KR100882335B1 - Ｖｃａｍ-1의 발현을 억제하기 위한 화합물 및 억제방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 VCAM-1의 발현을 억제하기 위한, 특히, 심장혈관계 질환 및 염증성 질환을 비롯하여 VCAM-1에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

Description

ＶＣＡＭ-1의 발현을 억제하기 위한 화합물 및 억제방법{COMPOUNDS AND METHODS FOR THE INHIBITION OF THE EXPRESSION OF VCAM-1}
본 발명은 VCAM-1의 발현을 억제하기 위한 방법 및 조성물, 특히, 심장혈관 및 염증성 질환을 비롯하여 VCAM-1에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위한 분야에 관한 것이다.
관상심장질환 (CHD)은 산업화된 국가에서 주요 사망원인으로 남아있다. CHD의 주요 병인은 동맥혈관벽에 지질이 침착됨으로 해서 혈관이 좁아지게 되어 결국 순환계가 경화된다는 증상을 특징으로 하는 질병인 아테롬성 동맥경화증이다.
주요한 임상적 합병증인 국소빈혈성 심장 질환에서 발병되는 아테롬성 동맥경화증은 산업국가의 중요한 사망원인이 되고 있다. 아테롬성 동맥경화증이 동맥 상피의 국소적인 손상으로 인해 동맥 평활근 세포가 중간층으로부터 병변 중의 포말 세포 (foam cells)의 축적 및 지질의 침착과 함께 내막층으로 증식됨으로써 시작될 수 있다는 것은 잘 알려져 있다. 아테롬성 동맥경화증은 진행됨에 따라 영향을 받은 혈관을 점진적으로 더욱 더 폐색시키고 결국에는 국소성 빈혈 또는 경색을 일으킨다. 따라서, 아테롬성 동맥경화증 환자에게 있어서 이러한 증상의 진전을 억제하는 방법이 요망되고 있다.
심장혈관 질환은 과콜레스테롤혈증, 과지질혈증, 및 혈관 상피 세포 중의 VCAM-1의 발현을 비롯한 몇가지 발병 인자와 관련되어 왔다.
VCAM-1의 발현
백혈구가 상피 (endothelium)에 부착하는 것은 아테롬성 동맥경화증, 자가면역질환 및 세균 및 바이러스 감염을 비롯한 광범위한 염증성 증상의 초기 단계에서 나타나는 기본적인 현상이다. 백혈구의 상피 부착은 상피세포 표면의 유도가능한 부착 분자 수용체가 면역 세포상의 대응수용체와 상호작용하면서 시작된다. 맥관 상피세포는 맥관 세포 부착 분자-1 (vascular cell adhesion molecule-1: VCAM-1), 세포내 부착 분자-1 (intracellular adhesion molecule-1: ICAM-1) 및 E-셀렉틴 (E-selectin)과 같은 특수한 부착 분자를 선택적으로 발현시킴으로써, 어떤 종류의 백혈구 (단핵세포, 임파구 또는 호중구)를 모집할 것인가를 결정한다. 아테롬성 동맥경화증의 초기 단계에서는 인테그림 대응수용체인 VLA-4를 발현하는 단핵성 백혈구의 선택적인 모집과 VCAM-1의 국소화된 상피 발현이 일어난다. 단핵세포와 임파구 (호중구는 아님) 상의 VLA-4의 선택적인 발현으로 인해, VCAM-1은 단핵성 백혈구의 선택적인 부착을 매개하는데 있어 중요하다. 이어서, 백혈구는 포말성 대식세포로 전환되고 이로 인해 매우 다양한 염증성 시토카인, 성장 인자, 그리고, 백혈구 증식, 혈소판 모집, 평활근세포 증식, 상피세포 활성화 및 성숙한 아테롬성 동맥경화증의 특징인 세포외 매트릭스 합성을 돕는 화학유인제 (chemoattractants)가 합성된다.
VCAM-1은 천식, 류마치스성 관절염 및 자가면역성 당뇨병과 같은 만성적인 염증성 질환의 매개체이다. 예컨대, 천식환자에 있어서는 VCAM-1과 ICAM-1의 발현이 증가된다는 것이 알려져 있다. Pilewski, J.M.외, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 1-3 (1995); Ohkawara, Y.외, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol, 12, 4-12 (1995). 또한, VCAM-1과 ICAM-1에 대한 인테그린 수용체 (각각 VLA-4 및 LFA-1)를 차단하면 알레르기성 기도 응답의 오브알부민-과민성 쥐 모델에서 조기 및 만기상 응답의 두가지 모두가 억제되었다 Rabb, 11. A. 외, Am. J. Respir. Care med. 149, 1186-1191 (1994). 류마치스성 활막의 미소혈관화에서도 VCAM-1을 비롯한 상피 부착 분자의 발현이 증가되었다: Morales-Ducret, J. 외, Immunol. 149, 1421-1431 (1992). VCAM-1 또는 그의 대응 수용체인 VLA-4에 지향된 무력화 항체는 자연적으로 발병하는 새앙쥐모델 (NOD 새앙쥐)에서 당뇨병의 개시를 지연시킬 수 있다. Yang, X.D.외, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 10494-10498 (1993); Burkly, L.D.외, Diabetes, 43, 523-534 (1994); Baron, J.L.외, J. Clin. Invest. 93, 1700-1708 (1994). VCAM-1에 대한 모노클로날 항체 역시 알로그래프트 거부 동물 모델에서 이로운 효과를 가질 수 있는데, 이는, VCAM-1 발현의 억제자가 이식 거부를 예방하는에 유용함을 시사하는 것이다. Oroez, C.G. 외, Immunol. Lett. 32, 7-12 (1992).
VCAM-1은 막에 결합된 형태 및 가용성 형태의 두가지 형태 모두로서 세포에 의해 발현된다. VCAM-1의 가용성 형태는 생체외에서 혈관 상피의 화학주성을 유도하고 쥐의 각막에서 맥관형성 응답을 자극하는 것으로 나타났다. Koch, A.F.외, Nature 376, 517-519 (1995). 가용성 VCAM-1의 발현 억제제는 종양 성장 및 전이를 비롯하여 강력한 맥관형성 성분으로 질병을 치료하는데 있어서 잠재적인 치료적 가치를 갖는다. Folkman, J. 및 Shing, Y., Biol. Chem. 10931-10934 (1992).
VCAM-1은 리포폴리사카라이드 (LPS) 및 종양괴사인자(TNF-α)와 인터류킨-1 (IL-1)과 같은 시토카인에 의해 활성화된 후 배양된 인간의 맥관 상피 세포에서 발현된다. 이 인자들은 세포 부착 분자 발현의 활성화에 있어서 선택적인 것이 아니다.
Medford 등의 미국특허 제 5,380,747호에는 심장혈관 및 기타 염증성 질환의 치료에 피롤리딘 디티오카르바메이트와 같은 디티오카르바메이트를 사용하는 것이 개시되어 있다.
Medford 등의 미국특허 제 5,750,351호 및 Emory University의 WO95/30415호에는 산화적으로 변형된 저밀도 리포단백질 (LDL: low density lopoproein)의 중요한 성분인 폴리불포화 지방산 ("PUFAs": polyunsaturated fatty acids) 및 그들의 히드로과산화물 ("ox-PUFAs")이 시토카인 또는 기타 비시토카인 신호에 의해 매개되지 않은 메가니즘을 통해 인간의 대동맥 상피 세포에서 VCAM-1의 발현을 유도하나, 세포내 부착분자-1 (ICAM-1) 또는 E-셀렉틴의 발현은 유도하지 않는다고 개시하고 있다. 이것은 VCAM-1 매개된 면역 응답에 있어서 이전까지는 알려져 있지 않던 중요한 생물학적 경로의 기본적인 발견이다.
비제한적인 예로서, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키돈산, 리놀레일 히드로과산화물 (13-HPODE) 및 아라키돈 히드로과산화물 (15-HPETE)는 VCAM-1의 세포-표면 유전자 발현은 유도하나 ICAM-1 또는 E-셀렉틴의 발현은 유도하지 않난다. 포화지방 산 (예컨대 스테아르산)과 모노포화 지방산 (예컨대 올레산)은 VCAM-1, ICAM-1 또는 E-셀렉틴의 발현을 유도하지 않는다.
PUFAs 및 이들의 지방산 히드로과산화물 의한 VCAM-1의 유도는 피롤리딘 디티오카르바메이트 (PDTC)를 비롯한 디티오카르바메이트에 의해 억압된다. 이는 상기 유도가 산화된 시그날 분자에 의해 매개된 것이라는 것과, 분자의 산화가 차단 (즉, 산화가 일어나지 않는 것), 역전 (즉, 시그날 분자가 환원됨) 될 경우, 또는 산화환원 변형된 시그날이 그의 조절 표적의 상호작용에 의해 방지된 경우에는 그러한 유도가 방지된다는 것을 가리키는 것이다.
정상치보다 높은 수준의 폴리불포화 지방산 또는 이들의 산화된 대응물에 만성적으로 노출된 세포들은 비정상적인 면역응답을 개시할 수 있고 제시된 협박에 대한 비율 외여서 질병 상태로 발전하게 된다. PUFAs 및 ox-PUFAs에 대한 맥관 상피 세포의 과민화는 예컨대 아테롬성 동맥경화증상의 발병을 가속화시킬 수 있다.
이러한 발견에 기초해서, WO95/30415호에는 산화된 리놀레산 (C18Δ9,12), 리놀렌산 (C18Δ6,9,12), 아라키돈산 (C20Δ5,8,11,14) 및 에이코사트리에노산 (C20Δ8,11,14)을 비롯한 (그러나 이들로 한정되지 않음)산화된 폴리불포화 지방산의 형성을 방지하거나 이들의 농도를 감소, 제거시키는 것을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증, 후-혈관형성 협착, 관상동맥 질환, 앙기나(angina), 소형 동맥 질환 및 기타 심장혈관 질환 및 VCAM-1에 의해 매개되는 비심장혈관성 염증 질환의 치료방법이 개시되었 다.
VCAM-1에 의해 매개되는 비심장혈관성 염증질환의 예로는 류마치스성 및 골관절염, 천식, 피부염 및 다발성 골수염이 포함되나 이들로 한정되지 않는다.
과콜레스테롤혈증 및 과지질혈증
과콜레스테롤혈증은 심장혈관 질환과 관련한 중요한 위험 인자이다. 혈청의 리포단백질은 순환계에 있어서 지질의 담체이다. 리포단백질은 이들의 밀도에 따라 분류된다: 킬로마이크론 (chylomicrons), 초저밀도 리포단백질 (VLDL: very low-density lipoproteins), 저밀도 리포단백질 (LDL: low-density lipoproteins), 및 고밀도 리포단백질 (HDL: high-density lipoproteins). 킬로마이크론은 주로 식이 트리글리세라이드와 콜레스테롤을 장으로부터 지방조직 및 간으로 전달하는데 참여한다. VLDL은 내부적으로 합성된 트리글리세라이드를 간으로부터 지방성 및 기타 조직으로 운반한다. LDL은 콜레스테롤을 말초조직으로 전달하며 이들 조직 중의 내부 콜레스테롤 수준을 조절한다. HDL은 콜레스테롤을 말초조직으로부터 간으로 운반한다. 동맥 벽의 콜레스테롤을 거의 독점적으로 LDL로부터 유래한다. Brown 및 Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97 (1980). LDL 농도가 낮은 환자에 있어서는 아테롬성 동맥경화증 발병이 드물다.
Steinberg 등 (N. Eng. J. Med. 1989; 320:915-924)은 반응성 산소종에 의한 저밀도 리포단백질 (LDL)의 산화변형된 LDL (ox-LDL)로의 변형이 아테롬성 동맥경화증을 개시 및 확산시키는 중추적인 요인이라는 가설을 세웠다. 산화된 LDL은 적어도 몇개의 화학적으로 구별되는 산화된 물질로 구성된 복합구조를 갖는 것으로 서, 이들 산화된 물질은 각각 단독으로 또는 서로 복합적으로 시토카인-활성화된 부착 분자 유전자 발현을 조절할 수 있다. 리놀레일 히드로과산화물 (13-HPODE)와 같은 R 지방산 히드로과산화물들은 리폭시게나제에 의해 유리지방산으로부터 생성되며 산화된 LDL의 중요성분이다.
산화된 지질의 발생은 세포 리폭시게나제 시스템의 작용에 의해 형성되며 산화된 지질은 이어서 LDL로 이동되는 것으로 제안되어져 왔었다. 따라서 전이 금속 및.또는 설프히드릴 화합물에 의해 촉매된 매질 중에서 LDL내에서 전파 반응이 이어진다. 이전의 연구에서는, 배양된 상피세포의 지방산 변형이 산화제 손상에 대한 이들의 민감성을 변형시킬 수 있는 반면, 폴리불포화 지방산 (PUFA)에 의한 보강은 산화제 손상에 대한 민감성을 증진시킨다는 것이 입증된 바 있다. 포화 또는 모노포화된 지방산을 배양된 상피 세포에 보강시키면 산화 손상에 대한 이들의 민감성이 감소되는 반면, 폴리포화된 지방산 (PUFA)를 보강하면 산화 손상에 대한 민감성이 증가된다.
LDL의 비누화된 액체 추출물과 천연 추출물을 역상 HPLC 분석에 의해 분석하자, 활성화된 인간의 단핵세포에 의해 산화된 LDL 중에서 13-HPODE가 주요한 산화 지방산인 것으로 입증되었다. 산화된 LDL에 장기간 노출시키면 가능하게는 시토카인-유도된 VCAM-1 유전자 발현을 선택적으로 개시하는 특정 지방산 히드로 과산화물을 통해 혈관 상피 세포에 대해 산화적인 시그날을 제공한다.
잘 정의되지 않은 메카니즘을 통해, 아테롬성 동맥경화증에 대해 전침착된 혈관벽의 부분은 순환 LDL을 우선적으로 격리한다. 이어서 잘 이해되지 않은 경로 를 통해, 상피, 평활근, 및/또는 염증성 세포가 LDL을 ox-LDL로 전환시킨다. LDL 수용체를 통해 흡수 (take up)되는 LDL과 대조적으로, 단핵세포는 "스캐빈저" 수용체를 통해 ox-LDL을 맹렬히 흡수하는데, 상기 스캐빈저 수용체의 발현은 LDL 수용체의 경우와 달리, 세포내 지질 함량이 증가해도 억제되지 않는다. 따라서, 단핵세포는 ox-LDL을 계속 흡수하여 지방맥 (fatty streak)을 형성하는 지질-포식 대식세포-포말 세포가 된다.
현재 과콜레스테롤혈증이 심장 질환과 관련된 중요한 위험 임자라는 방대한 증거가 있다. 예컨대, 1984년 12월, National Institute of Health Consesnsus Development Conference Panel은 상승된 혈중 콜레스테롤 수준 (특히 저밀도 리포단백질 콜레스테롤의 혈중 수준)을 저하시키면 관상 심장 질환에 기인한 심장발작의 위험을 감소시킬 수 있을 것이라고 결론지은 바 있다.
일반적으로, 콜레스테롤은 온혈동물의 혈액 중에 킬로마이크론, 초저밀도 리포단백질 (VLDL), 저밀도 리포단백질 (LDL) 및 고밀도 리포단백질 (HDL)과 같은 특정 지질-단백질 복합체 내에 담지되어 있다. LDL은 혈관벽 중의 LDL 콜레스테롤의 침착을 직접적으로 야기시키는 방식으로 작용하고 HDL은 혈관벽으로부터 콜레스테롤을 취하여 이를 간으로 전달하여 간에서 대사시키는 방식으로 기능한다는 설명이 널리 받아들여지고 있다 [Brown 및 Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97(1980)]. 예컨대, 다양한 역학적 연구에서 LDL 콜레스테롤 수준은 관상 심장질환의 위험성과 높은 상관관계가 있는 반면, HDL 콜레스테롤 수준은 관상 심장 질환과 역의 관계를 갖는다 [Patton 외, Clin. Chem. 29, 1980(1983)]. 본 발명이 속한 분야의 당업자들에 있어서는 비정상적으로 높은 LDL 콜레스테롤 수준을 감소시키는 것이 과콜레스테롤혈증의 치료 뿐만 아니라 아테롬성 동맥경화증 치료로서도 효과적인 요법이라는 것이 일반적으로 받아들여지고 있다.
뿐만 아니라, 인지질 및 LDL 콜레스테릴 에스테르의 불포화 지방산 부분과 같은 LDL 지질의 과산화반응은 종국에는 포말 세포로 전환되어 혈관벽의 아상피 공간에 침착되게되는 단핵세포/대식세포에의 콜레스테롤 축적을 용이하게 한다는 실험적 발견 및 동물 실험에 기초한 증거가 있다. 혈관벽에 포말 세포가 축적되는 것은 동맥경화 증상의 발병 초기단계로서 인식된다. 따라서, LDL 지질의 과산화반응은 혈관벽 중에의 콜레스테롤의 용이한 축적 및 후속적인 아테롬성 동맥경화증상의 형성을 위한 중요한 선결사항인 것으로 믿어진다. 예컨대, 단핵세포/대식세포는 콜레스테롤을 현저하게 축적함이 없이 비교적 낮은 비율로 천연 LDL을 흡수 및 분해하며 나타났다. 이와 대조적으로, 산화된 LDL은 이들 단색세포/대식세포에 의해 훨씬 높은 비율로 흡수되며 이때 콜레스테롤의 현저한 축적이 수반된다 [Parthasarathy 외, J. Clin. Invest. 77,641 (1986)]. 따라서, 치료가 필요한 환자에게 LDL 지질 과산화반응을 억제하는 방법을 제공할 필요가 있다.
콜레스테롤 수준의 증가는 재협착 (restenosis), 앙기나, 뇌의 아테롬성 동맥경화증 및 황색종 (xanthoma)를 비롯한 여러가지 질병 증상과 관련이 있다. 따라서, 재협착, 앙기나, 뇌의 아테롬성 동맥경화증, 황색종 및 콜레스테롤 수준의 증가와 연관이 있는 기타 질병에 걸려있거나 이러한 질병에 걸릴 위험이 있는 환자에 있어서 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법을 제공할 필요가 있다.
과콜레스테롤혈증이 LDL의 증가 (과지질혈증)에 기인한 것으로 밝혀진 이후, 식이요법을 통해 LDL 수준을 저하시키려는 것이 시도되고 있다. LDL 수준을 저하시키는데 흔히 사용되는 몇몇 약물류의 예로는 담즙산 격리제, 니코틴산 (나이아신), 및 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A (HMG CoA) 리덕타제 저해제를 들 수 있다. 프로부콜(Probucol) 및 섬유 유도체가 종종 보조 요법, 대개는 다른 약물과 병용하여 사용된다. HMG CoA 리덕타제 저해제는 스타틴(statins) 또는 바스타틴(vastatins)로 칭해져왔다. 스타틴은 과콜레스테롤혈증에 대해 현재 시판되는 것들 중 가장 효과적인 제제로서 프라바스타틴 (Pravchol, Bristol Myers Squibb사), 아토바스타틴 (Warner Lambert/Pfizer사), 심바스타틴 (Zocor사, Merck사), 로바스타틴 (Mecavor사, Merck사), 및 플루바스타틴 (Lescol사)이 이에 속한다.
