L-lysin | 75 | 100 | |
4-(4-( [1-Z[3,5-bis(1,1-dimethylethyl! -4-hydroxyfenyl}thioZ-1- .methylethyl]thio}-2,6-bía(1,1-dimethylathyl)fenoxyjbutylester kyseliny 2-propenové | 75 | ||
4-[ [1-Z[3,5-bis(1,l-dimethyl- ethyl)-4-(4-hydroxybutoxy)- fenyl]thioZ-1-methylethyl]thio}- .2, 6-bis(1,1-diraethylethyl)fenol | 125 | ||
6-0-E4-{[1-Z[3,5-bis-(1,1- tiimethylethyl]-4-hydroxyfenyll- thioZ-l-methylethyl)thio)-2,6- Ibi3-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-p- _D-glukopyranóza | 30 % v 50 | ||
4-{[l-Z[3,5-bis<l,l-dimethyl- ethyl}-4-hydroxyfenyl]-thioZ-l- raethylethylJ thio)-2,6-bis(1,1- dimethylethyl)fenylester kyseliny lH-tetrazolbutanové | 25 % v 50 | ||
4-1[1-Z [3,5-bis(i,i-dimethyi- etbyl}-4-Z(3-hydroxy-l-propenyi) ůxyZfenyl]thioZ-l-methylethyl]ΐhio}-2,6-bis(l,l-dimethyl- ethyl)fenol | 55 | ||
N’-{[4-{[1-Z[3f5-bis(1,1- -dimethyiethyl)-4-hydroxyťenyl]- thioZ-l-methylethyl]thio}-2, S- -bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]- acetyl]-L-lysin | 30 % v 50 | NE | |
6-0-{4-([1-/[3,5-bis(1,1- -dimethylethyl)-4-hydroxyťenyl]- thioZ-1-methylethylJ thio}-2,6- -bis(1,l-dimethvlethyl)fenyl]-D- -glukopyranóaa | 10 | 50 | |
6-0-[4-{[1-Z[3,5-bis(1,1- diraethylethyl)-4-hydroxyťenyl]- thioZ-l-methylethyl]thio}-2,6- bis(1,1-dimethylethyl)fenyl]-D- ^llucitol | 15 | 50 |
-65CZ 301183 B6
4-{ [hydroxy (2-hydroxyfenoxyl - fosťinyl]oxy}-4-[[1-/(3,5-bis- {1, l-dilr.ethylethylJ-4-hydroxyf enyli thio/-l-nethylethyl]thiol- -2, 6-bis (1,1-dimethylethyl)fenylester kyseliny butanové | 43 | 75 | |
4-([1-/[3,5-bia(1,1-dimethyl- ethyl)-4-hydroxyfenyl1 •nethylethyllthio}-2,6-bis(1,1čtimethylethyl) fenylester kyseliny 4-hydroxy-3,3-diroethylbutanové | 110 | 90 % v 15 | |
l-[4-{[1-/[3,5-bisíl,1-dimethyl- ethyl)-4-hydroxyťenylj-thio/-l- unethylethyl]thiol-2,6-bis(1,1- dimethylethyl)fenyl]ester kyseliny 4-sulfoxybutanové | 20 | 50 | KE |
Farmaceutické prostředky
Savci a přesněji lidé trpící některým zvýše popsaných stavů se mohou ošetřovat topickým, systémovým nebo transdermálním podáním prostředku obsahujícího účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, popřípadě s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo ředidlem.
Prostředek se podává subkutánně, intravenózně, intraperitoneálně, intramuskulámě, parenterálně, perorálně, submukózně, inhalací, transdermálně pomocí náplasti s prodlouženým uvolňováním nebo topicky v rozmezí dávek účinných při ošetřování cílového stavu. Účinná dávka může být ihned stanovena použitím běžných způsobů a sledováním výsledků získaných za stejných okolností. Při stanovení účinné dávky se zvažuje mnoho faktorů, které zahrnují, ale neomezují se pouze na typ pacienta, jeho hmotnost, věk a celkový zdravotní stav, výskyt určitého onemocnění, stupeň rozvinutí nebo závažnosti onemocnění, individuální odpověď pacienta, konkrétní podávanou sloučeninu, způsob podání, charakteristiky biologické dostupnosti podávaného přípravku, zvolený režim dávek a současně použitá léčba. Typické systémové dávky pro všechny zde popsané stavy jsou v rozmezí 0,1 mg/kg až 500 mg/kg tělesné hmotnosti denně jako jednotlivá denní dávka nebo rozdělené denní dávky. Pro popsané stavy se upřednostňuje dávkování v rozmezí 5 až 1500 mg denně. Pro požadované stavy se ještě více upřednostňuje dávkování 25 až 750 mg denně. Typické dávky k topické aplikaci jsou v rozmezí 0,001 až 100 % hmotn, účinné sloučeniny.
Sloučenina se podá na dostatečně dlouhou dobu, aby se zmírnily nežádoucí pri znaky a klinické znaky spojené s ošetřovaným stavem.
Účinná sloučenina je obsažena ve farmaceuticky přijatelné nosné látce nebo ředidle v dostatečném množství, aby se terapeutické množství sloučeniny dopravilo pacientovi in vivo za nepřítomnosti vážných nežádoucích účinků.
Koncentrace účinné sloučeniny v prostředku s léčivem bude záviset na podílech absorpce, inaktivace a exkrece léčiva, stejně jako na jiných faktorech známých odborníkovi v oboru. Připomíná se, že hodnoty dávek se také budou lišit podle závažnosti stavu, který se má mírnit. Dále se rozumí, že pro určitého jedince by se měl určitý dávkovači režim časem upravit podle individuál35 ní potřeby a profesionálního posouzení osoby podávající nebo dohlížející na podávání prostředků, a že tato zde uvedená dávkovači rozmezí jsou pouze příkladná a nejsou zamýšleny k vymeze-66CZ 301183 Bó ní rozsahu nebo použití nárokovaných sloučenin. Účinná složka se může podat najednou, nebo se může rozdělit do několika menších dávek podaných v různých časových intervalech.
Výhodným způsobem podání účinné sloučeniny k systémovému dodání je perorální podání.
Perorální prostředky budou obvykle zahrnovat inertní ředidlo nebo poživatelnou nosnou látku. Mohou se uzavřít do želatinových tobolek nebo slisovat do tablet. Pro účel perorálního terapeutického podání se účinná sloučenina může zpracovat spolu s excipienty a použít ve formě tablet, pastilek nebo tobolek. Jako součást prostředku mohou být zahrnuty farmaceuticky přijatelná pojivá a/nebo adjuvantní látky.
io
Tablety, dražé, tobolky, pastilky a podobně mohou obsahovat některou z následujících složek nebo sloučenin podobné povahy: pojivo, jako například mikrokrystalickou celulózu, tragant nebo želatinu, excipient, jako například škrob nebo laktózu, rozvolňovadlo, jako například kyselinu alginovou, Prímogel nebo kukuřičný škrob, vlhčivo, jako například stearan hořečnatý nebo
Sterotes, kluznou látku, jako například koloidní oxid křemičitý, sladidlo, jako například sacharózu nebo sacharin nebo ochucovadlo, jako například peppermint, methylsalicylát nebo pomerančovou příchuť.
