CZ301183B6 - Sloucenina a farmaceutický prostredek s jejím obsahem - Google Patents

Sloucenina a farmaceutický prostredek s jejím obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ301183B6
CZ301183B6 CZ0402399A CZ402399A CZ301183B6 CZ 301183 B6 CZ301183 B6 CZ 301183B6 CZ 0402399 A CZ0402399 A CZ 0402399A CZ 402399 A CZ402399 A CZ 402399A CZ 301183 B6 CZ301183 B6 CZ 301183B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
butyl
thio
tert
group
bis
Prior art date
Application number
CZ0402399A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ9904023A3 (cs
Inventor
M. Medford@Russell
K. Somers@Patricia
K. Hoong@Lee
Q. Meng@Charles
Original Assignee
Atherogenics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atherogenics, Inc. filed Critical Atherogenics, Inc.
Publication of CZ9904023A3 publication Critical patent/CZ9904023A3/cs
Publication of CZ301183B6 publication Critical patent/CZ301183B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Nová sloucenina vzorce (S) nebo její farmaceuticky prijatelná sul a také farmaceutický prostredek pro lécení nemoci zprostredkované expresí VCAM-1, který obsahuje úcinné množství svrchu uvedené slouceniny nebo její farmaceuticky prijatelné soli a farmaceuticky prijatelný nosic. Farmaceutický prostredek je zvlášte vhodný pro ošetrování kardiovaskulárních a zánetlivých onemocnení.

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nové, dále popsané sloučeniny a farmaceutického prostředku pro léčení nemoci zprostředkované expresí VCAM-1, která obsahuje takovou sloučeninu.
Dosavadní stav techniky
Onemocnění srdečních koronárních cév (CHD, coronary heart disease) zůstává hlavní příčinou smrti v průmyslových zemích. Primární příčinou CHD je ateroskleróza, onemocnění vyznačující se ukládáním lipidů v cévní stěně arterií, které vede ke zúžení cévního průsvitu a nakonec ke komatění cévního systému.
Protože se ateroskleróza projevuje svou hlavní klinickou komplikací, ischemickou chorobou srdeční, je v průmyslových zemích stále hlavní příčinou smrti. Nyní se tedy přijímá, že ateroskleróza může začít lokálním poškozením arteriálních endotelií s následnou proliferací arteriál20 nich buněk hladkého svalstva od mediální vrstvy k intimní vrstvě spolu s ukládáním lipidů a hromaděním pěnových buněk v místě poškození. Protože se vytvářejí aterosklerotické pláty, postupně se stále více uzavírá postižená céva, a to může časem vést k ischemií nebo infarktu. Tudíž je žádoucí poskytnout způsoby inhibice rozvoje aterosklerózy u pacienta, který to potřebuje.
Kardiovaskulární onemocnění se připojuje k několika kauzativním faktorům, které zahrnují hypercholesterolémii, hyperlipidémii a expresi VCAM-1 u cévních endoteliálních buněk.
Exprese VCAM-1
Adheze leukocytů na endotel představuje základní, časný jev u široké škály zánětlivých stavů zahrnujících aterosklerózu, autoimunitní onemocnění a bakteriální a virové infekce. Mobilizace leukocytů k endotelu započne, jakmile indukovatelné receptory adhezních molekul na povrchu endoteliálních buněk vzájemně reagují s protireceptory na imunitních buňkách. Cévní endo35 teliální buňky určují, jaký typ leukocytů (monocyty, lymfocyty nebo neutratily) se mobilizuje selektivní expresí specifických adhezních molekul, jako například adhezní molekuly cévní buňky-1 (VCAM-1), intracelulámí adhezní molekuly-1 (ICAM-1) a E-selektinu. V nejčasnějším stadiu aterosklerotické léze se zde nachází endoteliální exprese VCAM-1 a selektivní mobilizace mononukleámích leukocytů, které exprimují integrinový protireceptor VLA-4. Díky selektivní expresi VLA-1 na monocytech a leukocytech, avšak nikoli neutrofilech, je VCAM-1 důležitá při zprostředkování selektivní adheze mononukleámích leukocytů. Následná konverze leukocytů na pěnové makrofágy má za následek syntézu Široké škály zánětlivých cytokinů, růstových faktorů a chemotaktických faktorů, které napomáhají šířit mobilizaci leukocytů a destiček, proliferací buněk hladké svaloviny, aktivaci endoteliálních buněk a syntéze extracelulámí matrix charakteristické pro stárnutí aterosklerotického plaku.
VCAM-1 je mediátorem chronických zánětlivých onemocnění, jako například astmatu, revmatoidní artritidy a autoimunitního diabetů. Například je známo, že u astmatiků je zvýšená exprese VCAM-1 a ICAM-1 /Pilewski J.M. a kol., Am. I Respir. Cell Moll. Biol. 12, 1-3 (1995);
Ohkawara Y. a kol., Am. J, Respir, Cell Moll. Biol. 12, 4—12 (1995)/. Navíc blokáda integrinových receptorů pro VCAM-1 a ICAM-1 (VLA-4 a LFA-1) potlačila jak časnou, tak i pozdní fázi reakce u krysího modelu alergických reakcí dýchacích cest senzitizovaného ovalbuminem /Rabb A. a kol., J. Respir. Care Med. 149. 1186-1191 (1994)/. Je také zvýšena exprese endoteliálních adhezních molekul včetně VCAM-1 v mikrocirkulaci revmatoidního synovia /Koch
A.E. a kol., Lab. Invest. 64, 313-322 (1991); Morales-Ducret J. a kol., Immunol. 149, 1421—
-tCZ 301183 B6
1431 (1992)/. Neutralizace protilátek orientovaných proti VCAM-1 nebo jejímu protireceptoru VLA-4 může opozdit nástup diabetů u modelu myši (NOD myši), u kterého se onemocnění spontánně vyvíjí. /YangX.D. a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 90, 10 494-10 498 (1993); Burkly L.C. a kol., Diabetes 43, 523-534 (1994); Baron J.L. a kol., J. Clin. Invest 93, 1700-1708 (1994)/. Monoklonální protilátky proti VCAM-I mohou mít také příznivý účinek u zvířecích modelů rejekce transplantátu, což naznačuje, že inhibitory exprese VCAM-1 mohou být užitečné při předcházení rejekci transplantátu /Oroez C.G. a kol, Immunol. Lett. 32, 7—12 (1992)/.
VCAM-1 se buňkami exprimuje jak v podobě vázané na membránu, tak i v solubilní podobě.
Ukázalo se, že solubilní podoba VCAM-1 in vitro indukuje chemotaxi vaskulámích endoteliálních buněk a stimuluje angiogenní reakci rohovky u krysy /Koch A.F. a kot, Nátuře 376, 517-519 (1995)/. Inhibitory exprese solubilní VCAM-1 mají potenciální terapeutickou hodnotu při léčbě onemocnění se silnou angiogenní složkou, která zahrnují nádorový růst ametastázy /Folkman J. a Shing Y., Biol. Chem., 10 931-10 934 (1992)/.
VCAM-l se u kultivovaných lidských vaskulámích endoteliálních buněk exprimuje po aktivaci lipopolysacharidem (LPS) a cytokiny, jako například interleukinem (IL-1) a tumor nekrotizujícím faktorem (TNF-α). Tyto faktory nejsou selektivní pro aktivaci exprese adhezní molekuly buňky.
Patent US 5 380 747 podle Medforda a kol. poučuje o použití dithiokarbamátů, jako například pyrrolidindithiokarbamátů k ošetřování kardiovasulámích a jiných zánětlivých onemocnění.
Patent US 5 750 351 podle Medforda a kol. a WO 96/30415 podle Emory University popisuje objev, že polynenasycené mastné kyseliny (polyunsaturated fatty acids, PUFAs) a jejich hydroperoxidy (οχ-PUFAs), které jsou důležitými složkami oxidativně modifikovaných lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), zvyšují expresi VCAM-1, avšak nikoliv intracelulámí adhezní molekuly-1 (ICAM-1) nebo E-selektinu, u lidských aortálních endoteliálních buněk mechanismem, který není zprostředkován cytokiny nebo jinými necytokinovými signály. To je podstatný objev důležité a drive neznámé biologické cesty imunitních odpovědí zprostředkovaných VCAM-1.
Genovou expresi VCAM-1, avšak nikoli v ICAM-1 nebo E-selektinu, na buněčném povrchu zvyšují jako nevymezující příklady kyselina linolová, kyselina linolenová, kyselina arachidonová, hydroperoxid kyseliny linolové (13-HPODE) a hydroperoxid kyseliny arachidonové (15-HPETE). Nasycené mastné kyseliny (jako například kyselina stearová) a mononenasycené mastné kyseliny (jako například kyselina olejová) nezvyšují expresi VCAM-1, ICAM-1 nebo E-selektinu.
Indukce VCAM-1 pomocí PUFAs ajejich hydroperoxidů mastných kyselin je potlačena dithio40 karbamáty, včetně pyrrolidindi thiokarbamátů (PDTC). To ukazuje, že indukce je zprostředkována oxidovanou signální molekulou, a že indukci se předchází, jestliže se blokuje oxidace molekuly (tj. nedojde k oxidaci), zvrátí se (tj. signální molekula se redukuje), nebo jestli že se jinak předejde interakci redoxního modifikovaného signálu sjeho regulačním cílovým místem.
Buňky, které jsou chronicky vystaveny vyšším nebo normálním hladinám polynenasycených mastných kyselin nebo jejich oxidovaným protikladům, mohou iniciovat imunitní odpověď, která je normální, a která nemá podíl na přítomném ohrožení, vedoucím k chorobnému stavu. Hypersenzitizace vaskulámích endoteliálních buněk na PUFAs a οχ-PUFAs může urychlit tvorbu například aterosklerotického plátu.
Na základě těchto objevů byl popsán ve WO 95/30415 způsob ošetřování aterosklerózy, postangioplastické restenózy, onemocnění koronárních arterií, angíny, onemocnění malých arterií a jiných kardiovaskulárních onemocnění, stejně jako nekardiovaskulámích zánětlivých onemocnění zprostředkovaných VCAM-1, který zahrnuje odstranění, snížení koncentrace nebo předchá55 zení tvorbě oxidovaných polynenasycených mastných kyselin, které zahrnují, ale nejsou omezeny
-2CZ 301183 B6 pouze na oxidovanou kyselinu linolovou (C]8A9,12), kyselinu linolenovou (CigA6,9,12), kyselinu arachidonovou (C2oA5’8’1114) a kyselinu eikosatrienovou (CíoA8,1114).
Nevymezující příklady nekardiovaskulámích zánčtlivých onemocnění, které jsou zprostředko5 vány VCAM-1, zahrnují revmatoídní artritidu, astma, dermatítidu a roztroušenou sklerózu. Hypercholesterolémie a hyperlipidémie
Hypercholesterolémie je důležitý rizikový faktor spojený s kardiovaskulárním onemocněním, to Sérové íipoproteiny jsou přenašeči lipidů v cirkulaci. Lipoproteiny se klasifikují podle své hustoty: chylomikrony, lipoproteiny s velmi nízkou hustotou (very low density lipoproteins,
VLDL), lipoproteiny s nízkou hustotou (low density lipoproteins, LDL) a lipoproteiny s vysokou hustotou (high density lipoproteins, HDL). Chylomikrony se především účastní transportu triglyceridů potravy a cholesterolu z intestina do tukové tkáně a jater. VLDL transportují endogenně )5 syntetizované triglyceridy z jater do tukové a jiných tkání, LDL transportují cholesterol do periferních tkání a regulují hladiny endogenního cholesterolu v těchto tkáních.HDL transportují cholesterol z periferních tkání do jater. Cholesterol arteriální stěny pochází téměř výhradně z LDL /Brown a Goldenstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31. 97 (1980)/. U pacientů s nízkými hladinami LDL je rozvoj aterosklerózy vzácný,
Steinberg a kol., N. Eng. J. Med. 320, 915-924 (1989) se domníval, že přeměna lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) na oxidativně modifikované LDL (οχ-LDL) reaktivními formami kyslíku je hlavním jevem, který zahajuje a rozvíjí aterosklerózu. Oxidované LDL mají komplexní strukturu, skládající se nejméně z několika chemicky odlišných oxidovaných látek, z nichž každá, samotná nebo v kombinaci, může regulovat cytokiny aktivovanou genovou expresi adhezní molekuly. Hydroperoxidy mastných kyselin, jako například hydroperoxid kyseliny linolové (13-HPODE), se tvoří zvolných mastných kyselin lipoxygenázami a jsou důležitou složkou oxidovaných LDL.
Předpokládá se, že tvorba oxidovaných lipidů se uskuteční působením systému buněčné lipoxygenázy, a že oxidované lipidy se následně přesunou do LDL. Potom následuje přechodnými propagační reakce uvnitř LDL, katalyzovaná kovy a/nebo sulfhydrylovými sloučeninami. Předchozí výzkumy ukázaly, že modifikace mastných kyselin kultivovaných endoteliálních buněk může změnit jejich citlivost k oxidativní mu poškození, přičemž suplementace polynenasycenými mastnými kyselinami (PUFA) zvyšuje citlivost k oxidativnímu poškození. Suplementace kultivovaných endoteliálních buněk nasycenými nebo mononenasycenými mastnými kyselinami snižuje jejich citlivost k oxidativnímu poškození, zatímco suplementace polynenasycenými mastnými kyselinami (PUFA) zvyšuje citlivost k oxidativnímu poškození.
Použitím HPLC analýzy s reverzní fází nativních a zmýdelněných tekutých extraktů LDL se ukázalo, že 13-HPODE je predominantní oxidovanou mastnou kyselinou v LDL, oxidovaných vystavení aktivovanými lidskými monocyty. Chronické oxidovaným LDL poskytuje oxidační signál vaskulámím endoteliálním buňkám, možný prostřednictvím specifického hydroperoxidu mastné kyseliny, který selektivně zvyšuje genovou expresi VCAM-1 indukovanou cytokiny,
Nepříliš dobře definovaným mechanismem odnímají oblasti cévních stěn s predispozicí k ateroskleróze přednostně cirkulující LDL. Málo známou cestou potom endoteliální, hladkého svalstva a/nebo zánětlivé buňky přeměňují LDL na oxidované LDL. Na rozdíl od LDL, které jsou vychytávány LDL receptorem, oxidované LDL vychytávají mohutně monocyty „scavengers“ recep50 torem, jehož exprese na rozdíl od LDL receptoru není inhibována, jestliže se zvýší obsah intracelulámích lipidů. Tudíž monocyty pokračují ve vychytávání oxidovaných LDL a stávají se lipidy nasycenými makrofágovými pěnovými buňkami, které vytváří tukový proužek.
Nyní existuje velké množství dokladů ukazujících, že hypercholesterolémie je důležitým riziko55 vým faktorem spojeným s onemocněním srdce. Například v prosinci 1994 došel National
-3CZ 301183 B6
Institute of Health Consensus Development Conference Panel k závěru, že trvalé snížení zvýšených hladin krevního cholesterolu (přesně krevních hladin LDL-cholesterolu) bude snižovat riziko srdečních příhod způsobených onemocněním koronárních cév.
Typicky se cholesterol v krvi teplokrevných živočichů přenáší v určitých lipoprote ino vých komplexech, jako například chylomikronech, lipoproteinech VLDL, LDL a HDL. Široce se připouští, že LDL fungují způsobem, který přímo vyústí v ukládání LDL-cholesterolu v cévní stěně a HDL fungují způsobem, který vyústí ve vychytávání cholesterolu Částicemi HDL z cévní stěny a jeho transportu do jater, kde se metabolizuje /Brown a Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52,223 (1993); io Miller, Ann. Rev. Med. 3L 97 (1980)/. V různých epidemiologických studiích například dobře korelují hladiny LDL cholesterolu s rizikem onemocnění koronárních cév, zatímco hladiny HDL cholesterolu jsou spojeny se srdečním onemocněním koronárních cév naopak /Patton a kok, Clin. Chem. 29, 1980 (1983)/. Obecně se odborníkem v oboru přijímá, že snížení abnormálně vysokých hladin LDL-cholesterolu je účinnou terapií nejen při léčbě hypercholesterolémie, ale také při léčbě aterosklerózy.
Kromě toho existuje doklad založený na zvířecích a laboratorních poznatcích, že peroxidace LDL lipidů, jako například částí nenasycených mastných kyselin esterů cholesterolu a fosfolipidu LDL, usnadňuje akumulaci cholesterolu v monocytech/makrofázích, které se popřípadě trans20 formují na pěnové buňky a začínají se ukládat v subendoteliální oblasti cévní stěny. Akumulace pěnových buněk v cévní stěně se rozpoznává jako počátečný jev při vytváření aterosklerotického plátu. Tudíž se domnívá, že peroxidace LDL lipidů je důležitým předpokladem pro snadnou akumulaci cholesterolu v cévní stěně, a následnému vytváření aterosklerotického plátu. Například se ukázalo, že monocyty/makrofágy vychytávají a degradují nativní LDL v relativně nízkých koncentracích a bez výrazné akumulace cholesterolu. Na rozdíl od toho se oxidované LDL vychytávají těmi to monocyty/makrofágy v mnohem vyšších koncentracích a s výraznou akumulací cholesterolu /Parthasarathy a kol., J. Clin, Invest. 77, 641 (1986)/. Je tudíž žádoucí poskytnout způsob inhibice peroxidace LDL lipidů u pacienta, který to potřebuje.
Zvýšené hladiny cholesterolu jsou spojeny s mnoha chorobnými stavy, které zahrnují restenózu, angínu, mozkovou aterosklerózu a xantom. Je žádoucí poskytnout způsob snížení plazmatického cholesterolu u pacientů s výskytem, nebo s rizikem rozvoje restenózy, angíny, mozkové aterosklerózy, xantomu a jiných chorobných stavů spojených se zvýšenými hladinami cholesterolu.
Protože se zjistilo, že hypercholesterolémie je způsobená zvýšením LDL (hyperlipidémií), je snahou snížit hladiny LDL dietní léčbou. Existuje několik druhů léčiv, které se obvykle používají ke snížení hladin LDL, zahrnujících sekvestranty žlučových kyselin, kyselinu nikotinovou (niacin) a inhibitory 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzym A-reduktázy (inhibitory HMG CoAreduktázy). Probukol a fibrátové deriváty se někdy používají jako doplňková léčba, obvykle v kombinaci sjínými léčebnými postupy. Inhibitory HMG CoA-reduktázy se nazývají statiny nebo vastatiny. Statiny patří mezi v současnosti nejúčinnější obchodně dostupné účinné látky proti hypercholesterolémii a zahrnují pravastatin (Pravchol, Bristol Myers Squibb), atorvastatin (Warner Lambert/Pfizer), simvastatin (Zocor, Merck), lovastatin (Mevacor, Merck) a fluvastatin (Lescol),
Záznamy naznačují, že aterogenní účinky lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL) mohou být částečně zprostředkovány jejich oxidatívní modifikací. Ukázalo se, že probukol má potenciální antioxidační vlastnosti, a že blokuje oxidatívní modifikaci LDL. V souladu s těmito zjištěními se ukázalo, že probukol opravdu zpomaluje rozvoj aterosklerózy u LDL receptor deficientních králí50 ků, jak uvádí Carew a kol., Proč. Nati. Acad. Sci USA 84, 7 725-7 729 (1987). Nejspíše je probukol účinný proto, zeje velmi dobře rozpustný v tucích a transportuje se lipoproteiny, a tím je chrání proti oxidativnímu poškození.
-4CZ 301183 B6
Probukol chemicky patří k široce používaným potravním doplňkům 2,[3]-fórc-butyl^4-hydroxyanisolu (BHA) a 2,6-ť/ztere-butyM-methylfenolu (BHT). Jeho úplný chemický název je 4,4'-(isopropylidendithio)-bis-(2,6-ť//7e/*c-butylfenol).
Probukol se přednostně používá ke snížení sérových hladin cholesterolu u pacientů s hypercholesterolémií. Probukol se obvykle podává ve formě tablet dostupných pod ochrannou známkou Lorelco®. Bohužel probukol je ve vodě téměř nerozpustný a nemůže se tudíž aplikovat intravenózně. Ve skutečnosti se probukol in vitro díky své malé mísitelnosti. S pufry a médiem pro buněčnou kultivaci absorbuje buňkami špatně. Pevný probukol se do krve absorbuje málo io a vylučuje se v podstatě v nezměněné formě. Dále se probukol ve formě tablety absorbuje u různých pacientů významně odlišnou rychlostí a v odlišných množstvích. V jedné ze studií /Heeg a kok, Plasma levels of probucol in man after single and repeated oral doses, v: La Nouvelle Presse Medicale 9, 2 990-2 994 (1980)/ se zjistilo, že se vrcholové koncentrace probukolu v séru liší u jednotlivých pacientů faktorem 20, V další studii /Kazua a kok, J. Lipid i $ Res. 32, 197-204 (1991)/ se pozorovala inkorporace probukolu v množství menším než přibližně pg/106 buněk, jestliže se endoteliální buňky 24 h inkubovaly s 50 μΜ probukolu.
Patent US 5 262 439 podle Parthasarathy zveřejňuje analoga probukolu se zvýšenou rozpustností ve vodě, ve kterém jsou jedna nebo obě hydroxylové skupiny nahrazeny esterovými skupinami, které u sloučeniny zvyšují rozpustnost ve vodě. V jednom ze ztělesnění je substituent zvolen ze skupiny, která se skládá z monoesteru nebo diesterů probukolu a kyseliny jantarové, kyseliny glutarové, kyseliny adipové, kyseliny seberové, kyseliny sebakové, kyseliny azelaové nebo kyseliny maleinové. V dalším ztělesnění Je derivátem probukolu monoester nebo diester, ve kterém se ester skládá z alkylové nebo alkenylové skupiny, která zahrnuje funkční skupinu zvolenou ze skupiny skládající se ze skupiny karboxylové kyseliny, aminoskupiny, soli aminoskupiny, amidoskupin a aldehydových skupin.
Ve skupině francouzských patentů se zveřejňuje, že určité deriváty probukolu jsou hypocholesterolemické a hypolipemické účinné látky: francouzský patent 2 168 137 (bis-4-hy droxy feny lthio30 alkanové estery), francouzský patent 2 140 771 (estery probukolu a kyseliny tetralinylfenoxyalkanové), francouzský patent 2 140 769 (deriváty probukolu a kyseliny benzofuryloxyalkanové), francouzský patent 2 134 810 /bis-(3-alkyl-5 Zerc-alkyM-thiazol-5-karboxy)fenylthioalkany/, francouzský patent 2 133 024 (bis-(4-nikotinoyloxyfenylthÍo)propany/ a francouzský patent
130 975 /bis-(4-fenoxyaÍkanoyloxy)fenylthioalkany/.
V patentu US 5 155 250 podle Parkera a kol. se zveřejňuje, že 2,6-dialkyl—4-silylfenoly jsou antisklerotické účinné látky. Stejné sloučeniny jsou zveřejněny jako účinné látky snižující hladinu cholesterolu WO 95/15760 publikovaném 15. června 1995. V US patentu 5 608 095 podle Parkera a kol. se zveřejňuje, že alkylované 4—silylfenoly inhibují peroxidaci lipoproteinů LDL, snižují hladinu cholesterolu a inhibují expresi VCAM-1, ajsou tudíž užitečné při ošetřování aterosklerózy.
Ve skupině evropských patentu a podle Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha jsou zveřejněny fenolické thioesteiy k použití při ošetřování arteriosklerózy. V evropském patentu 348 203 jsou zveřejněny fenolické thioestery, které inhibují denaturací částic LDL a inkorporaci částic LDL do makrofágů. Sloučeniny jsou užitečné jako antiarteriosklerotické účinné látky. Deriváty těchto sloučenin a kyseliny hydroxamové jsou zveřejněny v evropském patentu 405 788 ajsou užitečné při ošetřování arteriosklerózy, vředů, zánětu a alergie. Karbamoylové deriváty a kyanoderiváty fenolických thioetherů jsou zveřejněny v patentu US 4 954 514 podle Kita a kol.
V patentu US 4 752 616 podle Halí a kol. jsou zveřejněny kyseliny arylthioalkylfenylkarboxylové k ošetřování trombotických onemocnění. Zveřejněné sloučeniny jsou mimo jiné užitečné jako inhibitory agregace destiček při ošetřování koronární nebo mozkové trombózy a k inhibici bronchokonstrikce.
-5CZ 301183 B6
Ve skupině patentů podle Adir a kol. jsou zveřejněny substituované kyseliny fenoxyisomáselné ajejich estery užitečné jako antioxidační a hypolipidemícké účinné látky. Tato skupina zahrnuje patent US 5 206 247 a US 5 627 205 podle Regnier a kol. (který odpovídá evropskému patentu 621 255) a evropský patent 763 527.
V dokumentu WO 97/15546 společnosti Nippon Shinyaku Co. Ltd. jsou zveřejněny deriváty karboxylových kyselin vhodné pro ošetřování arteriosklerózy, íschemických onemocnění srdce, mozkového infarktu a post-PTCA restenózy.
ío Dow Chemical Company je nástupcem majitele patentů na hypolipidemicky účinné 2-(3,5-di-zerc-butyl-4-hydroxyfenyl)thiokarboxamidy. Například v patentech US 4 029 812, US 4 076 841 a US 4 078 084 Wagnera a kol. jsou popsány ty sloučeniny, které vedou ke snižování hladin lipidů v krevním séru, zejména cholesterolu a triglyceridů.
!5 Díky faktu, že kardiovaskulární onemocnění je v současnosti v USA hlavní příčinou úmrtí, a že 90 % kardiovaskulárních onemocnění se v současnosti diagnostikuje jako ateroskleróza, existuje výrazná potřeba nalézt nové způsoby a farmaceutické účinné látky kjejich ošetřování. Pro tento záměr je důležitá identifikace a zpracování specifických kyslík obsahujících biologických sloučenin, které působí jako selektivní regulátory exprese medíátorů zánětlivého procesu, a zej20 ména VCAM-1. Obecnějším záměrem je určit selektivní způsoby pro potlačení exprese genů citlivých na redox reakce nebo k aktivaci genů citlivých na redox reakce, které jsou potlačeny.
Tudíž předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí nové sloučeniny a farmaceutického prostředku s jejím obsahem, který je vhodný pro ošetřování kardiovaskulárních a zánětlivých onemocnění,
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je sloučenina vzorce
t-Bu t-Bu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Předmětem tohoto vynálezu je také farmaceutický prostředek pro léčení nemoci zprostředkované expresí VCAM-1, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce
nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že nemocí je kardiovaskulární onemocnění. Přitom účelně kardiovasku40 lamí onemocnění je vybráno ze souboru sestávajícího z aterosklerózy, postangioplastické reste‘6CZ 301183 B6 nózy, onemocnění koronárních artérii, angíny a onemocnění malých artérii, obzvláště kardiovaskulárním onemocněním je ateroskleróza.
Výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že nemocí je zánětlivé onemocnění. Přitom účelně zánětlivé onemocnění je vybráno ze souboru sestávajícího z revmatoidní artritidy, osteoartritidy, astmatu, dermatitidy, roztroušené sklerózy a lupénky.
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený farmaceutický prostředek, io jehož podstata spočívá vtom, že obsahuje svrchu uvedenou sloučeninu v kombinaci sjiným kardiovaskulárním léčivem vybraným ze souboru sestávajícího z látky snižující hladinu lipidů, inhibitorů agregace destiček, antitrombotických látek, blokátorů vápníkových kanálů, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a β-blokátorů.
Ještě jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá vtom, že svrchu uvedená sloučenina je v kombinaci sjiným protizánětlivým léčivem.
Ještě dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený farmaceutický prostře20 dek, jehož podstata spočívá v tom, že je ve formě dávkové jednotky. Přitom účelně takovou dávkovou jednotkou jsou tablety, pilulky, pastilky nebo tobolky. Přitom účelně dávková jednotka obsahuje mezi 5 a 1500 mg svrchu uvedené sloučeniny, obzvláště dávková jednotka obsahuje mezi 25 a 750 mg této sloučeniny.
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je rovněž svrchu uvedený farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro orální dodávání.
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je rovněž svrchu uvedený farmaceutický prostře30 dek, jehož podstata spočívá v tom, že farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro dodávání inhalací nebo farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro intravenózní dodávání nebo farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro parenterální dodávání nebo farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro intraperitoneální dodávání nebo farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro subkutánní dodávání nebo farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro topické dodávání nebo farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro intramuskulámí dodávání.
Dále se uvádějí detailnější údaje ilustrující předmět vynálezu. Kromě toho jsou uvedeny údaje srovnávací, stejně jako údaje, které umožňují pochopit navržené řešení v celé jeho šíři, třebaže pouze jeho část je předmětem předloženého patentu.