여러가지 증거들이 저밀도 리포단백질 (LDL)의 아테로겐성 효과는 부분적으로는 그의 산화적 변형을 통해 매개됨을 시사하고 있다. 프로부콜은 강력한 항산화제 특성을 갖고 LDL의 산화적 변형을 차단하는 것으로 나타났다. 이러한 발견과 일치되게, 프로부콜은 Carew외, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84:7725-7729 (1987)에 설명된 바와 같이 LDL-수용체-결핍 토끼 모델에서 아테롬성 동맥경화증의 진전을 실제적으로 늦추는 것으로 나타났다. 프로부콜은 지질에 매우 잘 녹고 리포단백질에 의해 운반되므로 효과적인 것으로 보이며, 따라서 산화적 손상으로부터 이들을 보호한다.
프로부콜은 널리 사용되는 식품 첨가제인 2,[3]-3차-부틸-4-히드록시아니솔 (BHA) 및 2,6-디-3차-부틸-4-메틸 페놀 (BHT)와 화학적으로 관련이 있다. 이것의 완전한 화학명은 4,4'-(이소프로필리덴디티오)비스(2,6-디-3차-부틸페놀)이다.
프로부콜은 주로 과콜레스테롤혈증 환자에 있어서 혈청 콜레스테롤 수준을 낮추는데 사용된다. 프로부콜은 LorelcoTM이라는 상표명으로 시판되는 정제 형태로 투여된다. 불행히도, 프로부콜은 물에 거의 불용성이기 때문에 정맥주사에 의해서는 투여할 수 없다. 실제로, 프로부콜은 완충액 및 세포배양 배지 중에서의 혼화성이 매우 저조하기 때문에 생체외에서 세포에 흡수되는 것이 매우 어렵다. 고형 프로부콜은 혈액내로 잘 흡수되지 않고, 힐제로 변화되지 않은 형태로 배출된다. 또한, 프로부콜의 정제 형태는 여러 환자들에 의해 매우 상이한 양 및 상이한 속도로 흡수된다. 한 연구에서 (Heeg외, Plasma Levels of Probucol in Man After Single and Repeated Oral Doses, La Nouvelle Presse Medicale, 9:2990-2994 (1980)), 혈청 중의 프로부콜의 피크 농도가 환자마다 20 팩터만큼 차이가 나는 것으로 밝혀졌다. 또 다른 연구에서는 (Kazuya 외, J. Lipid Res.32; 197-204 (1991) 50μM 프로부콜과 함께 24시간 동안 상피세포를 인큐베이션시키자 약 1μg의 프로부콜/106 세포가 혼입되는 것으로 관찰되었다.
Parthasarathy의 미국특허 제 5,262,439호에는 화합물의 수용성을 증가시키는 에스테르기에 의해 하나 또는 2개 모두의 히드록실기가 치환되어 있는, 수용성이 증가된 프로부콜 동족체가 개시되어 있다. 한가지 구체예에서, 이 유도체는 석 신산, 글루타르산, 아디핀산, 세베린산, 세바신산, 아젤라인산 또는 말레인산의 모노- 또는 디-프로부콜 에스테르 중에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, 프로부콜 유도체는 카르복실산기, 아민기, 아민기의 염, 아미드기, 아미드기, 및 알데히드기 중에서 선택된 관능기를 함유하는 알킬 또는 알케닐기를 함유하는 모노- 또는 디-에스테르이다.
일련의 프랑스 특허들에는 특정의 프로부콜 유도체가 저콜레스테롤혈증제 및 저지질혈증제라고 개시되어 있다: FR 2168137 (비스-4-히드록시페닐티오알칸 에스테르); FR 2140771 (프로부콜의 테트라리닐 페녹시 알카노익 에스테르); FR 2140769 (프로부콜의 벤조퓨릴옥시알카노인산 유도체); FR 2134810 (비스-(3-알킬-5-t-알킬-4-티아졸-5-카르복시)페닐티오)알칸; FR 2133024 (비스-(4-니코티노일옥시페닐티오)프로판; 및 FR 2130975 (비스(4-페녹시알카노일옥시페닐티오)알칸).
Parker 등의 미국특허 제 5,155,250호에는 2,6-디알킬-4-실릴페놀이 항아테롬성 동맥경화증이라고 설명되어 있다. 동 화합물은 1995년 6월 15일 공개된 PCT 공개 제 WO95/15670호에서는 혈청 콜레스테롤 저하제인 것으로 개시되어 있다. Parker 등의 미국특허 제 5,608,095호에는 알킬화된 4-실릴-페놀이 LDL의 과산화분응을 억제하고, 혈장 콜레스테롤을 저하시키며 VCAM-1의 발현을 악제하기 때문에 아테롬성 동맥경화증을 치료하는데 유용하다고 설명되어 있다.
일련의 유럽특허출원과 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha는 페놀계 티오에테르를 동맥경화증의 치료에 사용하는 것을 개시하고 있다. 유럽 특허출원 제 348 203호는 대식세포에 의한 LDL의 혼입 및 LDL의 분해를 억제하는 페놀계 티오에테르 를 개시하고 있다. 상기 화합물은 항-동맥경화증 약제로서 유용하다. 이 화합물들의 히드록사민산 유도체는 유럽 특허 출원 제 405 788호에 개시되어 있으며 동맥경화증, 궤양, 염증 및 알레르기를 치료하는데 유용하다. 페놀계 티오에테르의 카바모일 및 시아노 유도체가 Kita 등의 미국특허 제 4,954,514호에 설명되어 있다.
Hall 등의 미국특허 제 4,752,616호에는 아릴티오알킬페닐카르복실산을 이용한 혈전성 질환 치료법이 설명되어 있다. 상기 화합물은 특히 관상 또는 뇌 혈전형성 치료 및 기관지협착 저해에 유용하다.
Adir et Compagnie 의 몇몇 특허에는 치환된 페녹시이소부티르산 및 에스테르가 항산화제 및 저지질혈증제로서 유용하다고 개시되어 있다. 이 문헌들에는 Reginer 등의 미국특허 제 5,206,247호 및 5,627,205호 (유럽특허출원 제 621 255호에 대응함) 및 유럽특허출원 제 763 527호가 포함된다.
Nippon Shinyaku Co. Ltd.의 WO97/15546에는 카르복실산 유도체를 이용한 동맥경화증, 국소빈혈성 심장 질환, 뇌경색 및 포스트 PTCA 재협착의 치료법이 설명되어 있다.
Dow Chemical Company는 저지질혈증 2-(3,5-디-3차-부틸-4-히드록시페닐)티오 카르복사미드에 대한 특허의 양수자이다. 예컨대, Wagner 등의 미국특허 제 4,029,812호, 4,076,841호 및 4,078,084호는 이들 화합물을 이용하여 혈청 지질, 특히 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준을 낮추는 것을 개시하고 있다.
심장혈관 질환이 현재 미국의 주요 사망원인이고, 심장혈관 질환의 90%가 현재 아테롬성동맥경화증으로 진단된 것을 고려할 때, 그의 치료를 위한 새로운 방법 및 약제가 강력히 필요한 실정이다. 이러한 목적을 달성하는데 있어서는 염증성 경과의 매개자, 특히, VCAM-1의 발현에 대한 선택적인 조절제로서 작용하는 특수한 산화된 생물학적 화합물의 동정 및 조작이 중요하다. 보다 일반적인 목표는 산화환원 민감성 유전자의 발현을 억제하거나 또는 억제된 산화환원 민감성 유전자를 활성화하는 선택적인 방법을 개발하는 것이다.
따라서 본 발명의 한가지 목적은 심장혈관질환 및 염증성 질환의 치료를 위한 새로운 화합물, 조성물 및 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 LDL 지질 과산화의 억제제로서 유용한 새로운 화합물 및 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 항아테롬성 동맥경화증 약제로서 유용한 새로운 화합물 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 LDL 지질 저하제로서 유용한 새로운 화합물 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 VCAM-1의 발현을 선택적으로 억제하기 위한 새로운 화합물, 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 산화환원 민감성 유전자, 예컨대 MCP-1, IL-6 및 트롬빈 수용체의 발현 또는 억압에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 VCAM-1의 발현을 억제하기 위한 화합물, 조성물 및 억제방법을 제 공하며, 따라서, 다음 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 임의로 약학적으로 허용되는 담체 중에 담지시켜 투여하는 단계를 포함하는, VCAM-1에 의해 매개되는 질병을 치료하는데 이용될 수 있다.
Figure 111999014791417-pct00001
식 중, X는 O, S, SO, SO2, CH2 또는 NH;
스페이서(spacer)는 -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -(CH2) n-N-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2O)-, -(OCH2)-, -(SCH2)-, -(CH2S-), -(아릴-O)-, -(O-아릴)-, -(알킬-O)-, -(O-알킬)-;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10;
Y는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 일킬티오, 치환 또는 비치환 알킬티오알킬, 치환 또는 비치환 알킬설피닐, 치환 또는 비치환 알킬설피닐알킬, 치환 또는 비치환 알킬설포닐, 치환 또는 비치환 알킬설포닐알킬, NH2, NHR, NR2, SO2-OH, OC(O)R, C(O)OH, C(O)OR, C(O)NH 2, C(O)NHR, C(O)NR2, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2;
R은 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치 환 아릴, 알킬-COOH, 알킬-COO알킬, 알킬-COO아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 또는 질소 원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기는 5 내지 7원환을 형성한다;
R1 및 R2는 독립적으로 치환될 수 있는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 알크아릴, 또는 아르알킬이고; 여기서 R1 또는 R2기 상의 치환기는 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실, 및 아실옥시 중에서 선택되고;
R3 및 R4는 H, 당해 분자의 소망되는 특성을 저해하지 않는 한 독립적으로 여하한 기여도 무방하며 예컨대 H, 할로겐 또는 R1일 수 있다.
화학식 II의 화합물을 다음 구조를 갖는다:
Figure 111999014791417-pct00002
식 중, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 당해 분자의 소망되는 특성을 저해하지 않는 한 독립적으로 여하한 기여도 무방하며 예컨대 수소, 치환가능한 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 알크아릴, 치환 알크아릴, 아르알킬 또는 치환 아르알킬일 수 있고; Ra, Rb, Rc 및 Rd 상의 치환기들은 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 아미노, 할로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실, 및 아실옥시이며;
Z는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 아르알킬, 알크아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 탄수화물기, -(CH2)-Re, -C(O)-Rg, 및 -C(O)-(CH2)n-Rh, 이때 (a) 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd가 t-부틸이면, Z는 수소가 될 수 없다;
Re는 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알킬옥시, 알콕시알킬, 치환 알콕시알킬, NH2, NHR, NR2, 모노- 또는 폴리히드록시-치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 아실옥시, 치환 아실옥시, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, 히드록시, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2;
Rg는 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알킬옥시, 알콕시알킬, 치환 알콕시알킬, NH2, NHR, NR2, 모노- 또는 폴리히드록시-치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴;
Rh는 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알킬옥시, 알콕시알킬, 치환 알콕시알킬, NH2, NHR, NR2, 모노- 또는 폴리히드록시-치환되니 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 아실옥시, 치환 아실옥시, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, 히드록시, O-포스페이트, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2 및 약학적으로 허용되는 그의 염;
또는, 또 다른 구체예에서, Re, Rg 및 Rh는 각각 화합물의 용해성을 증가시키는 치환기로서, C(O)-스페이서-SO3H (여기서 스페이서는 상기 정의한 바와 같음), C(O)-스페이서-SO3M (여기서 M은 예컨대 나트륨과 같이 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는데 사용되는 금속임), C(O)-스페이서-PO3H2, C(O)-스페이서-PO3M 2, C(O)-스페이서-PO3HM, C(O)-스페이서-PO4H, C(O)-스페이서-PO4M, SO3M, -PO3H2, -PO3M2,-PO3HM, 사이클릭 포스페이트, 폴리히드록시알킬, 탄수화물기, (CO)-스페이서-[O(C1-3알킬)p]n (여기서 n은 상기 정의한 바와 같고, p는 1, 2, 또는 3), -[O(C1-3알킬)p]n, 카르복시 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 저급 알킬, N,N-디알킬아미노 저급 알킬, 피리딜 저급 알킬, 이미다졸릴 저급 알킬, 모르폴리닐 저급 알킬, 피롤리디닐 저급 알킬, 티아졸리닐 저급 알킬, 피페리디닐 저급 알킬, 모르폴리닐 저급 히드록시알킬, N-피릴, 피페라지닐 저급 알킬, N-알킬 피페라지닐 저급 알킬, 트리아졸릴 저급 알킬, 테트라졸릴 저급 알킬, 테트라졸릴아미노 저급 알킬, 또는 티아졸릴 저급 알킬이다.
본 발명은 일반적으로 심장혈관 및 염증성 질환을 앓는 환자에게 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 유효량을 투여하는 것으로 되는 심장혈관 및 염증성 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 유효량을 투여하는 것 으로 되는 LDL 지질의 과산화를 억제하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 산화된 시그날의 산화를 방지하기 위해 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 산화환원-민감성 경로를 경유하여 억제되는 유전자를 활성화하거나 또는 산화환원-민감성 유전자의 발현을 억제하기 위한 방법이 제공된다.
면역반응을 제공하는데 관여하는 대표적인 산화환원-민감성 유전자로는 면역응답을 개시하는데 관여하는 시토카인을 발현하는 것 (예컨대 IL-1β), 손상부위로의 염증성 세포의 이동을 촉진하는 케모어트랙턴트 (예컨대 MCP-1), 성장인자 (예컨대 IL-6 및 트롬빈 수용체), 및 부착 분자 (예컨대 VCAM-1 및 E-셀렉틴) 등을 들 수 있으며 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 알킬이라 함은 달리 특정하지 않는한, C1-10의 포화된 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 1차, 2차, 또는 3차 탄화수소로서 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 및 2,3-디메틸부틸을 들 수 있다. 알킬기는 알킬, 할로, 히드록실, 카르복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트, 또는 포스포네이트 중에서 선택된 하나 이상의 기들로 임의로 치환될 수 있으며, 상기 치환기들은 필요에 따라, 예컨대 Greene 등의 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2 판, 1991 (본문에 참고됨)에 설명된 바와 같이 기술분야에 잘 알려진 방법으로 보호되거나 보호되지 않을 수 있다.
본문에서 저급 알킬이라 함은 달리 언급하지 않는 한 C1-5의 포화된 직쇄, 분지쇄 또는 적절한 경우 고리형 (예컨대 시클로프로필) 알킬기를 말한다.
마찬가지로 알킬렌이라 함은 1 내지 10개의 탄소원자로 구성된 포화된 직쇄 또는 분지쇄 형태의 포화된 히드로카르빌디일(hydrocarbyldiyl) 래디칼을 칭한다. 이 용어의 정의에는 예컨대 메틸렌, 1,2-에탄-디일, 1,1-에탄-디일, 1,3-프로판-디일, 1,2-프로판-디일, 1,3-부탄-3ㅣ일, 1,4-부탄-디일 등이 포함된다. 알킬렌기는 임의로 알킬, 할로, 히드록실, 카르복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 포스폰산, 포스페이트, 또는 포스포네이트 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며 상기 치환기들은 필요에 따라, 예컨대 Greene 등의 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2 판, 1991 (본문에 참고됨)에 설명된 바와 같이 기술분야에 잘 알려진 방법으로 보호되거나 보호되지 않을 수 있다.
"-(CH2)n-"이라는 용어는 직쇄 배열의 포화된 히드로카르빌디일 래디칼을 나타낸다. "n"은 0 내지 10이다. "-(CH2)n-"은 따라서 결합 (즉, n=O), 메틸렌, 1,2-에탄디일 또는 1,3-프로판디일 등이다.
본문에서 아릴이라 함은 달리 언급하지 않는 한, 페닐, 비페닐, 또는 나프틸이고 바람직하게는 페닐이다. 아르알킬이란 용어는 달리 언급하지 않는 한 상기 정 의된 알킬기를 통해 분자에 연결된 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 칭한다. 본문에서 알크아릴이라 함은, 달리 언급하지 않는 한, 상기 정의된 아릴기를 통해 분자에 연결된 상기 정의된 알킬기를 가리킨다. 각각의 기에 있어서, 알킬기는 상기한 바와 같이 임의로 치환될 수 있고 아릴기는 알킬, 할로, 히드록실, 카르복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 설폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트, 또는 포스포네이트 중에서 선택된 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있으며, 상기 치환기는 필요에 따라 예컨대 Greene 등의 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2 판, 1991에 설명된 바와 같이 기술분야에 잘 알려진 방법으로 보호되거나 보호되지 않을 수 있다. 아릴이라는 용어의 범위에는 특히 페닐; 나프틸; 페닐메틸; 페닐에틸; 3,4,5-트리히드록시페닐; 3,4,5-트리메톡시페닐; 3,4,5-트리에톡시페닐; 4-클로로페닐; 4-메틸페닐; 3,5-디-3차부틸-4-히드록시페닐; 4-플루오로페닐; 4-클로로-1-나프틸; 2-메틸-1-나프틸메틸; 2-나프틸메틸; 4-클로로페닐메틸; 4-3차부틸페닐; 4-3차부틸페닐메틸 등이 포함된다.
본문에서 "보호된"이라 함은 달리 언급되지 않는 한, 추가적인 반응을 방지하거나 또는 기타 목적을 위해 산소, 질소, 또는 인 원자에 부가된 기를 가리킨다. 유기합성분야의 당업자에게는 매우 많은 산소 및 질소 보호기가 알려져 있다.
본문에서 할로라는 용어에는 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로가 포함된다.
본문에서 알콕시라 함은, 달리 언급하지 않는 한, O-알킬의 구조를 갖는 부 분을 칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같다.
본문에서 아실이라 함은 C(O)R'의 식을 갖는 기를 칭하며, 여기서 R'은 알킬, 아릴, 알크아릴 또는 아르알킬기, 또는 치환된 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알크아릴기로서, 여기서 상기 기들은 상기 정의된 바와 같다.
