PL207885B1 - Pochodna probukolu i kompozycja zawierająca pochodną probukolu - Google Patents

Pochodna probukolu i kompozycja zawierająca pochodną probukolu

Info

Publication number
PL207885B1
PL207885B1 PL343904A PL34390498A PL207885B1 PL 207885 B1 PL207885 B1 PL 207885B1 PL 343904 A PL343904 A PL 343904A PL 34390498 A PL34390498 A PL 34390498A PL 207885 B1 PL207885 B1 PL 207885B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
thio
bis
dimethylethyl
mmol
methylethyl
Prior art date
Application number
PL343904A
Other languages
English (en)
Other versions
PL343904A1 (en
Inventor
Patricia K. Somers
Lee K. Hoong
Charles Q. Meng
Original Assignee
Atherogenics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atherogenics Inc filed Critical Atherogenics Inc
Publication of PL343904A1 publication Critical patent/PL343904A1/xx
Publication of PL207885B1 publication Critical patent/PL207885B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/66—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfo, esterified sulfo or halosulfonyl groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna probukolu i kompozycja zawierająca pochodną probukolu. Wynalazek dotyczy kompozycji do inhibicji ekspresji VCAM-1 i w szczególności kompozycji do leczenia chorób mediowanych przez VCAM-1, w tym chorób sercowo-naczyniowych i zapalnych.
Choroba wieńcowa serca (CHD) pozostaje główną przyczyną śmierci w krajach przemysłowych. Podstawową przyczyną CHD jest miażdżyca tętnic, choroba charakteryzująca się odkładaniem lipidów na ściankach tętnic, co powoduje zwężanie światła naczyń i na koniec twardnienie układu naczyniowego.
Miażdżyca tętnic przejawiająca się w swej głównej klinicznej komplikacji, chorobie niedokrwieniowej serca, jest wciąż główną przyczyną śmierci w krajach przemysłowych. Powszechnie wiadomo obecnie, że miażdżyca tętnic może się zaczynać od lokalnego uszkadzania śródbłonka tętnicy, następnie namnażania komórek mięśni gładkich tętnicy z warstwy mięśniówkowej do warstwy błony wewnętrznej przy miejscu odkładania lipidu i akumulacji komórek piankowatych w uszkodzeniu. Wraz z rozwojem płytki miaż dż ycowej zamyka ona coraz większą część uszkadzanego naczynia i może na koniec prowadzić do niedokrwienia lub zawału. Tak więc jest pożądane opracowanie sposobów inhibicji postępu miażdżycy tętnic u pacjentów potrzebujących tego.
Choroba sercowo-naczyniowa jest związana z kilkoma czynnikami sprawczymi, które obejmują hipercholesterolemię, hiperlipidemię i ekspresję VCAM-1 w komórkach śródbłonka naczyń.
Ekspresja VCAM-1
Adhezja leukocytów śródbłonka jest podstawowym, wczesnym wydarzeniem w wielu stanach zapalnych, w tym miażdżycy tętnic, zaburzeń autoalergicznych oraz infekcji bakteryjnych i wirusowych. Rekrutacja leukocytów w śródbłonku rozpoczyna się, gdy receptory indukowalnych cząsteczek adhezyjnych na powierzchni komórek śródbłonka oddziałują z przeciwreceptorami na komórkach odpornościowych. Komórki śródbłonka naczyń określają, jaki typ leukocytów (monocytów, limfocytów lub krwinek obojętnochłonnych) ulega rekrutacji, przez selektywną ekspresję specyficznych cząsteczek adhezyjnych, takich jak cząsteczka adhezyjna komórki naczyniowej-1 (VCAM-1), cząsteczka adhezyjna międzykomórkowa-1 (ICAM-1), i E-selektyna. We wcześniejszym etapie uszkodzeń miażdżycowych tętnic występuje zlokalizowana śródbłonkowa ekspresja VCAM-1 i selektywna rekrutacja monojądrowych leukocytów dających ekspresję przeciwreceptora integryny VLA-4. Ze względu na selektywną ekspresję VLA-4 na monocytach i limfocytach, lecz nie krwinkach obojętnochłonnych, VCAM-1 jest ważny w mediacji selektywnej adhezji monojądrowych leukocytów. Dalsza konwersja leukocytów do piankowych makrofagów powoduje syntezę wielu zapalnych cytokin, czynników wzrostu i chemoatraktantów pomagających w propagacji rekrutacji leukocytów i płytek krwi, namnażaniu komórek mięśni gładkich, aktywacji komórek śródbłonka i syntezy substancji międzykomórkowej charakterystycznej dla dojrzewania płytki miażdżycowej.
VCAM-1 jest mediatorem w chronicznych zaburzeniach zapalnych takich jak astma, reumatoidalne zapalenie stawów i autoalergiczna cukrzyca. Np., wiadomo, że ekspresja VCAM-1 i ICAM-1 jest zwiększona u astmatyków. Pilewski, J.M., i in. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 1-3 (1995); Ohkawara, Y., i in., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 4-12 (1995). Ponadto, blokowanie receptorów integryny dla VCAM-1 i ICAM-1 (VLA-4 i LFA-1, odpowiednio) hamowało odpowiedź wczesnej i późnej fazy w modelu odpowiedzi alergicznej dróg oddechowych u uwrażliwionego albuminą jaja szczura. Rabb, 11. A., i in., Am. J. Respir. Care Med. 149, 1186-1191 (1994). Występuje także zwiększona ekspresja cząsteczek adhezji śródbłonkowej, w tym VCAM-1, w mikrounaczynieniu reumatoidalnej maziówki. Koch, A.E. i in., Lab. Invest. 64, 313-322 (1991); Morales-Ducret, J. i in., Immunol. 149, 1421-1431 (1992). Zobojętniające przeciwciała skierowane przeciw VCAM-1 lub jego odpowiedniemu receptorowi, VLA4, mogą opóźnić atak cukrzycy w modelu mysim (mysz NOD), które spontanicznie ulegają chorobie. Yang, X.D. i in., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 10494-10498 (1993); Burkly, L.C. i in., Diabetes 43, 523-534 (1994); Baron, J.L. i in., J. Clin. Invest. 93, 1700-1708 (1994). Monoklonalne przeciwciała wobec VCAM-1 mogą także mieć korzystny wpływ w modelach zwierzęcych odrzucenia aloprzeszczepu, sugerując, że inhibitory ekspresji VCAM-1 mogą mieć zastosowanie w zapobieganiu odrzucenia przeszczepu. Oroez, CG. i in., Immunol. Lett. 32, 7-12 (1992).
VCAM-1 ulega ekspresji w komórkach jako postać związana z błoną i jako postać rozpuszczalna. Postać rozpuszczalna VCAM-1 okazała się indukować chemotaksję śródbłonkowych komórek naczyń in vitro i stymulować angiogeniczną odpowiedź w rogówce szczura. Koch, A.F. i in., Nature 376, 517-519 (1995). Inhibitory ekspresji rozpuszczalnego VCAM-1 mają potencjalną wartość leczniPL 207 885 B1 czą w leczeniu chorób z silnym składnikiem angiogenicznym, w tym wzrostu i przerzutów nowotworu. Folkman, J., i Shing, Y., Biol. Chem. 10931-10934 (1992).
VCAM-1 ulega ekspresji w hodowanych ludzkich komórkach śródbłonka naczyń po aktywacji lipopolisacharydami (LPS) i cytokinami, takimi jak interleukina-1 (IL-1) i czynnik martwicy nowotworów (TNF-α). Te czynniki nie są selektywne wobec aktywacji ekspresji cząsteczki adhezyjnej komórki.
Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 5380747 Medforda i in. mówi o zastosowaniu ditiokarbaminianów, takich jak ditiokarbaminian pirolidyny do leczenia chorób sercowo-naczyniowych i innych chorób zapalnych.
Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 5750351 Medforda i in. oraz WO95/30415 Emory University opisują odkrycie, że polinienasycone kwasy tłuszczowe („PUFA”) i ich wodoronadtlenki („oksyPUFA”), które są ważnymi składnikami modyfikowanej utleniająco lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL), indukują ekspresję VCAM-1, lecz nie cząsteczki adhezyjnej międzykomórkowej-1 (ICAM-1) lub E-selektyny w ludzkich komórkach śródbłonka aorty, przez mechanizm, który nie jest mediowany cytokinami lub innymi niecytokinowymi sygnałami. Jest to fundamentalne odkrycie ważnego i dotąd nieznanego biologicznego szlaku w mediowanych VCAM-1 odpowiedziach immunologicznych.