Navržené řešení poskytuje sloučeninu, farmaceutický prostředek (v popisu též označován jako „přípravek“) a způsob inhibice exprese VCAM-1. Navržené řešení lze použít k ošetřování onemocnění zprostředkovaného VCAM-1, který zahrnuje podávání dále popsané sloučeniny obecného vzorce Ϊ nebo II nebo její farmaceuticky přijatelné soli, popřípadě ve farmaceuticky přijatelné nosné látce.
Navržené řešení (dále též označované jako „tento vynález“) poskytuje nové sloučeniny a přípravky, které jsou užitečné jako inhibitory peroxidace LDL lipidů, antiaterosklerotické účinné látky, látky snižující hladiny LDL-lipidů. Ještě dalším předmětem navrženého řešení je poskytnutí so nových sloučenin, přípravků a způsobů pro selektivní inhibicí exprese VCAM-1, jakož i poskytnutí způsobu ošetřování onemocnění, které je zprostředkované expresí nebo supresí genu citlivého na redox reakce, příklad je MCP-1, IL-6 a trombinový receptor.
-7CZ 301183 Bó
Svrchu zmíněné sloučeniny mají obecný vzorec I
ve kterém
X představuje atom kyslíku, síry, skupinu SO, SO2, CH 2 nebo NH, mezem ík představuje skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující skupiny-(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, 4CH2)„-N“ -(CH2)n-o-, 4CH2)n-s-, -(CH2OE -(och2e -(SCH2)-, 4CH2s>-, -(aryl-O)-(0-aryl)-, -(alkyl-O)-, -(Q-alkyl)-, kde n má hodnotu 0, 1, 2,3,4, 5, 6, 7, 8,9, nebo 10,
Y představuje substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylthioskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alky Ith ioalky lovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfinylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfinylalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfonylalkylovou skupinu, skupinu obecného vzorce NH2, NHR, NR2, SO2OH, OC(O)R, C(O)OH, C(O)OR, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2,
R představuje alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, alkyl karboxy lovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, která může být substituovaná, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, alkarylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a kde jsou substituenty na skupinách R! nebo R2 zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovou skupinu a acy loxy skupinu,
R3 a R4 nezávisle představují jakoukoliv skupinu, která neovlivňuje jinak nepříznivě požadované vlastnosti molekuly, zahrnující atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce Rj.
Sloučenina obecného vzorce II má strukturu
* á.
ve které
Ra, Rt, R«, a Rd nezávisle představují jakoukoliv skupinu, která neovlivňuje jinak nepříznivě požadované vlastnosti molekuly, zahrnující atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklic5 kou alkylovou skupinu, která může být substituovaná, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, alkarylovou skupinu, substituovanou alkarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, substituenty na skupinách obecného vzorce Ra, Rj» Rc a R<i jsou zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, io aminoskupinu, alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, alkylaminoskupinu, diatkylaminoskupinu, acylovou skupinu a acyloxyskupinu,
Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, uhlovodíkovou skupinu, skupinu obecného vzorce -(CH2)-Rc, -C(O)-Rg a -C(OXCH2)n“Rh, kde (a) jestliže Ra, Rb, Rc a Rj každý představuje terc-butyl, Z nesmí představovat atom vodíku a (b) jestliže R9, Rb, Rc a každý představuje terc-butyl, Z nesmí představovat zbytek kyseliny jantarové,
Re je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituo25 vanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, acyloxyskupinu, substituovanou acyloxyskupinou, karboxyskupinu, skupinu jo obecného vzorce COOR, -OHÍOHjRk, hydroxyskupinu, skupinu C(O)NH2, C(O)NHR,
C(O)NR2,
Rg je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituo35 vanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu,
Rt, je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce
NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinou, acyloxyskupinu, substituovanou acyloxyskupinou, karboxyskupinu, skupinu obecného vzorce COOR, -CH(OH)IU, hydroxyskupinu, O-fosfát, skupinu C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2 ajejich farmaceuticky přijatelných solí, nebo v alternativním ztělesnění mohou R,, Rg, a Rh nezávisle představovat substituent zvyšující rozpustnost sloučeniny ve vodě, který zahrnuje, ale neomezuje se pouze na C(0)-mezemík-S03H, kde mezemík má výše definovaný význam, C(0)-mezemík-S03M, kde M představuje atom kovu použitý k vytvoření farmaceuticky přijatelné soli, například atom sodíku, C(O)-mezemík-9CZ 301183 B6
ΡΟίΗΜ, C(O)-mezemík-PO4H, C(O)-mezemík-PO4M, SO3M, -PO3H2, -PO3M2, -POJÍM, cyklické fosfáty, polyhydroxyalkylovou skupinu, uhlovodíkové skupiny, C(O)-mezemík-[O(C|„ 3alkyl)p]n, kde n má výše definovanou hodnotu a p má hodnotu 1, 2 nebo 3, —[O(Ct_3alkyl)p]n, karboxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, Ν,Ν-dialkylaminoalkylovou skupí5 nu, pyridinylalkylovou skupinu, imidazoylalkylovou skupinu, morfol iny laiky lovou skupinu, pyrro lid iny laiky lovou skupinu, thiazo liny laiky lovou, piperid iny lal kýlovou skupinu, morfolinylhydroxyalkylovou skupinu, N-pyrroly lovou, piperazinylal kýlovou skupinu, N-alkylpiperazinylalkylovou, triazoly laiky lovou skupinu, tetrazoly laiky lovou skupinu, tetrazolylaminoalkylovou skupinu nebo thiazolylaminoalkylovou skupinu, kde uvedenou alkylovou skupinu představuje ío nižší alkyl.
Tento vynález obecně poskytuje způsob ošetřování kardiovaskulárních a zánetlivých onemocnění u pacienta, který to potřebuje, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II řečenému pacientovi.
Tento vynález dále poskytuje způsob inhibice peroxídace lipidů LDL u pacienta, který to potřebuje, zahrnující podání antioxidativně účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II řečenému pacientovi.
V alternativním ztělesnění se poskytuje způsob potlačení exprese genu citlivého na redoxní reakce nebo aktivace genu, který je potlačen cestou citlivosti na redoxní reakce, zahrnující podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II k prevenci oxidace oxidovaného signálu, a typicky oxidace PUFA.
Zástupci genů citlivých na redoxní reakce, které se účastní v prezentaci imunitní reakce zahrnují, ale neomezují se pouze na ty, které exprimují cytokiny zapojené do iniciace imunitní reakce (například IL-Ιβ), chemotaktické faktory, které napomáhají migraci zánetlivých buněk do místa poranění (například MCP-1), růstové faktory (například IL-6 a trombinový receptor) a adhezní molekuly (například VCAM-1 a E-selektin).
Detailní popis vynálezu
Výraz alkylová skupina, jak se zde používá, se týká, pokud není definováno jinak, nasycené přímé, rozvětvené nebo cyklické, primární, sekundární nebo terciární uhlovodíkové skupiny s jedním až deseti atomy uhlíku, a přesněji zahrnuje methyl, ethyl, propyí, isobutyl, cyklopropyl, butyl, isopropyl, fórc-butyl, pentyl, cyklopentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl a 2,3-dimethylbutyl. Alkylová skupina může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, halogenoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, alkoxyskupinu, ary loxy skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, kyselinu sulfonovou, síran, kyselinu fosfonovou, fosfát nebo fosfonát, podle nutnosti buďto nechráněné, nebo chráněné, jak je známo oborníkovi v oboru, například jak uvádí Greene a kol., Protective groups in organic synthesis, John Wiley a synové, 2. vyd, 1991 tímto začleněným odkazem.
Výraz nižší alkyl, jak se zde používá, se týká, pokud není definováno jinak, nasycené přímé, rozvětvené, nebo je-li to vhodné, cyklické (například cyklopropylové) alkylové skupiny.
Také výraz alkylenová skupina se týká nasyceného diylového uhlovodíkového zbytku s přímým nebo rozvětveným uspořádáním sestaveného z jednoho až deseti uhlíkových atomů. V tomto výrazu je zahrnutý methylen, 1,2—ethan—diyl, 1,1-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,2-propandiyl, 1,3-butandiyl, 1,4-butandiyl a podobně. Alkylenová skupina může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, haíogenoskupi55 nu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, aminoskupinu, alkyl- 10CZ 301183 B6 aminoskupinu, arylaminoskupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, kyselinu sulfonovou, síran, kyselinu fosfonovou, fosfát nebo fosfonát, podle nutnosti buďto nechráněné, nebo chráněné, jak je známo oborníkovi v oboru, například jak uvádí Greene a kol., Protective groups in organic synthesis, John Wiley a synové, 2. vyd, 1991 tímto začleněným odkazem.
Výraz „-{CHz),,-“ představuje nasycený uhlovodíkový diylový zbytek s uspořádáním přímého řetězce. Výraz „n“ se definuje jako hodnota 0 až 10. Řetězec „-(CH2)n- tudíž představuje vazbu (tj., když n = 0), methylen, 1,2-ethandiyl nebo 1,3-propandiyl, atd.
Výraz arylová skupina, jak se zde používá, se týká, pokud není definováno jinak, fenylu, bifenylu nebo naftylu, a výhodně fenylu. Výraz aralkylová skupina, jak se zde používá, se týká, pokud není definováno jinak, arylové skupiny, jak se definuje výše, připojené k molekule aikylovou skupinou, jak se definuje výše. Výraz alkarylová skupina, jak se zde používá, se týká, pokud není definováno jinak, alkylové skupiny, jak se definuje výše, připojené k molekule arylovou skupinou, jak se definuje výše. V každé z těchto skupin může být alkylová skupina popřípadě substituována, jak se popisuje výše a arylová skupina může být popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující aikylovou skupinu, halogenoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, aminoskupinu, alkyl20 aminoskupinu, arylaminoskupinu, Alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, kyselinu sulfonovou, síran, kyselinu fosfonovou, fosfát nebo fosfonát, podle nutnosti buďto nechráněné nebo chráněné, jak je známo odborníkovi v oboru, například jak uvádí Greene a kol., Protective groups in organic synthesis, John Wiley a synové, 2. vyd, 1991. Jmenovitě jsou v oblastí výrazu arylová skupina zahrnuty fenyl, naftyl, fenylmethyl, fenylethyl, 3,4,5-tri25 hydroxyfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, 3,4,5-triethoxyfenyl, 4-chlorfenyl, 4-methylfenyl, 3, S-dz/erc-ary 1 b uty hydroxy fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlor-l-naftyl, 2-methyl-l-nafty Imethy 1,
2-naftylmethyl, 4-ch lorfeny Imethy l, 4-íerc-arylbutylfenyl, 4-terc—ary lbutyl fenylmethyl a podobně.
Výraz „chráněná“, jak se zde používá, a pokud není definováno jinak, se týká skupiny, která se připojuje k atomu kyslíku, dusíku nebo fosforu, aby předcházela jejich další reakci nebo k jiným účelům. Odborníkovi v oblasti organické syntézy je známa široká škála skupin chránících kyslík nebo dusík.
Výraz „halogenoskupina“, jak se zde používá, zahrnuje atom chlóru, bromu, jodu a fluoru.
Výraz „alkoxyskupina“, jak se zde používá, a pokud není definováno jinak, se týká skupiny se strukturou -O-alkyl, kde alkylová skupina má význam definovaný výše.
Výraz „acylová skupina“, jak se zde používá, se týká skupiny obecného vzorce C(O)R', kde R' představuje aikylovou skupinu, arylovou skupinu, alkarylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo substituovanou aikylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkarylovou skupinu, kde tyto skupiny mají výše definovaný význam.
Jak se zde používá, výraz polynenasycená mastná kyselina (PUFA) se týká mastné kyseliny (typicky Cg až C24), která má nejméně dvě alkenylové vazby, a zahrnuje, ale není omezen na kyselinu linolovou (Ci8A912), kyselinu linolenovou (Ci8A6,912), kyselinu arachidonovou (C20A8‘l,J4).
Výraz oxidovaná polynenasycená mastná kyselina (ox-PUFA) se týká nenasycené mastné kyseliny, ve které se nejméně jedna z alkenylových vazeb převede na hydroperoxid. Nevymezuj ícími příklady jsou 13-HPODE a 15-HPETE.
Výraz farmaceuticky přijatelné soli nebo komplexy se týká solí nebo komplexů, které udržují požadovanou biologickou účinnost sloučenin tohoto vynálezu a projevují minimální nežádoucí toxikologické účinky. Nevymezujícími příklady těchto solí jsou (a) adiční soli s kyselinami vytvořené s anorganickými kyselinami (například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, dusičnou a podobně) a soli vytvořené s organickými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou, kyseli5 nou vinnou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou tannovou, kyselinou pamoovou, kyselinou alginovou, kyselinou polyglutamovou, kyselinou naftalensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou a kyselinu polygalakturonovou, (b) adiční soli s bázemi vytvořené s kationty kovů, jako například zinkem, vápníkem, bismutem, baryem, hořčíkem, hliníkem, mědí, kobaltem, niklem, kadmiem, sodíkem, draslíkem a podobně, nebo s kationtem, vytvořeným z amoniaku, Ν,Ν-dibenzylethy lendiaminu, D-glukosaminu, tetraethylamonia nebo ethylendiaminu, nebo (c) kombinace (a) a (b), například sůl tannátu zinečnatého, a podobně. V této definicí jsou také zahrnuty farmaceuticky přijatelné kvartémí soli známé odborníkovi v oboru, které jmenovitě zahrnují kvartémí amonné soli obecného vzorce NR+A‘, kde R má výše definovaný význam a A představuje protiiont zahrnující chlorid, bromid, is jodid, O-alkyl, toluensulfonát, methyIsulfonát, sulfonát, fosfát nebo karboxylát (jako například benzoát, sukcinát, acetát, glykolát, maleát, malát, citrát, tartrát, askorbát, benzoát, cinnamoát, mandeloát, benzoát a difenylacetát.
Onemocnění zprostředkovaná VCAM-1 zahrnují, ale neomezují se pouze na aterosklerózu, postangioplastickou restenózu, onemocnění koronárních arterií, angínu, onemocnění malých arterií a jiná kardiovaskulární onemocnění, stejně jako nekardiovaskulámi zánětlivá onemocnění, jako například revmatoidní artritidu, osteoartritidu, astma, dermatitidu, roztroušenou sklerózu a psoriázu.
V jednom ze ztělesnění tento vynález představuje způsob ošetřování onemocnění zprostředkovaných expresí VCAM-1, který zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
X představuje atom kyslíku, síry, skupinu SO, SO2, CH2 nebo NH, mezemík představuje skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující skupiny -(CH2)n- -(CH2)n-CO-, 4CH2)„-N- 4CH2)n-O-, -(CH2)n-S- 4CH2O>, 4OCH2)-, -(SCH2)-, -(CH2S)-, -(aryl-OHO-aryl)-, -(alky 1-0)-, --(θ-alkyl)-, kde n má hodnotu 0, 1,2,3,4, 5, 6, 7, 8, 9, nebo 10,
Y představuje arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, alkylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinu, skupinu NH2, NHR, NR2, OC(O)R, C(O)OH, C(O)OR, C(O)NH2, C(O)NHR,
C(O)NR2,
R představuje alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, aíkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alky lkarboxyalky lovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
-12CZ 301183 B6
Ri a R2 nezávisle představují přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, která může být substituovaná, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, alkylarylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a kde jsou substituenty na skupinách R( nebo R2 zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovou skupinu a acyloxyskupinu,
R3 a R4 nezávisle představují jakoukoliv skupinu, která neovlivňuje jinak nepříznivě požadované vlastnosti molekuly, zahrnující atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce
Rl.
Upřednostňované sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém 15
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -{CH2)n- nebo -(CH2)n-<0-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, skupinu NH2, NHR, NR2, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acyloxyskupinu a substituovanou acyloxyskupinu,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupi25 nu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Rj a R2 nezávisle představují přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až deseti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce Rl.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, skupinu NH2, NHR, NR2, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acyloxyskupinu a substituovanou acyloxyskupinu,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvo50 řily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
R[ a R2 nezávisle představují přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu sjedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
-13CZ 301183 B6
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo 4CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10, ίο Y představuje arylovou skupinu, arylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CHík-OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo polyhydroxysubstítuovanou rozvětvenou alkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, sku15 pinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR, heteroarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, skupinou CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR, NH2, NHR, NR2, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu substituovanou skupinou OCOR, SO2OH, COOH nebo COOR a skupinu OCOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R( a Ri nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje arylovou skupinu, arylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo polyhydroxysubstítuovanou rozvětvenou alkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, skupinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusí ku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
- 14CZ 301183 B6
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10, ίο Y představuje fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je mono nebo póly substituovaná aíkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m“OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo po lyhydroxysubstituovanou rozvětvenou aíkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, sku15 pinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR,
R představuje aíkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 cleny,
Ri a R2 nezávisle představují aíkylovou skupinu sjedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH?)n- n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná 35 aíkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)n,-OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo polyhydroxysubstituovanou rozvětvenou aíkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, skupinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR,
R představuje aíkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy, skupina R může být dále substituovaná aíkylovou skupinou, alkylkarboxylovou skupinou, alkylkarboxyalkylovou skupinou nebo alkylkarboxyarylovou skupinou,
Ri a R2 nezávisle představují aíkylovou skupinu sjedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
-15CZ 301183 B6
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je mono nebo póly substituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH^-OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo io polyhydroxysubstituovanou rozvětvenou alkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, skupinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alky Ikarboxyalky lovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, arylovou sku15 pinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Rt a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo 4CH2)nHlO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je mono nebo póly substituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo polyhydroxysubstituovanou rozvětvenou alkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, sku35 pinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alky Ikarboxyalky lovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Rt a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu 4CH2)n- nebo 4CH2)n-^CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je mono nebo póly substituovaná alkylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, • 16CZ 301183 B6 skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo polyhydroxy substituovanou rozvětvenou alkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, skupinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu nebo furanylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a Rj nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje heteroarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, která je mono nebo potysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, skupinou
CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém 40
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -{CH2)n- n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje heteroarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, skupinou CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupi50 nu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
- 17CZ 301183 B6
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, i o mezeniík představuje skupinu -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje heteroarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, skupinou CH2NH2, CH2NHR, CH2NRz, COOH, COOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo -(CH2)n“CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje isoxazoíylovou skupinu nebo furanylovou skupinu, která může být popřípadě mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, skupinou CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2í COOH, COOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou sku40 pinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
R, a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
- 18CZ 301183 B6
Y představuje ísoxazolylovou skupinu, která může být popřípadě mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, aíkinylovou skupinou, skupinou CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, aíkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alky (karboxylovou skupinu, alky Ikarboxyalky lovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
R, a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)„- nebo -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje furany lovou skupinu, která může být popřípadě mono nebo póly substituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, aíkinylovou skupinou, skupinou ΰΗ2ΝΗ2,
CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, aíkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupi30 nou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Rí a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém 40
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje skupinu NH2, NHR nebo NR2,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, aíkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 Členy,
Rí a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
- 19CZ 301183 B6
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu —<CH2)n— nebo -(CH2)n-CO~, n má hodnotu 0 až 10, io Y představuje skupinu NH2, NHR nebo NR2,
R představuje alkylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy, t5 Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje skupinu NH2, NHR nebo NR2,
R představuje alkylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě 30 sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupin u-(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje skupinu NH2, NHR nebo NR2,
R představuje alkylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
-20CZ 301183 B6
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu 4CH2)n- nebo -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y je zvolený ze skupiny zahrnující přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu substituovanou skupinou OCOR, SO2OH, COOH nebo COOR, a skupinu OCOR, io R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu a arylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu sjedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n- nebo -(CH^-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y je zvolený ze skupiny zahrnující přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu substituovanou skupinou OCOR, SO2OH, COOH nebo COOR, a skupinu OCOR,
R představuje alkylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu sjedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n-, n má hodnotu 0 až 10,
Y je zvolený ze skupiny zahrnující přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu substituovanou skupinou OCOR, SO2OH, COOH nebo COOR, nebo skupinu OCOR,
R představuje alkylovou skupinu,
R[ a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu sjedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I),
-21 CZ 301183 B6 ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu-(CH2)tí-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y je zvolený ze skupiny zahrnující přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu substituovanou skupinou OCOR,
R představuje alkylovou skupinu,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(ΟΗ2)ή- nebo -(CH^-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje skupinu obecného vzorce OCOR,
R představuje alkylovou skupinu,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu (CH2)n--, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje skupinu obecného vzorce OCOR,
R představuje alkylovou skupinu,
R| a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezemík představuje skupinu -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
-22CZ 301183 B6
Y představuje skupinu obecného vzorce OCOR,
R představuje alkylovou skupinu,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
Rj a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Příklady tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, definované takto:
X = S, R| - terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CH^, Y = 4-karboxymethylfenyl,
X = S, Rt = /erc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CH2-, Y = 4-nitrofenyl,
X = S, Rj = terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -(CH2)-, Y - 4-nitrofenyl,
X = S, R! - terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CH2-, Y = 4-karboxyethyl,
X = S, Rt = terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4-H, mezemík =-CH?-, Y = 3,5-úř/tercbutyl-4-karboxypropanoyloxy,
X — S, Rj — terc-butyl, R2 = /erc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CHr-, Y = 4-karboxyfenyl,
X = S, Ri = terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CH^, Y = 1-acety loxy-1methy lethyl,
X = S, Ri = /erc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík - -CH?-, Y ~ 3-nitrofenyl,
X = S, Rl = /erc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -UH2- Y = 2,4-dinitrofenyl,
X = S, R] = /erc-butyl, R2 = terc-butyl, Rj = H, R4 = H, mezemík = -CH2-, Y = 4-trifluor35 methylfenyl,
X = S, Ri = terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CH2-, Y = 2-karboxyfuranyl,
X = S, Rj = /erc-butyl, R2 = /erc-butyl, R3 - H, R4 = H, mezemík = -CHr-, Y = 4-(N,N-dimethyl)sulfonamidofenyl,
X - SO, Ri = terc-butyl, R2 - terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CH2- Y = 4-nitrofenyl,
X - SO2, Ri = terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CHr-, Y - 4-nitrofenyl,
X - S, Ri = terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CH2- Y - 4-acetyloxyfenyl,
X = S, Ri = terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 - H, mezemík = -CH2-, Y = 4-methylfenyl,
X = S, Ri = /erc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 - H, R» = H, mezemík = -CH2-, Y = 4-fluorfenyl,
X = S, Ri = terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -CH?-, Y = kyselina ethyl55 sulfonová,
-23CZ 301183 B6
X = S, R, - terc-butyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík - -CHr-, Y = 2-d i methy 1aminomethyl,
X ~ S, R] = tercbutyl, R2 = terc-butyl, R3 = H, R4 = H, mezemík = -(CH2)3-, Y = dimethylamino,
X = S, R] = terc-butyl, R2 - terc-butyl, R3 mezemík = -(CH2)5-, Y ~ acetyloxy,
X = S, Ri = terc-butyl, R2 - terc-butyl, R3 mezemík = -CH2-, Y = 4-(2-hydroxy)ethyl fenyl
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu se poskytuje sloučenina obecného vzorce II a způsob ošetřování onemocnění zprostředkovaného expresí VCAM-1, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce II
ve kterém
Ra, Rb, Rt, a Rj nezávisle představují atom vodíku, přímou, rozvětvenou (například Žere—butyl) nebo cyklickou alkylovou skupinu, která může být substituovaná, arylovou skupinu, substi20 tuovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, alkarylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, alkarylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, substituenty na skupinách obecného vzorce Ra, Rb, R«, a Rd jsou zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, alkyl25 aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovou skupinu a acyloxyskupinu,
Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, uhlovodíkovou skupinu obecného vzorce -(CH2)-Re, -C(O)-Rg a -C(OXCH2)n-Rhj kde (a) jestliže Ra, Rb, Rc, a Rj každý představuje terc-butyl, Z nesmí představovat atom vodíku a (b) jestliže Ra, Rb, R< , a R^ každý představuje terc-butyl, Z nesmí představovat zbytek kyseliny jantarové,
Re je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce
NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, acyloxyskupinu, substituovanou acy loxy skupinou, karboxy skup inu, skupinu obecného vzorce COOR, -CH(OH)Ri(, hydroxyskupinu, skupinu C(O)NH2, C(O)NHR,
C(O)NR2,
Rg je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituo-24CZ 301183 B6 vanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou polyalkylovou skupinu, aryíovou skupinu, substituovanou aryíovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylo5 vou skupinu,
Rh je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce
NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, aryíovou skupinu, substituovanou aryíovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, acyloxyskupinu, substituovanou acyloxyskupinou, karboxyskupínu, skupinu obecného vzorce COOR, ^CH(OH)Rk, hydroxyskupinu, O-fosfát, skupinu C(O)NH2, C(O)NHR,
C(O)NR2 ajejich farmaceuticky přijatelných solí, nebo v alternativním ztělesnění může Ιζ R?, a Rh nezávisle představovat substituent zvyšující rozpustnost sloučeniny ve vodě, který zahrnuje, ale neomezuje se pouze na C(O)-mezemík-SO3H, kde mezemík má výše definovaný význam, C(O)-mezemík-SO3M, kde M představuje atom kovu použitý k vytvoření farmaceuticky přijatelné soli, například atom sodíku, C(O)-mezemíkPO3H2, C(O)-mezemík-PO3M2, QOj-mezemík-POiHM, C(O)-mezemík-PO4H, C(O)-mezerník-PO4M, SO3M, -PO3H2, -PO3M2, -PO3HM, cyklické fosfáty, polyhydroxyalkylovou skupinu, uhlovodíkové skupiny, C(O)-mezemík-[O(CT_3alkyl)p]n, kde n má výše definovanou hodnotu a p má hodnotu 1, 2 nebo 3, — [O(C|_3alkyl)p]n, karboxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, Ν,Ν-dialkylaminoalkylovou skupinu, pyridiny laiky lovou skupinu, imidazoy laiky lovou skupinu, morfolinylalkylovou skupinu, pyrrolidinylalkylovou skupinu, thiazo líny laiky lovou, piperidinylalkylovou skupinu, morfolinylhydroxyalky lovou skupinu, N-pyrrolylovou, pípera30 ziny laiky lovou skupinu, N-alkylpiperazinylalkylovou, triazoly laiky lovou skupinu, tetrazolylalkylovou skupinu, tetrazolylaminoalky lovou skupinu nebo thiazolylalkylovou skupinu, kde alkylovou skupinu představuje nižší alkyl.
Substituenty na skupinách definovaných výše jsou zvoleny ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, hydroxyskupinu, halogenoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, karboxyskupínu, aryíovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu COOR, -CONH2, CONHR, CONR2, haloalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, mono nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, skupinu obecného vzorce CH2OR, CH2OH, OCOR, O-fosfát, skupinu SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2.
Upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
Rg, Rb, Rc, a Rj nezávisle představují atom vodíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až deseti atomy uhlíku,
Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, so substituovanou alkinylovou skupinu, uhlovodíkovou skupinu, skupinu obecného vzorce
4CH2)-Re, -CíOj-Rg a -0(0)-(^)^ ajejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce II,
-25CZ 301183 B6 ve kterém
Ra, Rc, a Rd nezávisle představují atom vodíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, uhlovodíkovou skupinu, skupinu obecného vzorce
-(CFEj-Re, -C(Oy-Rg a -C(OHCH2)n-Rh a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce II, is ve kterém
Ra, Rb» Rc, a Rj nezávisle představují atom vodíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu atom vodíku, alkinylovou skupinu, alkinylovou skupinu substituovanou skupinou -CH2-aryl, uhlovodíkovou skupinu, skupinu obecného vzorce-(CH2)-NR2, CH2-alkoxyskupinu, -CHr-CHOH, substi25 tuovanou CHr-arylovou skupinu, -CH2-alkylovou skupinu, substituovanou -CH2-alkýlovou skupinu, -CH2-OCO-alky lovou skupinu, substituovanou -CHr-OCO-alkylovou skupinu, -CH2-COOR, -CHr-CH(OH)CH2NHCH2COOH, substituovaný -CHr-CH(OH)oxiranyl (kde substituent je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -CHr-OH, -CH2-OCHOH-oxiranyl), -CO-arylovou skupinu, substituovanou -CO-arylovou skupinu,
-CO-heteroarylovou skupinu, substituovanou -CO-heteroary lovou skupinu, -CO-(CH2)nCOOR, -CO-(CH2)n-OH, -CO-(CH2)n-O-fosfát, -CO-(CH3)n-CO-NR2, -CCHC^V arylovou skupinu, substituovanou -CO-(CH2)n-arylovou skupinu, -CO-(CH2)n-heteroarylovou skupinu, substituovanou -CO-(CH2)n-heteroarylovou skupinu, -CO-(CH2)nCONH(CH2)COOR, -CO-(CH2)fl-NOC((CH2)COOR)2, monosacharidy a cyklické mono35 sacharidy a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
Ra, Rb, Rc, a R<j nezávisle představují atom vodíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, polyhyroxyalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, alkenylovou skupinu substituovanou acylovou skupinou, alkoxy alkylovou skupinu, nitrofenylal kýlovou skupinu, aminofenylalkylovou skupinu, alkylaminofenylalkylovou skupinu, dialky lam inofeny laiky lovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alky lam inoal kýlovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu acyloxyalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu substituovanou oxiranylovou skupinou, oxiranyl methylenovou skupinu substituovanou hydroxyalkylovou skupinou, hydroxy alkoxyalkyloxirany lmethy lenovou skupinu substituovanou oxiranylovou skupinou, oxiranylmethylenovou skupinu, karboxyalkylaminohydroxyalkylovou skupinu, alkoxyhydroxyalkylovou skupinu, glukopyranosylovou skupinu, galaktopyranosy lovou skupinu,
Ν,Ν-diacylaikytaminohydroxyalkylovou skupinu, karboxyalkylaminopolyhydroxyalkylo-26Q1 301183 B6 vou skupinu, (amino) (karboxy) alkylaminohydroxyalkylovou skupinu, acyloxyhydroxyalkylovou skupinu, polyhydroxyalkylaminohydroxyalkylovou skupinu, CO^karboxyalkylovou skupinu, CO-nitrofiiranylovou skupinu, CO-hydroxyalkylovou skupinu, CO-polyhydroxyalkylovou skupinu, CO-amidoalkylovou skupinu, CO-aminoalkylovou skupinu, CQ-alkylaminoalkylovou skupinu, CO-dialkylaminoalkylovou skupinu, COacylalkylovou skupinu, CO-alkoxykarbonylalkylovou skupinu, CO-tetrazolylalkylovou skupinu, CO-(acyl) (amino) alkylaminoskupinu, dialkoxykarbonylalkylamidoalkylovou skupinu, CO-hydroxyfenyloxyfosfonoxyalkylovou skupinu, to nebo jejich farmaceuticky přijatelné solí.
Příklady tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých:
Ra - terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 4-nitrofenyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = -CO-(CH2)nCOOH,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = ^CO-(5-nitro-2furanyl),
Ra terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = Zerc-butyl, Z = 3-karboxypropyl,
Ra = 1-methylethyl, Rb = terc-butyl, Rc = methyl a Rd = methyl, Z = 4-aminobutyl,
Ra = terc-butyl, Rb - terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 4-aminobutyl,
Ra Zerc-butyl, Rb = Zerc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 3-hydroxypropanoyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = Zerc-butyl a Rd - terc-butyl, Z = Zerc-butylkarbonyl30 oxymethyl,
Ra = terc-butyl, Rb = Zerc-butyl, Rc = H a Rd - H, Z = 4-aminobutyl,
Ra = Zerc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc-HaRd = H, Z = 3-karboxypropyl,
Ra = Zerc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = karboxymethyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 2-(CONH2)ethanoyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CO-aminomethyl,
Rfl Zerc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terč-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CO-2-karboxyethyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CO-(2-methoxy45 karbony lethy 1),
Ra - Zerc-butyl, Rb = terc-butyl, R^ = terc-butyl a Rd = Zerc-butyl, Z - CO-aminomethyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CO-3-karboxypropyl,
Ra = Zerc-butyl, Rb = Zerc-butyl, R« = terc-butyl a Rj = zerc-butyl, Z = 3-karboxypropyl,
Ra = Zerc-butyl, Rb = Zerc-butyl, Rc = Zerc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CO-2-karboxyethyl,
-27CZ 301183 B6
Ra - terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z - CO-ammoniummethyl(ch lorid),
Ra ~ terc-butyl, Rb = terc-butyl, R<. = terc-butyl a Rj = terc-butyl, Z = 2-hydroxy-2-oxiranyl5 ethyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc - terc-butyl a Rj = terc-butyl, Z = 3-hydroxymethyl-2oxirany Imethy 1, io Ra - terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc - terc-buty l a Rj = terc-butyl, Z - 3-(2-hydroxy-2oxiranyl)ethoxy-2-oxiranylmethyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = oxiranyl methyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, R^ = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 2-hydroxy-3-karboxymethylaminopropyl,
Ra-terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rj = terc-butyl, Z = 2,3,4-trihydroxybutyl,
Ra = terc-butyl, Rh = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 2-hydroxy-3~ethoxypropyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc - terč-butyl a Rj = terc-butyl, Z = 2,3-dihydroxypropyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rj = terc-butyl, Z - ethyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 2-ethoxykarbonylethenyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl Z = 4-N,N-dimethylamino30 fenethyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rj = terc-butyl Z = CO-2-karboxyethyl,
Ra - terc-butyl, Rb = /crc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CO-2-karboxyethyl(ester 35 L-argininu),
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc - terc-butyl a Rj = terc-butyl, Z ~ 3-methoxykarbonylpropyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terč-butyl, Rc = terc-butyl a Rd - terc-butyl, Z = 2-karboxyethenyl,
Ra = terc-butyl, Rb = /crc-butyl, Rc - /crc-butyl a Rd = terc-butyl, Z - galaktopyranosyImethy 1,
Ra - terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc - terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 3-(N.N-diethylamino45 propyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z ~ 2-ethoxykarbonylethenyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = /crc-butyl, Z = karboxymethylamino50 karbonylmethyl,
Ra - terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = /crc-butyl a Rj = terc-butyl, Z = 1,3-dikarboxypropylaminokarbonylmethyl,
-28CZ 301183 B6
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 2-hydroxy-3-(l,3diethoxykarbonyljpropylaminopropyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc-terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 2,3-dihydroxy-45 karboxymethylaminobutyl,
Re = terc-butyl, Rt - terc-butyl, R« = terc-butyl a Rd - terc-butyl, Z = 2-hydroxy-3-(5-amino5-karboxylpropylaminopropyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 4-ethylkarbonyloxybutyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 4-hydroxybutyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc - terc-butyl a Rj = terc-butyl, Z = glukopyranosylmethyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd - terc-butyl, Z = CO-3-tetrazolylpropyl,
Ra - terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 3-hydroxypropenyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CH2CONH-(CH2)CH(NH2)COOH,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rj = terc-butyl, Z = CH2CONHCH(COOethyl)CH2CH2(COOethyl),
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc - terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = glukopyranosylmethyl,
Ra = terc-butyl, Rt = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexan,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CO-3-(2-hydroxyfenyloxyfosfoxylpropyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc - terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CO-2,2-dimethyl-335 hydroxypropyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rj = terc-butyl, Z = 2-hydroxy-3-acetoxypropyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = 2-acetoxy-3-hydroxypropyl,
Ra = terc-butyl, Rb = terc-butyl, Rc = terc-butyl a Rd = terc-butyl, Z = CH2CH(OH)CH2NH(2,3,4,5,6-pentahydroxy hexan).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny použitím známých postupů a způsobů, nebo jejich běžnými obměnami. Obecné schéma syntézy přípravy sloučenin obecného vzorce I ukazuje schéma A, ve kterém mají všechny substituenty výše definovaný význam, pokud není definováno jinak.
Schéma A
Syntéza výchozího thiolu, 4-merkapto-2,6-ť#terc-butylfenolu, je popsána v literatuře (patent 55 US 3 129 262 podle Laufera, začleněný na tomto místě souhrnným odkazem). Výchozí alkyl-29CZ 301183 B6 halogenidy jsou obchodně dostupné nebo vyrobené z obchodně dostupných výchozích materiálů způsoby známými průměrnému odborníkovi v oboru.
Množství 4-merkapto-2,6-ťů7erc-butylfenolu se rozpustí v ethanolu, aby se vytvořil 0,5M roztok a zpracuje se s 1,2 ekvivalentu 5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 5 minutách se přidá 1,2 ekvivalentu alkylhalogenidu a reakční směs se 24 hodin mísí při teplotě místnosti. Reakce se ztlumí IN roztokem HCI na hodnotu pH 7, zředí vodou, extrahuje etherem a vysuší síranem hořečnatým. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu.
io Výchozí materiály použité v obecném postupu syntézy ukázaném ve schématu A jsou snadno dostupné průměrnému odborníkovi v oboru. Určité výchozí materiály fenolického typu pro různé sloučeniny obecného vzorce I, jako například 2,6-ťů'/erc-arylbutyM-merkaptofenol, jsou popsány například v patentu US 3 576 883, patentu US 3 952 064, patentu US 3 479 407 a v japonském patentu 73-28425.
Obecně se fenol obecného vzorce I může připravit rozpuštěním příslušného 2.6-dialkyl-4-thiofenolu (nebo vhodně chráněných derivátů) v alkoholu, výhodně v ethanolu, a následně přidáním sloučeniny halogenovaného arylu.
Výchozí materiál, 2,6-dialkylsubstituovaný thiofenol, se může chránit některou z mnoha chránících skupin známých průměrnému odborníkovi v oboru. Příklady vhodných skupin chránících fenoly jsou ethery, jako například methoxymethylether, 2-methoxyethoxymethylether, tetrahydropyranylether, íerc-butylether a benzylether, silylethery, jako například trimethylsilylether a 1-butyldimethylsilylether, estery, jako například acetát a benzoát, karbonáty, jako například methylkarbonát a benzyl karbonát, stejně jako sulfonáty, jako například methansulfonát a toluensulfonát.
Následující příklady poskytují typické syntézy, jak se popisují ve schématu A. Tyto příklady jsou chápány jako pouze ilustrativní a žádným způsobem nejsou zamýšleny k vymezení rozsahu vyná30 lezu. Následující výrazy, jak se zde používají, mají tento význam: „g“ odpovídá gramům, „mmol“ odpovídá milimolům, „ml“ odpovídá mililitrům, „t.v.“ odpovídá teplotě varu, „°C“ odpovídá stupňům Celsia, „mm Hg“ odpovídá milimetrům rtuti, „t.t.“ odpovídá teplotě tání, „mg“ odpovídá miligramů, „μΜ“ odpovídá mikromolům, „pg“ odpovídá mikrogramům.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2,6-D/Verc-buty l-4-thio/4 '—(methy l)feny lacetát/fenol Popis reakce:
238 mg (1 mmol) 2.6-J/7erc-butyl -4-thiofenolu se rozpustilo v 0,7 ml ethanolu a ochladilo na °C. Přidalo se 0,6 ml (3 mmol) 5N roztoku hydroxidu sodného, a následně 229 mg (1 mmol) kyseliny 4-(brommethyl)fenyloctové. Reakce se zahřála na teplotu místnosti a po půlhodině se reakce ukončila. Reakce se přerušila 3,5 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a zředila 25 ml etheru. Etherová vrstva se oddělila a promyla jednou 5 ml vody a jednou 5 ml roztoku chloridu sodného, vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila. Chromatografíe na silikagelu a eluování směsí etheru a hexanu v poměru 50:50 se dostalo 170 mg 2,6-</toc-butyl-4-thio/4'(methyl)fenylacetát/fenolu.
Ή NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,24 (s, 2H); 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H);
5,20 (s, IH); 3,91 (s, 2H); 3,59 (s, 2H); 1,33 (s, 18H).
-30CZ 301183 B6
Příklad 2
2,6-D/fórcbutyl-4-thio(4 '-nitrobenzyl)fenol
Popis reakce:
Roztok 68 mg (0,28 mmol) 2,6-ní/toc-butyl-4-thiofenolu v 0,5 ml ethanolu (denaturovaného) se mísil a zpracoval s 0,06 ml (0,3 mmol) 5N roztoku hydroxidu sodného v deíonizované vodě. Po 5 min míšení se přidalo 62 mg (0,29 mmol) 4-nitrobenzylbromidu, aby se dostal oranžový roztok. Vývoj reakce se monitoroval TLC chromatografií (eluentem byla směs hexanů a hexanů-CH2Cl2 v poměru 1:1, zobrazeno UV a PMA/char). Bromid se spotřeboval za 2 h. Směs se potom zalila směsí nasyceného chloridu sodného a ethylacetátu. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 2 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se vysušily bezvodým síranem hořečnatým. Vysoušedlo se odstranilo filtrací, rozpouštědlo se odstranilo rotační evaporací, aby se dostal surový olej. Olej se čistil preparativní tenkovrstevnou chromatografií (pTLC) použitím 2 x 500 μ desek a směsi hexanů a dichlormethanu v poměru 1:1 jako eluentu. Dostalo se 90 mg požadovaného produktu /2,ó-^/terc-butyL-4-thio(4'-nitrobenzyI)fenoi/, výtěžek 86 %.
NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,04 (s, 2H);
5,28 (s, IH); 3,98 (s, 2H); 1,34 (H).
Příklad 3
2,6-D/Zerc-buty 1—4—th i o(4 '-nitrofenethy l)fenol
Popis reakce:
115 mg (0,48 mmol) 2,6-d/rerc-butyM-thiofenolu se přidalo ke 2 ml bezvodého tetrahydro30 furanu. Směs se zpracovala s 0,67 mmoly (27 mg) hydridu sodného (60% suspenze v minerálním oleji), aby se dostal čirý, tmavě žlutý roztok. Přidalo se 135 mg (0,49 mmol) 4-nitrofenethyIjodidu, aby se dostala tmavě hnědá směs, která se mísila přes noc. Vývoj reakce se monitoroval TLC chromatografií (třikrát se eluovalo směsí hexanů a CH2C12 v poměru 1:1, zobrazeno UV a PMA/char), a jakmile zůstaly jen stopy výchozího jodidu, reakce se ukončila směsí nasyceného roztoku chloridu sodného a ethylacetátu. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 5 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se vysušily bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací k odstranění vysoušedla, a následným odpařením rozpouštědla rotační evaporací se dostal tmavě hnědý olej. Čištěním surového materiálu použitím radiální chromatografie (eluentem byla směs hexanů a dichlormethanu v poměru 10:1, 4mm deska) se dostalo 93 mg 2,6-ť//tórc-butyl-4-thio(440 nitrofenethyl)fenolu, výtěžek 50 %.
’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,24 (s, 2H); 5,26 (s, IH); 3,11 (t, J - 7,2 Hz, 2H); 3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 1,43 (s, 18H).
Příklad 4
2,6-D/7erc~butyl-4-thio(3 -nitrobenzyl)fenol
Popis reakce:
mg (0,42 mmol) 3-nitrobenzylchloridu a 100 mg (0,42 mmol) 2,6-J/7erc-butylthiofenolu se rozpustilo v 0,7 ml ethanolu a zpracovalo se s 97 μΙ 5N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se mísila 19,5 h, a potom se reakce přerušila nasyceným roztokem chloridu sodného a extrahovala ethylacetátem. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 10 ml ethylacetátu.
-31CZ 301183 B6
Organické části se spojily, vysušily síranem sodným a odpařily na žlutý olej. Surový materiál se na 2 h umístil do vakua. Čištění se provedlo radiální chromatografií použitím desek se 2 mm silikagelu a směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluentu), dostalo se 108 mg
2,6-ť7z7erc-butyl-4-thio(3'-nitrobenzoyl)fenolu (výtěžek 69 %) jako žlutého oleje.
1H NMR (CDCI3,400 MHz): δ 8,07 (app d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,48 (AB d, J = 7,6 Hz, IH); 7,42 (AB m, J = 7,6, 8,0 Hz, IH); 7,05 (s, 2H); 5,27 (s, IH); 3,99 (s, 2H); 1,34 (s, 18H).
Příklad 5
2,6-Diterc-buiy M-thio(2 ',4 '-dinitrobenzyl)fenol
Popis reakce:
mg (0,42 mmol) 2,4-dinitrobenzylchloridu a 100 mg (0,42 mmol) 2,6-t//7erc-butylthiofenolu se rozpustilo v 0,7 ml ethanolu a zpracovalo se s 92 μί 5N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se mísila 19,5 h, a potom se reakce přerušila nasyceným roztokem chloridu sodného a extrahovala 25 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 10 ml ethylacetátu.
Organické vrstvy se spojily, vysušily síranem sodným a odpařily na hnědý olej. Čištění oleje se provedlo radiální chromatografií použitím desek se 2 mm silikagelu a směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluentu, dostalo se 37 mg 2,6-J/7erc-butyl-4-thio(2',4'-dinitrobenzyl)fenolu (výtěžek 21 %)jako žlutého oleje.
1H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 8,74 (app d, J = 2,4 Hz, 1H); 8,24 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, IH); 7,29 (d, J = 8,8 Hz, IH); 6,98 (s, 2H); 5,35 (s, IH); 4,36 (s, 2H); 1,34 (s, I8H).
Příklad 6
2,6-/?/7erc(butyl-4-thio-/4'-(trifluormethyl)benzylZfenol Popis reakce:
1 00 mg (0,42 mmol) 4-(trifluormethyl)benzylbromidu a 100 mg (0,42 mmol) 2,6-c//7erc-butyl4-thiofenolu se rozpustilo v 0,7 ml ethanolu a zpracovalo se s 97 μί 5N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs během 30 min zhnědla a objevila se precipitace. Reakční směs se mísila 22 h, a potom se reakce přerušila nasyceným roztokem chloridu sodného a ethylacetátem. Vodné vrstvy se zpětně extrahovaly dvakrát 10 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a odpařily na hnědooranžovou pevnou látku. Čištění pevné látky radiální chromatografií použitím desek se 4 mm silikagelu a směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluentu) se dostalo 140 mg /2,6-Jí7erc-butyl-4-thÍo-/4'-(trifluormethyl)benzyI/fenoIu (výtěžek 84 %) jako žluté pevné látky.
*H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,48 (AB d, J = 8,0Hz, 2H); 7,20 (AB d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,01 (s, 2H); 5,24 (s, IH); 3,93 (s, 2H); 1,33 (s, 18H).
Příklad 7
2,6-Dí7erc_butyM~-thio/(2'-furankarboxylát)-5-methyl/fenol Popis reakce:
-32CZ 301183 B6
116 mg (0,49 mmol) 2,6-^ň7erc-butyl-4-thiofenolu se rozpustilo ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu, mísilo se a zpracovalo se s 23 mg (0,58 mmol) hydridu sodného (60% suspenze v minerálním oleji). Výsledný žlutý roztok se zpracoval s 95 mg (0,54 mmol) methyl-5-(chlonnethyl)2-furoátu. Hnědá směs se mísila 22 h a potom se reakce přerušila roztokem chloridu sodného.
Extrakcí třikrát 3 ml ethylacetátu, spojením organických vrstev a vysušením síranem hořečnatým s následným odstraněním rozpouštědla rotační evaporací se dostal surový olej. Surový produkt se eluoval na 2 x 500 μ deskách preparativní tenkovrstevné chromatografie (pTLC) (silikagel, směs hexanů a dichlormethanu v poměru 1:1 jako eluent), aby se dostalo 132 mg očekávaného meziproduktu (výtěžek 72 %). 132 mg (0,35 mmol) meziproduktu se přidalo ke 3 ml směsi methanolu io tetrahydrofuranu a vody v poměru 4:1:1, mísilo se a zpracovalo se s 50 mg (1,2 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného. Směs se mísila 18 h při teplotě místnosti, potom se rozpouštědlo odpařilo, aby se dostalo 94 mg 2,6-ť//te/r-butyl-4-thio-/(2'-fiirankarboxylát)-5-methyl/fenolu (výtěžek 74 %) jako žlutohnědé pevné látky.
is 'HNMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,21 (d, J = 3,2Hz, IH); 7,19 (s, 2H); 6,17 (d, J = 3,2Hz, IH); 5,30 (široký s, IH); 4,00 (s, 2H); 1,40 (s, 18H).
Příklad 8
2,6-Z)/Zerc-butyl-4-thio(4 -methyl-N,N-dimethylbenzensulfonamid)fenol Popis reakce:
180 mg (0,755 mmol) 2,6-J/7erc-butyl-4-thiofenolu se rozpustilo v 1,5 ml ethanolu a zpracovalo se s 0,15 ml (0,75 mmol) 5N roztoku hydroxidu sodného. Po 5 min se přidal roztok 210 mg (0,755 mmol) 4-(N,N-dimethylsulfonamid)benzylbromidu v 1,5 ml ethanolu. Výsledná směs se mísila 3 h při teplotě místnosti. Reakce se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové utlumila na hodnotu pH 7, zředila 3 ml vody, extrahovala dvakrát 10 mí etheru, rozdělila a vysušila síranem horečnatým. Surová reakční směs se Čistila sloupcovou chromatografií na silikagelu a eluovala směsí etheru a hexanu v poměru 30:70, a následně směsí etheru a hexanu v poměru 40:60. Příslušné frakce se spojily, aby se dostalo 160 mg požadovaného produktu.
‘H NMR (CDCls, 400MHz): δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,08 (s, 2H);
5,27 (s, 1H); 2,69 (s, 6H); 1,36 (s, 18H).
Příklad 9
2,6-D/7erc-butyM-sulfinyl(4 '-nitrobenzyl)fenol
Popis reakce:
157 mg (0,42 mmol) 2,6-J//erc-butyI^thio(3'-nitrobenzyl)fenolu se přidalo přidal se mCPBA. 45 Po 15 min se ke 4,2 ml dichlormethanu a reakční směs zředila 15 ml etheru a dvakrát promyla ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, a následně jednou 5 ml vody a jednou 5 ml roztoku chloridu sodného. Etherová vrstva se vy sušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila. Výsledný olej se čistil radiální chromatografií na silikagelu za eluování v koncentračním gradientu od směsi etheru a hexanu v poměru 30:70 ke směsi etheru a hexanu v poměru
80:20. Pří slušné frakce se spojily (Rf= 0,2, směs etheru a hexanu v poměru 80:20) a odpařily, aby se dostalo 50 mg 2,6-t//7erc-butyl’4-thio(3'-nitrobenzyl)fenolsulfoxidu.
'HNMR (CDCIj, 400 MHz): δ 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,07 (široký s, 4H); 5,57 (široký s, IH); 4,13 (d, J = 12,4 Hz, 2H); 4,01 (d, J = 12,4 Hz, 2H); 1,36 (s, 18H).
-33CZ 301183 B6
Příklad 10
2,6-£h7erc-buty l-4-/su Ifony 1(4' -n itrobenzy 1 )/feno 1 5 Popis reakce:
157 mg (0,42 mmol) 2,6-í//7é,rc-butyl—4—thio(3 '-n itrobenzy l)fenolu se přidalo ke 4,2 ml dichlormethanu a přidal se mCPBA, Po 15 min se reakční směs zředila 15 ml etheru a dvakrát promyla 5 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, a následně jednou 5 ml vody ajednou ío 5 ml roztoku chloridu sodného. Etherová vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila. Provedla se chromatografie výsledného oleje radiální silikagelovou chromatografií za eluování v koncentračním gradientu od směsi etheru a hexanu v poměru 30:70 ke směsi etheru a hexanu v poměru 80:20. Příslušné frakce se spojily (Rf=0,5, směs etheru a hexanu v poměru
80:20) a odpařily, aby se dostalo 72 mg produktu.
8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,38 (s, 2H); 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 5,84 (s, IH); 4,35 (s, 18H).
Příklad 11
2,6-£>/7erc-butyM-thio-(4'-acetoxybenzyl)fenol Popis reakce:
Roztok 110 mg (0,46 mmol) 2,6-čťj/ezr-butylthiofenolu ve 4 ml bezvodého dimethylformamidu se zpracoval s 25 mg (0,63 mmol) hydridů sodného (60% disperze v minerálním oleji) a nechal se 15 min mísit při teplotě místnosti. Oranžová směs se zpracovala se 77 mg (0,42 mmol) 4-(chlormethyl)fenylacetátu za vzniku rezavě hnědé barvy. Směs se mísila 6,5 h, potom se zředila 20 ml ethylacetátu a promyla 25 ml deionizované vody. Organická vrstva se promyla nasyceno ným roztokem chloridu sodného a potom se odpařila, aby se dostal surový olej. Čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluentu se dostalo 38 mg 2,6-ťtfférc-butyM-thio(4'-acetoxybenzyl)fenolu (výtěžek 21 %) jako oleje.
‘HNMR (CDC13, 400MHz): δ 7,17 (AB d, J = 8,8Hz, 2H); 7,10 (s, 2H); 6,97 (AB d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,23 (s, IH); 3,94 (s, 2H); 2,29 (s, 3H); 1,37 (s, 18H).
Příklad 12
2,6-D/7erc butyl-4-thio(4'-methylbenzyl)fenol Popis reakce:
Roztok 153 mg (0,64 mmol) 2.6-<7z7ívr butylthiofenolu v 1,6 ml bezvodého tetrahydrofuranu se mísil a zpracoval s 34 mg (0,85 mmol) hydridů sodného (60% suspenze v minerálním oleji), aby se dostala tmavá, oranžově hnědá směs. Přidalo se 122 mg (0,66 mmol) 4-methylbenzylbromidu. Směs se mísila přes noc. Vývoj reakce se monitoroval TLC chromatografií (hexany jako eluent, zobrazeno UV a PMA/char). Po přibližně 24 h se vznik produktu detekoval TLC (PMA barvením se dostala modroČemá skvrna). Reakce se ukončila směsí nasyceného chloridu sodného a ethylacetátu. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 5 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se vysušily bezvodým síranem hořečnatým, a potom zfíltrovaly k odstranění vysoušedla. Odpařením rozpouštědla rotační evaporací se dostal surový olej, který se dvakrát eluoval použitím 2 x 500 μ desek preparativní tenkovrstevné chromatografie (silikagel, hexany jako eluent).
-34CZ 301183 B6
Izolovalo se 70 mg 2,6-J/terc-butyM-thio(4'-methylbenzyl)fenolu (výtěžek 32 %) jako žluté pevné látky.
*H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,10 (s, 2H); 7,07 (s, 4H); 5,22 (s, IH); 3,94 (s, 2H); 2,33 (s, 3H); 5 1,38 (s, 18H).
Příklad 13 io 2,6-Z)//m:-butyl-4-thÍo(4'-fluorbenzyl)fenol Popis reakce:
Roztok 110 mg (0,46 mmol) 2,6—<7/7erc-butylth io fenolu v 0,7 ml ethanolu se zpracoval s 92 μΐ
5N roztoku hydroxidu sodného. Hnědá směs se potom zpracovala s 52 μί (0,42 mmol) 4-fluorbenzylbromidu a mísila 24 h. Směs se zalila nasyceným roztokem chloridu sodného a extrahovala 20 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 10 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a potom odpařily, aby se dostal surový produkt. Čištěním MPLC (silikagel) s použitím gradientu rozpouštědel od 100 % hexanů ke směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 19:1 se dostalo 119 mg produktu, který byl kontaminován výchozím thiolem. Dalším čištěním preparativní tenkovrstevnou chromatografií (pTLC) použitím 2 χ 500μ desek se silikagelem a směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 19:1 jako eluentu se dostalo 34 mg
2,6-J//erc-butyl-4-thio(4'-fluorbenzyl)fenolu (výtěžek 34 %).
1H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,09 (AB t, J = 8,8 Hz, 2H); 7,07 (s, 2H); 6,92 (AB t, J = 8,8 Hz,
2H); 5,23 (s, IH); 3,91 (s, 2H); 1,36 (s, 18H).
Příklad 14
2,6-D/férc-butyM—thio(3'-propansulfonát)fenol
Popis reakce:
2 00 mg (0,84 mmol) 2,6-£>íterc-butylthiofenolu a 207 mg (0,92 mmol) kyseliny 3-brompropansulfonové se přidalo k ethanolu a zpracoval se s 0,18 ml 5N roztoku hydroxidu sodného. Reakce se potom nechala mísit 90 h, a potom se reakce ukončila 1 ml 0,3N roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahovala 10 ml ethylacetátu. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpařilo rotační evaporací na silikagelu a čistila se MPLC použitím gradientu rozpouštědel 100% CH2C12, a následně 100 ml směsi CH2C12 a methanolu v poměru 4:1, a následně směsi CH2CI2 a methanolu v poměru 4:1 obsahující 0,4 ml acetonu, dostalo se 126 mg 2, 6-ťů'terc-butyM-thio(3'-propansulfonát)fenolu (výtěžek 42 %)jako bělavé pevné látky.
*H NMR ((CD3)2SO, 400MHz): δ 7,06 (s, 2H); 2,88 (app t, J = 7,2, 7,6 Hz, 2H); 2,52-2,48 (m,
2H); 1,88 (s, 2H); 1,80 (pent, J = 7,2, 7,6Hz, 2H); 1,35 (s, 18H).