본문에서 폴리불포화 지방산 (PUFA)이라 함은 적어도 2개의 알케닐 결합을 갖는 지방산 (일반적으로 C8-24), 예컨대 리놀레산 (C18Δ9,12), 리놀렌산 (C18Δ6,9,12), 아라키돈산 (C20Δ5,8,11,14)을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
산화된 폴리불포화 지방산 (ox-PUFA)이라 함은 적어도 하나의 알케닐 결합이 히드로과산화물로 전환된 불포화 지방산을 칭한다. 비제한적인 예로서 13-HPODE 및 15-HPETE를 들 수 있다.
약학적으로 허용되는 염 또는 복합체라 함은 본 발명의 화합물의 소망되는 생물학적 활성을 보유하면서 바람직하지 못한 독물학적 효과를 최소한을 나타내는 것이다. 이러한 염의 비제한적인 예로는 (a) 무기산으로 형성된 산부가염 (예컨대, 염산, 히드로부롬산, 황산, 인산, 질산 등), 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 석신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 파모인산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산 및 폴리갈락투론산과 같은 유기산을 이용하여 형성된 염; (b) 아연, 칼슘, 비스무쓰, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 이켈, 카드뮴, 소듐, 포타슘 등과 같은 금속 양이온을 이용하여 형성된 염기부가염, 또는 암모니마, N,N-디벤질에틸렌디아민, D-글루코사민, 테트라에틸암모늄, 또는 에틸렌디아민으로부터 형성된 양이온과의 염기부가염; 또는 (c) (a) 및 (b)의 복합; 예컨대, 아연 탄네이트염 등을 들 수 있다. 이 정의에는 당업자에게 알려진 약학적으로 허용되는 4차염이 포함되며, 여기에는 특히 ~NR+A- 의 식을 갖는 4차 암모늄염이 포함되며, 이 때, R은 상기 정의한 바와 같고, A은 카운터이온으로서 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, O-알킬, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트 (예컨대 벤조에이트, 석시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말리레이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트, 및 디페닐아세테이트 등)이다.
VCAM-1에 의해 매개되는 질병으로는 아테롬성 동맥경화증, 포스트-앙기나플라스티 재협착, 관상동맥 질환, 앙기나, 소형 동맥 질환, 및 기타 심장혈관 질환, 및 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 피부염, 다발성 골수염 및 건선과 같은 비심장혈관성 염증 질환을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것으로 되는, VCAM-1의 발현에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법이다:
화학식 I
Figure 111999014791417-pct00003
식 중, X는 O, S, SO, SO2, CH2 또는 NH;
스페이서(spacer)는 -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -(CH2) n-N-, -(CH2)n-O-, -(CH2)n-S-, -(CH2O)-, -(OCH2)-, -(SCH2)-, -(CH2S-), -(아릴-O)-, -(O-아릴)-, -(알킬-O)-, -(O-알킬)-;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10;
Y는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 알킬, 치환 또는 비치환 알콕시, 치환 또는 비치환 알콕시알킬, 치환 또는 비치환 일킬티오, 치환 또는 비치환 알킬티오알킬, 치환 또는 비치환 알킬설피닐, 치환 또는 비치환 알킬설피닐알킬, 치환 또는 비치환 알킬설포닐, 치환 또는 비치환 알킬설포닐알킬, NH2, NHR, NR2, SO2-OH, OC(O)R, C(O)OH, C(O)OR, C(O)NH 2, C(O)NHR, C(O)NR2, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2;
R은 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 알킬-COOH, 알킬-COO알킬, 알킬-COO아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 또는 질소 원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기는 5 내지 7원환을 형성한다;
R1 및 R2는 독립적으로 치환될 수 있는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤ㅔㅌ로아릴, 치환 헤테로아릴, 알크아릴, 또는 아르알킬이고; 여기서 R1 또는 R2기 상의 치환기는 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실, 및 아실옥시 중에서 선택되고;
R3 및 R4는 H, 당해 분자의 소망되는 특성을 저해하지 않는 한 독립적으로 여하한 기여도 무방하며 예컨대 H, 할로겐 또는 R1일 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물들은 :
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y가 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, NH2, NHR, NR2, 알킬, 치환 알킬, 아실옥시, 및 치환 아실옥시이고; R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-COOH, 알킬-COO알킬, 알킬-COO아릴, 헤테로아릴, 또는 니트로치환 헤테로아릴, 또는 질소원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2가 독립적으로 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 C1-10의 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소, 할로겐 또는 R1인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y가 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, NH2, NHR, NR2, 알킬, 치환 알킬, 아실옥시, 및 치환 아실옥시이고; R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-COOH, 알킬-COO알킬, 알킬-COO아릴, 헤테로아릴, 또는 니트로치환 헤테로아릴, 또는 질소원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2가 독 립적으로 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 C1-5의 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y가 아릴; 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 니트로, 히드록시, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH (여기서 m은 0-10), 할로알킬, 모노 또는 폴리-히드록시치환된 분지쇄 알킬, 탄수화물기, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR 2 또는 OCOR로 모노- 또는 폴리치환된 아릴; 헤테로아릴; 알킬, 알케닐, 알키닐, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR로 모노- 또는 폴리치환된 헤테로아릴; NH2; NHR; NR2; 직쇄 또는 분지쇄 또는 고리형 알킬; OCOR, SO2OH, COOH 또는 COOR로 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬; 및 OCOR; R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-COOH, 알킬-COO알킬, 알킬-COO아릴, 헤테로아릴, 또는 니트로치환 헤테로아릴, 또는 질소원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2가 독립적으로 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 C1-5의 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y가 아릴; 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 니트로, 히드록시, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH (여기서 m은 0-10), 할로알킬, 모노 또는 폴리-히드록시치환된 분지쇄 알킬, 탄수화물기, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR 2 또는 OCOR로 모노- 또는 폴리치환된 아릴; R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-COOH, 알킬-COO알킬, 알킬-COO아릴, 헤테로아릴, 또는 니트로치환 헤테로아릴, 또는 질소원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y가 페닐; 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 니트로, 히드록시, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH (여기서 m은 0-10), 할로알킬, 모노 또는 폴리-히드록시치환된 분지쇄 알킬, 탄수화물기, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR 2 또는 OCOR로 모노- 또는 폴리치환된 페닐; R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-COOH, 알킬-COO알킬, 알킬-COO아릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 니트로치환 헤테로아릴, 또는 질소원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n-; n이 0-10, Y가 페닐; 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 니트로, 히드록시, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH (여기서 m은 0-10), 할로알킬, 모노 또는 폴리-히드록시치환된 분지쇄 알킬, 탄수화물기, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 또는 OCOR로 모노- 또는 폴리치환된 페닐; R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-COOH, 알킬-COO알킬, 알킬-COO아릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 니트로치환 헤테로아릴, 또는 질소원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R은 알킬, 알킬-COOH, 알킬-COO알킬로 추가로 치환될 수 있고; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y가 페닐; 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 니트로, 히드록시, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH (여기서 m은 0-10), 할로알킬, 모노 또는 폴리-히드록시치환된 분지쇄 알킬, 탄수화물기, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR2 또는 OCOR로 모노- 또는 폴리치환된 페닐; R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬-COOH, 알킬-COO알킬, 알킬-COO아릴, 아릴, 헤테로 아릴, 또는 니트로치환 헤테로아릴, 또는 질소원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y가 페닐; 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 니트로, 히드록시, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH (여기서 m은 0-10), 할로알킬, 모노 또는 폴리-히드록시치환된 분지쇄 알킬, 탄수화물기, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR 2 또는 OCOR로 모노- 또는 폴리치환된 페닐; R은 알킬, 알킬-COOH, 알킬-COO알킬, 알킬-COO아릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 니트로치환 헤테로아릴, 또는 질소원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y가 페닐; 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 니트로, 히드록시, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, -(CH2)m-OH (여기서 m은 0-10), 할로알킬, 모노 또는 폴리-히드록시치환된 분 지쇄 알킬, 탄수화물기, SO2OH, SO2NH2, SO2NHR, SO2NR 2 또는 OCOR로 모노- 또는 폴리치환된 페닐; R은 알킬, 알킬-COOH, 알킬-COO알킬, 알킬-COO아릴, 또는 니트로치환 퓨라닐, 또는 질소원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y가 헤테로아릴; 알킬, 알케닐, 알키닐, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR 2, COOH, COOR로 모노- 또는 폴리치환된 헤테로아릴; R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-COOH, 알킬-COO알킬, 알킬-COO아릴, 헤테로아릴, 또는 니트로치환 헤테로아릴, 또는 질소원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- ; n이 0-10, Y가 헤테로아릴; 알킬, 알케닐, 알키닐, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR로 모노- 또는 폴리치환된 헤테로아릴; R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-COOH, 알킬-COO알킬, 알킬-COO아릴, 헤테로아릴, 또는 니트로치환 헤테로아릴, 또는 질소원자에 부착된 경우, 2 개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y가 헤테로아릴; 알킬, 알케닐, 알키닐, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR로 모노- 또는 폴리치환된 헤테로아릴; R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-COOH, 알킬-COO알킬, 알킬-COO아릴, 헤테로아릴, 또는 니트로치환 헤테로아릴, 또는 질소원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y가 알킬, 알케닐, 알키닐, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR에 의해 임의로 모노 또는 폴리치환될 수 있는 이속사졸릴 또는 퓨라닐; R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-COOH, 알킬-COO알킬, 알킬-COO아릴, 헤테로아릴, 또는 니트로치환 헤테로아릴, 또는 질소원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화 합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y가 알킬, 알케닐, 알키닐, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR에 의해 임의로 모노 또는 폴리치환될 수 있는 이속사졸릴; R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-COOH, 알킬-COO알킬, 알킬-COO아릴, 헤테로아릴, 또는 니트로치환 헤테로아릴, 또는 질소원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y가 알킬, 알케닐, 알키닐, CH2NH2, CH2NHR, CH2NR2, COOH, COOR에 의해 임의로 모노 또는 폴리치환될 수 있는 퓨라닐; R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-COOH, 알킬-COO알킬, 알킬-COO아릴, 헤테로아릴, 또는 니트로치환 헤테로아릴, 또는 질소원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y가 NH2, NHR, 또는 NR2; R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬-COOH, 알킬-COO알킬, 알킬-COO아릴, 헤테로아릴, 또는 니트로치환 헤테로아릴, 또는 질소원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y가 NH2, NHR, 또는 NR2; R은 알킬, 또는 질소원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- ; n이 0-10, Y가 NH2, NHR, 또는 NR2; R은 알킬, 또는 질소원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y가 NH2, NHR, 또는 NR2; R은 알킬, 또는 니트로치환 헤테로아릴, 또는 질소원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬; OCOR, SO2OH, COOH 또는 COOR에 의해 치환된 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 알킬; 및 OCOR 중에서 선택되고; R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 아릴이거나 또는 또는 질소원자에 부착된 경우, 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬; OCOR, SO2OH, COOH 또는 COOR에 의해 치환된 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 알킬; 및 OCOR 중에서 선택되고; R은 알킬이거나 또는 2개의 인접하는 R기가 5 내지 7원환을 형성하고; R1 및 R2는 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- ; n이 0-10, Y는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬; OCOR, SO2OH, COOH 또는 COOR에 의해 치환된 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 알킬; 또는 COOR 중에서 선택되고; R은 알킬; R1 및 R2는 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 알킬; OCOR에 의해 치환된 직쇄, 분지쇄, 또는 고리형 알킬; R은 알킬; R1 및 R2는 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- 또는 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y는 OCOR; R은 알킬; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R 4가 독립적으로 수소인 화 학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)n- ; n이 0-10, Y는 OCOR; R은 알킬; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
X가 S, SO, 또는 SO2; 스페이서가 -(CH2)nCO-; n이 0-10, Y는 OCOR; R은 알킬; R1 및 R2가 독립적으로 C1-5 알킬; R3 및 R4가 독립적으로 수소인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 구체예에는 다음과 같이 정의되는 화학식 I의 화합물이 포함된다:
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-CH2-;Y=4-카르복시메틸페닐;
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-CH2-;Y=4-니트로페닐;
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-(CH2) 2-;Y=4-니트로페닐;
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-CH2-;Y=2-카르복시에틸;
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-CH2-;Y=3,5-디-t-부틸-4-카르복 시프로파노일옥시;
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-CH2-;Y=4-카르복시페닐;
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-CH2-;Y=1-아세틸옥시-1-메틸에틸;
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-CH2-;Y=3-니트로페닐;
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-CH2-;Y=2,4-디니트로페닐;
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-CH2-;Y=4-트리플루오로메틸페닐;
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-CH2-;Y=2-카르복시퓨라닐;
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-CH2-;Y=4-(N,N-디메틸)설폰아미도페닐;
X=SO;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-CH2-;Y=4-니트로페닐;
X=SO2;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-CH 2-;Y=4-니트로페닐;
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-CH2-;Y=4-아세틸옥시페닐;
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-CH2-;Y=4-메틸페닐;
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-CH2-;Y=4-플루오로페닐;
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-CH2-;Y=에틸설폰산;
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-CH2-;Y=2-디메틸아미노메틸;
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-(CH2) 3-;Y=디메틸아미노;
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-(CH2) 5-;Y=아세틸옥시;
X=S;R1=t-부틸;R2=t-부틸;R3=H;R4=H;스페이서=-CH2-;Y=4-(2-히드록시)에틸페닐.
본 발명의 또 다른 구체예에서는 다음 구조를 갖는 화학식 II의 화합물과 화학식 II의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, VCAM-1의 발현에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법이 제공된다:
화학식 II
Figure 111999014791417-pct00004
식 중, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 치환가능한 직쇄, 분지쇄 (예컨대 3차-부틸) 또는 고리형 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 알크아릴, 치환 알크아릴, 아르알킬 또는 치환 아르알킬일 수 있고; Ra, Rb, Rc 및 Rd 상의 치환기들은 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 아미노, 할로알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실, 및 아실옥시이며;
Z는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 아르알킬, 알크아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 탄수화물기, -(CH2)-Re, -C(O)-Rg, 및 -C(O)-(CH2)n-Rh, 이때 (a) 각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd가 t-부틸이면, Z는 수소가 될 수 없다;
Re는 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알킬옥시, 알콕시알킬, 치환 알콕시알킬, NH2, NHR, NR2, 모노- 또는 폴리히드록시-치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 아실옥시, 치환 아실옥시, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, 히드록시, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2;
Rg는 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알킬옥시, 알콕시알킬, 치환 알콕시알킬, NH2, NHR, NR2, 모노- 또는 폴리히드록시-치환 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴;
Rh는 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알킬옥시, 알콕시알킬, 치환 알콕시알킬, NH2, NHR, NR2, 모노- 또는 폴리히드록시-치환된 알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 아실옥시, 치환 아실옥시, COOH, COOR, -CH(OH)Rk, 히드록시, O-포스페이트, C(O)NH2, C(O)NHR, C(O)NR2 및 약학적으로 허용되는 그의 염;
또는, 또 다른 구체예에서, Re, Rg 및 Rh는 각각 화합물의 용해성을 증가시키는 치환기로서, C(O)-스페이서-SO3H (여기서 스페이서는 상기 정의한 바와 같음), C(O)-스페이서-SO3M (여기서 M은 예컨대 나트륨과 같이 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는데 사용되는 금속임), C(O)-스페이서-PO3H2, C(O)-스페이서-PO3M 2, C(O)-스페이서-PO3HM, C(O)-스페이서-PO4H, C(O)-스페이서-PO4M, SO3M, -PO3H2, -PO3M2,-PO3HM, 사이클릭 포스페이트, 폴리히드록시알킬, 탄수화물기, (CO)-스페이서-[O(C1-3알킬)p]n (여기서 n은 상기 정의한 바와 같고, p는 1, 2, 또는 3), -[O(C1-3알킬)p]n, 카르복시 저급 알킬, 저급 알킬카르보닐 저급 알킬, N,N-디알킬아미노 저급 알킬, 피리딜 저급 알킬, 이미다졸릴 저급 알킬, 모르폴리닐 저급 알킬, 피롤리디닐 저급 알킬, 티아졸리닐 저급 알킬, 피페리디닐 저급 알킬, 모르폴리닐 저급 히드록시알킬, N-피릴, 피페라지닐 저급 알킬, N-알킬 피페라지닐 저급 알킬, 트리아졸릴 저급 알킬, 테트라졸릴 저급 알킬, 테트라졸릴아미노 저급 알킬, 또는 티아졸릴 저급 알킬이다.