W przykładach, kwas linolowy, kwas linolenowy, kwas arachidonowy, wodoronadtlenek linoleilu (13-HPODE) i wodoronadtlenek arachidonowy (15-HPETE) indukują na powierzchni komórki ekspresję genu VCAM-1, lecz nie ICAM-1 lub E-selektyny. Nasycone kwasy tłuszczowe (takie jak kwas stearynowy) i mononienasycone kwasy tłuszczowe (takie jak kwas oleinowy) nie indukują ekspresji VCAM-1, ICAM-1 lub E-selektyny.
Indukcja VCAM-1 przez PUFA i ich wodoronadtlenki kwasu tłuszczowego jest tłumiona przez ditiokarbaminiany, w tym ditiokarbaminian pirolidyny (PDTC). Wskazuje to, że indukcja jest mediowana utlenioną cząsteczką sygnałową, i że indukcja jest uniemożliwiona, gdy utlenianie cząsteczki jest zablokowane (to jest, utlenianie nie zachodzi), odwrócone (to jest, cząsteczka sygnałowa jest zredukowana), lub gdy zmodyfikowany sygnał redoks nie może w inny sposób oddziaływać z celem regulacji.
Komórki, które są chronicznie wystawiane na wyższe niż zwykłe poziomy polinienasyconych kwasów tłuszczowych lub ich utlenionych odpowiedników, mogą inicjować odpowiedź immunologiczną, która nie jest normalna i która nie jest proporcjonalna do zagrożenia, co prowadzi do stanu chorobowego. Nadmierne uczulenie komórek śródbłonka naczyń na PUFA i oksy-PUFA mogą przyspieszać tworzenie, np., płytki miażdżycowej.
W oparciu o te odkrycia, opisano w WO95/30415 sposób leczenia miażdżycy tętnic, poangioplastycznego nawrotu zwężenia, choroby wieńcowej tętnic, dusznicy bolesnej, choroby małych tętnic i innych chorób sercowo-naczyniowych, jak też zapalnych chorób nie będących sercowonaczyniowymi, które są mediowane VCAM-1, który obejmuje usuwanie, obniżanie stężenia, lub zapobieganie tworzeniu utlenionych polinienasyconych kwasów tłuszczowych, w tym między innymi utlenionego kwasu linolowego (C18/\912), linolenowego (C18/\6912), arachidonowego (C^5,8,11,14) i eikozatrienowego (C20\8,11,14).
Nie ograniczające przykłady nie będących sercowo-naczyniowymi zapalnych chorób, które są mediowane VCAM-1, obejmują reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie stawów i kości, astmę, zapalenie skóry i stwardnienie rozsiane.
Hipercholesterolemia i hiperlipidemia
Hipercholesterolemia jest ważnym czynnikiem ryzyka związanym z chorobą sercowonaczyniową. Lipoproteiny osocza są nośnikami lipidów w układzie krążenia. Lipoproteiny klasyfikuje się według ich gęstości: chilomikrony, lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL), lipoproteiny o niskich gęstościach (LDL) i lipoproteiny o dużej gęstości (HDL). Chilomikrony uczestniczą przede wszystkim w transportowaniu triglicerydów z pokarmu i cholesterolu z jelit do tkanki tłuszczowej i wątroby. VLDL dostarczają endogennie zsyntetyzowane triglicerydy z wątroby do tkanki tłuszczowej i innej. LDL transportuje cholesterol do tkanek obwodowych i reguluje poziom endogennego cholesterolu w tych tkankach. HDL transportuje cholesterol z tkanek obwodowych do wątroby. Cholesterol ze ścianek naczyń pochodzi prawie wyłącznie z LDL. Brown i Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97 (1980). U pacjentów z niskim poziomem LDL, rozwój miażdżycy tętnic jest rzadki.
Steinberg, i in., (N. Eng. J. Med. 1989; 320: 915-924) przypuszcza, że modyfikacja lipoproteiny o małej gęstości (LDL) do modyfikowanego utleniająco LDL (oksy-LDL) przez cząsteczki z reaktywnym tlenem jest głównym zdarzeniem inicjującym i propagującym miażdżycę tętnic. Utleniony LDL jest złożoną strukturą obejmującą co najmniej kilka chemicznie różnych utlenionych substancji, z których
PL 207 885 B1 każda, sama lub w kombinacji, może modulować aktywowaną cytokiną ekspresję genu cząsteczki adhezyjnej. Wodoronadtlenki kwasów tłuszczowych R, takie jak wodoronadtlenek linoleilu (13-HPODE), są wytwarzane z wolnych kwasów tłuszczowych przez lipoksygenazy i są ważnym składnikiem utlenionego LDL.
Zaproponowano, że utlenione lipidy tworzą się przez działanie systemu lipoksygenazy komórki i ż e utlenione lipidy są nastę pnie przenoszone do LDL. Istnieje wię c reakcja propagacji wewną trz LDL w środowisku katalizowanym przez metale przejś ciowe i/lub związki sulfhydrylowe. Poprzednie badania wykazały, że modyfikacja kwasu tłuszczowego hodowanych komórek śródbłonka może zmienić ich podatność na uszkodzenie przez utlenianie, podczas gdy uzupełnienie polinienasyconymi kwasami tłuszczowymi (PUFA) polepsza podatność na uszkodzenie przez utlenianie. Dodanie nasyconych lub mononienasyconych kwasów tłuszczowych do hodowanych komórek śródbłonka obniża ich podatność na uszkodzenie przez utlenianie, podczas gdy dodanie polinienasyconych kwasów tłuszczowych (PUFA) zwiększa podatność na uszkodzenie przez utlenianie.
Stosując analizę HPLC z odwróconymi fazami natywnych i zmydlonych ciekłych ekstraktów LDL, wykazano, że 13-HPODE jest głównym utlenionym kwasem tłuszczowym w LDL utlenionym przez aktywowane ludzkie monocyty. Chroniczne wystawienie na działanie utlenionego LDL daje utleniający sygnał do naczyniowych komórek śródbłonka, prawdopodobnie przez specyficzny wodoronadtlenek kwasu tłuszczowego, który selektywnie podwyższa indukowaną przez cytokinę ekspresję genu VCAM-1.
Poprzez mechanizm, który nie jest dobrze zdefiniowany, obszary ścianki naczynia predysponowane do miażdżycy tętnic korzystnie maskują cyrkulujący LDL. Poprzez słabo znany szlak komórki śródbłonkowe, mięśni gładkich i/lub zapalne przekształcają następnie LDL w oksy-LDL. W przeciwieństwie do LDL, który jest pobierany przez receptor LDL, monocyty chętnie pobierają oksy-LDL przez „oczyszczający” receptor, którego ekspresja, nie tak jak receptora LDL, nie jest inhibitowana ze wzrostem zawartości lipidów wewnątrzkomórkowych. Tak więc monocyty pobierają nadal oksy-LDL i stają się napełnionymi lipidami makrofagowymi komórkami piankowanymi, które tworzą pręgi tłuszczowe.
Istnieje wiele dowodów wykazujących, że hipercholesterolemia jest ważnym czynnikiem ryzyka związanym z chorobą serca. Np., w grudniu 1984 National Institute of Health Consensus Development Conference Panel stwierdził, że obniżenie wyraźnie podwyższonych poziomów cholesterolu we krwi (specyficznie poziomów we krwi lipoproteinowego cholesterolu o małej gęstości) zmniejszy ryzyko ataków serca wskutek choroby wieńcowej serca.
Typowo, cholesterol przenosi się we krwi ciepłokrwistych zwierząt w pewnych kompleksach lipid-białko, takich jak chilomikrony, lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości (VLDL), lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL), oraz lipoproteiny o wysokiej gęstości (HDL). Wiadomo powszechnie, że LDL działa w sposób, który bezpoś rednio powoduje odkł adanie cholesterolu LDL na ś ciankach naczyń krwionośnych i HDL działa w sposób, który powoduje zbieranie przez HDL cholesterolu ze ścianki naczynia i transportowanie do w ą troby, gdzie jest metabolizowany [Brown i Goldstein, Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med. 31, 97 (1980)]. Np., w różnych badaniach epidemiologicznych poziomy cholesterolu LDL korelują dobrze z ryzykiem choroby wieńcowej serca, podczas gdy poziomy cholesterolu HDL są odwrotnie powiązane z chorobą wieńcową serca [Patton i in., Clin. Chem. 29, 1980 (1983)]. Specjaliści powszechnie uznają, że obniżenie nienormalnie wysokich poziomów cholesterolu LDL jest skuteczną terapią nie tylko w leczeniu hipercholesterolemii, lecz także w leczeniu miażdżycy tętnic.