LRMS: Neg. Ion. ES 359 (M-H).
Příklad 15
2,6-Z)/7erc-b uty 1-4—th io[5'-methy 1-2'-/(dimethy lam ino)methy l/furan]feno 1
-35CZ 301183 Bó
Popis reakce:
Roztok 112 mg (0,24 mmol) 2,6-ťř//erc-butyl—4-thiofenoldi sulfidu a 25 mg (0,13 mmol) 2-/(dimethylamino)methyl/-5-(hydroxymethyl)furanu ve 2,4 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zpracoval se s32mg (0,13 mmol) tributylfosfinu. Reakční smés se 60 h mísila, potom se rozpouštědlo odpařilo rotační evaporací, aby se dostal světle žlutý olej. Surový olej se čistil radiální chromatografií (2mm deska silikagelu, směs CH2C12 a methanolu v poměru 95:5 jako eluent), aby se dostalo 7,3 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako světle žluté amorfní pevné látky (výtěžek 7,5 %).
io
Ή NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,17 (s, 2H); 6,22 (d, J = 3,2 Hz, IH); 5,97 (d, J = 3,2 Hz, IH); 5,22 (široký s, H); 3,95 (s, 2H); 3,72 (s, 2H); 2,37 (s, 6H); 1,40 (s, 18H).
Příklad 16
2,6-£h7erc-butyI-4-thio/3'-(dimethy lam ino)propyl/fenol Popis reakce:
Roztok 119 mg (0,5 mmol) 2,6-Ji7erc-butylthiofenolu v 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu se mísil a zpracoval s 22 mg (0,55 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji). Přidalo 79 mg (0,5 mmol) 3-(d imethy lam ino)propy Ich loridhydrochloridu a hnědá směs se 2 dny mísila. TLC chromatografie (eluentem byla směs hexanů a CH2C12 v poměru 1:1, zobrazeno UV a PMA/char) ukázala převahu výchozích látek. Směs se zpracovala s 0,5 mmol 5N roztoku hydroxidu sodného, a potom se mísila pres noc. Analýza TLC ukázala výskyt nové UV-aktivní látky (nízký Rf, pruhy). Reakce se ukončila směsí nasyceného chloridu sodného a ethylacetátu. Vodná vrstva se zpětně extrahovala ethylacetátem, spojené organické vrstvy se vysušily bezvodým síranem hořečnatým. Vysoušedlo se odstranilo filtrací. Odpařením rozpouštědla rotač30 ní evaporací se dostal hnědý olej. Čištěním preparativní tenkovrstevnou chromatografií (pTLC) použitím 2 x 500 μ desek (silikagel) a ethanolu jako eluentu se dostalo 61 mg 2,6-diterc-butyl4-thio/3'-(dimethylamino)propyl/fenolu jako světle žluté pevné látky (výtěžek 37 %).
‘H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,24 (s, 2H); 5,20 (s, IH); 2,85 (t, J - 7,6, 7,2 Hz, 2H); 2,37 (t, J = 7,6, 7,2 Hz, 2H); 2,20 (s, 6H); 1,77 (q, J = 7,6, 7,0 Hz, 2H); 1,42 (s, 18H).
Příklad 17
2,6-Z)/7erc-butyl—4—thio[/—1 '-(acetoxy)/pentyl]fenol
Popis reakce:
200 mg (0,84 mmol) 2,6-ZVfórc-butyM-thíofenolu se rozpustilo v 7, 6 ml dimethylformamidu 45 a zpracoval se 46 mg (1,1 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji), aby se dostala oranžová směs. Po 15 min se přidalo 0,12 ml (0,76 mmol) 5-chlorpentylacetátu. Směs se mísila 25 h, potom se zředila 20 ml ethylacetátu a promyla 25 ml vody. Organické vrstva se promyla roztokem chloridu sodného, a potom se odpařila rotační evaporací. Surová látka se čistila radiální chromatografií (2mm deska se silíkagelem, směs hexanů a ethylacetátu v poměru so 85:15 jako eluentu), aby se dostalo 93 mg 2,6-diterc-butyl^L-thio[/-1 '-(acetoxy)/pentyl]fenolu jako světle žluté amorfní pevné látky (výtěžek 30 %).
'H NMR (CDClj, 400 MHz): δ 7,23 (s, 2H); 5,20 (s, IH); 4,05 (app t, J = 6,4, 7,2 Hz, 2H); 2,83 (app t, J = 6,8, 7,2 Hz, 2H); 2,04 (s, 3H); 1,66-1,58 (široký m, 4H); 1,50-1,42 (široký m, 2H); 55 l,43(s,18H).
-36CZ 3UUS3 B6
Příklad 18
2,6-£>z7erc-butyI-I-methoxy-4-thio/4Xtrifluormethyl)benzyl/benzen 5 Popis reakce:
mg (0,15 mmol) 2,6-£)/7erc-butyl-4-thio/4 -(trifluormethyl)benzyl/fenolu se přidalo k 0,75 ml dimethylformamidu a přidalo se 9 mg (0,225 mmol) 60% disperze hydridu sodného minerálním oleji, a následně 0,014 ml (0,225 mmol) methyljodidu. Po 0,5 h se reakce přerušila ίο 1 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a zředila 10 ml etheru. Etherová vrstva se promyla jednou 3 ml vody a jednou 3 ml roztoku chloridu sodného, vysušila síranem horečnatým, zfiltrovala a odpařila. Výsledný olej se čistil radiální silikagelovou chromatografií za eluování hexanem, a následně směsí etheru a hexanu v poměru 1:99, aby se dostalo 20 mg produktu.
’H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,20 (d, J = 8,0Hz, 2H); 7,01 (s, 2H); 3,93 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 1,33 (s, 18H).
Příklad 19
2,6-Ih7erc-butyl-4-thio/4'-(niethyl)fenylethanol/fenol Popis reakce:
300 mg (0,86 mmol) Sloučeniny z příkladu 1 se rozpustilo v 17,2 ml tetrahydrofuranu a ochladilo na -78 °C. Přidalo se 1,72 ml (1,72 mmol) 2M roztoku borandimethylsulfidu v tetrahydroforanu a mísilo se přes noc pod dusíkovou atmosférou, přičemž se ochlazená lázeň nechala ohřát na teplotu místnosti. Reakce se ochladila na teplotu 0 °C, přidalo se 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a mísilo se přes noc. Rozpouštědla v reakční směsí se odpařila ve vakuu a odpa30 rek se rozpustil ve 25 ml ethylacetátu, jednou promyl 5 ml roztoku chloridu sodného, jednou 5 ml IN roztoku hydroxidu sodného a jednou 5 ml roztoku chloridu sodného. Vrstva ethylacetátu se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala, odpařila a provedla se chromatografie na sílikagelu za eluování směsí etheru a hexanů v poměru 40:60, aby se vy těžilo 198 mg produktu.
’H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,12 (s, 4H); 7,09 (s, 2H); 5,21 (s, IH); 3,94 (s, 2H); 3,84 (široký s, 2H); 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 1,36 (s, 18H).
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém z tvoří etherovou skupinu, se mohou připravit známými postupy a způsoby, nebo jejich běžnými obměnami. Obecné schéma syntézy přípravy slou40 čenin obecného vzorce II, ve kterém z tvoří etherovou skupinu, ukazuje schéma B, ve kterém mají všechny substituenty výše definovaný význam, pokud není definováno jinak.
Schéma B
Množství probukolu (obchodně dostupného od Sigma Cemicals) se v 0,1 M roztoku tetrahydrofuranu zpracuje se 2 ekvivalenty hydridu sodného a mísí se 30 min při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidají 3 ekvivalenty primárního alkylbromidu nebo alkyljodidu a reakce se mísí 16 h při teplotě místnosti. Reakce se ukončí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a zředí ehylacetátem. Vodná vrstva se odstraní a vrstva ethylacetátu se promyje vodou, a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Roztok ethylacetátu se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje gravitační filtrací nebo ve vakuu, a potom odpaří. Produkt se čistí silikagelovou chromatografií.
-37CZ 301183 B6
Alternativním způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Z tvoří etherovou skupinu, je zpracování probukolu s primárním alkoholem způsobem podle Mitsunobu, Synthesis 1, 1981).
Druhým alternativním způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Z tvoří etherovou skupinu, je zpracování probukolu s primárním alkylbromidem nebo alkyljodidem v acetonitrilu v přítomnosti fluoridu draselného absorbovaného na oxidu hlinitém způsobem podle Ando a kol., Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 2504-2507 (1982).
io Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém z tvoří esterovou skupinu, mohou být připraveny použitím dobře známých postupů a způsobů uznávaných průměrným odborníkem v oboru. Obecné schéma syntézy přípravy sloučenin obecného vzorce II, ve kterém z tvoří esterovou skupinu, ukazuje schéma C, ve kterém mají všechny substituenty výše definovaný význam, pokud není definováno jinak.
Schéma C
Množství probukolu se v 0,1M roztoku tetrahydrofuranu zpracuje se 2 ekvivalenty hydridu sodného a mísí 30 min při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidají 3 ekvivalenty primárního chloridu nebo anhydridu kyseliny a reakce se mísí 16 h při teplotě místnosti. Reakce se přeruší IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a zředí ehylacetátem. Vodná vrstva se odstraní a vrstva ethylacetátu se promyje vodou, a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Roztok ethylacetátu se vysuší síranem horečnatým, zfiltruje gravitační filtrací nebo ve vakuu, a potom odpaří. Produkt se čistí silikagelovou chromatografií.
Výchozí materiály použité v popsaných obecných způsobech syntézy ve výše uvedených reakčních schématech jsou snadno dostupné nebo se mohou snadno připravit podle standardních způsobů a postupů. Probukol je snadno dostupný od Sigma Chemicals.
Následující příklady poskytují typické syntézy, jak se popisují ve schématech B a C. Tyto příklady jsou chápány jako pouze ilustrativní a žádným způsobem nejsou zamýšleny k vymezení rozsahu tohoto vynálezu.
Příklad 20
4—{[ 1-/(3,5-Bis(l, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l -methy lethy l]thio}—2,6—bis( 1,1-dimethylethyl)fenylmethylester kyseliny pentandiové
Popis reakce:
2,8 g (5,5 mmol) probukolu se přidalo ke 25 ml tetrahydrofuranu, přidalo se 528 mg (13,2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji, a následně se přidalo 0,751 ml (6,6 mmol) methyl45 chloroformy Ibuty rátu. Po 2 h se reakce ukončila 3 ml methanolu, a následně 10 ml vody. Reakční směs se extrahovala 50 ml etheru, odpařila a provedla se chromatografie na silikagelu za eluování v koncentračním gradientu od směsi etheru a hexanů v poměru 0:100 ke směsi etheru a hexanů v poměru 20:80. Reakcí se dostalo 500 mg produktu.
7,63 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,82 (s, IH); 3,71 (s, 3H); 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,50 (t, J = 7,2 Hz,
2H); 2,07 (pent, J = 7,6 Hz, 2H); 1,47 (s, 6H); 1,44 (s, 18H); 1,34 (s, 18H).
-38CZ 301183 B6
Příklad 21
4-{ (1 —/3,5—bis( 1, 1-dimethylethy l)-4_/(4-nitrofenyl)methoxy/feny l/thio]-l-methy lethyl]thio}2,6-bis( 1, 1-dimethylethy l)fenol
Popis reakce:
Roztok 100 mg (0,19 mmol) probukolu v 1 ml bezvodého dimethylformamidu se mísil a zpracoval sil mg (0,28 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji), a následně se ío přidalo 63 mg (0,24 mmol) 4-nitrobenzyíjodidu. Směs se 18 h mísila, během této doby se zbarvila žlutozeleně. Směs se přelila roztokem chloridu sodného, a potom se extrahovala třikrát ml etheru. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a rotační evaporací odpařily, aby se dostal hnědý olej. Čištěním radiální chromatografii (2mm vrstva silikagelu, směs hexanů a CH2C12 v poměru 1:1 jako eluent) se dostalo 53 mg produktu (výtěžek
43 %).
'H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 7,35 (s, 2H); 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 6,79 (s, 2H); 5,41 (s, IH); 3,13 (s, 2H); 1,45-1,43 (přesahující s, 21H); 1,14 (s, 21H).
Příklad 22 /4-{ [ 1-/(3,5-bis( 1,1 -dimethy lethyl)-4-hydroxyfeny lthio/-l-methy lethyl]thio}-2,6—bis( 1,1-dimethylethyl)fenyl/monoester kyseliny butandiové
Popis reakce:
Do 50ml baňky se zpětným chladičem se přidalo 1,0 g (1,93 mmol) probukolu a 16 ml tetrahydrofuranu, K roztoku se přidalo 0,23 g (5,75 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji.
K bílé zakalené směsi se přidalo 0,58 g (5,8 mmol) anhydridu kyseliny jantarové ve 12 ml tetrahydrofuranu. Reakce se zbarvila tmavě purpurově a mísila se 3 h při teplotě místnosti. Tmavě purpurově zbarvená reakční směs se okyselila 25 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahovala 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a odpařily za obdržení oranžové pevné látky. Oranžová pevná látka se rozpustila v etheru a provedla se chromatografie na silikagelu za eluování v koncentračním gradientu od směsi hexanu a etheru v poměru 70:30 ke směsi hexanu a etheru v poměru 0:100, Příslušné frakce se spojily a odpařily za obdržení 170 mg (0,276 mmol) bílé pevné látky (výtěžek 14 %).
TLC (silikagel, směs etheru a hexanu v poměru 60:40 + 10 kapek acetonu, Rf = 0,35);
'H NMR (CDCh, 400 MHz): δ 7,61 (s, 2H); 7,43 (s, 2H); 5,38 (s, IH); 2,97 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 1,45 (s, 8H); 1,42 (s, 16H); 1,32 (s, 18H).
Příklad 23
4-{ [ 1-/(3,5-Bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-1 —methy lethyljthio} —2,6—b is( 1,1 -dimethylethyl)fenylester kyseliny 5-nitro-2-furankarboxylové so Popis reakce:
Roztok 200 mg (0,39 mmol) probukolu ve 3,9 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zpracoval s 23 mg (0,58 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) a mísil se 10 min při teplotě místnosti. Po přidání 136 mg (0,77 mmol) 4-nitrofuroylchloridu se čirá směs zbarvila purpurově. Směs se mísila 47 h, během této doby se zbarvila hnědě a objevila se precípitace.
-39CZ 301183 B6
Reakční směs se zředila 40 ml ethylacetátu, promyla 15 ml vody, potom se vysušila síranem sodným a rotační evaporací se odpařila, aby se dostala surová, žlutooranžová látka. Čištěním radiální chromatografií (2mm vrstva silikagelu, směs hexanů a CH2CI2 v poměru 1:1 jako eluent) se dostalo 83 mg 4,4'-isopropylidendithio)-/O-(5''-nítro-2-furoyl}-2',6'-í//terc-Butylfenol/5 (2,6-ťftterc-butylfenolu) (výtěžek 33 %).
’HNMR(CDC13, 400 MHz): 6 7,70 (s, 2H); 7,50 (d, J = 4,0 Hz, IH); 7,45 (d, J-3,6 Hz, IH); 7,45 (s, 2H); 5,39 (s, IH); 1,50 (s, 6H); 1,45 (s, 14H); 1,35 (s, 22H).
Příklad 24
Kyselina 4-[4—{[ 1-/(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}2.6- d imethyl fenoxy] butanová
Popis reakce:
0,24 g (0,55 mmol) 4,4HIsopropylidendithioH2',6'-dimethylfenol)-(2,6-íft7m;-butylfenolu) se rozpustilo v 5,5 ml bezvodého dimethylformamidu. Ke směsi se přidalo 33 mg (1,38 mmol) hydridů sodného, a následně 188 mg (0,83 mmol) methyl-4—jodbutyrátu. Výsledná směs se mísila 4,5 h při teplotě místnosti, během této doby se zbarvila zeleně. Reakce se ukončila asi 6 ml 0,3N roztoku kyseliny chlorovodíkové, která způsobila zbarvení směsi na žluto. Po zředění směsi 25 ml etheru se promyla 10 ml vody a 10 ml roztoku chloridu sodného. Roztok se vysušil síranem hořečnatým, a potom se rotační evaporací odpařil. Čištěním MPLC (silikagel, gradient rozpouštědla od 100 % hexanů, a následně směs hexanů a etheru v poměru 90:10, a následně směs hexanů a etheru v poměru 80:20) se dostalo 197 mg požadovaného meziproduktu jako žlutého oleje (výtěžek 67 %). 187 mg (0,35 mmol) oleje se přidalo ke 3,5 ml směsi methanolu, tetrahydrofuranu a vody v poměru 4:1:1. Přidalo se 44 mg (1,05 mmol) monohydrátu hydroxidu Iithného a směs se mísila 1,75 h při teplotě místnosti. Reakční směs se potom okyselila 0, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 4. Extrakcí třikrát 15 ml ethylacetátu, s následným vysušením spojených extraktů síranem hořečnatým a odpařením rotační evaporací se poskytl surový produkt Čištěním MPLC (silikagel, gradient rozpouštědla od 100% hexanů ke směsi etheru a hexanů v poměru 60:40 (okyselené stopou kyseliny octové)) se dostalo 100 mg 4,4'-isopropylidendithio)-/0-(y”hutyrát)-2ř,6,-dimethylfenol/(2,6-í//zerc-butylfenolu)jako žlu35 té pěny (výtěžek 55 %) ’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,44 (s, 2H); 7,25 (s, 2H); 5,38 (s, IH); 3,83 (app t, J = 6,0 Hz, 2H); 2,68 (app t, J = 8,0 Hz, 2H); 2,25 (s, 6H); 2,14 (m, 2H); 1,47 (s, 6H); 1,45 (s, 18H).
Příklad 25
4-[4-{ [ l-/(4-(4-Aminobutoxy)-3,5-bís( 1,1-dimethy lethy l)fenyl)th i o/-1 -methy lethy l]th 10} 2.6- bis-(1,1-dimethylethyl)fenol
Popis reakce:
622 mg (1,44 mmol) 4,4'-(Isopropylidendithio)-(2',6'dimethylfenol)-(2,6--ť//Zerc-butylfenolu) se rozpustilo ve 14,4 ml bezvodého dimethylformamidu a zpracovalo se 144 mg (3,6 mmol) hydridů sodného. Přidalo se 266 mg (0,72 mmol) tetrabutylammoniumjodidu, a následně 608 mg (2,2 mmol) (N-brombutyl)ftalimidu. Směs se mísila 17 h při teplotě místnosti, během této doby se zbarvila tmavě zeleně. Směs se přelila 6 ml 0,3N roztoku kyseliny chlorovodíkové, potom se zředila 100 ml etheru. Promytí se provedlo 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného. Vodná vrstva se zpracovala s chloridem sodným, a potom se zpětně extrahovala etherem. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem hořečnatým, a potom odpařily rotační evaporací. Čištěním
-40CZ 301183 Bó
MPLC (silikagel, gradient rozpouštědla od 100 % hexanů ke směsi hexanů a etheru v poměru 75:25) se dostalo 750 mg požadovaného produktu jako žlutohnědého oleje (výtěžek 82%). 563 mg (0,89 mmol) meziproduktu se rozpustilo v 8,9 ml bezvodého dimethylformamidu a zpracovalo s 0,83 ml (27 mmol) hydrátu hydrazinu. Směs se mísila 42 h při teplotě místnosti. Reakění směs se zpracovala s 8,9 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a mísila 1,5 h, přidal se hydrogenuhličitan sodný, aby se upravilo pH na hodnotu 7, a potom se reakční směs extrahovala dvakrát 15 ml ethylacetátu a vysušila síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla rotační evaporací, s následným čištěním MPLC (silikagel, gradient rozpouštědla od směsi methanolu a CH2CI2 v poměru 50:50 ke směsi methanolu, CH2CI2 aNH|OH v poměru 49,5:49,5:1 se dostalo
93 mg 4,4'-(isopropylidendithio)-/0-(aminobutyl)-2',6'-dimethylfenol/-(2,6-dj7erc-butylfenolu) (výtěžek 21 %).
‘HNMR(CDCb, 400 MHz): δ 7,42 (s, 2H); 7,22 (s, 2H); 5,55 (s, IH); 3,76 (app t, J = 6,8Hz, 2H); 2,78 (app t, J - 6,8 Hz, 2H); 2,24 (s, 6H); 1,83 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 1,45 (s, 6H); 1,42 (s, 18H).
Příklad 26
4-[4-{ [ l-/(4-(4-Ammobutoxy)-3,5-bis( 1,1-dimethy lethy l)fenyl)thio/-l-methy lethy l]thio}-2,
6-b is—(1,1-d imethy lethyl)fenol Popis reakce:
5 g (9,7 mmol) Probukolu se rozpustilo ve 14,5 ml bezvodého dimethylformamidu a zpracovalo se s3,82g (13,6 mmol) (N-brombutyl)ftalimidu a 7,03 g (48,4 mmol) fluoridu draselného na oxidu hlinitém Reakční směs se mísila 18 h při teplotě místnosti, potom 4 h při teplotě 80 °C. Směs se zfiltrovala pres frit a zbytek se promyl jednou 10 ml vody a 10 ml etheru. Filtrát se zředil 200 ml etheru, a potom se promyl 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem horečnatým a odpařily rotační evaporací. Čištěním MPLC (silikagel, gradient rozpouštědla od 100 % hexanů ke směsi hexanů a etheru v poměru 80:20) se dostalo 346 mg požadovaného meziproduktu jako hnědé pěny (výtěžek 5%), 314 mg (0,44 mmol) meziproduktu se přidalo ke 4,4 ml dimethylformamidu a zpracovalo s 0,41 ml (13 mmol) hydrátu hydrazinu, aby se dostala zelená barva. Směs se mísila 16 h při teplotě místnosti, potom se zpracovala se 4,7 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a mísila dalších
1,5 h. Přidal se hydrogenuhličitan sodný, aby se upravilo pH na hodnotu 7. Extrakcí dvakrát 30 ml ethylacetátu, s následným promytím organických extraktů 20 ml roztoku chloridu sodného, vysušením síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla rotační evaporací se dostala kapalná látka zelené barvy. Čištěním MPLC (silikagel, gradient rozpouštědla od 100 % CH2C12 ke směsi
CH2C12 a methanolu v poměru 90:10) se dostalo 182 mg 4,4'-(ísopropylidendithio)-/0-(aminobutyl)-2',6'-<//7erc-butylfenol/-(2,6-ť/í7erc-butylfenolu) jako žluté pevné látky (výtěžek 71 %).
‘HNMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2H); 7,44 (s, 2H); 5,28 (s, IH); 5,25 (široký s, 2H); 3,72-3,69 (m, 2H); 2,92-2,88 (m, 2H); 1,94-1,90 (m, 2H); 1,73-1,69 (m, 2H); 1,43 (s, 22H);
l,40(s, 20H).
Příklad 27
4-{[ 1-/(3,5-Bis( 1, l-dimethylethyl}-4-hydroxyfenyl)thio/-l -methy lethy 1] thio}—2,6—bis( 1,1 —dimethyletyl)fenylester kyseliny 4-hydroxybutanové
-41CZ 301183 B6
Popis reakce:
K roztoku 6,17 g (10 mmol) sloučeniny z příkladu 22 ve 200 ml tetrahydrofuranu ochlazenému na-78 °C se pomalu přidalo 10 ml 2M roztoku boranmethylsulfidu v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se mísila pres noc pod dusíkovou atmosférou, přičemž se chladná lázeň nechala ohřát na teplotu místnosti. Potom se ochladila na teplotu 0 °C, přidaly se 4 ml 37% kyseliny chlorovodíkové a směs se mísila pres noc při teplotě místností. Směs se odpařila na odparek a rozdělila mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se promyla 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného, a potom 100 ml roztoku chloridu sodného, vysušila se síranem ío hořečnatým a odpařila. Chromatografií na sílikagelu (dichlormethan jako eluent) se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpise jako viskózní odparek. Krystalizaci ze směsi hexanů a dichlormethanu se dostalo 5,5 g bílé krystalické látky. T. t.: 138 až 139 °C.
1H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,63 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,38 (s, 1H); 3,76 (t, 2H); 2,79 (t, 2H);
2,01 (m,2H); 1,47 (s,6H); 1,44 (s, 18H); 1,34 (s, 18H).
Příklad 28 20 [4-{ [ 1-/(3,5-Bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethy l]thio}-2,6-bis( 1,1 -dimethy lety l)fenoxy] methy lester kyseliny 2,2-dimethylpropanové Popis reakce:
K suspenzi 5,17 g (10 mmol) probukolu ve 30 ml acetonitrilu se přidalo 6,0 g (40 mmol) chlormethylpivalátu a 8,0 g 40% fluoridu draselného na oxidu hlinitém, Výsledná směs se mísila 18 h pod dusíkovou atmosférou za refluxování. Po ochlazení na teplotu místnosti se zfiltrovala a promyla 100 ml dichlormethanu. Filtrát se promyl 100 ml roztoku chloridu sodného, vysušil síranem hořečnatým a odpařil. Chromatografií na sílikagelu (eluentem byla směs hexanů a dichlormetha30 nu v poměru 4:1) se dostalo 0,39 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako žlutého oleje, 'HNMR (CDC1,, 400MHz):δ 7,59 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,49 (s, 2H); 5,38 (s, IH); 1,464 (s, 6H); 1,457 (s, 18H); 1,445 (s, 18H); 1,28 (s, 9H).
Příklad 29
4- {[ 1 -/(4-(4-Aminobutoxy)-feny I)thio/-1 -methy lethy IJthio}—2,6—bis—(I, I -dimethylethyl)fenol
Popis reakce:
Roztok 75 mg (0,18 mmol) 4.4'-{isopropylidendithio)-fenol)-(2,6-d/terc-butylfenolu) ve 2 ml bezvodého dimethylformamidu se mísil a zpracoval s 9 mg (0,23 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji), aby se dostala žlutá směs. Přidalo se 63 mg (0,22 mmol)
N-(4“brombutyl)ftalimidu, a následně 33 mg (0,22 mmol) jodidu sodného. Směs se zahrála na 120 °C a zbarvila se tmovozeleně. Po 24 h ukázala TLC (silikagel, CH2C12 jako eluent, zobrazeno pomocí UV, PMA/char) přítomnost výchozí látky pouze ve stopách, Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti, potom se promyla vždy 3 ml etheru a 3 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodná vrstva se zpětně extrahovala 3 ml etheru, spojené organické vrstvy se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a odpařily rotační evaporací, aby se dostal tmavě hnědý olej. Čištěním sloupcovou chromatografií (silikagel, sloupec 20 x 170 mm, CH2Cb jako eluent) se dostalo 69 mg požadovaného meziproduktu (výtěžek 69 %). 69 mg (0,11 mmol) meziproduktu se přidalo k 1 ml dimethylformamidu a mísilo. Přidalo se 8 μί (0,16 mmol) hydrátu hydrazinu, který způsobil barevnou změnu ze žluté na sytě modrozelenou, Reakční směs se mísila 1 týden při teplotě místnosti, během této doby se zbarvila jasně žlutě. TLC ukázala přítomnost výchozí látky.
-42CZ 301183 B6
Přidalo se dalších 0,5 ml (10,3 mmol) hydrátu hydrazinu, směs se mísila dalších 24 h, po této době se výchozí látka úplně spotřebovala. Směs se přelila 12N kyselinou chlorovodíkovou, aby se pH upravilo na hodnotu 3. Po 5 min míšení se přidal nasycený roztok hydrogenuhliěitanu sodného, aby se neutralizovala kyselina (konečná hodnota pH = 7). Přidal se ethylacetát a vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 2 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a odpařily rotační evaporací. Surový produkt se čistil sloupcovou chromatografií (silikagel, sloupec 15 x 110 mm, ethanol jako eluent), aby se dostalo 25 mg 4,4'-(isopropylidendithio)-/0-(aminobutyl)fenol/-(2,6-í/í/erc-butylfenolu) jako žluté pevné látky. (výtěžek 48 %).
'H NMR (CDCla, 400 MHz): δ 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,42 (s, 2H); 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 5,36 (široký s, IH); 3,97 (široký m, IH); 3,10 (široký m, 2H); 2,01-1,86 (přesahující m, 4H); 1,43 (s, 24H).
