CZ9904023A3 - Sloučenina a způsob inhibice exprese VCAM-1 - Google Patents

Sloučenina a způsob inhibice exprese VCAM-1 Download PDF

Info

Publication number
CZ9904023A3
CZ9904023A3 CZ19994023A CZ402399A CZ9904023A3 CZ 9904023 A3 CZ9904023 A3 CZ 9904023A3 CZ 19994023 A CZ19994023 A CZ 19994023A CZ 402399 A CZ402399 A CZ 402399A CZ 9904023 A3 CZ9904023 A3 CZ 9904023A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
butyl
tert
substituted
group
alkyl
Prior art date
Application number
CZ19994023A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ301183B6 (cs
Inventor
Russell M. Medford
Patricia K. Somers
Lee K. Hoong
Charles Q. Meng
Original Assignee
Atherogenics, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atherogenics, Inc. filed Critical Atherogenics, Inc.
Publication of CZ9904023A3 publication Critical patent/CZ9904023A3/cs
Publication of CZ301183B6 publication Critical patent/CZ301183B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

SLOUČENINA A ZPŮSOB INHIBICE EXPRESE VCAM-1
Oblast techniky
Tento vynález se týká způsobu a sloučeniny k inhibici exprese VCAM-1, a zvláště ošetřování onemocnění zprostředkovaných VCAM-1, která zahrnují kardiovaskulární a zánětlivá onemocnění.
Dosavadní stav techniky svou hlavní srdeční, je
Onemocnění srdečních koronárních cév (CHD, coronary heart disease) zůstává hlavní příčinou smrti v průmyslových zemích. Primární příčinou CHD je ateroskleróza, onemocnění vyznačující se ukládáním lipidů v cévní stěně arterií, které vede ke zúžení cévního průsvitu a nakonec ke kornatšní cévního systému.
Protože se ateroskleróza projevuje klinickou komplikací, ischemickou chorobou v průmyslových zemích stále hlavní příčinou smrti. Nyní se tedy přijímá, že ateroskleróza může začít lokálním poškozením arteriálních endotelií s následnou proliferací arteriálních buněk hladkého svalstva od mediální vrstvy k intimní vrstvě spolu s ukládáním lipidů a hromaděním pěnových buněk v místě poškození. Protože se vytvářejí postupně se stále více uzavírá může časem vést k ischemii nebo je žádoucí poskytnout způsoby inhibice rozvoje aterosklerózy u pacienta, který to potřebuje.
Kardiovaskulární onemocnění se připojuje k několika aterosklerotické pláty, postižená céva a to infarktu. Tudíž · · · · Λ · · · · · · · • · ·
4 99 4 9 4 kauzativním faktorům, které zahrnují hypercholesterolémii, hyperlipidémii a expresi VCAM-1 u cévních endoteliálních buněk.
Exprese VCAM-1 aterosklerozu, virové infekce
VLA-1 na neutrofilech, je selektivní adheze
Adheze leukocytů na endotel představuje základní, časný jev u široké škály zánětlivých stavů zahrnujících autoimunitní onemocnění a bakteriální a Mobilizace leukocytů k endotelu započne, jakmile indukovatelné receptory adhezních molekul na povrchu endoteliálních buněk vzájemně reagují s protireceptory na imunitních buňkách. Cévní endoteliální buňky určují, jaký typ leukocytů (monocyty, lymfocyty nebo neutrofily) se mobilizuje selektivní expresí specifických adhezních molekul, jako například adhezní molekuly cévní buňky-1 (VCAM-1), intracelulární adhezní molekuly-1 (ICAM-1) a Eselektinu. V nejčasnějším stadiu aterosklerotické léze se zde nachází endoteliální exprese VCAM-1 a selektivní mobilizace mononukleárních leukocytů, které exprimují integrinový protireceptor VLA-4. Díky selektivní expresi monocytech a leukocytech, avšak nikoli VCAM-1 důležitá při zprostředkování mononukleárních leukocytů. Následná konverze leukocytů na pěnové makrofágy má za následek syntézu široké Škály zánětlivých cytokinů, růstových faktorů a chemotaktických faktorů, které napomáhají šířit mobilizaci leukocytů a destiček, proliferaci buněk hladké svaloviny, aktivaci endoteliálních buněk a syntéze extracelulární matrix chrakteristické pro stárnutí aterosklerotického plaku.
VCAM-1 je mediátorem chronických zánětlivých onemocnění, jako například astmatu, revmatoidní artritidy a • · · · > · · · · · autoimunitního diabetů. Například je známo, že u astmatiků je zvýšená exprese VCAM-1 a ICAM-1 /Pilewski J.M. a kol.,
Am. J. Respir. Cell Moll. Biol. 12, 1-3 (1995); Ohkawara Y. a kol., Am. J. Respir. Cell Moll. Biol. 12, 4-12 (1995)/. Navíc blokáda integrinových receptorů pro VCAM-1 a ICAM-1 (VLA-4 a LFA-1) potlačila jak časnou, tak i pozdní fázi reakce u krysího modelu alergických reakcí dýchacích cest senzitizovaného ovalbuminem /Rabb A. a kol., J. Respir. Care Med. 149, 1186-1191 (1994)/. Je také zvýšena exprese endoteliálních adhezních molekul včetně VCAM-1 v mikrocirkulaci revmatoidního synovia /Koch A.E. a kol., Lab. Invest. 64, 313-322 (1991); Morales-Ducret J. a kol., .Immunol. 149, 1421-1431 (1992)/. Neutralizace protilátek orientovaných proti VCAM-1 nebo jejímu protireceptoru VLA-4 může opozdit nástup diabetů u modelu myši (NOD myši), u kterého se onemocnění spontánně vyvíjí. /Yang X.D. a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 90, 10 494-10 498 (1993); Burkly L.C. a kol., Diabetes 43, 523-534 (1994); Baron J.L. a kol., J. Clin. Invest. 93, 1700-1708 (1994)/. Monoklonální protilátky proti VCAM-1 mohou mít také příznivý účinek u zvířecích modelů rejekce transplantátu, což naznačuje, že inhibitory exprese VCAM-1 mohou být užitečné při předcházení rejekci transplantátu /Oroez C. G. a kol, Immunol. Lett. 32, 7-12 (1992)/.
VCAM-1 se buňkami exprimuje jak v podobě vázané na membránu, tak i v solubilní podobě. Ukázalo se , že solubilní podoba VCAM-1 in vitro indukuje chemotaxi vaskulárních endoteliálních buněk a stimuluje angiogenní a kol., Nátuře 376, 517solubilní VCAM-1 mají reakci rohovky u krysy /Koch A.F.
519 (1995)/. Inhibitory exprese potenciální terapeutickou hodnotu při léčbě onemocnění se silnou angiogenní složkou, která zahnují nádorový růst a metastázy /Folkman J. a Shing Y., Biol. Chem., 109314
10934 (1992)/.
VCAM-1 se u kultivovaných lidských vaskulárních endoteliálních buněk exprimuje po aktivaci lipopolysacharidem (LPS) a cytokiny, jako například interleukinem (IL-1) a tumor nekrotizujícím faktorem (TNFa). Tyto faktory nejsou selektivní pro aktivaci exprese adhezní molekuly buňky.
US patent č. 5 380 747 podle Medforda a kol. poučuje o použití dithiokarbamátů, jako například pyrrolidindithiokarbamátů k ošetřování kardiovasulárních a jiných zánětlivých onemocnění.
US patent č 5 750 351 podle Medforda a kol. a WO 96/30415 podle Emory University popisuje objev, že polynenasycené mastné kyseliny (polyunsaturated fatty acids, PUFAs) a jejich hydroperoxidy (ox-PUFAs), které jsou důležitými složkami oxidativně modifikovaných lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), zvyšují expresi VCAM-1, avšak nikoliv intracelulární adhezní molekuly-1 (ICAM-1) nebo Eselektinu, u lidských aortálních endoteliálních buněk mechanismem, který není zprostředkován cytokiny nebo jinými necytokinovými signály. To je podstatný objev důležité a dříve neznámé biologické cesty imunitních odpovědí zprostředkovaných VCAM-1.
Genovou expresi VCAM-1, avšak nikoliv ICAM-1 nebo Eselektinu, na buněčném povrchu zvyšují jako nevymezující příklady kyselina linolová, kyselina linolenová, kyselina arachidonová, hydroperoxid kyseliny linolové (13-HPODE) a hydroperoxid kyseliny arachidonové (15-HPETE). Nasycené mastné kyseliny (jako například kyselina stearová) a mononenasycené mastné kyseliny (jako například kyselina olejová) nezvyšují expresi VCAM-1, ICAM-1 nebo E-selektinu.
Indukce VCAM-1 pomocí PUFAs a jejich hydroperoxidů mastných kyselin je potlačena dithiokarbamáty, včetně • · ·
pyrrolidindithiokarbamátů (PDTC). To ukazuje, že indukce je zprostředkována oxidovanou signální molekulou, a že indukci se předchází, jestliže se blokuje oxidace molekuly (tj. nedojde k oxidaci), zvrátí se (tj. signální molekula se redukuje), nebo jestliže se jinak předejde interakci redoxního modifikovaného signálu s jeho regulačním cílovým místem.
Buňky, které jsou chronicky vystaveny vyšším nebo normálním hladinám polynenasycených mastných kyselin nebo jejich oxidovaným protikladům, mohou iniciovat imunitní odpověď, která je normální, a která nemá podíl na přítomném ohrožení, vedoucím k chorobnému stavu. Hypersenzitizace vaskulárních endoteliálních buněk na PUFAs a ox-PUFAs může urychlit tvorbu například aterosklerotického plátu.
Na základě těchto objevů byl popsán ve WO 95/30415 způsob ošetřování aterosklerózy, postangioplastické restenózy, onemocnění koronárních arterií, angíny, malých arterií a jiných kariovaskulárních stejně jako nekardiovaskulárních zánětlivých zprostředkovaných VCAM-1, který zahrnuje snížení koncentrace nebo předcházení tvorbě polynenasycených mastných kyselin, které zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na oxidovanou kyselinu linolovou (C18A9,12) , kyselinu linolenovou (Ci8A6,9'12) , kyselinu onemocněni onemocnění, onemocnění odstranění, oxidovaných kyselinu eikosatrienovou (C20A arachidonovou (C2oA8,11'14) .
Nevymezující příklady nekardiovaskulárních zánětlivých onemocnění, které jsou zprostředkovány VCAM-1, zahrnují revmatoidní artritidu, astma, dermatitidu a roztroušenou sklerózu.
• to »to totototo • · · · I • · · 4 •to ·*
Hypercholesterolémie a hyperlipidémie
Hypercholesterolémie je důležitý rizikový faktor spojený s kardiovaskulárním onemocněním. Sérové lipoproteiny jsou přenašeči lipidů v cirkulaci. Lipoproteiny se klasifikují podle své hustoty: chylomikrony, lipoproteiny s velmi nízkou hustotou (very low density lipoproteins, VLDL), lipoproteiny s nízkou hustotou (low density lipoproteins, LDL) a lipoproteiny s vysokou hustotou (high density lipoproteins, HDL) . Chylomikrony se především účastní transportu triglyceridů potravy a cholesterolu z intestina do tukové tkáně a jater. VLDL transportují endogenně syntetizované triglyceridy z jater do tukové a jiných tkání. LDL transportují cholesterol do periferních tkání a regulují hladiny endogenního cholesterolu v těchto tkáních.HDL transportují cholesterol z periferních tkání do jater. Cholesterol arteriální stěny pochází téměř výhradně z LDL /Brown a Goldenstein, Ann. Rev.
223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31, pacientů s nízkými hladinami LDL je rozvoj aterosklerózy vzácný.
Steinberg a kol., N. Eng. J. Med. 320, 915-924 (1989) se domníval, že přeměna lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) na oxidativně modifikované LDL (οχ-LDL) reaktivními formami kyslíku je hlavním jevem, aterosklerózu. Oxidované LDL skládající se nejméně z několika chemicky odlišných oxidovaných látek, z nichž každá, samotná nebo v kombinaci, může regulovat cytokiny aktivovanou genovou expresi adhezní molekuly. Hydroperoxidy mastných kyselin, jako například
Biochem. 52, 97 (1980)/. U který zahajuje a rozvíjí mají komplexní strukturu, hydroperoxid kyseliny linolové (13-HPODE] se tvoří z volných mastných kyselin lipoxygenázami a jsou důležitou složkou oxidovaných LDL.
Předpokládá se, že tvorba oxidovaných lipidů se uskuteční působením systému buněčné lipoxygenázy, a že lipidy se následně přesunou do LDL. Potom propagační reakce uvnitř LDL, katalyzovaná kovy a/nebo sulfhydrylovými sloučeninami.
oxidované následuje přechodnými
Předchozí výzkumy ukázaly, že modifikace mastných kyselin kultivovaných endoteliálních buněk může změnit jejich citlivost k oxidativnímu poškození, přičemž suplementace polynenasycenými mastnými kyselinami (PUFA) zvyšuje citlivost k oxidativnímu pošození. Suplementace kultivovaných endoteliálních buněk nasycenými nebo mononenasycenými mastnými kyselinami snižuje jejich citlivost k oxidativnímu poškození, zatímco suplementace polynenasycenými mastnými kyselinami (PUFA) zvyšuje citlivost k oxidativnímu poškození.
Použitím HPLC analýzy s reverzní fází nativních a zmýdelněných tekutých extraktů LDL se ukázalo, že 13-HPODE je predominantní oxidovanou mastnou kyselinou v LDL, oxidovaných aktivovanými lidskými monocyty. Chronické vystavení oxidovaným LDL poskytuje oxidační signál vaskulárním endoteliálním buňkám, možný prostřednictvím specifického hydroperoxidu mastné kyseliny, který selektivně zvyšuje genovou expresi VCAM-1 indukovanou cytokiny.
Nepříliš dobře definovaným mechanismem odnímají oblasti cévních stěn s predispozicí k ateroskleróze přednostně cirkulující LDL. Málo známou cestou potom endoteliální, hladkého svalstva a/nebo zánětlivé buňky přeměňují LDL na oxidované LDL. Na rozdíl od LDL, které jsou vychytávány LDL receptorem, oxidované LDL vychytávají mohutně monocyty scavenger receptorem, jehož exprese na rozdíl od LDL receptoru není inhibována, jestliže se zvýší obsah intracelulámích lipidů. Tudíž monocyty pokračují ve vychytávání oxidovaných LDL a stávají se lipidy nasycenými • · makrofágovými pěnovými buňkami, které vytváří tukový proužek.
Nyní existuje velké množství dokladů ukazujících, že hypercholesterolémie je důležitým rizikovým faktorem spojeným s onemocněním srdce. Například v prosinci 1994 došel National Institute of Health Consensus Development Conference Panel k závěru, že trvalé snížení zvýšených hladin krevního cholesterolu (přesně krevních hladin LDLcholesterolu) bude snižovat riziko srdečních příhod způsobených onemocněním koronárních cév.
Typicky se cholesterol v krvi teplokrevných živočichů přenáší v určitých lipoproteinových komplexech, jako například chylomikronech, lipoproteinech VLDL, LDL a HDL. Široce se připouští, že LDL fungují způsobem, který přímo vyústí v ukládání LDL-cholesterolu v cévní stěně a HDL fungují způsobem, který vyústí ve vychytávání cholesterolu částicemi HDL z cévní stěny a jeho transportu do jater, kde se metabolizuje /Brown a Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1993); Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97 (1980)/. V různých epidemiologických studiích například dobře korelují hladiny LDL cholesterolu s rizikem onemocnění koronárních cév, zatímco hladiny HDL cholesterolu jsou spojeny se srdečním onemocněním koronárních cév naopak /Patton a kol., Clin. Chem. 29, 1980 (1983)/. Obecně se odborníkem v oboru přijímá, že snížení abnormálně vysokých hladin LDL cholesterolu je účinnou terapií nejen při léčbě hypercholesterolémie, ale také při léčbě aterosklerózy.
Kromě toho existuje doklad založený na zvířecích a laboratorních poznatcích, že peroxidace LDL lipidů, jako například částí nenasycených mastných kyselin esterů cholesterolu a fosfolipidů LDL, usnadňuje akumulaci cholesterolu v monocytech/makrofázích, které se popřípadě transformují na pěnové buňky a začínají se ukládat • · · • · · ·« ···· v subendoteliální oblasti cévní stěny. Akumulace pěnových buněk v cévní stěně se rozpoznává jako počátečný jev při vytváření aterosklerotického plátu. Tudíž se domnívá, že peroxidace LDL lipidů je důležitým předpokladem pro snadnou akumulaci cholesterolu v cévní stěně, a následnému vytváření aterosklerotického plátu. Například se ukázalo, že monocyty/makrofágy vychytávají a degradují nativní LDL v relativně nízkých koncentracích a bez výrazné akumulace cholesterolu. Na rozdíl od toho se oxidované LDL vychytávají těmito monocyty/makrofágy v mnohem vyšších koncentracích a s výraznou akumulací cholesterolu /Parthasarathy a kol·., J. Clin. Invest. 77. 641 (1986)/. Je tudíž žádoucí poskytnout způsob inhibice peroxidace LDL lipidů u pacienta, který to potřebuj e.
Zvýšené hladiny cholesterolu jsou spojeny s mnoha chorobnými stavy, které zahrnují restenózu, angínu, mozkovou aterosklerózu a xantom. Je žádoucí poskytnout způsob snížení plazmatíckého cholesterolu u pacientů s výskytem, nebo s rizikem rozvoje restenózy, angíny, mozkové aterosklerózy, xantomu a jiných chorobných stavů spojených se zvýšenými hladinami cholesterolu.
Protože se zjistilo, že hypercholesterolémie je způsobená zvýšením LDL (hyperlipidémií), je snahou snížit hladiny LDL dietní léčbou. Existuje několik druhů léčiv, které se obvykle používají ke snížení hladin LDL, zahrnujících sekvestranty žlučových kyselin, kyselinu nikotinovou (niacin) a inhibitory 3-hydroxy-3methylglutarylkoenzym A-reduktázy (inhibitory HMG CoAreduktázy). Probukol a fibrátové deriváty se někdy používají jako doplňková léčba, obvykle v kombinaci s jinými léčebnými postupy. Inhibitory HMG CoA-reduktázy se nazývají statiny nebo vastatiny. Statiny patří mezi v současnosti nejúčinnější obchodně dostupné účinné látky proti • ·
• · ·Α ·· ♦ · · · « « · « • A A A · · • A A A · · A • · 9 9 9 9
999 99 9 9 9 99 hypercholesterolémii a zahrnují pravastatin (Pravchol, Bristol Myers Squibb), atorvastatin (Warner Lambert/Pfizer), simvastatin (Zocor, Merck), lovastatin (Mevacor, Merck) a fluvastatin (Lescol) .
Záznamy naznačují, že aterogenní účinky lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) mohou být částečně zprostředkovány jejich oxidativní modifikací. Ukázalo se, že probukol má potenciální antioxidační vlastnosti, a že blokuje oxidativní modifikaci LDL. V souladu s těmito zjištěními se ukázalo, že probukol opravdu zpomaluje rozvoj aterosklerózy u LDL receptor deficientních králíků, jak uvádí Carew a kol., Proč. Nati. Acad. Sci USA 84, 7725 - 7729 (1987). Nejspíše je probukol účinný proto, že je velmi dobře rozpustný v tucích a transportuje se lipoproteiny, a tím je chrání proti oxidativnímu poškození.
Probukol chemicky patří k široce používaným potravním doplňkům 2, [3]-terč.butyl-4-hydroxyanisolu (BHA) a 2,6diterc. Butyl-4-methylfenolu (BHT). Jeho úplný chemický název je 4,4'-(isopropylidendithio)-bis-(2,6-diterc.
butylfenol).
Probulkol se přednostně používá ke snížení sérových hladin cholesterolu u pacientů s hypercholesterolémii. Probukol se obvykle podává ve formě tablet dostupných pod ochrannou známkou Lorelco®. Bohužel probukol je ve vodě téměř nerozpustný a nemůže se tudíž aplikovat intravenózně. Ve skutečnosti se probukol in vitro díky své malé mísitelnosti s pufry a mediem pro buněčnou kultivaci absorbuje buňkami špatně. Pevný probukol se do krve absorbuje málo a vylučuje se v podstatě v nezměněné formě. Dále se probukol ve formě tablety absorbuje u různých pacientů významně odlišnou rychlostí a v odlišných množstvích. V jedné ze studií /Heeg a kol., Plasma levels of probucol in man after single and repeated oral doses, v: La • ·
Nouvelle Presse Medicale 9, 2990 - 2994 (1980)/ se zjistilo, že se vrcholové koncentrace probukolu v séru liší u jednotlivých pacientů faktorem 20. V další studii /Kazua a kol., J. Lipid Res. 32, 197 - 204 (1991)/ se pozorovala inkorporace probukolu v množství menším než přibližně pg/106 buněk, jestliže se endoteliální buňky 24 h inkubovaly s 50 μΜ probukolu.
US patent č. 5 262 439 podle Parthasarathy zveřejňuje analoga probukolu se zvýšenou rozpustností ve vodě, ve kterém jsou jedna nebo obě hydroxylové skupiny nahrazeny esterovými skupinami, které u sloučeniny zvyšují rozpustnost ve vodě. V jednom ze ztělesnění je substituent zvolen ze skupiny, která se skládá z monoesteru nebo diesteru probukolu a kyseliny jantarové, kyseliny glutarové, kyseliny adipové, kyseliny seberové, kyseliny sebakové, kyseliny azelaové nebo kyseliny maleinové. V dalším ztělesnění je derivátem probukolu monoester nebo diester, ve kterém se ester skládá z alkylové nebo alkenylové skupiny, která zahrnuje funkční skupinu zvolenou ze skupiny skládající se ze skupiny karboxylové kyseliny, aminoskupiny, soli aminoskupiny, amidoskupin a aldehydových skupin.
Ve skupině francouzských patentů se zveřejňuje, že určité deriváty probukolu jsou hypocholesterolemické a hypolipemické účinné látky: francouzský patent č. 2 168 137 (bis-4-hydroxyfenylthioalkanové estery), francouzský patent č. 2 140 771 (estery probukolu a kyseliny tetralinylfenoxyalkanové), francouzský patent č. 2 140 769 (deriváty probukolu a kyseliny benzofuryloxyalkanové), francouzský patent č. 2 134 810 /bis-(3-alkyl-5-terc. alkyl4-thiazol-5-karboxy)fenylthioalkany/, francouzský patent č.
133 024 (bis-(4-nikotinoyloxyfenylthio)propany/ a francouzský patent č. 2 130 975 /bis-(4fenoxyalkanoyloxy)fenylthioalkany/.
• · ·· · · ·· ·· · · · · • · · · · · • ······ • · · · · · ··· ··· ·· ··
V US patentu č. 5 155 250 podle Parkera a kol. se zveřejňuje, že 2,6-dialkyl-4-silylfenoly jsou antisklerotické účinné látky. Stejné sloučeniny jsou zveřejněny jako účinné látky snižující hladinu cholesterolu v mezinárodním patentu č. 95/15760 publikovaném 15.června 1995. V US patentu č. 5 608 095 podle Parkera a kol. se zveřejňuje, že alkylované 4-silylfenoly inhibují peroxidaci lipoproteinů LDL, snižují hladinu cholesterolu a inhibují expresi VCAM-1, a jsou tudíž užitečné při ošetřování aterosklerozy.
Ve skupině evropských patentů a podle Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha jsou zveřejněny fenolické thioestery k použití při ošetřování arteriosklerózy. V evropském patentu č.348 203 jsou zveřejněny fenolické thioestery, které inhibují denaturaci částic LDL a inkorporaci částic LDL do makrofágů. Sloučeniny jsou užitečné jako antiarteriosklerotické účinné látky. Deriváty těchto sloučenin a kyseliny hydroxamové jsou zveřejněny v evropském patentu č. 405 788 a jsou užitečné při ošetřování arteriosklerózy, vředů, zánětu a alergie. Karbamoylové deriváty a kyanoderiváty fenolických thioetherů jsou zveřejněny v US patentu č. 4 954 514 podle Kita a kol.
V US patentu č. 4 752 616 podle Halí a kol. jsou zveřejněny kyseliny arylthioalkylfenylkarboxylové k ošetřování trombotických onemocnění. Zveřejněné sloučeniny jsou mimo jiné užitečné jako inhibitory agregace destiček při ošetřování koronární nebo mozkové trombózy a k inhibici bronchokonstrikce.
Ve skupině patentů podle Adir a kol. jsou zveřejněny substituované kyseliny fenoxyisomáselné a jejich estery užitečné jako antioxidační a hypolipidemické účinné látky. Tato skupina zahrnuje US patent č. 5 206 247 a 5 627 205 podle Regnier a kol. (který odpovídá evropskému patentu ·· ·* · · ·· ·· • · · · ·· ·· · · · · • · · · · · · · · • · · · · ······ • · · · · · · · · ·· ···· ··· ··· «· ··
č.621 255) a evropský patent č. 763 527.
V mezinárodním patentu č. 97/15546 podle společnosti
Nippon Shinyaku, spol.s.r.o. jsou zveřejněny deriváty karboxylových kyselin k ošetřování arteriosklerózy, ischemických onemocnění srdce, mozkového infarktu a postPTCA restenózy.
Chemická společnost Dow je vlastníkem patentů hypolipidemicky účinných 2-(3,5-diterc.butyl-4hydroxyfenyl)thíokarboxamidů. Například v US patentu č. 4 029 812, č. 4 076 841 a 4 078 084 podle Wagner a kol. Jsou zveřejněny tyto sloučeniny ke snížení hladin lipidů v krevním séru, zejména cholesterolu a triglyceridů.
Díky faktu, že kardiovaskulární onemocnění je v současnosti v USA hlavní příčinou úmrtí, a že devadesát procent kardiovaskulárních onemocnění se v současnosti diagnostikuje jako ateroskleróza, existuje výrazná potřeba nalézt nové způsoby a farmaceutické účinné látky k jejich ošetřování. Pro tento záměr je důležitá identifikace a zpracování specifických oxidovaných biologických sloučenin, které působí jako selektivní regulátory exprese mediátorů zánětlivého procesu, a zejména VCAM-1. Obecnějším záměrem je určit selektivní způsoby k potlačení exprese genů citlivých na redoxní reakce nebo k aktivaci genů citlivých na redoxní reakce, které jsou potlačeny.
Tudíž předmětem tohoto vynálezu je poskytnout nové sloučeniny, přípravky a způsoby ošetřování kardiovaskulárních a zánětlivých onemocnění. Dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí nových sloučenin a přípravků, které jsou užitečné jako inhibitory peroxidace DDL lipidů.
Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí nových sloučenin a přípravků, které jsou užitečné jako antiaterosklerotické účinné látky.
• »
Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí nových sloučenin a přípravků, které jsou užitečné jako účinné látky snižující hladiny LDL-lipidů.
Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí nových sloučenin, přípravků a způsobů k selektivní inhibici exprese VCAM-1.
Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí způsobu ošetřování onemocnění, které je zprostředkované expresí nebo supresí genu citlivého na redoxní reakce, například MCP-1, IL-β a trombinového receptorů.
Souhrnný popis vynálezu
Tento vynález poskytuje sloučeninu, přípravek a způsob inhibice exprese VCAM-1, a tudíž se může použít k ošetřování onemocnění zprostředkovaného VCAM-1, který zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo její farmaceuticky přijatelné soli, popřípadě ve farmaceuticky přijatelné nosné látce.
Sloučeniny mají obecný vzorec I
ve kterém
X představuje atom kyslíku, síry, skupinu SO, S02, CH2 nebo NH, mezerník představuje skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující skupiny -(CH2)n-, - (CH2) n-C0~, - (CH2) n-N-, - (CH2) n-0-,
- (CH2) n-S-ř - (CH2O) -, - (OCH2) -, - (SCH2) -, - (CH2S) -, - (aryl-O) -(O-aryl)-,-(alkyl-O)-,-(O-alkyl)-, kde n má hodnotu 0,1,2,3,4,5, 6,7,8, 9, nebo 10,
Y představuje substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylthioskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylthioalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfinylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfinylalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfonylalkylovou skupinu, skupinu obecného vzorce
NH2, NHR, NR2, SO2OH, OC(O)R, C(O)OH, C(O)OR, C(O)NH2. C(O)NHR, C(O)NR2, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2,
R představuje alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou alkenylovou skupinu, skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, skupinu, alkylkarboxylovou substituovanou skupinu, arylovou alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, která může být substituovaná, arylovou skupinu, substituovanou ♦
Λ « * • · · • · · · I arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, alkarylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a kde jsou substituenty na skupinách Ri nebo R2 zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovou skupinu a acyloxyskupinu,
R3 a R4 nezávisle představují jakoukoliv skupinu, která neovlivňuje jinak nepříznivě požadované vlastnosti molekuly, zahrnující atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce R2.
Sloučenina obecného vzorce II má strukturu
Me Me oAA Ro (II)
ve které
Ra, Rb, Rc< a Ra nezávisle představuj í jakokoliv skupinu,
která neovlivňuje j inak nepříznivě požadované
vlastnosti molekuly, zahrnující atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, která může být substituovaná, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, alkarylovou skupinu, substituovanou alkarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, substituenty na skupinách obecného vzorce Ra, Rb, Rc, a Rd jsou zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu
4 · · substituovanou atomem halogenu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovou skupinu a acyloxyskupinu,
Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, uhovodíkovou skupinu,
skupinu obecného (CH2)n-Rh, kde vzorce -(CH2) Re z -C(O)- -Rg a -C(0)~
(a) jestliže Ra, Rbz Rq r S Rd každý představuje
terč.butyl, Z nesmí představovat atom vodíku a
(b) jestliže Ra, Rbz Rc r a každý představuj e
terč.butyl, Z nesmí představovat zbytek kyseliny j antarové,
Re je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, acyloxyskupinu, substituovanou acyloxyskupinou, karboxyskupinu, skupinu obecného vzorce COOR, -CH(OH)Rk, hydroxyskupinu, skupinu C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2,
Rg je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou • · ♦
•« ·· • · · · · · « i8 • · · · ·· ···· ·»· · skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu,
Rh je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinou, acyloxyskupinu, substituovanou acyloxyskupínou, karboxyskupinu, skupinu obecného vzorce COOR, -CH(OH)Rk, hydroxyskupinu, O-fosfát, skupinu C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, nebo v alternativním ztělesnění mohou Re, Rg, a Rh nezávisle představovat substituent zvyšující rozpustnost sloučeniny ve vodě, který zahrnuje, ale neomezuje se pouze na C(0)mezerník-SO3-H, kde mezerník má výše definovaný význam, C(0)mezerník-SO3M, kde M představuje atom kovu použitý k vytvoření farmaceuticky přijatelné soli, například atom sodíku, C (0)-mezerník-PO3H2, C(0)-mezerní k-PO3M2, C(0)mezerník-P03HM, C(0)-mezerník-PO4H, C(0)-mezerník-PO4M, SO3M, -PO3H2, -PO3M2, -PO3HM, cyklické fosfáty, polyhydroxyalkylovou skupinu, uhlovodíkové skupiny, C (0) -mezerník- [0 (Ci_3alkyl) p] n, kde n má výše definovanou hodnotu a p má hodnotu 1,2 nebo 3, - [0 (Ci_3alkyl) p] n, karboxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, N,N-dialkylaminoalkylovou skupinu, pyridinylalkylovou skupinu, imidazoylalkylovou skupinu, morfolinylalkylovou skupinu, pyrrolidinylalkylovou skupinu, thiazolinylalkylovou, piperidinylalkylovou skupinu, morfolinylhydroxyalkylovou skupinu, N-pyrrolylovou, piperazinylalkylovou skupinu, N-alkylpíperazínylalkylovou, triazolylalkylovou skupinu, tetrazolylalkylovou skupinu, tetrazolylaminoalkýlovou skupinu nebo thiazolylaminoalkylovou skupinu, kde uvedenou alkylovou skupinu představuje nižší alkyl.
Tento vynález obecně poskytuje způsob ošetřování kardiovaskulárních a zánětlivých onemocnění u pacienta, který to potřebuje, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II řečenému pacientovi.
Tento vynález dále poskytuje způsob inhibice peroxidace lipidů LDL u pacienta, který to potřebuje, zahrnující podání antioxidativně účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II řečenému pacientovi.
V alternativním ztělesnění se poskytuje způsob potlačení exprese genu citlivého na' redoxní reakce nebo aktivace genu, který je potlačen cestou citlivosti na redoxní reakce, zahrnující podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II k prevenci oxidace oxidovaného signálu, a typicky oxidace PUFA.
Zástupci genů citlivých na redoxní reakce, které se účastní v prezentaci imunitní reakce zahrnují, ale neomezují se pouze na ty, které exprimují cytokiny zapojené do iniciace imunitní reakce (například IL-Ιβ), chemotaktické faktory, které napomáhají migraci zánětlivých buněk do místa poranění (například MCP-1), růstové faktory (například IL-6 a trombinový receptor) a adhezní molekuly (například VCAM-1 a E-selektin).
Detailní popis vynálezu methyl, ethyl, isobutyl, terč.
nebo více skupinami alkylovou skupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu,
Výraz alkylová skupina, jak se zde používá, se týká, pokud není definováno jinak, nasycené přímé, rozvětvené nebo cyklické, primární, sekundární nebo terciární uhlovodíkové skupiny s jedním až deseti atomy uhlíku, a přesněji zahrnuje propyl, isopropyl, cyklopropyl, butyl, butyl, pentyl, cyklopentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, 3methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl a 2,3-dimethylbutyl.