상기 정의된 기들 상의 치환기들은 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록시, 할로, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시, 아릴, 헤테로아릴, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, 할로알킬, 알콕시알킬, 모노- 또는 폴리히드록시알킬, CH2-OR, CH2-OH, OCOR, O-포스페이트, SO2-NH2, SO2-NHR, SO2-NR2 중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예로는:
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 C1-10 알킬; Z는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 탄수화물기, -(CH2)-Re, -C(O)-Rg, 및 -C(O)-(CH2)n-R h 중에서 선택되는 기인 화학식 II의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 C1-5 알킬; Z는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 탄수화물기, -(CH2)-Re, -C(O)-Rg, 및 -C(O)-(CH2)n-R h 중에서 선택되는 기인 화학식 II 의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 C1-5 알킬; Z는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, -CH2-아릴 치환 알키닐, 탄수화물기, -(CH2)-NR2, -CH2-알콕시, -CH2-CHOH, -CH2-치환 아릴, -CH2-알킬, -CH2-치환 알킬, -CH2-OCO-알킬, -CH2-OCO-치환 알킬, -CH2-COOR, -CH2CH(OH)CH2NHCH2COOR, -CH2-CH(OH)-치환 옥시라닐 (여기서 치환기는 수소, CH2OH, CH2OCHOH-옥시라닐 중에서 선택됨), -CO-아릴, -CO-치환 아릴, -CO-헤테로아릴, -CO-치환 헤테로아릴, -CO(CH2)n-COOR, -CO-(CH2)n-OH, -CO-(CH 2)n-헤테로아릴, -CO(CH2)n-치환 헤테로아릴, -CO-(CH2)n-CONH(CH2)COOR, -CO-(CH2)n-CON((CH2)COOR)2, 단당류, 및 고리형 단당류 중에서 선택되는 기인 화학식 II의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예로는:
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 C1-5 알킬; Z는 수소, 알킬, 히드록시 알킬, 폴리히드록시 알킬, 알케닐, 히드록시 알케닐, 아실-치환 알케닐, 알콕시 알킬, 니트로페닐알킬, 아미노페닐알킬, 알킬아미노페닐알킬, 디알킬아미노페닐알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 아실옥시알킬, 옥시라닐-치환 히드록시알킬, 히드록시알킬-치환 옥시라닐메틸렌, 옥시라닐-치환 히드록시알콕시알킬 옥시라닐메틸렌, 옥시라닐메틸렌, 카르복시알킬아미노히드록시알킬, 알콕시히드록시알킬, 글루코피라노실, 갈락토피라노실, N,N-디아실알킬아미노히드록시알킬, 카르복시알킬아미노폴리히드록시알킬, (아미노)(카르복시)알킬아미노히드록시알킬, 아실옥시히드록시알킬, 폴리히드록시알킬아미노히드록시알킬, CO-카르복시알킬, CO-니트로퓨라닐, CO-히드록시알킬, CO-폴리히드록시알킬, CO-아미도알킬, CO-아미노알킬, CO-알킬아미노알킬, CO-디알킬아미노알킬, CO-아실알킬, CO-알콕시카르보닐알킬, CO-테트라졸릴알킬, CO-(아실)(아미노)알킬아미노, 디알콕시카르보닐알킬아미도알킬, CO-히드록시페닐옥시포스포녹시알킬 중에서 선택된 기인 화학식 II의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 II의 화합물의 예로는 다음을 들 수 있다:
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=4-니트로페닐;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=CO-(CH2)2-COOH;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=CO-(5-니트로퓨란-2-일);
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=3-카르복시프로필;
Ra=1-메틸에틸,Rb=t-부틸,Rc=메틸,및 Rd=메틸;Z=4-아미노부틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=4-아미노부틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=3-히드록시프로파노일;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=t-부틸카르보닐옥시메틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=H,및 Rd=H;Z=4-아미노부틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=H,및 Rd=H;Z=3-카르복시프로필;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=카르복시메틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=2-(CONH2)에타노일;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=CO-아미노메틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=CO-(2-카르복시에틸);
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=CO-(2-메톡시카르보닐에틸);
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=CO-아미노메틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=CO-3-카르복시프로필;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=3-카르복시프로필;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=CO-2-카르복시에틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸; Z=CO-암모늄 메틸 (클로라이드):
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=2-히드록시-2-옥시라닐-에틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=3-히드록시메틸옥시라닐-2-일메틸:
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=3-(2-히드록시-2-옥시라닐)에톡시옥시란-2-일메틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=옥시라닐메틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=2-히드록시-3-카르복시메틸아미노프로필;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=2,3,4-트리히드록시부틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=2-히드록시-3-에톡시프로필;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=2,3-디히드록시프로필;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=에틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=2-에톡시카르보닐에테닐;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=4-N,N-디메틸아미노페네틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=CO-2-카르복시에틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=CO-2-카르복시에틸 (L-아르기닌 에스테르);
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=3-메톡시카르보닐프로필;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=2-카르복시에테닐;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=갈락토피라노실메틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=3-(N,N-디에틸아미노)프로필;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=2-에톡시카르보닐에테닐;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=카르복시메틸아미노카르보닐메틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=1,3-디카르복시프로필아미노카르보닐메틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=2-히드록시-3-(1,3-디에톡시카르보닐)프로필아미노프로필;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=2,3,-디히드록시-4-카르복시메틸아미노부틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=2-히드록시-3-(5-아미노-5-카르복시)프로필아미노프로필;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=4-에틸카르보닐옥시부틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=4-히드록시부틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=글루코피라노실메틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=CO-3-테트라졸리프로필;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=3-히드록시프로페닐;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=CH2CONH-(CH 2)CH(NH2)COOH;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및Rd=t-부틸;Z=CH2CONHCH(COOet)CH 2CH2(COOet);
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=글루코피라노실메틸;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸;Z=2,3,4,5,6-펜타히드록시헥산;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸; Z=CO-3-(2-히드록시페닐옥시포스폭시)프로필;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸; Z=CO-2,2-디메틸-3-히드록시프로필;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸; Z=2-히드록시-3-아세톡시프로필;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸; Z=2-아세톡시-3-히드록시프로 필;
Ra=t-부틸,Rb=t-부틸,Rc=t-부틸,및 Rd=t-부틸; Z=CH2CH(OH)CH 2NH(2,3,4,5,6-펜타히드록시헥산.
화학식 I의 화합물은 공지 방법 및 기술 또는 그의 일상적인 변형법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 제조하는 일반적인 공정을 다음 Scheme A에 설명하였다. 이하에서 달리 언급하지 않는 한, 모든 치환기는 앞서 정의한 바와 같다.
Scheme A
출발 티올, 4-머캅토-2,6-디-t-부틸페놀의 합성은 문헌에 기재되어 있다 (Laufer의 미국특허 제 3,129,262호, 본문에 참고됨). 출발 알킬 할라이드는 시판되거나, 또는 당업자가 공지 방법에 의해 시판되는 출발물질로부터 만들 수 있다.
4-머캅토-2,6-디-t-부틸페놀을 에탄올에 녹여 0.5M 용액으로 만든 다음 1,2 당량의 수산화나트륨 (5N 수용액)으로 처리한다. 5분 후, 1,2 당량의 알킬 할라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반한다. 1N HCl을 이용하여 pH 7로 만들어 반응을 중지시키고 물로 희석한 다음 에테로 추출한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 정제한다.
Scheme A에 개략된 일반적인 합성 공정에 사용되는 출발 물질은 당업자가 쉽게 구입할 수 있는 것들이다. 예컨대, 화학식 (I)의 여러가지 화합물의 출발물질로 사용되는 페놀류, 예컨대, 2,6-디-3차부틸-4-머캅토페놀은 미국특허 제 3,576,883 호, 3,952,064호, 3,479,407호 및 일본특허출원 73-28425호에 설명되어 있다.
일반적으로, 화학식 I의 페놀은 알코올, 바람직하게는 에탄올 중에서 적절한 2,6-디알킬-4-티로페놀 (또는 적절히 보호된 유도체)를 용해시킨 다음 할로겐화된 아릴 화합물을 첨가함으로써 제조할 수 있다.
출발물질인 2,6-디알킬-치환 티오페놀은 당업자에게 알려진 많은 보호기들에 의해 보호될 수 있다. 적절한 페놀 보호기의 예로는 예컨대, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 테트라히드로피라닐, t-부틸 및 벤질과 같은 에테르; 트리메틸실릴 및 1-부틸디메틸실릴과 같은 실릴 에테르; 아세톤 및 벤조에이트와 같은 에스테르; 메틸카보네이트 및 벤질 카보네이트와 같은 카보네이트; 및 메탄 설포네이트 및 톨루엔 설포네이트와 같은 설포네이트를 들 수 있다.
Scheme A에 설명된 전형적인 합성예를 다음에 실시예로 제시한다. 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕고자 제시한 것으로서 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다. 본문에서, "g"는 그램;, "mmol"은 밀리몰; "mL"는 밀리리터; "bp"는 비점; "℃"는 섭씨온도; "mmHg"는 수은 밀리미터; "mp"는 융점; "mg"는 밀리그램; "μM"는 마이크로몰라; "μg"은 마이크로그램을 나타낸다.
실시예 1
2,6-디-3차-부틸-4-티오(4'-(메틸)페닐아세트산))페놀
반응설명:
2,6-디-t-부틸-4-티오페놀(238mg, 1mmol)을 에탄올 (0.7mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 5N NaOH(0.6mL, 3mmol)를 첨가한 다음 4-(브로모메틸)페닐 아세 트산 (229mg, 1mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 승온시키고 0.5시간 후 반응을 완결시켰다. 반응을 1N HCl (3.5mL)로 중지시키고 에테로(25mL)로 희석하였다. 에테르층을 분리한 다음 물 (1x5mL) 및 염수(1x5mL)로 세척하고 MgSO4로 건조한 다음 여과 및 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피한 다음 50:50 에테르/헥산으로 용리시키자 (2,6-디-3차-부틸-4-티오(4'-(메틸)페닐아세트산))페놀이 170mg 얻어졌다.
Figure 111999014791417-pct00005
실시예 2
2,6-디-3차-부틸-4-티오(4'-니트로벤질)페놀
반응설명:
0.5mL EtOH 중 0.28 mmol(68mg)의 2,6-디-t-부틸-4-티오페놀 용액을 교반하고 0℃에서 NaOH (탈이온화수 5N) 0.3 mmol (0.06ml)로 처리하였다. 5분간 교반한 후, 4-니트로벤질 브로마이드 0.29 mmol (62mg)을 첨가하여 오렌지색 용액을 얻었다. 반응 경과를 TLC (1:1 헥산-헥산-CH2Cl2; UV 및 PMA/챠르로 가시화)로 모니터링하였다. 브로마이드는 2시간 기간동안 소모되었다. 이어서 혼합물을 포화 NaCl-EtOAc로 급랭시켰다. 수층을 2x2ml의 EtOAc로 재추출하고; 결합된유기층을 무수 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고; 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 조질의 오일을 얻었다. 이 오일을 2 x 500μ 플레이트 및 1:1 헥산-CH2Cl2를 용리액으로서 이용하여 예비 박층 크로마토그래피 (pTLC)로 정제시켰다. 소망 생성물 (2,6-디-3차-부틸-4-티오(4'-니트로벤질)페놀)을 86% 수율 (90mg)로 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00006
실시예 3
2,6-디-3차-부틸-4-티오(4'-니트로페네틸)페놀
반응설명:
2,6-디-t-부틸-4-티오페놀(0.48mmol, 115 mg)을 테이크 업시켜 건조 THF 2 mL 중에서 2분간 교반하였다. 혼합물을 소듐 하이드라이드 에탄올 (미네랄 오일 중 60% 현탁액) 0.67mmol(27mg)로 처리하여, 투명한 짙은 황색 용액을 얻었다. 4-니트로페네틸 요오다이드 (0.49mmol; 135mg)을 첨가하여 암갈색 혼합물을 얻고 이를 밤새 교반하였다. 반응의 진전을 TLC (3x10: 1 헥산-CH2Cl2; UV 및 PMA/챠르로 가시화)로 모니터링하여 출발 요오다이드가 흔적량만 남아있게 될 때 반응을 중지시켰다 (포화 NaCl-EtOAc 이용). 수층을 2x5 ml의 EtOAc로 재추출하고 결합된 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 제거하기 위해 여과한 다음 회전증발에 의해 용매를 제거하여 암갈색 오일을 얻었다. 래디얼 (radial) 크로마토그래피 (10:1 헥산-CH2Cl2; 4 mm 플레이트)를 이용하여 조질의 물질을 정제하여 2,6-디-3차-부틸-4-티오(4'-니트로페네틸)페놀을 93mg (50% 수율) 얻었다. 1H
Figure 111999014791417-pct00007
실시예 4
2,6-디-3차-부틸-4-티오(3'-니트로벤질)페놀
반응 설명:
3-니트로벤질 클로라이드 (0.42mmol, 72 mg)과 2,6-디-3차-부틸티오페놀 (0.42mmol; 100mg)을 0.7 mL의 EtOH에 용해시킨 다음 92μL의 NaOH (5N 용액)으로 처리하였다. 반응혼합물을 19.5시간 동안 교반한다음 포화 NaCl로 중지시키고 EtOAc로 추출하였다. 수층을 EtOAc (2x10mL)로 재추출하였다. 유기상을 수집하여, Na2SO4로 건조시킨 다음 황색 오일이 될 때까지 농축시켰다. 조질의 물질을 진공 하에 2시간 방치시켰다. 용리액으로서 4:1 헥산-EtOAc와 2mm(SiO2) 플레이트를 이용하여 래디알 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2,6-디-3차-부틸-4-티오(3'-니트로벤질)페놀을 황색 오일 (108mg, 69% 수율)로서 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00008
실시예 5
2,6-디-3차-부틸-4-티오(2',4'-디니트로벤질)페놀
반응 설명:
2,4-디니트로벤질 클로라이드 (0.42mmol, 72 mg)과 2,6-디-3차-부틸티오페놀 (0.42mmol; 100mg)을 0.7 mL의 EtOH에 용해시킨 다음 92μL의 NaOH (5N 용액)으로 처리하였다. 반응혼합물을 19.5시간 동안 교반한다음 포화 NaCl로 중지시키고 EtOAc (25mL)로 추출하였다. 수층을 EtOAc (2x10mL)로 재추출하였다. 유기층을 수집하여, Na2SO4로 건조시킨 다음 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 상기 오일을 용리액으로서 4:1 헥산-EtOAc와 2mm(SiO2) 플레이트를 이용하여 래디알 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2,6-디-3차-부틸-4-티오(2',4'-디니트로벤질)페놀을 황색 오일 (37mg, 21% 수율)로서 얻었다. 1H NMR(CDCl3, 400MHZ); δ8.74(app d, J=2.4Hz, 1)
Figure 111999014791417-pct00009
실시예 6
(2,6-디-3차-부틸-4-티오(4'-(트리플루오로메틸)벤질)페놀
반응 설명:
4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (0.42mmol, 72 mg)과 2,6-디-3차-부틸티오페놀 (0.42mmol; 100mg)을 0.7 mL의 EtOH에 용해시킨 다음 92μL의 NaOH (5N 용액)으로 처리하였다. 반응혼합물이 30분 이내에 갈변하고, 침전되는 것이 관찰되었다. 이 혼합물을 22시간 교반한다음 포화 NaCl 및 EtOAc로 중지시켰다. 수층을 EtOAc (2x10mL)로 재추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음 농축시켜 갈색빛이 또는 오렌지색 오일을 얻었다. 이 고체를 용리액으로서 4:1 헥산-EtOAc와 2mm(SiO2) 플레이트를 이용하여 래디알 크로마토그래피에 의해 정제시켜, (2,6- 디-3차-부틸-4-티오(4'-(트리플루오로메틸)벤질)페놀을 황색 오일 (140mg, 84% 수율)로서 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00010
실시예 7
2,6-디-3차-부틸-4-티오((2'-퓨란카르복실산)-5-메틸)페놀
반응 설명:
2,6-디-3차-부틸티오페놀 (0.49mmol; 116mg)을 건조 THF (2mL)에 용해시키고 교반한 다음 소듐 하이드라이드 (0.58 mmol; 23mg; 미네랄 오일 중 60% 분산액)로 처리하였다. 얻어진 황색 용액을 메틸 5-(클로로메틸)-2-퓨로에이트 (0.54mmol; 95mg)으로 처리하였다. 갈색 혼합물을 22시간 교반한다음 염수로 중지시켰다. EtOAc로 추출 (3x3mL)하고 유기층을 결합시킨 다음 Na2SO4로 건조시킨 후 회전증발에 의해 용매를 제거하여 조질의 오일을 얻었다. 이 조질의 생성물을 2x500μ 예비 박층 크로마토그래피판 (SiO2 ; 용리액으로서 1:1 헥산-CH2Cl2) 처리하여 예상된 중간체를 얻었다 (132mg; 72% 수율). 상기 중간체 (0.35mmol; 132mg)을 4:1 MeOH-THF-H2O (3mL) 중에 테이크업시킨 다음 교반하고 LiOH 모노하이드레이트 (1.2mmol; 50mg)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 다음 용매를 제거하여 2,6-디-3차-부틸-4-티오)(2'-퓨란카르복실산)-5-메틸)페놀 (94mg; 74% 수율)을 황갈색 고체로서 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00011
실시예 8
(2,6-디-3차-부틸-4-티오(4'-메틸-N,N-디메틸벤젠설폰아미드)페놀
반응 설명:
2,6-디-t-부틸-4-티오페놀 (180mg, 0.755mmol)을 에탄올 (1.5ml)에 용해시킨 다음 5N NaOH (0.15ml, 0.75 mmol)로 처리하였다. 5분 후, 에탄올 (1.5mL) 중 4-(N,N-디메틸설폰아미드)벤질 브로마이드 (210mg, 0.755)를 반응액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 1N HCl을 이용하여 pH 7로 조정하여 반응을 중지시키고 물 (3mL)로 희석한 다음 에테르 (10mL)로 추출하고, 분리한 다음 MgSO4로 건조시켰다. 조질의 반응 혼합물을 실리카겔에 의해 컬럼크로마토그래피 정제하고 30:70 에테르/헥산, 이어서 40:60 에테르'헥산으로 용리시켰다. 적절한 분획을 수집하여 소망 생성물 160mg을 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00012
실시예 9
2,6-디-3차-부틸-4-설피닐(4'-니트로벤질)페놀
반응 설명:
2,6-디-3차-부틸-4-티오(3'-니트로벤질)페놀 (157mg, 0.42mmol)을 메틸렌 클로라이드 (4.2mL) 중에 테이크업시킨 다음 mCPBA를 첨가하였다. 15분 후 반응물을 에테르 (15ml)로 희석하고 포화 중낱산나트륨 수용액 (2x5mL), 물 (1x5ml) 및 염수 (1x5ml)로 세척하였다. 에테르층을 MgSO4로 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 얻어진 오일을 30:70 에테르/헥산 내지 80:20 에테르/헥산의 농도구배로 용리시켜 래디얼 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 적절한 분획을 수집하여 (Rf=0.2, 80:20 에테르/헥산) 농축시킴으로써 2,6-디-3차-부틸-4-티오(3'-니트로벤질)페놀 설폭사이드를 50mg 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00013
실시예 10
2,6-디-3차-부틸-4-(설포닐-(4'-니트로벤질)페놀
반응 설명:
2,6-디-3차-부틸-4-티오(3'-니트로벤질)페놀 (157mg, 0.42mmol)을 메틸렌 클로라이드 (4.2ml) 중에 테이크업시킨 다음 mCPBA를 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 에테르 (15ml)로 희석하고 포화 중탄산나트륨 수용액 (2x5ml), 물 (1x5ml) 및 염수 (1x5ml)로 세척하였다. 에테르층을 MgSO4로 건조, 여과 및 농축시켰다. 얻어진 오일을 30:70 에테르/헥산 내지 80:20 에테르/헥산의 농도구배로 용리시켜 래디얼 실리카겔 크로마토그래피 처리하였다. 적절한 분획을 수집하여 (Rf=0.5, 80:20 에테르/헥산) 농축시킴으로써 표제 생성물 72mg을 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00014
실시예 11
2,6-디-3차-부틸-4-티오(4'-아세톡시벤질)페놀
반응 설명
건조 DMF (4.2ml) 중 2,6-디-3차-부틸티오페놀 (0.46mmol; 110mg) 용액을 소듐 하이드라이드 (0.63mmol; 25mg; 미네랄 오일 중 60% 분산액)으로 처리한 다음 실온에서 15분간 교반하였다. 오렌지색 혼합물을 4-(클로로메틸)페닐 아세테이트 (0.42mmol; 77mg)으로 처리하자 적갈색이 되었다. 이 혼합물을 6.5시간 교반한 다음 EtOAc (20ml)로 희석하고 H2O (25 ml)로 탈이온화시켰다. 유기층을 포화 NaCl로 세척한 다음 농축시켜 조질의 오일을 얻었다. 4:1 헥산-EtOAc를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2)처리하여 정제함으로써 2,6-디-3차-부틸-4-티오(4'-아세톡시벤질)페놀을 오일로서 얻었다 (38mg, 21% 수율).