Příklad 30
Kyselina [4-{[l-/(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}fenoxy] butanová
Popis reakce:
Roztok 242 mg (0,6 mmol) 4,4'-(isopropylidendÍthio)-(fenol)-(2,6-ť//ře/'C-butylfenolu) v 6 ml bezvodého dimethylformamidu se mísil a zpracoval s53mg (1,3 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji), aby se dostal hnědý roztok. Reakční směs se zpracovala se
131 μΐ (0,9 mmol) methy 1-4-jódbutyrátu. Vývoj reakce se monitoroval TLC s použitím CH2C12 jako eluentu (zobrazeno pomocí UV, PMA/char). Po 24 h TLC tmavě zeleného roztoku ukázala převahu produktu. Směs se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného a etherem. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 6 ml etheru, spojené organické vrstvy se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a odpařily rotační evaporací, aby se dostal surový olej. Sloupcovou chromatografií (silikagel, sloupec 20 x 185 mm) s použitím jako eluentu se dostalo 232 mg požadovaného meziproduktu (výtěžek 77 %), který se přidal ke 3 ml směsi methanolu, tetrahydrofuranu a vody v poměru 4:1:1, a směs se mísila. Světle žlutý roztok se zpracoval se 39 mg (0,92 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného, aby se dostal zelenožlutý roztok. Směs se mísila při teplotě místnosti, dokud se nespotřebovala všechna výchozí látka (asi 18 h), potom se zpracovala s 12N roztokem kyseliny chlorovodíkové, aby se pH upravilo na hodnotu 2 (žlutá směs). Přidalo se 5 ml etheru, vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 5 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a odpařily rotační evaporací, aby se dostala surová pevná látka. Čištěním sloupcovou chromatografií (silikagel, sloupec 15 x 180 mm, směs hexanů a ethanolu v poměru 3:1 jako eluent) se dostalo 62 mg 4,4'-(isopropylidendithioj-/0-(Y-aminobutyrát)fenol/-(2,6-</iterc-butylfenolu) jako oleje (výtěžek 40 %).
’H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,40 (s, 2H); 6,80 (d, J = 7,6Hz, 2H); 5,35 (s, IH); 3,93 (širokým, 2H); 2,51 (široký m, 2H); 2,07 (široký m, 2H); 1,42 (s, 18H); 1,25 (s, 6H).
Příklad 31
Kyselina [4-{ [1 -/(3,5—bis( 1,1-d imethy lethy l)-4-hydroxy feny l)thio/-l -methy lethy l]thio}-2,6bi s—(1,1-dimethy lethy l)fenoxy]octová
-43CZ 301183 B6
Popis reakce:
K 1,5 ml Dimethylformamidu se přidalo 0,5 g (0,967 mmol) probukolu a 0,31 g (1,45 mmol) ethyl-2-jódacetátu a 0,7 g 40% fluoridu draselného na oxidu hlinitém a reakční směs se mísila s 24 h. Reakční směs se zředila 25 ml etheru, zfiltrovala a dvakrát promyla 5 ml vody, Etherová vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila. Výsledný olej se čistil radiální chromatografií na silikagelu za eluování směsí etheru a hexanů v poměru 5:95, aby se dostalo
160 mg ethylesteru produktu. Ethylester se rozpustil ve 4 ml směsi tetrahydrofuranu, vody a methanolu v poměru 4:1:1, přidalo se 50 mg monohydrátu hydroxidu lithného a reakční směs se to 1 h mísila. Reakční směs se neutralizovala IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahovala dvakrát 10 ml etheru, vysušila síranem horečnatým, zfiltrovala a odpařila rotační evaporací.
Chromatografií na silikagelu a eluováním směsí etheru a hexanů v poměru 50:50 se dostalo 90 mg produktu.
'HNMR(CDC13,400 MHz): δ 7,55 (s, 2H); 7,40 (s, 2H); 5,35 (s, IH); 4,40 (s, 2H); 1,43 (s, 6H); 1,41 (s, 9H); 1,39 (s, 9H).
Příklad 32
4— {[ 1 —/(3,5—Bis( 1,1 —dimethy lethy 1)-^1-hydroxyfeny l)thio/— 1 —methy lethy l]thio}—2,6—bis—< 1,1dimethylethyl)fenylester glycinu
Popis reakce:
K roztoku 3,0 g (5,8 mmol) probukolu v 58 ml tetrahydrofuranu se přidalo 1,16 g (29,0 mmol) 60% hydridu sodného a reakční směs se mísila 0,5 h při teplotě místnosti. Přidal se kyselý chlorid ftaloylglycinu a reakční směs se mísila další 0,5 h. Reakční směs se potom zředila 150 ml ethylacetátu, přelila 5 ml vody, potom promyla dvakrát 50 ml vody a jednou 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysušila síranem horečnatým, zfiltrovala a odpařila. Provedla se chromatografie výsledného oleje na silikagelu za eluování 10% směsí ethylacetátu a hexanu, a následně 20% směsí ethylacetátu a hexanu, aby se dostalo 610 mg esteru ftaloylglycinu. Ester ftaloylglycinu se přidal k 8,6 ml dimethylformamidu a přidalo se 0,136 ml (2,34 mmol) hydrátu hydrazinu a reakční směs se mísila přes noc. Přidalo se 5 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se mísila další hodinu. Reakční směs se zředila 25 ml ethylacetátu a promyla jednou 10 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstva ethylacetátu se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala, odpařila a provedla se chromatografie na silikagelu za eluování 1% směsí methanolu a dichlormethanu, a následně 1,5% směsí methanolu a dichlormethanu, aby se dostalo 334 mg produktu.
7,64 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,39 (široký s, 1H); 3,76 (s, 2H); 1,48 (s, 6H); 1,44 (s, 18H); 1,33 (s, I8H).
Příklad 33 [4- {[1-/(3,5—bis(l, 1- Dimethylethyl)-^-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6- bis-(1,1dimethylethyl)fenyl]monoester kyseliny pentandiové
Popis reakce:
Do 50ml baňky se zpětným chladičem se přidal 1,0 g (1,93 mmol) probukolu a 20 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidalo 0,16 g (4 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji. K bílé zakalené směsi se přidalo 0,170 g (3 mmol) anhydridu kyseliny glutarové ve 12 ml tetrahydro55 furanu. Reakční směs se mísila 3 h při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselila 25 ml IN roz-44CZ 301183 B6 toku kyseliny chlorovodíkové a dvakrát se extrahovala 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se vysušily síranem horečnatým, zfíltrovaly a odpařily za obdržení žlutého oleje. Žlutý olej se rozpustil v etheru a provedla se chromatografíe na silikagelu s koncentračním gradientem od směsi hexanu a etheru v poměru 70:30 ke směsi hexanu a etheru v poměru 0:100. Příslušné frakce se spojily a odpařily za obdržení bílé pevné látky.
7,62 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,37 (s, IH); 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,09 (m, 2H); 1,47 (s, 6H); 1,44 (s, 18H); 1,43 (H).
Příklad 34
Kyselina 4—[4—{ [ 1 -/(3,5-bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}2,6—bis—(1,1 -dimethy lethy l)fenoxy ]butanová
Popis reakce:
g (9,7 mmol) Probukolu se mísilo spolu s 3,1 g (13,6 mmol) methyl^l-jódbutyrátu v 15 ml dimethylformamidu. K reakční směsi se přidalo 7 g (48 mmol) 40% fluoridu draselného na oxidu hlinitém a míšení pokračovalo přes noc při teplotě místnosti. Zelená reakční směs se zfiltrovala do dělicí nálevky, zředila 50 ml ethylacetátu a dvakrát promyla 20 ml vody a jednou 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala, odpařila a provedla se chromatografíe na silikagelu za eluování v koncentračním gradientu od směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 10:90 ke směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 60:40. Příslušné frakce se spojily a odpařily, aby se obdrželo 442 mg bílé pevné látky. Methylester se přidal k 5 ml směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody v poměru 4:1:1 a přidalo se 63 mg (1,5 mmol) hydroxidu lithného. Po 2,5 h se reakce ukončila apřerušila 3 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahovala 15 mí ethylacetátu. Roztok s ethylacetátem se promyl 3 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysušil síranem hořečnatým, zfiltroval a odpařil. Chromatografií na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědel od směsi etheru a hexanů v poměru 10:90 ke směsi etheru a hexanů 50:50 se dostalo 308 mg produktu.
7,53 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,37 (s, J = 6,8Hz, 2H); 3,77 (t, IH); 2,55 (t, J = 7,6Hz, 2H); 2,16 (m, 2H); 1,44 (s, 24H); 1,41 (s, 18H).
Příklad 35 a-{[4-{[l-/(3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-biS“ (1,1 -dimethy lethyl)fenoxy]methyl}oxiranmethanol
3-{ [4-{ [ 1-/(3,5—Bis( 1,1 -dimethy lethy l)-4-hydroxyfenyl)thio/-1 -methy lethy l]thio} -2,6—bis— (1,1 -dimethy lethy l)fenoxy] methyl} oxiranmethanol α-{ [/3-[/4-{ [ 1 ~/(3,5-Bis( 1,1 -dimethy lethy l)-4-hydroxyfenyl)thío/-1 -methylethyl]thio }-2,6bis—(1, l-dimethylethyl)fenoxy/methyl]oxiranyl/methoxy]methyl} oxiranmethanol
K roztoku 5,16 g (10 mmol) probukolu v 50 ml acetonitrilu se přidalo 1,6 ml (20 mmol) 1,3-butadiendiepoxidu a 2,9 g (20 mmol) 40% fluoridu draselného na oxidu hlinitém. Výsledná směs se mísila 18 h pod dusíkovou atmosférou za refluxování. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidala ke 150 ml dichlormethanu, dvakrát promyla 100 ml vody, vysušila hořčíkem a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a dichlormethanu v poměru 2:1, 1:1, 1:2, a potom díchlormethan jako eluent) se dostalo 0,47 g a-{ [4_{[ 1-/(3,5-bis(l, 1-dimethylethy l)-4hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenoxy]methyl}oxiran55 methanolu, 0,15 g 3-{[4-{[l-/(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methyl-45CZ 301183 B6 ethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethyIethyl)fenoxy]methyl}oxiranmethanolu a 0,05 g a-{[/3-[/4{[ 1 —/(3,5—bis( 1,1 —dimethy lethyl)—4—hydroxyfeny l)thio/—1 — methy lethy l]th io2,6—bis—(1,1-dimethylethyl)fenoxy/methyl]oxiranyl/methoxy]methyl}oxiranmethanolu.
a-{ [4-{ [1-/(3,5-Bis( 1,1-dimethy lethyl)-4-hydroxyfeny l)thio/~l-methy lethy l]thio}-2,6-bis(1,1 -dimethy lethy l)fenoxy] methyl }oxiranmethanol 'HNMR (CDClj, 400MHz): 7,56 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,38 (s, IH); 4,KM, 17 (m, IH); 3,83-3,97 (m, 2H); 3,27-3,32 (m, IH); 2,83-2,94 (m, 2H); 2,18 (široký s, IH); 1,46 (s, 6H); 1,45 io (s, 18H); 1,44 (s, 18H).
3-{[4-{[l-/(3,5-Bis(l,I-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyI)thio/-l-methylethyl]thÍo}-2,6-bis(1, l-dimethylethyl)fenoxy]methyl}oxiranmethanol ' H NMR (CDClj, 400 MHz): 7,56 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,39 (s, 1H); 4,38 (m, 2H); 4,00 (m, 2H);
3,89 (m,2H); 1,34-1,41 (m,42H).
a-{ [/3-[/4— {[ 1-/(3,5-Bis( 1, l-dimethy!ethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6bis-(l,l-dimethylethyl)ťenoxy/methyl]oxiranyl/methoxy]methyl}oxiranmethanol 'H NMR (CDClj, 400 MHz); 7,54 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,39 (s, IH); 4,24 (široký m, IH); 3,93 (m, IH); 3,81 (m, IH); 3,77 (široký m, IH); 3,16 (m, IH); 3,06 (m, IH); 2,91 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,84 (m, IH); 2,75 (m, 2H); 1,41-1,44 (m, 42H).
Příklad 36
4-{ [ 1-/(3,5-Bis( 1J-dimethy Iethyl)-4-(oxirany Imethoxy )fenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6bis—(1,1 -dimethy lethy l)fenol
K roztoku 2,58 g (5 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu ochlazenému na 0 °C se přidalo 0,66 ml (10 mmol) glycidolu, 2,62 g (10 mmol) triethylfosfinu a 1,57 ml (10 mmol) diethy] azodikarboxyiátu. Výsledná směs se mísila 48 h pod dusíkovou atmosférou za refluxování a potom se odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a dichlormethanu v poměru 4:1, 2:1) se dostalo 1,01 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako viskózního odparku.
'HNMR(CDC13, 400 MHz): 7,56 (s, 2H); 7,44 (s, 2H); 5,39 (s, IH); 4,40 (m, IH); 3,75 (m, IH); 3,39 (m, IH); 2,91 (m, IH); 2,77 (m, IH); 1,40-1,49 (m, 42H).
Příklad 37
N—{3—[4—{[ 1 —/(3,5—Bis( 1,1-dimethy lethyl)-4-hydoxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]-2-hydroxypropyl} glycin
K suspenzi 0,17 g (0,28 mmol) 4-{ [1 -/(3,5—bis(l, 1—dimethy lethy lý-4—(oxirany Imethoxy )fenyl)thio/-l~methylethyl]thio}~2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenoiu v 10 ml ethanolu se přidalo 43 mg (0,57 mmol) glycinu a 1 ml triethylaminu. Výsledná směs se mísila přes noc pod dusíkovou atmosférou za refluxování. Směs se po zahřátí změnila v roztok. Potom se odpařila. Chromato50 grafií na silikagelu (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 10:1 až 1:1) se dostalo 99 mg sloučeniny pojmenované v nadpise.
'HNMR (CDClj, 400 MHz): 7,52 (s, 2H); 7,43 (s, 2H); 5,37 (s, IH); 4,58 (široký s, IH); 3,79 (široký m, 2H); 3,67 (m, IH); 3,30 (m, IH); 3,21 (m, IH); 3,13 (m, IH); 1,43 (s, I8H); 1,41 (s,6H); 1,38 (s, 18H).
-46CZ 301183 Bó
Příklad 38 {4-[4-{[ 1-/(3,5-Bis( 1, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis“ (1, 1-dimethy lethyl)fenoxy]-2-hydroxypropyl}-l ,2,3-butantriol
K. roztoku 0.15 g ct—{[4—{[ 1 —/(3,5—bis( 1 , 1-dimethy lethyl)-4-hydroxy feny l)thio/-l-methy lethyl ]thio}-2,6-bis-( 1,1 -dimethylethyl)fenoxy]methyl}oxiranmethanolu v 5 ml acetonitrilu se přidal 1 ml vody a 10 kapek koncentrované kyseliny sírové. Výsledná směs se mísila 48 h při teplotě místnosti, a potom se přidala k 50 ml roztoku chloridu sodného, extrahovala třikrát 50 ml dichlorío methanu, vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 3:1 jako eluent) se dostalo 26 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako bezbarvého viskózního odparku.
'H NMR (CDClj, 400 MHz): 7,54 (s, 2H); 7,43 (s, 2H); 5,36 (s, IH); 4,27 (m, IH); 3,98 (m, 2H); 15 3,75 (m, 2H); 1,36-1,44 (m, 42H).
Příklad 39
4- {[ 1-/(3,5-Bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-(3-ethoxy-2-hydroxypropoxy)feny l)thio/-l -methylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenol
3- [4-{[l-/(3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis(1,1-dimethy Iethyl)fenoxy]-1,2-propandiol
K suspenzi 0.32 g a-{[/3-{ [4-{ [ 1-/(3,5-bis( 1, l-dimethylethylT4-hydroxyfenyI)thio/-lmethylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenoxy]methyl}oxiranyl/meďioxy]methyI}oxiranmethanolu v 10 ml ethanolu se přidalo 1,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se mísila 3 dny za refluxování a potom se odpařila. Odparek se rozdělil mezi 50 ml ethylacetátu a 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se promyla 50 ml roztoku chloridu sodného, vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a dichlormethanu v poměru 1:1, dichlormethan, a potom směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluent) se obdrželo 58 mg 3-[4-{[1-/(3,5-bis(l, 1-dimethyIethyl}-4-hydroxyíěny 1)thio/-l-methylethyl]-thio}-2,6-bÍs-(l,l-dimethylethyl)fenoxy]-l,2-propandiolu a směs, která obsahovala 4- {[ 1 -/(3,5-bis( 1,1 -dimethylethyl)-4-(3-ethoxy-2-hydroxypropoxy)fenyl)thio/-1 methylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenol, která se znovu podrobila sloupcové chromatografii (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 5:1 jako eluent) a obdrželo se 52 mg
4- { [ 1-/(3,5-bis( 1, l-dimethylethylpH3-ethoxy-2-hydroxypropoxy)fenyl)-thio/-l-methy 1ethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenolu v čisté formě.
4-{ [ 1-/(3,5-Bis( 1, l-dimethylethyl)-4-(3-ethoxy-2-hydroxypropoxy)fenyl)thío/-l-methylethy ljthio} -2,6-b is-(1, l-dimethylethyl)fenol 'HNMR (CDClj, 400 MHz): 7,55 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,38 (s, IH); 4,35 (m, IH);); 4,11 (m, IH); 3,83 (m, 2H); 3,62 (m, 1 H);>; 3,57 (m, 2H); 1,43-1,46 (m, 42H); 1,22 (t, 3H).
3-[4-{ [ 1-/(3,5-Bis( 1, 1 -dimethy lethyl)-4-hydroxy feny l)thio/-l-methylethy l]thio}-2,6-bis(1, l-dimethylethyl)fenoxy]-l ,2-propandiol 'HNMR (CDClj, 400 MHz): 7,56 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,38 (s, IH); 4,32 (m, IH); 3,94 (dd, IH); 3,85 (m, IH); 3,77 (m, IH); 3,66(m, IH); 1,40-1,44(m,42H).
-47CZ 301183 B6
Příklad 40
4-{[l-/(3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-ethoxyfenyl)thÍo/l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(l,1-dimethy lethy l)fenol
3-[4-{ [ 1-/(3,5-Bis(l, l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methy lethy IJthio}-2,6-bis(l,l-dimethylethyl)fenoxy]ethylester kyseliny (£ý-2-propenové
3- [4-{[ 1-/(3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-ethoxyfenyl)thÍo/-l-methy lethy l]thio}-2,6-bís-( 1,1io dimethylethyl)fenoxy]ethylester kyseliny (£)-2-propenové
K roztoku 5,16 g (10 mmol) probukolu v 50 ml tetrahydrofuranu se přidalo 1,2 ml (12 mmol) ethylpropiolátu a 7 ml (50 mmol) triethylaminu. Výsledná směs se mísila přes víkend pod dusíkovou atmosférou za refluxování. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidala ke 100 ml roztoku chloridu sodného, extrahovala třikrát 100 ml dichlormethanu, vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a dichlormethanu v poměru 9:1 až čistý dichlormethan jako eluent) se dostalo 0,51 g 4-{[1-/(3,5-bis(l, 1-dimethy 1 ethyl)-4-ethoxyfenyl)thio/-1- methyl ethyl]-thio}—2,6-bis—(1,1-dimethylethyl)fenolu, 0,37 g 3—[4—{[1-/(3,5bis(l, 1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-1-methylethyljthio}-2,6- bis-(1,1-dimethylethyl)20 fenoxyjethylesteru kyseliny (£)-2-propenové a 0,54 g 3-[4-{[l-/(3,5-bis(l,I-dimethylethyl)4- ethoxyfenyl)thio/-l-methyIethyl]thio}-2,6-bis-( 1, l-dimethylethyl)fenoxy]ethylesteru kyseliny (£)-2-propenové
4-{[l-/(3,5“Bis(l,l-dimethylethyl)-4-ethoxyfenyl)thÍo/-l-methylethyl]thio}-2,6-bÍs-(l,l-di25 methylethyl)fenol 'H NMR (CDClj, 400 MHz): 7,52 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,37 (s, IH); 3,76 (kvad., 2H); 3,85 (m, IH); 1,39-1,45 (m, 45H).
3-[4-{[ 1-/(3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis_ (1,1-dimethy lethy l)fenoxy]ethylester kyseliny (£)-2-propenové 'H NMR (CDClj, 400 MHz): 7,62 (s, 2H); 7,44 (s, 2H); 6,40 (d, IH); 5,38 (s, IH); 5,02 (d, ,H); 4,23 (kvad., 2H); 1,47 (s, 6H); 1,44 (s, 18H); 1,42 (s, 18H); 1,30 (t, 3H).
3—[4—{[1—/(3,5—Bis(l,l—dimethylethyl)—4—ethoxyfenyl)thio/—l—methylethyljthio}—2,6—bis-<l,l— dimethylethyl)fenoxy]ethylester kyseliny (£)-2-propenové 'HNMR (CDCb, 400 MHz): 7,62 (s, 2H); 7,51 (s, 2H); 6,40 (d, IH); 5,03 (d, IH); 4,23 (kvad.,
2H); 3,76 (kvad, 2H); 1,25-1,48 (m, 48H).
Příklad 41 [4— {[ 1 —/(3,5—B is( 1,1-dimethy lethy l)-4-methoxyfenyl)thio/-l -methylethyljthio} —2,6—bis—(1,1dímethylethyl)fenyl]monoester kyseliny butandiové Popis reakce:
so 1,13 g (1,83 mmol) sloučeniny z příkladu 22 se přidá ke 3,6 ml dimethylformamidu a za 0,25 h po přidání 0,342 ml (5,5 mmol) methyljodidu se přidalo 183 mg (4,6 mmol) 60% hydridu sodného. Reakční směs se nechala mísit přes noc. Reakce se ukončila 2 mt vody, zředila 50 ml etheru. Etherová vrstva se dvakrát promyla 10 ml vody a jednou 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušila se síranem hořečnatým, /filtrovala a odpařila. Sloupcovou chromatografií na silikagelu a eluováním v koncentračním gradientu od směsi etheru a hexanů
-48CZ 301183 B6 v poměru 0:100 ke směsi etheru a hexanů v poměru 40:60 se dostalo 556 mg dimethylovaného produktu. Produkt se přidal k5 ml směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody v poměru 4:1:1 a přidalo se 63 mg (1,5 mmol) hydroxidu lithného. Po 2,5 h se reakce ukončila a přerušila 3 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahovala 15 ml ethylacetátu. Roztok ethylacetátu se promyl 3 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušil síranem hořečnatým, zfíltroval a odpařil. Chromatografií na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědel od směsi etheru a hexanů v poměru 10:90 ke směsi etheru a hexanů v poměru 50:50 se dostalo 400 mg produktu.
'HNMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,62 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,37 (S, IH); 3,71 (S, 3H); 2,75 io (t, J = 7,2Hz, 2H); 2,55 (t, J = 7,2Hz, 2H); 2,09 (m, 2H); 1,46 (s, 6H); 1,44 (s, 18H); 1,42 (s, 18H).
Příklad 42
4-{[l-/(4-{2-[4-(DimethylamÍno)fenyI]ethoxy}-3,5-bis-(l ,1—dimethylethyl)fenyl)thio/-lmethylethyl]thio}-2,6-bis-( 1,1-dimethy lethy l)fenol Popis reakce:
600 mg (1,16 mmol) Probukolu se rozpustilo v 11,6 ml tetrahydrofuranu a zpracovalo se s 608 mg (2,3 mmol) triethylfosfmu, 0,37 ml (2,3 mmol) díethylazokarboxylátu a 383 mg (2,3 mmol) 4-(dimethylamino)fenethylalkoholu. Hnědá směs se mísila 41,5 h za refluxování. Rozpouštědlo se odstranilo rotační evaporací, aby se dostal hnědý olej. Čištěním chromatografií se dostalo 256 mg 4,4'-(isopropylidendithio) [O-(4-{dimethylamino)fenethyl)-2',6'-ditercbutylfenol] (2,6-ó//7erc butylfenolu) jako oleje (výtěžek 33 %).
’H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 6,74 (široký d, J = 8,0 Hz, 2H); IH); 5,38 (s, IH); 3,84 (app t, J = 8,0, 8,8 Hz, 2H); 3,09 (app t, J = 7,6,
8,8 Hz, 2H); 2,93 (s, 6H); 1,45-1,44 (přesahující s, 42H).
Příklad 43
4,4'-/(1-Methy lethy liden)bis{thio[2,6-bis-( 1,1-dimethy lethy l)-4, l-fenylen]oxy-2,1-ethandiy 1} )bis-N,N-d imethy lbenzamin Popis reakce:
600 mg (1,16 mmol) Probukolu se rozpustilo v 11,6 ml tetrahydrofuranu a zpracovalo se s 608 mg (2,3 mmol) triethylfosfmu, 0,37 ml (2,3 mmol) diethylazodikarboxylátu a 383 mg (2,3 mmol) 4-(dimethylamino)fenethylalkoholu. Hnědá směs se mísila 41,5 h za refluxování. Rozpouštědlo se odpařilo rotační evaporací, aby se dostal hnědý olej. Čištěním chromatografií se dostalo 155 mg 4,4'-{isopropylidendithio)-bis-[(4''-(dimethylamino)fenethyl)-2',6'-J/7erc45 butylfenolu] jako světle růžové pevné látky (výtěžek 16 %).
*H NMR (CDCb, 400 MHz): δ 7,50 (s, 4H); 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 6,74 (široký d, J = 8,0 Hz, 4H); 3,84 (app t, J = 7,6, 8,8 Hz, 4H); 3,09 (app t, J = 8,0, 8,8 Hz, 4H); 2,93 (s, 12H); 1,43-1,42 (přesahující s, 42H).
Příklad 44 [4-{[l-/(3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l55 dimethy lethy l)fenyl]monoester kyseliny butandiové a 1-argininu
-49CZ 301183 B6
Popis reakce:
K roztoku 1,67 g (2,7 mmol) sloučeniny z příkladu 22 ve 30 ml methanolu se přidá 0,47 g 5 (2,7 mmol) 1-argininu. Výsledná směs se mísila 2 h při teplotě místnosti a potom zfiltrovala.
Filtrát se odpařil a odparek se rozpustil v minimálním množství etheru. Potom se přidaly hexany, aby se vysrážela sloučenina pojmenovaná v nadpise. Zfiltrovala se a vysušila za vakua, aby se obdrželo 1,75 g bělavé pevné látky. T.t.: 185 až 190 °C.
'HNMR (CDClj, 400 MHz): 7,60 (s, 2H); 7,42 (s, 2H); 5,37 (s, IH); 3,64 (široký s, IH); 3,11 (široký s, 2H); 2,96 (široký s, 2H); 2,58 (široký s, 2H); 1,41-1,44 (m, 26H); 1,23-1,31 (m, 20H).
Příklad 45
Kyselina 3—[4— {[ 1 -/(3,5-bis( 1,1 -dimethy lethy l)-4-hydroxyfenyl)thio/-1 -methylethy I ]thio}2,6—bis—(1,1-dimethy lethy l)fenoxy]-(£)-2-propenová
K roztoku 0,16 g (0,26 mmol) 3-[4-{[1-/(3,5-bis( 1,1-dimethy lethy l)-4-hydroxy feny l)thio/-l20 methy lethy ljthio}—2,6—bis—(1,1—dimethy lethy l)fenoxy]ethylesteru kyseliny (£)-2-propenové v ml tetrahydrofuranu se přidaly 2 ml vody a 42 mg (1 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného. Výsledná směs se mísila přes noc za refluxování. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidala k 50 ml dichlormethanu, promyla roztokem chloridu sodného, vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluent) se dostalo 22 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako viskózního odparku.
'H NMR (CDCb, 400 MHz): 7,63 (s, 2H); 7,44 (s, 2H); 6,52 (d, IH); 5,39 (s, IH); 5,08 (d, IH); 1,47 (s, 6H); 1,44 (s, 18H); 1,42 (s, 18H).
Příklad 46
6-O-[4-{ [ 1-/(3,5-Bis( 1, 1-dimethy lethy l)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methy lethyl]thio}-2,6-bis(1,1 —dimethy lethy l)fenyl]—l ,2:3,4-bis-O-( 1-methy lethylidenj-a-D-galaktopyranóza
K roztoku 2,58 g (5 mmol) probukolu a 1,8 ml (10 mmol) I,2,3,4-di-O-isopropyliden-D-galaktopyranózy ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidalo 2,62 g (10 mmol) triethylfosťinu a 1,57 ml (10 mmol) diethylazodikarboxylátu. Výsledná směs se mísila 72 h pod dusíkovou atmosférou za refluxování. Odpařila se. Chromatografií na silikagelu (směs cyklohexanu a ethylacetátu v pomě40 ru 30:1 jako eluent) se dostalo 0,16 g sloučeniny pojmenované v nadpise.