Alkylová skupina může být popřípadě substituovaná jednou zvolenými ze skupiny zahrnující halogenoskupinu, hydroxyskupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, alkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, aryloxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, kyselinu sulfonovou, síran, kyselinu fosfonovou, fosfát nebo fosfonát, podle nutnosti buďto nechráněné, nebo chráněné, jak je známo oborníkovi v oboru, například jak uvádí Greene a kol., Protective groups in organic synthesis, John Wiley a synové, 2. vyd, 1991 tímto začleněným odkazem.
Výraz nižší alkyl, jak se zde používá, se týká, pokud není definováno jinak, nasycené přímé, rozvětvené, nebo jeli to vhodné, cyklické (například cyklopropylové) alkylové skupiny.
Také výraz alkylenová skupina se týká nasyceného diylového uhlovodíkového zbytku s přímým nebo rozvětveným skupinu, acylovou alkylaminoskupinu, aryloxyskupinu, sulfonovou, síran, uspořádáním sestaveného z jednoho až deseti uhlíkových atomů. V tomto výrazu je zahrnutý methylen, 1,2-ethan-diyl, 1,1-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,2-propandiyl, 1,3butandiyl, 1,4-butandiyl a podobně. Alkylenová skupina může být popřípadě substituovaná jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou halogenoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, skupinu, acyloxyskupinu, aminoskupinu, arylaminoskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, kyselinu kyselinu fosfonovou, fosfát nebo fosfonát, podle nutnosti buďto nechráněné, nebo chráněné, jak je známo oborníkovi v oboru, například jak uvádí Greene a kol., Protective groups in organic synthesis, John Wiley a synové, 2. vyd, 1991 tímto začleněným odkazem.
Výraz (CH2)n— představuje nasycený uhlovodíkový diylový zbytek s uspořádáním přímého řetězce. Výraz n se definuje jako hodnota 0 až 10. Řetězec -(CH2)n~ tudíž představuje vazbu (tj., když n = 0), methylen, 1,2-ethandiyl nebo 1,3-propandiyl, atd.
Výraz arylová skupina, jak se zde používá, se týká, pokud není definováno jinak, fenylu, bifenylu nebo naftylu, a výhodně fenylu. Výraz aralkylová skupina, jak se zde používá, se týká, pokud není definováno jinak, arylové skupiny, jak se definuje výše, připojené k molekule alkylovou skupinou, jak se definuje výše. Výraz alkarylová skupina, jak se zde používá, se týká, pokud není definováno jinak, alkylové skupiny, jak se definuje výše, připojené k molekule arylovou skupinou, jak se definuje výše. V každé z těchto skupin může být alkylová skupina popřípadě substituována, jak se popisuje výše a arylová skupina může být popřípadě substituována jednou nebo více skupinami zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu,
9 aryloxyskupinu, sulfonovou, síran, zahrnuty fenyl, tríhydroxyfenyl, triethoxyfenyl,
3,4,53,4,53,5halogenoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, arylaminoskupinu, Alkoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, kyselinu kyselinu fosfonovou, fosfát nebo fosfonát, podle nutnosti buďto nechráněné nebo chráněné, jak je známo odborníkovi v oboru, například jak uvádí Greene a kol., Protective groups in organic synthesis, John Wiley a synové, 2.vyd, 1991. Jmenovitě jsou v oblasti výrazu arylová skupina naftyl, fenylmethyl, fenylethyl,
3,4,5-trimethoxyfenyl,
4-chlorfenyl, 4-methylfenyl, diterc.arylbutyl-4-hydroxyfenyl, 4-fluorfenyl, 4-chlor-lnaftyl, 2-methyl-l-naftylmethyl, 2-naftylmethyl, 4chlorfenylmethyl, 4-terc.arylbutylfenyl, 4-terc.
arylbutylfenyImethyl a podobně.
Výraz chráněné, jak se zde používá, a pokud není definováno jinak, se týká skupiny, která se připojuje k atomu kyslíku, dusíku nebo fosforu, aby předcházela jejich další reakci nebo k jiným účelům. Odborníkovi v oblasti organické syntézy je známa široká škála skupin chránících kyslík nebo dusík.
Výraz halogenoskupina, jak se zde používá, zahrnuje atom chlóru, bromu, jodu a fluoru.
Výraz alkoxyskupina, jak se zde používá, a pokud není definováno jinak, se týká skupiny se struktorou -O-alkyl, kde alkylová skupina má význam definovaný výše.
Výraz acylová skupina, jak se zde používá, se týká skupiny obecného vzorce C(O)R', kde R' představuje alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkarylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkarylovou skupinu, kde tyto skupiny mají výše definovaný význam.
* · » ♦ · • · · • · • ♦ • · » ···· • · ·· kyselinou kyselinou
Jak se zde používá, výraz polynenasycená mastná kyselina (PUFA) se týká mastné kyseliny (typicky Cs až C24) , která má nejméně dvě alkenylové vazby, a zahrnuje, ale není omezen na kyselinu linolovou (Cigá9,12), kyselinu linolenovou (Ci8á6'9'12) , kyselinu arachidonovou (C2oh8,11'14) .
Výraz oxidovaná polynenasycená mastná kyselina (oxPUFA) se týká nenasycené mastné kyseliny, ve které se nejméně jedna z alkenylových vazeb převede na hydroperoxid. Nevymezujícími příklady jsou 13-HPODE a 15-HPETE.
Výraz farmaceuticky přijatelné soli nebo komplexy se týká solí nebo komplexů, které udržují požadovanou biologickou účinnost sloučenin tohoto vynálezu a projevují minimální nežádoucí toxikologické účinky. Nevymezujícími příklady těchto solí jsou (a) adiční soli s kyselinami vytvořené s anorganickými kyselinami (například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, sírovou, kyselinou fosforečnou, dusičnou a podobně) a soli vytvořené s organickými kyselinami, jako například s kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou tannovou, kyselinou pamoovou, kyselinou alginovou, kyselinou polyglutamovou, kyselinou naftalensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou a kyselinu polygalakturonovou, (b) adiční soli s bázemi vytvořené s kationty kovů, jako například zinkem, vápníkem, bismutem, baryem, hořčíkem, mědí, kobaltem, niklem, kadmiem, a podobně, nebo s kationtem,
N,N-dibenzylethylendiaminu, D-glukosaminu, tetraethylamonia nebo ethylendiaminu, nebo (c) kombinace (a) a (b) , například sůl tannátu zinečnatého, a podobně. V této definici jsou také zahrnuty farmaceuticky přijatelné kvartérní soli známé odborníkovi v oboru, které jmenovitě sodíkem, vytvořeným hliníkem, draslíkem z amoniaku, • · .
• · · • ···· 9 zahrnují kvartérní amonné soli obecného vzorce -NR+A, kde R má výše definovaný význam a A představuje protiiont zahrnující chlorid, bromid, jodid, O-alkyl, toluensulfonát, methylsulfonát, sulfonát, fosfát nebo karboxylát (jako například benzoát, sukcinát, acetát, glykolát, maleát, malát, citrát, tartrát, askorbát, benzoát, cinnamoát, mandeloát, benzoát a difenylacetát.
Onemocnění zprostředkovaná VCAM-1 zahrnují, ale neomezují se pouze na aterosklerózu, postangioplastickou restenózu, onemocnění koronárních arterií, angínu, malých arterií a jiná kardiovaskulární stejné jako nekardiovaskulární zánětlivá jako například revmatoidní artritidu, osteoartritidu, astma, dermatitidu, roztroušenou sklerózu a psoriázu.
V jednom ze ztělesnění tento vynález představuje způsob ošetřování onemocnění zprostředkovamých expresí VCAM-1, který zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce I onemocněni onemocnění, onemocnění,
ve kterém
X představuje atom kyslíku, síry, skupinu SO, SO2, CH2 nebo NH, mezerník představuje skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující skupiny -(CH2)n-, - (CH2) „-C0-, - (CH2) n-N-, - (CH2) n-O-,
- (CH2) „-S-, - (CH2O) - (OCH2) - (SCH2) - (CH2S) -, - (aryl-O) -(O-aryl)-(alkyl-0)-(O-alkyl)-, kde n má hodnotu 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,nebo 10,
Y představuje arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu • · ·» • · · ♦ t ♦ ♦ · ft * · · » · · <
9t ·· skupinu, heteroarylovou heteroarylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, skupinu NH2, NHR, NR2, SO2-OH, OC(O)R, C(O)OH, C(O)OR, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2,
R představuje alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Rx a R2 nezávisle představují přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, která může být substituovaná, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, alkylarylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a kde jsou substituenty na skupinách Ri nebo R2 zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovou skupinu a acyloxyskupinu,
R3 a R4 nezávisle představují jakoukoliv skupinu, která neovlivňuje jinak nepříznivě požadované vlastnosti molekuly, zahrnující atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce Ri.
Upřednostňované sloučeniny tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce (I), >· ···· ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezerník představuje skupinu -(CH2) n~nebo-(CH2) n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, skupinu NH2, NHR, NR2, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acyloxyskupinu a substituovanou acyloxyskupinu,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupínou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až deseti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce Ri.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, S02, mezerník představuje skupinu - (CH2)n-nebo- (CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, skupinu NH2, NHR, NR2, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, • 0 « • · · acyloxyskupinu a substituovanou acyloxyskupinu,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, S02, mezerník představuje skupinu - (CH2) „-nebo-(CH2) n -C0-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje arylovou skupinu, arylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOR, CONH2, CONHR, C0NR2, - (CH2) m-OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo polyhydroxysubstituovanou rozvětvenou alkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, skupinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR, heteroarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, skupinou CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR, NH2, NHR, nr2, ·♦ ·· • · · 1 • # · « • · · · <
• · · « přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu substituovanou skupinou OCOR, SO2OH, COOH nebo COOR a skupinu OCOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Rx a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, S02, mezerník představuje skupinu - (CH2) n-nebo- (CH2) n-C0-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje arylovou skupinu, arylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo polyhydroXysubstituovanou rozvětvenou alkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, skupinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, • · alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou ·· · · skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, S02, mezerník představuje skupinu - (CH2)n-nebo- (CH2)n -C0-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituované alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo polyhydroxysubstituovanou rozvětvenou alkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, skupinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy, ·· • « • * · • · · · • · · ·· ····
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezerník představuje skupinu -(CH2)n-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2,
- (CH2)m--OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo polyhydroxysubstituovanou rozvětvenou alkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, skupinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy, skupina R může být dále substituovaná alkylovou skupinou, alkylkarboxylovou skupinou, alkylkarboxyalkylovou skupinou nebo alkylkarboxyarylovou skupinou,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
·· • · • · • · • ·
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, S02, mezerník představuje skupinu -(CH2)n-C0-, n má hodnotu 0 až
10,
Y představuje fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m“OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo polyhydroxysubstituovanou rozvětvenou alkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, skupinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Rx a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezerník představuje skupinu -(CH2) n-nebo-(CH2) n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo polyhydroxysubstituovanou rozvětvenou alkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, skupinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, S02, mezerník představuje skupinu -(CH2)n- nebo -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje fenylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, halogenoskupinou, nitroskupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou, skupinou COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH, kde m má hodnotu 0 až 10, haloalkylovou skupinou, mono nebo polyhydroxysubstituovanou rozvětvenou alkylovou skupinou, uhlovodíkovou skupinou, skupinou SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 nebo OCOR, • · ·· • · * • · • · • ·
9999 • C «* • · « • · * • fc 9
9 9 9 • 9 99
R představuje alkylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu nebo furanylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, S02, mezerník představuje skupinu -(CH2)n- nebo - (CH2) n -C0-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje heteroarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, skupinou CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu « · · · • · · · • · · · • · · · · · • ·· · · · · · j ; .· . : :
• · · · · ·· ···· ··· ··· zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, S02, mezerník představuje skupinu -(CH2)n-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje heteroarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, skupinou CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
R2 a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, S02, mezerník představuje skupinu -(CH2j n-C0-, n má hodnotu 0 až
10,
Y představuje heteroarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, která je mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, skupinou CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, S02, mezerník představuje skupinu - (CH2) n-nebo- (CH2) n -C0-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje isoxazolylovou skupinu nebo furanylovou skupinu, která může být popřípadě mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, skupinou CH2NH2, CH2NHR,
CH2NR2, COOH, COOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu
zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I) , ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezerník představuje skupinu - (CH2) n-nebo- (CH2) n~C0-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje isoxazolylovou skupinu, která může být popřípadě mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, skupinou CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezerník představuje skupinu - (CH2) n-nebo- (CH2) n~CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje furanylovou skupinu, která může být popřípadě mono nebo polysubstituovaná alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, skupinou CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, : i • · alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, S02, mezerník představuje skupinu -(CH2)n- nebo - (CH2)n-C0-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje skupinu NH2, NHR nebo NR2,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, S02, • ·
mezerník představuje skupinu -(CH2)n- nebo -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje skupinu NH2, NHR nebo NR2,
R představuje alkylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Rx a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezerník představuje skupinu -(CH2)n _< n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje skupinu NH2, NHR nebo NR2,
R představuje alkylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, S02, mezerník představuje skupinu -(CH2)n _CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje skupinu NH2, NHR nebo NR2,
R představuje alkylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy, • 9 9 9’ • » · • · · • · ··· ·
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, S02, mezerník představuje skupinu -(CH2)n~ nebo - (CH2)n~C0-, n má hodnotu 0 až 10,
Y je zvolený ze skupiny zahrnující přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu substituovanou skupinou OCOR, SO2OH, COOH nebo COOR, a skupinu OCOR,
R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu a arylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezerník představuje skupinu -(CH2)n- nebo - (CH2) n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y je zvolený ze skupiny zahrnující přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu substituovanou skupinou OCOR, SO2OH, COOH nebo COOR, a skupinu OCOR, φφ φφ • φ
« φ φ φ φ φφφφ
R představuje alkylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, S02, mezerník představuje skupinu -(CH2)n-, n má hodnotu 0 až 10,
Y je zvolený ze skupiny zahrnující přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu substituovanou skupinou OCOR, SO2OH, COOH nebo COOR, nebo skupinu OCOR,
R představuje alkylovou skupinu,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R< nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezerník představuje skupinu -(CH2)n -CO-, n má hodnotu 0 až
10,
Y je zvolený ze skupiny zahrnující přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu substituovanou skupinou OCOR,
R představuje alkylovou skupinu,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až
pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, S02, mezerník představuje skupinu -(CH2)n _ nebo -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje skupinu obecného vzorce OCOR,
R představuje alkylovou skupinu,
Rx a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezerník představuje skupinu -(CH2)n-A n má hodnotu 0 až 10,
Y představuje skupinu obecného vzorce OCOR,
R představuje alkylovou skupinu,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém
X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezerník představuje skupinu -(CH2)n-CO-, n má hodnotu 0 až
10,
Y představuje skupinu obecného vzorce OCOR,
R představuje alkylovou skupinu,
Ri a R2 nezávisle představují alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku.
Příklady tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, definované takto:
X = mezerník
X = mezerník
X = mezerník
X = mezerník
X =
S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = = H, R4 = = H,
= -CH2-, Y = 4-karboxymethylfenyl,
S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = = H, r4 = = H,
= —CH2—, Y = 4-nitrofenyl,
S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 * = H, r4 = = H,
= -(CH2)2-, Y = 4-nitrofenyl,
S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = = H, r4 = = H,
= —CH2—, Y = 4-karboxyethyl,
S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = = H, r4 = = H,
3,5-diterč.butyl-4-karboxypropanoylmezerník = -CH2-, Y
-oxy,
X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, r3 = H, r4 = H,
mezerník = -CH2-, Y = 4-karboxyfenyl,
X = S, Rl = terč.butyl, R2 = terč.butyl, r3 = H, r4 = H,
mezerník = -ch2-, Y = 1-acetyloxy-l-methylethyl,
X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, r3 = H, r4 = H,
mezerník = -ch2-, Y = 3-nitrofenyl,
X = s, Rl = terč.butyl, R2 = terč.butyl, r3 = H, r4 = H,
mezerník = -ch2-, Y = 2,4-dinitrofenyl,
X = s, Rl = terč.butyl, R2 = terč.butyl, r3 = H, r4 = H,
mezerník = -ch2-, Y = 4-trifluormethylfenyl,
X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, r3 = H, r4 = H,
mezerník = -CH2-, Y = 2-karboxyfuranyl,
X = S, Rl = terč.butyl, R2 = terč.butyl, r3 = H, r4 = H,
mezerník = -CH2-, Y
4-(N,N-dimethyl)sulfonamidofenyl, ·» · .
• · » · • · · • ·» ·♦
R4 = H, mezerník
X = SO2, P
R4 = H, mezerník :
X = S, Ri =
mezerník = -ch2-,
X = S, Ri =
mezerník = -ch2-,
X = S, Ri =
mezerník = -ch2-,
X = S, Ri =
mezerník = -CH2-,
X = S, Ri =
mezerník = -CH2-,
X = S, Ri =
mezerník = ~(CH2)
X == S, Rl =
mezerník = -(CH2)
X = Sz Rl =
mezerník = -ch2-,
X = SO, Rj = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H,
-CH2-, Y = 4-nitrofenyl,
Ri = terč.butyl, R2 - terč.butyl, R3 = H,
-CH2-, Y = 4-nitrofenyl, rc.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H,
- 4-acetyloxyfenyl, rc.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, = 4-methylfenyl,
X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, = 4-fluorfenyl, rc.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, = kyselina ethylsulfonová, rc.butyl, R2 - terč.butyl, R3 - H, R4 = H, = 2-dimethylaminomethyl,
S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 - - (CH2) 3-, Y = dimethylamino,
S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 (CH2)5~, Y = acetyloxy, rc.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = 4-(2-hydroxy)ethylfenyl.
V dalším ztělesnění tohoto vynálezu sloučenina obecného vzorce II a způsob ošetřování onemocnění zprostředkovaného expresí VCAM-1, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce II
H, R4 = H,
H, R4 = H, t3 = H, R4 = H, se poskytuje
(II) ve kterém
Ra, Rb, RCz a Rd nezávisle představují atom vodíku, přímou, rozvětvenou (například terč.butyl) nebo cyklickou
alkylovou skupinu, která může být substituovaná, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, skupinu, substituenty na skupinu, alkarylovou alkarylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinách obecného vzorce Ra, Rb, Rc, a Rd jsou zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovou skupinu a acyloxyskupinu,
Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou alkinylovou skupinu, substituovanou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou alkarylovou skupinu, heteroarylovou heteroaralkylovou skupinu, uhovodíkovou skupinu, alkinylovou skupinu, skupinu, skupinu,
skupinu obecného vzorce -(CH2) Re, -C(O)· -Rg a -C(0)~
(CH2)n-Rh, kde
(a) jestliže Ra, Rb, Rc, a Rd každý představuje
terč.butyl, Z nesmí představovat atom vodíku a
(b) jestliže Ra, Rb, Rc, a Rd každý představuj e
terč.butyl, Z nesmí představovat zbytek kyseliny j antarové,
Re je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, • · »· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ····
NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, acyloxyskupinu, substituovanou acyloxyskupinou, karboxyskupinu, skupinu obecného vzorce COOR, -CH(OH)Rk, hydroxyskupinu, skupinu C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2,
Rgje zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou polyalkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu,
Rh je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, acyloxyskupinu, substituovanou acyloxyskupinou, karboxyskupinu, skupinu obecného vzorce COOR, -CH(OH)Rk, hydroxyskupinu, O-fosfát, skupinu C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2 a jejich farmaceuticky přijatelných solí, ·0 v · 0 ·
0 0
0 0 « • 0 0 «0 0000 ·0 • 0 0 «
0 0 0 « 0 0 « ·
0 0 0
00 «0 nebo v alternativním ztělesnění může Re, Rg, a Rh nezávisle představovat substituent zvyšující rozpustnost sloučeniny ve vodě, který zahrnuje, ale neomezuje se pouze na C (0) mezerník-SO3_H, kde mezerník má výše definovaný význam, C(0)mezerní k-SO3M, kde M představuje atom kovu použitý k vytvoření farmaceuticky přijatelné soli, například atom sodíku, C (0)-mezerník-PO3H2, C (0)-mezerník-PO3M2, C(0)mezerník-PO3HM, C(0)-mezerník-PO4H, C(0)-mezerník-PO4M, SO3M, —PO3H2, —PO3M2, -PO3HM, cyklické fosfáty, polyhydroxyalkylovou skupinu, uhlovodíkové skupiny, C (0) -mezerník- [0 (Ci-3alkyl)p]n, kde n má výše definovanou hodnotu a p má hodnotu 1,2 nebo 3, - [0 (Ci_3alkyl) p] „z karboxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, N,N-dialkylaminoalkylovou skupinu, pyridinylalkylovou skupinu, imidazoylalkylovou skupinu, morfolinylalkylovou skupinu, pyrrolidinylalkylovou skupinu, thiazolinylalkylovou, piperidinylalkylovou skupinu, morfolinylhydroxyalkýlovou piperazinylalkylovou skupinu, triazolylalkylovou skupinu, skupinu, N-pyrrolylovou,
N-alkylpiperazinylalkýlovou, tetrazolylalkylovou skupinu, tetrazolylaminoalkylovou skupinu nebo thiazolylalkylovou skupinu, kde alkylovou skupinu představuje nižší alkyl.
Substituenty na skupinách definovaných výše jsou zvoleny ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, alkenylovou hydroxyskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, skupinu, alkinylovou skupinu, halogenoskupinu, nitroskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, skupinu COOR,
-CONH2, CONHR, CONR2, haloalkylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, mono nebo polyhydroxyalkylovou skupinu, skupinu obecného vzorce CH2OR, CH2OH, OCOR, O-fosfát, skupinu SO2NH2,
SO2NHR, SO2NR2.
Upřednosňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje • · sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
Ra, Rb, Rc, a Rd nezávisle představují atom vodíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až deseti atomy uhlíku,
Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou alkinylovou skupinu, substituovanou skupinu, uhovodíkovou skupinu, skupinu obecného vzorce -(CH2)-Re, -C(O)-Rg a -C (0) - (CH2)n-Rh a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
skupinu, alkinylovou
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
Ra, Rbz Rez Ra nezávisle představují atom vodíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou alkinylovou skupinu, substituovanou skupinu, uhovodíkovou skupinu, skupinu obecného vzorce -(CH2)-Re, -C(O)-Rg a -C (0) - (CH2) n-Rh a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
skupinu, alkinylovou
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
Ra, Rb, Rez a Ra nezávisle představují atom vodíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
Í43
Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu atom vodíku, alkinylovou skupinu, alkinylovou skupinu substituovanou skupinou -CH2-aryl, uhovodíkovou skupinu, skupinu obecného vzorce -(CH2)-NR2, -CH2alkoxyskupinu, -CH2-CHOH, substituovanou -CH2-arylovou skupinu, -CH2-alkylovou skupinu, , substituovanou -CH2alkylovou skupinu, -CH2-OCO-alkylovou skupinu, substituovanou -CH2-OCO-alkylovou skupinu, -CH2-COOR, -CH2-CH (OH) CH2NHCH2COOH, substituovaný -CH2-CH(OH)oxiranyl (kde substituent je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, skupinu -CH2-OH, -CH2-OCHOHoxiranyl), -CO-arylovou skupinu, substituovanou C0arylovou skupinu, -CO-heteroarylovou skupinu, substituovanou -CO-heteroarylovou skupinu, -CO-(CH2)nCOOR, -CO-(CH2) n-0H, -CO-(CH2)n-0-fosfát, -CO-(CH2) n-CONR2, -CO-(CH2) n-arylovou skupinu, substituovanou -CO(CH2) n-arylovou skupinu, -CO- (CH2) n-heteroarylovou skupinu, substituovanou -CO-(CH2) n-heteroarylovou skupinu, -CO- (CH2) n-CONH (CH2) COOR, -CO-(CH2)nCON ( (CH2) COOR) 2, monosacharidy a cyklické monosacharidy a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Další upřednostňované ztělesnění tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
Ra, Rb, Rc, a Rd nezávisle představují atom vodíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu, polyhyroxyalkylovou skupinu, í4 9:
alkenylovou skupinu, hydroxyalkenylovou skupinu, alkenylovou skupinu substituovanou acylovou skupinou, alkoxyalkylovou skupinu, nitrofenylalkylovou skupinu, aminofenylalkylovou skupinu, alkylaminofenylalkylovou skupinu, dialkylaminofenylalkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, acyloxyalkylovou skupinu, hydroxyalkylovou skupinu substituovanou oxiranylovou skupinou, oxiranylmethylenovou skupinu substituovanou hydroxyalkylovou skupinou, hydroxyalkoxyalkyloxiranylmethylenovou skupinu substituovanou oxiranylovou skupinou, oxiranylmethylenovou skupinu, karboxyalkylaminohydroxyalkylovou skupinu, alkoxyhydroxyalkylovou skupinu, glukopyranosylovou skupinu, galaktopyranosylovou skupinu, N,N-diacylalkylaminohydroxyalkylovou skupinu, karboxyalkylaminopolyhydroxyalkylovou skupinu, (amino)(karboxy)alkylaminohydroxyalkylovou skupinu, acyloxyhydroxyalkylovou skupinu, polyhydroxyalkylaminohydroxyalkylovou skupinu, C0karboxyalkylovou skupinu, CO-nitrofuranylovou skupinu, CO-hydroxyalkylovou skupinu, CO-polyhydroxyalkylovou skupinu, CO-amidoalkylovou skupinu, CO-aminoalkýlovou skupinu, CO-alkylaminoalkylovou dialkylaminoalkylovou skupinu, skupinu, CO-alkoxykarbonylaikylovou tetrazolylalkylovou skupinu, CO-(acyl)(amino)alkylaminoskupinu, dialkoxykarbonylaikylamidoalkýlovou skupinu, CO-hydroxyfenyloxyfosfonoxyalkylovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
skupinu, C0CO-acylalkýlovou skupinu, CO—
Příklady tohoto vynálezu zahrnují sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých:
·50· • ·
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z = 4-nitrofenyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z = -CO- (CH2) nCOOH,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z = -CO-(5-nitro-2-furanyl),
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Ro - terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z = 3-karboxypropyl,
Ra = 1-methylethyl, Rb = terč.butyl, Rc = methyl a
Rd = methyl, Z = 4-aminobutyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z = 4-aminobutyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z = 3-hydroxypropanoyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z = terc.butylkarbonyloxymethyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = H a Rd = H,
Z = 4-aminobutyl,
Ra = terč.butyl, Rb - terč.butyl, Rc = H a Rd = H,
Z = 3-karboxypropyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z = karboxymethyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z = 2- (CONH2) ethanoyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z = CO-aminomethyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z = CO-2-karboxyethyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z = CO-(2-methoxykarbonylethyl) ,
Ra - terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z - CO-aminomethyl,
·· ·· : 5:
Rc = terč.butyl
Rc = terč.butyl
Rc = terč.butyl
Rc = terč.butyl
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
Rd = terč.butyl, Z = CO-3-karboxypropyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
Rd = terč.butyl, Z = 3-karboxypropyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
Rd = terč.butyl, Z = CO-2-karboxyethyl,
Ra - terč.butyl, Rb = terč.butyl,
Rd = terč.butyl, Z = CO-ammoniummethyl(chlorid),
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-2-oxiranylethyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 3-hydroxymethyl-2-oxiranylmethyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl
Rd = terč.butyl, Z = 3-(2-hydroxy-2-oxiranyl)ethoxy-2-oxiranylmethyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl
Rd = terč.butyl, Z = oxiranylmethyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-karboxymethylaminopropyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 2,3,4-trihydroxybutyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-ethoxypropyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 2,3-dihydroxypropyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
Rd = terč.butyl, Z = ethyl,
Ra - terč.butyl, Rb = terč.butyl,
Rd = terč.butyl, Z = 2-ethoxykarbonylethenyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 4-N,N-dimethylaminofenethyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = CO-2-karboxyethyl,
Rc = terč.butyl
Rc = terč.butyl a
• 4 44 • 4 · • · · • · · • 4 4 · • · · ·
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = CO-2-karboxyethyl(ester L-argininu),
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 3-methoxykarbonylpropyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 2-karboxyethenyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = galaktopyranosylmethyl,
Ra = terč.butyl, Rb - terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 3-(N,N-diethylamino)propyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 2-ethoxykarbonylethenyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc - terč.butyl
Rd = terč.butyl, Z = karboxymethylaminokarbonylmethyl
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl
Rd - terč.butyl, Z = 1,3-dikarboxypropylaminokarbonylmethyl,
Ra = terč.butyl, Rb - terč.butyl, Rc = terč.butyl
Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-(1,3-diethoxykarbonyl)propylaminopropyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 2,3-dihydroxy-4-karboxymethylaminobutyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-(5-amino-5-karboxy)propylaminopropyl ,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 4-ethylkarbonyloxybutyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 4-hydroxybutyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl
Rd = terč.butyl, Z = glukopyranosylmethyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl
Rd = terč.butyl, Z = C0-3-tetrazolylpropyl,
·· ·· » • · · · · · : 5$ .· . : • · · · ·· ···· ··· • ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · 4 · ··· ·· ··
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
terč.butyl, Z = 3-hydroxypropenyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
terč.butyl, Z = CH2CONH-(CH2) CH (NH2) COOH,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z = CH2CONHCH (COOethyl) CH2CH2 (COOethyl) ,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd - terč.butyl, Z = glukopyranosylmethyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z = 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexan,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z = C0-3-(2-hydroxyfenyloxyfosfoxy)propyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z = CO-2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-.acetoxypropyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z = 2-acetoxy-3-hydroxypropyl,
Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
Rd = terč.butyl, Z = CH2CH (OH) CH2NH (2,3,4,5,6-pentahydroxyhexan).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny použitím známých postupů a způsobů, nebo jejich běžnými obměnami. Obecné schéma syntézy přípravy sloučenin obecného vzorce I ukazuje schéma A, ve kterém mají všechny substituenty výše definovaný význam, pokud není definováno j inak.
Schéma A
Syntéza výchozího thiolu, 4-merkapto-2,6diterc.butylfenolu, je popisána v literatuře (US patent č.
AAAA * A AA · A • AA A ·· AA « A A «
A A A A AAA*
A A A A AAAA··
AAA A A AAAA
AA AAAA AAA AAA AA AA
129 262 podle Laufera, začleněný na tomto místě souhrnným odkazem). Výchozí alkylhalogenidy jsou obchodně dostupné nebo vyrobené z obchodně dostupných výchozích materiálů způsoby známými průměrnému odborníkovi v oboru.
Množství 4-merkapto-2,6-diterc. butylfenolu se rozpustí v ethanolu, aby se vytvořil 0,5M roztok a zpracuje se s 1,2 ekvivalentu 5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 5 minutách se přidá 1,2 ekvivalentu alkylhalogenidu a reakční směs se 24 hodin mísí při teplotě místnosti. Reakce se ztlumí IN roztokem HCI na hodnotu pH 7, zředí vodou, extrahuje etherem a vysuší síranem hořečnatým. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu.
Výchozí materiály použité v obecném postupu syntézy ukázaném ve schématu A jsou snadno dostupné průměrnému odborníkovi v oboru. Určité výchozí materiály fenolického typu pro různé sloučeniny obecného vzorce I, jako například
2,6-diterc.arylbutyl-4-merkaptofenol, jsou popisány například v US patentu č. 3 576 883, US patentu č. 3 952 064, US patentu č. 3 479 407 a v japonském patentu č. 73-28425.
Obecně se fenol obecného vzorce I může připravit rozpuštěním příslušného 2,6-dialkyl-4-thiofenolu (nebo vhodně chráněných derivátů) v alkoholu, výhodně v ethanolu, a následně přidáním sloučeniny halogenovaného arylu.
Výchozí materiál, 2,6-díalkylsubstituovaný thiofenol, se může chránit některou z mnoha chránících skupin známých průměrnému odborníkovi v oboru. Příklady vhodných skupin chránících fenoly jsou ethery, jako například methoxymethylether, 2-methoxyethoxymethylether, tetrahydropyranylether, terč.butylether a benzylether, silylethery, jako například trimethylsilylether a 1butyldimethylsilylether, estery, jako například acetát a benzoát, karbonáty, jako například methylkarbonát a • · · · · · fcfc · · benzylkarbonát, stejně jako sulfonáty, jako například methansulfonát a toluensulfonát.
Následující příklady poskytují typické syntézy, jak se popisují ve schématu A. Tyto příklady jsou chápány jako pouze ilustrativní a žádným způsobem nejsou zamýšleny k vymezení rozsahu vynálezu. Následující výrazy, jak se zde používají, mají tento význam:
g odpovídá gramům, mmol'
t.v.' odpovídá milimolům, ml odpovídá mililitrům, odpovídá teplotě varu, °C odpovídá stupňům Celsia, mm Hg odpovídá milimetrům rtuti, t.t. odpovídá teplotě tání, mg odpovídá miligramů, odpovídá mikrogramům.