Jestliže je dávkovou formou tobolka, může kromě látek výše uvedeného typu obsahovat kapalnou nosnou látku, jako například mastný olej. Navíc mohou dávkové formy obsahovat různé jiné látky, které modifikují fyzickou podobu dávkové formy, například potah cukrem, Šelakem nebo jinými enterálními látkami.
Sloučeniny nebo jejich soli se mohou podat jako součást elixíru, suspenze, sirupu, oplatky, žvýkačky a podobně. Sirup může kromě účinných sloučenin obsahovat sacharózu jako sladidlo a určitá konzervační činidla, barviva a ochucovadla.
Sloučenina se také může smísit sjinými účinnými látkami, které nesnižují požadovaný účinek, nebo s látkami, které doplňují požadovaný účinek. Účinné sloučeniny se mohou podat v kombi30 naci sjinými léčivy používanými k ošetřování kardiovaskulárních onemocnění, která zahrnují látky snižující hladinu lipidů, jako například probukol a kyselinu nikotinovou, inhibitory agragace destiček, jako například aspirin, antítrombotické látky, jako například kumadin, blokátory vápníkových kanálů, jako například verapamil, dilthiazem a nifedipin, inhibitory angiotenzin konvertujte ího enzymu (ACE-inhibitory), jako například kaptopril aenalapril a β-blokátory, jako napří35 klad propanalol, terbutalol a labetalol. Sloučeniny se také mohou podat v kombinaci s nesteroidními protizánětlivými látkami, jako například s ibuprofenem, indomethacinem, fenoprofenem, kyselinou mefenamovou, kyselinou flufenamovou a sulindakem. Sloučenina se také může podat s kortikosteroidy.
Roztoky nebo suspenze použité k parenterální, intradermální, subkutánní nebo topické aplikaci mohou obsahovat následující složky: sterilní ředidlo, jako například vodu pro injekci, roztok chloridu sodného, ztužené oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriální látky, jako například benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidanty, jako například kyselinu askorbovou nebo disiřičitan sodný, chelatační činidla, jako například kyselinu ethylendiamintetraoctovou, pufiy, jako například acetáty, citráty nebo fosfáty a činidla k úpravě tonicity, jako například chlorid sodný nebo dextrózu. pH se může upravit kyselinami nebo zásadami, jako například kyselinou chlorovodíkovou nebo hydroxidem sodným. Paranterální přípravek se může uzavřít do ampulí, jednorázových injekcí nebo vícedávkových lahviček ze skla nebo z plastu.
Pokud se podávají intravenózně, jsou upřednostňovanými nosnými látkami fyziologický roztok chloridu sodného, bakteriostatická voda, Cremophor EL(™) (BASF, Parsippany, NJ) nebo roztok chloridu sodného pufrovaný fosfátem.
-67CZ 301183 B6
V upřednostňovaném ztělesnění se účinné sloučeniny připravují s nosnými látkami, které ochrání sloučeninu proti rychlé eliminaci z těla, jako například přípravek s řízeným uvolňováním zahmuj ící implantáty a dopravní systémy $ mikroenkapsulací. Mohou se použít biodegradovatelné, biokompatibilní polymery, jako například ethyleny in i lacetát, póly anhydridy, kyselina polyglykolo5 vá, kolagen, polyorthoestery a kyselina polymléčná. Způsoby přípravy takových přípravků budou známy odborníkovi v oboru. Látky se mohou také obchodně získat od společnosti Alza Corporation a Nova Pharmaceuticals, Inc. Suspenze liposomů (včetně liposomů s monoklonálními protilátkami k virovým antigenúm směřovaných do infikovaných buněk) se také upřednostňují jako farmaceuticky přijatelné nosné látky. Tyto se mohou připravit způsoby známými odborníkovi io v oboru, například jak je popisováno v patentu US 4 522 811 (který je začleněn na tomto místě celkovým odkazem). Liposomové přípravky se mohou připravit například rozpuštěním příslušných lipidů (jako například stearoylfosfatidylethanolaminu, staroylfosfatidylcholinu, arachidoylfosfatidylcholinu a cholesterolu) v anorganickém rozpouštědle, které se potom odpaří a zanechá po sobě tenký film suchého lipidu na povrchu obalu. Potom se do obalu vpraví vodný roztok is sloučeniny. Obal se potom ručně otáčí, aby se uvolnila tuková látka ze stran obalu a aby se rozptýlily agregáty lipidů, čímž se vytvoří liposomová suspenze. Vhodná vehikula nebo nosné látky k topické aplikaci se mohou připravit běžnými způsoby, jako například lotia, suspenze, mazání, krémy, gely, tinktury, spreje, prášky, pasty, transdermální systémy s pozvolným uvolňováním, čípky k aplikaci na sliznici konečníku, pochvy, nosu nebo úst. Kromě dalších látek uvedených výše pro systémové podání se mohou k přípravě topických prostředků použít zahušťovadla, změkčovadla a stabilizátory. Příklady zahušťovadel zahrnují petrolatum, vosk z ovčí vlny, xanthanovou gumu nebo polyethylen, humektantů například sorbitol, emolientů například minerální olej, lanolin ajeho deriváty nebo skvalen.