Ponadto istnieją dowody oparte na nadania na zwierzętach i laboratoryjnych, że utlenianie nadtlenkowe lipidu LDL, takiego jak części z nienasyconym kwasem tłuszczowym estrów cholesterylowych i fosfolipidów LDL, ułatwia akumulację cholesterolu w monocytach/makrofagach, które na koniec są transformowane w komórki piankowate i odkładają się w przestrzeni pod-śródbłonkowej ścianki naczynia. Akumulacja komórek piankowatych na ściance naczynia jest uważana za wczesne zdarzenie w tworzeniu płytki miażdżycowej. Sądzi się więc, że utlenianie nadtlenkowe lipidu LDL jest ważnym etapem wstępnym ułatwionej akumulacji cholesterolu w ściance naczynia i dalszego tworzenia płytki miażdżycowej. Np., wykazano, że monocyty/makrofagi pobierają i degradują natywny LDL ze względnie małą szybkością i bez znaczącej akumulacji cholesterolu. Przeciwnie, utleniony LDL jest rozpuszczany przez te monocyty/makrofagi ze znacznie większą szybkością i ze znaczącą akumulacją cholesterolu [Parthasarathy i in., J. Clin. Invest. 77, 641 (1986)]. Są więc pożądane sposoby powodowania inhibicji utleniania nadtlenkowego lipidu LDL u pacjenta potrzebującego tego.
PL 207 885 B1
Podwyższone poziomy cholesterolu są związane z pewnymi stanami chorobowymi, w tym nawrotem zwężenia, dusznicą bolesną, miażdżycą tętnic mózgowych i żółtymi kępkami. Jest pożądane opracowanie sposobu obniżania poziomu cholesterolu w osoczu u pacjentów chorujących lub zagrożonych rozwojem nawrotu zwężenia, dusznicy bolesnej, miażdżycy tętnic mózgowych i żółtymi kępkami, oraz innymi stanami chorobowymi związanymi z podwyższonymi poziomami cholesterolu.
Ponieważ stwierdzono, że hipercholesterolemia jest powodowana podwyższonym LDL (hiperlipidemią), próbuje się obniżenia poziomów LDL przez terapię dietetyczną. Istnieje kilka klas leków, które są zwykle stosowane do obniżania poziomów LDL, w tym środki maskujące kwasy żółciowe, kwas nikotynowy (niacyna) i inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylowego koenzymu A (HMG CoA). Probukol i pochodne fibratu są niekiedy stosowane jako pomocnicza terapia, zwykle w połączeniu z innymi terapiami lekowymi. Inhibitory reduktazy HMG CoA nazwano statynami lub wastatynami. Statyny są jednymi z najskuteczniejszych środków rynkowych na hypercholesterolemię, i obejmuj ą pravastatin (Pravchol, Bristol Myers Squibb), atorvastatin (Warner Lambert/Pfizer), simvastatin (Zocor, Merck), lovastatin (Mevacor, Merek), i fluvastatin (Lescol).
Dowody sugerują, że miażdżycowe działanie lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) może być częściowo mediowane przez ich utleniające modyfikowanie. Okazało się, że probukol ma silne właściwości przeciwutleniające i blokuje utleniającą modyfikację LDL. Zgodnie z tymi odkryciami, probukol w istocie okazał się spowalniać postępy miażdżycy tętnic u pozbawionych receptora LDL królików, jak opisał Carew i in. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84:7725-7729 (1987). Najprawdopodobniej, probukol jest skuteczny, ponieważ jest silnie rozpuszczalny w lipidach i jest transportowany przez lipoproteiny, chroniąc je przed uszkodzeniem utleniającym.
Probukol jest chemicznie spokrewniony z powszechnie stosowanym dodatkiem do produktów spożywczych 2,[3]-t-butylo-4-hydroksyanizolem (BHA) i 2,6-di-t-butylo-4-metylofenolem (BHT). Jego pełna chemiczna nazwa to 4,4'-(izopropyloidenoditio)bis(2,6-di-t-butylofenol).
Probukol stosuje się głównie do obniżania poziomów cholesterolu w osoczu u pacjentów z hipercholesterolemią. Probukol jest zwykle podawany w postaci tabletek dostępnych pod nazwą handlową Lorelco™. Niestety, probukol jest prawie nierozpuszczalny w wodzie i nie może być wstrzykiwany dożylnie. W istocie, probukol ma trudności z absorpcją w komórkach in vitro ze względu na słabą mieszalność z buforami i pożywkami dla kultur komórek. Stały probukol jest słabo absorbowany do krwi, i jest wydalany w zasadniczo niezmienionej postaci. Ponadto, postać tabletkowa probukolu jest absorbowana ze znacznie różniącymi się szybkościami i w różnych ilościach przez różnych pacjentów. W jednym z badań (Heeg i in., Plasma Levels of Probucol in Man After Single and Repeated Oral Doses. La Nouvelle Presse Medicale, 9:2990-2994 (1980)), szczytowe poziomy probukolu w osoczu okazały się różnić nawet o czynnik 20 od pacjenta do pacjenta. W innym badaniu, Kazuya i in. J. Lipid
Res. 32; 197-204 (1991) zauważyli włączanie mniej niż około 1 μg probukolu/106 komórek, gdy komórki śródbłonka są inkubowane przez 24 godziny z 50 μM probukolu.
Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 5262439 Parthasarathy'ego ujawnia analogi probukolu ze zwiększoną rozpuszczalnością w wodzie, gdzie jedna lub obie grupy hydroksylowe są zastąpione grupami estrowymi zwiększającymi rozpuszczalność w wodzie związku. W jednej odmianie, pochodną wybiera się z grupy obejmującej mono- lub di- probukolowy ester kwasu bursztynowego, glutarowego, adypinowego, seberowego, sebacynowego, azelainowego lub maleinowego. W innej odmianie, pochodną probukolu jest mono- lub di- ester, w którym ester zawiera grupę alkilową lub alkenylową, która zawiera grupę funkcyjną wybraną z grupy obejmującej grupę karboksylową, aminową, sól grupy aminowej, grupy amidowe, i grupy aldehydowe.
Seria francuskich patentów ujawnia, że pewne pochodne probukolu są środkami hipocholesterolemicznymi i hipolipemicznymi: Fr 2168137 (estry bis 4-hydroksyfenylotioalkanowe); Fr 2140771 (estry tetralinylofenoksyalkanowe probukolu); Fr 2140769 (pochodne kwasu benzofuryloksyalkanowego i probukolu); Fr 2134810 (bis-(3-alkilo-5-t-alkilo-4-tiazolo-5-karboksy)fenylotio)alkany; FR 2133024 (bis-(4-nikotynoiloksyfenylotio)propany; i Fr 2130975 (bis(4-(fenoksyalkanoiloksy)fenylotio)alkany).
Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 5155250 Parkera i in. ujawnia, że 2,6-dialkilo-4-sililofenole są środkami przeciw miażdżycy tętnic. Te same związki są ujawnione jako środki obniżające poziom cholesterolu w osoczu w publikacji PCT nr WO 95/15760, opublikowanej 15 czerwca 1995. Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 5608095 Parkera i in. ujawnia, że alkilowane 4-sililo-fenole inhibitują utlenianie nadtlenkowe LDL, obniżają poziom cholesterolu w osoczu, i inhibitują ekspresję VCAM-1, są więc przydatne w leczeniu miażdżycy tętnic.
PL 207 885 B1
Seria europejskich zgłoszeń patentowych Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha ujawnia fenolowe tioetery do stosowania w leczeniu stwardnienia tętnic. Europejskie zgłoszenie patentowe nr 348203 ujawnia fenolowe tioetery inhibitujące denaturację LDL i pochłanianie LDL przez makrofagi. Związki są przydatne jako środki przeciw stwardnieniu tętnic. Pochodne kwasu hydroksamowego tych związków ujawnia europejskie zgłoszenie patentowe nr 405788 i są one przydatne do leczenia stwardnienia tętnic, wrzodu, zapalenia i alergii. Karbamoilowe i cyjanowe pochodne fenolowych tioeterów ujawnia opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4954514 Kita i in.
Opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 4752616 Halla i in. ujawnia kwasy arylotioalkilofenylokarboksylowe do leczenia choroby zakrzepowej. Związki ujawnione są przydatne jako inhibitory agregacji płytek do leczenia między innymi zakrzepic wieńcowych lub mózgowych i inhibicji zwężenia oskrzeli.
Seria patentów Adira et Compagnie ujawnia podstawione kwasy fenoksyizomasłowe i estry przydatne jako przeciwutleniacze i środki hipolipemiczne. Ta seria obejmuje opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr 5206247 i 5627205 Regniera i in. (która odpowiada europejskiemu zgłoszeniu patentowemu nr 621255) i europejskiemu zgłoszeniu patentowemu nr 763527.
WO97/15546 Nippon Shinyaku Co. Ltd. ujawnia pochodne kwasu karboksylowego do leczenia miażdżycy tętnic, niedokrwieniowych chorób serca, zawału mózgu i nawrotu zwężenia po PTCA.