'μΜ odpovídá mikromolům, pg
Příklady provedení vynálezu
PŘÍKLAD 1
2,6-Diterc.butyl-4-thio/4'-(methyl)fenylacetát/fenol
Popis reakce:
238 mg (1 mmol) 2,6-diťerc.butyl-4-thiofenolu. se rozpustilo v 0,7 ml ethanolu a ochladilo na 0 °C. Přidalo se 0,6 ml (3 mmol) 5N roztoku hydroxidu sodného, a následně 229 mg (1 mmol) kyseliny 4 -(brommethyl)fenyloctové. Reakce se zahřála na teplotu místnosti a po půlhodině se reakce ukončila. Reakce se přerušila 3,5 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a zředila 25 ml etheru. Etherová, vrstva se oddělila a promyla jednou 5 ml vody a jednou 5 ml roztoku chloridu sodného, vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila. Chromatografie na silikagelu a eluování směsí etheru a hexanu v poměru 50:50 se dostalo 170 mg 2,6-diterc. butyl-4-thio/4'-(methyl)fenylacetát/fenolu.
• · ··
Λ ·· • · · ·· ··· · • · · · · · • · ·> · · · · • · · · · · ··· ··· ·* · *
Υ NMR (CDCls, 400 MHz) :δ 7,24 (s, 2Η) ; 7,17 (d, J = 8,4 Hz,
2H) ; 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ; 5,20 (s, IH) ; 3,91 (s, 2H) ;
3,59 (s, 2H); 1,33 (s, 18H).
PŘÍKLAD 2
2,6-Diterc.butyl-4-thio(4'-nitrobenzyl)fenol
Popis reakce:
Roztok 68 mg (0,28 mmol) 2,6-diterc.butyl-4-thiofenolu v 0,5 ml ethanolu (denaturovaného) se mísil a zpracoval s 0,06 ml (0,3 mmol) 5N roztoku hydroxidu sodného v deionizované vodě. Po 5 min míšení se přidalo 62 mg (0,29 mmol) 4-nitrobenzylbromidu, aby se dostal oranžový roztok. Vývoj reakce se monitoroval TLC chromatografii (eluentem byla směs hexanů a hexanů-CH2Cl2 v poměru 1:1, zobrazeno UV a PMA/char). Bromid se spotřeboval za 2 h. Směs se potom zalila směsí nasyceného chloridu sodného a ethylacetátu. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 2 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se vysušily bezvodým síranem hořečnatým. Vysoušedlo se odstranilo filtrací, rozpouštědlo se odstranilo rotační evaporací, aby se dostal surový olej. Olej se čistil preparativní tenkovrstevnou chromatografii (pTLC) použitím 2 x 500 μ desek a směsi hexanů a dichlormethanu v poměru 1:1 jako eluentu. Dostalo se 90 mg požadovaného produktu /2,6-diterc. butyl-4-thio(4'-nitrobenzyl)fenol/, výtěžek 86 %.
Y NMR (CDCI3, 400 MHz):δ 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ; 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ; 7,04 (s, 2H) ; 5,28 (s, IH) ; 3,98 (s, 2H) ;
1,34 (H) .
• · φφ • ·
φ • · φφφφ • φ φ · φ « φ φ • φ · · • I ··
PŘÍKLAD 3
2.6- Diterc.butyl-4-thio(4'-nitrofenethyl)fenol
Popis reakce:
115 mg (0,48 mmol) 2,6-diterc.butyl-4-thiofenolu se přidalo ke 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se zpracovala s 0,67 mmoly (27 mg) hydridu sodného (60% suspenze v minerálním oleji), aby se dostal čirý, tmavé žlutý roztok. Přidalo se 135 mg (0,49 mmol) 4nitrofenethyljodidu, aby se dostala tmavě hnědá směs, která se mísila přes noc. Vývoj reakce se monitoroval TLC chromatografií (třikrát se eluovalo směsí hexanů a CH2CI2 v poměru 1:1, zobrazeno UV a PMA/char), a jakmile zůstaly jen stopy výchozího jodidu, reakce se ukončila směsí nasyceného roztoku chloridu sodného a ethylacetátu. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 5 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se vysušily bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací k odstranění vysoušedla, a následným odpařením rozpouštědla rotační evaporací se dostal tmavě hnědý olej. Čištěním surového materiálu použitím radiální chromatografie (eluentem byla směs hexanů a dichlormethanu v poměru 10:1, 4mm deska) se dostalo 93 mg 2,6-diterc. butyl-4-thio(4'-nitrofenethyl)fenolu, výtěžek 50 %.
NMR (CDCls, 400 MHz):Ó 8,15 (d, J = 8,8 Hz,' 2H) ; 7,34 (d,
J = 8,4 Hz, 2H) ; 7,24 (s, 2H) ; 5,26 (s, 1H) ; 3,11 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 1,43 (s, 18H).
PŘÍKLAD 4
2.6- Diterc.butyl-4-thio(3'-nitrobenzyl)fenol
Popis reakce:
mg (0,42 mmol) 3-nitrobenzylchloridu a 100 mg (0,42 mmol) 2,6-diterc.butylthiofenolu se rozpustilo v 0,7 ml ethanolu a zpracovalo se s 97 μΐ 5N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se mísila 19,5 h, a potom se reakce přerušila nasyceným roztokem chloridu sodného a extrahovala ethylacetátem. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 10 ml ethylacetátu. Organické části se spojily, vysušily síranem sodným a odpařily na žlutý olej. Surový materiál se na 2 h umístil do vakua. Čištění se provedlo radiální chromatografii použitím desek se 2 mm silikagelu a směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluentu), dostalo se 108 mg 2,6-diterc. butyl-4-thio(3'-nitrobenzoyl)fenolu
(výtěžek 69 %) jako žlutého oleje.
XH NMR (CDCls, 400 ΜΗζ):δ 8,07 (app d, J = 7,6 Hz, 1H) ;
7,87 (s, 1H) ; 7,48 (AB d, J = 7, 6 Hz, 1H) ; 7,42 (AB m,
J = 7,6, 8,0 Hz, 1H); 7,05 (s, 2H); 5,27 (s, 1H); 3, 99 (s,
2H); 1,34 (s, 18H).
PŘÍKLAD 5
2,6-Diterc.butyl-4-thio(2', 4'-dinitrobenzyl)fenol
Popis reakce:
mg (0,42 mmol) 2,4-dinitrobenzylchloridu a 100 mg (0,42 mmol) 2,6-diterc.butylthiofenolu se rozpustilo v 0,7 ml ethanolu a zpracovalo se s 92 μΐ 5N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se mísila 19,5 h, a potom se reakce přerušila nasyceným roztokem chloridu sodného a extrahovala 25 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 10 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojily, vysušily síranem sodným a odpařily na hnědý olej. Čištění oleje se provedlo radiální chromatografii použitím desek se 2 mm silikagelu a směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluentu, dostalo se 37 mg 2,6-diterc.butyl-4thio(2', 4'-dinitrobenzyl)fenolu (výtěžek 21 %) jako žlutého olej e.
XH NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 8,74 (app d, J = 2,4 Hz, 1H) ;
8,24 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H) ; 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ; 6,98 (s, 2H) ; 5,35 (s, 1H); 4,36 (s, 2H); 1,34 (s, 18H).
PŘÍKLAD 6
2,6-Diterc.butyl-4-thio-/4'-(trifluormethyl)benzyl/fenol
Popis reakce:
100 mg (0,42 mmol) 4-(trifluormethyl)benzylbromidu a 100 mg (0,42 mmol) 2,6-diterc.butyl-4-thiofenolu se rozpustilo v 0,7 ml ethanolu a zpracovalo se s 97 μΐ 5N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs během 30 min zhnědla a objevila se precipitace. Reakční směs se mísila 22 h, a potom se reakce přerušila nasyceným roztokem chloridu sodného a ethylacetátem. Vodné vrstvy se zpětně extrahovaly dvakrát 10 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a odpařily na hnědooranžovou pevnou látku. Čištění pevné látky radiální chromatografií použitím desek se 4 mm silikagelu a směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluentu) se dostalo 140 mg /2,6-diterc. butyl-4-thio-/4'-(trifluormethyl)benzyl/fenolu (výtěžek 84 %) jako žluté pevné látky.
XH NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 7,48 (AB d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,20 (AB d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,01 (s, 2H); 5,24 (s, 1H); 3, 93 (s, 2H); 1,33 (s, 18H) .
PŘÍKLAD 7
2,6-Diterc.butyl-4-thio/(2'-furankarboxylát)-5-methyl/fenol « · ©· ····
Popis reakce:
116 mg (0,49 mmol) 2,6-diterc.butyl-4-thiofenolu se rozpustilo ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu, mísilo se a zpracovalo se s 23 mg (0,58 mmol) hydridu sodného (60% suspenze v minerálním oleji). Výsledný žlutý roztok se zpracoval s 95 mg (0,54 mmol) methyl-5-(chlormethyl)-2furoátu. Hnědá směs se mísila 22 h a potom se reakce přerušila roztokem chloridu sodného. Extrakcí třikrát 3 ml ethylacetátu, spojením organických vrstev a vysušením síranem hořečnatým s následným odstraněním rozpouštědla rotační evaporací se dostal surový olej. Surový produkt se eluoval na 2 x 500 μ deskách preparativní tenkovrstevné chromatografie (pTLC) (silikagel, směs hexanů a dichlormethanu v poměru 1:1 jako eluent), aby se dostalo 132 mg očekávaného meziproduktu (výtěžek 72 %) . 132 mg (0,35 mmol) meziproduktu se přidalo ke 3 ml směsi methanolu , tetrahydrofuranu a vody v poměru 4:1:1, mísilo se a zpracovalo se s 50 mg (1,2 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného. Směs se mísila 18 h při teplotě místností, potom se rozpouštědlo odpařilo, aby se dostalo 94 mg 2,6diterc.butyl-4-thio-/(2'-furankarboxylát)-5-methyl/fenolu
(výtěžek 74 %) jako žlutohnědé pevné látky.
XH NMR (CDC13, 400 MHz):δ 7,21 (d, J =3,2 Hz, 1H) ; 7, 19 (s,
2H); 6,17 (d, 2H); 1,40 (s, J = 3,2 Hz, 18H) . 1H) ; 5,30 ( (široký s, 1H) ; 4,00 (s,
PŘÍKLAD 8
2,6-Diterc.butyl-4-thio(4 '-methyl-N,N -dimethylben zen-
sulfonamid)fenol
Popis reakce:
·♦ « · · · · · «··· · · 9 9 · · ♦ ♦
-. 9 9 * · · 9 9 9 9 ···* » ······ • 9 9 9 · · · · 9
9999 999 999 99 99
180 mg (0,755 mmol) 2,6-diterc.butyl-4-thiofenolu se rozpustilo v 1,5 ml ethanolu a zpracovalo se s 0,15 ml (0,75 mmol) 5N roztoku hydroxidu sodného. Po 5 min se přidal roztok 210 mg (0,755 mmol) 4-(N,Ndimethylsulfonamid)benzylbromidu v 1,5 ml ethanolu. Výsledná směs se mísila 3 h při teplotě místnosti. Reakce se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové utlumila na hodnotu pH 7, zředila 3 ml vody, extrahovala dvakrát 10 ml etheru, rozdělila a vysušila síranem hořečnatým. Surová reakční směs se čistila sloupcovou chromatografií na silikagelu a eluovala směsí etheru a hexanu v poměru 30:70, a následně směsí etheru a hexanu v poměru 40:60. Příslušné frakce se spojily, aby se dostalo 160 mg požadovaného produktu.
ΤΗ NMR (CDC13, 400 MHz) :5 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ; 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,08 (s, 2H) ; 5,27 (s, 1H) ; 2,69 (s, 6H) ; 1,36 (s, 18H).
PŘÍKLAD 9
2,6-Diterc.butyl-4-sulfinyl(4'-nitrobenzyl)fenol
Popis reakce:
157 mg (0,42 mmol) 2,6-diterc.butyl-4-thio (3 'nitrobenzyl)fenolu se přidalo ke 4,2 ml dichlormethanu a přidal se mCPBA. Po 15 min se reakční směs zředila 15 ml etheru a dvakrát promyla 5 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, a následně jednou 5 ml vody a jednou 5 ml roztoku chloridu sodného. Etherová vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila. Výsledný olej se čistil radiální chromatografií na silikagelu za eluování v koncentračním gradientu od směsi etheru a hexanu v poměru 30:70 ke směsi etheru a hexanu v poměru 80:20. Příslušné frakce se spojily (Rf = 0,2, směs etheru a hexanu v poměru • · 0» · · ·· · · • « · « «» ♦ · · · · » : : . : :.::::
• 9 · · 9 19 9 1
1911 999 919 99 91
80:20) a odpařily, aby se dostalo 50 mg 2,6-diterc.butyl-4thio(3'-nitrobenzyl)fenolsulfoxidu.
XH NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ;
7,07 (široký s, 4H) ; 5,57 (široký s, 1H); 4,13 (d, J = 12,4 Hz, 2H); 4,01 (d, J = 12,4 Hz, 2H) ; 1,36 (s, 18H) .
PŘÍKLAD 10
2,6-Diterc.butyl-4-/sulfonyl(4'-nitrobenzyl)/fenol
Popis reakce:
157 mg (0,42 mmol) 2,6-diterc.butyl-4-thio(3'nitrobenzyl)fenolu se přidalo ke 4,2 ml dichlormethanu a přidal se mCPBA. Po 15 min se reakční směs zředila 15 ml etheru a dvakrát promyla 5 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného, a následně jednou 5 ml vody a jednou 5 ml roztoku chloridu sodného. Etherová vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila. Provedla se chromatografie výsledného oleje radiální sílikagelovou chromatografií za eluováni v koncentračním gradientu od směsi etheru a hexanu v poměru 30:70 ke směsi etheru a hexanu v poměru 80:20. Příslušné frakce se spojily (Rf = 0,5, směs etheru a hexanu v poměru 80:20) a odpařily, aby se dostalo 72 mg produktu.
8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,38 ( s, 2H) ; 7,29 (d,
J = 8,4 Hz, 2H); 5,84 (s, 1H); 4,35 (s, 18H).
PŘÍKLAD 11
2,6-Diterc.butyl-4-thio-(4'-acetoxybenzyl)fenol
Popis reakce:
Roztok 110 mg (0,46 mmol) 2,6-diterc.butylthiofenolu ve
9 4 9 4 4 4 4 9
4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 9
4 9 4 4 4 4 4 9
9444 499 944 44 44 ml bezvodého dimethylformamidu se zpracoval s 25 mg (0,63 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) a nechal se 15 min mísit při teplotě místnosti. Oranžová směs se zpracovala se 77 mg (0,42 mmol) 4(chlormethyl)fenylacetátu za vzniku rezavě hnědé barvy. Směs se mísila 6,5 h, potom se zředila 20 ml ethylacetátu a promyla 25 ml deionizované vody. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se odpařila, aby se dostal surový olej. Čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu použitím směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluentu se dostalo 38 mg 2,6-diterc.butyl-4-thio(4'acetoxybenzyl)fenolu (výtěžek 21 %) jako oleje.
XH NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 7,17 (AB d, J = 8,8 Hz, 2H) ; 7,10 (s, 2H); 6,97 (AB d, J = 8,8 Hz, 2H); 5,23 (s, 1H); 3,94 (s, 2H); 2,29 (s, 3H); 1,37 (s, 18H).
PŘÍKLAD 12
2,6-Diterc.butyl-4-thio(4'-methylbenzyl)fenol
Popis reakce:
Roztok 153 mg (0,64 mmol) 2,6-diterc.butylthiofenolu v 1,6 ml bezvodého tetrahydrofuranu se mísil a zpracoval s 34 mg (0,85 mmol) hydridu sodného (60% suspenze v minerálním oleji), aby se dostala tmavá, oranžově hnědá směs. Přidalo se 122 mg (0,66 mmol) 4-methylbenzylbromidu. Směs se mísila přes noc. Vývoj reakce se monitoroval TLC chromatografií (hexany jako eluent, zobrazeno UV a PMA/char). Po přibližně 24 h se vznik produktu detekoval TLC (PMA barvením se dostala modročerná skvrna). Reakce se ukončila směsí nasyceného chloridu sodného a ethylacetátu. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 5 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se vysušily bezvodým • · • · A • AAA AAA
AA AAAA
A· ·· • ♦ A ♦ « · ♦ ·
A · · · • · · · síranem horečnatým, a potom zfiltrovaly k odstranění vysoušedla. Odpařením rozpouštědla rotační evaporací se dostal surový olej, který se dvakrát eluoval použitím 2 x 500μ desek preparativní tenkovrstevné chtomatografie (silikagel, hexany jako eluent). Izolovalo se 70 mg 2,6diterc.butyl-4-thio(4'-methylbenzyl)fenolu (výtěžek 32 %) jako žluté pevné látky.
XH NMR (CDCls, 400 ΜΗζ):δ 7,10 (s, 2H); 7,07 (s, 4H) ; 5,22 (s, 1H); 3,94 (s, 2H) ; 2,33 (s, 3H); 1,38 (s, 18H).
PŘÍKLAD 13
2,6-Diterc.butyl-4-thio(4'-fluorbenzyl)fenol
Popis reakce:
Roztok 110 mg (0,46 mmol) 2,6-diterc.butylthiofenolu v 0,7 ml ethanolu se zpracoval s 92 μΐ 5N roztoku hydroxidu sodného. Hnědá směs se potom zpracovala s 52 μΐ (0,42 mmol) 4-fluorbenzylbromidu a mísila 24 h. Směs se zalila nasyceným roztokem chloridu sodného a extrahovala 20 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 10 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a potom odpařily, aby se dostal surový produkt. Čištěním MPLC (silikagel) s použitím gradientu rozpouštědel od 100 % hexanů ke směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 19:1 se dostalo 119 mg produktu, který byl kontaminován výchozím thiolem. Dalším čištěním preparativní tenkovrstevnou chromatografií (pTLC) použitím 2 x 500μ desek se silikagelem a směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 19:1 jako eluentu se dostalo 34 mg 2,6-diterc.butyl-4-thio(4'-fluorbenzyl)fenolu (výtěžek 34 %).
XH NMR (CDCls, 400 ΜΗζ):δ 7,09 (AB t, J = 8,8 Hz, 2H) ; 7,07 (s, 2H); 6,92 (AB t, J = 8,8 Hz, 2H); 5,23 (s, 1H);
0000
000 000
3,91 (s, 2H); 1,36 (s, 18H).
PŘÍKLAD 14
2,6-Diterč.butyl-4-thio(3'-propansulfonát)fenol
Popis reakce:
200 mg (0,84 mmol) 2,6-Diterc.butylthiofenolu a 207 mg (0,92 mmol) kyseliny 3-brompropansulfonové se přidalo k ethanolu a zpracoval se s 0,18 ml 5N roztoku hydroxidu sodného. Reakce se potom nechala mísit 90 h, a potom se reakce ukončila 1 ml 0,3N roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahovala 10 ml ethylaeetátu. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpařilo rotační evaporací na silikagelu a čistila se MPLC použitím gradientu rozpouštědel 100 % CH2CI2 , a následně 100 ml směsi CH2CI2 a methanolu v poměru 4:1, a následně směsi CH2C12 a methanolu v poměru 4:1 obsahující 0,4 ml acetonu, dostalo se 126 mg
2,6-diterc.butyl-4-thio(3'-propansulfonát)fenolu (výtěžek
%) jako bělavé pevné látky.
XH NMR ((CD3)2SO, 400 ΜΗζ):δ 7,06 (s, 2H) ; 2,88 (app t, J = 7,2, 7,6 Hz, 2H); 2,52 - 2,48 (m, 2H); 1,88 (s, 2H);
1,80 (pent, J = 7,2, 7,6 Hz, 2H) ; 1,35 LRMS: Neg. Ion. ES 359 (M-H).
18H) .
PŘÍKLAD 15
2,6-Diterc.butyl-4-thio[5'-methyl-2'-/(dimethylamino)methyl/furan]fenol
Popis reakce:
Roztok 112 mg (0,24 mmol) 2,6-diterc.butyl-4thiofenoldisulfidu a 25 mg (0,13 mmol) 266 • · • · ♦ · · • · · • · · · * · · · · ·· ···· ··· «·· ·· ·· /(dimethylamino)methyl/-5-(hydroxymethyl)furanu ve 2,4 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zpracoval se s 32 mg (0,13 mmol) tributylfosfinu. Reakční směs se 60 h mísila, potom se rozpouštědlo odpařilo rotační evaporací, aby se dostal světle žlutý olej. Surový olej se čistil radiální chromatografii (2mm deska silikagelu, směs CH2C12 a methanolu v poměru 95:5 jako eluent), aby se dostalo 7,3 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako světle žluté amorfní pevné látky (výtěžek 7,5 %).
XH NMR (CDC13, 400 MHz):δ 7,17 (s, 2H) ; 6,22 (d, J = 3,2 Hz, IH) ; 5,97 (d, J = 3,2 Hz, IH); 5,22 (široký s, H); 3,95 (s, 2H); 3,72 (s, 2H); 2,37 (s, 6H); 1,40 (s, 18H).
PŘÍKLAD 16
2,6-Diterc.butyl-4-thio/3'-(dimethylamino)propyl/fenol
Popis reakce:
Roztok 119 mg (0,5 mmol) 2,6-diterc.butylthiofenolu v 1,5 ml bezvodého dimethylformamidu se mísil a zpracoval s 22 mg (0,55 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji). Přidalo 79 mg (0,5 mmol) 3-(dimethylamino)propylchloridhydrochloridu a hnědá směs se 2 dny mísila. TLC chromatografie (eluentem byla směs hexanů a CH2C12 v poměru 1:1, zobrazeno UV a PMA/char) ukázala převahu výchozích látek. Směs se zpracovala s 0,5 mmol 5N roztoku hydroxidu sodného, a potom se mísila přes noc. Analýza TLC ukázala výskyt nové UV-aktivní látky (nízký Rf, pruhy). Reakce se ukončila směsí nasyceného chloridu sodného a ethylacetátu. Vodná vrstva se zpětně extrahovala ethylacetátem, spojené organické vrstvy se vysušily bezvodým síranem hořečnatým. Vysoušedlo se odstranilo filtrací. Odpařením rozpouštědla rotační evaporací se dostal hnědý olej. Čištěním to • · ·· ···· · ·· · ···· • •to to· toto·· · to to • to preparativní tenkovrstevnou chromatografii (pTLC) použitím 2 x 500 μ desek (silikagel) a ethanolu jako eluentu se dostalo 61 mg 2, 6-diterc.butyl-4-thio/3(dimethylamino)propyl/fenolu jako světle žluté pevné látky (výtěžek 37 %).
Y NMR (CDCls, 400 ΜΗζ):δ 7,24 (s, 2H) ; 5,20 (s, 1H) ; 2,85 (t, J = 7,6, 7,2 Hz, 2H) ; 2,37 (t, J = 7,6, 7,2 Hz, 2H) ; 2,20 (s, 6H); 1,77 (q, J = 7,6, 7,0 Hz, 2H); 1,42 (s, 18H) .
PŘÍKLAD 17
2,6-Diterc.butyl-4-thio[/—1'-(acetoxy)/pentyl]fenol
Popis reakce:
200 mg (0,84 mmol) 2,6-Diterc.butyl-4-thiofenolu se rozpustilo v 7,6 ml dimethylf ormamidu a zpracoval se 46 mg (1,1 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji), aby se dostala oranžová směs. Po 15 min se přidalo 0,12 ml (0,76 mmol) 5-chlorpentylacetátu. Směs se mísila 25 h, potom se zředila 20 ml ethylacetátu a promyla 25 ml vody. Organické vrstva se promyla roztokem chloridu sodného, a potom se odpařila rotační evaporací. Surová látka se čistila radiální chromatografii ( 2mm deska se silikagelem, směs hexanů a ethylacetátu v poměru 85:15 jako eluentu), aby se dostalo 93 mg 2,6-diterc.butyl-4-thio[/-!'-
(acetoxy)/pentyl]fenolu jako světle žluté amorfní pevné
látky (výtěžek 30 %).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz) :δ 7,23 (s, 2H); 5,20 (s, 1H) ;
4,05 (app t, J = 6,4, 7,2 Hz, 2H); 2,83 (app t, J = 6,8,
7,2 Hz, 2H) ; 2,04 (s, 3H) ; 1,66 - 1,58 (široký m, 4H) ;
1,50 - 1,42 (široký m, 2H); 1,43 (s, 18H).
• · • · »· ···· • · fc fc • ·
PŘÍKLAD 18
2,6-Diterc.butyl-l-methoxy-4-thio/4'-(trifluormethyl)benzyl/benzen
Popis reakce:
mg (0,15 mmol) 2,6-Diterc.butyl-4-thio/4 (trifluormethyl)benzyl/fenolu se přidalo k 0,75 ml dimethylformamidu a přidalo se 9 mg (0,225 mmol) 60% disperze hydridu sodného minerálním oleji, a následně 0,014 ml (0,225 mmol) methyljodidu. Po 0,5 h se reakce přerušila 1 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a zředila 10 ml etheru. Etherová vrstva se promyla jednou 3 ml vody a jednou 3 ml roztoku chloridu sodného, vysušila síranem hořečnatým, ziltrovala a odpařila. Výsledný olej se čistil radiální silikagelovou chromatografii za eluování hexanem, a následně směsí etheru a hexanu v poměru 1:99, aby se dostalo 20 mg produktu.
XH NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,20 (d,
J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,01 (s, 2H) ; 3,93 (s, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ;
1,33 (s, 18H).
PŘÍKLAD 19
2,6-Diterc.butyl-4-thio/4'-(methyl)fenylethanol/fenol
Popis reakce:
300 mg (0,86 mmol) Sloučeniny z příkladu 1 se rozpustilo v 17,2 ml tetrahydrofuranu a ochladilo na -78 °C. Přidalo se 1,72 ml (1,72 mmol) 2M roztoku borandimethylsulfidu v tetrahydrofuranu a mísilo se přes noc pod dusíkovou atmosférou, přičemž se ochlazená lázeň nechala ohřát na teplotu místnosti. Reakce se ochladila na teplotu • · • · ©·· • · · ·· ····
O °C, přidalo se 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a mísilo se přes noc. Rozpouštědla v reakční směsi se odpařila ve vakuu a odparek se rozpustil ve 25 ml ethylacetátu, jednou promyl 5 ml roztoku chloridu sodného, jednou 5 ml IN roztoku hydroxidu sodného a jednou 5 ml roztoku chloridu sodného. Vrstva ethylacetátu se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala, odpařila a provedla se chromatografie na silikagelu za eluování směsí etheru a hexanů v poměru 40:60, aby se vytěžilo 198 mg produktu.
]Ή NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 7,12 (s, 4H) ; 7,09 (s, 2H) ; 5,21 (s, 1H) ; 3,94 (s, 2H) ; 3,84 (široký s, 2H) ; 2,84 (t,
J = 6,8 Hz, 2H); 1,36 (s, 18H).
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Z tvoří etherovou skupinu, se mohou připravit známými postupy a způsoby, nebo jejich běžnými obměnami. Obecné schéma syntézy přípravy sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Z tvoří etherovou skupinu, ukazuje schéma B, ve kterém mají všechny substituenty výše definovaný význam, pokud není definováno j inak.
Schéma B
Množství probukolu (obchodně dostupného od Sigma Cemicals) se v 0,lM roztoku tetrahydrofuranu zpracuje se 2 ekvivalenty hydridu sodného a mísí se 30 min při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidají 3 ekvivalenty primárního alkylbromidu nebo alkyljodidu a reakce se mísí 16 h při teplotě místnosti. Reakce se ukončí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a zředí ehylacetátem. Vodná vrstva se odstraní a vrstva ethylacetátu se promyje vodou, a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Roztok ethylacetátu se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje gravitační filtrací nebo ve vakuu, a potom odpaří. Produkt se čistí silikagelovou chromatografií.
Alternativním způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Z tvoři etherovou skupinu, je zpracování probukolu s primárním alkoholem způsobem podle Mitsunobu, Synthesis _1, 1981) .
Druhým alternativním způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Z tvoří etherovou skupinu, je zpracování probukolu s primárním alkylbromidem nebo alkyljodidem v acetonitrilu v přítomnosti fluoridu draselného absorbovaného na oxidu hlinitém způsobem podle Ando a kol., Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 2504 - 2507 (1982).
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Z tvoří esterovou skupinu, mohou být připraveny použitím dobře známých postupů a způsobů uznávaných průměrným odborníkem v oboru. Obecné schéma syntézy přípravy sloučenin obecného vzorce II, ve kterém Z tvoří esterovou skupinu, ukazuje schéma C, ve kterém mají všechny substituenty výše definovaný význam, pokud není definováno jinak.
Schéma C
Množství probukolu se v O,1M roztoku tetrahydrofuranu zpracuje se 2 ekvivalenty hydridu sodného a mísí 30 min při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidají 3 ekvivalenty primárního chloridu nebo anhydridu kyseliny a reakce se mísí 16 h při teplotě místnosti. Reakce se přeruší IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a zředí ehylacetátem. Vodná vrstva se odstraní a vrstva ethylacetátu se promyje vodou, a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Roztok ethylacetátu se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje gravitační filtrací nebo ve vakuu, a potom odpaří. Produkt ·· ·· » · · « » · « • · • ♦ • 6 se čistí silikagelovou chromatografií.
Výchozí materiály použité v popsaných obecných způsobech syntézy ve výše uvedených reakčních schématech jsou snadno dostupné nebo se mohou snadno připravit podle standardních způsobů a postupů. Probukol je snadno dostupný od Sigma Chemicals.
Následující příklady poskytují typické syntézy, jak se popisují ve schématech B a C. Tyto příklady jsou chápány jako pouze ilustrativní a žádným způsobem nejsou zamýšleny k vymezení rozsahu tohoto vynálezu.
PŘÍKLAD 20
4-{[1—/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio)-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)fenylmethylester kyseliny pentandiové
Popis reakce:
2,8 g (5,5 mmol) probukolu se přidalo ke 25 ml tetrahydrofuranu, přidalo se 528 mg (13,2 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji, a následně se přidalo 0,751 ml (6,6 mmol) methylchloroformylbutyrátu. Po 2 h se reakce ukončila 3 ml methanolu, a následně 10 ml vody. Reakční směs se extrahovala 50 ml etheru, odpařila a provedla se chromatografie na silikagelu za eluování v koncentračním gradientu od směsi etheru a hexanů v poměru 0:100 ke směsí etheru a hexanů v poměru 20:80. Reakcí se dostalo 500 mg produktu.
7,63 (s, 2H) ; 7,45 (s, 2H) ;
2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2H) ;
2,07 1,34 (pent, J (s, 18H) . - 1,6 Hz, 2H) ;
5,82 (s, 1H) ; 3,71 (s, 3H)
2,50 (t, J = 7,2 Hz, 2H)
1,47 (s, 6H) ; 1,44 (s, 18H)
·· ·· • · · 4 * · <
»· ····
PŘÍKLAD 21
4-{[1-/3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-/(4-nitrofenyl) methoxy/fenyl/thio]-1-methylethyl]thio}-2,6-bis(1,1dimethylethyl)fenol
Popis reakce:
Roztok 100 mg (0,19 mmol) probukolu v 1 ml bezvodého dimethylformamidu se mísil a zpracoval s 11 mg (0,28 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji), a následně se přidalo 63 mg (0,24 mmol) 4-nitrobenzyljodidu. Směs se 18 h mísila, během této doby se zbarvila žlutozeleně. Směs se přelila roztokem chloridu sodného, a potom se extrahovala třikrát 2 ml etheru. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a rotační evaporací odpařily, aby se dostal hnědý olej. Čištěním radiální chromarografii (2mm vrstva silikagelu, směs hexanů
a CH2C12 v poměru 1:1 jako eluent) se dostalo 53 mg produktu
(výtěžek 43 %).
XH NMR (CDC13, 400 MHz ) :Č 8 ,06 (d, J = 7,6 Hz, 2H) ; 7,35 (s,
2H) ; 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 6, 79 (s, 2H); 5,41 (s, 1H);
3,13 (s, 2H); 1,45 - 1,43 (přesahující s, 21H); 1,14 (s,
H) .
PŘÍKLAD 22 /4-{[1—/(3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenylthio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)fenyl/ monoester kyseliny butandiové
Popis reakce:
Do 50ml baňky se zpětným chladičem se přidalo 1,0 g (1,93 mmol) probukolu a 16 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se • fcfcfc · • · * · fcfc · • · · · fcfcfc· · fcfcfc · • fc ···· fcfcfc fc • fc ·« • fc přidalo 0,23 g (5,75 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji. K bílé zakalené směsi se přidalo 0,58 g (5,8 mmol) anhydridu kyseliny jantarové ve 12 ml tetrahydrofuranu. Reakce se zbarvila tmavě purpurově a mísila se 3 h při teplotě místnosti. Tmavě purpurově zbarvená reakční směs se okyselila 25 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahovala 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a odpařily za obdržení oranžové pevné látky. Oranžová pevná látka se rozpustila v etheru a provedla se chromatografie na silikagelu za eluování v koncentračním gradientu od směsi hexanu a etheru v poměru 70:30 ke směsi hexanu a etheru v poměru 0:100. Příslušné frakce se spojily a odpařily za obdržení 170 mg (0,276 mmol) bílé pevné látky (výtěžek 14 %) .
TLC (silikagel, směs etheru a hexanu v poměru 60:40 + 10 kapek acetonu, Rf = 0,35);
XH NMR (CDC13, 400 MHz) :Ó 7,61 (s, 2H) ; 7,43 (s, 2H) ; 5,38 (s, 1H); 2,97 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 1,45 (s, 8H); 1,42 (s, 16H); 1,32 (s, 18H).