Modifikace a obměny tohoto vynálezu týkající se sloučenin, které snižují supresi VCAM-1 a způsoby léčby onemocnění zprostředkovaných expresí VCAM-1 budou jasné odborníkovi v oboru z předchozího detailního popisu tohoto vynálezu. Tyto modifikace a obměny jsou zamýšleny k přijetí do oblasti připojených nároků.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina vzorce t-BU t-Bu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.40
- 2. Farmaceutický prostředek pro léčení nemoci zprostředkované expresí VCAM-1, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce68CZ 301183 B6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že nemocí je kardiovaskulární onemocnění.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že kardiovaskulární onemocnění je vybráno ze souboru sestávajícího z aterosklerózy, postangioplastické restenózy, onemocnění koronárních arterií, angíny a onemocnění malých arterií.io 5, Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že kardiovaskulárním onemocněním je ateroskleróza.6. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že nemocí je zánětlivé onemocnění.7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že zánětlivé onemocnění je vybráno ze souboru sestávajícího z revmatoídní artritidy, osteoartritidy, astmatu, dermatitidy, roztroušené sklerózy a lupénky.20 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje tuto sloučeninu v kombinaci s jiným kardiovaskulárním léčivem vybraným ze souboru sestávajícího z látky snižující hladinu lipidů, inhibitorů agregace destiček, antitrombotických látek, blokátorů vápníkových kanálů, inhibitorů angiotenzin konvertuj ícího enzymu (ACE) a β-blokátorů.25 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že tato sloučenina je v kombinaci s jiným protizánětlivým léčivem.10. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je ve formě dávkové jednotky.11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že dávkovou jednotkou jsou tablety, pilulky, pastilky nebo tobolky.12. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že dávková jed35 notka obsahuje mezi 5 a 1500 mg této sloučeniny.13. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že dávková jednotka obsahuje mezi 25 a 750 mg této sloučeniny.14. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se přijatelný nosič je vhodný pro orální dodávání.tím, že farmaceuticky15. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se přijatelný nosič je vhodný pro dodávání inhalací.t í m, že farmaceuticky16. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, přijatelný nosič je vhodný pro intravenózní dodávání.že farmaceuticky17. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se přijatelný nosič je vhodný pro parenterální dodávání.tím, že farmaceuticky18. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se přijatelný nosič je vhodný pro intraperitoneální dodávání.tím, že farmaceuticky-69CZ 301183 B619. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro subkutánní dodávání.20. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že farmaceuticky
- 5 přijatelný nosič je vhodný pro topické dodávání.21. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro intramuskulámí dodávání.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4702097P | 1997-05-14 | 1997-05-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ9904023A3 CZ9904023A3 (cs) | 2001-07-11 |
CZ301183B6 true CZ301183B6 (cs) | 2009-12-02 |
Family
ID=21946634
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20090366A CZ301985B6 (cs) | 1997-05-14 | 1998-05-14 | Lécivo pro lécení kardiovaskulárního onemocnení na bázi monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou |
CZ20060388A CZ301313B6 (cs) | 1997-05-14 | 1998-05-14 | Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení |
CZ0402499A CZ301302B6 (cs) | 1997-05-14 | 1998-05-14 | Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení |
CZ0402399A CZ301183B6 (cs) | 1997-05-14 | 1998-05-14 | Sloucenina a farmaceutický prostredek s jejím obsahem |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20090366A CZ301985B6 (cs) | 1997-05-14 | 1998-05-14 | Lécivo pro lécení kardiovaskulárního onemocnení na bázi monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou |
CZ20060388A CZ301313B6 (cs) | 1997-05-14 | 1998-05-14 | Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení |
CZ0402499A CZ301302B6 (cs) | 1997-05-14 | 1998-05-14 | Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US6121319A (cs) |
EP (2) | EP0994853B1 (cs) |
JP (4) | JP2001524986A (cs) |
KR (5) | KR100882335B1 (cs) |
CN (7) | CN1275596C (cs) |
AT (3) | ATE304350T1 (cs) |
AU (2) | AU750041B2 (cs) |
BR (2) | BR9809819A (cs) |
CA (3) | CA2428130A1 (cs) |
CY (1) | CY1107645T1 (cs) |
CZ (4) | CZ301985B6 (cs) |
DE (3) | DE69837295T2 (cs) |
DK (2) | DK1464639T3 (cs) |
EA (5) | EA009987B1 (cs) |
ES (3) | ES2283933T3 (cs) |
HU (2) | HU226611B1 (cs) |
ID (2) | ID23877A (cs) |
IL (7) | IL132798A0 (cs) |
NO (3) | NO327603B1 (cs) |
NZ (2) | NZ501069A (cs) |
PL (2) | PL194329B1 (cs) |
PT (1) | PT1464639E (cs) |
SK (4) | SK286392B6 (cs) |
TR (2) | TR199902802T2 (cs) |
WO (2) | WO1998051289A2 (cs) |
Families Citing this family (143)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6670398B2 (en) * | 1997-05-14 | 2003-12-30 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods for treating transplant rejection |
US6852878B2 (en) * | 1998-05-14 | 2005-02-08 | Atherogenics, Inc. | Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1 |
ES2283933T3 (es) | 1997-05-14 | 2007-11-01 | Atherogenics, Inc. | Ester del acido succinico de probucol para la inhibicion de la expresion de vcam-1. |
EA200000087A1 (ru) | 1997-07-01 | 2000-08-28 | Атеродженикс, Инк. | Повышение эффективности терапии гиперпролиферативных состояний с помощью антиоксиданта |
CA2304505A1 (en) * | 1997-09-24 | 1999-04-01 | Nova Molecular, Inc. | Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease |
US6887712B1 (en) | 1998-11-09 | 2005-05-03 | Atherogenics, Inc. | Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels |
CO5170498A1 (es) * | 1999-05-28 | 2002-06-27 | Abbott Lab | Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular |
US7361684B2 (en) * | 1999-06-28 | 2008-04-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Screening of compounds for treatment of atherosclerosis and heart attack |
US6403637B1 (en) * | 1999-08-09 | 2002-06-11 | Univ Saint Louis | Methods of modulating matrix metalloproteinase activity and uses thereof |
EP1289944A2 (en) * | 2000-03-21 | 2003-03-12 | Atherogenics, Inc. | Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of vcam-1 |
US6881860B2 (en) | 2000-04-11 | 2005-04-19 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods to increase plasma HDL cholesterol levels and improve HDL functionality |
US6323359B1 (en) * | 2000-05-02 | 2001-11-27 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing probucol derivatives |
US6670355B2 (en) * | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
US6545007B2 (en) | 2000-11-17 | 2003-04-08 | Idenix (Cayman) Limited | Methods for inhibiting the transmission of HIV using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines |
US6608101B1 (en) * | 2000-06-20 | 2003-08-19 | Atherogenics, Inc. | 1, 3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disorders |