Dow Chemical Company jest właścicielem patentów na hipolipidemiczne 2-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)tiokarboksamidy. Np., opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr 4029812, 4076841 i 4078084 Wagnera i in., ujawniają te zwią zki do obniżania poziomu w osoczu lipidów, szczególnie cholesterolu i triglicerydów.
Przyjąwszy, że choroba sercowo-naczyniowa jest obecnie głównym powodem śmierci w Stanach Zjednoczonych, a 90% chorób sercowo-naczyniowych jest obecnie diagnozowane jako miażdżyca tętnic, istnieje silna potrzeba identyfikacji nowych sposobów i środków farmaceutycznych do jej leczenia. Ważna jest tutaj identyfikacja i manipulacja specyficznymi utlenionymi biologicznymi związkami działającymi jako selektywne regulatory ekspresji mediatorów procesów zapalnych, a w szczególności VCAM-1. Ogólniejszym celem jest identyfikacja selektywnych sposobów tłumienia ekspresji wrażliwych na utlenianie-redukcję genów lub aktywacji wrażliwych na utlenianie-redukcję genów, które są tłumione.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są więc nowe związki i kompozycje do leczenia chorób sercowo-naczyniowych i zapalnych; jako inhibitory utleniania nadtlenkowego lipidów LDL; jako środki przeciw miażdżycy tętnic; jako środki obniżające ilość lipidów LDL; do selektywnej inhibicji ekspresji VCAM-1; do leczenia choroby mediowanej przez ekspresję lub tłumienie genów wrażliwych na utlenianie-redukcję, np. receptora MCP-1, IL-6 i trombiny.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna probukolu o wzorze (I)
w którym:
Ra i Rb oznaczają C1-6 alkil, a Rc i Rd oznaczają H lub C1-6 alkil;
Z oznacza C(O)CH3 lub C(O)(CH2)nRh; gdzie n oznacza 1-10;
Rh oznacza C1-6 alkil; NH2; COOH; COOR; OH;
gdzie R oznacza C1-10 alkil;
lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
Korzystny jest związek, w którym Ra, Rb, Rc i Rd oznaczają t-butyl.
PL 207 885 B1
Korzystny jest związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystny jest związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystny jest związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystny jest związek o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, która zawiera jako substancję czynną związek według wynalazku.
Korzystnie kompozycja jest odpowiednia do podawania doustnego, do miejscowego lub przezskórnego podawania; do pozajelitowego, dożylnego, podskórnego, wewnątrzotrzewnowego, lub domięśniowego podawania, do podawania podśluzówkowego, do inhalacji.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jest stosowana do leczenia chorób mediowanych przez ekspresje VCAM-1 wybranych spośród zaburzenia zapalnego, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów, chorób sercowo-naczyniowych, leczenia miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia po plastyce naczynia, choroby wieńcowej, dusznicy bolesnej, choroby tętnic małego kalibru, astmy, zapalenia skóry, stwardnienia rozsianego, łuszczycy.
PL 207 885 B1
Kompozycja według wynalazku jest stosowana do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych i zapalnych u pacjenta potrzebują cego tego, obejmują cego podawanie pacjentowi skutecznej iloś ci związku o wzorze (I).
Inhibicja utleniania nadtlenkowego lipidu LDL u pacjenta potrzebującego tego obejmuje podawanie pacjentowi skutecznej przeciwutleniającej ilości związku o wzorze (I).
Sposób tłumienia ekspresji wrażliwego na utlenianie-redukcję genu lub aktywacji genu stłumionego przez wrażliwy na utlenianie-redukcję szlak obejmuje podawanie skutecznej ilości zapobiegającej utlenianiu utlenionego sygnału, a typowo, utlenieniu PUFA związku o wzorze (I). Przykładowe wrażliwe na utlenianie-redukcję geny, które są zaangażowane w prezentację odpowiedzi immunologicznej, obejmują między innymi geny powodujące ekspresję cytokin zaangażowanych w inicjowanie odpowiedzi immunologicznej (np., IL-1 (J), chemoatraktantów sprzyjających migracji komórek zapalnych do punktu uszkodzenia (np. MCP-1), czynników wzrostu (np., IL-6 i receptora trombiny), oraz cząsteczek adhezyjnych (np., VCAM-1 i E-selektyny).
Termin alkil, stosowany tutaj, jeśli nie podano inaczej, odnosi się do nasyconego prostego, rozgałęzionego, pierwszorzędowego, drugorzędowego, lub trzeciorzędowego węglowodoru C1 do C10, a konkretnie obejmuje metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, heksyl, izoheksyl, 3-metylopentyl, 2,2-dimetylobutyl i 2,3-dimetylobutyl.
Termin „-(CH2)n-” oznacza nasycony rodnik hydrokarbylodiylowy o prostym łańcuchu. Termin „n” jest zdefiniowany jako 1-10. Ugrupowanie „-(CH2)n-” oznacza więc metylen, 1,2-etanodiyl lub 1,3-propanediyl, itp.
Termin „zabezpieczony” stosowany tutaj, jeśli nie zdefiniowano inaczej, odnosi się do grupy, którą dodaje się do atomu tlenu, azotu lub fosforu dla zapobiegania dalszej reakcji lub w innych celach. Liczne grupy zabezpieczające tlen i azot są znane specjalistom w dziedzinie syntezy organicznej.
Termin chlorowiec, stosowany tutaj, obejmuje chlor, brom, jod i fluor.
Stosowany tutaj termin polinienasycony kwas tłuszczowy (PUFA) odnosi się do kwasu tłuszczowego (typowo C8 do C24) który ma co najmniej dwa wiązania alkenylowe, i obejmuje między innymi kwasy linolowy (^8Δ9,12), linolenowy (C18^6,9,12), arachidonowy (C2CĄ5,8,11,14).
Termin utleniony polinienasycony kwas tłuszczowy (oksy-PUFA) odnosi się do nienasyconego kwasu tłuszczowego, w którym co najmniej jedno z wiązań alkenylowych przekształcono w wodoronadtlenek. Przykładami są 13-HPODE i 15-HPETE.
Termin farmaceutycznie dopuszczalne sole lub kompleksy odnosi się do soli lub kompleksów zachowujących żądaną biologiczną aktywność związków według niniejszego wynalazku i wykazujących minimalne niepożądane toksykologiczne działanie. Nie ograniczającymi przykładami takich soli są (a) sole addycyjne kwasów tworzone z kwasami nieorganicznymi (np., kwasem chlorowodorowym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem azotowym, i tym podobnymi), i sole tworzone z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas bursztynowy, kwas jabłkowy, kwas askorbinowy, kwas benzoesowy, kwas garbnikowy, kwas pamowy, kwas alginowy, kwas poliglutaminowy, kwas naftalenosulfonowy, kwas naftalenodisulfonowy, oraz kwas poligalakturonowy; (b) sole addycyjne zasad tworzone z kationami metali takich jak cynk, wapń, bizmut, bar, magnez, glin, miedź, kobalt, nikiel, kadm, sód, potas i tym podobne, lub z kationem utworzonym z amoniaku, N,N-dibenzyletylenodiaminy, D-glukozaminy, tetraetyloamonu lub etylenodiaminy; lub (c) kombinacje (a) i (b); np., taninian cynku lub tym podobne. Także objęte tą definicją są farmaceutycznie dopuszczalne sole czwartorzędowe znane specjalistom w dziedzinie, które konkretnie obejmują czwartorzędową sól amoniową o wzorze -NR+A-, gdzie R jest taka, jak zdefiniowano powyżej i A oznacza przeciwjon, w tym chlorek, bromek, jodek, -O-alkil, toluenosulfonian, metylosulfonian, sulfonian, fosforan lub karboksylan (taki jak benzoesan, bursztynian, octan, glikolan, maleinian, jabłczan, cytrynian, winian, askorbinian, benzoesan, cynamonian, migdalan, benzylan i difenylooctan).
Choroby mediowane VCAM-1 obejmują, między innymi, miażdżycę tętnic, poangioplastyczny nawrót zwężenia, chorobę tętnic wieńcowych, dusznicę bolesną, chorobę małych tętnic, i inne choroby sercowo-naczyniowe, jak też nie będące sercowo-naczyniowymi choroby zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów i kości, astma, zapalenie skóry, stwardnienie rozsiane i łuszczyca.
Związki według wynalazku można wytwarzać stosując znane procedury i techniki, lub ich rutynowe modyfikacje. Ogólny syntetyczny schemat wytwarzania związków według wynalazku przedstaPL 207 885 B1 wiono na schematach A, B i C, na których wszystkie podstawniki, jeśli nie podano inaczej, są jak zdefiniowano uprzednio.