PŘÍKLAD 23
4-{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl) thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis(1,1-dimethylethyl) fenylester kyseliny 5-nitro-2-furankarboxylové
Popis reakce:
Roztok 200 mg (0,39 mmol) probukolu ve 3,9 ml bezvodého tetrahydrofuranu se zpracoval s 23 mg (0,58 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji) a mísil se 10 min při teplotě místnosti. Po přidání 136 mg (0,77 mmol) 4nitrofuroylchloridu se čirá směs zbarvila purpurově. Směs se • 9
Ί4 ·· <
• · · • · ·
» · 0 ·· ·«·· • « 4* · * ·· ·· · · · * • · 9 · 4 4 • ♦····· • 9 1119
111 999 11 19 mísila 47 h, během této doby se zbarvila hnědě a objevila se precipitace. Reakční směs se zředila 40 ml ethylacetátu, promyla 15 ml vody, potom se vysušila síranem sodným a rotační evaporací se odpařila, aby se dostala surová, žlutooranžová látka. Čištěním radiální chromarografii (2mm vrstva silikagelu, směs hexanů a CH2CI2 v poměru 1:1 jako eluent) se dostalo 83 mg 4,4'-isopropylidendithio)-/O-(5' nitro-2' '-furoyl)-2',6'-diterc.Butylfenol/-(2,6-diterc.butyl fenolu) (výtěžek 33 %).
XH NMR (CDCI3, 400 MHz) :δ 7,70 (s, 2H) ; 7,50 (d, J = 4,0 Hz, 1H) ; 7,45 (d, J = 3,6 Hz, 1H) ; 7,45 (s, 2H) ; 5,39 (s, 1H) ;
1,50 (s, 6H) ; 1,45 (s, 14H) ; 1,35 (s, 22 H) .
PŘÍKLAD 24
Kyselina 4- [4-{ [1-/(3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-dimethylfenoxy]butanová
Popis reakce:
0,24 g (0,55 mmol) 4,4'-(Isopropylidendithio)-(2',6'dimethylfenol)-(2,6-diterc.butylfenolu) se rozpustilo v
5.5 ml bezvodého dimethylformamidu. Ke směsi se přidalo 33 mg (1,38 mmol) hydridu sodného, a následně 188 mg (0,83 mmol) methyl-4-jodbutyrátu. Výsledná směs se mísila
4.5 h při teplotě místnosti, během této doby se zbarvila zeleně. Reake se ukončila asi 6 ml 0,3N roztoku kyseliny chlorovodíkové, která způsobila zbarvení směsi na žluto. Po zředění směsi 25 ml etheru se promyla 10 ml vody a 10 ml roztoku chloridu sodného. Roztok se vysušil síranem hořečnatým, a potom se rotační evaporací odpařil. Čištěním MPLC (silikagel, gradient rozpouštědla od 100 % hexanů, a následně směs hexanů a etheru v poměru 90:10, a následně • * · « · · * · · * · · ·· ♦ · * 9 9 9 9
9 9 9 · · 9 · · ·· ···· ··· ··· 99 99 směs hexanů a etheru v poměru 80:20) se dostalo 197 mg požadovaného meziproduktu jako žlutého oleje (výtěžek 67 %) . 187 mg (0,35 mmol) oleje se přidalo ke 3,5 ml směsi methanolu, tetrahydrofuranu a vody v poměru 4:1:1. Přidalo se 44 mg (1,05 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného a směs se mísila 1,75 h při teplotě místnosti. Reakční směs se potom okyselila 0,lN roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 4. Extrakcí třikrát 15 ml ethylacetátu, s následným vysušením spojených extraktů síranem hořečnatým a odpařením rotační evaporací se poskytl surový produkt. Čištěním MPLC (silikagel, gradient rozpouštědla od 100 % hexanů ke směsi etheru a hexanů v poměru 60:40 (okyselené stopou kyseliny octové)) se dostalo 100 mg 4,4'isopropylidendithio)-/O-(y-butyrát)-2',6'-dimethylfenol/(2,6-diterc.butylfenolu) jako žluté pěny (výtěžek 55 %).
XH NMR (CDC13, 400 MHz):δ 7,44 (s, 2H) ; 7,25 (s, 2H) ;
5, 38 (s, 1H); 3,83 (app t, J = 6,0 Hz, 2H); 2,68 (app t,
J = 8,0 Hz, 2H) ; 2, 25 (s, 6H) ; 2,14 (m, 2H); 1,47 (s, 6H);
1, 45 (s, 18H).
PŘÍKLAD 25
4-[4-{[1—/(4-(4-Aminobutoxy)-3,5-bis(1,1-dimethylethyl)fenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenol
Popis reakce:
622 mg (1,44 mmol) 4,4'-(Isopropylidendithio)-(2',6'dimethylfenol)-(2,6-diterc.butylfenolu) se rozpustilo ve 14,4 ml bezvodého dimethylformamidu a zpracovalo se 144 mg (3,6 mmol) hydridu sodného. Přidalo se 266 mg (0,72 mmol) tetrabutylammoniumjodidu, a následně 608 mg (2,2 mmol) (Nbrombutyl) ftalimidu. Směs se mísila 17 h při teplotě
9 místnosti, během této doby se zbarvila tmavě zeleně. Směs se přelila 6 ml 0,3N roztoku kyseliny chlorovodíkové, potom se zředila 100 ml etheru. Promytí se provedlo 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného. Vodná vrstava se zpracovala s chloridem sodným, a potom se zpětně extrahovala etherem. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem hořečnatým , a potom odpařily rotační evaporací. Čištěním MPLC (silikagel, gradient rozpouštědla od 100 % hexanů ke směsi hexanů a etheru v poměru 75:25) se dostalo 750 mg požadovaného produktu jako žlutohnědého oleje (výtěžek 82 %). 563 mg (0,89 mmol) meziproduktu se rozpustilo v 8,9 ml bezvodého dimethylformamidu a zpracovalo s 0,83 ml (27 mmol) hydrátu hydrazinu. Směs se mísila 42 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zpracovala s 8,9 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a mísila 1,5 h, přidal se hydrogenuhličitan sodný, aby se upravilo pH na hodnotu 7, a potom se reakční směs extrahovala dvakrát 15 ml ethylacetátu a vysušila síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla rotační evaporací, s následným čištěním MPLC (silikagel, gradient rozpouštědla od směsi methanolu a CH2C12 v poměru 50:50 ke směsi methanolu, CH2C12 a NH4OH v poměru 49,5:49, 5:1 se dostalo 93 mg 4,4(isopropylidendithio)-/O-(aminobutyl)2', 6'-dimethylfenol/-(2,β-diterc.butylfenolu) (výtěžek
%) .
XH NMR (CDC13, 400 MHz):Ó 7,42 (s, 2H) ; 7,22 (s, 2H) ;
5,55 (s, 1H); 3,76 (app t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,78 (app t,
J = 6,8 Hz, 2H) ; 2,24 (s, 6H) ; 1,83 (m, 2H) ; 1,66 (m, 2H) ;
1,45 (s, 6H); 1,42 (s, 18H).
PŘÍKLAD 26
4-[4-{[1-/(4-(4-Aminobutoxy)-3,5-bis(1,1-dimethylethyl)fenyl)thio/-1-methylethyl]thio)-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)77 fenol
Popis reakce:
g (9,7 mmol) Probukolu se rozpustilo ve 14,5 ml bezvodého dimethylformamidu a zpracovalo se s 3,82 g (13,6 mmol) (N-brombutyl)ftalimidu a 7,03 g (48,4 mmol) fluoridu draselného na oxidu hlinitém Reakční směs se mísila 18 h při teplotě místnosti, potom 4 h při teplotě 80 °C. Směs se zfiltrovala přes frit a zbytek se promyl jednou 10 ml vody a 10 ml etheru. Filtrát se zředil 200 ml etheru, a potom se promyl 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem hořečnatým a odpařily rotační evaporací. Čištěním MPLC (silikagel, gradient rozpouštědla od 100% hexanů ke směsi hexanů etheru v poměru
80:20) se dostalo 346 mg požadovaného meziproduktu jako hnědé pěny (výtěžek 5 %). 314 mg (0,44 mmol) meziproduktu se přidalo ke 4,4 ml dimethylformamidu a zpracovalo s 0,41 ml (13 mmol) hydrátu hydrazinu, aby se dostala zelená barva. Směs se mísila 16 h při teplotě místnosti, potom se zpracovala se 4,7 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a mísila dalších 1,5 h. Přidal se hydrogenuhličitan sodný, aby se upravilo pH na hodnotu 7. Extrakcí dvakrát 30 ml ethylacetátu, s následným promytím organických extraktů 20 ml roztoku chloridu sodného, vysušením síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla rotační evaporací se dostala kapalná látka zelené barvy. Čištěním MPLC (silikagel, gradient rozpouštědla od 100 % CH2CI2 ke směsi CH2GI2 a v poměru
90:10' se dostalo
182 mg methanolu
4,4'(ísopropylidendithio)-/O-(aminobutyl)-2',6'-diterc.butylfenol/-(2,6-diterc.butylfenolu) jako žluté pevné látky (výtěžek 71 %).
XH NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ):δ 7,52 (s, 2H) ; 7,44 (s, 2H) ;
Φ · φ« • · ·
5,28 (s, ΙΗ); 5,25 (široký s, 2H); 3,72 - 3,69 (m, 2H); 2,92 - 2,88 (m, 2H) ; 1,94 - 1, 90 (m, 2H) ; 1,73 - 1,69 (m, 2H); 1,43 (s, 22H); 1,40 (s, 20H) .
PŘÍKLAD 27
4-{[1—/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis(1,1dimethyletyl)fenylester kyseliny 4-hydroxybutanové
Popis reakce:
K roztoku 6,17 g (10 mmol) sloučeniny z příkladu 22 ve 200 ml tetrahydrofuranu ochlazenému na -78 °C se pomalu přidalo 10 ml 2M roztoku boranmethylsulfidu v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se mísila přes noc pod dusíkovou atmosférou, přičemž se chladná lázeň nechala ohřát na teplotu místnosti. Potom se ochladila na teplotu 0 °C, přidaly se 4 ml 37% kyseliny chlorovodíkové a směs se mísila přes noc při teplotě místnosti. Směs se odpařila na odparek a rozdělila mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se promyla 100 ml IN roztoku hydroxidu sodného, a potom 100 ml roztoku chloridu sodného, vysušila se síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (dichlormethan jako eluent) se dostala sloučenina pojmenovaná v nadpise jako viskózní odparek. Krystalizací ze směsi hexanů a dichlormethanu se dostalo 5,5 g bílé krystalické látky. T. t.: 138 - 139 °C.
ΧΗ NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 7,63 (s, 2H) ; 7,45 (s, 2H) ; 5,38 (s, 1H); 3,76 (t, 2H); 2,79 (t, 2H); 2,01 (m, 2H);
1,47 (s, 6H); 1,44 (s, 18H); 1,34 (s, 18H) .
PŘÍKLAD 28
9 · «
9 9 9
9 99 9 9 99 9
999 9 9 9 9 [4 — {[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl) thio/-l-methylethyl]thio)-2,6-bis(1,1-dimethyletyl)fenoxy]methylester kyseliny 2,2-dimethylpropanové
Popis reakce:
K suspenzi 5,17 g (10 mmol) probukolu ve 30 ml aeetonitrilu se přidalo 6,0 g (40 mmol) chlormethylpivalátu a 8,0 g 40% fluoridu draselného na oxidu hlinitém. Výsledná směs se mísila 18 h pod dusíkovou atmosférou za refluxování. Po ochlazení na teplotu místnosti se zfiltrovala a promyla 100 ml dichlormethanu. Filtrát se promyl 100 ml roztoku chloridu sodného, vysušil síranem hořečnatým a odpařil. Chromatografií na silikagelu (eluentem byla směs hexanů a dichlormethanu v poměru 4:1) se dostalo 0,39 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako žlutého oleje.
XH NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 7,59 (s, 2H) ; 7,45 (s, 2H) ; 5,49 (s, 2H) ; 5,38 (s, 1H) ; 1,464 (s, 6H) ; 1,457 (s, 18H) ; 1,445 (s, 18H); 1,28 (s, 9H).
PŘÍKLAD 29
4-{[T—/(4-(4-Aminobutoxy)-fenyl)thio/-l-methylethyl]thio)2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenol
Popis reakce:
Roztok 75 mg (0,18 mmol) 4,4'-(isopropylidendithio)(fenol)-(2,6-diterc.butylfenolu) ve 2 ml bezvodého dimethylformamidu se mísil a zpracoval s 9 mg (0,23 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji), aby se dostala žlutá směs brombutyl)ftalimidů, sodného. Směs se
Přidalo se 63 mg (0,22 mmol) N-(41 následně 33 mg (0,22 mmol) jodidu zahřála na 120 °C zbarvila se tmovozeleně. Po 24 h ukázala TLC (silikagel, CH2CI2 jako • · ·· ···· eluent, zobrazeno pomocí UV, PMA/char) přítomnost výchozí látky pouze ve stopách. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti, potom se promyla vždy 3 ml etheru ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Vodná vrstva se zpětně extrahovala 3 ml etheru, spojené organické vrstvy se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a odpařily rotační evaporací, aby se dostal
Přidalo směs se aby se Přidal se tmavě hnědý olej. Čištěním sloupcovou chromatografií (silikagel, sloupec 20 x 170 mm, CH2CI2 jako eluent) se dostalo 69 mg požadovaného meziproduktu (výtěžek 69 %). 69 mg (0,11 mmol) meziproduktu se přidalo k 1 ml dimethylformamidu a mísilo. Přidalo se 8 μΐ (0,16 mmol) hydrátu hydrazinu, který způsobil barevnou změnu ze žluté na sytě modrozelenou. Reakční směs se mísila týden při teplotě místnosti, během této doby se zbarvila jasně žlutě. TLC ukázala přítomnost výchozí látky se dalších 0,5 ml (10,3 mmol) hydrátu hydrazinu, mísila dalších 24 h, po této době se výchozí látka úplně spotřebovala. Směs se přelila 12N kyselinou chlorovodíkovou, aby se pH upravilo na hodnotu 3. Po 5 min míšení se přidal nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, neutralizovala kyselina (konečná hodnota pH = 7) ethylacetát a vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a odpařily rotační evaporací. Surový produkt se čistil sloupcovou chromatografií (silikagel, sloupec 15 x 110 mm, ethanol jako eluent), aby se dostalo 25 mg 4,4 ' - (isopropylidendithio)-/0(aminobutyl)fenol/-(2,6-diterc.butylfenolu) jako žluté pevné látky, (výtěžek 48 %) .
XH NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ):δ 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
2H); 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 5,36 (široký
3,97 (široký m, 1H); 3,10 (široký m, 2H
1,86 (přesahující m, 4H); 1,43 (s, 24H) .
7,42 (s, s, 1H);
2,0181 ·· ·
PŘÍKLAD 30
Kyselina [4—{[1-/(3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl) thio/-l-methylethyl]thio}fenoxy]butanová
Popis reakce:
Roztok 242 mg (0.6 mmol) 4,4'-(isopropylidendithio)~ (fenol)-(2,6-diterc.butylfenolu) v 6 ml bezvodého dimethylformamidu se mísil a zpracoval s 53 mg (1,3 mmol) hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji), aby se dostal hnědý roztok. Reakční směs se zpracovala se 131 μΐ (0,9 mmol) methyl-4-jódbutyrátu. Vývoj reakce se monitoroval TLC s použitím CH2CI2 jako eluentu (zobrazeno pomocí UV, PMA/char). Po 24 h TLC tmavě zeleného roztoku ukázala převahu produktu. Směs se promyla nasyceným roztokem chloridu sodného a etherem. Vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 6 ml etheru, spojené organické vrstvy se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a odpařily rotační evaporací, aby se dostal surový olej. Sloupcovou chromatografií (silikagel, sloupec 20 x 185 mm) s použitím CH2CI2 jako eluentu se dostalo 232 mg požadovaného meziproduktu (výtěžek 77 %) , který se přidal ke 3 ml směsi methanolu, tetrahydrofuranu a vody v poměru 4:1:1, a směs se mísila. Světlé žlutý roztok se zpracoval se 39 mg (0,92 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného, aby se dostal zelenožlutý roztok. Směs se mísila při teplotě místnosti, dikud se nespotřebovala všechna výchozí látka (asi 18 h) , potom se zpracovala s 12N roztokem kyseliny chlorovodíkové, aby se pH upravilo na hodnotu 2 (žlutá směs). Přidalo se 5 ml etheru, vodná vrstva se zpětně extrahovala dvakrát 5 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a odpařily rotační evaporací, aby se ···· ·· ·· ···· ; : .·. : :.::::
« · · · · ···· ·« ···· ··· ··· ·· ·· dostala surová pevná látka. Čištěním sloupcovou chromatografií (silikagel, sloupec 15 x 180 mm, směs hexanů a ethanolu v poměru 3:1 jako eluent) se dostalo 62 mg 4,4'(isopropylidendithio)-/O-(γ-aminobutyrát)fenol/-(2,6-diterc. butylfenolu) jako oleje (výtěžek 40 %).
XH NMR (CDC13, 400 MHz):Č 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,40 (s, 2H); 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 5,35 (s, ÍH); 3,93 (široký m, 2H) ; 2,51 (široký m, 2H); 2,07 (široký m, 2H); 1,42 (s, 18H); 1,25 (s, 6H) .
PŘÍKLAD 31
Kyselina [4-{[1-/(3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl) thio/-l-methylethyl]thio)-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]octová
Popis reakce:
K 1,5 ml Dimethylformamidu se přidalo 0,5 g (0.967 mmol) probukolu a 0,31 g (1,45 mmol) ethyl-2jódacetátu a 0,7 g 40% fluoridu draselného na oxidu hlinitém a reakční směs se mísila 24 h. Reakční směs se zředila 25 ml etheru, zfiltrovala a dvakrát promyla 5 ml vody. Etherová vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila. Výsledný olej se čistil radiální chromatografií na silikagelu za eluování směsí etheru a hexanů v poměru 5:95, aby se dostalo 160 mg ethylesteru produktu. Ethylester se rozpustil ve 4 ml směsi tetrahydrofuranu, vody a methanolu v poměru 4:1:1, přidalo se 50 mg monohydrátu hydroxidu lithného a reakční směs se 1 h mísila. Reakční směs se neutralizovala IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahovala dvakrát 10 ml etheru, vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila rotační evaporací. Chromatografií na silikagelu a eluováním směsí etheru a hexanů v poměru 50:50 se dostalo 90 mg produktu.
ΧΗ NMR (CDC13, 400 ΜΗζ):δ 7,55 (s, 2H) ; 7,40 (s, 2H) ; 5,35 (s, 1H); 4,40 (s, 2H); 1,43 (s, 6H); 1,41 (s, 9H);
1,39 (s, 9H) .
PŘÍKLAD 32
4-{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl) thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl) fenylester glycinu
Popis reakce:
K roztoku 3,0 g (5,8 mmol) probukolu v 58 ml tetrahydrofuranu se přidalo 1,16 g (29,0 mmol) 60% hydridu sodného a reakční směs se mísila 0,5 h při teplotě místnosti. Přidal se kyselý chlorid ftaloylglycinu a reakční směs se mísila další 0,5 h. Reakční směs se potom zředila 150 ml ethylacetátu, přelila 5 ml vody, potom promyla dvakrát 50 ml vody a jednou 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila. Provedla se chromatografie výsledného oleje na silikagelu za eluování 10% směsí ethylacetátu a hexanu, a následně 20% směsí ethylacetátu a hexanu, aby se dostalo 610 mg esteru ftaloylglycinu. Ester ftaloylglycinu se přidal k 8,6 ml dimethylformamidu a přidalo se 0,136 ml (2,34 mmol) hydrátu hydrazinu a reakční směs se mísila přes noc. Přidalo se 5 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se mísila další hodinu. Reakční směs se zředila 25 ml ethylacetátu a promyla jednou 10 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstva ethylacetátu se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala, odpařila a provedla se chromatografie na silikagelu za eluování 1% směsí methanolu a dichlormethanu, a následně
1,5% směsí methanolu a dichlormethanu, aby se dostalo 334 mg produktu.
7,64 (s, 2H) ; 7,45 (s, 2H) ; 5,39 (široký s, 1H) ; 3,76 (s,
2H); 1,48 (s, 6H); 1,44 (s, 18H); 1,33 (s, 18H).
PŘÍKLAD 33 [4-{[1-/(3,5-bis(1,1-Dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl) thio/-l-methylethyl]thio)-2,6-bis-(1,1dimethylethyl)fenyl]monoester kyseliny pentandiové
Popis reakce:
Do 50ml baňky se zpětným chladičem se přidal 1,0 g (1,93 mmol) probukolu a 20 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidalo 0,16 g (4 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji. K bílé zakalené směsi se přidalo 0,170 g (3 mmol) anhydridu kyseliny glutarové ve 12 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se mísila 3 h při teplotě místnosti. Reakční směs se okyselila 25 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a dvakrát se extrahovala 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly a odpařily za obdržení žlutého oleje. Žlutý olej se rozpustil v etheru a provedla se chromatografie na silikagelu s koncentračním gradientem od směsi hexanu a etheru v poměru
70:30 ke směsi hexanu a etheru v poměru 0 : 100. Příslušné
frakce se spojily a odpařily za obdržení bílé pevné látky.
7,62 (s, 2H); 7,45 (s, 2H) ; 5,37 (s, 1H) ; 2,75 (t,
J = 7,2 Hz, 2H); 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 2,09 (m, 2H) ;
1,47 (s, 6H); 1,44 (s, 18H) ; 1,43 (H) .
PŘÍKLAD 34
Kyselina 4-[4-{£1—/(3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxy• •fcfc fcfc fcfc fcfc fcfcfcfc fcfc fcfc fcfcfcfc · · · · · ···♦ ··· · · ···· ·· ···· ··· ··· ·· ·· fenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]butanová
Popis reakce:
g (9,7 mmol) Probukolu se mísilo spolu s 3,1 g (13,6 mmol) methyl-4-jódbutyrátu v 15 ml dimethylformamidu. K reakční směsi se přidalo 7 g (48 mmol) 40%· fluoridu draselného na oxidu hlinitém a míšení pokračovalo přes noc při teplotě místnosti. Zelená reakční směs se zfiltrovala do dělící nálevky, zředila 50 ml ethylacetátu a dvakrát promyla 20 ml vody a jednou 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Ethylacetátová vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala, odpařila a provedla se chromatografie na silikagelu za eluování v koncentračním gradientu od směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 10:90 ke směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 60:40. Příslušné frakce se spojily a odpařily, aby se obdrželo 442 mg bílé pevné látky. Methylester se přidal k 5 ml směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody v poměru 4:1:1 a přidalo se 63 mg (1,5 mmol) hydroxidu lithného. Po 2,5 h se reakce ukončila a přerušila 3 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahovala 15 ml ethylacetátu. Roztok s ethylacetátem se promyl 3 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysušil síranem hořečnatým, zfiltroval a odpařil. Chromatografii na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědel od směsi etheru a hexanů v poměru 10:90 ke směsi etheru a hexanů 50:50 se dostalo 308 mg produktu.
7,53 (s, 2H); 7,45 (s, 2H) ; 5,37 (s, 1H) ; 3,77 (t, J = 6,8 Hz, 2H); 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,16 (m, 2H);
1,44 (s, 24H); 1,41 (s, 18H).
PŘÍKLAD 35 ·0
00
0000 000 000 α-{ [4-{[Ι-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]methyl}oxiraňmethanol
3-{[4—{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl) thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]methyl}oxiranmethanol a-{C/3—t/4-{[1—/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl) thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1dimethylethyl)fenoxy/methyl]oxiranyl/methoxy]methyl}oxiranmethanol
K roztoku 5,16 g (10 mmol) probukolu v 50 ml acetonitrilu se přidalo 1,6 ml (20 mmol) 1,3butadiendiepoxidu a 2,9 g (20 mmol) 40% fluoridu draselného na oxidu hlinitém. Výsledná směs se mísila 18 h pod dusíkovou atmosférou za refluxování. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidala ke 150 ml dichlormethanu, dvakrát promyla 100 ml vody, vysušila hořčíkem a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a dichlormethanu v poměru 2:1, 1:1, 1:2, a potom dichlormethan jako eluent) se dostalo 0,47 g α-{[4-{[1-/(3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio)-2,6-bis-(1,1dimethylethyl) fenoxy ] methyl Joxiranmethanolu, 0,15 g 3-{ [4{[1-/(3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-lmethylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]methyl} oxiranmethanolu a 0,05 g oí-{ [/3-[/4-{ [1-/(3, 5-bis (1,1dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio)-2,6bis-(1,1-dímethylethyl)fenoxy/methyl]oxiranyl/methoxy]methyl}oxiranmethanolu.
a-{[4—{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl) «· * · ·· ·· • ·· · · · · · · 66 ·
87·· · · · · ♦ · · · · · · · ······ • · · · · · · · · ·· ···· ··· ··· ·· ·· thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]methyl}oxiranmethanol XH NMR (CDC13, 400 MHz): 7,56 (s, 2H); 7,45 (s, 2H); 5,38 (s, 1H) ; 4,10 - 4,17 (m, 1H); 3,83 - 3,97 (m, 2H); 3,27 3,32 (m, 1H); 2,83 - 2,94 (m, 2H); 2,18 (široký s, 1H) ;
1,46 (s, 6H); 1,45 (s, 18H); 1,44 (s, 18H) .
3-{[4-{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl) thio/-1-methylethyl]thio)-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]methyl}oxiranmethanol XH NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,56 (s, 2H) ; 7,45 (s, 2H) ; 5,39 (s, 1H); 4,38 (m, 2H); 4,00 (m, 2H); 3,89 (m, 2H) ; 1,34 1,41 (m, 42H).
a-{[/3—[/4—{[1—/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl) thio/-l-methylethyl]thio)-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy/methyl]oxiranyl/methoxy]methyl}oxiranmethanol XH NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,54 (s, 2H) ; 7,45 (s, 2H) ; 5,39 (s, 1H); 4,24 (široký m, 1H); 3,93 (m, 1H); 3,81 (m, 1H) ;
3,77 (široký m, 1H) ; 3,16 (m, 1H) ; 3,06 (m, 1H) ; 2,91 (m, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,84 (m, 1H); 2,75 (m, 2H); 1,41 1,44 (m, 42H).
PŘÍKLAD 36
4-{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(oxiranylmethoxy)fenyl)thio/-l-methylethyl]thio)-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl) fenol
K roztoku 2,58 g (5 mmol) v 50 ochlazenému na 0 °C se přidalo 0,66 ml 2,62 g (10 mmol) triethylfosfinu a diethylazodikarboxylátu. Výsledná směs ml tetrahydrofuranu (10 mmol) glycidolu,
1,57 ml (10 mmol) se mísila 48 h pod φφ φφ * · φφ ·· φφφφ φφ φφ φφφφ : · .·. ·
ΦΦΦ φ φ φφφφ φφ φφφφ φφφ φφφ φφ Φ· dusíkovou atmosférou za refluxování a potom se odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a dichlormethanu v poměru 4:1, 2:1) se dostalo 1,01 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako viskózního odparku.
XH NMR (CDC13, 400 MHz): 7,56 (s, 2H); 7,44 (s, 2H); 5,39 (s, 1H); 4,40 (m, 1H); 3,75 (m, 1H); 3,39 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 2,77 (m, 1H); 1,40 - 1,49 (m, 42H) .
PŘÍKLAD 37
N-{3-[4— {[1 —/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydoxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]-2-hydroxypropylJglycin
K suspenzi 0,17 g (0,28 mmol) 4~{[1-/(3,5-bís (1,1dimethylethyl)-4-(oxiranylmethoxy)fenyl)thio/-lmethylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenolu v 10 ml ethanolu se přidalo 43 mg (0,57 mmol) glycinu a 1 ml triethylaminu. Výsledná směs se mísila přes noc pod dusíkovou atmosférou za refluxování. Směs se po zahřátí změnila v roztok. Potom se odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 10:1 až 1:1) se dostalo 99 mg sloučeniny pojmenované v nadpise.
ΧΗ NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,52 (s, 2H) ; 7,43 (s, 2H) ; 5,37 (s, 1H); 4,58 (široký s, 1H); 3,79 (široký m, 2H); 3,67 (m, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,21 (m, 1H); 3,13 (m, 1H); 1,43 (s, 18H) ;
1,41 (s, 6H); 1,38 (s, 18H).
PŘÍKLAD 38 {4-[4-{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl) • 9 · *
9 · • « · ·· 9999
9 99 99
99 » 9 9 « « 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 · · · · · ··· «·« ·* ύ· fenoxy]2-hydroxypropy1)-1,2,3-butantriol
K roztoku 0.15 g α-{[4-{[1-/(3,5-bis(1,1-dimethylethyl) -4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1dimethylethyl)fenoxy]methyl}oxiranmethanolu v 5 ml acetonitrilu se přidal 1 ml vody a 10 kapek koncentrované kyseliny sírové. Výsledná směs se mísila 48 h při teplotě místnosti, a potom se přidala k 50 ml roztoku chloridu sodného, extrahovala třikrát 50 ml dichlormethanu, vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografii na silikagelu (směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 3:1 jako eluent) se dostalo 26 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako bezbarvého viskózního odparku.
Y NMR (CDC13, 400 MHz): 7,54 (s, 2H) ; 7,43 (s, 2H) ; 5,36 (s, IH); 4,27 (m, IH); 3,98 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 1,36 1,44 (m, 42H).
PŘÍKLAD 39
4-{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(3-ethoxy-2-hydroxypropoxy)fenyl)thio/-l-methylethyl]thio)-2,6-bis-(1,1dimethylethyl)fenol
3-[4-{[1—/(3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]-1,2-propandiol
K suspenzi 0.32 g α-{ [/3-{[4-{[1-/(3,5-bis(1,1dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]methyl}oxiranyl/methoxy] methyl)oxiranmethanolu v 10 ml ethanolu se přidalo 1,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Výsledná směs se mísila 3 dny za refluxování a potom se odpařila. Odparek se rozdělil mezi • · · £ο * • · • fc • · ml ethylacetátu a 50 ml roztoku chloridu sodného. Organick8 fáze se promyla 50 ml roztoku chloridu sodného, vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a dichlormethanu v poměru 1:1, dichlormethan, a potom směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluent) se obdrželo 58 mg 3-[4-{[1-/(3,5bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]-1,2-propandiolu a směs, která obsahovala 4-{[1-/(3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4(3-ethoxy-2-hydroxypropoxy)fenyl)thio/-l-methylethyl]thio}2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenol, která se znovu podrobila sloupcové chromatografií (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 5:1 jako eluent) a obdrželo se 52 mg 4—{[1—/(3,5— bis(1,1-dimethylethyl)-4-(3-ethoxy-2-hydroxypropoxy)fenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenolu v čisté formě.
4-{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(3-ethoxy-2-hydroxypropoxy)fenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1dimethylethyl)fenol XH NMR (CDC13, 400 MHz): 7,55 (s, 2H) ; 7,45 (s, 2H) ; 5,38 (s, 1H); 4,35 (m, 1H) ; ); 4,11 (m, 1H) ; 3,83 (m, 2H) ; 3,62 (m, 1H); ); 3,57 (m, 2H); 1,43 - 1,46 (m, 42H); ); 1,22 (t, 3H).
3-[4-{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]-1,2-propandiol XH NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,56 (s, 2H) ; 7,45 (s, 2H) ; 5,38 (s, 1H) ; 4,32 (m, 1H); 3,94 (dd, 1H); 3,85 (m, 1H); ); 3,77 (m, 1H); 3,66 (m, 1H) ; 1,40 - 1,44 (m, 42H) .
PŘÍKLAD 40 • · • e • to • · ·
9i : .· to · ··· · • toto · • · · · • ·· · toto Oto
4-{[1—/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-ethoxyfenyl)thio/1-methylethyl]thio}-2, 6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenol
3-[4-{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio]-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy] ethylester kyseliny (Έ7)-2-propenové
3- [4-{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-ethoxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]ethylester kyseliny (E) -2-propenové
K roztoku 5,16 g (10 mmol) probukolu v 50 ml tetrahydrofuranu se přidalo 1,2 ml (12 mmol) ethylpropiolátu a 7 ml (50 mmol) triethylaminu. Výsledná směs se mísila přes víkend pod dusíkovou atmosférou za refluxování. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidala ke 100 ml roztoku chloridu sodného, extrahovala třikrát 100 ml dichlormethanu, vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografii na silikagelu (směs hexanů a dichlormethanu v poměru 9:1 až čistý dichlormethan jako eluent) se dostalo 0,51 g 4-{[1-/(3,5bis(1,1-dimethylethyl)-4-ethoxyfenyl)thio/-l-methylethy1]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenolu, 0,37 g 3-[4-{[1/(3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]ethylesteru kyseliny (£)-2-propenové a 0,54 g 3-[4-{[1-/(3, 5-bis(1,1dimethýlethyl)-4-ethoxyfenyl)thio/-1-methylethyl]thio}-2,6bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]ethylesteru kyseliny (£)-2propenové
4- {[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-ethoxyfenyl)thio/-1methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenol
A NMR (CDCls, 400 MHz): 7,52 (s, 2H) ; 7,45 (s, 2H) ; 5,37 (s, 1H); 3,76 (kvad., 2H); 3,85 (m, 1H); 1,39 - 1,45 (m, 45H).