AUPQ872800A0 (en) * | 2000-07-12 | 2000-08-03 | Heart Research Institute, The | Compositions and methods for treating cardiovascular disorders |
US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
RS50406B (sr) | 2001-01-26 | 2009-12-31 | Schering Corporation, | Upotreba supstituisanih jedinjenja azetidinona za lečenje sitosterolemije |
CN100509058C (zh) | 2001-01-26 | 2009-07-08 | 先灵公司 | 过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)活化剂和甾醇吸收抑制剂的组合药以及对于血管适应症的治疗 |
US7071181B2 (en) | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
EP1911462A3 (en) | 2001-01-26 | 2011-11-30 | Schering Corporation | Compositions comprising a sterol absorption inhibitor |
WO2002087556A2 (en) * | 2001-04-11 | 2002-11-07 | Atherogenics, Inc. | Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality |
US7053080B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
ATE345793T1 (de) | 2001-09-21 | 2006-12-15 | Schering Corp | Behandlung von xanthom mittels azetidinon- derivate als hemmer der sterol absorption |
CN100512809C (zh) * | 2001-10-25 | 2009-07-15 | 阿特罗吉尼克斯公司 | 化合物在制备用于慢性移植排斥的药物中的用途 |
CN100482645C (zh) * | 2001-11-09 | 2009-04-29 | 阿特罗吉尼克斯公司 | 逆转和预防心血管疾病的方法 |
CA2470931A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Atherogenics, Inc. | Chalcone derivatives and their use to treat diseases |
US6939554B2 (en) * | 2002-02-05 | 2005-09-06 | Michigan Biotechnology Institute | Antimicrobial polymer |
ITMI20020597A1 (it) | 2002-03-22 | 2003-09-22 | Nicox Sa | Derivati del probucolo |
US7208467B2 (en) | 2002-06-07 | 2007-04-24 | Monty Krieger | Lipid-altering compositions for the treatment of infertility |
AU2003253887A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-02-02 | Atherogenics, Inc. | Novel salt forms of poorly soluble probucol esters and ethers |
US20050163821A1 (en) * | 2002-08-02 | 2005-07-28 | Hsing-Wen Sung | Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means |
WO2004024094A2 (en) * | 2002-09-13 | 2004-03-25 | Samford University | Methods and compositons for the use of d-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol, and lipoprotein levels |
WO2004032716A2 (en) * | 2002-10-08 | 2004-04-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds for modulation of cholesterol transport |
JP2006508188A (ja) | 2002-11-06 | 2006-03-09 | シェーリング コーポレイション | 脱髄の処置のためのコレステロール吸収インヒビター |
AU2002953533A0 (en) * | 2002-12-24 | 2003-01-16 | Arthron Limited | Fc receptor modulating compounds and compositions |
CA2512980A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Atherogenics, Inc. | Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof |
GB0302094D0 (en) | 2003-01-29 | 2003-02-26 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
WO2004081003A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholeterolemia |
MXPA05009503A (es) | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
MXPA05009502A (es) | 2003-03-07 | 2005-10-18 | Schering Corp | Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
SI1603553T1 (sl) * | 2003-03-17 | 2012-03-30 | Japan Tobacco Inc | Farmacevtski sestavki CETP inhibitorjev |
US7173129B2 (en) | 2003-06-06 | 2007-02-06 | Athero Genics, Inc. | Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases |
WO2005025492A2 (en) * | 2003-07-07 | 2005-03-24 | Emory University | Novel compositions, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment and prevention of heart disease |
US20050026879A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
US20050074443A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-07 | Treadwell Benjamin V. | Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor |
GB0324269D0 (en) | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
WO2005039596A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-05-06 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Silyl phenols for promoting vascular health |
EP1918000A2 (en) | 2003-11-05 | 2008-05-07 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
JP5196787B2 (ja) * | 2003-11-14 | 2013-05-15 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | 増殖性疾患を治療するためのα,β−不飽和スルホキシド |
JP2007512262A (ja) * | 2003-11-25 | 2007-05-17 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 肥満症の治療のための新規な化合物 |
US20060025481A1 (en) * | 2004-02-09 | 2006-02-02 | Strange Matthew L | Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof |
US7294736B2 (en) * | 2004-04-09 | 2007-11-13 | Cambrex Charles City, Inc. | Process for preparation of probucol derivatives |
US7271274B2 (en) | 2004-04-20 | 2007-09-18 | Ahterogenics, Inc. | Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease |
US20070260087A1 (en) * | 2004-04-20 | 2007-11-08 | Atherogenics, Inc. | Process of Preparing Esters and Ethers of Probucol and Derivatives Thereof |
US20050272770A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-12-08 | John Griffin | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
US7199126B2 (en) * | 2004-04-29 | 2007-04-03 | Pharmix Corporation | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
US7183285B2 (en) * | 2004-04-29 | 2007-02-27 | Pharmix Corp. | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
US20050282883A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-12-22 | John Griffin | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase |
US20060063828A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-03-23 | Weingarten M D | 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof |
AU2005262390B2 (en) * | 2004-07-01 | 2011-09-22 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods for treating diabetic vascular diseases |
CA2581596A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Schering Corporation | Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists |
US20060111436A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-05-25 | John Griffin | Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase |
MX2007006695A (es) | 2004-12-03 | 2007-08-14 | Schering Corp | Piperazinas sustituidas como antagonistas de cb1. |
EP1844009A4 (en) * | 2004-12-17 | 2010-04-21 | Roland O Stocker | COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CARDIAC DISORDER |
US7345191B2 (en) * | 2005-02-26 | 2008-03-18 | Cambrex Charles City, Inc. | Process for preparation of probucol derivatives |
SG161305A1 (en) * | 2005-04-21 | 2010-05-27 | Atherogenics Inc | Process for the separation of probucol derivatives |
US20070015779A1 (en) * | 2005-04-29 | 2007-01-18 | John Griffin | Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase |
US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
US20060269579A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Musculoskeletal Research Llc | Compositions for treating osteoarthritis |
US7767710B2 (en) * | 2005-05-25 | 2010-08-03 | Calosyn Pharma, Inc. | Method for treating osteoarthritis |
JP2009528266A (ja) | 2006-01-18 | 2009-08-06 | シェーリング コーポレイション | カンナビノイド受容体修飾因子 |
WO2007142581A1 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Astrazeneca Ab | Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia |
US8252840B2 (en) | 2007-03-26 | 2012-08-28 | Salutria Pharmaceuticals Llc | Methods of derivatives of probucol for the treatment of type II diabetes |