Schemat A
Syntezę startowego tiolu, 4-merkapto-2,6-di-t-butylofenolu, opisano w literaturze (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3129262 Laufera). Startowe halogenki alkili są dostępne w handlu lub wytwarzane z dostępnych w handlu substratów sposobami znanymi fachowcowi w dziedzinie.
Odpowiednią ilość 4-merkapto-2,6-di-t-butylofenolu rozpuszcza się w etanolu z wytworzeniem 0,5 M roztworu i potraktowano 1,2 równoważnika wodorotlenku sodu (5N roztwór wodny). Po 5 minutach dodaje się 1,2 równoważnika halogenku alkilu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Reakcję zatrzymuje się 1N HCl do pH 7, rozcieńcza wodą, ekstrahuje eterem i osusza nad siarczanem magnezu. Produkt oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Substraty do stosowania w ogólnej syntetycznej procedurze pokazanej na schemacie A są łatwo dostępne dla fachowca. Np., pewne substraty fenolowe dla różnych związków o wzorze (I), takie jak 2,6-di-t-butylo-4-merkaptofenol, opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3576883, opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3952064, opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3479407 i w japońskim zgłoszeniu patentowym nr 73-28425.
Ogólnie, fenol o strukturze (I) można wytwarzać rozpuszczając odpowiedni 2,6-dialkilo-4-tiofenol (lub odpowiednio zabezpieczone pochodne) w alkoholu, korzystnie w etanolu, następnie dodano chlorowcowany związek arylowy.
Substrat, 2,6-dialkilo-podstawiony tiofenol, można zabezpieczać dowolną z wielu grup zabezpieczających znanych fachowcowi w dziedzinie. Przykładami odpowiednich grup zabezpieczających fenol są etery, takie jak metoksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, tetrahydropiranyl, t-butyl i benzyl; etery sililowe, takie jak trimetylosilil i 1-butylodimetylosilil; estry, takie jak octan i benzoesan; węglany, takie jak metylowęglan i benzylowęglan; jak też sulfoniany, takie jak metanosulfonian i toluenosulfonian.
Następujące przykłady przedstawiają typowe syntezy, jakie opisano na schemacie A. Stosowane tutaj następujące terminy mają wskazane znaczenia: „g” odnosi się do gramów; „mmol” odnosi się do milimoli; „ml” odnosi się do mililitrów; „bp” odnosi się do temperatura wrzenia; „°C” odnosi się do stopni Celsjusza; „mm Hg” odnosi się do milimetrów słupa rtęci; „mp” odnosi się do temperatury topnienia; „mg” odnosi się do miligramów; „μΜ” odnosi się do stężenia mikromolowego; „ng” odnosi się do mikrogramów.
P r z y k ł a d 1
2.6- di-t-butylo-4-tio(4'(metylo)fenylo(metylokarboksylo)))fenol
Opis reakcji:
2.6- di-t-butylo-4-tiofenol (238 mg, 1 mmol) rozpuszczono w etanolu (0,7 ml) i ochłodzono do 0°C. Dodano 5N NaOH (0,6 ml, 3 mmol), następnie dodano kwas 4-(bromometylo)fenylooctowy (229 mg, 1 mmol). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i po 0,5 godziny reakcja zakończyła się. Reakcję zatrzymano 1N HCl (3,5 ml) i rozcieńczono eterem (25 ml). Warstwę eterową oddzielono i przemyto wodą (1 x 5 ml) i solanką (1 x 5 ml), osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Chromatografia nad żelem krzemionkowym i elucja mieszaniną 50:50 eter/heksan dała 170 mg (2,6-di-t-butylo-4-tio(4'(metylo)fenylo(metylokarboksylo)))fenolu). 1H NMR (CDCI3 400 MHz): δ 7,24 (s, 2 H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,20 (s, 1 H), 3,91 (s, 2 H), 3,59 (s, 2 H), 1,33 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 2
2.6- di-t-butylo-4-tio(4'-nitrobenzylo)fenol
Opis reakcji:
Roztwór 0,28 mmol (68 mg) 2,6-di-t-butylo-4-tiofenolu w 0,5 ml EtOH (denaturowanego) mieszano i potraktowano 0,3 mmol (0,06 ml) NaOH (5N w dejonizowanej wodzie) w temperaturze 0°C. Po wymieszaniu przez 5 minut dodano 0,29 mmol (62 mg) bromku 4-nitrobenzylu z wytworzeniem pomarańczowego roztworu. Postępy reakcji obserwowano metodą TLC (1:1 heksany-heksany-CH2CI2; wizualizacja UV i PMA/char). Bromek zużył się w czasie 2 godzin. Mieszaninę następnie zalano nasyconym NaCl-EtOAc. Warstwę wodną ponownie ekstrahowano 2 x 2 ml EtOAc; połączone warstwy organiczne osuszono nad bezwodnym MgSO4. Środek suszący usunięto przez odsączenie; rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej z wytworzeniem surowego oleju. Olej oczyszczono metodą preparatywnej cienkowarstwowej chromatografii (pTLC) stosując płytki 2 x 500 μm i mieszaninę 1:1 heksanyCH2Cl2 jako eluent. Żądany produkt, (2,6-di-t-butylo-4-tio(4'-nitrobenzylo)fenol) otrzymano z 86% wy10
PL 207 885 B1 dajnością (90 mg). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,04 (s, 2 H), 5,28 (s, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 1,34 (H).
P r z y k ł a d 3
2,6-di-t-butylo-4-tio(4'-nitrofenetylo)fenol
Opis reakcji:
0,48 mmol (115 mg) 2,6-di-t-butylo-4-tiofenol rozpuszczono i mieszano w 2 ml suchego THF. Mieszaninę potraktowano 0,67 mmol (27 mg) wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym) z wytworzeniem przejrzystego, ciemnożółtego roztworu. Dodano jodek 4-nitrofenetylu (0,49 mmol; 135 mg) z wytworzeniem ciemnobrunatnej mieszaniny, którą mieszano przez noc. Postę py reakcji obserwowano metodą TLC (3 x 10:1 heksany-CH2CI2; wizualizacja UV i PMA/char) i reakcję zgaszono (nasyconym NaCl-EtOAc) gdy zastały tylko ślady startowego jodku. Warstwę wodną ponownie ekstrahowano 2 x 5 ml EtOAc; połączone warstwy organiczne osuszono nad bezwodnym MgSO4. Filtracja dla usunięcia środka suszącego, następnie usunięcie rozpuszczalnika na wyparce obrotowej dała ciemnobrunatny olej. Oczyszczanie surowej substancji z użyciem chromatografii krążkowej (10:1 heksanyCH2Cl2; płytka 4 mm) dała 93 mg (wydajność 50%) 2,6-di-t-butylo-4-tio(4'-nitrofenetylo)fenolu. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,24 (s, 2 H), 5,26 (s, 1 H), 3,11 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,09 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,43 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 4
2,6-di-t-butylo-4-tio(3'-nitrobenzylo)fenol
Opis reakcji:
Chlorek 3-nitrobenzylu (0,42 mmol; 72 mg) i 2,6-di-t-butylotiofenol (0,42 mmol; 100 mg) rozpuszczono w 0,7 ml EtOH i potraktowano 92 μΐ NaOH (roztwór 5N). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 19,5 godziny, następnie zalano nasyconym NaCl i ekstrahowano EtOAc. Warstwę wodną ponownie ekstrahowano EtOAc (2 x 10 ml). Części organiczne zebrano, osuszono nad Na2SO4 i zatężono do żółtego oleju. Surową substancję umieszczono pod zmniejszonym ciśnieniem na 2 godziny. Oczyszczanie przeprowadzono metodą chromatografii krążkowej stosując 2 mm (SiO2) płytki i 4:1 heksany-EtOAc. Otrzymano 2,6-di-t-butylo-4-tio(3'-nitrobenzylo)fenol jako żółty olej (108 mg; wydajność 69%). 8,07 (pozorne d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,48 (AB d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (AB m, J = 7,6, 8,0 Hz, 1 H), 7,05 (s, 2 H), 5,27 (s, 1 H), 3,99 (s, 2 H), 1,34 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 5
2.6- di-t-butylo-4-tio(2',4'-dinitrobenzylo)fenol
Opis reakcji:
Chlorek 2,4-dinitrobenzylu (0,42 mmol; 91 mg) i 2,6-di-t-butylotiofenol (0,42 mmol; 100 mg) rozpuszczono w 0,7 ml EtOH i potraktowano 92 μl NaOH (roztwór 5N). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 19,5 godziny, następnie zalano nasyconym NaCl i ekstrahowano EtOAc (25 ml). Warstwę wodną ponownie ekstrahowano EtOAc (2 x 10 ml). Warstwy organiczne zebrano, osuszono nad Na2SO4 i zatężono do brunatnego oleju. Oczyszczanie oleju metodą chromatografii krążkowej stosując 2 mm płytkę (SiO2) i 4:1 heksany-EtOAc jako eluent dało 2,6-di-t-butylo-4-tio(2',4'-dinitrobenzylo)fenol jako żółty olej (37 mg; wydajność 21%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,74 (pozorne d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,98 (s, 2 H), 5,35 (s, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 1,34 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 6 (2,6-di-t-butylo-4-tio(4'-(trifluorometylo)benzylo)fenol