φφ φ φ » · φ <
► φ · ’ φφφ · : ♦ :
ΦΦ φφφφ φφφ
3-[4-{[1—/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl) thio/-l-methylethyl]thio)-2,6-bis-(1,1dimethylethyl)fenoxy]ethylester kyseliny (E) -2-propenové TH NMR (CDC13, 400 MHz): 7,62 (s, 2H) ; 7,44 (s, 2H) ; 6,40 (d, 1H) ; 5,38 (s, 1H) ; 5,02 (d, 1H) ; 4,23 (kvad., 2H) ; 1.47 (s, 6H); 1,44 (s, 18H); 1.42 (s, 18H); 1,30 (t, 3H).
3-[4-{(1—/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-ethoxyfenyl) thio/-l-methylethyl]thio)-2,6-bis-(1,1dimethy1ethyl)fenoxy]ethylester kyseliny (E)-2-propenové XH NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,62 (s, 2H) ; 7,51 (s, 2H) ; 6,40 (d, 1H); 5.03 (d, 1H); 4,23 (kvad., 2H); 3,76 (kvad., 2H);
1,25 - 1,48 (m, 48H).
PŘÍKLAD 41 [4-{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-methoxyfenyl)thio/-lmethylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenyl]monoester kyseliny butandiové
Popis reakce:
1,13 g (1,83 mmol) sloučeniny z příkladu 22 se přidá ke 3,6 ml dimethylformamidu a za 0,25 h po přidání 0,342 ml (5,5 mmol) methyljodidu se přidalo 183 mg (4,6 mmol) 60% hydridu sodného. Reakční směs se nechala mísit přes noc. Reakce se ukončila 2 ml vody, zředila 50 ml etheru. Etherová vrstva se dvakrát promyla 10 ml vody a jednou 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušila se síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila. Sloupcovou chromatografií na silikagelu a eluováním v koncentračním gradientu od směsi etheru a hexanů v poměru 0:100 ke směsi etheru a hexanů v poměru 40:60 se dostalo 556 mg
9δ : ·* · ♦ · · · · · ·
dimethylovaného produktu. Produkt se přidal k 5 ml směsi tetrahydrofuranu, methanolu a vody v poměru 4:1:1 a přidalo se 63 mg (1,5 mmol) hydroxidu lithného. Po 2,5 h se reakce ukončila a přerušila 3 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahovala 15 ml ethylacetátu. Roztok ethylacetátu se promyl 3 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysušil síranem hořečnatým, zfiltroval a odpařil. Chromatografií na silikagelu za eluování gradientem rozpouštědel od směsi etheru a hexanů v poměru 10:90 ke
směsi etheru produktu. a hexanů v poměru 50: 50 se dostalo 400 mg
1H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,62 (s, 2H) ; 7,45 (s, 2H) ;
5,37 (S, 1H) ; 3,71 (S, 3H); 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2H) ;
2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H) ; 2,09 (m, 2H) ; 1,46 (s, 6H) ;
1,44 (s, 18H); 1,42 (s, 18H).
PŘÍKLAD 42
4-{[1—/(4—{2—[4—(Dimethylamino)fenyl]ethoxy}-3,5-bis-(1,1dimethylethyl)fenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1dimethylethyl)fenol
Popis reakce:
600 mg (1,16 mmol) Probukolu se rozpustilo v 11,6 ml tetrahydrofuranu a zpracovalo .se s 608 mg (2,3 mmol) triethylfosfinu, 0,37 ml (2,3 mmol) diethylazokarboxylátu a 383 mg (2,3 mmol) 4-(dimethylamino)fenethylalkoholu. Hnědá směs se mísila 41,5 h za refluxování. Rozpouštědlo se odstranilo rotační evaporací, aby se dostal hnědý olej. Čištěním chromatografií se dostalo 256 mg 4,4'(isopropylidendithio)[O-(4''-(dimethylamino)fenethyl)-2',6'diterc.butylfenol](2,β-diterc.butylfenolu) jako oleje (výtěžek 33 %).
·· ·· · * ·· ·· ^ · · · · a · « ·· ···· aaa «·« ·· ··
*H NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 7,52 (s, 2H); 7,45 (s, 2H) ;
7,12 ( d, J = 8,4 Hz, 2H) ; 6,74 (široký d, J = 8,0 Hz, 2H) ;
1H) ; 5,38 (s, 1H); 3,84 (app t, J = 8,0, 8,8 Hz, 2H) ;
3,09 ( app t, J = 7,6, 8, 8 Hz, 2H) ; 2,93 (s, 6H); 1 ,45 -
1,44 (přesahující s, 42H)
PŘÍKLAD 43
4,4'-/(l-Methylethyliden)bis{thio[2,6-bis-(1,1dimethylethyl)-4,1-fenylen]oxy-2,1-ethandiyl})bis-N,Ndimethylbenzamin
Popis reakce:
600 mg (1,16 mmol) Probukolu se rozpustilo v 11,6 ml tetrahydrofuranu a zpracovalo se s 608 mg (2,3 mmol) triethylfosfinu, 0,37 ml (2,3 mmol) diethylazodikarboxylátu a 383 mg (2,3 mmol) 4-(dimethylamino)fenethylalkoholu. Hnědá směs se mísila 41,5 h za refluxování. Rozpouštědlo se odpařilo rotační evaporací, aby se dostal hnědý olej. Čištěním chromatografií se dostalo 155 mg 4,4'(isopropylidendithio)-bis-[(4''-(dimethylamino)fenethyl)26'-diterc.butylfenolu] jako světle růžové pevné látky (výtěžek 16 %).
XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,50 (s, 4H) ; 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 4H); 6,74 (široký d, J = 8,0 Hz, 4H); 3,84 (app t, J = 7,6,
8,8 Hz, 4H) ; 3,09 (app t, J = 8,0, 8.8 Hz, 4H) ; 2,93 (s,
12H); 1,43 - 1,42 (přesahující s, 42H).
PŘÍKLAD 44 [4-{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/1-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenyl]monoester kyseliny butandiové a L-argininu
Popis reakce:
K roztoku 1,67 g (2,7 mmol) sloučeniny z příkladu 22 ve 30 ml methanolu se přidá 0,47 g (2,7 mmol) L-argininu. Výsledná směs se mísila 2 h při teplotě místnosti a potom zfiltrovala. Filtrát se odpařil a odparek se rozpustil v minimálním množství etheru. Potom se přidaly hexany, aby se vysrážela sloučenina pojmenovaná v nadpise. Zfiltrovala se a vysušila za vakua, aby se obrželo 1,75 g bělavé pevné látky. T.t.: 185 - 190 °C.
XH NMR (CDC13, 400 MHz): 7,60 (s, 2H) ; 7,42 (s, 2H) ; 5,37 (s, 1H); 3,64 (široký s, 1H); 3,11 (široký s, 2H); 2,96 (široký s, 2H) ; 2,58 (široký s, 2H) ; 1,41 - 1,44 (m, 26H) ; 1,23 1,31 (m, 20H) .
PŘÍKLAD 45
Kyselina 3— [4—{ [1-/(3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl) thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]-(E)-2-propenová
K roztoku 0,16 g (0,26 mmol) 3-[4-{[1-/(3,5-bis(1,1dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]ethylesteru kyseliny (£)-2propenové v 5 ml tetrahydrofuranu se přidaly 2 ml vody a 42 mg (1 mmol) monohydrátu hydroxidu lithného. Výsledná směs se mísila přes noc za refluxování. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidala k 50 ml dichlormethanu, promyla roztokem chloridu sodného, vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluent) se dostalo 22 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako viskózního odparku.
*Η NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,63 (s, 2H) ; 7,44 (s, 2H) ; 6,52 (d, • 9 • · 99
9 9 9
9 9 : .· · • · ··· ·
ΙΗ); 5,39 (s, 1H); 5,08 (d, 1H); 1,47 (s,
18H); 1,42 (s, 18H).
6H); 1,44 (s,
PŘÍKLAD 46
6-0-[4-{tl-/(3,5-Bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-1-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-1,2:3,4-bis-0-(1-methylethyliden)-a-D-galaktopyranóza
K roztoku 2,58 g (5 mmol) probukolu a 1,8 ml (10 mmol) 1,2,3,4-di-O-isopropyliden-D-galaktopyranózy ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidalo 2,62 g (10 mmol) triethylfosfinu a 1,57 ml (10 mmol) diethylazodikarboxylátu. Výsledná směs se mísila 72 h pod dusíkovou atmosférou za refluxování. Odpařila se. Chromatografií na silikagelu (směs cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 30:1 jako eluent) se dostalo 0,16 g sloučeniny pojmenované v nadpise.
]Ή NMR (CDC13, 400 MHz): 7,53 (s, 2H) ; 7,45 (s, 2H) ; 5,60 (s, 1H); 4,65 (m, 2H); 4,35 (m, 4H); 1,59 (s, 6H); 1,44 (s, 18H); 1,43 (s, 18H); 1,37 (s, 6H); 1,33 (s, 6H).
PŘÍKLAD 47
4-{[1-/(4-[3-(Dimethylamino)propoxy]-3,5-bis-(1,1dimethylethyl)fenyl)thio/-1-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1dimethylethyl)fenol
Popis reakce:
0,5 g (0,97 mmol) Probukolu se rozpustilo v tetrahydrofuranu, ochladilo se na 0 °C a přidalo se 0,287 ml (1,94 mmol) 3-hydroxypropyldiethylamin, a následně 0, 508 g (1,94 mmol) trifenylfosfinu a 0,31 ml (1,94 mmol) diethylazodikarboxylátu. Reakce se zahřívala pod refluxem a ·· ·· '9 · ·· ··
9 9 4 9 9 9 9
9494 494 494 44 44 refluxování pokračovalo 30 h. Reakční směs se odpařila a čistila chromaitografii na silikagelu za eluování směsí methanolu a etheru v poměru 20:80, aby se dostal produkt.
XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2H); 7,27 (s, 2H) ;
3, 74 (t, J = 1,6 Hz, 2H); 2,56 (q, J = 7,2 Hz, 2H) ;
2, 03 (pent, J = 7,6 Hz, 2H); 1,44 (q, J = 3,2 Hz, 4H) ;
1,42 (s, 24H); 1,25 (t, J = 3,3 Hz, 6H).
PŘÍKLAD 48
N-{[4—{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/1-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]acetyl}glycin
Popis reakce:
K 50 mg (0,087 mmol) kyseliny [4-{[1-/3,5-bis(1,1dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio]-1-methylethyl}thio]-2,6bis-(1,1-dimethylethylfenoxy)octové v 0,87 ml methylenchloridu se přidalo 15,8 mg (0,11 mmol) glycinethylesterhydrochloridu, 22 mg (0,11 mmol) 1— (3— dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodimidhydrochloridu a 28 mg (0,23 mmol) dimethylaminopyridinu. Reakční směs se přes noc mísila a dichlormethan se odpařil. Reakce se zředila 10 ml etheru a dvakrát promyla 3 ml vody, vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila. Surová směs se čistila chromatografií na silikagelu a elováním směsí etheru a hexanu v poměru 50:50 se dostalo 50 mg ethylesteru produktu'. Ethylester se rozpustil v 1 ml směsi tetrahydrofuranu, vody a methanolu v poměru 2:1:1 a přidalo se 15 mg monohydrátu hydroxidu lithného a reakce se mísila 1 h. Reakce se neutralizovala IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahovala 10 ml etheru, vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila, aby se dostalo 25 mg produktu.
• · ··· · • · · ♦ • · · · • · · · • · ·· XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,56 (s, 2H) ; 7,42 (s, 2H) ;
5,39 (široký s, 1H); 4,31 (s, 2H); 4,22 (d, J = 5,2 Hz, 2H);
1,44 (s, 6H); 1,42 (s, 9H); 1,39 (s, 9H).
PŘÍKLAD 49
Kyselina N-{[4—{[1-/(3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl) thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]acetyl}glutamová
Popis reakce:
Ke 100 mg (0,174 mmol) kyseliny [4-{[1-/3,5-bis(1,1dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio]-l-methylethyl}thio]-2,6bis-(1,1-dimethylethylfenoxy)octové v 1,8 ml dichlormethanu se přidalo 54 mg (0,22 mmol) diethylesterhydrochloridu kyseliny glutamové, 44 mg (0,22 mmol) l-(3dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodimidhydrochloridu a 55 mg (0,45 mmol) dimethylaminopyridinu. Reakční směs se přes noc mísila a dichlormethan se odpařil. Reakce se zředila 10 ml etheru a dvakrát promyla 3 ml vody, vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila. Surová směs se čistila chromatografií na silikagelu a elováním směsí etheru a hexanu v poměru 50:50 se dostalo 130 mg diethylesteru požadovaného produktu. Diethylester se rozpustil ve 3 ml směsi tetrahydrofuranu, vody a -methanolu v poměru 2:1:1 a přidalo se 100 mg monohydrátu hydroxidu lithného a reakce se mísila 1 h. Reakce se neutralizovala IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahovala 10 ml etheru, vysušila síranem hořečnatým, zfiltrovala a odpařila, aby se dostalo 45 mg produktu.
XH NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,57 (s, 2H) ; 7,42 (s, 2H) ; 5,37 (s, 1H); 4,83 (m, 1H); 4,28 (s, 2H); 2,56 (m, 2H) ;
1,44 (s, 6H); 1,43 (s, 9H); 1,41 (s, 9H) .
• · • · · · · • · ·
9·9 · ♦ · ···· ·
PŘÍKLAD 50
N-{3-[4-{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]-2-hydroxpropyl}diethyldiester kyseliny L-glutamové
Popis reakce:
K suspenzi 0,12 g (0,20 mmol) 4-{[1-/3,5-bis (1,1dimethylethyl)-4-(oxiranylmethoxy)fenyl/thio]-1-methylethyl} thio]-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenolu a 0,24 g (1 mmol) diethylesterhydrochloridu kyseliny L-glutamové v 15 ml ethanolu se přidaly 2 ml triehylaminu. Výsledná směs se mísila 18 h pod dusíkovou atmosférou ze refluxování. Odpařila se. Chromatografii na silikagelu (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 5:1 jako eluent) se dostal žlutý olej, který se žňovou podrobil chromatografii (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 10:1 jako eluent), aby se dostalo 16 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílého viskózního zbytku.
ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz): 7,53 (s, 2H) ; 7,42 (s, 2H) ; 5,36 (s, 1H) ; 4,90 (m, 1H); 3,85 (m, 2H); 3, 55 - 3,75 (m, 7H) ;
2,01 (m, 2H); 1,39 - 1,42 (m, 48H); 1,23 (m, 2H).
PŘÍKLAD 51
4—[4—{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-1-methylethyl]thio)-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]butylester kyseliny 2-propenové
K roztoku tetrahydrofuranu 2,62 g (10 mmol)
2,58 g (5 mmol) se přidal 1 ml trifenylfosfinu probukolu v 50 ml
4-hydroxybutylakrylátu, a 1,57 ml (10 mmol) icjo :
• · diethylazodikarboxylátu. Výsledná směs se mísila přes víkend pod dusíkovou atmosférou ze refluxování. Odpařila se. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a dichlormethanu v poměru 4:1 jako eluent) se dostalo 0,92 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako hnědého oleje.
3Η NMR (CDCI3, 400 MHz) : 7,54 (s, 2H); 7,46 (s, 2H) ;
6,42 (dd, 1H); 6,14 (dd, 1H) ; 5,84 (dd, 1H) ; 5,38 (s, 1H) ;
4,23 (t, 2H); 3,75 (t, 2H) ; 1, 97 (m, 2H); 1,82 (m, 2H) ;
1,46 (s, 6H); 1,45 (s, 18H); 1,42 (s, 18H).
PŘÍKLAD 52
4-{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-(4-hydroxybutoxy)fenyl)thio/-l-methylethyl]thio)-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenol
K suspenzi 0,82 g 4-[4-{[1-/(3,5-bis(1,1dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]butylesteru kyseliny 2propenové ve 20 ml methanolu se přidalo 0,5 g uhličitanu draselného. Výsledná směs se mísila přes noc při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou. Přilila se k 50 ml vody, extrahovala dvakrát 50 ml dichlormethanu, vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluent) se dostalo 0,52 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako bezbarvého oleje.
XH NMR (CDC13, 400 MHz): 7,54 (s, 2H) ; 7,46 (s, 2H) ; 3,71 3,77 (m, 4H); 1,96 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 1,46 (s, 6H);
1,45 (s, 18H); 1,43 (s, 18H).
PŘÍKLAD 53 íctl
6-0-[4-{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio)-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-β-D-glukopyranóza
K roztoku 1,8 g (3,5 mmol) probukolu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidal 1,0 g (2,9 mmol) 1,2,3,4-tetra-Oacetyl-p-D-glukopyranózy, 0,92 g (3,5 mmol) trifenylfosfinu a 0,55 ml (3,5 mmol) diethylazodikarboxylátu. Výsledná směs se mísila dvě hodiny pod dusíkovou atmosférou ze refluxování. Odpařila se. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluent) se dostalo 0,92 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako bělavé pevné látky.
*Η NMR (CDC13, 400 MHz): 7,53 (s, 2H) ; 7,45 (s, 2H) ; 5,80 (d,
1H); 5,38 (s, 1H) ; 5,33 (dd, 1H) ; 5,16 (dd, 1H) ; 4,90 (dd,
1H); 4,19 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,74 (m, 1H); 2,14 (s, 3H);
2,06 (s, 3H) ; 2,03 (s, 3H) 2,02 (s, 3H) ; 1,45 (s, 18 + 6H) ;
1, 38 (s, 18H) .
PŘÍKLAD 54
4-{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-1-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenylester kyseliny 1-H-tetrazol-l-butanové
K roztoku 60 mg (0,1 mmol) 4-{[1-[/3,5-bis (1,1dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio]-1-methylethyl]thio}2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenylesteru kyseliny 4hydroxybutanové v 10 ml tetrahydrofuranu se přidalo 14 mg (0,2 mmol) lH-tetrazolu, 52 mg (0,2 mmol) trifenylfosfinu a 0,03 ml (0,2 mmol) diethylazodikarboxylátu. Výsledná směs se mísila 2 h pod dusíkovou atmosférou ze refluxování. Odpařila se. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a ethylacetátu • · mg sloučeniny
99 • 9 9 · • · ·
1(32: .· ·
9« ···· • · 9
9 9
9 9
9 v poměru 4:1 jako eluent) se dostalo pojmenované v nadpise jako oleje.
XH NMR (CDCI3, 400 MHz): 8,56 (s, 1H) ; 7,64 (s, 2H) ; 7,45 (s
2H ); 5,39 (s, 1H) ; 4,84 (t, 2H); 2,74 (t, 2H); 2,47 (m, 2H)
1, 47 (s, 6H); 1,45 (s, 18H); 1,33 (s, 18H) .
PŘÍKLAD 55
4-{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-/(hydroxy-1-propenyl) oxy/fenyl)thio/-1-methylethyl]thio)-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl) fenol
K roztoku 65 mg (0,1 mmol) 3-[4-{[1-[/3,5-bis (1,1dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio]-1-methylethyl]thio)-2,6bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]ethylesteru kyseliny (E)-2propenové v 15 ml tetrahydrofuranu se přidal 1 ml 1M roztoku hydridu hydroxidu lithného v tetrahydrofuranu. Výsledná směs se přes noc mísila pod dusíkovou atmosférou za refluxování. Přidalo se 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se 0,5 h mísila. Extrahovala se třikrát 50 ml dichlormethanu a organická fáze se vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs hexanů a ethylacetátu v poměru 4:1 jako eluent) se dostalo 46 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako oleje.
XH NMR (CDC13, 400 MHz): 7,61 (s, 2H) ; 7,45 (s, 2H) ; 5,99 (d, 1H); 5,39 (s, 1H); 4,84 (m, 1H); 4,46 (m, 2H); 1,47 (s, 6H);
1,45 (s, 18H); 1,42
PŘÍKLAD 56
N6-{[4—{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl) thio/-l-methylethyl]thio)-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]acetyl)-L-lysin • · ·· ·· • · · · • · · is3: .· ·· ····
Popis reakce:
Ke 150 mg (0,26 mmol) [4-{ [1-[/3,5-bis (1,1dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio]-1-methylethyl] thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenoxy]esteru kyseliny octové v 1,8 ml dichlormethanu se přidalo 79 mg (0,34 mmol) methylesterhydrochloridu lysinu , 130 mg (0,67 mmol) l-(3— dimethylaminopropyl-3-ethylkarbodimidhydrochloridu a 82 mg (0,67 mmol) dimethylaminopyridinu. Reakční směs se přes noc mísila a dichlormethan se odpařil. Reakce se zředila 10 ml etheru a promyla dvakrát 3 ml vody, vysušila síranem hořečnatým, ziltrovala a odpařila. Surová směs se čistila chromatografií na silikagelu a eluováním směsí etheru a hexanů v poměru 70:30 se dostalo 128 mg methylesteru produktu. Methylester se rozpustil ve 3 ml směsi tetrahydrofuranu, vody a methanolu v poměru 2:1:1 a přidalo se 50 mg monohydrátu hydroxidu lithného a reakční směs se 1 h mísila. Reakční směs se odpařila a čistila na silikagelu za eluování směsí methanolu a hexanů v poměru 20:80, aby se dostalo 67 mg produktu.
7,58 (s, 2H) ; 7,44 (s, 2H) ; 6,8 6 (m, 1H) ; 5,39 (s, 1H) ;
4,75 (m, 1H) ; 4,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H) ; 3,44 (m, 2H) ;
2,10 (m, 2H) ; 1,95 (m, 2H) ; 1,82 (m, 2H) ; 1,46 (s, 6H) ;
1, 44 (s, 9H); 1,42 '(s, 9H) .
PŘÍKLAD 57
6-O-[4-{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-1-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-D-glukopyranóza
K suspenzi 0,68 g 6-0-[4-{[1-[/3,5-bis(1,1dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio]-1-methylethyl]thio]-2,6« * · ·· • · · • ·
·· • · · • · · • · · · bis-(1,l-dimethylethyl)fenyl]-β-D-glukopyranózy v 50 ml methanolu se přidal 1 g uhličitanu draselného a směs se přes noc mísila pod dusíkovou atmosférou ze refluxování. Přidala se k 200 ml vody, extrahovala se třikrát 150 ml ethylacetátu, promyla se 100 ml roztoku chloridu sodného, vysušila hořčíkem a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 10:1 až 5:1 jako eluent) se dostalo 0,26 g sloučeniny pojmenované v nadpise jako bělavé pevné látky.
XH NMR (CDC13, 400 MHz): 7,52 (s, 2H) ; 7,44 (s, 2H); 5,36 (s, 1H) ; 5,31 (s) a 4,78 (široký s, 1H); 3,30 - 4,38 (široký m, 6H); 1,38 - 1,43 (m, 42H).
PŘÍKLAD 58
6-0-[4-{[1-/(3,5-Bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-D-glucitol
K roztoku 70 mg 6-0-[4-{[1-[/3,5-bis(1,1dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio]-1-methylethyl]thio}-2,6bis-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-D-glukopyranózy v 5 ml tetrahydrofuranu se přidal borohydrid sodný a směs se mísila 2 h pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti. Potom se přidaly 2 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se mísila další hodinu. Přidala se k 50 ml vody, extrahovala se třikrát 50 ml dichlormethanu. Organická fáze se vysušila hořčíkem a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 100:12 jako eluent) se dostalo 19 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílé pevné látky.
1H NMR (CDC13, 400 MHz): 7,54 (s, 2H) ; 7,44 (s, 2H) ; 5,36 (s, 1H); 4,35 (m, 1H) ; 3,30 - 4,10 (m, 7H) ; 1,40 - 1,44 (m, • φ »« «· • ΦΦΦ · • · · íďs : .· · ·· ΦΦ·· Λ * ·« ·· • · φ · · φ · · φ φ φ · φ φ φ φ • φ φ φ · · φ φ φφ
42Η) .
PŘÍKLAD 59
4-{[Hydroxy(2-hydroxyfenyl)fosfinyl]oxy}-4-{[1-/[3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l-methylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenylester kyseliny butanové
Přidala se k dichlormethanu.
K roztoku 60 mg (0,1 mmol) kyseliny 4-{ [1-[/3,5 — bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio]-1-methylethyl] thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenylesteru kyseliny butanové v 1 ml pyridinu se přidalo 21 mg (0,11 mmol) 1,2fenylenfosforochloridátu a směs se mísila 1 h pod dusíkovou atmosférou při teplotě místnosti. Odpařila se a zbytek se rozpustil v 10 ml dichlormethanu. Ke směsi se přidal 1 ml vody a 0,5 ml kyseliny octové a směs se 0,5 h mísila.
ml vody a extrahovala dvakrát 50 ml Organická fáze se vysušila hořčíkem . a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 5:1 jako eluent) se dostalo 21 mg sloučeniny pojmenované v nadpise jako bílé pevné látky.
NMR (CDC13, 400 MHz): 7,58 (s, 2H); 7,44 (s, 2H);
7,15 (široký s, 1H) ; 6,87 (široký s, 2H) ; 6,71 (široký s, 1H); 5,37 (s, 1H); 3,97 (široký s, 2H); 2,48 (široký s, 2H) ; 1,83 (široký s, 2H) ; 1,45 (s, 6H) ; 1,43 (s, 18H) ; 1,24 (s, 18H) .
PŘÍKLAD 60
4-{[1-/[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-lmethylethyl]thio}-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenylester kyseliny 4-hydroxy-3,3-dimethylbutanové »* φ* ·· *» lCfc i .· • Φ φφφφ • « · 1 φ · · ♦ • · Φ <
Φ Ι· Φ·
Popis reakce:
Do baňky se přidalo 2,3 g (4,46 mmol) probukolu a 23 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidalo 0,23 g (5,75 mmol) 60% hydridu sodného v minerálním oleji. K bílé zakalené směsi se přidal 1 g (7,6 mmol) anhydridu kyseliny 2,2dímethyljantarové. Reakce se mísila 3 h při teplotě místnosti. Tmavě purpurová reakční směs se okyselila 25 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahovala se dvakrát 50 ml ethylacetátu. Organické extrakty se vysušily síranem hořečnatým, zfiltrovaly se a odpařily. Výsledná surová směs se rozpustila v etheru a provedla se chromatografie na silikagelu v koncentračním gradientu od směsi hexanu a etheru v poměru 70:30 ke směsi hexanu a etheru v poměru 0:100. Příslušné frakce se spojily a odpařily za obdržení 700 mg bílé pevné látky. 214 mg (0,332 mmol) bílé pevné látky se přidalo k 6 ml tetrahydrofuranu a přidalo se 0,665 ml (0,664 mmol) 2M roztoku borandimethylsulfidu v tetrahydrofuranu a reakční směs se mísila 6 h. Reakce se přerušila 0,100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a reakce se mísila přes noc. Reakce se zředila 25 ml etheru, jednou promyla ml vody, jednou 5 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 5 ml roztoku chloridu sodného. Etherová vrstva se zfiltrovala a odpařila.
vysušila síranem hořečnatým, Radiální chromatografii na
silikagelu a eluováním v koncentračním gradientu od směsi
hexanu a etheru v poměru 100:0 ke směsi hexanu a etheru
v poměru 50:50 poskytla 85 mg produktu.
XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,64 (s, 2H) ; 7,46 (s, 2H) ;
5,39 (s, 1H); 3,48 (d, J = 6, 8 Hz, 2H); 2,73 (s, 2H) ;
1,47 (s, 6H); 1,45 (s, 9H) ; 1,35 (s, 9H); 1,11 (s, 6H)
• *
107
PŘÍKLAD 61
1-[4-{[1-/[3,5-Bis-(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/1-methylethyl]thio)-2,6-bis-(1,1-dimethylethyl)fenyl]ester kyseliny 4-sulfoxybutanové
Reakce:
12,5 g (20,75 mmol) kyseliny 4-{[1-[/3,5-bis(1,1dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl/thio]-1-methylethyl]thio}-2,6bis-(1,1-dimethylethyl)fenylesteru kyseliny butanové se rozpustilo ve 150 ml dimethylformamidu a přidalo se 12,5 g (87,5 mmol) komplexu oxidu sírového s trimethylaminem. Směs se mísila přes noc při teplotě místnosti. Odpařila se a odparek se rozpustil ve 100 ml dichlormethanu a promyl dvakrát 50 ml vody. Vodná fáze se extrahovala 75 ml dichlormethanu. Spojená organická fáze se vysušila síranem hořečnatým a odpařila. Chromatografií na silikagelu (směs dichlormethanu a methanolu v poměru 10:1, 5:1 jako eluent) se dostal zbytek, který se použil v dalším kroku reakce.
Výše uvedený produkt se rozpustil ve 200 ml tetrahydrofuranu. Přidal se roztok 0,8 g (20 mmol) hydroxidu sodného v 5 ml vody. Směs se mísila 2 h při teplotě místnosti a potom se odpařila. K odparku se přidalo 200 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 0,5 h se mísilo. Zfiltrovalo se a shromáždila se žlutavá pevná látka, kteá se vysušila do konstantní hmotnosti (9,23 g).
Tento vynález také zahrnuje použití sloučenin obecných vzorců (I) a (II) k inhibici peroxidace LDL lipidů a k inhibici rozvoje aterosklerózy u pacienta, který to potřebuje.
Jak se zde používá, výraz „pacient se týká teplokrevných živočichů nebo savců, a zvláště lidí, kteří potřebují výše popsanou léčbu.
Následující příklady ilustrují použití sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu. Tyto příklady jsou pouze ilustrující a žádným způsobem nejsou zamýšleny k vymezení rozsahu tohoto vynálezu.
PŘÍKLAD 62
Protokol stanovení lipidů a určení IC5o
Příprava HEPG2
Buňky HEPG2 se začaly kultivovat v 10 ml směsi MEM, 10% FBS, lmM pyruvátu sodného. Buňky se inkubovaly v inkubátoru tkáňové kultivace. Buňky se rozdělily do 4 x 96 jamek plotny obsahujících MEM, 10% FBS, lmM pyruvát sodný a nechaly se růst k přibližně 50% splynutí a potom se odstranily.
1.Den-ošetření
Buňky se na 24 h ošetřily požadovanou koncentrací sloučenin ve 100 μΐ DMEM, 1% RSA. Sloučeniny se rozpustily v dimethylsulfoxidu. Ke stanovení koncentrace IC50 je rozmezí koncentrací 10 μΜ až 40 μΜ, přičemž každá z koncentrací se vezme třikrát.
Ve stejný den se 4 x 96 jamek plotny NuncImmunoSorb potře 100 μΐ myší antihumánní monoklonální protilátky ApoB 1D1 (ředění v 1XPBS 1:1000, pH 7,4). Nátěr se nechá přes noc.
2.den-ELISA test ApoB
Potřená plotna se třikrát promyje 1XPBS, pH 7,4, —0,05%
109:
Tween 20. Ke zvoleným jamkám se přidá 100 μΐ standardů. Standardy ApoB se připraví v koncentraci 6,25, 3,12, 1,56, 0,78, 0,39 ng, přičemž každá koncentrace se vezme třikrát.
Pro vzorky:
Ke každé jamce s příslušným vzorkem se přidá 90 μΐ 1XPBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20. 10 μΐ media se z ploten ošetřených HEPG2 přenese na plotnu s testem ELISA na ApoB. Plotna se za mírného kývání inkubuje 2 h při teplotě místnosti.
Natřená plotna se třikrát promyje 1XPBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20. Přidá se 100 μΐ ovčí antihumánní polyklonální protilátky od Boehring Mannheim (ředění 1:2000 v 1XPBS, pH 7,4, -0,05%, Tween 20). Inkubuje se za mírného kývání 1 h pří teplotě místnosti. Natřená plotna se třikrát promyje 1XPBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20. Přidá se 100 μΐ králičí antiovčí protilátky IgG (ředění 1XPBS 1:2000, pH 7,4, 0,05%, Tween 20) . Inkubuje se za mírného míšení 1 h při teplotě místnosti. Natřená plotna se třikrát promyje 1XPBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20. Přidá se 100 μΐ substrátu (10 ml destilované vody, 100 μΐ TMB (10 mg/ml) a 1 μΐ peroxidu vodíku). Nechá se vyvinout zbarvení a reakce se ukončí 25 μΐ 8N roztoku kyseliny sírové. Jamky se měří přístrojem MicroPlate Reader @ 450 nM. Akumulace ApoB v mediu se graficky zobrazí jako procenta kontroly pro každý vzorek a její koncentrace. Z grafu se stanoví koncentrace IC50.
PŘÍKLAD 63
Zkoušení VCAM-1
Dělení buněk:
· • 9
« · · · · · »
• · ·
9 19
Do dvou ze čtyř souvisejících plotem P150 se nanese trypsin a buňky se přenesou do 50ml kónické centrifugační zkumavky. Buňky se obalí, resuspendují a spočítají vylučovacím způsobem thetrypan blue.
Buňky se resuspendují v koncentraci 36 000 buněk/ml a rozdělí se do jamek po l ml.
Buňky se rozdělí do 24 jamek ploten tkáňové kultivace. Buňky v každé jamce by měly následující den přibližně z 90 až 95 % splývat. Buňky by neměly být starší než pasáž 8.
Příprava sloučenin:
Sloučeniny ve vodě rozpustné
Sloučeniny se nejprve stanovují v 50μΜ a ΙΟμΜ koncentraci. 50mM zásobní roztok každé sloučeniny se vnese do kultivačního média. Zásobní roztok se zředí na 5mM a lmM. Jakmile se do jamky (1 ml media/jamka) přidá 10 μΐ 5mM roztoku, bude konečná koncentrace 50μΜ. Přidáním 10 μΐ lmM roztoku do jamky se dostane konečná koncentrace 10μΜ.