Figure 111999014791417-pct00015
실시예 12
2,6-디-3차-부틸-4-티오(4'-메틸벤질)페놀
반응 설명
1.6 ml의 건조 THF 중 2,6-디-3차-부틸티오페놀 0.64mmol (153mg)의 용액을 교반한 다음 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60% 현탁액) 0.85mmol(34mg)으로 처리하여 짙은 오렌지색-갈색 혼합물을 얻었다. 여기에 4-메틸벤질 브로마이드 (0.66mmol; 122mg)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응의 경과를 TLC (헥산;UV 및 PMA/챠르로 가시화)에 의해 모니터링하였다. 약 24시간 후, 생성물의 외관이 TLC에 의해 검색되었다 (PMA 염색은 청-흑색 스폿을 일으킴). 포화 NaCl-EtOAc를 이용하여 반응을 중지시켰다. 수층을 2x5ml의 EtOAc로 재추출하고; 결합된 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 여과하여 건조제를 제거하였다. 회전증발에 의해 용매를 제거하여 조질의 오일을 얻고 이를 헥산을 이용한 2x500μ 예비 TLC (SiO2) 플레이트상에서 2회 용리시켰다. 생성물 (2,6-디-3차-부틸-4-티오(4'-메틸벤질)페놀)을 황색 고체로서 32% 수율로 분리하였다.
Figure 111999014791417-pct00016
실시예 13
2,6-디-3차-부틸-4-티오(4'-플루오로벤질)페놀
반응 설명
0.7ml EtOH 중 2,6-디-3차-부틸티오페놀(0.46mmol; 110mg) 용액을 NaOH (5N 용액) 92μL로 처리하였다. 이 갈색 혼합물을 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.42mmol; 52μL)로 처리한 다음 24시간 교반하였다. 혼합물을 포화 NaCl로 중지시키고 EtOAc (20mL)로 추출하였다. 수층을 2x10ml의 EtOAc로 재추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 100% 헥산 대 19:1 헥산-1EtOAc의 용매구배를 이용하여 MPLC (SiO2)에 의해 정제함으로써 출발 티올에 의해 오염된 생성물 119mg을 얻었다. 2x500μ SiO2 플레이트 및 19:1 헥산-EtOAc를 용리액으로서 이용하여 예비 박층 크로마토그래피 (pTLC)에 의해 추가로 정제함으로써 2,6-디-3차-부틸-4-티오(4'-플루오로벤질)페놀 (34mg; 34% 수율)을 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00017
실시예 14
2,6-디-3차-부틸-4-티오(3'-프로판설폰산)페놀
반응설명
EtOH 중에 2,6-디-3차-부틸티오페놀 (0.84mmol; 200mg)과 3-브로모프로판설폰산 (0.92mmol; 207mg)을 테이크업한 다음 NaOH(5N 용액) 0.18 mL로 처리하였다. 반응물을 90시간 동안 교반한 다음 0.3N HCl 1 ml로 중지시키고 10mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, SiO2 상에서 농축시켜 (회전 증발), 다음의 용매구배를 이용하여 정제하였다; 100% CH2Cl2 이어서 4:1 CH2Cl2-MeOH (100mL) 이어서 0.4mL AcOH를 함유하는 4:1 CH2Cl2-MeOH. 2,6-디-3차-부틸-4-티오(3'-프로판설폰산)페놀은 회백색 고체로서 얻어졌다 (126mg; 42% 수율).
Figure 111999014791417-pct00018
실시예 15
2,6-디-3차-부틸-4-티오(5'-메틸-2'-((디메틸아미노)메틸)퓨란)페놀
반응 설명
2.4ml의 건조 THF 중 2,6-디-3차-부틸-4-티오페놀 디설파이드 (0.24mmol; 112mg)과 2-((디메틸아미노)메틸)-5-(히드록시메틸)퓨란 (0.13mmol; 25 mg) 용액을 0.13 mmol(32mg)의 트리부틸포스핀으로 처리하였다. 반응물을 60시간 교반한 다음 회전증발에 의해 용매를 제거하여 담황색 오일을 얻었다. 이 조질의 오일을 래디알 크로마토그래피 (2mm SiO2 플레이트; 95:5 CH2Cl2-MeOH 용리액)하여 표제화합물 7.3mg (7.5% 수율)을 담황색의 무정형 고체로서 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00019
실시예 16
2,6-디-3차-부틸-4-티오(3'-(디메틸아미노)프로필))페놀
반응 설명
건조 DMF 1.5mL 중 0.5 mmol(119mg)의 2,6-디-3차-부틸티오페놀 용액을 교반한 다음 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산액) 0.55 mmol(22mg)으로 처리하였다. 3-(디메틸아미노)프로필 클로라이드 염산염 (0.5mmol; 79mg)을 첨가한 다음 갈색 혼합물을 2일간 교반하였다. TLC(1:1 헥산-CH2Cl2; UV 및 PMA/챠르에 의해 가시화) 분석 결과 대부분의 출발물질로 나타났다. 이 혼합물을 0.5mmol NaOH (5N 용액)으로 처리한 다음 밤새 교반하였다. TLC 분석결과 새로운 UV-활성 물질 ( 낮은 Rf; 스트릭)이 나타났다. 반응물을 포화 NaCl-EtOAc로 중지시켰다. 수층을 EtOAc로 재추출하고 결합 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 회전증발에 의해 용매를 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 2 x 500μ 플레이트 (SiO2) 및 EtOH를 용리액으로서 사용하여 예비 박층 크로마토그래피 (pTLC)시켜 2,6-디-3차-부틸-4-티오(3'-(디메틸아미노)프로필))페놀)을 담황색 고체 (61mg; 37% 수율)로서 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00020
실시예 17
2,6-디-3차-부틸-4-티오((1'-(아세톡시)펜틸)페놀
반응 설명
2,6-디-3차-부틸-4-티오페놀(0.84mmol; 200mg)을 7.6ml의 DMF에 용해시키고 NaH(미네랄 오릴 중 60% 분산액) 1.1 mmol(46mg)으로 처리하여 오렌지색 혼합물을 얻었다. 15분 후, 5-클로로펜틸 아세테이트 0.76 mmol(0.12ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25시간 교반한 다음 EtOAc 20ml로 희석하고 H2O (25ml)로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고 회전증발에 의해 농축시켰다. 조질의 물질을 래디얼 크로마토그래피 (2mm SiO2 플레이트; 85:15 헥산-EtOAc 용리액)시켜 정제하여 2,6-디-3차-부틸-4-티오((1'-(아세톡시)펜틸)페놀 (93mg, 30% 수율)을 담황색의 무정형 고체로서 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00021
Figure 111999014791417-pct00022
실시예 18
2,6-디-3차-부틸-1-메톡시-4-티오(4'-트리플루오로메틸)벤질)벤젠
반응 설명
(2,6-디-3차-4-티오(4'-(트리플루오로메틸)벤질)페놀(60mg, 0.15mmol)을 디메틸포름아미드 (0.75 ml), 미네랄 오일 (9mg, 0.225mmol) 중 60% 소듐 하이드라이드에 테이크업하고 메틸 요오다이드 (0.014ml, 0.225 mmol)를 첨가하였다. 0.5시간 후 반응물을 1N HCl (1ml)로 중지시키고 에테르 (10ml)로 희석하였다. 에테르층을 물 (1x3ml) 및 염수 (1x3ml)로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음 여과 및 농축시켰다. 얻어진 오일을 헥산에 이어 1:99 에테르/헥산으로 용리시킴으로써 래디얼 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물 20mg을 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00023
실시예 19
2,6-디-3차-부틸-4-티오(4'-(메틸)페닐에틸 알코올))페놀
반응 설명
실시예 1의 화합물 (300mg, 0.86 mmol)을 THF(17.2mL)에 용해시킨 다음 -78 ℃로 냉각시켰다. 붕소-디메틸 설파이드 (THF 중 2M, 1.72ml, 1.72mmol)를 첨가하고 질소 하에서 밤새 교반하는 한편 냉각 배스를 실온으로 승온시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 다음, 진한 HCl을 첨가한 후 (0.5ml) 밤새 교반하였다. 반응 혼합물 중의 용매를 진공제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 (25ml) 중에서 용해시킨 다음, 염수(1x5ml), 1N NaOH (1x5ml) 및 염수 (1x5ml)로 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 MgSO4로 건조, 여과 및 농축시킨 다음 40:60 에테르/헥산을 이용하여 실리카 겔에 의해 크로마토그래피 처리하여 표제 생성물 198mg을 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00024
Z가 에테르기를 형성하는 화학식 II의 화합물은 공지방법 및 공지기술, 또는 그의 일상적인 변형법에 의해 제조할 수 있다. Z가 에테르기를 형성하는 화학식 II의 화합물의 일반적인 합성과정을 다음 Scheme B에 설명하였으며, 여기에서 모든 치환기는 달리 설명하지 않는 한 앞서 정의한 바와 같다.
Scheme B
0.1M 테트라히드로퓨란 용액 중 프로부콜 (Sigma Chemicals사 시판)을 2 당량의 소듐 하이드라이드로 처리한 다음 실온에서 30분간 교반한다. 이 반응 혼합물에 1차 알킬 브로마이드 또는 요오다이드 3 당량을 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간 교반한다. 1N수성 HCl로 반응을 중지시키고 에틸 아세테이트로 희석한다. 수층을 제거하고 에틸 아세테이트층을 물 및 이어서 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 중력 또는 진공 여과 산 다음 농축시킨다. 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
Z가 에테르기를 형성하는 화학식 II의 화합물의 또 다른 제조방법은 Mitsunobu (Synthesis, 1981, 1)의 방법에 따라 프로부콜을 1차 알콜로 처리하는 방법이다.
Z가 에테르기를 형성하는 화학식 II의 화합물의 또 다른 제조방법은 Ando 등의 방법 (Bull. Chem. Soc. Jpn., 55, 1982, 2504-2507)의 방법에 따라 알루미나에 흡수된 불화칼륨 존재 하에 아세토니트릴 중 1차 알킬 브로마이드 또는 요오다이드로 프로부콜을 처리하는 방법이다.
Z가 에테르기를 형성하는 화학식 II의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 방법과 기술을 이용하여 제조할 수 있다. Z가 에스테르기를 형성하는 화학식 II의 화합물의 일반적인 합성계획을 다음 Scheme C에 설명하였으며, 여기서 모든 치환기는 달리 표시하지 않는 한 앞서 정의한 바와 같다.
Scheme C
0.1M의 테트라히드로퓨란 용액 중 프로부콜을 2 당량의 소듐 하이드라이드로 처리하고 실온에서 30분간 교반한다. 이 반응 혼합물에 3 당량의 산 클로라이드 또는 산 무수물을 첨가하고 반응물을 실온에서 16시간 교반한다. 1N 수성 HCl 첨가에 의해 반응을 중지시키고 에틸 아세테이트로 희석한다. 수층을 제거하고 에틸 아세테이트층을 물, 및 이어서 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 중력 또는 진공여과한 다음 농축시킨다. 생성물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다.
상기 반응 계획에서 개략된 일반적인 합성 공정은 표준 기술 및 공정에 따라 쉽게 이용가능하거나 수행될 수 있다. 프로부콜은 Sigma Chemicals사가 시판하므로 쉽게 구입할 수 있다.
다음의 실시예들은 Scheme B 및 C에 설명된 전형적인 합성공정을 예시한다. 이들 실시예들은 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시된 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 20
펜탄디온산, 4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-,6-비스(1,1-디메틸에틸)페닐 메틸 에스테르
반응 설명
THF (25ml)에 프로부콜 (2.8g, 5.5mmol)을 테이크업시키고 미네랄 오일 (528mg, 13.2mmol) 중 60% 소듐 하이드라이드를 첨가하고 이어서 메틸 클로로포르밀 부티레이트 (0.751ml, 6.6mmol)을 첨가하였다. 2시간 후 메탄올 (3ml) 및 이어서 물 (10ml)을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 에테르(50ml)로 추출하고, 0:100 에테르/헥산 내지 20:80 에테르'헥산의 농도 구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 용리시켜 크로마토그래피 처리하였다. 이 반응에 의해 표제 생성물 500mg을 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00025
실시예 21
페놀, 4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)4-[(4-니트로페닐)메톡시]페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-
반응 설명
건조 DMF (1ml) 중 프로부콜 용액 (0.19mmol; 100mg)을 교반하고 소듐 하이드라이드 (0.28 mmol; 11mg; 미네랄 오일 중 60% 분산액), 이어서 4-니트로벤질 요오다이드 (0.24mmol, 63mg)로 처리하였다. 이 혼합물을 18시간 교반하자 녹황색으로 변하였다. 이 혼합물을 염수로 중지시키고 Et2O 3 x 2 ml로 추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO4로 건조, 여과 및 회전증발에 의해 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 래디얼 크로마토그래피 (2mm 플레이트; 1:1 헥산-CH2Cl2 용리액) 처리하여 표제 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (53mg; 43% 수율).
Figure 111999014791417-pct00026
실시예 22
부탄디오산, 모노 4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페닐] 에스테르
반응 설명
50mL 회수용 플라스크에 프로부콜 (1.0g, 1.93 mmol)과 테트라히드로퓨란 (16ml)을 첨가하였다. 이 용액에 미네랄 오일 (0.23g, 5.75 mmol) 중 60% 소듐 하 이드라이드를 첨가하였다. 탁한 백색 혼합물에 THF (12ml) 중 무수 석신산 (0.58g, 5.8mmol)을 첨가하였다. 암적색 반응물을 실온에서 3시간 교반하였다. 이 암적색 반응 혼합물을 1N HCl (25 ml)로 산성으로 만든 다음 에틸 아세테이트 (50ml)로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO로 건조, 여과 및 농축시켜 오렌지색 고체를 얻었다. 이 오렌지색 고체를 에테르에 용해시키고 70:30 헥산;에테르 내지 0:100 헥산;에테르의 농도구배를 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 정제한 후 농축시켜 백색 고체를 얻었다 (170mg, 0.276 mmol, 14%). TLC (실리카 겔, 60:40 에테르/헥산 + 10 방울 HOAc, Rf = 0.35);
Figure 111999014791417-pct00027
실시예 23
2-퓨란카르복실산, 5-니트로, 4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페닐 에스테르
반응 설명
건조 THF (3.9ml) 중 프로부콜 0.39mmol(200mg)의 용액을 소듐 하이드라이드 (0.58mmol; 23mg; 미네랄 오일 중 60% 분산액)로 처리하고 실온에서 10분간 교반하였다. 맑은 용액이 4-니트로퓨로일 클로라이드 (0.77mmol; 136mg) 첨가에 의해 자주색으로 변하였다. 이 혼합물을 47시간 교반하자 갈색으로 변하였으며 침전물이 관찰되었다. 이 반응 혼합물을 Et2O (40 ml)로 희석하고 H2O(15ml)로 세척한 다음 Na2SO4로 건조 및 회전증발에 의해 농축시켜 조질의 황색-오렌지색 고체를 얻었다. 래디얼 크로마토그래피 (2mm SiO2 플레이트; 1:1 헥산-CH2Cl2 용리액)으로 처리하여 4,4'-(이소프로필리덴디티오)[O-(5"-니트로-2"-퓨로일)-2',6'-디-3차-부틸페놀]-[2,6-디-3차-부틸페놀] (83mg; 33% 수율)을 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00028
실시예 24
부타노인산,4-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-디메틸페녹시]-
반응 설명
건조 DMF (5.5mL) 중 4,4'-(이소프로필리덴디티오)[2',6'-디-메틸페놀][2,6-디-3차-부틸페놀](0.55mmol; 0.24g)를 용해시켰다. 소듐 하이드라이드 (1.38mmol; 33mg)에 이어 메틸 4-요오도부티레이트 (0.83mmol; 188mg)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4.5시간 교반하자 녹색으로 변하였다. 반응을 0.3N HCl (약 6ml)에 의해 중지시키자 혼합물이 황색으로 변하였다. Et2O (25ml)로 희석한 후 H2O (10ml) 및 염수 (10ml)로 세척하였다. 이 용액을 MgSO4로 건조시킨 다음 회전증발에 의해 농축시켰다. MPLC ((SiO2; 용매 구배: 100% 헥산 이어서 95:5 헥산-Et2O 이어서 90:10 헥산-Et2O 이어서 80:20 헥산-Et2O)에 의해 정제하여 소망 중간체룰 황색 오일 (197mg; 67% 수율)로서 얻었다. 이 오일 (.35mmol; 187 mg)을 4:1:1 MeOH-THF-H2O (3.5ml)에 테이크업하였다. LiOH 모노하이드레이트 (1.05mmol; 44mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.75시간 교반하였다. 이 반응혼합물을 0.1N HCl을 이용하여 pH 4로 산성화시켰다. EtOAc 3 x 15 ml로 추출한 다음 MgSO4로 결합 추출물을 건조시킨 후 회전증발에 의해 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. MPLC (SiO2; 용매 구배: 100% 헥산 대 60:40 Et2O-헥산 (흔적량의 아세트산으로 산성화시킴))에 의해 정제하여 4,4'-(이소프로필리덴디티오)[O-(γ-부티르산)- 2',6'-디 -메틸페놀] [2,6-디-3차-부틸페놀]을 황색 포말로서 얻었다 (100mg, 55% 수율).