WO2008118946A1 (en) * | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Atherogenics, Inc. | Methods and compositions using certain phenolic derivatives for the treatment of diabetes |
US20100197564A1 (en) * | 2007-04-19 | 2010-08-05 | Schering Corporation | Diaryl morpholines as cb1 modulators |
WO2008130718A1 (en) | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Atherogenics, Inc. | Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders |
JP2010531354A (ja) * | 2007-06-26 | 2010-09-24 | アストラゼネカ アクチボラグ | カルボキシ基で一置換されたプロブコール誘導体の単離方法 |
US20100286160A1 (en) * | 2007-06-28 | 2010-11-11 | Intervet Inc. | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
EP2170846A2 (en) * | 2007-06-28 | 2010-04-07 | Intervet International BV | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
US20090163440A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-06-25 | Waddell David D | Ion-Channel Regulator Compositions and Methods of Using Same |
US7967795B1 (en) | 2010-01-19 | 2011-06-28 | Lamodel Ltd. | Cartridge interface assembly with driving plunger |
US9656019B2 (en) | 2007-10-02 | 2017-05-23 | Medimop Medical Projects Ltd. | Apparatuses for securing components of a drug delivery system during transport and methods of using same |
EP2195052B1 (en) | 2007-10-02 | 2019-09-04 | Medimop Medical Projects Ltd. | External drug pump |
US9345836B2 (en) | 2007-10-02 | 2016-05-24 | Medimop Medical Projects Ltd. | Disengagement resistant telescoping assembly and unidirectional method of assembly for such |
US10420880B2 (en) | 2007-10-02 | 2019-09-24 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Key for securing components of a drug delivery system during assembly and/or transport and methods of using same |
MX2010004450A (es) | 2007-10-22 | 2010-05-05 | Schering Corp | Derivados heterociclo biciclicos y su uso como moduladores de la actividad de gpr119. |
US20090298923A1 (en) * | 2008-05-13 | 2009-12-03 | Genmedica Therapeutics Sl | Salicylate Conjugates Useful for Treating Metabolic Disorders |
US20110065671A1 (en) | 2008-05-19 | 2011-03-17 | Harris Joel M | Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators |
US8822480B2 (en) | 2008-07-16 | 2014-09-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as GPR119 modulators |
US9393369B2 (en) | 2008-09-15 | 2016-07-19 | Medimop Medical Projects Ltd. | Stabilized pen injector |
US12097357B2 (en) | 2008-09-15 | 2024-09-24 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Stabilized pen injector |
US20100145305A1 (en) * | 2008-11-10 | 2010-06-10 | Ruth Alon | Low volume accurate injector |
EP2379547A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-26 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
WO2010075069A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists |
WO2010075271A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof |
WO2010075269A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Pyrimidine derivatives as gpcr modttlators for use in the treatment of obesity and diabetes |
WO2010075273A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof |
US8152779B2 (en) * | 2008-12-30 | 2012-04-10 | Medimop Medical Projects Ltd. | Needle assembly for drug pump |
CN102421424A (zh) * | 2009-03-16 | 2012-04-18 | 根梅迪卡治疗公司 | 用于治疗代谢性疾病的组合疗法 |
JP2012520342A (ja) * | 2009-03-16 | 2012-09-06 | ジェンメディカ・セラピューティックス・ソシエダッド・リミターダ | 代謝障害を処置するのに有用な抗炎症剤および抗酸化剤のコンジュゲート |
CA3146333A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Resverlogix Corp. | Phenyl-quinazolin-4(3h)-one and phenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives and compositions thereof useful as anti-inflammatory agents |
US8580807B2 (en) | 2009-04-03 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as GPCR modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders |
AR076024A1 (es) | 2009-04-03 | 2011-05-11 | Schering Corp | Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos |
SI2437606T1 (sl) | 2009-05-18 | 2016-10-28 | Telomerase Activation Sciences, Inc. | Sestavki in postopki za povečanje telomerazne aktivnosti |
US10071198B2 (en) | 2012-11-02 | 2018-09-11 | West Pharma. Servicees IL, Ltd. | Adhesive structure for medical device |
US8157769B2 (en) | 2009-09-15 | 2012-04-17 | Medimop Medical Projects Ltd. | Cartridge insertion assembly for drug delivery system |
US10071196B2 (en) | 2012-05-15 | 2018-09-11 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Method for selectively powering a battery-operated drug-delivery device and device therefor |
US9409918B2 (en) | 2009-10-29 | 2016-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof |
WO2011062885A1 (en) | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Schering Corporation | Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof |
WO2011062889A1 (en) | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Schering Corporation | Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof |
US9301929B2 (en) | 2009-11-24 | 2016-04-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof |
US8348898B2 (en) | 2010-01-19 | 2013-01-08 | Medimop Medical Projects Ltd. | Automatic needle for drug pump |
WO2011141907A1 (en) | 2010-05-10 | 2011-11-17 | Medimop Medical Projects Ltd. | Low volume accurate injector |
WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
US8466197B2 (en) | 2010-12-14 | 2013-06-18 | Genmedica Therapeutics Sl | Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders |
USD702834S1 (en) | 2011-03-22 | 2014-04-15 | Medimop Medical Projects Ltd. | Cartridge for use in injection device |
US9072827B2 (en) | 2012-03-26 | 2015-07-07 | Medimop Medical Projects Ltd. | Fail safe point protector for needle safety flap |
US9421323B2 (en) | 2013-01-03 | 2016-08-23 | Medimop Medical Projects Ltd. | Door and doorstop for portable one use drug delivery apparatus |
KR102503695B1 (ko) | 2013-02-28 | 2023-02-23 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 줄기세포를 동원하기 위한 방법 및 조성물 |
US9011164B2 (en) | 2013-04-30 | 2015-04-21 | Medimop Medical Projects Ltd. | Clip contact for easy installation of printed circuit board PCB |
US10293120B2 (en) | 2015-04-10 | 2019-05-21 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Redundant injection device status indication |
US10149943B2 (en) | 2015-05-29 | 2018-12-11 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Linear rotation stabilizer for a telescoping syringe stopper driverdriving assembly |
EP4252798A3 (en) | 2015-06-04 | 2023-10-25 | Medimop Medical Projects Ltd. | Cartridge insertion for drug delivery device |
US10576207B2 (en) | 2015-10-09 | 2020-03-03 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Angled syringe patch injector |
US10086145B2 (en) | 2015-09-22 | 2018-10-02 | West Pharma Services Il, Ltd. | Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device |
US9987432B2 (en) | 2015-09-22 | 2018-06-05 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device |
JP7017512B2 (ja) | 2015-10-09 | 2022-02-08 | ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド | 充填済流体容器の屈曲流体路型付属物 |
US11311674B2 (en) | 2016-01-21 | 2022-04-26 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Medicament delivery device comprising a visual indicator |
CN109310816B (zh) | 2016-01-21 | 2020-04-21 | 西医药服务以色列有限公司 | 针插入和缩回机构 |