Sloučeniny nerozpustné ve vodě
Sloučniny, které se v kultivačním mediu nerozpustí, se resuspendují v dimethylsulfoxidu v 25mM koncentraci. Zásobní roztok se potom zředí na konečnou koncentraci v kultivačním mediu. Staré medium se odsaje a přidá se 1 ml nového media se sloučeninou. Například: jestliže konečná koncentrace bude 50μΜ, přidá se 2 μΐ 25mM zásobního roztoku na ml kultivačního media. 50mM roztok se zředí na nižší koncentrace.
Přidání sloučenin:
111 • 00 <·· • · 0 · • · ♦ *
9 9 · • 9 9 · • <0 · · 0 0
Sloučeniny se přidají na plotnu (každá sloučenina se vezme dvakrát). Jedna plotna se testuje na expresi VCAM a jedna plotna se testuje na expresi ICAM.
Ihned po přidání sloučenin se do každé jamky přidá TNF. Do každé jamky se obvykle přidá TNF v koncentraci 100 jednotek/ml. Protože každá dávka TNF se liší počtem jednotek, každá nová dávka se titruje ke stanovení optimální koncentrace. Proto se tato koncentrace bude měnit. Jestliže se použije 100 jednotek/ml, zředí se TNF na koncentraci 10 jednotek/μΙ a do každé jamky se přidá 10 μΐ.
Plotny se inkubují přes noc (přibližně teplotě 37 °C v prostředí 5% CO2.
zkontrolují pod mikroskopem, aby se pozorovala přítomnost viditelných znaků toxicity. Provede se záznam všech úmrtí buněk, zhmoždění, morfologických změn, stejně tak i změn nerozpustných sloučenin (rozdělení nebo zakalení).
h) při Další den se plotny
PŘÍKLAD 64
Testy ELISA
Za účelem stanovení MCP-1 se 500 μΐ media ušetří a zmrazí na teplotu -70 °C. Buňky se jednou promyjí roztokem Hanks Balance Salt Solution (HBSS) nebo PBS v množství přibližně 1 ml/jamka. Opatrně se vylije promývací roztok a potom se plotna nasaje na pruhy papíru. Přidá se buďto HBSS v množství 250 μΙ/jamka + 5% FCCP na plotnu (ne do jamek s primární protilátkou) nebo primární protilátka zředěná HBSS + 5% FCS v množství 250 μΙ/jamka. Inkubuje se 30 min při teplotě 37 °C. Jamky se promyjí dvakrát HBSS nebo PBS v množství 5 ml/jamka a plotny se po poslední lázni jemně nasají na pruhy papíru. Přidá se sekundární HRP-konjugovaná
112 ·· · ·
• · * • · · • · ·
protilátka zředěná HBSS + 5% FCS v množství 250 μΙ/jamka ke každé jamce včetně prázdných jamek (ne primární protilátka). Inkubuje se 30 min při teplotě 37 °C. Jamky se promyjí čtyřikrát HBSS nebo PBS v množství 5 ml/jamka a plotny se po poslední lázni jemně nasají na pruhy papíru. Přidá se roztok substrátu v množství 250 μΙ/jamka. Inkubuje se při teplotě místnosti v temnu, dokud se nevyvine odpovídající zbarvení (modrá). Zaznamená se doba provedené inkubace (typicky 15 až 30 min). Přidá se ukončovací roztok (8N roztok kyseliny sírové) v množství 75 μΙ/jamka a odečítá se při vlnové délce 450 nm.
Protilátky a roztoky
1. Roztok substrátu se připraví těsně před použitím a obsahuj e:
voda 10 ml
30% peroxid vodíku 1 μΐ
TMB (3,3',5,5'-tetramethylbenzidin) 100 μΐ
Zásobní roztok TMB: k 10 mg TMB se přidá 1 ml acetonu. Uchová se při 4 °C, chráněno před světlem.
2.VCAM-1 protilátka: zásobní roztok: 1 pg/μΙ konečná koncentrace 0,25 pg/mi μΐ zásobního roztoku VCAM-1 (Southern Biotechnology) se smísí s 10 ml HBSS + 5% FCS
3. ICAM-1 protilátka:
zásobní roztok: 1 pg/μΙ konečná koncentrace 0,25 pg/mL • · · «· • · e ♦ · * • · * · · • ·
113 • <
• · • · · • · · · · · μΐ zásobního roztoku ICAM-1 (Southern Biotechnology) se smísí s 10 ml HBSS + 5% FCS
4.Sekundární protilátka: HRP-konjugovaný kozí antimyší
IgG zředěný 1:500 μΐ zásobního roztoku ICAM-1 (Southern Biotechnology) se smísí s 10 ml HBSS + 5% FCS
Stupeň inhibice sloučenin obecných vzorců I a II se stanovil zkouškami popsanými v příkladech 62 až 64. Výsledky předkládá tabulka 1..
Tabulka 1
Sloučenina IC50 VCAM-1 nebo % inhibice v [μΜ] LD50 IC50 ApoB/HepG2 nebo % inhibice v [μΜ]
2,6-diterc.butyl-4-thio/4'- (methyl)fenylacetát/fenol 80 200 7 % v 15
2,6-diterc.butyl-4-thio(4'- nitrobenzyl)fenol 10 200 27
2,6-diterc.butyl-4-thio(4'- nitrofenethyl)fenol 15 0,4 NE
2,6-diterc.butyl-4-thio- (butyrát)fenol 75 200 NE
2,6-diterc.butyl-4-thio(3',5'- diterc.butyl-4-hydroxybutan- dioát)fenol 6 50 NE
2,6-diterc.butyl-4-thio/4'- (methyl)benzoát/fenol NE >100 NE
2,6-diterc.butyl-4-thio(2'— acetoxy,2'-methylpropyl)fenol 50 NE
2,6-diterc.butyl-4-thio(3'- nitrobenzyl)fenol 13 200 20
2,6-diterc.butyl-4-thio(2',4 ' - dínitrobenzyl)fenol 8 400 32
• ·
114 ··· «·
/2,6-diterč.butyl-4-thio(4' - trifluormethyl)benzyl/fenol 5 300 16
2,6-diterc.butyl-4-thio/(2'- furankarboxylát)-5-methyl/fenol 40 400 NE
2,6-diterc.butyl-4-thio(4 methyl-N,N-dimethylbenzen- sulfonamid)fenol 20 350 31
2,6-diterc.butyl-4-sulfinyl- (4'-nitrobenzyl)fenol 50 <100 NE
2,6-diterč.butyl-4-/sulfonyl(4' - nitrobenzyl)/fenol 40 100 25
2,6-diterc.butyl-4-thio(4'- acetoxybenzyl)fenol 18 75 40
2,6-diterc.butyl-4-thio(4'- methylbenzyl)fenol 75 22
2,6-diterc.butyl-4-thio(4'- fluorbenzyl)fenol 35 30
2,6-diterc.butyl-4-thio(3' - propansulfonát)fenol 25 % v 50
2,6-diterc.butyl-4-thio/5'- methyl-2'-[(dimethylamino)methyl] furan/fenol 10 19
2,6-diterc.butyl-4-thio/3'- (dimethylamino)propyl/fenol 30 % v 50 100
2,6-diterc.butyl-4-thio/[1 (acetoxy)]pentyl/fenol 40 % v 50 100 30
2,6-diterc.butyl-l-methoxy-4- thio/4'-(trifluormethyl)benzyl/ benzen NE <10
2,6-diterc.butyl-4-thio/4 (methyl)fenylethanol/fenol 15 50 53 % v 15
4-{[l-/[3,5-bis(1,1-dimethylethyl) -4-/(4-nitrofenyl)methoxy/- fenyl]thio/-l-methylethyl)thio)- 2,6-bis(1,1-dimethylethyl)fenol 30 í v 50 >100 17 % v 15
[4-{[1-/[3,5-bis{1,1-dimethylethyl) -4-hydroxyfenyl]thio/-l- methylethyl]thio)-2,6-bis(1,1- dimethylethyl)fenyljmonoester kyseliny butanové 5, 6 23 65 % v 15
4- {[1-/[3,5-bis(1,1-dimethylethyl) -4-hydroxyfenyl]thio/-l- methylethyl]thio)-2,6-bis(1,1— dimethylethyl)fenylester kyseliny 5- nitro-2-furankarboxylové 25 400 17 % v 15
··· ···
115
kyselina 4-[4-{[1-/[3,5-bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl] thio/-l-methylethyl]thio]-2, 6- dimethylfenoxy]butanová 19 75 41 % v 15
4-{[1-/[4-(4-aminobutoxy)-3.5- bis(1,1-dimethylethyl)fenyl)thio/ -1-methylethyl]thio)-2,6-bis(1,1- dímethylethyl)fenol 8 25
4-{[1-/[4-(4-aminobutoxy)-3.5- bis(1,1-dimethylethyl)fenyl]thio/ -1-methylethyl]thio]-2,6-bis(1,1- dimethylethyl)fenol 9 25
4-{ [1-/[3,5-bis(1,1-dimethyl- ethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- methylethyl]thio]-2,6-bis(1,1- dimethylethyl)fenylester kyseliny 4-hydroxybutanové 6 250 81 % v 15
[4-{ [1-/ [3,5-bis(1,1-dimethylethyl) -4-hydroxyfenyl]thio/-l- methylethyl]thio]-2,6-bis(1,1- dimethylethyl)fenoxy)methylster kyseliny 2,2-dimethylpropanové 25 %
4-{[1-/[4-(4-aminobutoxy)fenyl] thio/-l-methylethyl]thio)-2, 6- bis(1,1-dimethylethyl)fenol 5 12,5
kyselina 4-[4-{[1-/[3,5-bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-l-methylethyl)thio]fenoxy]- butanová 19 >100 47 % v 15
kyselina [4-{[1-/[3,5-bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl] thio/-l-methylethyl]thio]-2, 6- bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy] octová 10 50 NE
4-{(1-/[3,5-bis(1,1-dimethylethyl) -4-hydroxyfenyl]thio/-l- methylethyl]thio)-2,6-bis(1,1- dimethylethyl)fenylester kyseliny 4-amino-4-oxobutanové 8 25
4-{[1-/[3,5-bis(1,1-dimethylethyl) -4-hydroxyfenyl] thio/-l-methylethyl]thio)-2,6- dimethylfenylester glycinu 10 % v 20 35
[4-{[1-/[3,5-bis(1,1-dimethylethyl) -4-hydroxyfenyl]thio/-l- methylethyl]thio)-2,6-dimethyl- fenyl]monoester kyseliny butandiové 8 20
A AA
A · ·
A A ·
A A ·
A A A · • · ·
A A
AAA AAA
AAAA
116
(4-{[1-/[3,5-bis(1,1-dimethylethyl) -4-hydroxyfenyl]thío/-l- methylethyl]thio)-2,6-bis(1,1- dimethylethyl)fenylmethylmono- ester kyseliny butandiové 40 % v 100
4-{[1-/(3,5-bis(1,1-dimethylethyl) -4-hydroxyfenyl]thio/-l- methylethyl]thio)-2,6-bis(1,1- dimethylethyl)fenylester glycinu 5 25 30 % v 5
(1-methylethyliden)-bis[thio/2,6- bis(1,1-dimethylethyl)-4,1- fenylen/]ester kyseliny pentandiové NE 25
[ 4-{[1-/[3,5-bis(1,1-dimethylethyl) -4-hydroxyfenyl]thio/-l- methylethyl)thio)-2, 6-bis(1,1- dimethylethyl)fenyl]monoester kyseliny pentandiové 8,7 25 70 % v 15
kyselina 4-[4-([1-/[3,5-bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-l-methylethyl]thio}-2,6- bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]- butanová 11 25 77 % v 15
(1-methylethyliden)-bis[thio/2,6- bis (1,1-dimethylethyl)-4,1- fenylen/]ester kyseliny butandiové NE 25
(1-methylethyliden)-bis[bis/thio- 2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-4,1- fenylen/]ester glycindihydro- chloridu NE
0í-{ [4-{[1-/[3,5-bis(1,1-dimethyl ethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- methylethyl]thio)-2,6-bis(1,1- dimethylethyl)fenoxy]methyl)- oxiranmethanol 45
3-{[4-{[1-/[3,5-bis(1,1-dimethyl ethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- methylethyl]thio)-2,6-bis (1,1 — dimethylethyl)fenoxy]methyl}- oxiranmethanol >100 NE
«-{[/3-{[4-{[1-/[3,5-bis{1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl] thio/-l-methylethyl]thio)- 2,6-bis(1,1-dimethylethyl)- fenoxy]methyl}oxiranyl/methoxy]me thyl)oxiranmethanol 60
v ·
117 • · * 4 · ·
4« 4
4 4 4 4
4 4 4
4444 444
4-{[1-/[3,5-bis(1,1-dimethylethyl) -4-(oxiranylmethoxy)fenyl] thio/-l-methylethyl]thio)-2,6- bis (1,1-dimethylethyl)fenol NE v 50
N-{3-[4-([l-/[3,5-bis(l,l- dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-1-methylethyl]thio]-2,6- bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]-2- hydroxypropyl)glycin 16 50 45 % v 15
{4-[4-([l-/[3,5-bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-l-methýlethyl]thio]-2, 6- bis(1,1-dímethylethyl)fenoxy]-2- hydroxypropyl)1,2,3-butantriol 6 20 6 % v 1
4-{[1-/[3,5-bis(1,1-dimethylethyl) -4- (3-ethoxy-2-hydroxy- propoxy)fenyl]thio/-l-methyl- ethyl]thio)-2,6-bis(1,1-dimethyl ethyl)fenol 75
3-[4-{[1-/[3,5-bís(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl)- thio/-l-methylethyl]thio]-2, 6bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]- 1,2-propandiol 30 40 % v 15
4-{ [ 1-/[3,5-bis(1,1-dimethylethyl) -4-ethoxyfenyl]-thío/-l- me thylethyl]thio)-2,6-bis(1,1- dimethylethyl)fenol NE v 50
3-[ 4-{[1-/[3,5-bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-l-methylethyl]thio]-2, 6- bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]- ethylester kyseliny (E)-2- propenové NE v 50
[4-{[1-/[3,5-bis(1,1- dimethylethyl)-4-methoxyfenyl]- thio/-l-methylethyl)thio)-2,6- bis(1,1-dimethylethyl)fenyl]- monoester kyseliny butandiové NE 89 % v 15
4 - ([1—/[4-/2—[4-(dimethylamino) fenyl]ethoxy/-3,5-bis(1,1- dimethylethyl)fenyl]- thio/-l-methylethyl]thio}-2,6- bis(1,1-dimethylethyl)fenol 55
4,4'-[(1-methylethyliden)-bis/- thio[2,6-bis(1, 1-dimethylethyl)- 4, 1-fenylen]oxy-2,1-ethandiyl/)- bis(N,N-dimethyl)benzenamin NE
• φ • ·
118 • · · • · · ♦ • . · · ·· ···· • · · ♦ · * • ···«·· • · · · · ♦ ·· ·* ·«
[4 - {[1—/[3,5—bis(l,1-dimethylethyl) fenyl]-thio/-l-methylethyl] thio)-2,6-bis(1,1-dimethylethyl) fenylbutandioát]-L-argininu 15 50 93 % v 15
4-([1-/(3,5-bis(1,1-dimethyl ethyl)-4-hydroxyfenyl]thio/-l- methylethyl]thio]-2,6-bis <1,1— dimethylethyl)fenylmethylester kyseliny pentandiové 80 NE
kyselina 3-[4-{[1-/[3,5-bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-l-methylethyl]thio]-2,6- bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]- (E)-2-propenová 30 NE
6-0-(4-([1-/(3,5-bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-l-methylethyl]thio]-2,6- bis(1,1-dimethylethyl)fenyl]- 1,2:3,4-bis-O-(1-methylethyliden) -a-D-galaktopyranóza 45
4-{[1-/(4-/3-(dimethylamino)- propoxy/-3,5-bis(1,1-dimethylethyl) fenyl]thio/-l-methylethyl] thio)-2,6-bis(1,1-dimethylethyl)- fenol 22 % v50
N-{[4-([1-/(3,5-bis(l,1- dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-l-methylethyl]thio)-2,6- bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]- acetyljglycin 15 50 83 % v 15
kyselina N-{[4-{[1-/(3,5-bis(1,1- dimethyl ethy1)-4-hydroxyfenyl] -thío/-l-methylethyl]thio}- 2,6-bis(1,1-dimethylethyl)- fenoxy]acetyl}glutamová 75 100 94 % v 15
N-(3-(4-([1-/[3,5-bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxy-fenyl]- thio/-l-methylethyl]thio)-2,6- bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]-2- hydroxpropyl}diethyldiester kyseliny L-glutamové 10 50
N-(4-(4-([1-/[3,5-bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxy-fenyl]- thio/-1-methýlethy1]thio)-2,6- bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]- 2.3-dihydroxybutyl}glycin 50 >100
• to
119 « to •
to tototo • «··« • ·· ·· to • ·*·· • · to ♦ · to ·
N6-{3-[4-{ [1-/(3,5-bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-1-methylethyl]thio)-2,6- bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]-2- hydroxpropyl}-L-lysin 75 100
4-[4-{[1-/[3,5-bis(1,1-dimethylethyl) -4-hydroxyfenyl]thio/-l- methylethyl]thio]-2,6-bis(1,1- dimethylethyl)fenoxy]butylester kyseliny 2-propenové 75
4-{[1-/[3,5-bis(1,1-dimethylethyl) -4-(4-hydroxybutoxy)- fenyl]thio/-l-methylethyl]thio]- 2,6-bis(1,1-dimethylethyl)fenol 125
6-0-[4-{[l-/[3,5-bis-(l,l- dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-l-methylethyl]thio)-2,6- bis-(1,1-dimethylethyl)fenyl]-β- D-glukopyranóza 30 % v 50
4-{ [1-/[3,5-bis(1,1-dimethylethyl) -4-hydroxyfenyl]-thio/-l- methylethyl)thio]-2, 6-bis(1,1- dimethylethyl)fenylester kyseliny lH-tetrazolbutanové 25 % v 50
4-{ [ 1-/[3,5-bis(1,1-dimethylethyl) -4-/(3-hydroxy-l-propenyl) oxy/fenylj thío/-l-methylethyl]- thio}-2,6-bis(1,1-dimethylethyl) fenol 55
N6-{ [4-{ [ 1-/[3,5-bis (1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-l-methylethyl]thio)-2,6- bis(1,1-dimethylethyl)fenoxy]- acetyl]-L-lysin 30 % v 50 NE
6-0-[4-{[1-/[3,5-bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-l-methylethyl]thio)-2,6- bis(1,1-dimethylethyl)fenyl]-D- glukopyranóza 10 50
6-0-[4-{[1-/[3,5-bis(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl]- thio/-l-methylethyl]thio)-2,6- bis(1,1-dimethylethyl)fenyl]-D- gluoitol 15 50
• · ·· ·· • · ·· t ♦ · · • · « · · · > φφφφφ· φ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φ·
120 ·· ·<
• ♦ · · • · · • · · φφφ ·· ····
4-{[hydroxy(2-hydroxyfenoxy)- fosfinyl]oxy)-4-{[1-/[3, 5-bis- (1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyfenyl] thio/-l-methylethyl]thio)- 2,6-bis(1,1-dimethylethyl)- fenylester kyseliny butanové 43 75
4-{[1-/(3,5-bis(1,1-dimethylethyl) -4-hydroxyfenyl]-thio/-l- methylethyl]thio)-2,6-bis(1,1— dimethylethyl)fenylester kyseliny 4-hydroxy-3,3-dimethylbutanové 110 90 % v 15
1-[4 —{[1-/[3,5-bis(1,1-dimethylethyl) -4-hydroxyfenyl]-thio/-l- methylethyl]thio)-2,6-bis(1,1- dimethylethyl)fenyl]ester kyseliny 4-sulfoxybutanové 20 50 NE
• ·
121 • · · * • · · · • · · • · · · • · · ·· ····
Farmaceutické prostředky
Savci a přesněji lidé trpící některým z výše popsaných stavů se mohou ošetřovat topickým, systémovým nebo transdermálním podáním prostředku obsahujícího účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, popřípadě s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou nebo ředidlem.
Prostředek se podává subkutánně, intravenózně, intraperitoneálně, intramuskuiárně, parenterálně, perorálně, submukózně, inhalací, transdermálně pomocí náplasti s prodloužeým uvolňováním nebo topicky v rozmezí dávek účinných při ošetřování cílového stavu. Účinná dávka může být ihned stanovena použitím běžných způsobů a sledováním výsledků získaných za stejných okolností. Při stanovení účinné dávky se zvažuje mnoho faktorů, které zahrnují, ale neomezují se pouze na typ pacienta, jeho hmotnost, věk a celkový zdravotní stav, výskyt určitého onemocnění, stupeň rozvinutí nebo závažnosti onemocnění, individuální odpověď pacienta, konkrétní podávanou sloučeninu, způsob podání, charakteristiky biologické dostupnosti podávaného přípravku, zvolený režim dávek a současně použitá léčba. Typické systémové dávky pro všechny zde popsané stavy jsou v rozmezí 0,1 mg/kg až 500 mg/kg tělesné hmotnosti denně jako jednotlivá denní dávka nebo rozdělené denní dávky. Pro popsané stavy se upřednostňuje dávkování v rozmezí 5 až 1500 mg denně. Pro požadované stavy se ještě více upřednostňuje dávkování 25 až 750 mg denně. Typické dávky k topické apikaci jsou v rozmezí 0,001 až 100 % hmot. účinné sloučeniny.
Sloučenina se podá na dostatečně dlouhou dobu, aby se
122 • ΦΦΦ · φ ···· • ΦΦΦ φφ ·· ΦΦ·· φφ · · φ φφφφ • · φφ · φ····· ··· φ · φφφφ • Φ φφφφ φφφ φφφ φφ ·· zmírnily nežádoucí příznaky a klinické znaky spojené s ošetřovaným stavem.
Účinná sloučenina je obsažena ve farmaceuticky přijatelné nosné látce nebo ředidle v dostatečném množství, aby se terapeutické množství sloučeniny dopravilo pacientovi in vivo za nepřítomnosti vážných nežádoucích účinků.
Koncentrace účinné sloučeniny v prostředku s léčivem bude záviset na podílech absorpce, inaktivace a exkrece léčiva, stejně jako na jiných faktorech známých odborníkovi v oboru. Připomíná se, že hodnoty dávek se také budou lišit podle závažnosti stavu, který se má mírnit. Dále se rozumí, že pro určitého jedince by se měl určitý dávkovači režim časem upravit podle individuální potřeby a profesionálního posouzení osoby podávající nebo dohlížející na podávání prostředků, a že tato zde uvedená dávkovači rozmezí jsou pouze příkladná a nejsou zamýšleny k vymezení rozsahu nebo použití nárokovaných sloučenin. Účinná složka se může podat najednou, nebo se může rozdělit do několika menších dávek podaných v různých časových intervalech.
Výhodným způsobem podání účinné sloučeniny k systémovému dodání je perorální podání. Perorální prostředky budou obvykle zahrnovat inertní ředidlo nebo poživatelnou nosnou látku. Mohou se uzavřít do želatinových tobolek nebo slisovat do tablet. Pro účel perorálního terapeutického podání se účinná sloučenina může zpracovat spolu s excipienty a použít ve formě tablet, pastilek nebo tobolek. Jako součást prostředku mohou být zahrnuty farmaceuticky přijatelná pojivá a/nebo adjuvantní látky.
Tablety, dražé, tobolky, pastilky a podobně mohou obsahovat některou z následujících složek nebo sloučenin podobné povahy: pojivo, jako například mikrokrystalickou celulózu, tragant nebo želatinu, excipient, jako například škrob nebo laktózu, rozvolňovadlo, jako například kyselinu ·· «· · » ·· ·· ···· ·· ·· ···· ·· · · · · · · ·
123 • · · · · · · · · ·· ···· ··· *·· ·· ·* alginovou, Primogel nebo kukuřičný škrob, vlhčivo, jako například stearan hořečnatý nebo Sterotes, kluznou látku, jako například koloidní oxid křemičitý, sladidlo, jako například sacharózu nebo sacharin nebo ochucovadlo, jako například peppermint, methylsalicylát nebo pomerančovou příchuť.
Jestliže je dávkovou formou tobolka, může kromě látek výše uvedeného typu obsahovat kapalnou nosnou látku, jako například mastný olej. Navíc mohou dávkové formy obsahovat různé jiné látky, které modifikují fyzickou podobu dávkové formy, například potah cukrem, šelakem nebo jinými enterálními látkami.
Sloučeniny nebo jejich soli se mohou podat jako součást elixíru, suspenze, sirupu, oplatky, žvýkačky a podobně. Sirup může kromě účinných sloučenin obsahovat sacharózu jako sladidlo a určitá konzervační činidla, barviva a ochucovadla.
Sloučenina se také může smísit s jinými účinnými látkami, které nesnižují požadovaný účinek, nebo s látkami, které doplňují požadovaný účinek. Účinné sloučeniny se mohou podat v kombinaci s jinými léčivy používanými k ošetřování kardiovaskulárních onemocnění, která zahrnují látky snižující hladinu lipidů, jako například probukol a kyselinu nikotinovou, inhibitory agragace destiček, jako například aspirin, antitrombotické látky, jako například kumadin, blokátory vápníkových kanálů, jako například verapamil, dilthiazem a nifedipin, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-inhibitory) , jako například kaptopril a enalapril a β-blokátory, jako například propanalol,terbutalol a labetalol. Sloučeniny se také mohou podat v kombinaci s nesteroidními protizánětlivými látkami, jako například s ibuprofenem, indomethacinem, fenoprofenem, kyselinou mefenamovou, kyselinou flufenamovou a sulindakem.
φφ · φ
I Φ Φ ι
Β Φ Φ «
124 φφ ·» ► * * « ► Φ ι φφ φφφφ
ΦΦ ΦΦ
Sloučenina se také může podat s kortikosteroidy.
použité topické sterilní k parenterální, aplikaci mohou ředidlo, jako chelatační činidla, ethylendiamintetraoctovou, citráty nebo fosfáty a
Roztoky nebo suspenze intradermální, subkutánní nebo obsahovat následující složky:
například vodu pro injekcí, roztok chloridu sodného, ztužené oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná syntetická rozpouštědla, antibakteriální látky, jako například benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidanty, jako například kyselinu askorbovou nebo disiřičitan sodný, jako například kyselinu pufry, jako například acetáty, činidla k úpravě tonicity, jako například chlorid sodný nebo dextrózu. pH se může upravit kyselinami nebo zásadami, jako například kyselinou chlorovodíkovou nebo hydroxidem sodným. Paranterální přípravek se může uzavřít do ampulí, jednorázových injekcí nebo vícedávkových lahviček ze skla nebo z plastu.
Pokud se podávají intravenózně, jsou upřednostňovanými nosnými látkami fyziologický roztok chloridu sodného, bakteriostatická voda, Cremophor EL(TM> (BASF, Parsippany, NJ) nebo roztok chloridu sodného pufrovaný fosfátem.
V upřednostňovaném ztělesnění se účinné sloučeniny připravují s nosnými látkami, které ochrání sloučeninu proti rychlé eliminaci z těla, jako například přípravek s řízeným uvolňováním zahrnující implantáty a dopravní systémy s mikroenkapsulací. Mohou se použít biodegradovatelné, biokompatibilní polymery, jako například ethylenvinilacetát, polyanhydridy, kyselina polyglykolová, kolagen, polyorthoestery a kyselina polymléčná. Způsoby přípravy takových přípravků budou známy odborníkovi v oboru. Látky se mohou také obchodně získat od společnosti Alza Corporation a Nova Pharmaceutícals, lne. Suspenze liposomů (včetně liposomů s monoklonálními protilátkami k virovým antigenům
125
a % «a • • aa ··
• a « r • a 0 • • •
• « * • a a • • a
a
• · • • • • a a •
·« ·· · · a·· aa · aa
směřovaných do infikovaných buněk) se také upřednostňují jako farmaceuticky přijatelné nosné látky. Tyto se mohou připravit způsoby známými odborníkovi v oboru, například jak je popisáno v US patentu č. 4 522 811 (který je začleněn na tomto místě celkovým odkazem). Liposomové přípravky se mohou připravit například rozpuštěním příslušných lipidů (jako například stearoylfosfatidylethanolaminu, staroylfosfatidylcholínu, arachidoylfosfatidylcholinu a cholesterolu) v anorganickém rozpouštědle, které se potom odpaří a zanechá po sobě tenký film suchého lipidu na povrchu obalu. Potom se do obalu vpraví vodný roztok sloučeniny. Obal se potom ručně otáčí, aby se uvolnila tuková látka ze stran obalu a aby se agregáty lipidů, čímž se vytvoří liposomová rozptýlily suspenze.
Vhodná vehikula nebo nosné látky k topické aplikaci se mohou připravit běžnými způsoby, jako například lotia, suspenze, mazání, krémy, gely, tinktury, spreje, prášky, pasty, transdermální systémy s pozvolným uvolňováním, čípky k aplikaci na sliznici konečníku, pochvy, nosu nebo úst. Kromě dalších látek uvedených výše pro systémové podání se mohou k přípravě topických prostředků použít zahušťovadla, změkčovadla a stabilizátory. Příklady zahušťovadel zahrnují petrolatum, vosk z ovčí vlny, xanthanovou gumu nebo polyethylen, humektantů například sorbitol, emolientů například minerální olej, lanolin a jeho deriváty nebo skvalen.
Modifikace a obměny tohoto vynálezu týkající se sloučenin, které snižují supresi VCAM-1 a způsoby léčby onemocnění zprostředkovaných expresí VCAM-1 budou jasné odborníkovi v oboru z předchozího detailního popisu tohoto vynálezu. Tyto modifikace a obměny jsou zamýšléňyjJJkLbřijetí do oblasti připojených nároků.

Claims (38)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém
    X představuje atom kyslíku, síry, skupinu SO, S02, CH2 nebo NH, mezerník představuje skupinu, zvolenou ze skupiny zahrnující skupiny -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-,-(CH2)n-N-,-(CH2)n-O-,(CH2) n-S-, - (CH2O)- (OCH2)- (SCH2)- (CH2S) - (aryl-O) , - (O-aryl) -, - (alky 1-0) -, - (O-alkyl).-, kde n má hodnotu 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,nebo 10,
    Y představuje substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylthioskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylthioalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfinylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfinylalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfonylalkylovou skupinu, skupinu obecného vzorce
    NH2, NHR, NR2, SO2OH, OC(O)R, C(O)OH, C(O)OR, C(O)NH2.
    C(O)NHR, C(O)NR2, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2,
    R představuje alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou alkenylovou skupinu, skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
    Ri a R2 nezávisle představují přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, která může být substituovaná, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, alkarylovou aralkylovou skupinu, a skupinu nebo kde
    3 sou substituenty na skupinách Rx nebo R2 zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovou skupinu a acyloxyskupinu,
    R3 a R4 nezávisle představují jakoukoliv skupinu, která neovlivňuje jinak nepříznivě požadované vlastnosti molekuly, zahrnující atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce Ri, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    0 · • · • 0 •i2$
    0· · · · • · · · • ·· · · • · · · • 00 · ·
    X představuje atom síry, skupinu SO, SO2, mezerník představuje skupinu - (CH2) n-nebo- (CH2) η -00-, n má hodnotu 0 až 10,
    Y představuje arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, skupinu NH2, NHR, NR2, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acyloxyskupinu a substituovanou acyloxyskupinu,
    R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
    Rx a R2 nezávisle představují přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
    R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, zvolená ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, mezerník = -CH2-, Y = 4-kerboxymethylfenyl,
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, mezerník = -CH2-, Y = 4-nitrofenyl,
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, mezerník = -(CH2)2-, Y = 4-nitrofenyl, φ φ φ φφφφ •ιΛ.:..
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, r4 = H, mezerník = -ch2-, Y = 4-karboxyethyl, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, r4 = H, mezerník = -ch2-, Y = 3,5-diterc.butyl-4-karboxypropanoyl - -oxy, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, r4 H, mezerník = -ch2-, Y = 4-karboxyfenyl, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, r4 H, mezerník = -ch2-, Y = 1-acetyloxy-l-methylethyl, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, r4 = H, mezerník = -CH2-, Y = 3-nitrofenyl, X = s, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, r4 = H, mezerník = -ch2-, Y = 2,4-dinitrofenyl, X = s, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, r4 - H, mezerník = -ch2-, Y - 4-trifluormethylfenyl, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, r4 = H, mezerník = -ch2-, Y = 2-karboxyfuranyl, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, r4 = H, mezerník = -ch2-, Y = 4-(N,N-dimethyl)sulfonamidofenyl r X = SO, R i = terč.butyl, R2 = terč.butyl, r3 = H, R4 = H, mezerník = —CH2—, Y = 4-nitrofenyl, X = S02, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, r3 = H, R4 = H, mezerník = -CH2-, Y = 4-nitrofenyl, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, r4 - H, mezerník = -ch2-, Y = 4-acetyloxyfenyl, X = S, Ri = terč.butyl, R2 - terč.butyl, R3 = H, r4 = H, mezerník = -ch2-, Y = 4-methylfenyl, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, r4 H, mezerník = -ch2-, Y = 4-fluorfenyl, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, r4 = H, mezerník = -ch2-, Y = kyselina ethylsulfonová, X = S, RX = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, r4 = H, mezerník = -ch2-, Y = 2-dimethylaminomethyl,
    •í3ď .:
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, mezerník = -(CH2)3-, Y = dimethylamino,
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, mezerník = -(CH2)5-, Y = acetyloxy,
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, mezerník = -CH2~, Y = 4-(2-hydroxy)ethylfenyl
    R3 = H, R4 = H,
    R3 = H, R4 = H,
    R3 = H, R4 = H,
  4. 4. Farmaceutický prostředek k ošetřování onemocnění zprostředkovaných expresí VCAM-1 vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1,2 nebo 3 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
  5. 5. Způsob ošetřování onemocnění zprostředkovaného expresí VCAM-1 vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, jak se nárokuje v některém z nároků 1,2 nebo 3, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, popřípadě s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou.