Figure 111999014791417-pct00029
실시예 25
페놀, 4-[[1-[[4-(4-아미노부톡시)-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)페닐]티오]-1 -메틸에틸]티오]2,6-비스(1,1-디메틸에틸)
반응 설명
4,4'-(이소프로필리덴디티오)[2',6'-디-메틸페놀][2,6-디-3차-부틸페놀] (1.44mmol; 622 mg)을 건조 DMF (14.4ml)에 용해시키고 소듐 하이드라이ㅡㄷ (3.6mmol; 144 mg)로 처리하였다. 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.72mmol; 266 mg) 및 이어서 (N-브로모부틸)프탈이미드 (2.2mmol, 608mg)을 첨가하였다. 이 혼합 물을 실온에서 17시간 교반하자 암녹색으로 변하였다. 혼합물을 0.3N HCl (6mL)로 중지시킨 다음 Et2O (100ml)로 희석하였다. H2O (50ml) 및 염수 (50ml)로 세척하였다. 수층을 NaCl로 처리한 다음 Et2O로 재추출하였다. 결합 유기층을 MgSO4로 건조시키고 회전증발시켜 농축하였다. MPLC (SiO2; 용매 구배: 100% 헥산 대 75:25 헥산-Et2O)에 의해 정제하여 소망되는 중간체를 황갈색 오일 (750mg; 82% 수율)로서 얻었다. 중간체 (0.89mmol; 563 mg)를 건조 DMF (8.9mL)에 용해시키고 히드라진 하이드레이트 ((27mmol; 0.83ml)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 42시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (8.9ml)로 처리하고 1.5 시간 동안 교반한 다음; NaHCO3를 첨가하여 pH 7로 조정하고 EtOAc (2x15ml)로 추출한 다음 MgSO4로 건조시켰다. 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 MPLC (SiO2; 용매 구배: 50:50 MeOH-CH2Cl2 대 49.5:49.5:1 MeOH-CH2Cl2-NH4OH)에 의해 정제하여 4,4'-(이소프로필리덴디티오)[O-(아미노부틸)-2',6'-디-디메틸페놀][2,6-디-3차-부틸페놀](93mg; 21% 수율)을 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00030
실시예 26
페놀, 4-[[1-[[4-(4-아미노부톡시)-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)페닐]티오]- 1-메틸에틸]티오]2,6-비스(1,1-디메틸에틸)
반응 설명
건조 DMF (14.5ml)에 프로부콜 (9.7mmol, 5g)을 용해시키고 알루미나 (48.4 mmol; 7.03 g) 상의 KF 및 (N-브로모부틸)프탈이미드 (13.6mmol; 3.82g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 교반한 다음 80℃에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 프릿 깔때기를 통해 여과하고 잔사를 H2O (10ml) 및 Et2O (10ml)로 세척하였다. 여액을 Et2O (200ml)로 희석한 다음 H2O (50ml 및 염수 (50ml)로 세척하였다. 결합된 유기층을 MgSO4로 건조하고 회전증발시켜 농축하였다. MPLC (SiO2; 용매 구배: 100% 헥산 대 80:20 헥산-Et2O)에 의해 정제하여 소망 중간체를 갈색 포말 (346mg; 5% 수율)로서 얻었다. 중간체 (0.44mmol; 314mg)를 DMF (4.4mL)에 흡수시키고 히드라진 하이드레이트 (13mmol; 0.41mL)로 처리하자 녹색이 되었다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 교반하고 1N HCl (4.7ml)로 처리한 다음 다시 1.5시간 교반하였다. NaHCO3를 첨가하여 혼합물의 pH를 7로 조정하였다. 2 x 30 ml의 EtOAc로 추출하고 이어서 유기 추출물을 염수 (20ml)로 세척한 다음 MgSO4로 건조시키고 회전증발에 의해 용매를 제거하여 녹색 액체를 얻었다. MPLC (SiO2; 용매구배: 100% CH2Cl2 대 90:10 CH2cl2-MeOH)에 의해 정제하여 4,4'-(이소프로필리덴디티오)[O-(아미노부틸)-2',6'-디-3차-부틸페놀][2,6-디-3차-부틸페놀]을 황색 고체 (182mg; 71% 수율)로서 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00031
실시예 27
부타노인산, 4-히드록시, 4-[[1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페닐 에스테르
반응 설명
-78℃로 냉각된 THF (200ml) 중 실시예 22 (6.17g, 10 mmol)의 화합물의 용액에 붕소-메틸 설파이드 (10ml, THF 중 2M 용액)를 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소하에 밤새 교반하는 한편 냉각 배쓰를 실온으로 승온시켰다. 이어서 0℃로 냉각하고, 염화수소 (37%, 4ml)를 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 밤새 교바하였다. 혼합물을 잔사로 증발시키고 에틸 아세테이트 (100 ml)와 염수 (100ml) 사이에 분포시켰다. 유기상을 1N 수산화나트륨 용액 (100ml) 및 이어서 염수 (100ml)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 및 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄) 처리하여 표제 화합물을 점성있는 잔사로서 얻었다. 헥산/디클로로메탄으로부터 결정화시켜 백색 결정을 얻었다 (5.5 g). MP: 138-139℃.
Figure 111999014791417-pct00032
실시예 28
프로파노인산, 2,2-디메틸-, [4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록 시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페톡시]메틸 에스테르
반응 설명
아세토니트릴 (30ml) 중 프로부콜 (5.17g, 10mmol)의 현탁액에 클로로메틸 피발레이트 (6.0g, 40 mmol)과 불화칼륨 (8.0g, 알루미나 상 40%)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 하에 환류시키면서 18시간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 이를 여과하고 디클로로메탄 (100ml)으로 세정하였다. 여액을 염수 (100ml)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 다음 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산;디클로로메탄 4:1) 처리하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.39g)로서 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00033
실시예 29
페놀,4-[[1-[[4-(4-아미노부톡시)페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-
반응 설명
건조 DMF 2ml 중 4,4'-(이소프로필리덴디티오)[페놀][2,6-디-3차-부틸페놀] (0.18mmol; 75mg) 용액을 교반하고 0.23 mmol (9mg)의 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산액)으로 처리하여 황색 혼합물을 얻었다. N-(4-브로모부틸)프탈이미드 (0.22mmol, 63 mg)를 첨가한 다음 NaI 0.22 mmol (33mg)을 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃로 가열하자 암록색으로 변하였다. 24시간 후, TLC (SiO2; CH2Cl2 용리 액; UV에 의해 가시화, PMA/챠르) 에 의해 단지 흔적량의 출발물질만이 존재하는 것으로 나타났다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 Et2O 및 포화 NaCl 3ml 씩으로 중지시켰다. 수층을 다시 3ml의 Et2O로 재추출하고; 결합된 유기층을 MgSO4로 건조, 여과 및 회전증발에 의해 농축시켜 암갈색 오일을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 20x170mm 컬럼; CH2Cl2 용리액)에 의해 정제하여 소망되는 중간체를 69% 수율로 얻었다 (69mg). 이 중간체 (0.11mmol; 69 mg)를 1ml의 DMF에 테이크업하고 교반하였다. 히드라진 하이드레이트 (0.16mmol; 8μL)를 첨가하자 황색에서 진한 청록색으로 색상이 변하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1주일간 교반하자 맑은 황색으로 변하였다. TLC 처리 결과 출발 물질이 존재하는 것으로 나타났다. 다시 히드라진 하이드레이트 (10.3 mmol; 0.5 mL)를 첨가하고; 혼합물을 다시 24시간 교반하자 출발물질이 완전히 소모되었다. 이 혼합물을 12N HCl로 pH 3으로 조정하였다. 5분간 교반한 후, 포화 NaHCO3를 첨가하여 산을 중화하였다 (최종 pH=7). EtOAc를 첨가하고, 수층을 EtOAc 2 x 2 ml로 재추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO4로 건조, 여과 및 회전증발에 의해 농축하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 15 x 110 mm 컬럼; EtOH 용리액)으로 정제하여 4,4'-(이소프로필리덴디티오)[O-(아미노부틸)페놀][2,6-디-3차-부틸페놀] (25mg; 48% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00034
실시예 30
부타노인산, 4,4-[[1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]페녹시]-
반응 설명
건조 DMF 6ml 중 4,4'-(이소프로필리덴디티오)[페놀][2,6-디-3차-부틸페놀] (0.6mmol; 242mg) 용액을 교반하고 1.3mmol (53 mg)의 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산액)으로 처리하여 갈색 용액을 얻었다. 이 반응 혼합물을 0.9mmol (131μL)의 메틸 4-요오도부티레이트로 처리하였다. 반응의 경과를 용리액으로서 CH2Cl2를 이용하여 TLC에 의해 모니터링하였다 (UV에 의해 가시화, PMA/챠르). 24시간 후, 암록색 혼합물의 TLC결과 대부분 생성물인 것으로 나타났다. 이 혼합물을 포화 NaCl 및 Et2O로 중지시켰다. 수층을 2 x 6 ml의 Et2O로 재추출하고; 결합 유기층을 MgSO4로 건조, 여과 및 회전증발에 의해 농축시켜 조질의 오일을 얻었다. CH2Cl2를 이용하여 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 20 x 185 mm 컬럼) 처리하자 소망 중간체가 232 mg (77% 수율) 얻어졌으며 이를 테이크업하여 4:1:1 MeOH-THF-H2O 3 mL 중에서 교반하였다. 담황색 용액을 0.92 mmol(39mg)의 LiOH 모노하이드레이트로 처리하여 황록색 용액을 얻었다. 혼합물을 출발 물질이 소비될 때까지 (약 18시간) 실온에서 교반한 다음 12N HCl로 처리하여 pH 2로 조정하였다 (황색 혼합물). Et2O (5ml)를 첨가하고; 수층을 2 x 5 ml의 Et2O로 재추출하였다. 결합 유기층을 MgSO4로 건조, 여과한 다음 회전증발에 의해 농축시켜 조질의 고체를 얻었다. 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; 15 x 180 mm 컬럼; 3:1 헥산-EtOH 용리액)에 으해 정제하여 4,4'-(이소프로필리덴디티오)[O-(γ-부티르산)페놀][2,6-디-3차-부틸페놀]을 오일 (62 mg. 40% 수율)로서 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00035
실시예 31
아세트산, 4-[[1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]-
반응 설명
디메틸포름아미드 (1.5ml)에 프로부콜 (0.5g, 0.967 mmol)과 에틸-2-요오도 아세테이트 (0.31g, 1.45 mmol) 및 알루미나 상 40% 불화칼륨 (0.7 g)을 첨가하고 반응물을 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (25ml)로 희석하고 여과 및 물 (2x 5 ml)로 세척하였다. 에테르층을 MgSO4로 건조시킨 다음 여과 및 농축시켰다. 얻어진 오일을 5:95 에테르/헥산으로 용리시킴으로써 래디얼 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물의 에틸 에스테르를 160mg 얻었다. THF:H2O:MeOH (4:1:1) (4ml)에 용해된 에틸 에스테르와 LiOH-H2O(50mg)을 첨가하고 반응물을 1시간 교반하였다. 반응물에 1N HCl을 첨가하여 중화시키고 에테르 (2x10ml)로 추출한 다음 MgSO4로 건조, 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 처리하여 50:50 에테르/헥산 용리시켜 표제 생성물 90mg을 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00036
실시예 32
글라이신, 4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페닐 에스테르
반응 설명
THF (58ml)중 프로부콜 용액 (3.0g, 5.8mmol)에 60% 소듐 하이드라이드 (1.16g, 29.0mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 0.5시간 교반하였다. 프탈로일 글라이신의 산 염화물을 첨가하고 반응물을 다시 0.5시간 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (150 ml)로 희석하고 물 (5ml)로 중지시킨 다음 물 (2x50ml) 및 염수 (1x50ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 얻어진 오일을 10% 에틸 아세테이트/헥산에 이어 20% 에티 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 용리시켜 크로마토그래피 처리시켜 프탈로일 글라이신 에스테르 610mg을 얻었다. 이 프탈로일 글라이신 에스테르를 DMF (8.6 ml)에 테이크업시키고 히드라진 하이드레이트를 첨가한 다음 (0.136ml, 2.34mmol) 반응물을 밤새 교반하였다. 1N HCl을 첨가하고 (5ml) 반응물을 다시 1시간 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (25ml)로 희석하고 NaHCO3 (aq) (1x10ml)로 세정하였다. 에틸 아세테이트층을 MgSo4로 건조, 여과 및 농축시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 1% 메탄올/메틸렌 클로라이드 및 이어서 1.5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리시켜 생성물 334 mg을 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00037
실시예 33
펜탄디온산,모노4-[[1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페닐]에스테르
반응 설명
50ml 용량의 회수용 플라스크에 프로부콜 (1.0g, 1.93mmol)과 테트라히드로퓨란 (20ml)를 첨가하였다. 이 용액에 미네랄 오일 (0.16g, 4 mmol) 중 60% 소듐 하이드라이드를 첨가하였다. 탁한 백색 혼합물에 THF (12ml) 중 무수 글루타르산 (0.170g, 3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl (25 ml)로 산성화하고 에틸 아세테이트 (50ml)로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 이 황색 오일을 에테르에 용해시킨 다음 70:30 헥산;에테르 내지 0:100 헥산/에테르의 농도구배를 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 적절한 분획을 결합 및 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 7.62 (s,2H), 7.45 (s, 2H)
Figure 111999014791417-pct00038
실시예 34
부타노인산, 4-[4-[[1-[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]-
반응 설명
DMF (15ml) 중 메틸 4-요오도부티레이트 (3.1g, 13.6mmol)과 함께 프로부콜 (5g, 9.7mmol)을 교반하였다. 이 반응 혼합물에 알루미나 (7g, 48 mmol)상 40% 불화칼륨을 첨가하고 실온에서 계속해서 밤새 교반하였다. 녹색 반응 혼합물을 별도의 깔때기를 통해 여과하고 에틸 아세테이트 (50ml)로 희석한 다음 물 (2x20ml) 및 포화 염화나트륨 수용액 (1x20ml)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과, 농축 및 실리카겔 상에서 10:90 메틸렌 클로라이드/헥산 내지 60:40 메틸렌 클로라이드/헥산의 농도구배를 이용하여 크로마토그래피처리하였다. 적당한 분획을 수집 및 농축하여 백색 고체 442mg을 얻었다. 이 메틸 에스테르를 THF:MeOH:H2O (4:1:1) (5ml)에 흡수시키고 수산화리튬 (63mg, 1.5mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후 반응을 완결시키고 1N HCl (3mL)로 중지시킨 다음 에틸 아세테이트 (15ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 염화나트륨 포화수용액 (3ml)으로 세정하고 MgSo4로 건조한 다음, 여과 및 농축시켰다. 실리카 겔로 크로마토그래피시 키고, 10:90 에테르/헥산 내지 50:50 에테르/헥산의 용매구배를 이용하여 용리시켜 생성물 308mg을 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00039
실시예 35
옥시란메탄올,α-[[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]메틸]-;
옥시란메탄올,3-[[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]메틸]-;
옥시란메탄올,α-[[3-[[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]메틸]옥시라닐]메톡시]메틸]-
아세토니트릴 (50ml) 중 프로부콜 (5.16g, 10mmol)의 용액에 1,3-부탄디온 디에폭사이드 (1.6ml, 20mmol)과 불화칼륨 (2.9g, 20mmol, 알루미나상 40%)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류하면서 질소 하에 18시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 디클로로메탄 (150ml)에 첨가하고 물 (2x100ml)로 세척한 다음 마그네슘으로 건조 및 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/디클로로메탄 2:1, 1:1, 1:2 및 이어서 디클로로메탄) 처리하여 옥시란메탄올,α-[[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]메틸]- (0.47g), 옥시란메탄올, 3-[[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시 페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]메틸]- (0.15g) 및 옥시란메탄올, α-[[3-[[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]메틸]옥시라닐]메톡시]메틸]- (0.05g)을 얻었다.
옥시란메탄올,α-[[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]메틸]-:
Figure 111999014791417-pct00040
옥시란메탄올,3-[[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]메틸]-:
Figure 111999014791417-pct00041
옥시란메탄올,α-[[3-[[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]메틸]옥시라닐]메톡시]메틸]-
Figure 111999014791417-pct00042
실시예 36
페놀, 4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(옥시라닐메톡시0페닐]티오- 1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-
0℃로 냉각시킨 THF (50ml) 중 프로부콜 (2.58g, 5 mmol)의 용액에 글리시돌 (0.66ml, 10mmol), 트리페닐 포스핀 (2.62g, 10mmol), 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.57ml, 10mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류질소하에 48시간 교반한 다음 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/디클로로메탄 4:1, 2:1) 처리하여 표제 화합물을 점성있는 잔사로서 얻었다 (1.01g).
Figure 111999014791417-pct00043
실시예 37
글라이신, N-[3-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]-2-히드록시프로필]-
에탄올 (10ml) 중 페놀, 4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(옥시라닐메톡시0페닐]티오-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)- (0.17g, 0.28mmol)의 현탁액에 글라이신 (43mg, 0.57mmol) 및 트리에틸아민 (1ml)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류질소 하에 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 가열시키자 용액으로 되었다. 이어서 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 10:1 내지 1:1) 처리하여 표제 화합물 (99mg)을 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00044
실시예 38
1,2,3-부탄트리올,4-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오=1-메틸에틸]티오-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-페녹시]-2-히드록시프로필]-
아세토니트릴 (0.15g) 중 옥시란메탄올, α-[[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]메틸]-(0.15g) 용액에 물 (1ml)과 진한 황산 (10방울)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 48시간 교반한 다음 염수 (50ml)에 붓고, 디클로로메탄 (3x50ml)으로 추출한 다음 마그네슘 설페이트로 건조 및 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 3:1) 처리하여 표제 화합물을 무색의 점성 잔사 (26mg)로서 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00045
실시예 39
페놀, 4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-;
1,2-프로판디올,3-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]-
에탄올 (10ml) 중 옥시란메탄올, α-[[[3-[[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]메틸]옥시라닐]메톡시]메틸- (0.32 g)의 현탁액에 1N 수산화나트륨 용액 (1.5ml)를 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (50ml)와 염수 (50ml) 사이에 잔사를 분포시켰다. 유 기상은 염수 (50ml)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 및 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/디클로로메탄 1:1, 디클로로메탄 및 이어서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 4:1) 처리하여 1,2-프로판디올, 3-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]- (58 mg)과 페놀, 4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]티오]-1-메틸에틸]티오-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)- (헥산/에틸 아세테이트 5:1로 재-컬럼화시킴) 및 페놀, 4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-의 혼합물을 순수한 형태로 얻었다 (52mg).
페놀, 4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-:
Figure 111999014791417-pct00046
1,2-프로판디올,3-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]-
Figure 111999014791417-pct00047
실시예 40
페놀,4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-에톡시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-
2-프로페노인산,3-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]-, 에틸 에스테르, (E)-
2-프로페노인산,3-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-에톡시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]-, 에틸 에스테르, (E)-
THF (50ml) 중 프로부콜 (5.16g, 10mmol) 용액에 에틸 프로피올레이트 (1.2ml, 12 mmol) 및 트리에틸아민 (7ml, 50 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 환류하에 1주일간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 이를 염수 (100ml)에 붓고, 디클로로메탄 (3x100ml)로 추출하고 황산마그네슘으로 건조 및 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/디클로로메탄 9:1 내지 순수한 디클로로메탄) 처리하여 페놀,4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-에톡시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)- (0.51g), 2-프로페노인산,3-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]-, 에틸 에스테르, (E)- (0.37g), 및 2-프로페노인산,3-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-에톡시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]-, 에틸 에스테르, (E)- (0.54 g)을 얻었다.