'H NMR (CDCb, 400 MHz): 7,53 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,60 (s, IH); 4,65 (m, 2H); 4,35 (m, 4H); 1,59 (s, 6H); 1,44 (s, 18H); 1,43 (s, 18H); 1,37 (s, 6H); 1,33 (s, 6H).
Příklad 47
4-{[l-/(4-[3-(Dimethylamino)propoxy]-3,5-bis-{l,l-dimethylethyl)fenyl)thio/-l-methylethy ljthio} -2,6-bis-( 1,1 -dimethy lethy l)fenol
Popis reakce:
0,5 g (0,97 mmol) Probukolu se rozpustilo v tetrahydrofuranu, ochladilo se na 0°C a přidalo se 0,287 ml (1,94 mmol) 3-hydroxypropyldiethylamin, a následně 0,508 g (1,94 mmol) trifenyl55 fosfinu a 0,31 ml (1,94 mmol) diethylazodikarboxylátu. Reakce se zahřívala pod refluxem a ref-50CZ 301183 B6 luxování pokračovalo 30 h. Reakční směs se odpařila a čistila chromatografií na silikagelu za eluování směsí methanolu a etheru v poměru 20:80, aby se dostal produkt.
'HNMR (CDCh, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2H); 7,27 (s, 2H); 3,74 (t, J=l,6Hz, 2H); 2,56 5 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 2,03 (pent, J = 7,6 Hz, 2H); 1,44 (q, J = 3,2 Hz, 4H); 1,42 (s, 24H); 1,25 (t, J = 3,3 Hz, 6H).
Příklad 48 io
N-{[4-{[l-/(3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis~ (1,1-dimethy lethy l)fenoxy]acetyl} glycin
Popis reakce:
K50mg (0,087 mmol) kyseliny [4-{[l-/3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio/-lmethy lethy l]thio}—2,6—bis—(1,1-dimethy lethy lfenoxy)octové v 0,87 ml methylenchloridu se přidalo 15,8 mg (0,11 mmol) glycinethylesterhydrochloridu, 22 mg (0,11 mmol) 1-(3-dimethy 1aminopropyl-3-ethylkarbodimidhydrochloridu a 28 mg (0,23 mmol) dimethylaminopyridinu.
Reakční směs se přes noc mísila a dichlormethan se odpařil. Reakce se zředila 10 ml etheru a dvakrát promyla 3 ml vody, vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila. Surová směs se čistila chromatografií na silikagelu a eluován ím směsí etheru a hexanu v poměru 50:50 se dostalo 50 mg ethylesteru produktu. Ethylester se rozpustil v 1 ml směsi tetrahydrofuranu, vody a methanolu v poměru 2:1:1 a přidalo se 15 mg monohydrátu hydroxidu lithného a reakce se mísila 1 h. Reakce se neutralizovala IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahovala 10 ml etheru, vysušila síranem horečnatým, zfiltrovala a odpařila, aby se dostalo 25 mg produktu.
'H NMR (CDCh, 400 MHz): δ 7,56 (s, 2H); 7,42 (s, 2H); 5,39 (široký s, IH); 4,31 (s, 2H); 4,22 (d, J = 5,2 Hz, 2H); 1,44 (s, 6H); 1,42 (s, 9H); 1,39 (s, 9H).
Příklad 49
Kyselina N-{[4-{[l-/(3,5-bis(l,l-dimethylethylý4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}35 2,6-bis-{U-dimethylethyl)fenoxy]acetyl}glutamová Popis reakce:
Ke 100 mg (0,174 mmol) kyseliny [4—{[1—/3,5—bis( 1,1—dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio]40 l-rnethylethyl}thio]-2,6-bis-(l,l-dimethylethylfenoxy)octové v 1,8 ml dichlormethanu se přidalo 54 mg (0,22 mmol) diethylesterhydrochloridu kyseliny glutamové, 44 mg (0,22 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodiniidhydrochloridu a 55 mg (0,45 mmol) dimethylaminopyridinu. Reakční směs se pres noc mísila a dichlormethan se odpařil. Reakce se zředila 10 ml etheru a dvakrát promyla 3 ml vody, vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila.
Surová směs se čistila chromatografií na silikagelu a eluováním směsí etheru a hexanu v poměru 50:50 se dostalo 130 mg diethylesteru požadovaného produktu. Diethylester se rozpustil ve 3 ml směsi tetrahydrofuranu, vody a methanolu v poměru 2:1:1 a přidalo se 100 mg monohydrátu hydroxidu lithného a reakce se mísila 1 h. Reakce se neutralizovala IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahovala 10 ml etheru, vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila, aby se dostalo 45 mg produktu.
'HNMR (CDCh, 400MHz): δ 7,57 (s, 2H); 7,42 (s, 2H); 5,37 (s, IH); 4,83 (m, IH); 4,28 (s, 2H); 2,56 (m, 2H); 1,44 (s, 6H); 1,43 (s, 9H); 1,41 (s, 9H).
-51 CZ 301183 B6
Příklad 50
N-{3-[4-{[l-/(3,5-Bis(l,l^dimethylethyl>4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis(1,1 -dimethy lethy l)fenoxy ]-2-hydroxpropy 1} diethy ld tester kyseliny 1 -glutamové
Popis reakce:
K suspenzi 0,12 g (0,20 mmol) 4-{[l-/3,5-bis(l J-dímethylethy!)-4-(oxiranylmethoxy)fenyl/thio]—1 —methylethy 1} thio]—2,6—bis—(1,1—dimethylethyl)fenolu a 0,24 g (1 mmol) diethylesterio hydrochloridu kyseliny 1-glutamové v 15 ml ethanolu se přidaly 2 ml triehylaminu. Výsledná směs se mísila 18 h pod dusíkovou atmosférou ze refluxování. Odpařila se. Chromatografií na silikagelu (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 5:1 jako eluent) se dostal žlutý olej, který se znovu podrobil chromatografii (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 10:1 jako eluent), aby se dostalo 16 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílého viskózního zbytku.
'HNMR(CDClj,400 MHz): 7,53 (s, 2H); 7,42(s, 2H); 5,36(s, IH); 4,90 (m, IH); 3,85 (m, 2H); 3,55-3,75 (m, 7H); 2,01 (m, 2H); 1,39-1,42 (m, 48H); 1,23 (m, 2H).
Přikladši
4-[4-{[l-/(3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyťenyl)thio/-l-methylethyl]thÍo}-2,6-bis(1,1-dimethy lethy l)fenoxy]buty lester kyseliny 2-propenové
K roztoku 2,58 g (5 mmol) se přidal 1 ml trifenylfosfinu probukolu v 50 ml 4-hydroxybutylakrylátu, a 1,57 ml (10 mmol) tetrahydroťuranu 2,62 g (10 mmol) diethylazodikarboxyiátu. Výsledná směs se mísila přes víkend pod dusíkovou atmosférou ze refluxování. Odpařila se. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a dichlormethanu v poměru 4:1 jako eluent) se dostalo 0,92 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako hnědého oleje.
'HNMR(CDClj, 400 MHz): 7,54 (s, 2H); 7,46 (s, 2H); 6,42 (dd, IH); 6,14 (dd, IH); 5,84 (dd, IH); 5,38 (s, IH); 4,23 (t, 2H); 3,75 (t, 2H); 1,97 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,46 (s, 6H); 1,45 (s, 18H); 1,42 (s, 18H).
Příklad 52
4-{ [ 1 -/(3,5-Bis( 1,1 -dimethy lethy 1 )-4-( 4-hydroxybutoxy)feny l)thio/-l -methy lethy 1 ] th io} -2,6b is—(1,1-dimethy lethy l)fenol
K suspenzi 0,82 g 4—[4—{[ 1—/(3,5—bis( 1,1—dimethylethyl)—1—hydroxyfenyl)thio/—1—methylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenoxy]butylesteru kyseliny 2-propenové ve 20 ml methanolu se přidalo 0,5 g uhličitanu draselného. Výsledná směs se mísila přes noc při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou. Přilila se k 50 ml vody, extrahovala dvakrát 50 ml dichlormethanu, vysu45 šila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluent) se dostalo 0,52 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako bezbarvého oleje, 'H NMR (CDClj, 400 MHz): 7,54 (s, 2H); 7,46 (s, 2H); 3,71-3,77 (m, 4H); 1,96 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 1,46 (s, 6H); 1,45 (s, 18H); 1,43 (s, 18H).
-52CZ 301183 B6
Příklad 53
6-O-[4-{[l-/(3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis(1,1 -dimethylethyl)fenyl]-p-D-glukopyranóza
K roztoku 1,8 g (3,5 mmol) probukolu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidal 1,0 g (2,9 mmol)
1,2,3,4-tetra-O-acetyl-p-D-glukopyranózy, 0,92 g (3,5 mmol) trifenylfosfínu a 0,55 ml (3,5 mmol) diethylazodikarboxylátu. Výsledná směs se mísila dvě hodiny pod dusíkovou atmosférou ze refluxování. Odpařila se. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a ethylacetátu io v poměru 4:1 jako eluent) se dostalo 0,92 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako bělavé pevné látky.
*H NMR (CDCb, 400 MHz): 7,53 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,80 (d, IH); 5,38 (s, IH); 5,33 (dd, IH);
5,16 (dd, IH); 4,90 (dd, IH); 4,19 (m, IH); 3,88 (m, IH); 3,74 (m, IH); 2,14 (s, 3H); 2,06 is (s, 3H); 2,03 (s, 3H) 2,02 (s, 3H); 1,45 (s, 18+6H); 1,38 (s, 18H).
Příklad 54
4-{ [ 1 -Z(3,5-B i s( 1,1-dimethy lethy 1 )-^4-hydroxyfeny l)thio/-1 -methy lethy l]thio}-2,6-bis-( 1,1— dimethy lethy l)fenylester kyseliny l-TZ-tetrazol-l-butanové
K roztoku 60 mg (0,1 mmol) 4-{[l-[/3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4—hydroxyfenyl/thioj-lmethylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenylesteru kyseliny 4—hydroxybutanové v 10 ml tetrahydrofuranu se přidalo 14 mg (0,2 mmol) lH-tetrazolu, 52 mg (0,2 mmol) trifenylfosfínu a 0,03 ml (0,2 mmol) diethy lazodikarboxylátu. Výsledná směs se mísila 2 h pod dusíkovou atmosférou ze refluxování. Odpařila se. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluent) se dostalo 57 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako oleje.
'H NMR (CDCb, 400 MHz): 8,56 (s, IH); 7,64 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,39 (s, IH); 4,84 (t, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,47 (m, 2H); 1,47 (s, 6H); 1,45 (s, I8H); 1,33 (s, 18H).
Příklad 55
4_{[ 1-/(3,5-Bis( 1,1-dimethy lethy l)-4-/(hydroxy-l-propeny l)oxy/fenyl)thio/-í-methy lethy 1]th ío} - 2,6- bi s-(1,1 -dimethylethyl)fenol
K roztoku 65 mg (0,1 mmol) 3-[4-{[1-[/3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio]-140 methylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-diniethylethyl)fenoxy]ethylesteru kyseliny (£)-2-propenové v 15 ml tetrahydrofuranu se přidal 1 ml IM roztoku hydridu hydroxidu lithného v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se přes noc mísila pod dusíkovou atmosférou za refluxování. Přidalo se ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se 0,5 h mísila. Extrahovala se třikrát 50 ml dichlormethanu a organická fáze se vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluent) se dostalo 46 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako oleje.
'H NMR (CDC13, 400 MHz): 7,61 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,99 (d, IH); 5,39 (s, IH); 4,84 (m, IH); 4,46 (m, 2H); 1,47 (s, 6H); 1,45 (s, 18H); 1,42
-53CZ 301183 B6
Příklad 56
N6-{[4-{[l-/(3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bisn(1,1 -dimethylethy l)fenoxy]acetyl}-L-lysin
Popis reakce:
Ke 150mg (0,26 mmol) [4-{[l-[/3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio]-l-methylethy l]thio}-2,6-bis-( 1,1-dimethy lethy l)fenoxy]esteru kyseliny octové v 1,8 ml dichlormethanu io se přidalo 79 mg (0,34 mmol) methylesterhydrochloridu lysinu 130 mg (0,67 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodimidhydrochloridu a 82 mg (0,67 mmol) dimethy laminopyridinu. Reakční směs se přes noc mísila a dichlormethan se odpařil. Reakce se zředila 10 ml etheru a promyla dvakrát 3 ml vody, vysušila síranem hořečnatým, zfíltrovala a odpařila. Surová směs se čistila chromatografií na silikagelu a eluováním směsí etheru a hexanů v poměru 70:30 se dostalo 128 mg methylesteru produktu. Methylester se rozpustil ve 3 ml směsi tetrahydrofuranu, vody a methanolu v poměru 2:1:1 a přidalo se 50 mg monohydrátu hydroxidu lithného a reakční směs se 1 h mísila. Reakční směs se odpařila a čistila na silikagelu za eluování směsí methanolu a hexanů v poměru 20:80, aby se dostalo 67 mg produktu.
io 7,58 (s, 2H); 7,44 (s, 2H); 6,86 (m, 1H); 5,39 (s, lH); 4,75 (m, 1H); 4,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 3,44 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,46 (s, 6H); 1,44 (s, 9H); 1,42 (s, 9H).
Příklad 57
6-O-[4-{ [ 1-/(3,5—B is( 1,1 -dimethylethy l>4-hydroxyfenyl)thio/-l -methylethyl ]thio}—2,6—bis— (l,l-dimethylethyl)fenyl]-D-glukopyranóza
Ksuspenzi 0,68g 6-O-[4-{[l-[/3,5-bis(l,I-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio]-l-methyl30 ethyl]thio}-2,6-bís-(bl-dimethylethyl)fenyl]-p-D-glukopyranózy v 50 ml methanolu se přidal g uhličitanu draselného a směs se přes noc mísila pod dusíkovou atmosférou ze refluxování. Přidala se k 200 ml vody, extrahovala se třikrát 150 ml ethylacetátu, promyla se 100 ml roztoku chloridu sodného, vysušila hořčíkem a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 10:1 až 5:1 jako eluent) se dostalo 0,26 g sloučeniny pojmeno35 váné v nadpise jako bělavé pevné látky.
Ή NMR (CDCb, 400 MHz): 7,52 (s, 2H); 7,44 (s, 2H); 5,36 (s, IH); 5,31 (s) a 4,78 (široký s, IH); 3,30-4,38 (široký m, 6H); 1,38-1,43 (m, 42H).
Příklad 58
6-O-[4-{ [ 1-/(3,5-Bís( 1,1 -dimethy lethy l)-4-hydroxyfeny l)thio/-l -methylethyl] thio }—2,6—bis— (l, l-dimethylethyl)fenyl]-D-glucitol
K roztoku 70 mg 6—O—(4— {[ 1—[/3,5—bis< 1,1-dimethylethyl)-4-'hydroxyfěnyl/thÍo]-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenyl]-D-glukopyranózy v 5 ml tetrahydrofuranu se přidal borohydrid sodný a směs se mísila 2 h pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti. Potom se přidaly 2 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se mísila další hodinu. Přidala se so k 50 ml vody, extrahovala se třikrát 50 ml dichlormethanu. Organická fáze se vysušila hořčíkem a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 100:12 jako eluent) se dostalo 19 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílé pevné látky.
'HNMR(CDCb, 400MHz): 7,54 (s, 2H); 7,44 (s, 2H); 5,36 (s, IH); 4,35 (m, IH); 3,30-4,10 55 (m, 7H); 1,40-1,44 (m, 42H).
-54CZ 301183 B6
Příklad 59
4—{[Hydroxy(2-hydroxyfenyl)fosfinyl]oxy} —4— {[ 1 -/[3,5-bis( 1,1 -dimethylethy l)-4-hydroxys fenyl]thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(lJ-dimethylethyl)fenylester kyseliny butanové
K roztoku 60 mg (OJ mmol) kyseliny 4-{[1-[/3,5-bis(l J-dimethy lethyl)-4-hydroxy feny ΙΛ thio]—1—methylethyl]thio}—2,6—bis—(1 J-dimethylethyl)fenylesteru kyseliny butanové v 1 ml pyridinu se přidalo 21 mg (OJI mmol) 1,2-fenylenfosforochloridátu a směs se mísila 1 h pod ío dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti. Odpařila se a zbytek se rozpustil v 10 ml dichlormethanu. Ke směsi se přidal 1 ml vody a 0,5 ml kyseliny octové a směs se 0,5 h mísila. Přidala se k 50 ml vody a extrahovala dvakrát 50 ml dichlormethanu. Organická fáze se vysušila hořčíkem a odpařila. Chromatografií na sílikagelu (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 5:1 jako eluent) se dostalo 21 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílé pevné látky, lH NMR (CDCb, 400 MHz): 7,58 (s, 2H); 7,44 (s, 2H); 7,15 (široký s, IH); 6,87 (široký s, 2H); 6,71 (široký s, 1H); 5,37 (s, IH); 3,97 (Široký s, 2H); 2,48 (široký s, 2H); 1,83 (Široký s, 2H); 1,45 (s, 6H); 1,43 (s, 18H); 1,24 (s, 18H).
Příklad 60
4-{ [ 1 —/[3,5—B is—(1J -dimethy lethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-( 1,1dimethylethyl)fenylester kyseliny 4-hydroxy-3,3-dimethylbutanové
Popis reakce:
Do baňky se přidalo 2,3 g (4,46 mmol) probukolu a 23 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidalo 0,23 g (5,75 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji. K bílé zakalené směsi se přidal 1 g so (7,6 mmol) anhydridu kyseliny 2,2-dimethyljantarové. Reakce se mísila 3 h při teplotě místnosti.
Tmavě purpurová reakční směs se okyselila 25 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahovala se dvakrát 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a odpařily. Výsledná surová směs se rozpustila v etheru a provedla se chromatografie na sílikagelu v koncentračním gradientu od směsi hexanu a etheru v poměru 70:30 ke směsi hexanu a etheru v poměru 0:100. Příslušné frakce se spojily a odpařily za obdržení 700 mg bílé pevné látky. 214 mg (0,332 mmol) bílé pevné látky se přidalo k6ml tetrahydrofuranu a přidalo se 0,665 ml (0,664 mmol) 2M roztoku borandimethylsulfidu v tetrahydrofuranu a reakční směs se mísila 6h. Reakce se přerušila 0,100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakce se mísila přes noc. Reakce se zředila 25 ml etheru, jednou promyla 5 ml vody, jednou 5 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 5 ml roztoku chloridu sodného. Etherová vrstva se vysušila síranem horečnatým, zfiltrovala a odpařila. Radiální chromatografií na sílikagelu a eluováním v koncentračním gradientu od směsi hexanu a etheru v poměru 100:0 ke směsi hexanu a etheru v poměru 50:50 poskytla 85 mg produktu.
‘H NMR (CDCI3,400 MHz): δ 7,64 (s, 2H); 7,46 (s, 2H); 5,39 (s, 1H); 3,48 (d, J - 6,8 Hz, 2H); 2,73 (s, 2H); 1,47 (s, 6H); 1,45 (s, 9H); 1,35 (s, 9H); 1,11 (s, 6H).
Příklad 61 50 l-[4-{ [ 1 -/[3,5-Bi s-(1,1-dimethy lethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-1 - methy lethy l]th io} -2,6-bis— (1 J-dímethylethyl)fenyl]ester kyseliny 4-sulfoxybutanové
-55CZ 301183 B6
Reakce:
12,5 g (20,75 mmol) kyseliny 4-{[l-[/3,5-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio]-lrnethylethyl]thio}-2,6-bis-(l,l-dimethylethyl)fenylesteru kyseliny butanové se rozpustilo ve
150 ml dimethylformamidu a přidalo se 12,5 g (87,5 mmol) komplexu oxidu sírového strimethylaminem. Směs se mísila přes noc při teplotě místnosti. Odpařila se a odparek se rozpustil ve 100 ml dichlormethanu a promyl dvakrát 50 ml vody. Vodná fáze se extrahovala 75 ml dichlormethanu. Spojená organická fáze se vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 10:1, 5:1 jako eluent) se dostal ío zbytek, který se použil v dalším kroku reakce.
Výše uvedený produkt se rozpustil ve 200 ml tetrahydrofuranu. Přidal se roztok 0,8 g (20 mmol) hydroxidu sodného v 5 ml vody. Směs se mísila 2 h při teplotě místnosti a potom se odpařila. K odparku se přidalo 200 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 0,5 h se mísilo. Zfiltrovalo se a shromáždila se žlutavá pevná látka, která se vysušila do konstantní hmotnosti (9,23 g).
Tento vynález také zahrnuje použití sloučenin obecných vzorců (I) a (II) k inhibici peroxidace LDL lipidů a k inhibici rozvoje aterosklerózy u pacienta, který to potřebuje.
Jak se zde používá, výraz „pacient“ se týká teplokrevných živočichů nebo savců, a zvláště lidí, kteří potřebují výše popsanou léčbu.
Následující příklady ilustrují použití sloučenin obecného vzorce 1 podle tohoto vynálezu. Tyto příklady jsou pouze ilustrující a žádným způsobem nejsou zamýšleny k vymezení rozsahu tohoto vynálezu.
Příklad 62
Protokol stanovení lipidů a určení ICjq
Příprava HEPG2
Buňky HEPG2 se začaly kultivovat v 10 ml směsi MEM, 10% FBS, lmM pyruvátu sodného.
Buňky se inkubovaly v inkubátoru tkáňové kultivace. Buňky se rozdělily do 4 x 96 jamek plotny obsahujících MEM, 10% FBS, 1 mM pyruvát sodný a nechaly se růst k přibližně 50% splynutí a potom se odstranily.
1. Den-oŠetření
Buňky se na 24 h ošetřily požadovanou koncentrací sloučenin ve 100 μΐ DMEM, 1% RSA. Sloučeniny se rozpustily v dimethylsulfoxidu. Ke stanovení koncentrace IC50 je rozmezí koncentrací 10 až 40 μΜ, přičemž každá z koncentrací se vezme třikrát.
Ve stejný den se 4 x 96 jamek plotny NuncImmunoSorb potře 100 μί myší antihumánní monoklonální protilátky ApoB 1D1 (ředění v 1XPBS 1:1000, pH 7,4). Nátěr se nechá pres noc.
2. Den-ELISA test ApoB so Potřená plotna se třikrát promyje 1XPBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20. Ke zvoleným jamkám se přidá 100 μί standardů. Standardy ApoB se připraví v koncentraci 6,25, 3,12, 1,56, 0,78, 0,39 ng, přičemž každá koncentrace se vezme třikrát.
-56Cl 301183 B6
Pro vzorky:
Ke každé jamce s příslušným vzorkem se přidá 90 μΐ 1XPBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20. 10 μΐ média se z ploten ošetřených HEPG2 přenese na plotnu s testem ELISA na ApoB, Plotna se za mírného kývání inkubuje 2 h při teplotě místnosti.
Natřená plotna se třikrát promyje 1XPBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20. Přidá se 100 μΐ ovčí antihumánní polyklonální protilátky od Boehring Mannheim (ředění 1:2000 v 1XPBS, pH 7,4, -0,05%, Tween 20). Inkubuje se za mírného kývání 1 h při teplotě místnosti. Natřená plotna se io třikrát promyje 1 XPBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20. Přidá se 100 μΐ králičí antiovčí protilátky IgG (ředění 1XPBS 1:2000, pH7,4, -0,05%, Tween 20). Inkubuje se za mírného míšení 1 h při teplotě místnosti. Natřená plotna se třikrát promyje 1XPBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20. Přidá se 100μ1 substrátu (10 ml destilované vody, 100 μΐ TMB (10 mg/ml) a 1 μΐ peroxidu vodíku). Nechá se vyvinout zbarvení a reakce se ukončí 25 μΙ 8N roztoku kyseliny sírové, Jamky se měří is přístrojem MicroPlate Leader @450 nM. Akumulace ApoB v médiu se graficky zobrazí jako procenta kontroly pro každý vzorek a její koncentrace. Z grafu se stanoví koncentrace IC50.
Příklad 63
Zkoušení VCAM-1
Dělení buněk:
Do dvou ze čtyř souvisejících plotem P150 se nanese trypsin a buňky se přenesou do 50ml kónické centriťúgační zkumavky. Buňky se obalí, resuspendují a spočítají vylučovacím způsobem thetrypan blue.
Buňky se resuspendují v koncentraci 36 000 buněk/ml a rozdělí se do jamek po 1 ml.
Buňky se rozdělí do 24 jamek ploten tkáňové kultivace. Buňky v každé jamce by měly následující den přibližně z 90 až 95 % splývat. Buňky by neměly být starší než pasáž 8.
Příprava sloučenin:
Sloučeniny ve vodě rozpustné
Sloučeniny se nejprve stanovují v 50μΜ a 10μΜ koncentraci. 50mM zásobní roztok každé sloučeniny se vnese do kultivačního média. Zásobní roztok se zředí na 5mM a lmM. Jakmile se do jamky (1 ml média/jamka) přidá 10 μΐ 5mM roztoku, bude konečná koncentrace 50μΜ. Přidáním 10 μΐ lmM roztoku do jamky se dostane konečná koncentrace 10μΜ.
Sloučeniny nerozpustné ve vodě
Sloučeniny, které se v kultivačním médiu nerozpustí, se resuspendují v dimethylsulfoxidu v 25mM koncentraci. Zásobní roztok se potom zředí na konečnou koncentraci v kultivačním médiu. Staré médium se odsaje a přidá se 1 ml nového média se sloučeninou. Například: jestliže konečná koncentrace bude 50μΜ, přidá se 2 μΐ 25mM zásobního roztoku na ml kultivačního média. 50mM roztok se zředí na nižší koncentrace.
Přidání sloučenin:
Sloučeniny se přidají na plotnu (každá sloučenina se vezme dvakrát). Jedna plotna se testuje na expresi VCAM a jedna plotna se testuje na expresi ICAM.
-57CZ 301183 B6
Ihned po přidání sloučenin se do každé jamky přidá TNF. Do každé jamky se obvykle přidá TNF v koncentraci 100 jednotek/ml. Protože každá dávka TNF se liší počtem jednotek, každá nová dávka se titruje ke stanovení optimální koncentrace. Proto se tato koncentrace bude měnit. Jestli5 že se použije 100 jednotek/ml, zředí se TNF na koncentraci 10 jednotek/μΙ a do každé jamky se přidá 10 μΙ.
Plotny se inkubují přes noc (přibližně 16 h) při teplotě 37 °C v prostředí 5% CO2, Další den se plotny zkontrolují pod mikroskopem, aby se pozorovala přítomnost viditelných znaků toxicity, ío Provede se záznam všech úmrtí buněk, zhmoždění, morfologických změn, stejně tak i změn nerozpustných sloučenin (rozdělení nebo zakalení).
Příklad 64
Testy ELISA
Za účelem stanovení MCP-1 se 500 μΐ média ušetří a zmrazí na teplotu -70 °C. Buňky se jednou promyjí roztokem Hanks Balance Salt Solution (HBSS) nebo PBS v množství přibližně 1 ml/20 jamka. Opatrně se vylije promývací roztok a potom se plotna nasaje na pruhy papíru. Přidá se buďto HBSS v množství 250 μΙ/jamka + 5% FCCP na plotnu (ne do jamek s primární protilátkou), nebo primární protilátka zředěná HBSS + 5% FCS v množství 250 μΙ/jamka. Inkubuje se 30 min při teplotě 37 °C. Jamky se promyjí dvakrát HBSS nebo PBS v množství 5 ml/jamka a plotny se po poslední lázni jemně nasají na pruhy papíru. Přidá se sekundární HRP-konjugova25 ná protilátka zředěná HBSS + 5% FCS v množství 250 μΙ/jamka ke každé jamce včetně prázdných jamek (ne primární protilátka). Inkubuje se 30 min při teplotě 37 °C. Jamky se promyjí čtyřikrát HBSS nebo PBS v množství 5 ml/jamka a plotny se po poslední lázni jemně nasají na pruhy papíru. Přidá se roztok substrátu v množství 250 μΙ/jamka. Inkubuje se při teplotě místnosti v temnu, dokud se nevyvine odpovídající zbarvení (modrá). Zaznamená se doba provedené inkubace (typicky 15 až 30 min). Přidá se ukončovací roztok (8N roztok kyseliny sírové) v množství 75 μΙ/jamka a odečítá se při vlnové délce 450 nm.
Protilátky a roztoky
1. Roztok substrátu se připraví těsně před použitím a obsahuje:
Voda 10 ml
30% peroxid vodíku 1 μΐ
TMB (3,3 ',5,5 -tetramethylbenzidin) 100 μΐ
Zásobní roztok TMB: k 10 mg TMB se přidá 1 ml acetonu. Uchová se při 4 °C, chráněno před světlem.