  6. 6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím, že onemocnění je kardiovaskulární onemocnění.
  7. 7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že kardiovaskulární onemocnění je zvoleno ze skupiny zahrnující aterosklerózu, postangioplastickou restenózu, onemocnění koronárních arterií, angínu nebo onemocnění malých arterií.
    131 se tím, že se tím. že • · · • · 9 99
  8. 8. Způsob podle nároku 5 vyznačující onemocnění je zánětlivé onemocnění.
  9. 9. Způsob· podle nároku 5 vyznačující zánětlivé onemocnění se žvoli ze skupiny zahrnující revmatoidní artritidu, osteoartritidu, astma, dermatitidu, roztroušenou sklerózu a psoriázu.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce II
    w Rb Me Me | I Re (II) ve kterém Ra, Rb, Rc, a Ra nezávisle představuj i jakoukoliv skupinu, která neovlivňuje j inak nepříznivě požadované
    vlastnosti molekuly, zahrnující atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, která může být substituovaná, . arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, . heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, alkarylovou skupinu, substituovanou alkarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, substituenty na skupinách obecného vzorce Ra, Rb, Rc, a Rd jsou zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovou skupinu a acyloxyskupinu,
    Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu,
    99 4 4 alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, uhovodíkovou skupinu, skupinu obecného vzorce -(CH2)-Re, ~C(0) -Rg a -C(0)~ (CH2)n-Rh, kde (a) jestliže Ra, Rb, Rc, a Rd každý představuje terč.butyl, Z nesmí představovat atom vodíku a (b) (b) jestliže Ra, Rb, Rc, a Rd každý představuje terč.butyl, Z nesmí představovat zbytek kyseliny jantarové,
    Re je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, acyloxyskupinu, substituovanou acyloxyskupinou, karboxyskupinu, skupinu obecného vzorce COOR, -CH(OH)Rk, hydroxyskupinu, skupinu C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2,
    Rg je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, i3á .* ’
    NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu,
    Rh je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinou, acyloxyskupinu, substituovanou acyloxyskupinou, karboxyskupinu, skupinu obecného vzorce COOR, -CH(OH)Rk, hydroxyskupinu, O-fosfát, skupinu C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2 a její farmaceuticky přijatelné soli.
    Nebo v alternativním ztělesnění může Re, Rg, a Rh nezávisle představovat substituent zvyšující rozpustnost sloučeniny ve vodě, který zahrnuje, ale neomezuje se pouze na C (0)-mezerník-SO3-H, kde mezerník má výše definovaný význam, C (0) -mezemik-SO3M, kde M představuje atom kovu použitý k vytvoření farmaceuticky přijatelné soli, například sodík, C (0) -mezerník-PO3H2, C (0)-mezerník-PO3M2, C(0)mezerník-PO3HM, C(0)-mezerník-PO4H, C(0)-mezerník-PO4M, SO3M, -PO3H2, -PO3M2, -PO3HM, cyklické fosfáty, polyhydroxyalkylovou skupinu, uhlovodíkové skupiny, C (0) -mezerník- [0 (Ci-salkyl) p] n, kde n má výše definovanou hodnotu a p má hodnotu 1,2 nebo 3, - [0 (Ci-3alkyl) p] n, karboxyalkylovou skupinu, alkylkarbonyl-alkylovou skupinu, N,N-dialkylaminoalkylovou skupinu, pyridinylalkylovou skupinu, imidazoylalkylovou skupinu, ·· ··
    w.:.
    morfolinylalkylovou skupinu, pyrrolidinylalkylovou skupinu, thiazolinylalkylovou, piperidinylalkylovou skupinu, morfolinylhydroxyalkylovou skupinu, N-pyrrolylovou, piperazinylalkylovou skupinu, N-alkylpiperazinylalkylovou, triazolylalkylovou skupinu, tetrazolylalkylovou skupinu, tetrazolylaminoalkylovou skupinu nebo thiazolylaminoalkylovou skupinu, kde alkylovou skupinu představuje nižší alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde Ra, Rb, Rc, a Rd nezávisle představují atom vodíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až deseti atomy uhlíku,
    Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou alkinylovou skupinu, substituovanou skupinu, uhovodíkovou skupinu, skupinu obecného vzorce -(CH2)-Re, -C(O)-Rg a -C (O) - (CH2) n-Rh a její farmaceuticky přijatelná sůl, za podmínky, že (a) jestliže Ra, Rb, Rc, a Rd každý představuje terč.butyl, Z nesmí představovat atom vodíku (b) jestliže Ra, Rb, RCř a Rd každý představuje terč.butyl,
    Z nesmí představovat zbytek kyseliny jantarové.
    skupinu, alkinylovou
  12. 12.Sloučenina podle nároku 11 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, zvolená ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém • · · • · · · ·· ·» f3s·
    Rd =
    Rd =
    Rd =
    Rd =
    Rd =
    Rd =
    Rd =
    Rd =
    Z =
    Z =
    Rd =
    Rd =
    Rd =
    Rd =
    Rd =
    Rd =
    Rc - terč.butyl
    Rc = terč.butyl
    Rc = terč.butyl
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, terč.butyl, Z = 4-nitrofenyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, terč.butyl, Z = -CO-(CH2) nCOOH,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, terč.butyl, Z = -CO-(5-nitro-2-furanyl),
    Ra = terč.butyl, Rb - terč.butyl, Rc = terč.butyl terč.butyl, Z = 3-karboxypropyl,
    Ra = 1-methylethyl, Rb = terč.butyl, Rc - methyl methyl, Z = 4-aminobutyl,
    Ra - terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a terč.butyl, Z = 4-aminobutyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a terč.butyl, Z = 3-hydroxypropanoyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a terč.butyl, Z = terč.butylkarbonyloxymethyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = H a Rd = H, 4-aminobutyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = H a Rd = H, 3-karboxypropyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a terč.butyl, Z = karboxymethyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a terč.butyl, Z = 2-(CONH2) ethanoyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a terč.butyl, Z = CO-aminomethyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc terč.butyl a terč.butyl, Z = CO-2-karboxyethyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a terč.butyl, Z = CO-(2-methoxykarbonylethyl), Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a terč.butyl, Z = CO-aminomethyl, Ra = terč.butyl, Rb - terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    ·· ·· » · · o
    Β · · «
    Β · · a
    Β · · · ·· ·· ·· ··
    -·_ r · · 1·3β· · ·· *···
    Rc = terč.butyl
    Rc = terč.butyl
    Rc = terč.butyl
    Z = 3-(2-hydroxy-2-oxiranyl)ethoxy2Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = CO-3-karboxypropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rd = terč.butyl, Z = 3-karboxypropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rd = terč.butyl, Z - CO-2-karboxyethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rd = terč.butyl, Z = CO-ammoniummethyl(chlorid),
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl
    Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-2-oxiranylethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl
    Rd = terč.butyl, Z = 3-hydroxymethyl-2-oxiranylmethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl
    Rd = terč.butyl, oxiranylmethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rd - terč.butyl, Z = oxiranylmethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-karboxymethylaminopropyl,
    Ra - terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = 2,3,4-trihydroxybutyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-ethoxypropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 2,3-dihydroxypropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rd - terč.butyl, Z = ethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rd = terč.butyl, Z = 2-ethoxykarbonylethenyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 4-N,N-dimethylaminofenetyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = CO-2-karboxyethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl
    Rc = terč.butyl
    Rc = terč.butyl ·· • fc
    9·
    1&7 ϊ ·» fc··· • · ♦ • · t • · · • »
    Rd = terč.butyl, Z = CO-2-karboxyethyl(ester L-argininu),
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 3-methoxykarbonylpropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 2-karboxyethenyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = galaktopyranosylmethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 3-(N,N-diethylamino)propyl,
    Ra = terč.butyl, Rb - terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 2-ethoxykarbonylethenyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = karboxymethylaminokarbonylmethyl
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 1,3-dikarboxypropylaminokarbonylmethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-(1,3-diethoxykarbonyl)propylaminopropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = 2,3-dihydroxy-4-karboxymethylaminobutyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-(5-amino-5-karboxy)propylaminopropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd - terč.butyl, Z = 4- ethylkarbonyloxybutyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = 4- hydroxybutyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = glukopyranosylmethyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = CC ι-3-tetrazolylpropyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    : i38.· • · ·· · ·
    Rd = terč.butyl, 2 = 3-hydroxypropenyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = CH2CONH-(CH2) CH (NH2) COOH,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = CH2CONHCH (COOethyl) CH2CH2 (COOethyl) ,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = glukopyranosylmethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexan,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = CO-3-(2-hydroxyfenyloxyfosfoxy)propyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = CO-2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-.acetoxypropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 2-acetoxy-3-hydroxypropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = CH2CH (OH) CH2NH (2,3,4,5, 6pentahydroxyhexan) .
  13. 13. Farmaceutický prostředek k ošetřování onemocnění zprostředkovaného expresí VCAM-1 vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 10,11 nebo 12 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
  14. 14. Způsob ošetřování onemocnění zprostředkovaného expresí VCAM-1 vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I,. jak se nárokuje v některém z nároků 10,11 nebo 12, nebo její : ií9 • · • 9 » · · • · • · «··· farmaceuticky přijatelné soli, popřípadě s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou.
    že
  15. 15. Způsob podle nároku 14 onemocnění je kardiovaskulární ryzna dující onemocnění.
    tím,
  16. 16. Způsob podle nároku 15 vyznačující že kardiovaskulární onemocnění je zvoleno zahrnující aterosklerózu, postangioplastickou onemocnění koronárních arterií, angínu nebo malých arterií.
    se tím, ze skupiny restenózu, onemocnění
  17. 17. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že onemocnění je zánětlivé onemocnění.
  18. 18. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že zánětlivé onemocnění se zvolí ze skupiny zahrnující revmatoidní artritidu, osteoartritidu, astma, dermatitidu, roztroušenou sklerózu a psoriázu.
  19. 19. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím, že zahrnuje podání sloučeniny v kombinaci s dalším kardiovaskulárním léčivem zvoleným ze skupiny zahrnující látky snižující hladinu lipidů, inhibitory agregace destiček, antitrombotické látky, blokátory vápníkových kanálů, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACEinhibitory) a β-blokátory.
    140
  20. 20. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že zahrnuje podání sloučeniny v kombinaci s dalším kardiovaskulárním léčivem zvoleným ze skupiny zahrnující látky snižující hladinu lipidů, inhibitory agregace destiček, antitrombotické látky, blokátory vápníkových kanálů, inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACEinhibitory) a β-blokštory.
  21. 21. Způsob podle nároku 8 vyznačující se že zahrnuje podání sloučeniny v kombinaci protizánštlivým léčivem.
    tím, s dalším
  22. 22. Způsob že zahrnuje protizánštlivým podle nároku 16 vyznačující se tím, podání sloučeniny v kombinaci s dalším léčivem.
  23. 23.Použití sloučeniny obecného vzorce I k supresi
    VCAM-1, kde obecný vzorec I má strukturu I3 Ri. ji η—χ—mezerník 5 y OH' Rj (I)
    ve kterém
    X představuje atom kyslíku, síry, skupinu SO, S02, CH2 nebo NH, mezerník představuje skupinu, zvolenou ze skupiny zahrnující skupiny -(CH2)n-, - (CH2) n -CO-, - (CH2) n-N-, - (CH2) n-O-, 0 ·
    141· w· (CH2) η-S-, - (CH2O) -, - (OCH2) -,- (SCH2) - (CH2S) -, - (aryl-O) , -(O-aryl)-(alky1-0)-,- (0-alkyl)kde n má hodnotu 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,nebo 10,
    Y představuje substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylthioskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylthioalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfinylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfinylalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfonylalkylovou skupinu, skupinu obecného vzorce
    NH2, NHR, NR2, SO2OH, OC(O)R, C(O)OH, C(O)OR, C(O)NH2. C(O)NHR, C(O)NR2, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2,
    R představuje alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou alkenylovou skupinu, skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou skupinu, arylovou skupinu, Alkylkarboxylovou alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
    Ri a R2 nezávisle představují přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, která může být substituovaná, arylovou skupinu, substituovanou • ·
    3J42;
    arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, alkylarylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a kde jsou substituenty na skupinách Rx nebo R2 zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovou skupinu a acyloxyskupinu,
    R3 a R4 nezávisle představují jakoukoliv skupinu, která neovlivňuje jinak nepříznivě požadované vlastnosti molekuly, zahrnující atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce Rx, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  24. 24.Použití sloučeniny podle nároku 23, kde
    X představuje atom síry, skupinu SO, S02, mezerník představuje skupinu - (CH2) n-nebo- (CH2) n -C0-, n má hodnotu 0 až 10,
    Y představuje arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, skupinu NH2, NHR, NR2, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acyloxyskupinu a substituovanou acyloxyskupinu,
    R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
    Rx a R2 nezávisle představují přímou, rozvětvenou nebo ·· · ♦ ©·♦· • ·· ·· ·«·· ·· · · · · · · · o© ·· · ····©·
    1*4 o · · · · ♦ · · · ©· ···· ··· ··· ·· ·· cyklickou alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  25. 25. Použití sloučeniny podle nároku 23 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, zvolené ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, mezerník = -CH2-, Y = 4-kerboxymethylfenyl,
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, mezerník = -ch2-, Y = 4-nitrofenyl, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, mezerník = -(ch2) 2-, Y = 4-nitrofenyl, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, mezerník = -ch2-, Y = 4-karboxyethyl, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, mezerník = -ch2-, Y = 3,5-diterc.butyl-4-karboxypropanoyl- -oxy, X = s, Rl = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, mezerník = -CH2-, Y = 4-karboxyfenyl, X = s, Rl = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, mezerník = -ch2-, Y = 1-acetyloxy-l-methylethyl, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, mezerník = -ch2-, Y = 3-nitrofenyl, X = s, Rl = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, mezerník = -ch2-, Y = 2,4-dinitrofenyl, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, mezerník = -ch2-, Y = 4-trifluormethylfenyl, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, mezerník = -ch2-, Y = 2-karboxyfuranyl, X = S, Rl = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H,
    » · « · • · · ·
    144 mezerník = -CH2-r Y = 4-(N,N-dimethyl)sulfonamidofenyl X = SO, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl,
    R4 = H, mezerník - -CH2-, Y = 4-nitrofenyl,
    X = S02, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl,
    R4 = H, mezerník = -CH2-, Y = 4-nitrofenyl,
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, mezerník = -CH2-, Y = 4-acetyloxyfenyl,
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, mezerník = -CH2-, Y = 4-methylfenyl>
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, mezerník = -CH2-, Y = 4-fluorfenyl,
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, mezerník = -CH2-, Y = kyselina ethylsulfonová,
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, mezerník = -CH2-, Y = 2-dimethylaminomethyl,
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, mezerník = -(CH2)3~, Y = dimethylamino,
    X = S, Ri - terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, mezerník = -(CH2)5-, Y = acetyloxy,
    X = S, Ri - terč.butyl, R2 - terč.butyl, R3 - H, mezerník = -CH2-, Y = 4-(2-hydroxy)ethylfenyl.
    Rs
    Rs
    R4 •r4
    R4
    R4
    R4
    R4
    R4
    R4
    H,
    H,
    H,
    H,
    H,
    H,
    H,
    H,
    H,
    H,
  26. 26. Použití sloučeniny obecného vzorce I k ošetřování onemocnění způsobeného VCAM-1, kde obecný vzorec I má strukturu ve kterém ιδ5:
    • · • · · · · ··
    X představuje atom kyslíku, síry, skupinu SO, SO2, CH2 nebo NH, mezerník představuje skupinu, zvolenou ze skupiny zahrnující skupiny -(CH2)n-, - (CH2) n-CO-, - (CH2) n-N-, - (CH2) n-O-,(CH2) η-S-, - (CH2O) - (OCH2) - (SCH2) - (CH2S) - (aryl-Ό) , -(O-aryl)-(alky1-0)-(O-alkyl)-, kde n má hodnotu 0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,nebo 10,
    Y představuje substituovanou nebo nesubstituovanou arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heteroarylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkoxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylthioskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylthioalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfinylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfinylalkylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfonylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylsulfonylalkylovou skupinu, skupinu obecného vzorce NH2, NHR, NR2, SO2OH, OC(O)R, C(O)OH, C(O)OR, C(O)NH2. C(O)NHR, C(O)NR2, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2,
    R představuje alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou alkenylovou skupinu, skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 • φ φ φ · · ·· • · • φ • · • φ φφ členy,
    Ri a R2 nezávisle představují přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, která může být substituovaná, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, alkylarylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu, a kde jsou substituenty na skupinách Ri nebo R2 zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovou skupinu a acyloxyskupinu,
    R3 a R4 nezávisle představují jakoukoliv skupinu, která neovlivňuje jinak nepříznivě požadované vlastnosti molekuly, zahrnující atom vodíku, atom halogenu nebo skupinu obecného vzorce Ri, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  27. 27. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak se nárokuje v nároku 26, kde onemocnění je kardiovaskulární onemocnění.
  28. 28. Použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak se nárokuje v nároku 26, kde onemocnění je zánětlivé onemocnění.
  29. 29. Použití sloučeniny obecného vzorce I, jak se nárokuje v nároku 26, 27 nebo 28, kde
    X představuje atom síry, skupinu SO, S02, mezerník představuje skupinu - (CH2) n-nebo- (CH2) n-C0~, n má
    00 0· ι<7:
    0 0 ···· hodnotu 0 až 10,
    Υ představuje arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, skupinu NH2, NHR, NR2, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, acyloxyskupinu a substituovanou acyloxyskupinu,
    R představuje alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylkarboxylovou skupinu, alkylkarboxyalkylovou skupinu, alkylkarboxyarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu substituovanou nitroskupinou, nebo jsou-li připojeny k atomu dusíku, mohou se dvě sousedící skupiny R spojit, aby vytvořily cyklický kruh s 5 až 7 členy,
    Ri a R2 nezávisle představují přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku,
    R3 a R4 nezávisle představují atom vodíku, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  30. 30. Použití sloučeniny obecného vzorce I, jak se nárokuje v nároku 26, 27 nebo 28 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, zvolené ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R4 = H, mezerník = -CH2-, Y = 4-kerboxymethylfenyl,
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, mezerník = -CH2-, Y = 4-nitrofenyl,
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, mezerník = -(CH2)2-f Y = 4-nitrofenyl,
    R3 = H,
    R4 = H,
    R4 = H,
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, • 9 ··
    14»8 « ·· • ·· ·· • · · · · · • · · · · • 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    999 99 99
    mezerník = -ch2-, Y = 4-karboxyethyl, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = mezerník = -ch2-, Y = 3,5-diterc.butyl-4-karboxypropanoyl- -oxy, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = mezerník = -ch2-, Y = 4-karboxyfenyl, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = mezerník = -ch2-, Y = 1-acetyloxy-l-methylethyl, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = mezerník = -ch2-, Y = 3-nitrofenyl, X = s, Rl = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = mezerník = -ch2-, Y = 2,4-dinitrofenyl, X = s, Rl = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = mezerník = -ch2-, Y = 4-trifluormethylfenyl, X = s, Rl = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = mezerník = -ch2-, Y = 2-karboxyfuranyl, X = S, Ri — terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = mezerník = -ch2-, Y = 4-(N,N-dimethyl)sulfonamidofenyl t X = SO, R 1 = terč.butyl, R2 = terč.butyl, r3 =
    R4 = H, mezerník = -CH2-, Y = 4-nitrofenyl,
    X = S02, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = R4 = H, mezerník = -CH2-, Y = 4-nitrofenyl,
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, Rs = H, R4 = mezerník = -ch2-, Y = 4-acetyloxyfenyl, X = S, Rl = terč.butyl, R2 = terč.butyl, Rs = H, r4 = mezerník = -ch2-, Y = 4-methylfenyl, X = s, Rl = terč.butyl, R2 = terč.butyl, r3 = H, r4 = mezerník = -ch2-, Y = 4-fluorfenyl, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, Rs = H, r4 = mezerník = -ch2-, Y = kyselina ethylsulfonová, X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, Rs = H, r4 = mezerník = -CH2-, Y = 2-dimethylaminomethyl, X = S, Rl = terč.butyl, R2 = terč.butyl, Rs = H, r4 =
    H,
    H,
    H,
    H,
    H,
    H,
    H,
    H,
    H,
    H,
    H,
    H,
    H,
    H,
    H,
    H, • ·
    149 • · · • · · · • ···· « · mezerník = -(CH2)3-, Y = dimethylamino,
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, mezerník = -(CH2)5-, Y = acetyloxy,
    X = S, Ri = terč.butyl, R2 = terč.butyl, R3 = H, R4 = H, mezerník = -CH2~, Y = 4-(2-hydroxy)ethylfenyl.
  31. 31. Použití sloučeniny obecného vzorce II nebo její· farmaceuticky přijatelné soli k supresi VCAM-1, kde obecný vzorec II má strukturu
    Ό-Z (II) ve které
    Ra, Rb, Rc, a Ra nezávisle představují jakoukoliv skupinu, která neovlivňuje jinak nepříznivě poř'žadované vlastnosti molekuly, zahrnující atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, která může být substituovaná, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, alkarylovou skupinu, substituovanou alkarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, substituenty na skupinách obecného vzorce Ra, Rb, RC/ a Rd jsou zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovou skupinu a acyloxyskupinu,
    Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou alkarylovou skupinu, heteroarylovou heteroaralkylovou skupinu, uhovodikovou
    -(CH2)-Re, -C(0) -Rg alkinylovou skupinu, skupinu, skupinu, -C(O)-
    skupinu obecného vzorce (CH2)n-Rh, kde (a) jestliže Ra, Rb, terč.butyl, Z nesmi (b) (b) jestliže Ra, R
    Rc, a Rd každý představuje terč.butyl, Z nesmi představovat zbytek kyseliny jantarové,
    Re je zvolený ze skupiny zahrnujici alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, acyloxyskupinu, substituovanou acyloxyskupinou, karboxyskupinu, skupinu obecného vzorce COOR, -CH(OH)Rk, hydroxyskupinu, skupinu C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2,
    Rg je zvolený ze skupiny zahrnujici alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou • fc • · • « · · fc « · · • c-l· fcfc · fc «fcfcfc
    40 J.e · · · ··« • fc ···· fcfcfc fcfcfc · » skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu,
    Rh je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinou, acyloxyskupinu, substituovanou acyloxyskupinou, karboxyskupinu, skupinu obecného vzorce COOR, -CH(OH)Rk, hydroxyskupinu, O-fosfát, skupinu C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2 a její farmaceuticky přijatelných solí, nebo v alternativním ztělesnění může Re, Rg, a Rh nezávisle představovat substituent zvyšující rozpustnost sloučeniny ve vodě, který zahrnuje, ale neomezuje se pouze na C (0)-mezerník-SCb-H, kde mezerník má výše definovaný význam, C(0)-mezerník-S03M, kde M představuje atom kovu použitý k vytvoření farmaceuticky přijatelné soli, například sodík, C (0)-mezerník-PO3H2, C (0) -mezerník-PO3M2, C(0)mezerník-P03HM, C(0)-mezerník-PO4H, C(0)-mezerník-PO4M, SO3M, -PO3H2, -PO3M2, -PO3HM, cyklické fosfáty, polyhydroxyalkylovou skupinu, uhlovodíkové skupiny, C (0) -mezerník- [0 (Ci_3alkyl) p] n, kde n má výše definovanou hodnotu a p má hodnotu 1,2 nebo 3, - [0 (Ci-3alkyl)p]n, karboxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, N,N-dialkylaminoalkylovou « · >52· skupinu, pyridinylalkylovou skupinu, imidazoylalkylovou skupinu, morfolinylalkylovou skupinu, pyrrolidinylalkylovou skupinu, thiazolinylalkylovou, piperidinylalkylovou skupinu, skupinu, N-pyrrolylovou,
    N-alkylpiperazinylalkýlovou, tetrazolylalkylovou skupinu, morfolinylhydroxyalkylovou piperazinylalkylovou skupinu, triazolylalkylovou skupinu, tetrazolylaminoalkýlovou thiazolylaminoalkylovou skupinu, skupinu představuje nižší alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli skupinu kde uvedenou nebo alkylovou
  32. 32. Použití sloučeniny obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli, jak se nárokuje v nároku 31, kde
    Ra, Rb, Rc, a Rd nezávisle představují atom vodíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až deseti atomy uhlíku,
    Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou alkinylovou skupinu, substituovanou skupinu, uhovodíkovou skupinu, skupinu obecného vzorce -(CH2)-Re, -C(O)-Rg a -C (0) - (CH2) n-Rh a její farmaceuticky přijatelné soli, za podmínky, že (a) jestliže Ra, Rb, Rc, a Rd každý představuje terč.butyl, Z nesmí představovat atom vodíku (b) jestliže Ra, Rb, Rc, a Rd každý představuje terč.butyl, Z nesmí představovat zbytek kyseliny j antarové.
    skupinu, alkinylovou • · ·· • 9 ·· • · · · · ·
    Λ ♦ · ··
  33. 33. Použití sloučeniny obecného vzorce II, jak se nárokuje v nároku 31, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kdy se zvolí ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 4-nitrofenyl,
    Ra = terč.butyl, Rb - terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = -CO- (CH2)nCOOH,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = -CO-(5-nitro-2-furanyl),
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 3-karboxypropyl,
    Ra = 1-methylethyl, Rb = terč.butyl, Rc = methyl a Rd = methyl, Z = 4-aminobutyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = 4-aminobutyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 3-hydroxypropanoyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = terč.butylkarbonyloxymethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = H a Rd = H, 4-aminobutyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = H a Rd = H, 3-karboxypropyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = karboxymethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 2-(CONH2) ethanoyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = CO-aminomethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = CO-2-karboxyethyl,
    3J54J • 0 0 0
    Rc = terč.butyl
    Rc = terč.butyl
    Rc = terč.butyl
    Rc = terč.butyl
    Z = 3-(2-hydroxy-2-oxiranyl)ethoxy2Rc = terč.butyl a
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl
    Rd = terč.butyl, Z = CO-(2-methoxykarbonylethyl) ,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl
    Rd = terč.butyl, Z = CO-aminomethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rd = terč.butyl, Z = CO-3-karboxypropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rd = terč.butyl, Z = 3-karboxypropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rd = terč.butyl, Z = CO-2-karboxyethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rd = terč.butyl, Z - CO-ammoniummethyl(chlorid),
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-2-oxiranylethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 3-hydroxymeth.yl-2-oxiranylmeth.yl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, oxiranýImethyl,
    Ra - terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rd = terč.butyl, Z = oxiranylmethyl,
    Ra - terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-karboxymethylaminopropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = 2,3,4-trihydroxybutyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-ethoxypropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 2,3-dihydroxypropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rd = terč.butyl, Z = ethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rc = terč. butyl
    Rc = terč. butyl
    Rd = terč.butyl, Z - 2-ethoxykarbonylethenyl, * ·
    9· ♦ · A «
    9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 A A
    1*5 5 · · · ; ;
    • · · 9 9
    99 99 9 9 99 9 999
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = 4-N,N-dimethylaminofenetyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = CO-2-karboxyethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = CO-2-karboxyethyl(ester L-argininu),
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 3-methoxykarbonylpropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 2-karboxyethenyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = galaktopyranosylmethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 3-(N,N-diethylamino)propyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd ~ terč.butyl, Z - 2-ethoxykarbonylethenyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = karboxymethylaminokarbonylmethyl
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 1,3-dikarboxypropylaminokarbonylmethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-(1,3-diethoxykarbonyl)propylaminopropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 2,3-dihydroxy-4-karboxymethylaminobutyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-(5-amino-5-karboxy)propylaminopropyl ,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 4-ethylkarbonyloxybutyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 4-hydroxybutyl,
    I
    Ra = terč.butyl, Rb = terč. butyl, Rc = terč.butyl a = terč.butyl, Z = glukopyranosylmethyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč. butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = C0-3-tetrazolylpropyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = 3-hydroxypropenyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč. butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = CH2CONH- (CH2) CH (NH2) COOH, Ra = terč.butyl, Rb = terč. butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = CH2CONHCH (COOethyl)CH2CH2 (COOethyl) , Ra - terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = glukopyranosylmethyl, Ra ~ terč.butyl, Rb = terč. butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexan, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = C0-3-(2-hydroxyfenyloxyfosfoxy)propyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = CO-2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-.acetoxypropyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč. butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = 2-acetoxy-3-hydroxypropyl, Ra = terč.butyl, ! Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = CH2CH (OH) CH2NH (2,3,4,5, 6-
    pentahydroxyhexan).
  34. 34. Použití sloučeniny obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli k ošetřování onemocnění způsobeného VCAM-1, kde obecný vzorec II má strukturu
    157 (II) ve které
    Ra, Rb, RCz a Rd nezávisle představují jakoukoliv skupinu, která neovlivňuje jinak nepříznivě požadované vlastnosti molekuly, zahrnující atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, která může . být substituovaná, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, alkarylovou skupinu, . substituovanou alkarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, substituovanou aralkylovou skupinu, substituenty na skupinách obecného vzorce Ra, Rbz Rez a Rd jsou zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovou skupinu a acyloxyskupinu,
    Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, alkarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaralkylovou skupinu, uhovodíkovou skupinu,
    skupinu obecného vzorce -(CH2) Re z -C(O)-Rg a -C(0)- (CH2)n-Rh, kde (a) jestliže Ra, Rbz Rez a Rd každý představuj e terč.butyl, Z nesmí představovat atom vodíku a (b) jestliže Ra, Rbz Rez a Rd každý představuje
    terč.butyl, Z nesmí představovat zbytek kyseliny
    A
    Až v-s /' φ φ |58J
    ΦΦ φ · φ φφφφ jantarové,
    Re je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu, acyloxyskupinu, substituovanou acyloxyskupinou, karboxyskupinu, skupinu obecného vzorce COOR, -CH(OH)Rk, hydroxyskupinu, skupinu C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2,
    Rg je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinu,
    Rh je zvolený ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, substituovanou alkinylovou skupinu, alkoxyskupinu, substituovanou alkoxyskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, substituovanou alkoxyalkylovou skupinu, aminoskupinu, skupinu obecného vzorce NHR, ·· « • · ·
    9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 • ·
    NR2, mono nebo polyhydroxysubstituovanou alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, substituovanou heteroarylovou skupinou, acyloxyskupinu, substituovanou acyloxyskupinou, karboxyskupinu, skupinu obecného vzorce COOR, -CH(OH)Rk, hydroxyskupinu, O-fosfát, skupinu C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2 a jeji farmaceuticky přijatelných soli, nebo v alternativním ztělesnění může Re, Rg, a Rh nezávisle představovat substituent zvyšující rozpustnost sloučeniny ve vodě, který zahrnuje, ale neomezuje se pouze na C (0)-mezerník-SO3-H, kde mezerník má výše definovaný význam, C(0)-mezerník-SO3M, kde M představuje atom kovu použitý k vytvoření farmaceuticky přijatelné soli, například sodík, C (0) -mezerník-PO3H2, C (0) -mezerník-PO3M2, C(0)mezerník-PO3HM, C(0)-mezerník-P04H, C(0)-mezerník-P04M, S03M, -P03H2, -PO3M2, -P03HM, cyklické fosfáty, polyhydroxyalkylovou skupinu, uhlovodíkové skupiny, C (0) -mezerní k- [0 (Ci_3alkyl) p] n, kde n má výše definovanou hodnotu a p má hodnotu 1,2 nebo 3, - [0 (Ci_3alkyl) p] n, karboxyalkylovou skupinu, alkylkarbonylalkylovou skupinu, N,N-dialkylaminoalkylovou skupinu, pyridinylalkylovou skupinu, imidazoylalkylovou skupinu, morfolinylalkylovou skupinu, pyrrolidinylalkylovou skupinu, thiazolinylalkylovou, piperidinylalkylovou skupinu, morfolinylhydroxyalkylovou skupinu, N-pyrrolylovou, píperazínylalkylovou skupinu, N-alkylpiperazinylalkylovou, triazolylalkylovou skupinu, tetrazolylalkylovou skupinu, tetrazolylaminoalkylovou skupinu nebo thiazolylaminoalkylovou skupinu, kde uvedenou alkylovou skupinu představuje nižší alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    9 9 9 9 • · 9 9 · iřo: .·.
    • « · • · · · · · ·
  35. 35. Použití sloučeniny obecného nárokuje v nároku 34, kde onemocnění onemocnění.
    • 9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9 9 vzorce II, jak se je kardiovaskulární
  36. 36. Použití sloučeniny obecného vzorce II, jak se nárokuje v nároku 34, kde onemocnění je zánětlivé onemocnění.