페놀,4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-에톡시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-:
Figure 111999014791417-pct00048
2-프로페노인산,3-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]-, 에틸 에스테르, (E)-
Figure 111999014791417-pct00049
2-프로페노인산,3-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-에톡시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]-, 에틸 에스테르, (E)-
Figure 111999014791417-pct00050
실시예 41
부타노인산,모노[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-메톡시페닐]티오]1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페닐]에스테르
반응 설명:
실시예 22의 화합물 (1.13 g, 1.83mmol)을 DMF (3.6ml)에 테이크업시키고 60% 소듐 하이드라이드 (183mg, 4.6mmol)을 첨가한 다음 0.25시간 후에 메틸 요오다이드 (0.342mL, 5.5mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응을 물 (2mL)어 중지시키고 에테르 (50ml)를 첨가하였다. 에테르층을 물 (2x10ml) 및 염화나트륨 포화 수용액 (1x10ml)로 세척하고 MgSO4로 건조 및 농축시켰다. 실리카겔 상상 및 0:100 에테르/헥산 내지 40:60 에테르/헥산의 농도구배에서 컬럼 크로마토그래피하여 디메틸화된 생성물 556mg을 얻었다. 생성물을 THF:MeOH:H2O (4:1:1) (5ml) 에 테이크업하고 수산화리튬(63mg, 1.5mmol)을 첨가하였다. 2.5시간 후, 반응이 완결되고 1N HCl (3ml)로 중지시킨 다음 에틸 아세테이트 (15ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 염화나트륨 포화용액 (3ml)으로 세척하고 MgSO4로 건조, 여과 및 농축시켰다. 실리카겔 상에서 10:90 에테르/헥산 내지 50:50 에테르/헥산의 용매구배를 이용하여 용리시켜 크로마토그래피처리하여 생성물 400mg을 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00051
실시예 42
페톨,4-[[1-[[4-[2-[4-(디메틸아미노)페닐]에톡시-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)페닐]티오-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-
반응 설명
THF (11.6ml)에 프로부콜 (1.16mmol; 600 mg)을 용해시킨 다음 트리페닐포스핀 (2.3mmol; 608mg), 디에틸 아조디카르복실레이트 (2.3 mmol; 0.37mL), 및 4-(디메틸아미노)페네틸 알코올 (2.3mmol; 383 mg)로 처리하였다. 갈색 혼합물을 환류하에 41.5시간 교반하였다. 용매를 회전증발에 의해 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 4,4'-(이소프로필리덴디티오)[O-4"-(디메틸아미노)페네틸)-2',6'-디-3차-부틸페놀][2,6-디-3차-부틸페놀]을 오일로서 얻었다 (256mg; 33% 수율)
Figure 111999014791417-pct00052
실시예 43
벤젠아민,4,4'-[(1-메틸에틸리덴)비스[티오[2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4,1-페닐렌]옥시-2,1-에탄디일]]비스[N,N-디메틸-
반응 설명
THF (11.6ml)에 프로부콜 (1.16mmol; 600 mg)을 용해시킨 다음 트리페닐포스핀 (2.3mmol; 608mg), 디에틸 아조디카르복실레이트 (2.3 mmol; 0.37mL), 및 4-(디메틸아미노)페네틸 알코올 (2.3mmol; 383 mg)로 처리하였다. 갈색 혼합물을 환류하에 41.5시간 교반하였다. 용매를 회전증발에 의해 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 크로마토그래피에 의해 정제하여 4,4'-(이소프로필리덴디티오)[4"-(디메틸아미노)페네틸)-2,6-디-3차-부틸페놀][2,6-디-3차-부틸페놀]을 밝은 분홍색 고체로서 얻었다 (155mg; 16% 수율)
Figure 111999014791417-pct00053
실시예 44
L-아르기닌,모노[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페닐 부탄디오에이트]
반응 설명
메탄올 (30ml) 중 실시예 22의 화합물 (1.67g, 2.7mmol)의 용액에 L-아르기닌 (0.47 g, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음 여과하였다. 여액을 증발시키고 잔사를 최소량의 에테르에 용해시켰다. 이어서 헥산을 첨가하여 표제 화합물을 석출시켰다. 이를 여과하고 진공건조시켜 회백색 고체 (1.75g)을 얻었다. MP: 185-190℃
Figure 111999014791417-pct00054
실시예 45
2-프로페노인산,3-[4-[[1-[[3,5-비스91,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]-, (E)-
반응 설명
THF (5ml) 중 2-프로페노인산, 3-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]-, 에틸 에스테르, (E)-(0.16g, 0.26 mmol) 용액에 물(2ml)과 수산화리튬 일수화물 (42mg, 1mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 디클로로메탄 (50ml)에 붓고, 염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조 및 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 4:1) 처리하여 표제 화합물을 점성 잔사 (22mg)로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3): 7.63 (s, 2
Figure 111999014791417-pct00055
실시예 46
α-D-갈락토피라노스, 6-O-4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페닐]-1,2:3,4-비스-O-(1-메틸에틸디엔)
반응 설명
THF (100ml) 중 프로부콜 (2.58g, 5 mmol) 및 1,2,3,4-디-O-이소프로필리덴-D-갈락토피라노스 (1.8 ml, 10mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (2.62g, 10mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.57ml, 10mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소환류하에 72시간 교반하였다. 이를 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 30:1) 처리하여 표제 화합물 (0.16g)을 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00056
실시예 47
페놀,4-[[1-[[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)페닐]티오]-1-메틸에틸]티오-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-
반응 설명
0℃에서 냉각시킨 THF에 프로부콜 (0.5g, 0.97 mmol)을 용해시키고 3-히드록시프로필디에틸 아민 (0.287 ml, 1.94 mmol)을 첨가한 다음 이어서 트리페닐포스핀 (0.508g, 1.94 mmol)과 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.31ml, 1.94 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 가열환류시키고 30분간 계속 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시 키고 20:80 메탄올/에테르로 용리시켜 실리카 겔 크로마토그래피 처리하여 생성물을 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00057
실시예 48
글라이신,N-[[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1,-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]아세틸]-
반응 설명
아세트산, 메틸렌 클로라이드 (0.87ml) 중 [4-[[1-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]2,6-비스(1,1-디메틸에틸페녹시)-(50mg, 0.087 mmol)에 글라이신 에팅 에스테르 염산염 (15.8mg, 0.11 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸 카보디이미드 염산염 (22mg, 0.11 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (28mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 밤새 교반하고 메틸렌 클로라이드를 증발시켰다. 이 반응물을 에테르 (10ml)로 희석하고 물 (2x3ml)로 세척한다음, MgSO4로 건조, 여과 및 농축시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 50:50 에테르/헥산으로 용리시켜 생성물의 에틸 에스테르 50mg을 얻었다. THF:H2O:MeOH (2:1:1) (1ml)에 에틸 에스테르를 용해시키고 LiOH-H20(15mg)를 첨가한 다음 반응물을 1시간 교 반하였다. 반응물을 1N HCl로 중화시키고 에테르(2x10ml)로 추출, MgSO4로 건조, 여과 및 농축시켜 생성물 25 mg을 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00058
실시예 49
글루탐산, N-[[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]아세틸]-
반응 설명
아세트산, 메틸렌 클로라이드 (1.8ml) 중 [4-[[1-3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]2,6-비스(1,1-디메틸에틸페녹시)-(100mg, 0.174 mmol)에 글루탐산 디에틸에스테르 염산염 (54mg, 0.22 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸 카보디이미드 염산염 (44mg, 0.22 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (55mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 밤새 교반하고 메틸렌 클로라이드를 증발시켰다. 이 반응물을 에테르 (10ml)로 희석하고 물 (2x3ml)로 세척한다음, MgSO4로 건조, 여과 및 농축시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 50:50 에테르/헥산으로 용리시켜 생성물의 디에틸 에스테르를 얻었다. 디에틸에스테르를 THF:H2O:MeOH (2:1:1) (3ml)에 용해시키고 LiOH-H20(100mg)를 첨가한 다음 반응물을 1시간 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 중화시키고 에테르(2x10ml)로 추출, MgSO4로 건조, 여과 및 농축시켜 생성물 45 mg을 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00059
실시예 50
L-글루탐산, N-[3-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]-2-히드록시프로필]-디-,디에틸 에스테르
반응 설명
에탄올 (15ml) 중 페놀, 4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(옥시라닐메톡시)페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-(0.12g, 0.20mmol) 및 L-글루탐산 디에틸 에스테르 염산염 (0.24g, 1mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (2ml)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류질소하에 18시간 동안 교반하였다. 이를 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 5:1) 처리하자 황색 오일이 얻어졌으며 이를 재 컬럼처리하여 (디클로로메탄/메탄올 10:1) 표제 화합물을 백색의 점성 잔사 (16mg)로서 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00060
실시예 51
2-프로페노인산, 4-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]부틸 에스테르
반응 설명
THF (50ml) 중 프로부콜 (2.58g, 5 mmol)의 용액에 4-히드록시부틸 아크릴레이트 (1.0ml, 10 mmol), 트리페닐포스핀 (2.62g, 10 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.57ml, 10 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소환류 하에 1주일간 교반하였다. 이를 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/디클로로메탄 4:1) 처리하여 표제 화합물을 갈색 오일 (0.92g)로서 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00061
실시예 52
페놀, 4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(4-히드록시부톡시)페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-
반응 설명
메탄올 (20ml) 중 2-프로페노인산, 4-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]부틸 에스테르 (0.82g)의 현탁액에 탄산칼륨 (0.5g)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 물 (50ml)에 붓고, 디클로로메탄 (2x50ml)으로 추출한 다음 황산마그네슘으로 건조 및 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 4:1) 처리하자 표제 화합물이 무색 오일 (0.52g)로서 얻어졌다.
Figure 111999014791417-pct00062
실시예 53
β-D-글루코피라노스, 6-O-4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페닐]-
반응 설명
THF (20ml) 중 프로부콜 (1.8g, 3.5 mmol)의 용액에 1,2,3,4-테트라-O-아실-β-D-글루코피라노스 (1.0g, 2.9 mmol), 트리페닐포스핀 (0.92g, 3.5 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.55ml, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류질소 하에 2시간 교반하였다. 이를 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 4:1) 처리하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.92g)로서 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00063
실시예 54
1-H-테트라졸-1-부타노인산, 4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페닐 에스테르
반응 설명
THF (10ml) 중 부타노인산, 4-히드록시-, 4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페닐 에스테르 (60mg, 0.1mmol) 용액에 1H-테트라졸 (14mg, 0.2 mmol), 트리페닐포스핀 (52mg, 0.2mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.03ml, 0.2mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류질소 하에 2시간 교반하였다. 이를 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 4:1) 처리하여 표제 화합물을 오일 (57mg)로서 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00064
실시예 55
페놀, 4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-[[3-히드록시-1-프로페닐)옥시]페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-
반응 설명
THF (15ml) 중 2-프로페노인산, 3-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]-, 에틸 에스테르, (E)- (65mg, 0.1mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1ml, THF 중 1M 용액)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온의 질소 분위기에서 밤새 교반하였다. 염화암모늄 포화용액 (20ml)를 첨가하고 혼합물을 0.5시간 교반하였다. 이를 디클로로메탄 (3x50ml)을 추출하고 유기상을 황산마그네슘으로 건조 및 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 4:1) 처리하여 표제 화합물을 오일 (46mg)로서 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00065
실시예 56
에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-L-라이신, N 6 -[[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸메틸에틸]티오]-2,6-비스91,1-디메틸에틸)페녹시]아세틸]-
반응 설명
메틸렌 클로라이드 (1.8ml) 중 아세트산, [4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시펜ㄹ]티오]-1-메틸에틸]티오]2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페녹시]- (150mg, 0.26 mmol)에 라이신 메틸 에스테르 염산염 (79 mg, 0.34mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필-3-에틸 카보디이미드 염산염 (130mg, 0.67mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (82mg, 0.67mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 메틸렌 클로라이드를 증발시켰다. 반응물을 에테르 (10ml)로 희석하고 물 (2x3 ml)로 세척한 다음 MgSO4로 건조, 여과 및 농축시켰다. 조질의 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 50:50 에테르/헥산에 이어 70:30 에테르/헥산으로 용리시켜 생성물의 메틸 에스테르 128mg을 얻었다. 이 메틸 에스테르를 THF:H2O:MeOH (2:1:1) (3ml)에 용해시키고 LiOH-H2O (50mg)를 첨가한 다음 반응물을 1시간 교반하였다. 반응물을 농축하고 20:80 메탄올/헥산 용리시켜 실리카겔로 정제하여 생성물 67mg을 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00066
실시예 57
D-글루코피라노스, 6-O-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페닐]-
반응 설명
메탄올 (50ml) 중 β-D-글루코피라노스, 6-O-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스91,1-디메틸에틸)페닐]-(0.68g)의 현탁액에 탄산칼륨 91g)을 첨가하고 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 물 (200mg)에 붓고 에틸 아세테이트 (3x 150ml)로 추출한 다음 염수 (100ml)로 세척하고 황산 마그메슘으로 건조 및 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 10:1 내지 5:1) 처리하여 표제 화합물을 회백색 고체 (0.26g)로서 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00067
실시예 58
D-글루시톨, 6-O-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스91,1-디메틸에틸)페닐]-
반응 설명
THF (5ml) 중 D-글루코피라노스, 6-O-[4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페닐]- (70mg) 용액에 소듐 보로하이드라이드를 첨가하고 혼합물을 실온의 질소 분위기에서 2시간 교반하였다. 이어서 염화암모늄 포화용액 (2ml)을 첨가하고 혼합물을 다시 1시간 교반하였다. 이를 물 (50ml)에 붓고 디클로로메탄 (3x50ml)으로 추출하였다. 유기상을 마그네슘으로 건조 및 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 100:12) 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (19mg)로서 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00068
실시예 59
부타노인산, 4-[[히드록시(2-히드록시페녹시)포스피닐]옥시]-4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]-티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페닐 에스테르
반응 설명
피리딘 (1ml) 중 부타노인산, 4-히드록시-, 4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸}티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페닐 에스테르 (60mg, 0.1mmol0의 용액에 1,2-페닐렌 포스포로클로리데이트 (21mg, 0.11mmol)을 첨가하고 이 혼합물을 실온의 질소 하에서 1시간 교반하였다. 이를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 (10ml)에 용해시켰다. 물 (1ml) 및 아세트산 (0.5ml)를 첨가하고 혼합물을 0.5시간 교반하였다. 이를 물 (50ml)에 붓고 디클로로메탄 (2ㅌ50ml)로 추출하였다. 유기상을 마그네슘을 이용하여 건조 및 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 5:1) 처리하여 표제 화합물을 백색 고체 (21mg)로서 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00069
실시예 60
부타노인산, 4-히드록시-3,3-디메틸-,4-[[1-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페닐에스테르
반응 설명
플라스크에 프로부콜 (2.3g, 4.46mmol)과 테트라히드로퓨란 (23ml)을 첨가하였다. 이 용액에 미네랄 오일 (0.23g, 5.75 mmol) 중 60% 소듐 하이드라이드를 첨가하였다. 탁한 백색 혼합물을 2,2-디메틸 석신산 무수물 (1g, 7.6mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 교반하였다. 짙은 자주색 반응 혼합물을 1N HCl (25ml)로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (50ml)로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조, 여과 및 농축시켰다. 조질의 생성물 혼합물을 에테르에 용해시키고 실리카 겔 상에서 70:30 헥산/에테르 내지 0:100 헥산/에테르의 농도구배를 이용하여 크로마토그래피 처리하였다. 적절한 분획을 결합시켜 백색 고체 700mg을 농축시켰다. 백색 고체 (214mg, 0.332 mmol)을 THF (6ml)에 테이크업하고 붕소-디메틸설파이드 (THF 중 2M, 0.665ml, 0.664mmol)를 첨가한 다음 반응물을 6시간 교반하였다. 이 반응물을 진한 HCl (0.100ml)로 중지시키고 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 에테르 (25ml)로 희석하고 물 (1x5ml), NaHCO3(1x5ml) 및 염수 (1x5ml)로 세척하였다. 에테르층을 MgSO4로 건조, 여과 및 농축시켰다. 래디얼 실리카 겔 크로마토그래피 및 100:0 헥산/에테르 내지 50:50 헥산/에테르의 농도 구배를 이용하여 용리시켜 생성물 85mg을 얻었다.
Figure 111999014791417-pct00070
실시예 61
부타노인산, 4-(설폭시)-, 1-[4-[[3,5-비스(1,1-디메틸에틸)-4-(히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페닐]에스테르
반응 설명
DMF (150ml)에 부타노인산, 4-히드록시-, 4-[[1-[[3,5-비스 (1,1-디메틸에틸)-4-히드록시페닐]티오]-1-메틸에틸]티오]-2,6-비스(1,1-디메틸에틸)페닐 에스테르 (12.5 g, 20.75mmol)를 용해시키고 삼산화황 트리메틸아민 복합체 (12.5g, 87.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 (100ml)에 용해시킨 다음 물 (2x50ml)로 세척하였다. 수층을 디클로로메탄 (75ml)으로 추출하였다. 결합된 유기상을 황산마그네슘으로 건조 및 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 10:1, 5:1) 처리하여 잔사를 얻고 이를 다음 단계의 반응에 사용하였다.
상기 생성물을 THF (200ml)에 용해시켰다. 물 (5ml) 중 NaOH(0.8g, 20mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음 증발시켰다. 1N NaOH용액 (200ml)를 잔사에 첨가하고 0.5시간 교반하였다. 1N NaOH 용액 (200ml)를 잔사에 첨가하고 0.5시간 교반하였다. 이를 여과하고 황색 고체를 수집한 다음 일정 중량 (9.23g)이 될 때까지 건조시켰다.
본 발명은 또한 LDL 지질의 과산화 억제 및 아테롬성 동맥경화증에 걸린 환자에 있어서 아테롬성 동맥경화증의 진전을 억제하는데 유용한 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 용도도 포함한다.
본문에서 "환자"라 함은 온혈동물 또는 포유동물을 칭하며 특히 상기 설명된 치료를 받을 필요가 있는 인간을 가리키는 것이다.
다음에 실시예를 들어 본 발명의 화학식 I의 화합물의 용도를 설명한다. 이들 실시예는 이해를 돕기 위해 예시되는 것일 뿐이므로 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 62
지질 스크린 및 IC 50 측정 프로토콜
HEPG2의 제조:
HEPG2 세포를 10ml의 MEM, 10% FBS, 1mM 소듐 피루베이트에서 시작했다. 상기 세포를 조직배양 인큐베이터에서 인큐베이션시켰다. 세포를 MEM, 10% FBS, 1mM 소듐 피루베이트 중의 4x96웰 플레이트로 분산시켜 약 50% 콘플루언시에 달할 때까지 생육시킨 후 제거하였다.
제 1일 처리:
세포를 100μl DMEM, 1% RSA 중의 소망농도의 화합물로 24시간 처리하였다. 화합물을 DMSO에 용해시켰다. IC50의 경우, 농도 범위는 10μM-40μM이고, 각각의 농도에 대해 3회 실시한다.
같은 날에, 4x96-웰 NuncIMmunoSorb 플레이트를 마우스의 항 인간 ApoB 모노클로날 1D1 (1:1000 희석액 1XPBS, pH7.4)으로 코팅시켰다. 밤새 코팅시켰다.