Opis reakcji:
Bromek 4-(trifluorometylo)benzylu (0,42 mmol; 100 mg) i 2,6-di-t-butylotiofenol (0,42 mmol; 100 mg) rozpuszczono w 0,7 ml EtOH i potraktowano 92 μl NaOH (roztwór 5N). Mieszanina reakcyjna stała się brunatna w czasie 30 minut i zaobserwowano strącanie. Mieszaninę mieszano przez 22 godziny, następnie zalano nasyconym NaCl i EtOAc. Warstwy wodne ekstrahowano ponownie 2 x 10 ml EtOAc. Połączone warstwy organiczne osuszono nad Na2SO4, następnie zatężono otrzymując brunatnawopomarańczowe ciało stałe. Oczyszczanie ciała stałego metodą chromatografii krążkowej z użyciem 4 mm płytki (SiO2) i 4:1 heksany-EtOAc jako eluentem dało (2,6-di-t-butylo-4-tio(4'-(trifluorometylo)benzylo)fenol jako żółte ciało stałe (140 mg; wydajność 84%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,48 (AB d, J= 8,0 Hz, 2 H), 7,20 (AB d, J= 8,0 Hz, 2 H), 7,01 (s, 2 H), 5,24 (s, 1 H), 3,93 (s, 2 H), 1,33 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 7
2.6- di-t-butylo-4-tio((2'-furano(karbonylohydroksy))-5-metylo)fenol
PL 207 885 B1
Opis reakcji:
2,6-di-t-butylo-4-tiofenol (0,49 mmol; 116 mg) rozpuszczono w suchym THF (2 ml), mieszano i potraktowano wodorkiem sodu (0,58 mmol; 23 mg; 60% dyspersja w oleju mineralnym). Powstał y żółty roztwór potraktowano 5-(chlorometylo)-2-pirośluzianem metylu (0,54 mmol; 95 mg). Brunatną mieszaninę mieszano przez 22 godziny, następnie zalano solanką. Ekstrakcja EtOAc (3x3 ml), połączenie warstw organicznych i osuszenie nad MgSO4, następnie usunięcie rozpuszczalnika na wyparce obrotowej dała surowy olej. Surowy produkt eluowano na 2 x 500 μm płytkach do preparatywnej cienkowarstwowej chromatografii (SiO2; 1:1 heksany-CH2Cl2 jako eluent) otrzymując spodziewany związek pośredni (132 mg; wydajność 72%). Związek pośredni (0,35 mmol; 132 mg) rozpuszczono w 4:1:1 MeOH-THF-H2O (3 ml), mieszano i potraktowano monohydratem LiOH (1,2 mmol; 50 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, następnie rozpuszczalnik usunięto otrzymując
2,6-di-t-butylo-4-tio((2'-furano(karbonylohydroksy))-5-metylo)fenol (94 mg; wydajność 74%) jako brązowe ciało stałe. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,21 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,19 (s, 2 H), 6,17 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 5,30 (br s, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 1,40 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 8
2.6- di-t-butylo-4-tio(4'-metylo-N,N-dimetylobenzenosulfonamido)fenol
Opis reakcji:
2.6- di-t-butylo-4-tiofenol (180 mg, 0,755 mmol) rozpuszczono w etanolu (1,5 ml) i następnie potraktowano 5N NaOH (0,15 ml, 0,75 mmol). Po 5 minutach dodano do reakcji bromek 4-(N,Ndimetylosulfonamido)benzylu (210 mg, 0,755 mmol) w etanolu (1,5 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Reakcję zalano 1N HCl do pH 7, rozcieńczono wodą (3 ml), ekstrahowano eterem (10 ml), oddzielono i osuszono nad MgSO4. Surową mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii nad żelem krzemionkowym z elucją mieszaniną 30:70 eter/heksan, następnie 40:60 eter/heksan. Odpowiednie frakcje zebrano otrzymując 160 mg żądanego produktu. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,08 (s, 2 H), 5,27 (s, 1 H), 2,69 (s, 6 H), 1,36 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 9
2.6- di-t-butylo-4-sulfinylo(4'-nitrobenzylo)fenol
Opis reakcji:
2.6- di-t-butylo-4-tio(3'-nitrobenzylo)fenol (157 mg, 0,42 mmol) rozpuszczono w chlorku metylenu (4,2 ml) i dodano mCPBA. Po 15 minutach mieszaninę rozcieńczono eterem (15 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 5 ml), następnie wodą (1 x 5 ml) i solanką (1 x 5 ml). Warstwę eterową osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Powstały olej poddano chromatografii krążkowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną z gradientem stężenia 30:70 eter/heksan do 80:20 eter/heksan. Odpowiednie frakcje zebrano (Rf=0,2, 80:20 eter/heksan) i zatężono otrzymując 50 mg sulfotlenku 2,6-di-t-butylo-4-tio(3'-nitrobenzylo)fenolu. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,07 (br s, 4 H), 5,57 (br s, 1 H), 4,13 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 4,01 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 1,36 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 10
2.6- di-t-butylo-4-(sulfonylo-(4'-nitrobenzylo))fenol
Opis reakcji:
2.6- di-t-butylo-4-tio(3'-nitrobenzylo)fenol (157 mg, 0,42 mmol) rozpuszczono w chlorku metylenu (4,2 ml) i dodano mCPBA. Po 15 minutach mieszaninę rozcieńczono eterem (15 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 5 ml), następnie wodą (1 x 5 ml) i solanką (1 x 5 ml). Warstwę eterową osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Powstały olej poddano chromatografii krążkowej na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną z gradientem stężenia 30:70 eter/heksan do 80:20 eter/heksan. Odpowiednie frakcje zebrano (Rf = 0,5, 80:20 eter/heksan) i zatężono otrzymując 72 mg produktu. 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,38 (s, 2 H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,84 (s, 1 H), 4,35 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 11
2.6- di-t-butylo-4-tio(4'-acetoksybenzylo)fenol
Opis reakcji:
Roztwór 2,6-di-t-butylotiofenolu (0,46 mmol; 110 mg) w suchym DMF (4,2 ml) potraktowano wodorkiem sodu (0,63 mmol; 25 mg; 60% dyspersja w oleju mineralnym) i pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Pomarańczową mieszaninę potraktowano octanem 4-(chlorometylo)fenylu (0,42 mmol; 77 mg) z utworzeniem rdzawo-brunatnego zabarwienia. Mieszani12
PL 207 885 B1 nę mieszano przez 6,5 godziny, następnie rozcieńczono EtOAc (20 ml) i przemyto dejonizowaną H2O (25 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym NaCl, następnie zatężono otrzymując surowy olej. Oczyszczanie metodą kolumnowej chromatografii (SiO2) z użyciem 4:1 heksany-EtOAc dało 2,6-di-tbutylo-4-tio(4'-acetoksybenzylo)fenol jako olej (38 mg; wydajność 21%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz):
δ 7,17 (AB d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,10 (s, 2 H), 6,97 (AB d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,23 (s, 1 H), 3,94 (s, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 1,37 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 12
2.6- di-t-butylo-4-tio(4'-metylobenzylo)fenol
Opis reakcji:
Roztwór 0,64 mmol (153 mg) 2,6-di-t-butylotiofenol w 1,6 ml suchego THF mieszano i potraktowano 0,85 mmol (34 mg) wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym) otrzymując ciemnopomarańczowo-brunatną mieszaninę. Dodano bromek 4-metylobenzylu (0,66 mmol; 122 mg). Mieszaninę mieszano przez noc. Postępy reakcji obserwowano metodą TLC (heksany; wizualizacja UV i PMA/char). Po około 24 godzinach obecność produktu wykryto w TLC (barwienie PMA dało niebiesko-czarną plamę). Reakcję zatrzymano stosując nasycony NaCl-EtOAc. Warstwę wodną ponownie ekstrahowano 2 x 5 ml EtOAc; połączone warstwy organiczne osuszono nad bezwodnym MgSO4, następnie przesączono dla usunięcia środka suszącego. Usuwanie rozpuszczalnika na wyparce obrotowej dało surowy olej, który eluowano dwukrotnie na 2 x 500 μm płytkach preparatywnej TLC (SiO2) stosując heksany. Produkt (2,6-di-t-butylo-4-tio(4'-metylobenzylo)fenol) wydzielono jako żółte ciało stałe z wydajnością 32% (70 mg). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,10 (s, 2 H), 7,07 (s, 4 H), 5,22 (s, 1 H), 3,94 (s, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,38 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 13