  37. 37. Použití sloučeniny obecného vzorce II, jak se nárokuje v nároku 34, 35 nebo 36, kde.
    skupinu, alkinylovou
    Ra, Rb, Rc, a Rd nezávisle představují atom vodíku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s jedním až deseti atomy uhlíku,
    Z je zvolený ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu, substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, substituovanou alkenylovou alkinylovou skupinu, substituovanou skupinu, uhovodíkovou skupinu, skupinu obecného vzorce -(CH2)-Re, -C(O)-Rg a -C (0) - (CH2) n-Rh a její farmaceuticky přijatelné soli, za podmínky, že (a) jestliže Ra, Rb, Rc, a Rd každý představuje terč.butyl, Z nesmí představovat atom vodíku (b) jestliže Ra, Rb, Rc, a Rd každý představuje terč.butyl, Z nesmí představovat zbytek kyseliny j antarové.
  38. 38. Použití sloučeniny obecného vzorce II, jak se nárokuje v nároku 34, 35 nebo 36, nebo její farmaceuticky κ»ι • · • · · fcfc · • · · • · fc přijatelné soli, zvolené ze skupiny zahrnující sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd - terč.butyl, Z = 4-nitrofenyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = -CO-(CH2) nCOOH, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = -CO-(5-nitro-2-furanyl), Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = 3-karboxypropyl, Ra = 1-methylethyl, Rb = terč.butyl, Rc = methyl a Rd = methyl, Z = 4-aminobutyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = 4-aminobutyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = 3-hydroxypropanoyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = terč.butylkarbonyloxymethyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = H a Rd - H, Z = 4-aminobutyl, Ra - terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = H a Rd = H, Z = 3-karboxypropyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z - karboxymethyl, Ra = terč.butyl, Rb - terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = 2-(CONH2)ethanoyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = CO-aminomethyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = C0-2-karboxyethyl, Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = CO-(2-methoxykarbonylethyl), íéb ϊ • · »· ···· • 9 4 • · <
    • · 4 » · · 4 ·· ··
    Rc = terč.butyl
    Rc = terč.butyl
    Rc = terč.butyl terč.butyl
    Rc - terč.butyl
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = CO-aminomethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rd = terč.butyl, Z = CO-3-karboxypropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rd = terč.butyl, Z = 3-karboxypropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rd = terč.butyl, Z = CO-2-karboxyethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rd = terč.butyl, Z = CO-ammoníummethyl(chlorid),
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl
    Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-2-oxiranylethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 3-hydroxymethyl-2-oxiranylmethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, oxiranylmethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rd = terč.butyl, Z = oxiranylmethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-karboxymethylaminopropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč.butyl, Z = 2,3,4-trihydroxybutyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-ethoxypropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 2,3-dihydroxypropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rd = terč.butyl, Z = ethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl,
    Rd = terč.butyl, Z = 2-ethoxykarbonylethenyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl
    R,
    Z = 3-(2-hydroxy-2-oxiranyl)ethoxy2Rc = terč.butyl a
    Rc
    Rc terč.butyl terč.butyl
    Rd = terč.butyl, Z = 4-N,N-dimethylaminofenetyl, ** » 9 9 9 > 9 9 ♦ a
    «· ·· • · · · ·
    153 : .· .
    • 9 · ·· ···· ·
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = CO-2-karboxyethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = CO-2-karboxyethyl(ester L-argininu),
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 3-methoxykarbonylpropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 2-karboxyethenyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = galaktopyranosylmethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 3-(N,N-diethylamino)propyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 2-ethoxykarbonylethenyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl
    Rd = terč.butyl, Z = karboxymethylaminokarbonylmethyl
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl
    Rd = terč.butyl, Z = 1,3-dikarboxypropylaminokarbonylmethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl
    Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-(1,3-diethoxykarbonyl)propylaminopropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 2,3-dihydroxy-4-karboxymethylaminobutyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-(5-amino-5-karboxy)propylaminopropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 4-ethylkarbonyloxybutyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl Rd = terč.butyl, Z = 4-hydroxybutyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl
    Rd = terč.butyl, Z = glukopyranosylmethyl, • to ·· • to «« toto · • «to · ·· • · · to to« ···· ··· • · · • · « • · · • ·· · • · · to
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = CO-3-tetrazolylpropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 3-hydroxypropenyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = CH2CONH- (CH2) CH (NH2) COOH,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = CH2CONHCH (COOethyl) CH2CH2 (COOethyl) ,
    Ra = terč.butyl, Rb - terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = glukopyranosylmethyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexan,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = CO-3-(2-hydroxyfenyloxyfosfoxy)propyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = CO-2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd - terč.butyl, Z = 2-hydroxy-3-.acetoxypropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a
    Rd = terč.butyl, Z = 2-acetoxy-3-hydroxypropyl,
    Ra = terč.butyl, Rb = terč.butyl, Rc = terč.butyl a Rd = terč. butyl, Z = CH2CH (OH) CH2NH (2,3, 4,5, 6pentahydroxyhexan).
CZ0402399A 1997-05-14 1998-05-14 Sloucenina a farmaceutický prostredek s jejím obsahem CZ301183B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4702097P 1997-05-14 1997-05-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9904023A3 true CZ9904023A3 (cs) 2001-07-11
CZ301183B6 CZ301183B6 (cs) 2009-12-02

Family

ID=21946634

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060388A CZ301313B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení
CZ20090366A CZ301985B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení kardiovaskulárního onemocnení na bázi monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou
CZ0402499A CZ301302B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení
CZ0402399A CZ301183B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Sloucenina a farmaceutický prostredek s jejím obsahem

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20060388A CZ301313B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení
CZ20090366A CZ301985B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení kardiovaskulárního onemocnení na bázi monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou
CZ0402499A CZ301302B6 (cs) 1997-05-14 1998-05-14 Lécivo pro lécení zánetlivého onemocnení

Country Status (26)

Country Link
US (9) US6147250A (cs)
EP (2) EP0981343B1 (cs)
JP (4) JP3930056B2 (cs)
KR (5) KR20010012504A (cs)
CN (7) CN1977836A (cs)
AT (3) ATE304350T1 (cs)
AU (2) AU750041B2 (cs)
BR (2) BR9809793A (cs)
CA (3) CA2289851C (cs)
CY (1) CY1107645T1 (cs)
CZ (4) CZ301313B6 (cs)
DE (3) DE69831566T2 (cs)
DK (2) DK1464639T3 (cs)
EA (5) EA009987B1 (cs)
ES (3) ES2248901T3 (cs)
HK (2) HK1024629A1 (cs)
HU (2) HUP0004592A3 (cs)
ID (2) ID23877A (cs)
IL (7) IL132797A0 (cs)
NO (3) NO327603B1 (cs)
NZ (2) NZ528906A (cs)
PL (2) PL194329B1 (cs)
PT (1) PT1464639E (cs)
SK (4) SK286392B6 (cs)
TR (2) TR199902802T2 (cs)
WO (2) WO1998051662A2 (cs)

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ528906A (en) 1997-05-14 2005-06-24 Atherogenics Inc Compounds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
CN1261803A (zh) * 1997-07-01 2000-08-02 埃瑟若詹尼克斯公司 抗氧化剂增强对细胞过度增生性疾病的治疗
CA2304505A1 (en) * 1997-09-24 1999-04-01 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
US6887712B1 (en) 1998-11-09 2005-05-03 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
CO5170498A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
US7361684B2 (en) * 1999-06-28 2008-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Screening of compounds for treatment of atherosclerosis and heart attack
US6403637B1 (en) * 1999-08-09 2002-06-11 Univ Saint Louis Methods of modulating matrix metalloproteinase activity and uses thereof
JP2003528109A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 アセロジエニクス・インコーポレイテツド Ｖｃａｍ−１の発現を阻害するためのチオケタール及びチオエーテル
JP2003530383A (ja) 2000-04-11 2003-10-14 アセロジエニクス・インコーポレイテツド 血漿ｈｄｌコレステロールレベルを上昇させ、ｈｄｌ機能性を向上させる化合物および方法
US6323359B1 (en) * 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
US6670355B2 (en) * 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
JP2004501147A (ja) * 2000-06-20 2004-01-15 アセロジエニクス・インコーポレイテツド １，３−ビス−（置換フェニル）−２−プロペン−１−オン類およびｖｃａｍ−１媒介障害を治療するためのそれらの使用
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
CA2428753C (en) 2000-11-17 2013-05-21 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
JP4334233B2 (ja) * 2001-04-11 2009-09-30 アセロジエニクス・インコーポレイテツド プロブコールモノエステルによって血漿ｈｄｌコレステロールレベルを上昇させ、ｈｄｌの機能性を改善するための方法
CA2464717A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
IL161741A0 (en) * 2001-11-09 2005-11-20 Atherogenics Inc Methods of reversing and preventingcardiovascular pathologies
HUP0500165A2 (en) 2001-12-19 2006-09-28 Atherogenics Inc Chalcone derivatives and their use to treat diseases
US6939554B2 (en) * 2002-02-05 2005-09-06 Michigan Biotechnology Institute Antimicrobial polymer
ITMI20020597A1 (it) 2002-03-22 2003-09-22 Nicox Sa Derivati del probucolo
US7208467B2 (en) 2002-06-07 2007-04-24 Monty Krieger Lipid-altering compositions for the treatment of infertility
AU2003253887A1 (en) * 2002-07-12 2004-02-02 Atherogenics, Inc. Novel salt forms of poorly soluble probucol esters and ethers
US20050163821A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-28 Hsing-Wen Sung Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means
AU2003266165A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Hossein Dovlatabadi Methods and compositons for the use of d-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol, and lipoprotein levels
AU2003288925A1 (en) * 2002-10-08 2004-05-04 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
AU2002953533A0 (en) * 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
MXPA05007548A (es) * 2003-01-13 2005-10-20 Atherogenics Inc Procedimiento para preparar esteres y eteres de probucol y derivados del mismo.
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2004081002A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
US7208486B2 (en) 2003-03-07 2007-04-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
MXPA05009848A (es) * 2003-03-17 2005-12-06 Japan Tobacco Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia del ester de colesterilo.
WO2004108094A2 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Atherogenics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
WO2005025492A2 (en) * 2003-07-07 2005-03-24 Emory University Novel compositions, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment and prevention of heart disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
JP2007509054A (ja) * 2003-10-17 2007-04-12 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 血管健康を促進するシリルフェノール
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
JP5196787B2 (ja) * 2003-11-14 2013-05-15 テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション 増殖性疾患を治療するためのα，β−不飽和スルホキシド
WO2005051900A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Novo Nordisk A/S Novel compounds for the treatment of obesity
US20060025481A1 (en) * 2004-02-09 2006-02-02 Strange Matthew L Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof
US7294736B2 (en) * 2004-04-09 2007-11-13 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
WO2005112914A2 (en) * 2004-04-20 2005-12-01 Atherogenics, Inc. Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease
US7294737B2 (en) * 2004-04-20 2007-11-13 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
AU2005262390B2 (en) * 2004-07-01 2011-09-22 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating diabetic vascular diseases
JP2008514718A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 シェーリング コーポレイション 置換アゼチドノンおよびｃｂ１アンタゴニストの組み合わせ
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
ES2435790T3 (es) 2004-12-03 2013-12-23 Intervet International B.V. Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1
EP1844009A4 (en) * 2004-12-17 2010-04-21 Roland O Stocker COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CARDIAC DISORDER
US7345191B2 (en) * 2005-02-26 2008-03-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
CA2606414A1 (en) 2005-04-21 2006-11-02 Atherogenics, Inc. Process for the separation of probucol derivatives
US20070015779A1 (en) * 2005-04-29 2007-01-18 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
US7767710B2 (en) 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
CA2637565A1 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Schering Corporation Cannibinoid receptor modulators
WO2007142581A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Astrazeneca Ab Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia
BRPI0809423A2 (pt) 2007-03-26 2014-09-09 Salutria Pharmaceuticals Llc Usos e composições de derivados de probucol para o tratamento de diabetes
US20080280985A1 (en) * 2007-03-27 2008-11-13 Scott Robert A D Methods and Compositions Using Certain Phenolic Derivatives for the Treatment of Diabetes
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US7897776B2 (en) 2007-04-23 2011-03-01 Salutria Pharmaceuticals Llc Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
JP2010531354A (ja) * 2007-06-26 2010-09-24 アストラゼネカ アクチボラグ カルボキシ基で一置換されたプロブコール誘導体の単離方法
EP2170847A2 (en) * 2007-06-28 2010-04-07 Intervet International BV Substituted piperazines as cb1 antagonists
KR20100051625A (ko) * 2007-06-28 2010-05-17 인터벳 인터내셔널 비.브이. Ｃｂ1 길항제로서의 치환된 피페라진
WO2009042854A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Musculoskeletal Research Llc Ion-channel regulator compositions and methods of using same
US7967795B1 (en) 2010-01-19 2011-06-28 Lamodel Ltd. Cartridge interface assembly with driving plunger
EP2195052B1 (en) 2007-10-02 2019-09-04 Medimop Medical Projects Ltd. External drug pump
US10420880B2 (en) 2007-10-02 2019-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Key for securing components of a drug delivery system during assembly and/or transport and methods of using same
US9656019B2 (en) 2007-10-02 2017-05-23 Medimop Medical Projects Ltd. Apparatuses for securing components of a drug delivery system during transport and methods of using same
US9345836B2 (en) 2007-10-02 2016-05-24 Medimop Medical Projects Ltd. Disengagement resistant telescoping assembly and unidirectional method of assembly for such
CA2703203C (en) 2007-10-22 2015-12-15 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
JP5669729B2 (ja) * 2008-05-13 2015-02-12 ジェンメディカ・セラピューティックス・ソシエダッド・リミターダＧｅｎｍｅｄｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｓｌ 代謝性障害を治療するのに有用なサリチレートコンジュゲート
AU2009249237A1 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as GPR119 modulators
WO2010009195A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
US9393369B2 (en) 2008-09-15 2016-07-19 Medimop Medical Projects Ltd. Stabilized pen injector
US20100145305A1 (en) * 2008-11-10 2010-06-10 Ruth Alon Low volume accurate injector
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
WO2010075271A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
JP2012513469A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション ピリミジン誘導体及びその使用法
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8152779B2 (en) * 2008-12-30 2012-04-10 Medimop Medical Projects Ltd. Needle assembly for drug pump
CA2755069A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Genmedica Therapeutics Sl Anti-inflammatory and antioxidant conjugates useful for treating metabolic disorders
JP2012520343A (ja) * 2009-03-16 2012-09-06 ジェンメディカ・セラピューティックス・ソシエダッド・リミターダ 代謝障害治療のための併用療法
BRPI1009315B8 (pt) 2009-03-18 2021-05-25 Resverlogix Corp composto anti-flamatórios e suas composições farmacêuticas
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
EP2414348B1 (en) 2009-04-03 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
PL2437606T3 (pl) 2009-05-18 2017-07-31 Telomerase Activation Sciences, Inc. Kompozycje i sposoby zwiększania aktywności telomerazy
US10071196B2 (en) 2012-05-15 2018-09-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Method for selectively powering a battery-operated drug-delivery device and device therefor
US8157769B2 (en) 2009-09-15 2012-04-17 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion assembly for drug delivery system
US10071198B2 (en) 2012-11-02 2018-09-11 West Pharma. Servicees IL, Ltd. Adhesive structure for medical device
AU2010313469A1 (en) 2009-10-29 2012-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged Bicyclic Piperidine Derivatives and methods of use thereof
WO2011062889A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
WO2011062885A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Schering Corporation Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
WO2011066137A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Schering Corporation Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
US8348898B2 (en) 2010-01-19 2013-01-08 Medimop Medical Projects Ltd. Automatic needle for drug pump
WO2011141907A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Medimop Medical Projects Ltd. Low volume accurate injector
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
USD702834S1 (en) 2011-03-22 2014-04-15 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge for use in injection device
US9072827B2 (en) 2012-03-26 2015-07-07 Medimop Medical Projects Ltd. Fail safe point protector for needle safety flap
US9421323B2 (en) 2013-01-03 2016-08-23 Medimop Medical Projects Ltd. Door and doorstop for portable one use drug delivery apparatus
KR20160023638A (ko) 2013-02-28 2016-03-03 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 줄기세포를 이동하기 위한 방법 및 조성물
US9011164B2 (en) 2013-04-30 2015-04-21 Medimop Medical Projects Ltd. Clip contact for easy installation of printed circuit board PCB
US10293120B2 (en) 2015-04-10 2019-05-21 West Pharma. Services IL, Ltd. Redundant injection device status indication
US10149943B2 (en) 2015-05-29 2018-12-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Linear rotation stabilizer for a telescoping syringe stopper driverdriving assembly
EP4252798A3 (en) 2015-06-04 2023-10-25 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion for drug delivery device
US10576207B2 (en) 2015-10-09 2020-03-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Angled syringe patch injector
US9987432B2 (en) 2015-09-22 2018-06-05 West Pharma. Services IL, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US10086145B2 (en) 2015-09-22 2018-10-02 West Pharma Services Il, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
CN108430536B (zh) 2015-10-09 2022-04-08 西医药服务以色列分公司 填充定制注射筒的方法
US11311674B2 (en) 2016-01-21 2022-04-26 West Pharma. Services IL, Ltd. Medicament delivery device comprising a visual indicator
JP6513297B2 (ja) 2016-01-21 2019-05-22 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド 自動注射器、受け入れフレーム及び自動注射器におけるカートリッジの接続方法
WO2017127215A1 (en) 2016-01-21 2017-07-27 Medimop Medical Projects Ltd. Needle insertion and retraction mechanism
WO2017161076A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Medimop Medical Projects Ltd. Staged telescopic screw assembly having different visual indicators
US10376647B2 (en) 2016-03-18 2019-08-13 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation mechanism for telescopic screw assembly
JP6957525B2 (ja) 2016-06-02 2021-11-02 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド ３つの位置による針の退避
US9650332B1 (en) * 2016-06-16 2017-05-16 Yong Xu Prodrug of probucol and method for preparing the same
JP7059251B2 (ja) 2016-08-01 2022-04-25 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド ドアの半閉じを防止するスプリング
US11338090B2 (en) 2016-08-01 2022-05-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation cartridge pin
CN106905208B (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江西瑞雅药业有限公司 普罗布考前药及其制备方法和药物组合物
WO2018222521A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 West Pharma. Services IL, Ltd. Modular drive train for wearable injector
US11857767B2 (en) 2017-12-22 2024-01-02 West Pharma. Services IL, Ltd. Injector usable with different dimension cartridges
CN108299263B (zh) 2018-01-30 2020-12-01 北京德默高科医药技术有限公司 一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3179701A (en) * 1962-05-14 1965-04-20 Shell Oil Co (3, 5-dialkyl-4-hydroxyphenyl) (3, 5-dialkyl-4-hydroxybenzyl) sulfides
US4115590A (en) * 1964-02-26 1978-09-19 Ethyl Corporation Binuclear phenols for reducing plasma lipid levels
GB1136539A (en) * 1966-12-13 1968-12-11 Uniroyal Inc Phenolic sulphides
US3485843A (en) * 1967-05-11 1969-12-23 Dow Chemical Co Piperazine adducts of ketone mercaptoles
GB1199871A (en) * 1967-05-11 1970-07-22 Consolidation Coal Co Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols
GB1148550A (en) * 1967-12-02 1969-04-16 Uniroyal Inc Substituted benzylphenyl sulfides and their use as antioxidants
US3479407A (en) * 1968-11-06 1969-11-18 Consolidation Coal Co Sulfurization of 2,6-di-tert-butylphenol
US3576883A (en) * 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
DE2104524C3 (de) 1970-09-16 1980-08-07 Veb Kombinat Umformtechnik Herbert Warnke Erfurt, Ddr 5000 Erfurt Hydraulische Überlastsicherung
FR2130975A5 (en) * 1971-03-29 1972-11-10 Aries Robert Bis(4-(phenoxyalkanoyloxy)-phenylthio)alkanes - hypolipemics hypocholesterolemics
FR2133024A5 (en) * 1971-04-06 1972-11-24 Aries Robert Bis-(4-nicotinoyloxyphenylthio) propanes - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2134810A5 (en) * 1971-04-21 1972-12-08 Aries Robert Bis-(3-alkyl-5-t-alkyl-4-(thiazole-5-carboxy)phenylthio) alcanes - - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2140771A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Tetralinyl phenoxy alkanoic esters - of bis hydroxyphenylthio alkanes, hypolipemics etc
FR2140769A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Benzofuryloxy alkanoic derivs of probucol - hypocholesterolemic and hypolipemic agents
FR2168137A1 (en) * 1972-01-17 1973-08-31 Dynachim Sarl Bis 4-hydroxyphenylthioalkane esters - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activities
JPS4975552A (cs) * 1972-11-20 1974-07-20
US3952064A (en) * 1973-03-12 1976-04-20 Crown Zellerbach Corporation Process for producing mercaptophenols
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
US4968514A (en) * 1984-12-11 1990-11-06 Forbes Polytech, Inc. Beer bottle with fully reacted thermoplastic polyurethane crown capliner
AU584669B2 (en) * 1985-02-04 1989-06-01 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
US4679520A (en) 1985-06-10 1987-07-14 Harken Olaf T Mainsail reefing and furling device and method
DE3530256A1 (de) 1985-08-23 1987-02-26 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol bei der behandlung von herzarrhythmie
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
DE3625279A1 (de) 1986-07-25 1988-02-04 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens
DE3869202D1 (de) * 1987-03-17 1992-04-23 Merrell Dow Pharma Alkylidendithiobis (substituierte) phenolen zur hemmung der freisetzung von interleukin-1 und zur linderung von interleukin-1 vermittelten krankheiten.
US4975467A (en) 1987-03-17 1990-12-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions
US4752616A (en) * 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
US5066822A (en) 1987-11-13 1991-11-19 Riker Laboratories, Inc Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
NZ226621A (en) * 1987-11-13 1991-12-23 Riker Laboratories Inc Di-tert butyl phenols substituted by alkoxy, benzyloxy, or benzylthio groups; pharmaceutical compositions containing them
US4968710A (en) 1987-11-13 1990-11-06 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
CH675422A5 (cs) 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
JP2754039B2 (ja) 1988-06-24 1998-05-20 塩野義製薬株式会社 ジ―ｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
JP2627003B2 (ja) * 1989-01-25 1997-07-02 塩野義製薬株式会社 ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
CA2017956A1 (en) * 1989-07-06 1991-01-06 Werner Bollag Use of retinoids
DE3929913A1 (de) 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
US5115250A (en) * 1990-01-12 1992-05-19 Hewlett-Packard Company Wiper for ink-jet printhead
US5061734A (en) 1990-05-09 1991-10-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5112870A (en) 1990-05-09 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5155250A (en) * 1990-07-05 1992-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents
US5085777A (en) * 1990-08-31 1992-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reverse osmosis membranes of polyamideurethane
FR2666583B1 (fr) * 1990-09-06 1994-09-09 Adir Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant.
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB9115951D0 (en) 1991-07-24 1991-09-11 Pfizer Ltd Indoles
DE59309630D1 (de) 1992-02-05 1999-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel mit ltb4-antagonistischer wirkung
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
US5310949A (en) 1992-09-02 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
GB9220571D0 (en) 1992-09-30 1992-11-11 Ici Plc Quinazoline derivatives
US5807884A (en) * 1992-10-30 1998-09-15 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5783596A (en) * 1992-10-30 1998-07-21 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5380747A (en) * 1992-10-30 1995-01-10 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
US5585235A (en) 1993-04-13 1996-12-17 Diagnescent Technologies, Inc. Fluorescent assay and method that corrects for spectral interference
FR2704224B1 (fr) * 1993-04-20 1995-08-25 Adir Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués.
JPH06312978A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Japan Tobacco Inc ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規フタルイミド誘導体
US5411741A (en) 1993-07-29 1995-05-02 Zaias; Nardo Method and composition for skin depigmentation
GB9320113D0 (en) 1993-09-29 1993-11-17 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
WO1995015760A1 (en) * 1993-12-10 1995-06-15 Merrell Pharmaceuticals Inc. Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols
US5426196A (en) 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JPH07328425A (ja) * 1994-06-03 1995-12-19 Toshiba Corp プラズマ化学反応装置
US5693337A (en) 1994-07-13 1997-12-02 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion
US5635514A (en) * 1994-10-25 1997-06-03 G. D. Searle & Company Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors
US5792787A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
JPH0959258A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Ono Pharmaceut Co Ltd グアニジル誘導体
FR2738817B1 (fr) * 1995-09-14 1997-10-17 Adir Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997015546A1 (fr) * 1995-10-26 1997-05-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
EP0876366B1 (en) 1996-01-15 2001-07-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Angiogenesis inhibiting pyridazinamines
US5608095A (en) * 1996-04-30 1997-03-04 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents
KR20000022040A (ko) 1996-06-20 2000-04-25 보오드 오브 리젠츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 약학적 활성 제제를 제공하기 위한 화합물, 방법 및 그의 용도
JP4267705B2 (ja) * 1996-11-20 2009-05-27 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 抗酸化剤として有用な置換フェノールおよびチオフェノール
WO1998030255A2 (en) 1997-01-09 1998-07-16 Localmed, Inc. Localized intravascular delivery of antioxidant substances for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels
GB9705502D0 (en) 1997-03-17 1997-05-07 Univ Wales Swansea The Chlorination or aromatic compounds and catalysts therefor
WO1998042327A2 (en) 1997-03-24 1998-10-01 Cote Gilles Vascular remodeling agent
NZ528906A (en) 1997-05-14 2005-06-24 Atherogenics Inc Compounds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
CN1261803A (zh) * 1997-07-01 2000-08-02 埃瑟若詹尼克斯公司 抗氧化剂增强对细胞过度增生性疾病的治疗
CA2304505A1 (en) 1997-09-24 1999-04-01 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
AU1387399A (en) 1997-11-10 1999-05-31 Vyrex Corporation Probucol esters and uses thereof
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
DE19850532A1 (de) 1998-11-03 2000-05-04 Nematel Dr Rudolf Eidenschink Bisphenylthio-Verbindungen
AU1911200A (en) * 1998-11-09 2000-05-29 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
ATE238287T1 (de) 1998-11-23 2003-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv 6-azauracilderivate als il-5 inhibitoren
KR100870508B1 (ko) 1999-03-10 2008-11-25 유니버시티 오브 피츠버그 오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 지방 유래 간세포 및 격자
ATE329596T1 (de) 1999-03-30 2006-07-15 Novartis Pharma Gmbh Phthalazinderivate zur behandlung von entzündlicher erkrankungen
JP2003528109A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 アセロジエニクス・インコーポレイテツド Ｖｃａｍ−１の発現を阻害するためのチオケタール及びチオエーテル
AU2001247649A1 (en) 2000-03-21 2001-10-30 Atherogenics, Inc N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
US6323359B1 (en) 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
JP4334233B2 (ja) 2001-04-11 2009-09-30 アセロジエニクス・インコーポレイテツド プロブコールモノエステルによって血漿ｈｄｌコレステロールレベルを上昇させ、ｈｄｌの機能性を改善するための方法
WO2002092660A2 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Omnova Soltions Inc Polymeric surfactants derived from cyclic monomers having pendant fluorinated carbon groups
US7187870B2 (en) * 2003-10-15 2007-03-06 Oewaves, Inc. Tunable balanced opto-electronic filters and applications in opto-electronic oscillators

Also Published As

Publication number Publication date
SK286766B6 (sk) 2009-05-07
US6617352B2 (en) 2003-09-09
HU226611B1 (en) 2009-04-28
NZ501069A (en) 2000-07-28
KR20080066885A (ko) 2008-07-16
HUP0004592A3 (en) 2001-12-28
KR20070007207A (ko) 2007-01-12
US7375252B2 (en) 2008-05-20
KR20010012503A (ko) 2001-02-15
BR9809793A (pt) 2000-06-27
SK286392B6 (sk) 2008-09-05
PL207885B1 (pl) 2011-02-28
NO995543D0 (no) 1999-11-12
US6548699B1 (en) 2003-04-15
CZ301313B6 (cs) 2010-01-13
ID29158A (id) 2001-08-02
EA010183B1 (ru) 2008-06-30
EA200800375A1 (ru) 2008-06-30
PL343904A1 (en) 2001-09-10
NO995543L (no) 2000-01-10
AU7485198A (en) 1998-12-08
IL164568A0 (en) 2005-12-18
DK0981343T3 (da) 2006-01-30
US6602914B2 (en) 2003-08-05
CZ9904024A3 (cs) 2001-10-17
IL132798A (en) 2006-12-31
AU747801B2 (en) 2002-05-23
IL132797A0 (en) 2001-03-19
US20020169215A1 (en) 2002-11-14
WO1998051662A3 (en) 2000-03-02
SK153299A3 (en) 2000-05-16
NO319855B1 (no) 2005-09-26
HUP0004230A2 (hu) 2001-06-28
SK285695B6 (sk) 2007-06-07
CZ301985B6 (cs) 2010-08-25
EA012847B1 (ru) 2009-12-30
EP0981343A2 (en) 2000-03-01
CA2292388A1 (en) 1998-11-19
JP2002503227A (ja) 2002-01-29
CN1263522A (zh) 2000-08-16
PL336788A1 (en) 2000-07-17
US20080214660A1 (en) 2008-09-04
EA009370B1 (ru) 2007-12-28
AU750041B2 (en) 2002-07-11
ES2248901T3 (es) 2006-03-16
NO327603B1 (no) 2009-08-31
EA199901027A1 (ru) 2000-06-26
CN101284808A (zh) 2008-10-15
JP2001524986A (ja) 2001-12-04
ES2241139T3 (es) 2005-10-16
ATE304350T1 (de) 2005-09-15
EA009987B1 (ru) 2008-04-28
ID23877A (id) 2000-05-25
CA2292388C (en) 2004-07-20
US20020188118A1 (en) 2002-12-12
EA199901026A1 (ru) 2000-08-28
CA2289851A1 (en) 1998-11-19
CZ301183B6 (cs) 2009-12-02
CN1977836A (zh) 2007-06-13
TR199902803T2 (xx) 2000-07-21
KR100882335B1 (ko) 2009-02-11
KR100919883B1 (ko) 2009-09-30
EA200500249A1 (ru) 2005-06-30
DK1464639T3 (da) 2007-07-09
CA2428130A1 (en) 1998-11-19
WO1998051289A2 (en) 1998-11-19
SK153199A3 (en) 2000-05-16
US20020177717A1 (en) 2002-11-28
CN100453530C (zh) 2009-01-21
TR199902802T2 (xx) 2000-04-21
HUP0004230A3 (en) 2001-12-28
US7189870B2 (en) 2007-03-13
HK1025947A1 (en) 2000-12-01
PT1464639E (pt) 2007-06-15
DE69829966T2 (de) 2006-02-09
NO20032254L (no) 2000-01-10
HK1024629A1 (en) 2000-10-20
ES2283933T3 (es) 2007-11-01
US6121319A (en) 2000-09-19
ATE356113T1 (de) 2007-03-15
CN1496739A (zh) 2004-05-19
IL178072A0 (en) 2006-12-31
JP2006265257A (ja) 2006-10-05
CZ301302B6 (cs) 2010-01-06
DE69837295D1 (de) 2007-04-19
DE69831566T2 (de) 2006-06-14
EA200601059A1 (ru) 2007-02-27
IL132798A0 (en) 2001-03-19
IL178072A (en) 2010-12-30
DE69829966D1 (de) 2005-06-02
KR20070008725A (ko) 2007-01-17
CN1287783C (zh) 2006-12-06
NZ528906A (en) 2005-06-24
AU7571198A (en) 1998-12-08
BR9809819A (pt) 2001-09-18
CN1275596C (zh) 2006-09-20
EP0994853A2 (en) 2000-04-26
WO1998051662A2 (en) 1998-11-19
DE69837295T2 (de) 2007-11-15
AU747801C (en) 2003-01-30
NO316221B1 (no) 2003-12-29
NO995544L (no) 2000-01-10
KR20010012504A (ko) 2001-02-15
CN1263462A (zh) 2000-08-16
NO995544D0 (no) 1999-11-12
CY1107645T1 (el) 2013-04-18
SK286674B6 (sk) 2009-03-05
NO20032254D0 (no) 2003-05-19
HUP0004592A2 (hu) 2001-06-28
EP0981343B1 (en) 2005-09-14
ATE294158T1 (de) 2005-05-15
KR100953990B1 (ko) 2010-04-21
US6828447B2 (en) 2004-12-07
IL175130A (en) 2009-02-11
DE69831566D1 (de) 2006-01-26
US6147250A (en) 2000-11-14
WO1998051289A3 (en) 1999-05-14
CA2289851C (en) 2009-03-10
US20020193446A1 (en) 2002-12-19
CN1977837B (zh) 2010-12-08
US20050090487A1 (en) 2005-04-28
JP3930056B2 (ja) 2007-06-13
CN1200704C (zh) 2005-05-11
CN1977837A (zh) 2007-06-13
EP0994853B1 (en) 2005-04-27
JP2006232848A (ja) 2006-09-07
CN1496740A (zh) 2004-05-19
IL164568A (en) 2010-05-31
PL194329B1 (pl) 2007-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ9904023A3 (cs) Sloučenina a způsob inhibice exprese VCAM-1
CA2562992C (en) Probucol analogues, and use thereof as anti-inflammatory inhibitors of vcam-1
EP1464639B1 (en) Succinic acid ester of probucol for the inhibition of the expression of VCAM-1
AU2006202461B2 (en) Compositions and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
AU2002300328B2 (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
EP1726582A2 (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1
EP1695959A1 (en) Compouds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
MXPA99010402A (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20120514