2. VCAM-1 protilátka: zásobní roztok: 1 pg/μΙ konečná koncentrace 0,25 pg/ml μΐ zásobního roztoku VCAM-1 (Southern Biotechnology) se smísí s 10 ml HBSS + 5% FCS
3. ICAM-1 protilátka: zásobní roztok: 1 pg/μΙ konečná koncentrace 0,25 pg/ml so 25 μΐ zásobního roztoku ICAM-1 (Southern Biotechnology) se smísí s 10 ml HBSS + 5% FCS
4. Sekundární protilátka: HRP-konjugovaný kozí antimyší IgG zředěný 1:500 μΙ zásobního roztoku ICAM-l (Southern Biotechnology) se smísí s 10 ml HBSS + 5% FCS
-58CZ 301183 B6
Stupeň inhibice sloučenin obecných vzorců I a II se stanovil zkouškami popsanými v příkladech 62 až 64. Výsledky předkládá tabulka I.
Tabulka 1
Sloučenina IC™ VCAM-1 nebo % inhibice v [μΜΪ LDjo ICso ApoB/HepG2 nebo % inhibice v ΙμΜ]
2, 6-ditexc.butyl-4-thio/4'- -(methyl)fenylacetát/fenol 80 200 7 % v 15
2,e-diterc.butyl-4-thio(4‘.nitrobenzyl)fenol 10 200 27
2,6-diterc.butyl-4-thio(4*- -«itrůfenethyl) fenol 15 0,4 NE
2,6-diterc.butyl-4-thio- -(butyrát) fenol 75 200 NE
2, 6-diterc.butyl-4-thio(3',5'xiiterč.butyl-4-hydroxybutan- dioát)fenol 8 50 NE
2, 6-diterc.butyl-4-thio/4'- , (methyl)benxoát/fenol NE >100 NE
2,6-diterc.buty1-4-thio(2 acetoxy,2'-methylpropyl)fenol 50 NE
2,6-diterc.butyl-4-thio(3'- •nitrobemyl) fenol 13 200 20
2, 6-ditexc.butyi-4-thio(2',4 .dinitrobenxyl)fenol 3 400 32
-59CZ 301183 B6
/2, 6’diterc.butyl-4-thici(4' - -trifluormethyl)benzyl/fenol 5 300 16
2 r 6-diterc.butyl-4-thío/(2' - -furankarboxylét)-5-methyl/fenol 40 400 NE
2,6-diterc,butyl~4-thio14'- -methyl-N,N-dimethylbenzen- sulfonamíd)fenol 20 350 31
2,6-dítere.butyl-4-suJLťinyl- . (4'-nítrobenzyl! fenol 50 <100 NE
2,6-diterc.butyl-4-/3ulfonyl(4 rnitrobenzyl)/fenol 40 100 25
2,6-diterc.butyl-4-thio(4'- ^acetůxybenzyl)fenol 18 75 40
2,6-diterc,butyl-4-thio(4 ' - niethylbenzyl) fenol 75 22
2, 6-diterc.butyl-4-thío(4 -fluorbenzyl) fenol 35 30
2, 6-diterc.butyl-4-thio(3'- .propansulfonát)fenol 25 % v 50
2,6-diterc.butyl-4“thio/5'- .methyl-2[[dimethylamino)methyl] furan/fenol 10 19
2,6-diterc.butyl-4-thio/3'- -(dimethylamino)propyl/fenol 30 % v 50 100
2,6-diterc.butyl-4-thio/Il'- <(acetoxy)]pentyl/fenol 40 % v 50 100 30
2, 6-diterč.butyl-l-methoxy-4- -thio/4(trifluormethyl)benzyl/ benzen NE <10
2,6-diterc.butyl-4-thio/4'- -(methyl) fenylítbanol/fenol 15 50 53 % v 15
4-<[i-/[3,5-bii(1,1-dimethyl- ethyl) -4-/ (4-nitrofenyl)methoxy/- fenyl]thio/-l-methylethyl)thio}- +2, 6-bis(1,1-dimethylethyl)fenol 30 % v 50 >100 17 % v 15
[4-<11-/[3,5-bis (i,l-dimethyl- ethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- jnethylethyl]thio}-2,6-bis(1,1- xlimethyl ethyl)fenyl]monoester kyaeliny butanové 5,6 23 65 4 v 15
4- {[1-/(3;S-bia(1,l-diaethyl- «ethyl)-4-hydroxyťenyl]thio/-l- ínethylethyl] thio}-2, 6-bis (1,1- •dimethylethyl)fenyleater kyseliny 5- nitro-2-furankarboxylové 25 400 17 % v 15
-60CZ 301183 B6
kyselina 4-[4-([1-/[3,5-bis(1,1- •dimethylethyl}-4-hydroxyfeny1] thio/-l-methylethyljthio)-2,6* .d i methyl fenoxy] butanová 19 75 41 % v 15
4-{[l-/[4-(4-aminobutoxy}-3.5- -bis(l,1-dimethylethyl)fenyl]thio/ -1-methylethyl]thio]-2,6-bis(1,1- dimethyltthylJfenol 8 25
4-((1-/(4- (4-aminabutoxy)-3,5- -bis(1,l-dimethylethyl)fenyl!thio/ -1-methylethyl]thio]-2,6-bis <1,1- -dimethylethyl)fenol 9 25
4-{[1-/(3,5-bis(1,l-dimethyi- ethylj-4-hydroxyfenyl]thio/-lmethylethyl]thio]-2,6-bis(1,1- -dimethylethyl)fenylester kyseliny 4-hydroxybut snové 6 250 81 t v 15
[4-{í1-/(3,5-bis(1,l-dimethyl- »ethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- -methylethyl]thio)-2,6-bis(1,1- •dimethyletnyl)fenoxy]methylater kyseliny 2,2-dímethylpropanové 25 %
4-{(l-/[4-í4-aminobutoxy)fenyl] thio/-l-methylethyl}thia}-2, 6- bis(1,1-dimethylethyl)fenol 5 12,5
kyselina 4-[4-((1-/(3,5-bis(1,1- -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l-methylethyl]thio}fenoxy]- butanové 19 >100 47 % v 15
kyselina [4-{(1-/[3,5-bis(1,1- <limethyl ethyl) -4-hydroxyfenyl] thio/-l-nethylethyl]thio)-2,6-bis (1, l-dimethylethyl) fenoxy] octová 10 50 NE
4-((1-/13,5-biS(1,1-dimethyl- -ethyi)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- -methylethyl]thio)-2,6-bis(1,1- dimethylethyl)fenylester kyseliny 4-amino-4-oxobutanové 8 25
4-í[1-/[3,5-bis(l,l-dimethyl- ethyl] -4-hydroxyfenyl] thio/-1-methylethyl]thio]-2,6- vdimethylfenylester glycinu 10 4 v 20 35
[4-{[1-/(3,5-bis(1,1-dimethyl- -«thyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- methylethyl]thio}-2,6-dimethyl- fenyllmonoester kyseliny butandiové 8 20
-61 Cl 301183 B6
[4-{[I-/[3,5-bÍ5(l,l-dimethyl- ethyl)-4-tydroxyfenyl]thio/-l- jaethy lethyl] thio)-2, 6-bis ťlf1- -dimethylethyl)fenylaethylmono- ester kyseliny butandiové 40 % v 100
4-í[1-/(3,5-bis(1,1-dimethyl- -ethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- methylethyl]thio)-2,6-bis(1,1- dimethylethyl)fenylester glycinu 5 25 30 % v 5
(1-methylethyliden)-bis[thio/2,6- •bis(1,l-dimethylethyl)-4,J- •ťenylen/] ester kyseliny pentandiovS NE 25
[4-((1-/(3,5-bis (í, Í-dimethyl- ethyl)-4-hydroxyfenylJ thio/-l- -nethylethyl] thio}-2,6-bis(1,1- -dimethylethyl)£enyl]monoester kyseliny pentandiové S,7 25 70 4 V 15
kyselina 4- [4-((1-/[3,5-biS(1,1- -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- -thio/-l-methylethyl]thio)-2,6- bisíl,l-dimethylethyl)fenoxy]- butanoví 11 25 77 % v 15
(1-methylethyliden)-bis(thio/2,6- *bis(1,1-dimethylethyl)-4,1- -fenylen/jester kyseliny butandiové NE 25
(1-methylethyliden)-bis(bis/thio- -2,6-bis(1,l-dimethylethyl)-4,1-fenylen/]ester glycindihydro- chloridu NE
a—{(4-{[1-/(3,5-bia(1,1-dimethyl ethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- ‘ioethylethyl]thio}-2,6-bis (1,1- -dimethylethyl)fenoxy]methyl)- oxiraňmethanol 45
3-(14-((1-/(3,5-bia(1,1-dimethyl ethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- ^nethylethyl]thio)-2,6-bis(1,1- -dimethýlethylΪ fenoxy]methyl}- oxir&nme thanol >100 NE
a-{[/3-([4-[[1-/(3,5-bia(1,1- -dimethylethyl) -4-hyriroxy- fenyl]thio/-l-methylethyl)thio) 2,6-bis(1,l-dimethylethyl)fenoxy]methyl)oxiranyl/methoxy]me thyl)oxiraňmethanol 60
-62CZ 301183 B6
4-{t1-i [3,5-bís(1,1-dimethyl- ethyl)-4-{oxiranylmethoxy}íenyl] thio/-l-methylethylj thio}-2, 6- -bis(1,1-dimethylethyl}fenol NE v 50
N-(3-[4-((l-/[3,5-bis(l,l- •dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-l-methylethyl]thio}-2,6- -bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy}-2- Jiydroxypropyl} glycin 16 50 45 % v 15
(4-[4-í [1-/(3,5-bis(1,1- -dímsthyíethyl)-4-hydroxyfenyl)- thiů/-l-methylethy1]thi o}-2,6-bis(1,l-dímethyltthyl)fenoxy]-2- -hydroxypropyl)l,2,3-butantriol 6 20 6 % v 1
4-í[1*/[3,5-biš(i,1-dimethyl- ethyl)-4-(3-ethoxy-2-hydroxy- propoxy)fenyl]thio/-l-methyl- ethyllthio}-2,6-bis(1,1-dimethyl ethyl)fenol 75
3-[4-í [1-/[3,5-bis(1,1- -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-l-methylethyllthio}-2,6- -bis(l, 1-dimethy1ethyl)fenoxy)- 1,2-propandiol 30 40 % v 15
4-([1-/[3,5-bis(1,1-dimethyl- ethyl)-4-ethoxyfenyl]-thio/-l- methylethyl)thio)-2,6-bis(1,1- ,-diniethyl ethyl) fenol NE v 50
3-[4-( [l-/[3,5-bis(l,l- -dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-l-methylethyllthio}-2,6- bis(1,1-dimethylethyl)íenoxy]- ethylester kyseliny (£)-2- -propenové NE v 50
[4-í(1-/(3,5-bis(l,1- 'dimethylethyl)-4-methpxyfenyl]- thioZ-l-methylethyl]thio}-2, 6- -bis(1,l-diftéthylethyl)fenyl)- monoester kyseliny butandiové NE 89 % v l£
4-{(1-/(4-/2-(4-(dimethyl- aminq)fenyl]ethoxy/-3,5-bis(1,1- -dimethylethyl)fenyl]- thio/-l-methylethyl)thio}-2,6- bis(1,1-dimethylethyl)fenol 55
4,4[(1-methylethyliden)-bis/- thio[2,6-bis(1,1-dimethylethyl)- S,l-fenylen]oxy-2,1-ethandiyl/]- bis(N,N-dimethyl)benzenamin NE
-63CZ 301183 B6
[4-{[1-/(3,5-bis(1,1-dimethyl- ethyl)fenyl] -thio/-l-raethylethyl] thio)-2, 6-bis{1, 1-dimethylethyl ) ťenylbutandioit J -Ii-argininu 15 50 93 % v 15
4-í[1-/[3,5-biaíl,1-dimethyl ethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- -methylethyl]thio)-2,6-bis(1,1- -dimethylethyl)fenylmethylester kyseliny pentandiové 90 ΝΞ 1
kyselina 3-í4-{[l-/[3,5-bisíl,i^dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-nethylethylj thío}-2, 6>toia(l,1-dimethylethyl)fenoxy)- (£)-2-propenovi 30 NE
6-O-[4-([l-/i3,5-bis(l,l- -dimethy lethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-l-methylethyl]thio}-2, 6- ‘bis(1,1-dimethylethyl)fenyl]- -1/2:3,4-bis-G-(1-methylethylíden) -«-D-galaktopyrsnOza 45
4-([1-/[4-/3-(dimethylamino)- propoxy/-3,5-bia(1,1-dimethyl- ethyl)fenyl]thío/-l-methylethyl] thio)-2,6-bi s(l,1-dimethylethyl)- fenol 22 % v50
M-f(4-Ul-/|3,5-bis<l,l- •dimethylethyl)-4-hydroxyťenyl]- thio/-l-methylethyl]thio)-2, 6- >bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]- acetyllglycin 15 50 83 t v 15
kyselina N-([4-{[1-/[3,5-bis(1,1- •dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]-thio/“1-methylethyl]thio)-2, 6-bis(1,1-dimethylethyl)- fenoxy]acetyl)glutamová 75 100 94 * v 15
N-{3-[4-{t1-/[3,5-bisí1,1- ‘dimethylethyl)-4-hydroxy-fenyl]- thio/-l-methylethyl]thio)-2,6- -bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]-2-hydroxpropyl)diethyldiester kyseliny L-glutamové 10 50
N-(4-[4-<[l-/[3,5-bls(l,l- dimethylethyl)-4-hydroxy“fenylJ- thio/-l-methylethyl]thio}-2, 6- -bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]- -2.3-dihydroxybutyl}glycin 50 >100
-64CZ 301183 B6
N*-{3-[4-Ul-/[3,5-013(1,1- -diraethylethyl)-4-hydroxyfenyl]thioZ-l-methylethyl]thio}-2,6- -bis(1,1-dimethylethyl)tenoxy]-2- -hydroxpropyl}-L-lysin 75 100
4-(4-( [1-Z[3,5-bis(1,1-dimethylethyl! -4-hydroxyfenyl}thioZ-1- .methylethyl]thio}-2,6-bía(1,1-dimethylathyl)fenoxyjbutylester kyseliny 2-propenové 75
4-[ [1-Z[3,5-bis(1,l-dimethyl- ethyl)-4-(4-hydroxybutoxy)- fenyl]thioZ-1-methylethyl]thio}- .2, 6-bis(1,1-diraethylethyl)fenol 125
6-0-E4-{[1-Z[3,5-bis-(1,1- tiimethylethyl]-4-hydroxyfenyll- thioZ-l-methylethyl)thio)-2,6- Ibi3-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-p- _D-glukopyranóza 30 % v 50
4-{[l-Z[3,5-bis<l,l-dimethyl- ethyl}-4-hydroxyfenyl]-thioZ-l- raethylethylJ thio)-2,6-bis(1,1- dimethylethyl)fenylester kyseliny lH-tetrazolbutanové 25 % v 50
4-1[1-Z [3,5-bis(i,i-dimethyi- etbyl}-4-Z(3-hydroxy-l-propenyi) ůxyZfenyl]thioZ-l-methylethyl]ΐhio}-2,6-bis(l,l-dimethyl- ethyl)fenol 55
N’-{[4-{[1-Z[3f5-bis(1,1- -dimethyiethyl)-4-hydroxyťenyl]- thioZ-l-methylethyl]thio}-2, S- -bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]- acetyl]-L-lysin 30 % v 50 NE
6-0-{4-([1-/[3,5-bis(1,1- -dimethylethyl)-4-hydroxyťenyl]- thioZ-1-methylethylJ thio}-2,6- -bis(1,l-dimethvlethyl)fenyl]-D- -glukopyranóaa 10 50
6-0-[4-{[1-Z[3,5-bis(1,1- diraethylethyl)-4-hydroxyťenyl]- thioZ-l-methylethyl]thio}-2,6- bis(1,1-dimethylethyl)fenyl]-D- ^llucitol 15 50
-65CZ 301183 B6
4-{ [hydroxy (2-hydroxyfenoxyl - fosťinyl]oxy}-4-[[1-/(3,5-bis- {1, l-dilr.ethylethylJ-4-hydroxyf enyli thio/-l-nethylethyl]thiol- -2, 6-bis (1,1-dimethylethyl)fenylester kyseliny butanové 43 75
4-([1-/[3,5-bia(1,1-dimethyl- ethyl)-4-hydroxyfenyl1 •nethylethyllthio}-2,6-bis(1,1čtimethylethyl) fenylester kyseliny 4-hydroxy-3,3-diroethylbutanové 110 90 % v 15
l-[4-{[1-/[3,5-bisíl,1-dimethyl- ethyl)-4-hydroxyťenylj-thio/-l- unethylethyl]thiol-2,6-bis(1,1- dimethylethyl)fenyl]ester kyseliny 4-sulfoxybutanové 20 50 KE
Farmaceutické prostředky
Savci a přesněji lidé trpící některým zvýše popsaných stavů se mohou ošetřovat topickým, systémovým nebo transdermálním podáním prostředku obsahujícího účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, popřípadě s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo ředidlem.
Prostředek se podává subkutánně, intravenózně, intraperitoneálně, intramuskulámě, parenterálně, perorálně, submukózně, inhalací, transdermálně pomocí náplasti s prodlouženým uvolňováním nebo topicky v rozmezí dávek účinných při ošetřování cílového stavu. Účinná dávka může být ihned stanovena použitím běžných způsobů a sledováním výsledků získaných za stejných okolností. Při stanovení účinné dávky se zvažuje mnoho faktorů, které zahrnují, ale neomezují se pouze na typ pacienta, jeho hmotnost, věk a celkový zdravotní stav, výskyt určitého onemocnění, stupeň rozvinutí nebo závažnosti onemocnění, individuální odpověď pacienta, konkrétní podávanou sloučeninu, způsob podání, charakteristiky biologické dostupnosti podávaného přípravku, zvolený režim dávek a současně použitá léčba. Typické systémové dávky pro všechny zde popsané stavy jsou v rozmezí 0,1 mg/kg až 500 mg/kg tělesné hmotnosti denně jako jednotlivá denní dávka nebo rozdělené denní dávky. Pro popsané stavy se upřednostňuje dávkování v rozmezí 5 až 1500 mg denně. Pro požadované stavy se ještě více upřednostňuje dávkování 25 až 750 mg denně. Typické dávky k topické aplikaci jsou v rozmezí 0,001 až 100 % hmotn, účinné sloučeniny.
Sloučenina se podá na dostatečně dlouhou dobu, aby se zmírnily nežádoucí pri znaky a klinické znaky spojené s ošetřovaným stavem.
Účinná sloučenina je obsažena ve farmaceuticky přijatelné nosné látce nebo ředidle v dostatečném množství, aby se terapeutické množství sloučeniny dopravilo pacientovi in vivo za nepřítomnosti vážných nežádoucích účinků.
Koncentrace účinné sloučeniny v prostředku s léčivem bude záviset na podílech absorpce, inaktivace a exkrece léčiva, stejně jako na jiných faktorech známých odborníkovi v oboru. Připomíná se, že hodnoty dávek se také budou lišit podle závažnosti stavu, který se má mírnit. Dále se rozumí, že pro určitého jedince by se měl určitý dávkovači režim časem upravit podle individuál35 ní potřeby a profesionálního posouzení osoby podávající nebo dohlížející na podávání prostředků, a že tato zde uvedená dávkovači rozmezí jsou pouze příkladná a nejsou zamýšleny k vymeze-66CZ 301183 Bó ní rozsahu nebo použití nárokovaných sloučenin. Účinná složka se může podat najednou, nebo se může rozdělit do několika menších dávek podaných v různých časových intervalech.
Výhodným způsobem podání účinné sloučeniny k systémovému dodání je perorální podání.
Perorální prostředky budou obvykle zahrnovat inertní ředidlo nebo poživatelnou nosnou látku. Mohou se uzavřít do želatinových tobolek nebo slisovat do tablet. Pro účel perorálního terapeutického podání se účinná sloučenina může zpracovat spolu s excipienty a použít ve formě tablet, pastilek nebo tobolek. Jako součást prostředku mohou být zahrnuty farmaceuticky přijatelná pojivá a/nebo adjuvantní látky.
io
Tablety, dražé, tobolky, pastilky a podobně mohou obsahovat některou z následujících složek nebo sloučenin podobné povahy: pojivo, jako například mikrokrystalickou celulózu, tragant nebo želatinu, excipient, jako například škrob nebo laktózu, rozvolňovadlo, jako například kyselinu alginovou, Prímogel nebo kukuřičný škrob, vlhčivo, jako například stearan hořečnatý nebo
Sterotes, kluznou látku, jako například koloidní oxid křemičitý, sladidlo, jako například sacharózu nebo sacharin nebo ochucovadlo, jako například peppermint, methylsalicylát nebo pomerančovou příchuť.
Jestliže je dávkovou formou tobolka, může kromě látek výše uvedeného typu obsahovat kapalnou nosnou látku, jako například mastný olej. Navíc mohou dávkové formy obsahovat různé jiné látky, které modifikují fyzickou podobu dávkové formy, například potah cukrem, Šelakem nebo jinými enterálními látkami.
Sloučeniny nebo jejich soli se mohou podat jako součást elixíru, suspenze, sirupu, oplatky, žvýkačky a podobně. Sirup může kromě účinných sloučenin obsahovat sacharózu jako sladidlo a určitá konzervační činidla, barviva a ochucovadla.
Sloučenina se také může smísit sjinými účinnými látkami, které nesnižují požadovaný účinek, nebo s látkami, které doplňují požadovaný účinek. Účinné sloučeniny se mohou podat v kombi30 naci sjinými léčivy používanými k ošetřování kardiovaskulárních onemocnění, která zahrnují látky snižující hladinu lipidů, jako například probukol a kyselinu nikotinovou, inhibitory agragace destiček, jako například aspirin, antítrombotické látky, jako například kumadin, blokátory vápníkových kanálů, jako například verapamil, dilthiazem a nifedipin, inhibitory angiotenzin konvertujte ího enzymu (ACE-inhibitory), jako například kaptopril aenalapril a β-blokátory, jako napří35 klad propanalol, terbutalol a labetalol. Sloučeniny se také mohou podat v kombinaci s nesteroidními protizánětlivými látkami, jako například s ibuprofenem, indomethacinem, fenoprofenem, kyselinou mefenamovou, kyselinou flufenamovou a sulindakem. Sloučenina se také může podat s kortikosteroidy.
Roztoky nebo suspenze použité k parenterální, intradermální, subkutánní nebo topické aplikaci mohou obsahovat následující složky: sterilní ředidlo, jako například vodu pro injekci, roztok chloridu sodného, ztužené oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriální látky, jako například benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidanty, jako například kyselinu askorbovou nebo disiřičitan sodný, chelatační činidla, jako například kyselinu ethylendiamintetraoctovou, pufiy, jako například acetáty, citráty nebo fosfáty a činidla k úpravě tonicity, jako například chlorid sodný nebo dextrózu. pH se může upravit kyselinami nebo zásadami, jako například kyselinou chlorovodíkovou nebo hydroxidem sodným. Paranterální přípravek se může uzavřít do ampulí, jednorázových injekcí nebo vícedávkových lahviček ze skla nebo z plastu.
Pokud se podávají intravenózně, jsou upřednostňovanými nosnými látkami fyziologický roztok chloridu sodného, bakteriostatická voda, Cremophor EL(™) (BASF, Parsippany, NJ) nebo roztok chloridu sodného pufrovaný fosfátem.
-67CZ 301183 B6
V upřednostňovaném ztělesnění se účinné sloučeniny připravují s nosnými látkami, které ochrání sloučeninu proti rychlé eliminaci z těla, jako například přípravek s řízeným uvolňováním zahmuj ící implantáty a dopravní systémy $ mikroenkapsulací. Mohou se použít biodegradovatelné, biokompatibilní polymery, jako například ethyleny in i lacetát, póly anhydridy, kyselina polyglykolo5 vá, kolagen, polyorthoestery a kyselina polymléčná. Způsoby přípravy takových přípravků budou známy odborníkovi v oboru. Látky se mohou také obchodně získat od společnosti Alza Corporation a Nova Pharmaceuticals, Inc. Suspenze liposomů (včetně liposomů s monoklonálními protilátkami k virovým antigenúm směřovaných do infikovaných buněk) se také upřednostňují jako farmaceuticky přijatelné nosné látky. Tyto se mohou připravit způsoby známými odborníkovi io v oboru, například jak je popisováno v patentu US 4 522 811 (který je začleněn na tomto místě celkovým odkazem). Liposomové přípravky se mohou připravit například rozpuštěním příslušných lipidů (jako například stearoylfosfatidylethanolaminu, staroylfosfatidylcholinu, arachidoylfosfatidylcholinu a cholesterolu) v anorganickém rozpouštědle, které se potom odpaří a zanechá po sobě tenký film suchého lipidu na povrchu obalu. Potom se do obalu vpraví vodný roztok is sloučeniny. Obal se potom ručně otáčí, aby se uvolnila tuková látka ze stran obalu a aby se rozptýlily agregáty lipidů, čímž se vytvoří liposomová suspenze. Vhodná vehikula nebo nosné látky k topické aplikaci se mohou připravit běžnými způsoby, jako například lotia, suspenze, mazání, krémy, gely, tinktury, spreje, prášky, pasty, transdermální systémy s pozvolným uvolňováním, čípky k aplikaci na sliznici konečníku, pochvy, nosu nebo úst. Kromě dalších látek uvedených výše pro systémové podání se mohou k přípravě topických prostředků použít zahušťovadla, změkčovadla a stabilizátory. Příklady zahušťovadel zahrnují petrolatum, vosk z ovčí vlny, xanthanovou gumu nebo polyethylen, humektantů například sorbitol, emolientů například minerální olej, lanolin ajeho deriváty nebo skvalen.
Modifikace a obměny tohoto vynálezu týkající se sloučenin, které snižují supresi VCAM-1 a způsoby léčby onemocnění zprostředkovaných expresí VCAM-1 budou jasné odborníkovi v oboru z předchozího detailního popisu tohoto vynálezu. Tyto modifikace a obměny jsou zamýšleny k přijetí do oblasti připojených nároků.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce t-BU t-Bu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    40
  2. 2. Farmaceutický prostředek pro léčení nemoci zprostředkované expresí VCAM-1, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny vzorce
    68CZ 301183 B6 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že nemocí je kardiovaskulární onemocnění.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že kardiovaskulární onemocnění je vybráno ze souboru sestávajícího z aterosklerózy, postangioplastické restenózy, onemocnění koronárních arterií, angíny a onemocnění malých arterií.
    io 5, Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že kardiovaskulárním onemocněním je ateroskleróza.
    6. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že nemocí je zánětlivé onemocnění.
    7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že zánětlivé onemocnění je vybráno ze souboru sestávajícího z revmatoídní artritidy, osteoartritidy, astmatu, dermatitidy, roztroušené sklerózy a lupénky.
    20 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje tuto sloučeninu v kombinaci s jiným kardiovaskulárním léčivem vybraným ze souboru sestávajícího z látky snižující hladinu lipidů, inhibitorů agregace destiček, antitrombotických látek, blokátorů vápníkových kanálů, inhibitorů angiotenzin konvertuj ícího enzymu (ACE) a β-blokátorů.
    25 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že tato sloučenina je v kombinaci s jiným protizánětlivým léčivem.
    10. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je ve formě dávkové jednotky.
    11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že dávkovou jednotkou jsou tablety, pilulky, pastilky nebo tobolky.
    12. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že dávková jed35 notka obsahuje mezi 5 a 1500 mg této sloučeniny.
    13. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že dávková jednotka obsahuje mezi 25 a 750 mg této sloučeniny.
    14. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se přijatelný nosič je vhodný pro orální dodávání.
    tím, že farmaceuticky
    15. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se přijatelný nosič je vhodný pro dodávání inhalací.
    t í m, že farmaceuticky
    16. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, přijatelný nosič je vhodný pro intravenózní dodávání.
    že farmaceuticky
    17. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se přijatelný nosič je vhodný pro parenterální dodávání.
    tím, že farmaceuticky
    18. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se přijatelný nosič je vhodný pro intraperitoneální dodávání.
    tím, že farmaceuticky
    -69CZ 301183 B6
    19. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro subkutánní dodávání.
    20. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že farmaceuticky
  5. 5 přijatelný nosič je vhodný pro topické dodávání.
    21. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič je vhodný pro intramuskulámí dodávání.