2.6- di-t-butylo-4-tio(4'-fluorobenzylo)fenol
Opis reakcji:
Roztwór 2,6-di-t-butylotiofenolu (0,46 mmol; 110 mg) w 0,7 ml EtOH potraktowano 92 μl NaOH (roztwór 5N). Brunatną mieszaninę potraktowano następnie bromkiem 4-fluorobenzylu (0,42 mmol; 52 μθ, następnie mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę zatrzymano nasyconym NaCl i ekstrahowano EtOAc (20 ml). Warstwę wodną ekstrahowano ponownie 2 x 10 ml EtOAc. Połączone warstwy organiczne osuszono nad Na2SO4, następnie zatężono otrzymując surowy produkt. Oczyszczanie MPLC (SiO2) stosując gradient rozpuszczalnika 100% heksanów do 19:1 heksany-EtOAc dało 119 mg produktu, który był zanieczyszczony początkowym tiolem. Dalsze oczyszczanie metodą preparatywnej cienkowarstwowej chromatografii (pTLC) z użyciem 2 x 500 μm płytki SiO2 i 19:1 heksany-EtOAc jako eluentu dało 2,6-di-t-butylo-4-tio(4'-fluorobenzylo)fenol (34 mg; wydajność 34%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,09 (AB t, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,07 (s, 2 H), 6,92 (AB t, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,23 (s, 1 H), 3,91 (s, 2 H), 1,36 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 14
2.6- di-t-butylo-4-tio(3'-propano(sulfonylohydroksy))fenol
Opis reakcji:
2.6- di-t-butylotiofenol (0,84 mmol; 200 mg) i kwas 3-bromopropanosulfonowy (0,92 mmol; 207 mg) rozpuszczono w EtOH i potraktowano 0,18 ml NaOH (roztwór 5N). Mieszaninę pozostawiono z mieszaniem na 90 godzin, następnie zalano 1 ml 0,3 N HCl i ekstrahowano 10 ml EtOAc. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, zatężono na SiO2 (wyparka obrotowa) i oczyszczono metodą MPLC stosując następujący gradient rozpuszczalnika: 100% CH2CI2, następnie 4:1 CH2Cl2-MeOH (100 ml), następnie 4:1 CH2Cl2-MeOH zawierający 0,4 ml AcOH. 2,6-di-t-butylo-4-tio(3'-propano(sulfonylohydroksy))fenol otrzymano jako białawe ciało stałe (126 mg; wydajność 42%). 1H NMR ((CD3)2SO, 400 MHz): δ 7,06 (s, 2 H), 2,88 (pozorne t, J = 7,2, 7,6 Hz, 2 H), 2,52-2,48 (m, 2 H), 1,88 (s, 2 H), 1,80 (pent, J = 7,2, 7,6 Hz, 2 H), 1,35 (s, 18 R). LRMS: jon ujemny ES 359 (M-H).
P r z y k ł a d 15
2.6- di-t-butylo-4-tio(5'-metylo-2'-((dimetyloamino)metylo)furano)fenol
Opis reakcji:
Roztwór disiarczku 2,6-di-t-butylo-4-tiofenolu (0,24 mmol; 112 mg) i 2-((dimetyloamino)metylo)5-(hydroksymetylo)furanu (0,13 mmol; 25 mg) w 2,4 ml suchego THF potraktowano 0,13 mmol (32 mg) tributylofosfiny. Mieszaninę mieszano przez ponad 60 godzin, następnie rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej otrzymując jasnożółty olej. Surowy olej oczyszczono metodą chromatografii krążkowej (2 mm płytka SiO2; 95:5 CH2Cl2-MeOH jako eluent) otrzymując 7,3 mg (wydajność 7,5%) tytułowego związku jako jasnożółte bezpostaciowe ciało stałe. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,17 (s, 2 H),
PL 207 885 B1
6,22 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 5,97 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 5,22 (br s H), 3,95 (s, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 2,37 (s, 6 H),
1,40 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 16
2.6- di-t-butylo-4-tio(3'-(dimetyloamino)propylo))fenol
Opis reakcji:
Roztwór 0,5 mmol (119 mg) 2,6-di-t-butylotiofenolu w 1,5 ml suchego DMF mieszano i potraktowano 0,55 mmol (22 mg) wodorku sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym). Dodano chlorowodorek chlorku 3-(dimetyloamino)propylu (0,5 mmol; 79 mg) i brunatną mieszaninę mieszano przez 2 dni. TLC (1:1 heksany-CH2CI2; wizualizacja UV i PMA/char) wykazała głównie substraty. Mieszaninę potraktowano 0,5 mmol NaOH (roztwór 5N), następnie mieszano przez noc. Analiza TLC wykazała pojawienie nowej substancji aktywnej w UV (niskie Rf; pasma). Reakcję zatrzymano nasyconym NaClEtOAc. Warstwę wodną ponownie ekstrahowano EtOAc i połączone warstwy organiczne osuszono nad bezwodnym MgSO4. Środek suszący usunięto przez odsączenie. Usuwanie rozpuszczalnika na wyparce obrotowej dało brunatny olej. Oczyszczanie metodą preparatywnej cienkowarstwowej chromatografii (pTLC) z,użyciem 2 x 500 μm płytek (SiO2) i EtOH jako eluentu dało 2,6-di-t-butylo-4-tio(3'-(dimetyloamino)propylo))fenol jako bladożółte ciało stałe (61 mg; wydajność 37%) 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7, 24 (s, 2 H), 5,20 (s, 1 H), 2,85 (t, J = 7,6, 7,2 Hz, 2 H), 2,37 (t, J = 7,6, 7,2 Hz, 2 H), 2,20 (s, 6 H), 1,77 (q, J = 7,6, 7,0 Hz, 2 H), 1,42 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 17
2.6- di-t-butylo-4-tio((1'-(acetoksy))pentylo)fenol
Opis reakcji:
2.6- di-t-butylo-4-tiofenol (0,84 mmol; 200 mg) rozpuszczono w 7,6 ml DMF i potraktowano 1,1 mmol (46 mg) NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym) otrzymując pomarańczową mieszaninę. Po 15 minutach dodano 0,76 mmol (0,12 ml) octanu 5-chloropentylu. Mieszaninę mieszano przez 25 godzin, następnie rozcieńczono 20 ml EtOAc i przemyto H2O (25 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką, następnie zatężono na wyparce obrotowej. Surową substancję oczyszczono metodą chromatografii krążkowej (2 mm płytka SiO2; 85:15 heksany-EtOAc jako eluent) otrzymując 2,6-di-t-butylo-4-tio((1'-(acetoksy))pentylo)fenol (93 mg; wydajność 30%) jako jasnożółte, bezpostaciowe ciało stałe. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,23 (s, 2 H), 5,20 (s, 1 H), 4,05 (pozorne t, J = 6,4, 7,2 Hz, 2 H), 2,83 (pozorne t, J = 6,8, 7,2 Hz, 2 H), 2,04 (s, 3 H), 1,66-1,58 (br m, 4 H), 1,50-1,42 (br m, 2 H), 1,43 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 18
2.6- di-t-butylo-1-metoksy-4-tio(4'-trifluorometylo)benzylo)benzen
Opis reakcji:
(2,6-di-t-butylo-4-tio(4'-(trifluorometylo)benzylo)fenol (60 mg, 0,15 mmol) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (0,75 ml), dodano 60% wodorek sodu w oleju mineralnym (9 mg, 0,225 mmol), następnie jodek metylu (0,014 ml, 0,225 mmol). Po 0,5 godziny reakcję zatrzymano 1N HCl (1 ml) i rozcieńczono eterem (10 ml). Warstwę eterową przemyto wodą (1 x 3 ml) i solanką (1 x 3 ml), osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Powstały olej oczyszczono metodą chromatografii krążkowej na żelu krzemionkowym z elucją heksanem, następnie 1:99 eter/heksan otrzymując 20 mg produktu. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,01 (s, 2 H), 3,93 (s, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 1,33 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 19
2.6- di-t-butylo-4-tio(4'-(metylo)fenylo(metylohydroksy)))fenol
Opis reakcji:
Związek z przykładu 1 (300 mg, 0,86 mmol) rozpuszczono w THF (17,2 ml) i ochłodzono do -78°C. Dodano siarczek borowodoro-dimetylu (2M w THF, 1,72 ml, 1,72 mmol) i mieszano przez noc pod azotem pozwalając się ogrzać łaźni chłodzącej do temperatury pokojowej. Mieszaninę ochłodzono do 0°C, dodano stężony HCl (0,5 ml) i mieszano przez noc. Rozpuszczalniki w mieszaninie reakcyjnej usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (25 ml), przemyto solanką (1 x 5 ml), 1N NaOH (1 x 5 ml) i solanką (1 x 5 ml). Warstwę octanu etylu osuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i poddano chromatografii nad żelem krzemionkowym z mieszaniną 40:60 eter/heksany otrzymując 198 mg produktu. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,12 (s, 4 H), 7,09 (s, 2 H), 5,21 (s, 1 H), 3,94 (s, 2 H), 3,84 (br s, 2 H), 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,36 (s, 18 H).