제 2일 ApoB ELISA:
코팅된 플레이트를 1XPBS로, pH 7.4, -0.05% Tween 20으로 3회 세척한다. 100μL의 표준물질을 선별된 웰에 첨가한다. ApoB 스탠다드를 6.25, 3.12, 1.56, 0.78, 0.39ng로 준비하고 각각의 농도에 대해 3회 실시한다.
샘플:
1XPBS 90μl, pH 7.4, -0.05% Tween 20을 샘플에 해당하는 각각의 웰에 첨가한다. 10μl의 매질을 처리된 HEPG2 플레이트에서 ApoB ELISA 플레이트로 옮긴다. 이 플레이트를 실온에서 2시간 인큐베이션시키고 살짝 진탕한다.
코팅된 플레이트를 1XPBS, pH 7.4, -0.05% Tween 20으로 3회 세척한다. Boehringer Mannheim이 시판하는 양의 항 인간 ApoB 폴리클로날 100μl를 첨가한다 (1XPBS, pH7.4, -0.05% Tween 20 중 1:2000배 희석). 실온에서 1시간 인큐베이션시킨 후 살짝 진탕시킨다. 코팅된 플레이트를 1XPBS, pH7.4, -0.05% Tween 20으로 3회 세척한다. 토끼의 항-양 IgG (1XPBS, pH7.4, -0.05% Tween 20 중 1:2000배 희석)을 100μl 첨가한다. 실온에서 1시간 인큐베이션시키고 살짝 진탕한다. 코팅된 플레이트를 1XPBS, pH7.4, -0.05% Tween 20으로 3회 세척한다. 기질 (증류수 10ml, TMB (10mg/ml) 100μl, 및 과산화수소 1μl)을 100μl 첨가한다. 색상이 나오도록 하고 8N 황산 25μl로 반응을 중지시킨다. MicroPlate Reader VCAM-1 450nM을 이용 하여 웰은 판독한다. 각 샘플 및 해당 농도에 대한 대조군의 백분율로서 매질 중의 ApoB의 축적 그래프. 그래프로부터 IC50을 결정한다.
실시예 63
VCAM-1 분석
세포 스플리팅:
2 내지 4개의 합류성 (confluent) P150 플레이트를 트립신화하고 50mL 원추형 원심분리 튜브에 세포를 옮긴다. 세포를 펠릿화, 재현탁시키고 테트리판 블루 제외법을 이용하여 계수한다.
세포를 36,000 세포/mL의 농도로 재현탁하고 웰 당 1mL를 분주한다.
세포를 24웰 조직 배양 플레이트로 스플리팅시킨다. 각 웰의 세포들은 다음날까지 대략 90-95%의 컨플루언시를 갖게된다. 세포는 8대를 초과하여 계대되어서는 안된다.
화합물의 제조:
수용성 화합물
50μM 및 10μM의 농도에서 화합물들을 먼저 스크리닝한다. 각 화합물의 50mM 원액을 배양 배지에 제조한다. 원액을 5mM 및 1mM로 희석한다. 5mM 용액 10μL를 웰에 첨가하면 (1ml 배지/웰), 최종 농도는 50μM이 될 것이다. 1mM 용액 10μL를 첨가하면 최종 농도 10μM이 얻어질 것이다.
비수용성 화합물
배양 배지 중에서 용액화하지 않을 화합물들을 25mM 농도로 DMSO 중에 재현탁시킨다. 이어서 원액을 배양 배지 중에 최종 농도로 희석한다. 오래된 배지를 아스피레이션시키고 새로운 배지 1mL를 화합물과 함께 첨가한다. 예컨대, 최종 농도가 50μM이라면, 배양 배지 1 mL 당 25mM 원액을 2μL 첨가한다. 50mM 용액을 더 낮은 농도로 희석한다.
화합물 첨가
화합물들을 플레이트에 첨가한다 (각각의 화합물에 대해 2회 수행). 한 플레이트는 VCAM 발현에 이용하고 다른 플레이트는 ICAM 발현에 이용한다.
화합물들을 첨가한 직후, TNF를 각 웰에 첨가한다. 100 유닛/ml TNF를 각각의 웰에 첨가한다. 각가의 TNF 로트의 유닛 수가 서로 다르기 때문에, 각각의 새로운 로트를 적정하여 최적 농도를 결정한다. 따라서, 이 농도는 변할 수 있다. 100 유닛/ml를 이용한 경우, TNF를 10유닛/μL로 희석하고 10μL를 각각의 웰에 첨가한다.
플레이트를 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션시킨다 (약 16시간). 다음날 가시적인 독성 징후가 있는지를 알아보기 위해 플레이트를 현미경으로 검사한다. 세포의 사멸, 잔해, 또는 형태 변화 및 불용성 화합물 (입자 또는 탁도)에 대해 기록한다.
실시예 64
ELISA 분석
MCP-1을 분석하기 위해, 매지 (500μL)을 -70℃에서 보관한다. 세포를 대략 1ml/웰의 Hanks Balance Salt Solution (HBSS) 또는 PBS로 1회 세척한다. 세척 용액을 살짝 비우고 플레이트를 종이 타올상에서 두드려 물기를 뺀다. 블랭크 (1차 항체가 없는 웰)에 250μl/웰의 HBSS +5% FCCS 또는 HBSS +5% FCS 중에 희석된 250μL/웰의 1차 항체를 첨가한다. 웰을 .5ml/웰 HBSS 또는 PBS로 2회 세척하고 마지막으로 세척한 후 종이 타올 상에 플레이트를 살짝 두드린다. HBSS+5%FCS에 희석된 250μl/웰 HRP-콘쥬게이트된 2차 항체를 블렝크 웰 (1차 항체 없음)을 비롯한 모든 웰에 첨가한다. 37℃에서 30분간 인큐베이션시킨다. 웰을 .5ml/웰 HBSS 또는 PBS로 4회 세척하고 마지막으로 세척한 후 종이 타올 상에 플레이트를 살짝 두드린다. 250μl/웰의 기질 용액을 첨가한다. 실온의 암실에서 적절한 발색 (청색)이 있을 때까지 인큐베이션시킨다. 인큐베이션 기간을 기록한다 (대략 15-30분). 75μL/웰 스토퍼 용액 (8N 황산), 및 A450nm를 첨가한다.
항체 및 용액
1. 다음을 함유하는 기질 용액을 사용 직전에 제조한다:
물 10mL
30% 과산화수소 1μL
TMB (3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘) 100μL
TMB 원액: 10mg TMB에 1mL 아세톤을 첨가한다. 빛을 차단하여 4℃에서 보관한다.
2. VCAM-1 Ab: 원액 1μg/μL 최종농도 0.25μg/mL
25μL 스톡 VCAM-1 (Southern Biotechnology) 및 10mL HBSS+5% FCS 혼합
3. ICAM-1 Ab: 스톡. 1μg/μL 최종농도 0.25μg/mL
25μL 스톡 ICAM-1 (Southern Biotechnology) 및 10mL HBSS+5% FCS 혼합
4. 2차 Ab:HRP-콘쥬게이트된 염소의 항마우스 IgG 희석물 (1:500)
20μL 스톡 VCAM-1 (Southern Biotechnology) 및 10mL HBSS+5% FCS 혼합
화학식 I 및 II의 화합물의 억제도를 실시예 62-64에 설명된 바와 같은 분석법으로 측정하였다. 결과를 다음 표 1에 나타내었다.
Figure 111999014791417-pct00071
Figure 111999014791417-pct00072
Figure 111999014791417-pct00073
Figure 111999014791417-pct00081
약학적 조성물
상술한 증상을 앓는 포유동물, 특히 인간을 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 임의로 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 중에 함유하는 조성물을 국소, 전신 또는 피하 투여함으로써 치료할 수 있다.
조성물을 표적 증상을 치료하기 위해 효과적인 범위의 투여량을 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 비경구, 경구, 점막내, 흡입, 팻치를 통해 서서히 방출시키는 경피, 또는 국소경로로 투여한다. 유효량은 유사한 환경에서 얻어진 결과들을 참조하고 통상적인 기술을 이용함으로써 쉽게 측정할 수 있다. 효과적인 투여량을 측정하기 위해서는: 환자의 종류; 크기, 연령, 및 일반적인 건강상태; 연관된 특정 질환; 질병의 위중도; 개개 환자의 반응; 투여된 특정 화합물; 투여방식; 투여된 제제의 생체이용 특성; 선택된 투여 레지먼; 및 부수적으로 사용된 의약등을 고려하여야 하며 고려할 사항이 상기 적시된 사항으로 한정되는 것은 아니다. 전형적인 전신 투여량은 1일에 0.1 mg/kg 내지 500mg/kg 체중으로서 상기량을 한번에 또는 수차례 나누어 투여한다. 바람직한 투여량은 5-1500mg/1일이다. 보다 바람직한 투여량은 25-750mg/1일이다. 바람직한 국소 투여량은 활성 화합물 0.001 내지 100중량%이다.
바람직하지 못한 증상 및 관련된 증상의 임상적 징후가 완화될 때까지 화합물을 충분한 기간동안 투여한다.
활성 화합물은 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 중에 심각한 독성 효 과가 부재하는 한도에서 생체내에서 상기 화합무르이 치료적 양을 환자에게 전달하는데 충분한 양으로 담지시켜 사용한다.
약물 조성물 중의 활성 화합물의 농도는 약물의 흡수, 불활성화 및 분비율 및 기술분야의 당업자에게 알려진 기타 인자에 의존한다. 뿐만 아니라, 투여수준도 경감시키고자 하는 증상의 위중도와 관련하여 다양하게 변할 수 있다. 특정 환자에 있어서는, 개개인의 필요 및 조성물의 투여자 또는 조성물 투여를 감독하는 자의 전문적인 판단에 따라 투여 레지먼이 조정되어야 하며, 본문에 특정된 투여량은 단지 예시적인 것일 뿐 청구된 조성물의 범위를 이에 한정하고자 하는 것은 아니다. 활성성분은 한꺼번에 또는 보다 적은 양으로 수회에 걸쳐 여러가지 시간대로 투여할 수 있다.
전신 투여용 활성 화합물의 바람직한 투여형태는 경구투여이다. 경우용 조성물은 일반적으로 불활성 담체 또는 식용가능한 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 또는 정제 형태로 압착된다. 경구치룔 투여 목적으로, 활성 화합물을 부형제에 혼입하여 정제, 트로키, 또는 캡슐 형태로 사용한다. 약학적으로 겸용가능한 결합제, 및/또는 보조 물질 역시 조성물의 일부로서 포함시킬 수 있다.
정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 다음 성분들 또는 유사한 속성을 갖는 화합물들을 함유할 수 있다: 미세결정성 셀룰로스, 트라가칸트검 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스와 같은 부형제, 알긴산, Primoge. 또는 옥수수 전분과 같은 붕괴제; 스테아르산 마그네슘 또는 Sterotes와 같은 윤활제; 콜로이드상 이산화규소와 같은 활택제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 똔느 오렌지 향과 같은 풍미제.
단위 투여 형태 (dosage unit form)이 캡슐일 경우, 이것은 상기 종류에 더해, 지방유와 같은 액상 담체를 함유할 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 예컨대 당의, 쉘락 또는 기타 엔테릭(enteric) 제제와 같은 투여 단위의 물리적 형상을 변형시키는 다른 원료를 함유할 수 있다.
화합물 또는 그의 염을 엘릭시르, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제, 츄잉검 등의 성분으로서 투여할 수 있다. 시럽제는 활성성분 뿐만 아니라, 감미제로서 수크로스 및 기타 방부제, 색소 및 착색제와 향료를 함유할 수 있다.
화합물은 또한 소망되는 작용을 방해하지 않는 다른 활성 물질 또는 소망되는 작용을 보강해주는 물질과 함께 혼합될 수도 있다. 활성 화합물은 심장혈관 질환의 치료에 사용되는 기타 의약제, 예컨대 프로부콜 및 니코틴산과 같은 지질 저해제; 아스피린과 같은 혈소판 응집 저해제; 쿠마딘과 같은 항혈전제; 바라파닐, 딜티아젬 및 니페디핀과 같은 칼슘 채널 차단제; 캡토프릴 및 에날로프릴과 같은 안지오텐신 전환효소 (ACE) 저해제, 프로파날롤, 터부탈롤, 및 라베탈롤과 같은 β-차단제를 비롯한 의약제와 병용될 수 있다. 이 화합물은 또한 이부프로펜, 인도메타신, 페노프로펜, 메페남산, 플루페남산, 설린닥과 같은 비스테로이드계 항염제와 병용하여 투여될 수도 있다. 이 화합물을 코르티코스테로이드와 함께 투여할 수도 있다.
비경구, 피하, 경피 또는 국소 투여를 위한 용액 또는 현탁제는 다음 성분들을 함유할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 염수용액, 고정된 오일, 폴리 에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 소듐 비설파이트와 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같이 등장성 조정을 위한 제제. pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기로 조정할 수 있다. 비경구 투여용 제제는 앰플, 1회용 시린지 또는 유리나 플라스틱으로 만든 다중 투여용 바이알에 봉입할 수 있다.
정맥투여할 경우, 바람직한 담체는 생리염수, 정균수, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ) 또는 포스페이트 완충염수 (PBS)이다.
바람직한 구체예에서, 활성 화합물을 이식편 및 마이크로인캡슐화된 전달계를 비롯한 서방형 제제와 같이, 몸으로부터 신속히 제거되지 않도록 화합물을 보호할 수 있는 담체와 함께 제조한다. 생체분해가능하고, 생체적합한 폴리머, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산을 들 수 있다. 이러한 제제를 제조하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이 물질들은 Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc.가 시판하기도 한다. 리포좀성 현탁액 (바이러스성 항원에 대한 모노클로날 항체에 의해 감염 세포에 표적화된 리포좀 포함) 역시 약학적으로 허용가능한 담체로서 바람직하다. 이들은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예컨대, 미국특허 제 4,522,811호 (본문에 참고삽입됨)의 방법에 의해 제조할 수 있다. 예컨대, 리포좀 제제는 적절한 지질(들)(예컨대 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 세트아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린, 및 콜레스테롤)을 무기용매에 용해시킨 다음 이를 증발시켜, 건조된 지질을 용기 표면에 박막으로서 남김으로써 제조한다. 이어서 화합물 수용액을 용기에 도입시킨다. 다음 용기를 휘휘 저어 용기벽으로부터 지질 물질을 떼어내고 지질 응집체를 분산시킴으로써 리포좀성 현탁액을 만든다.
국소 투여에 적합한 담체 또는 지지체는 로션, 현탁제, 연고, 크림, 겔, 정기제, 스프레이제, 분말제, 페이스트제, 서방성 피부 팻치, 직장 투여용 좌약제, 질제, 코점막 또는 구강점막제와 같은 통상적인 기술에 의해 제조할 수 있다. 상기 전신 투여용으로 적시한 물질 이외에도 전신 투여를 위해 농후제, 에몰리언트, 및 안정화제를 이용하여 국소용 조성물을 제조할 수 있다. 농후제로는 페트롤라툼, 밀랍, 잔탄검 또는 폴리에틸렌, 소르비톨과 같은 보습제, 미네랄 오일과 같은 에멀리언트, 라놀린 및 그의 유도체 또는 스쿠알렌을 들 수 있다.
VCAM-1의 발현에 의해 매개되는 질환의 치료방법 및 VCAM-1의 억제를 저해하는 화합물과 관련된 본 발명의 변형은 전술한 사항으로부터 당업자에게 자명할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위에 포함된다.

Claims (38)

  1. 다음 식으로 표시되는 화합물 또는 금속 양이온이나 염기의 부가로 형성되는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
    Figure 112008045415517-pct00082
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음 식으로 표시되는 것인 화합물.
    Figure 112008045415517-pct00083
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음 식의 약학적으로 허용되는 염의 형태인 것인 화합물.
    Figure 112008045415517-pct00084
  4. 삭제
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  7. 삭제
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  9. 제3항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 염은 금속 양이온으로 형성되는 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 금속 양이온은 아연, 칼슘, 비스무쓰, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴, 나트륨 및 칼륨으로 구성된 그룹에서 선택되는 것인 화합물.
  11. 제3항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염기의 부가로부터 형성되는 것인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 염기는 암모니아, N,N-디벤질에틸렌디아민, D-글루코사민, 테트라에틸암모늄 및 에틸렌디아민으로 구성된 그룹에서 선택되는 것인 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 다음 식의 화합물의 유효량 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 아테롬성 동맥경화증, 포스트-안지오플라스티 재협착, 관상동맥 질환, 협심증(angina) 및 소형 동맥 질환으로 구성된 군에서 선택되는 심혈관계질환 또는 염증질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
    Figure 112008045415517-pct00085
  16. 삭제
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  20. 제15항에 있어서, 지질 저해제, 혈소판 응집 억제제, 항혈전제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 및 β-차단제로 구성된 그룹에서 선택되는 다른 심혈관계 치료제를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
  21. 삭제
  22. 제15항에 있어서, 상기 염증 질환은 류마티스 관절염, 골관절염, 천식, 피부염, 다발성 골수염 및 건선으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  23. 제15항에 있어서, 다른 항염증 치료제를 더 포함하는 것인 약학 조성물.
  24. 제15항에 있어서, 상기 약학 조성물은 투여 단위인 것인 약학 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 투여 단위는 상기 화합물의 5 내지 1500 mg을 함유하는 것인 약학 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 상기 투여 단위는 상기 화합물의 25 내지 750 mg을 함유하는 것인 약학 조성물.
  27. 제15항에 있어서, 상기 약학 조성물은 피하 투여하기에 적합한 것인 약학 조성물.
  28. 제15항에 있어서, 상기 약학 조성물은 정맥내 투여하기에 적합한 것인 약학 조성물.
  29. 제15항에 있어서, 상기 약학 조성물은 복강내 투여하기에 적합한 것인 약학 조성물.
  30. 제15항에 있어서, 상기 약학 조성물은 근육내 투여하기에 적합한 것인 약학 조성물.
  31. 제15항에 있어서, 상기 약학 조성물은 비경구 투여하기에 적합한 것인 약학 조성물.
  32. 제15항에 있어서, 상기 약학 조성물은 경구 투여하기에 적합한 것인 약학 조성물.
  33. 제15항에 있어서, 상기 약학 조성물은 점막내 투여하기에 적합한 것인 약학 조성물.
  34. 제15항에 있어서, 상기 약학 조성물은 흡입 투여하기에 적합한 것인 약학 조성물.
  35. 제15항에 있어서, 상기 약학 조성물은 경피 투여하기에 적합한 것인 약학 조성물.
  36. 제15항에 있어서, 상기 약학 조성물은 국소 투여하기에 적합한 것인 약학 조성물.
  37. 삭제
  38. 삭제
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