CZ0402399A 1997-05-14 1998-05-14 Sloucenina a farmaceutický prostredek s jejím obsahem CZ301183B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4702097P 1997-05-14 1997-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9904023A3 CZ9904023A3 (cs) 2001-07-11
CZ301183B6 true CZ301183B6 (cs) 2009-12-02

Family

ID=21946634

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060388A CZ301313B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení
CZ0402399A CZ301183B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Sloucenina a farmaceutický prostredek s jejím obsahem
CZ20090366A CZ301985B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení kardiovaskulárního onemocnení na bázi monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou
CZ0402499A CZ301302B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060388A CZ301313B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20090366A CZ301985B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení kardiovaskulárního onemocnení na bázi monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou
CZ0402499A CZ301302B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení

Country Status (26)

Country Link
US (9) US6147250A (cs)
EP (2) EP0981343B1 (cs)
JP (4) JP3930056B2 (cs)
KR (5) KR100882335B1 (cs)
CN (7) CN1977836A (cs)
AT (3) ATE294158T1 (cs)
AU (2) AU747801C (cs)
BR (2) BR9809819A (cs)
CA (3) CA2292388C (cs)
CY (1) CY1107645T1 (cs)
CZ (4) CZ301313B6 (cs)
DE (3) DE69837295T2 (cs)
DK (2) DK1464639T3 (cs)
EA (5) EA009370B1 (cs)
ES (3) ES2283933T3 (cs)
HK (2) HK1024629A1 (cs)
HU (2) HU226611B1 (cs)
ID (2) ID29158A (cs)
IL (7) IL132797A0 (cs)
NO (3) NO327603B1 (cs)
NZ (2) NZ528906A (cs)
PL (2) PL194329B1 (cs)
PT (1) PT1464639E (cs)
SK (4) SK285695B6 (cs)
TR (2) TR199902802T2 (cs)
WO (2) WO1998051662A2 (cs)

Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6852878B2 (en) 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
EA009370B1 (ru) 1997-05-14 2007-12-28 Атеродженикс, Инк. Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1
KR20010020611A (ko) * 1997-07-01 2001-03-15 아테로제닉스, 인코포레이티드 항산화제에 의한 과증식질병 치료의 향상
AU9454098A (en) * 1997-09-24 1999-04-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
US6887712B1 (en) * 1998-11-09 2005-05-03 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
CO5170498A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
US7361684B2 (en) * 1999-06-28 2008-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Screening of compounds for treatment of atherosclerosis and heart attack
US6403637B1 (en) * 1999-08-09 2002-06-11 Univ Saint Louis Methods of modulating matrix metalloproteinase activity and uses thereof
CA2403823A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of vcam-1
WO2001077072A2 (en) * 2000-04-11 2001-10-18 Atherogenics, Inc. Compounds and methods to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US6323359B1 (en) * 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
US6608101B1 (en) * 2000-06-20 2003-08-19 Atherogenics, Inc. 1, 3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disorders
US6545007B2 (en) 2000-11-17 2003-04-08 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of HIV using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
CA2444429A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-07 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
KR20050039700A (ko) * 2001-10-25 2005-04-29 아테로제닉스, 인코포레이티드 이식거부 치료용 화합물 및 치료 방법
EP1451138A4 (en) * 2001-11-09 2005-06-15 Atherogenics Inc METHOD FOR REVERTING AND PREVENTING THE PROCESS OF CARDIOVASCULAR DISEASES
WO2003053368A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Atherogenics, Inc. Chalcone derivatives and their use to treat diseases
US6939554B2 (en) * 2002-02-05 2005-09-06 Michigan Biotechnology Institute Antimicrobial polymer
ITMI20020597A1 (it) * 2002-03-22 2003-09-22 Nicox Sa Derivati del probucolo
US7208467B2 (en) 2002-06-07 2007-04-24 Monty Krieger Lipid-altering compositions for the treatment of infertility
JP4467429B2 (ja) * 2002-07-12 2010-05-26 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 低溶解性プロブコールエステル類およびエーテル類の新規な塩形態
US20050163821A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-28 Hsing-Wen Sung Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means
US20040110803A1 (en) * 2002-09-13 2004-06-10 Hossein Dovlatabadi Methods and compositions for the use of D-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol and lipoprotein levels
US20040171073A1 (en) * 2002-10-08 2004-09-02 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
AU2002953533A0 (en) * 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
US7273948B2 (en) 2003-01-13 2007-09-25 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
US7235543B2 (en) 2003-03-07 2007-06-26 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
JP5546715B2 (ja) * 2003-03-17 2014-07-09 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ阻害剤の医薬組成物
WO2004108094A2 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Atherogenics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
WO2005025492A2 (en) * 2003-07-07 2005-03-24 Emory University Novel compositions, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment and prevention of heart disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP1677804A1 (en) * 2003-10-17 2006-07-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Silyl phenols for promoting vascular health
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
EP1689706B1 (en) * 2003-11-14 2017-01-11 Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education Alpha, beta-unsaturated sulfoxides for treating proliferative disorders
JP2007512262A (ja) * 2003-11-25 2007-05-17 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 肥満症の治療のための新規な化合物
US20060025481A1 (en) * 2004-02-09 2006-02-02 Strange Matthew L Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof
US7294736B2 (en) * 2004-04-09 2007-11-13 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
US7271274B2 (en) 2004-04-20 2007-09-18 Ahterogenics, Inc. Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease
US7294737B2 (en) 2004-04-20 2007-11-13 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
WO2006004903A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Atherogenics, Inc. 1,2-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
JP2008505097A (ja) * 2004-07-01 2008-02-21 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 糖尿病性血管疾患を治療するための化合物および方法
WO2006039334A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
ES2435790T3 (es) 2004-12-03 2013-12-23 Intervet International B.V. Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1
US20100004333A1 (en) * 2004-12-17 2010-01-07 Stocker Roland O Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
US7345191B2 (en) * 2005-02-26 2008-03-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
SG161305A1 (en) * 2005-04-21 2010-05-27 Atherogenics Inc Process for the separation of probucol derivatives
US20070015779A1 (en) * 2005-04-29 2007-01-18 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
US7767710B2 (en) * 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
EP1973877A2 (en) 2006-01-18 2008-10-01 Schering Corporation Cannibinoid receptor modulators
WO2007142581A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Astrazeneca Ab Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia
WO2008118948A1 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions of derivatives of probucol for the treatment of diabetes
WO2008118946A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions using certain phenolic derivatives for the treatment of diabetes
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US7897776B2 (en) 2007-04-23 2011-03-01 Salutria Pharmaceuticals Llc Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
US20100324328A1 (en) * 2007-06-26 2010-12-23 Astrazeneca Ab Process For Isolating Mono-Carboxy Substituted Probucol Derivatives
BRPI0814806A2 (pt) * 2007-06-28 2015-02-03 Intervet Int Bv Pirazinas substituídas como antagonistas de cb1
CA2694264A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
WO2009042854A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Musculoskeletal Research Llc Ion-channel regulator compositions and methods of using same
US9656019B2 (en) 2007-10-02 2017-05-23 Medimop Medical Projects Ltd. Apparatuses for securing components of a drug delivery system during transport and methods of using same
CN101868273B (zh) 2007-10-02 2014-10-15 莱蒙德尔有限公司 外部药泵
US9345836B2 (en) 2007-10-02 2016-05-24 Medimop Medical Projects Ltd. Disengagement resistant telescoping assembly and unidirectional method of assembly for such
US7967795B1 (en) 2010-01-19 2011-06-28 Lamodel Ltd. Cartridge interface assembly with driving plunger
US10420880B2 (en) 2007-10-02 2019-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Key for securing components of a drug delivery system during assembly and/or transport and methods of using same
EP2217596B8 (en) 2007-10-22 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and their use as modulators of the activity of gpr119
AU2009248057B2 (en) * 2008-05-13 2013-02-21 Genmedica Therapeutics Sl Salicylate conjugates useful for treating metabolic disorders
WO2009143049A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
US8822480B2 (en) 2008-07-16 2014-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as GPR119 modulators
US9393369B2 (en) 2008-09-15 2016-07-19 Medimop Medical Projects Ltd. Stabilized pen injector
US12097357B2 (en) 2008-09-15 2024-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Stabilized pen injector
US20100145305A1 (en) * 2008-11-10 2010-06-10 Ruth Alon Low volume accurate injector
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
JP2012513469A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション ピリミジン誘導体及びその使用法
JP2012513470A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション 二環式複素環誘導体及びその使用方法
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8152779B2 (en) * 2008-12-30 2012-04-10 Medimop Medical Projects Ltd. Needle assembly for drug pump
CN102427809B (zh) * 2009-03-16 2014-10-01 根梅迪卡治疗公司 用于治疗代谢性疾病的抗炎剂和抗氧化剂轭合物
BRPI1011593A2 (pt) * 2009-03-16 2016-03-22 Genmedica Therapeutics Sl "combinação farmacêutica, composição farmaceuticamente aceitavél, e, método para tratar um distúrbio metabólico, para tratar doença pulmonar obstrutiva crônica, e para tratar ou prevenir um ou mais distúrbios metabólicos."
JP5795304B2 (ja) 2009-03-18 2015-10-14 レスバーロジックス コーポレイション 新規抗炎症剤
US8580807B2 (en) 2009-04-03 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as GPCR modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
JP5830013B2 (ja) 2009-05-18 2015-12-09 テロメレイズ アクティベイション サイエンシズ，インコーポレーテッド テロメラーゼ活性を増大させるための組成物および方法
US8157769B2 (en) * 2009-09-15 2012-04-17 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion assembly for drug delivery system
US10071198B2 (en) 2012-11-02 2018-09-11 West Pharma. Servicees IL, Ltd. Adhesive structure for medical device
US10071196B2 (en) 2012-05-15 2018-09-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Method for selectively powering a battery-operated drug-delivery device and device therefor
AU2010313469A1 (en) 2009-10-29 2012-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged Bicyclic Piperidine Derivatives and methods of use thereof
US20120232073A1 (en) 2009-11-23 2012-09-13 Santhosh Francis Neelamkavil Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
US8912206B2 (en) 2009-11-23 2014-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
US9301929B2 (en) 2009-11-24 2016-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
US8348898B2 (en) 2010-01-19 2013-01-08 Medimop Medical Projects Ltd. Automatic needle for drug pump
EP2569031B1 (en) 2010-05-10 2017-10-11 Medimop Medical Projects Ltd. Low volume accurate injector
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
USD702834S1 (en) 2011-03-22 2014-04-15 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge for use in injection device
US9072827B2 (en) 2012-03-26 2015-07-07 Medimop Medical Projects Ltd. Fail safe point protector for needle safety flap
US9421323B2 (en) 2013-01-03 2016-08-23 Medimop Medical Projects Ltd. Door and doorstop for portable one use drug delivery apparatus
KR102503695B1 (ko) 2013-02-28 2023-02-23 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 줄기세포를 동원하기 위한 방법 및 조성물
US9011164B2 (en) 2013-04-30 2015-04-21 Medimop Medical Projects Ltd. Clip contact for easy installation of printed circuit board PCB
US10293120B2 (en) 2015-04-10 2019-05-21 West Pharma. Services IL, Ltd. Redundant injection device status indication
US10149943B2 (en) 2015-05-29 2018-12-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Linear rotation stabilizer for a telescoping syringe stopper driverdriving assembly
WO2016196934A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion for drug delivery device
US10086145B2 (en) 2015-09-22 2018-10-02 West Pharma Services Il, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US9987432B2 (en) 2015-09-22 2018-06-05 West Pharma. Services IL, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US10576207B2 (en) 2015-10-09 2020-03-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Angled syringe patch injector
CN108472438B (zh) 2015-10-09 2022-01-28 西医药服务以色列分公司 至预填充的流体储存器的弯曲流体路径附加装置
JP6885960B2 (ja) 2016-01-21 2021-06-16 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド 視覚的インジケータを有する薬剤デリバリデバイス
CN109219456B (zh) 2016-01-21 2020-05-15 西医药服务以色列有限公司 自动注射器中的力牵制
EP3405229A1 (en) 2016-01-21 2018-11-28 West Pharma. Services Il, Ltd. Needle insertion and retraction mechanism
WO2017161076A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Medimop Medical Projects Ltd. Staged telescopic screw assembly having different visual indicators
US10376647B2 (en) 2016-03-18 2019-08-13 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation mechanism for telescopic screw assembly
EP4427776A2 (en) 2016-06-02 2024-09-11 West Pharma Services IL, Ltd Three position needle retraction
US9650332B1 (en) * 2016-06-16 2017-05-16 Yong Xu Prodrug of probucol and method for preparing the same
CN109562220B (zh) 2016-08-01 2021-06-29 西医药服务以色列有限公司 部分门关闭防止弹簧
WO2018026387A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Medimop Medical Projects Ltd. Anti-rotation cartridge pin
CN106905208B (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江西瑞雅药业有限公司 普罗布考前药及其制备方法和药物组合物
CN110869072B (zh) 2017-05-30 2021-12-10 西部制药服务有限公司(以色列) 用于穿戴式注射器的模块化驱动机构
JP7402799B2 (ja) 2017-12-22 2023-12-21 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド サイズの異なるカートリッジを利用可能な注射器
CN108299263B (zh) * 2018-01-30 2020-12-01 北京德默高科医药技术有限公司 一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0190682A2 (en) * 1985-02-04 1986-08-13 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
EP0317165A1 (en) * 1987-11-13 1989-05-24 Riker Laboratories, Inc. DI-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
EP0348203A1 (en) * 1988-06-24 1989-12-27 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI &amp; CO. LTD. Phenolic thioethers, their production and use
EP0407788A2 (de) * 1989-07-06 1991-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Verwendung von Retinoiden zur Behandlung und Prophylaxe von Immunkrankheiten
EP0621255A1 (fr) * 1993-04-20 1994-10-26 Adir Et Compagnie Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués
WO1996012703A1 (en) * 1994-10-25 1996-05-02 G.D. Searle & Co. Heteroalkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxygenase inhibitors

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3179701A (en) * 1962-05-14 1965-04-20 Shell Oil Co (3, 5-dialkyl-4-hydroxyphenyl) (3, 5-dialkyl-4-hydroxybenzyl) sulfides
US4115590A (en) * 1964-02-26 1978-09-19 Ethyl Corporation Binuclear phenols for reducing plasma lipid levels
GB1136539A (en) * 1966-12-13 1968-12-11 Uniroyal Inc Phenolic sulphides
US3485843A (en) * 1967-05-11 1969-12-23 Dow Chemical Co Piperazine adducts of ketone mercaptoles
GB1199871A (en) * 1967-05-11 1970-07-22 Consolidation Coal Co Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols
GB1148550A (en) * 1967-12-02 1969-04-16 Uniroyal Inc Substituted benzylphenyl sulfides and their use as antioxidants
US3479407A (en) * 1968-11-06 1969-11-18 Consolidation Coal Co Sulfurization of 2,6-di-tert-butylphenol
US3576883A (en) * 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
DE2104524C3 (de) 1970-09-16 1980-08-07 Veb Kombinat Umformtechnik Herbert Warnke Erfurt, Ddr 5000 Erfurt Hydraulische Überlastsicherung
FR2130975A5 (en) * 1971-03-29 1972-11-10 Aries Robert Bis(4-(phenoxyalkanoyloxy)-phenylthio)alkanes - hypolipemics hypocholesterolemics
FR2133024A5 (en) * 1971-04-06 1972-11-24 Aries Robert Bis-(4-nicotinoyloxyphenylthio) propanes - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2134810A5 (en) * 1971-04-21 1972-12-08 Aries Robert Bis-(3-alkyl-5-t-alkyl-4-(thiazole-5-carboxy)phenylthio) alcanes - - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2140771A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Tetralinyl phenoxy alkanoic esters - of bis hydroxyphenylthio alkanes, hypolipemics etc
FR2140769A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Benzofuryloxy alkanoic derivs of probucol - hypocholesterolemic and hypolipemic agents
FR2168137A1 (en) * 1972-01-17 1973-08-31 Dynachim Sarl Bis 4-hydroxyphenylthioalkane esters - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activities
JPS4975552A (cs) * 1972-11-20 1974-07-20
US3952064A (en) * 1973-03-12 1976-04-20 Crown Zellerbach Corporation Process for producing mercaptophenols
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
US4968514A (en) * 1984-12-11 1990-11-06 Forbes Polytech, Inc. Beer bottle with fully reacted thermoplastic polyurethane crown capliner
US4679520A (en) 1985-06-10 1987-07-14 Harken Olaf T Mainsail reefing and furling device and method
DE3530256A1 (de) 1985-08-23 1987-02-26 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol bei der behandlung von herzarrhythmie
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
DE3625279A1 (de) 1986-07-25 1988-02-04 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens
US4975467A (en) 1987-03-17 1990-12-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions
ES2039489T3 (es) * 1987-03-17 1993-10-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. La utilizacion del compuesto alquilidenditio-bis-(substituidos)-fenoles sustituidos.
US4752616A (en) * 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
US5066822A (en) 1987-11-13 1991-11-19 Riker Laboratories, Inc Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
US4968710A (en) 1987-11-13 1990-11-06 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
CH675422A5 (cs) 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
JP2627003B2 (ja) * 1989-01-25 1997-07-02 塩野義製薬株式会社 ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
DE3929913A1 (de) 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
US5115250A (en) * 1990-01-12 1992-05-19 Hewlett-Packard Company Wiper for ink-jet printhead
US5112870A (en) 1990-05-09 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5061734A (en) 1990-05-09 1991-10-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5155250A (en) * 1990-07-05 1992-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents
US5085777A (en) * 1990-08-31 1992-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reverse osmosis membranes of polyamideurethane
FR2666583B1 (fr) * 1990-09-06 1994-09-09 Adir Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant.
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB9115951D0 (en) 1991-07-24 1991-09-11 Pfizer Ltd Indoles
PT902013E (pt) 1992-02-05 2002-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Novos derivados amidina sua preparacao e utilizacao como medicamento com actividade antagonista de ltb4
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
US5310949A (en) 1992-09-02 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
GB9220571D0 (en) 1992-09-30 1992-11-11 Ici Plc Quinazoline derivatives
US5783596A (en) * 1992-10-30 1998-07-21 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5807884A (en) * 1992-10-30 1998-09-15 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5380747A (en) * 1992-10-30 1995-01-10 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
US5585235A (en) 1993-04-13 1996-12-17 Diagnescent Technologies, Inc. Fluorescent assay and method that corrects for spectral interference
JPH06312978A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Japan Tobacco Inc ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規フタルイミド誘導体
US5411741A (en) 1993-07-29 1995-05-02 Zaias; Nardo Method and composition for skin depigmentation
GB9320113D0 (en) 1993-09-29 1993-11-17 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
DE69434198T2 (de) * 1993-12-10 2005-12-29 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Verfahren zur senkung des serumcholesterinspiegels mit 2,6-dialkyl-4 silyl-phenol derivaten
US5426196A (en) 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JPH07328425A (ja) * 1994-06-03 1995-12-19 Toshiba Corp プラズマ化学反応装置
US5693337A (en) 1994-07-13 1997-12-02 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion
US5792787A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
JPH0959258A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Ono Pharmaceut Co Ltd グアニジル誘導体
FR2738817B1 (fr) * 1995-09-14 1997-10-17 Adir Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997015546A1 (fr) * 1995-10-26 1997-05-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
DE69705819T2 (de) 1996-01-15 2002-04-11 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse Angiogenesis hemmende pyridazinamine
US5608095A (en) * 1996-04-30 1997-03-04 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents
PL330814A1 (en) 1996-06-20 1999-06-07 Regents Board Of Compounds for and methods of delivering pharmaceutical preparations and their application
ATE237574T1 (de) * 1996-11-20 2003-05-15 Aventis Pharma Inc Als antioxydanten verwendbare substituierte phenole und thiophenole
AU5959398A (en) 1997-01-09 1998-08-03 Localmed, Inc. Localized intravascular delivery of antioxidant substances for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels
GB9705502D0 (en) 1997-03-17 1997-05-07 Univ Wales Swansea The Chlorination or aromatic compounds and catalysts therefor
AU6715098A (en) 1997-03-24 1998-10-20 Gilles Cote Vascular remodeling agent
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
EA009370B1 (ru) * 1997-05-14 2007-12-28 Атеродженикс, Инк. Соединение и фармацевтическая композиция для ингибирования экспрессии vcam-1
KR20010020611A (ko) * 1997-07-01 2001-03-15 아테로제닉스, 인코포레이티드 항산화제에 의한 과증식질병 치료의 향상
AU9454098A (en) 1997-09-24 1999-04-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
WO1999024400A1 (en) 1997-11-10 1999-05-20 Vyrex Corporation Probucol esters and uses thereof
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
DE19850532A1 (de) 1998-11-03 2000-05-04 Nematel Dr Rudolf Eidenschink Bisphenylthio-Verbindungen
EP1137948B1 (en) * 1998-11-09 2006-05-10 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
ES2198980T3 (es) 1998-11-23 2004-02-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de 6-azauralico inhibidores de il-5.
CA2366078C (en) 1999-03-10 2015-09-01 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Adipose-derived stem cells and lattices
BR0009507A (pt) 1999-03-30 2002-01-15 Novartis Ag Derivados de ftalazina para o tratamento de doenças inflamatórias
CA2403823A1 (en) * 2000-03-21 2001-09-27 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of vcam-1
EP1282445A2 (en) 2000-03-21 2003-02-12 Atherogenics, Inc. N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
US6323359B1 (en) 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
CA2444429A1 (en) 2001-04-11 2002-11-07 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
CN1209392C (zh) 2001-05-14 2005-07-06 阿姆诺洼化学有限公司 由含侧氟碳基的环状单体得到的聚合物表面活性剂
US7187870B2 (en) * 2003-10-15 2007-03-06 Oewaves, Inc. Tunable balanced opto-electronic filters and applications in opto-electronic oscillators

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0190682A2 (en) * 1985-02-04 1986-08-13 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
EP0317165A1 (en) * 1987-11-13 1989-05-24 Riker Laboratories, Inc. DI-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
EP0348203A1 (en) * 1988-06-24 1989-12-27 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI &amp; CO. LTD. Phenolic thioethers, their production and use
EP0407788A2 (de) * 1989-07-06 1991-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Verwendung von Retinoiden zur Behandlung und Prophylaxe von Immunkrankheiten
EP0621255A1 (fr) * 1993-04-20 1994-10-26 Adir Et Compagnie Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués
WO1996012703A1 (en) * 1994-10-25 1996-05-02 G.D. Searle & Co. Heteroalkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxygenase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CZ9904023A3 (cs) 2001-07-11
AU747801C (en) 2003-01-30
US20020193446A1 (en) 2002-12-19
PL207885B1 (pl) 2011-02-28
US6147250A (en) 2000-11-14
US7189870B2 (en) 2007-03-13
DE69837295T2 (de) 2007-11-15
WO1998051289A3 (en) 1999-05-14
US20020177717A1 (en) 2002-11-28
HUP0004592A2 (hu) 2001-06-28
CN1200704C (zh) 2005-05-11
EP0981343A2 (en) 2000-03-01
IL164568A0 (en) 2005-12-18
DE69831566D1 (de) 2006-01-26
CN100453530C (zh) 2009-01-21
ID29158A (id) 2001-08-02
PT1464639E (pt) 2007-06-15
CN1496739A (zh) 2004-05-19
US7375252B2 (en) 2008-05-20
EA200500249A1 (ru) 2005-06-30
KR100953990B1 (ko) 2010-04-21
CA2289851A1 (en) 1998-11-19
IL132798A (en) 2006-12-31
IL175130A (en) 2009-02-11
US6602914B2 (en) 2003-08-05
JP2006232848A (ja) 2006-09-07
CN1263462A (zh) 2000-08-16
NO20032254L (no) 2000-01-10
NO995543D0 (no) 1999-11-12
HU226611B1 (en) 2009-04-28
HK1024629A1 (en) 2000-10-20
EA009370B1 (ru) 2007-12-28
JP2002503227A (ja) 2002-01-29
IL164568A (en) 2010-05-31
HK1025947A1 (en) 2000-12-01
AU7485198A (en) 1998-12-08
TR199902802T2 (xx) 2000-04-21
DK1464639T3 (da) 2007-07-09
SK286766B6 (sk) 2009-05-07
JP3930056B2 (ja) 2007-06-13
CZ301302B6 (cs) 2010-01-06
CN1287783C (zh) 2006-12-06
KR20070007207A (ko) 2007-01-12
EA199901027A1 (ru) 2000-06-26
ATE294158T1 (de) 2005-05-15
US6548699B1 (en) 2003-04-15
EP0994853A2 (en) 2000-04-26
HUP0004592A3 (en) 2001-12-28
CA2292388C (en) 2004-07-20
ATE304350T1 (de) 2005-09-15
US20020169215A1 (en) 2002-11-14
NO20032254D0 (no) 2003-05-19
CN1977836A (zh) 2007-06-13
NO995543L (no) 2000-01-10
US20080214660A1 (en) 2008-09-04
NO995544L (no) 2000-01-10
CA2292388A1 (en) 1998-11-19
US6121319A (en) 2000-09-19
DE69829966T2 (de) 2006-02-09
CY1107645T1 (el) 2013-04-18
JP2001524986A (ja) 2001-12-04
EA200800375A1 (ru) 2008-06-30
DE69829966D1 (de) 2005-06-02
DE69837295D1 (de) 2007-04-19
SK153299A3 (en) 2000-05-16
DK0981343T3 (da) 2006-01-30
CN1275596C (zh) 2006-09-20
NO319855B1 (no) 2005-09-26
ES2283933T3 (es) 2007-11-01
PL336788A1 (en) 2000-07-17
AU750041B2 (en) 2002-07-11
PL194329B1 (pl) 2007-05-31
SK286674B6 (sk) 2009-03-05
JP2006265257A (ja) 2006-10-05
US6828447B2 (en) 2004-12-07
US6617352B2 (en) 2003-09-09
CA2289851C (en) 2009-03-10
CN1496740A (zh) 2004-05-19
TR199902803T2 (xx) 2000-07-21
EA012847B1 (ru) 2009-12-30
CN101284808A (zh) 2008-10-15
ID23877A (id) 2000-05-25
EA009987B1 (ru) 2008-04-28
IL178072A0 (en) 2006-12-31
PL343904A1 (en) 2001-09-10
HUP0004230A2 (hu) 2001-06-28
BR9809793A (pt) 2000-06-27
AU747801B2 (en) 2002-05-23
SK153199A3 (en) 2000-05-16
SK286392B6 (sk) 2008-09-05
CZ9904024A3 (cs) 2001-10-17
EP0981343B1 (en) 2005-09-14
IL132797A0 (en) 2001-03-19
EA199901026A1 (ru) 2000-08-28
CZ301985B6 (cs) 2010-08-25
US20050090487A1 (en) 2005-04-28
IL132798A0 (en) 2001-03-19
AU7571198A (en) 1998-12-08
KR20010012503A (ko) 2001-02-15
EA200601059A1 (ru) 2007-02-27
NO995544D0 (no) 1999-11-12
CN1977837B (zh) 2010-12-08
CA2428130A1 (en) 1998-11-19
KR20070008725A (ko) 2007-01-17
NZ501069A (en) 2000-07-28
WO1998051662A2 (en) 1998-11-19
NO316221B1 (no) 2003-12-29
ATE356113T1 (de) 2007-03-15
US20020188118A1 (en) 2002-12-12
KR100919883B1 (ko) 2009-09-30
ES2241139T3 (es) 2005-10-16
CZ301313B6 (cs) 2010-01-13
NO327603B1 (no) 2009-08-31
EA010183B1 (ru) 2008-06-30
ES2248901T3 (es) 2006-03-16
IL178072A (en) 2010-12-30
KR20010012504A (ko) 2001-02-15
KR20080066885A (ko) 2008-07-16
HUP0004230A3 (en) 2001-12-28
WO1998051662A3 (en) 2000-03-02
SK285695B6 (sk) 2007-06-07
CN1977837A (zh) 2007-06-13
EP0994853B1 (en) 2005-04-27
KR100882335B1 (ko) 2009-02-11
CN1263522A (zh) 2000-08-16
NZ528906A (en) 2005-06-24
BR9809819A (pt) 2001-09-18
DE69831566T2 (de) 2006-06-14
WO1998051289A2 (en) 1998-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301183B6 (cs) Sloucenina a farmaceutický prostredek s jejím obsahem
EP1464639B1 (en) Succinic acid ester of probucol for the inhibition of the expression of VCAM-1
AU2006202461B2 (en) Compositions and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
CA2562992C (en) Probucol analogues, and use thereof as anti-inflammatory inhibitors of vcam-1
AU2002300328B2 (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
EP1695959A1 (en) Compouds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
EP1726582A2 (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1
MXPA99010402A (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120514