EP3711793B1 (en) | 2016-01-21 | 2021-12-01 | West Pharma Services IL, Ltd. | A method of connecting a cartridge to an automatic injector |
WO2017161076A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Medimop Medical Projects Ltd. | Staged telescopic screw assembly having different visual indicators |
US10376647B2 (en) | 2016-03-18 | 2019-08-13 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Anti-rotation mechanism for telescopic screw assembly |
WO2017210448A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-07 | Medimop Medical Projects Ltd. | Three position needle retraction |
US9650332B1 (en) * | 2016-06-16 | 2017-05-16 | Yong Xu | Prodrug of probucol and method for preparing the same |
JP7059251B2 (ja) | 2016-08-01 | 2022-04-25 | ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド | ドアの半閉じを防止するスプリング |
EP3490643B1 (en) | 2016-08-01 | 2021-10-27 | West Pharma. Services Il, Ltd. | Anti-rotation cartridge pin |
CN106905208B (zh) * | 2017-02-27 | 2018-09-07 | 江西瑞雅药业有限公司 | 普罗布考前药及其制备方法和药物组合物 |
CN113855913A (zh) | 2017-05-30 | 2021-12-31 | 西部制药服务有限公司(以色列) | 用于穿戴式注射器的模块化驱动机构 |
US11857767B2 (en) | 2017-12-22 | 2024-01-02 | West Pharma. Services IL, Ltd. | Injector usable with different dimension cartridges |
CN108299263B (zh) | 2018-01-30 | 2020-12-01 | 北京德默高科医药技术有限公司 | 一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用 |
CN117597136A (zh) * | 2021-05-07 | 2024-02-23 | 匹兹堡大学 联邦高等教育系统 | 用于治疗过敏反应和炎性病症的组合物和方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0190682A2 (en) * | 1985-02-04 | 1986-08-13 | G.D. Searle & Co. | Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides |
EP0317165A1 (en) * | 1987-11-13 | 1989-05-24 | Riker Laboratories, Inc. | DI-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group |
EP0348203A1 (en) * | 1988-06-24 | 1989-12-27 | SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI & CO. LTD. | Phenolic thioethers, their production and use |
EP0407788A2 (de) * | 1989-07-06 | 1991-01-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verwendung von Retinoiden zur Behandlung und Prophylaxe von Immunkrankheiten |
EP0621255A1 (fr) * | 1993-04-20 | 1994-10-26 | Adir Et Compagnie | Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués |
WO1996012703A1 (en) * | 1994-10-25 | 1996-05-02 | G.D. Searle & Co. | Heteroalkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxygenase inhibitors |
Family Cites Families (88)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3179701A (en) * | 1962-05-14 | 1965-04-20 | Shell Oil Co | (3, 5-dialkyl-4-hydroxyphenyl) (3, 5-dialkyl-4-hydroxybenzyl) sulfides |
US4115590A (en) * | 1964-02-26 | 1978-09-19 | Ethyl Corporation | Binuclear phenols for reducing plasma lipid levels |
GB1136539A (en) * | 1966-12-13 | 1968-12-11 | Uniroyal Inc | Phenolic sulphides |
US3485843A (en) * | 1967-05-11 | 1969-12-23 | Dow Chemical Co | Piperazine adducts of ketone mercaptoles |
GB1199871A (en) * | 1967-05-11 | 1970-07-22 | Consolidation Coal Co | Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols |
GB1148550A (en) * | 1967-12-02 | 1969-04-16 | Uniroyal Inc | Substituted benzylphenyl sulfides and their use as antioxidants |
US3479407A (en) * | 1968-11-06 | 1969-11-18 | Consolidation Coal Co | Sulfurization of 2,6-di-tert-butylphenol |
US3576883A (en) * | 1969-06-30 | 1971-04-27 | Consolidation Coal Co | Alkylidenedithiobisphenols |
DE2104524C3 (de) | 1970-09-16 | 1980-08-07 | Veb Kombinat Umformtechnik Herbert Warnke Erfurt, Ddr 5000 Erfurt | Hydraulische Überlastsicherung |
FR2130975A5 (en) * | 1971-03-29 | 1972-11-10 | Aries Robert | Bis(4-(phenoxyalkanoyloxy)-phenylthio)alkanes - hypolipemics hypocholesterolemics |
FR2133024A5 (en) * | 1971-04-06 | 1972-11-24 | Aries Robert | Bis-(4-nicotinoyloxyphenylthio) propanes - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity |
FR2134810A5 (en) * | 1971-04-21 | 1972-12-08 | Aries Robert | Bis-(3-alkyl-5-t-alkyl-4-(thiazole-5-carboxy)phenylthio) alcanes - - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity |
FR2140771A5 (en) * | 1971-06-07 | 1973-01-19 | Aries Robert | Tetralinyl phenoxy alkanoic esters - of bis hydroxyphenylthio alkanes, hypolipemics etc |
FR2140769A5 (en) * | 1971-06-07 | 1973-01-19 | Aries Robert | Benzofuryloxy alkanoic derivs of probucol - hypocholesterolemic and hypolipemic agents |
FR2168137A1 (en) * | 1972-01-17 | 1973-08-31 | Dynachim Sarl | Bis 4-hydroxyphenylthioalkane esters - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activities |
JPS4975552A (cs) * | 1972-11-20 | 1974-07-20 | ||
US3952064A (en) * | 1973-03-12 | 1976-04-20 | Crown Zellerbach Corporation | Process for producing mercaptophenols |
US4029812A (en) * | 1976-02-18 | 1977-06-14 | The Dow Chemical Company | Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides |
JPS52125170A (en) * | 1976-04-12 | 1977-10-20 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Pyridine derivatives |
US4968514A (en) * | 1984-12-11 | 1990-11-06 | Forbes Polytech, Inc. | Beer bottle with fully reacted thermoplastic polyurethane crown capliner |
US4679520A (en) | 1985-06-10 | 1987-07-14 | Harken Olaf T | Mainsail reefing and furling device and method |
DE3530256A1 (de) | 1985-08-23 | 1987-02-26 | Merrell Dow Pharma | Verwendung von probucol bei der behandlung von herzarrhythmie |
US4755524A (en) * | 1986-01-31 | 1988-07-05 | G. D. Searle & Co. | Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase |
DE3625279A1 (de) | 1986-07-25 | 1988-02-04 | Merrell Dow Pharma | Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens |
US4975467A (en) | 1987-03-17 | 1990-12-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions |
EP0292660B1 (en) * | 1987-03-17 | 1992-03-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Alkylidenedithiobis (substituted) phenols for inhibiting interleukin-1 release and for alleviating interleukin-1 mediated conditions |
US4752616A (en) * | 1987-06-29 | 1988-06-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use |
US4968710A (en) | 1987-11-13 | 1990-11-06 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof |
US5066822A (en) | 1987-11-13 | 1991-11-19 | Riker Laboratories, Inc | Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group |
CH675422A5 (cs) | 1988-03-31 | 1990-09-28 | Symphar Sa | |
JP2627003B2 (ja) * | 1989-01-25 | 1997-07-02 | 塩野義製薬株式会社 | ジーtert―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体 |
US5527945A (en) | 1989-02-10 | 1996-06-18 | Basf Aktiengesellschaft | Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom |
JP3065636B2 (ja) * | 1989-06-29 | 2000-07-17 | 塩野義製薬株式会社 | [ジ―tert―ブチル(ヒドロキシ)フェニルチオ]置換ヒドロキサム酸誘導体 |
DE3929913A1 (de) | 1989-09-08 | 1991-04-04 | Hoechst Ag | 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte |
US5115250A (en) * | 1990-01-12 | 1992-05-19 | Hewlett-Packard Company | Wiper for ink-jet printhead |
US5061734A (en) | 1990-05-09 | 1991-10-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis |
US5112870A (en) | 1990-05-09 | 1992-05-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis |
US5298497A (en) * | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
US5155250A (en) * | 1990-07-05 | 1992-10-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents |
US5085777A (en) * | 1990-08-31 | 1992-02-04 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Reverse osmosis membranes of polyamideurethane |
FR2666583B1 (fr) * | 1990-09-06 | 1994-09-09 | Adir | Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant. |
RU2024509C1 (ru) * | 1991-05-07 | 1994-12-15 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность |
GB9115951D0 (en) | 1991-07-24 | 1991-09-11 | Pfizer Ltd | Indoles |
DK0902013T3 (da) | 1992-02-05 | 2002-03-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Hidtil ukendte amidinderivater, deres fremstilling og anvendelse som lægemidler med LTB4-antagonistisk virkning |
US5262439A (en) * | 1992-04-30 | 1993-11-16 | The Regents Of The University Of California | Soluble analogs of probucol |
US5310949A (en) | 1992-09-02 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol lowering compounds |
GB9220571D0 (en) | 1992-09-30 | 1992-11-11 | Ici Plc | Quinazoline derivatives |
US5807884A (en) * | 1992-10-30 | 1998-09-15 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5380747A (en) * | 1992-10-30 | 1995-01-10 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5783596A (en) * | 1992-10-30 | 1998-07-21 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
US5662934A (en) * | 1993-01-05 | 1997-09-02 | Najarian; Thomas | Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels |
US5585235A (en) | 1993-04-13 | 1996-12-17 | Diagnescent Technologies, Inc. | Fluorescent assay and method that corrects for spectral interference |
JPH06312978A (ja) * | 1993-04-30 | 1994-11-08 | Japan Tobacco Inc | ホスホリパーゼa2阻害活性を有する新規フタルイミド誘導体 |
US5411741A (en) | 1993-07-29 | 1995-05-02 | Zaias; Nardo | Method and composition for skin depigmentation |
GB9320113D0 (en) | 1993-09-29 | 1993-11-17 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
DK0732928T3 (da) * | 1993-12-10 | 2005-04-18 | Merrell Pharma Inc | Fremgangsmåde til sænkning af serumcholesterolnuiveauer med 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenoler |
US5426196A (en) | 1993-12-22 | 1995-06-20 | Glaxo Inc. | Synthesis of diaryl methanes |
JPH07328425A (ja) * | 1994-06-03 | 1995-12-19 | Toshiba Corp | プラズマ化学反応装置 |
US5693337A (en) | 1994-07-13 | 1997-12-02 | Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable lipid emulsion |
US5792787A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Emory University | Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases |
JPH0959258A (ja) * | 1995-08-11 | 1997-03-04 | Ono Pharmaceut Co Ltd | グアニジル誘導体 |
FR2738817B1 (fr) * | 1995-09-14 | 1997-10-17 | Adir | Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
WO1997015546A1 (fr) * | 1995-10-26 | 1997-05-01 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques |
IL124461A (en) | 1996-01-15 | 2000-07-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Angiogenesis inhibiting 3-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)piperazine pyridazine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5608095A (en) * | 1996-04-30 | 1997-03-04 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents |
BR9711805A (pt) | 1996-06-20 | 2002-01-15 | Regents The Univesity Of Texas | Compostos e métodos para providenciar preparações farmacologicamente ativas e uso dos mesmos |
AU734050B2 (en) * | 1996-11-20 | 2001-05-31 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
WO1998030255A2 (en) | 1997-01-09 | 1998-07-16 | Localmed, Inc. | Localized intravascular delivery of antioxidant substances for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels |
GB9705502D0 (en) | 1997-03-17 | 1997-05-07 | Univ Wales Swansea The | Chlorination or aromatic compounds and catalysts therefor |
WO1998042327A2 (en) | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Cote Gilles | Vascular remodeling agent |
ES2283933T3 (es) * | 1997-05-14 | 2007-11-01 | Atherogenics, Inc. | Ester del acido succinico de probucol para la inhibicion de la expresion de vcam-1. |
US6670398B2 (en) * | 1997-05-14 | 2003-12-30 | Atherogenics, Inc. | Compounds and methods for treating transplant rejection |
US6852878B2 (en) * | 1998-05-14 | 2005-02-08 | Atherogenics, Inc. | Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1 |
EA200000087A1 (ru) * | 1997-07-01 | 2000-08-28 | Атеродженикс, Инк. | Повышение эффективности терапии гиперпролиферативных состояний с помощью антиоксиданта |
CA2304505A1 (en) | 1997-09-24 | 1999-04-01 | Nova Molecular, Inc. | Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease |
WO1999024400A1 (en) | 1997-11-10 | 1999-05-20 | Vyrex Corporation | Probucol esters and uses thereof |
FR2785284B1 (fr) | 1998-11-02 | 2000-12-01 | Galderma Res & Dev | Analogues de la vitamine d |
DE19850532A1 (de) | 1998-11-03 | 2000-05-04 | Nematel Dr Rudolf Eidenschink | Bisphenylthio-Verbindungen |
CA2350316A1 (en) * | 1998-11-09 | 2000-05-18 | Atherogenics, Inc. | Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels |
WO2000031053A1 (en) | 1998-11-23 | 2000-06-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives |
KR100979664B1 (ko) | 1999-03-10 | 2010-09-02 | 유니버시티 오브 피츠버그 오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 | 지방 유래 간세포 및 격자 |
CN1660840A (zh) | 1999-03-30 | 2005-08-31 | 诺瓦提斯公司 | 治疗炎性疾病的酞嗪衍生物 |
EP1289944A2 (en) * | 2000-03-21 | 2003-03-12 | Atherogenics, Inc. | Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of vcam-1 |
US6747061B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-06-08 | Atherogenics, Inc. | N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders |
US6323359B1 (en) | 2000-05-02 | 2001-11-27 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing probucol derivatives |
WO2002087556A2 (en) * | 2001-04-11 | 2002-11-07 | Atherogenics, Inc. | Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality |
JP4017988B2 (ja) | 2001-05-14 | 2007-12-05 | オムノバ ソリューソンズ インコーポレーティッド | ペンダントフッ素化炭素基を有する環状モノマー由来のポリマー界面活性剤 |
US7187870B2 (en) * | 2003-10-15 | 2007-03-06 | Oewaves, Inc. | Tunable balanced opto-electronic filters and applications in opto-electronic oscillators |
-
1998
- 1998-05-14 ES ES04075141T patent/ES2283933T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 CA CA002428130A patent/CA2428130A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-14 NZ NZ501069A patent/NZ501069A/xx unknown
- 1998-05-14 ES ES98923411T patent/ES2248901T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 CN CNB031530672A patent/CN1275596C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-14 AT AT98923411T patent/ATE304350T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 CN CNA2006101016892A patent/CN1977836A/zh active Pending
- 1998-05-14 CN CNB988071711A patent/CN1200704C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-14 CZ CZ20090366A patent/CZ301985B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 CZ CZ20060388A patent/CZ301313B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 HU HU0004230A patent/HU226611B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 JP JP54949898A patent/JP2001524986A/ja not_active Withdrawn
- 1998-05-14 TR TR1999/02802T patent/TR199902802T2/xx unknown
- 1998-05-14 SK SK1532-99A patent/SK286392B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 ES ES98922264T patent/ES2241139T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 DK DK04075141T patent/DK1464639T3/da active
- 1998-05-14 IL IL13279898A patent/IL132798A0/xx active IP Right Grant
- 1998-05-14 WO PCT/US1998/009773 patent/WO1998051289A2/en active Application Filing
- 1998-05-14 EP EP98922264A patent/EP0994853B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 CZ CZ0402499A patent/CZ301302B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 AT AT98922264T patent/ATE294158T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 EA EA200500249A patent/EA009987B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 JP JP54950298A patent/JP3930056B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 DE DE69837295T patent/DE69837295T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 CZ CZ0402399A patent/CZ301183B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 ID IDW991584A patent/ID23877A/id unknown
- 1998-05-14 AU AU74851/98A patent/AU750041B2/en not_active Ceased
- 1998-05-14 CA CA002292388A patent/CA2292388C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-14 CN CN2006101018440A patent/CN1977837B/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-14 EA EA200601059A patent/EA012847B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 KR KR1019997010458A patent/KR100882335B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-14 IL IL13279798A patent/IL132797A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 SK SK1531-99A patent/SK285695B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 PL PL98336788A patent/PL194329B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 EP EP98923411A patent/EP0981343B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 US US09/078,935 patent/US6121319A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 KR KR1020067027007A patent/KR20070008725A/ko not_active Ceased
- 1998-05-14 BR BR9809819-5A patent/BR9809819A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-14 PT PT04075141T patent/PT1464639E/pt unknown
- 1998-05-14 CN CNA2007101939040A patent/CN101284808A/zh active Pending
- 1998-05-14 CN CNB98807169XA patent/CN100453530C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-14 EA EA199901027A patent/EA010183B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 CA CA002289851A patent/CA2289851C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-14 AU AU75711/98A patent/AU747801C/en not_active Ceased
- 1998-05-14 IL IL16456898A patent/IL164568A0/xx unknown
- 1998-05-14 NZ NZ528906A patent/NZ528906A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 CN CNB031530664A patent/CN1287783C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-14 DK DK98923411T patent/DK0981343T3/da active
- 1998-05-14 EA EA200800375A patent/EA200800375A1/ru unknown
- 1998-05-14 SK SK5028-2006A patent/SK286674B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 SK SK50038-2007A patent/SK286766B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 HU HU0004592A patent/HUP0004592A3/hu unknown
- 1998-05-14 PL PL343904A patent/PL207885B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 TR TR1999/02803T patent/TR199902803T2/xx unknown
- 1998-05-14 BR BR9809793-8A patent/BR9809793A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-14 DE DE69831566T patent/DE69831566T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-14 KR KR1019997010459A patent/KR20010012504A/ko not_active Ceased
- 1998-05-14 DE DE69829966T patent/DE69829966T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-14 ID IDW991582A patent/ID29158A/id unknown
- 1998-05-14 WO PCT/US1998/009781 patent/WO1998051662A2/en active Application Filing
- 1998-05-14 KR KR1020087015303A patent/KR100953990B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-14 AT AT04075141T patent/ATE356113T1/de active
- 1998-05-14 EA EA199901026A patent/EA009370B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 US US09/079,213 patent/US6147250A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-08-06 US US09/370,046 patent/US6548699B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-08 IL IL132798A patent/IL132798A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-12 NO NO19995543A patent/NO327603B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-12 NO NO19995544A patent/NO316221B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-30 US US10/060,734 patent/US6617352B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 US US10/114,346 patent/US6602914B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 US US10/114,351 patent/US7375252B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 US US10/115,206 patent/US6828447B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-19 NO NO20032254A patent/NO319855B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-08-25 US US10/647,766 patent/US7189870B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-10-14 IL IL164568A patent/IL164568A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-19 JP JP2006115258A patent/JP2006232848A/ja active Pending
- 2006-04-20 JP JP2006116322A patent/JP2006265257A/ja active Pending
- 2006-04-24 IL IL175130A patent/IL175130A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-09-13 IL IL178072A patent/IL178072A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-12-19 KR KR1020067026799A patent/KR100919883B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-06-04 CY CY20071100732T patent/CY1107645T1/el unknown
-
2008
- 2008-05-15 US US12/121,464 patent/US20080214660A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0190682A2 (en) * | 1985-02-04 | 1986-08-13 | G.D. Searle & Co. | Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides |
EP0317165A1 (en) * | 1987-11-13 | 1989-05-24 | Riker Laboratories, Inc. | DI-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group |
EP0348203A1 (en) * | 1988-06-24 | 1989-12-27 | SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI & CO. LTD. | Phenolic thioethers, their production and use |
EP0407788A2 (de) * | 1989-07-06 | 1991-01-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verwendung von Retinoiden zur Behandlung und Prophylaxe von Immunkrankheiten |
EP0621255A1 (fr) * | 1993-04-20 | 1994-10-26 | Adir Et Compagnie | Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués |
WO1996012703A1 (en) * | 1994-10-25 | 1996-05-02 | G.D. Searle & Co. | Heteroalkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxygenase inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ301183B6 (cs) | Sloucenina a farmaceutický prostredek s jejím obsahem | |
EP1464639B1 (en) | Succinic acid ester of probucol for the inhibition of the expression of VCAM-1 | |
AU2006202461B2 (en) | Compositions and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1 | |
CA2562992C (en) | Probucol analogues, and use thereof as anti-inflammatory inhibitors of vcam-1 | |
AU2002300328B2 (en) | Compounds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1 | |
EP1695959A1 (en) | Compouds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1 | |
EP1726582A2 (en) | Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1 | |
MXPA99010402A (en) | Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1 | |
HK1025947B (en) | A monoether of probucol and methods for the inhibition of the expression of vcam-1 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120514 |