Związki o wzorze (I), w których Z tworzy grupę eterową, można wytwarzać znanymi procedurami i technikami, lub ich rutynowymi modyfikacjami. Ogólny syntetyczny schemat wytwarzania związ14
PL 207 885 B1 ków o wzorze (I), w których Z tworzy grupę eterową, przedstawiono na schemacie B, w którym wszystkie podstawniki, jeśli nie wskazano inaczej, są takie, jak zdefiniowano uprzednio.
Schemat B
Odpowiednią ilość probukolu (dostępny w handlu z Sigma Chemicals) w 0,1 M roztworze tetrahydrofuranu traktuje się 2 równoważnikami wodorku sodu i miesza w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 3 równoważniki pierwszorzędowego bromku lub jodku alkilu i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Reakcję zatrzymuje się 1N wodnym roztworem HCl i rozcieńcza octanem etylu. Wodną warstwę usuwa się i warstwę octanu etylu przemywa się wodą i następnie wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu. Roztwór octanu etylu osusza się nad siarczanem magnezu, przesącza grawitacyjnie lub próżniowo i następnie zatęża. Produkt oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze (I), w którym Z tworzy grupę eterową, jest traktowaniem probukolu pierwszorzędowym alkoholem zgodnie ze sposobem Mitsunobu (Synthesis, 1981, 1).
Drugi alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze (I), w którym Z tworzy grupę eterową, jest traktowaniem probukolu pierwszorzędowym bromkiem lub jodkiem alkilu w acetonitrylu w obecnoś ci fluorku potasu absorbowanego na tlenku glinu zgodnie ze sposobem Ando i in. (Bull. Chem. Soc. Jpn., 55, 1982, 2504-2507).
Związki o wzorze (I), w którym Z tworzy grupę estrową mogą być wytwarzane z wykorzystaniem procedur i technik dobrze znanych i rozumianych przez fachowca w dziedzinie. Ogólny schemat syntezy do wytwarzania związków o wzorze (I), w którym Z tworzy grupę estrową, przedstawiono na schemacie C, na którym wszystkie podstawniki, jeśli nie wskazano inaczej, są takie, jak zdefiniowano uprzednio.
Schemat C
Odpowiednią ilość probukolu w 0,1 M roztworze tetrahydrofuranowym traktuje się 2 równoważnikami wodorku sodu i miesza w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 3 równoważniki chlorku kwasowego lub bezwodnika kwasu i mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Reakcję zatrzymuje się 1N wodnym roztworem HCl i rozcieńcza octanem etylu. Warstwę wodną usuwa się i warstwę octanu etylu przemywa się wodą i następnie wodnym nasyconym roztworem chlorku sodu. Roztwór octanu etylu osusza się nad siarczanem magnezu, przesącza grawitacyjnie lub próżniowo i następnie zatęża. Produkt oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.
Substraty do stosowania w ogólnych procedurach syntezy wyjaśnionych na powyższych schematach reakcji są łatwo dostępne lub mogą być łatwo wytwarzane według standardowych technik i procedur. Probukol jest łatwo dostę pny z Sigma Chemicals.
Następujące przykłady przedstawiają typowe syntezy jak opisano na schematach B i C.
P r z y k ł a d 20
Ester metylowo-4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyloetylo)fenylowy kwasu pentanodiowego
Opis reakcji:
Probukol (2,8 g, 5,5 mmol) rozpuszczono w THF (25 ml), dodano 60% wodorek sodu w oleju mineralnym (528 mg, 13,2 mmol), następnie maślan metylu-chloroformylu (0,751 ml, 6,6 mmol). Po 2 godzinach reakcję zatrzymano metanolem (3 ml), nastę pnie wodą (10 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem (50 ml), zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną z gradientem stężenia 0:100 eter/heksany do 20:80 eter/heksany. Reakcja dała 500 mg produktu. 7,63 (s, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 5,82 (s, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,50 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,07 (pent, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,47 (s, 6 H), 1,44 (s, 18 H), 1,34 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 21
4-[[1-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)4-[(4-nitrofenylo)metoksy]fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenol
Opis reakcji:
Roztwór probukolu (0,19 mmol; 100 mg) w suchym DMF (1 ml) mieszano i potraktowano wodorkiem sodu (0,28 mmol; 11 mg; 60% dyspersja w oleju mineralnym) następnie jodkiem 4-nitrobenzylu (0,24 mmol; 63 mg). Mieszaninę mieszano przez 18 godzin, ze zmianą barwy na żółtozielony. Mieszaninę zalano solanką, następnie ekstrahowano 3 x 2 ml Et2O. Połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono na wyparce obrotowej otrzymując brunatny olej.
PL 207 885 B1
Oczyszczanie metodą chromatografii krążkowej (płytka 2 mm; 1:1 heksany-CH2CI2 jako eluent) dała produkt jako żółte ciało stałe (53 mg; wydajność 43%). 1H NMR (CDCI3, 4CC MHz): δ 8,C6 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,35 (s, 2 H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 6,79 (s, 2 H), 5,41 (s, 1 H), 3,13 (s, 2 H), 1,45-1,43 (nałożone s, 21 H), 1,14 (s, 21 H).
P r z y k ł a d 22
Ester mono-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowy] kwasu butanodiowego
Opis reakcji:
Do 5C ml kolby dodano probukol (1,C g, 1,93 mmol) i tetrahydrofuran (16 ml). Do roztworu dodano 6C% wodorek sodu w oleju mineralnym (C,23 g, 5,75 mmol). Do mętnej białej mieszaniny dodano bursztynowy bezwodnik (C,58 g, 5,8 mmol) w THF (12 ml). Mieszanina stała się ciemnopurpurowa i mieszano ją w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Ciemnopurpurową mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N HCl (25 ml) i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (5C ml). Organiczne ekstrakty osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując pomarańczowe ciało stałe, pomarańczowe ciało stałe rozpuszczono w eterze i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z gradientem stężenia 7C:3C heksan/eter do C:1CC heksan/eter. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono otrzymując białe ciało stałe. (17C mg, C,276 mmol, 14%). TLC (żel krzemionkowy, 6C:4C eter:heksan + 1C kropli HOAc, Rf = C,35); 1H NMR (CDCI3, 4CC MHz): δ 7,61 (s, 2 H), 7,43 (s, 2 H), 5,38 (s, 1 H), 2,97 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,45 (s, 8 H), 1,42 (s, 16 H), 1,32 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 23
Ester 5-nitro-4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyloetylo)fenylowy kwasu 2-furanokarboksylowego
Opis reakcji:
Roztwór C,39 mmol (2CC mg) probukolu w suchym THF (3,9 ml) potraktowano wodorkiem sodu (C,58 mmol; 23 mg; 6C% dyspersja w oleju mineralnym) i mieszano przez 1C minut w temperaturze pokojowej. Przejrzysta mieszanina stała się purpurowa po dodaniu chlorku 4-nitrofuroilu (C,77 mmol; 136 mg). Mieszaninę mieszano przez 47 godzin, przy czym stała się brunatna i zaobserwowano strącanie. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono Et2O (4C ml), przemyto H2O (15 ml), następnie osuszono nad Na2SO4 i zatężono na wyparce obrotowej otrzymując surowe, żółto-pomarańczowe ciało stałe. Oczyszczanie metodą chromatografii krążkowej (2 mm płytka SiO2; 1:1 heksany-CH2CI2 jako eluent) dało 4,4'-(izopropylidenoditio) [O-(5-nitro-2-furoilo)-2',6'-di-t-butylofenolo]-[2,6-di-t-butylofenol] (83 mg; wydajność 33%). 1H NMR (CDCI3, 4CC MHz): δ 7,7C (s, 2 H), 7,5C (d, J = 4,C Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,45 (s, 2 H), 5,39 (s, 1 H), 1,5C (s, 6 H), 1,45 (s, 14 H), 1,35 (s, 22 H).
P r z y k ł a d 24
Kwas 4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]2,6-dimetylofenoksy]butanowy
Opis reakcji:
4,4'-(izopropylidenoditio)[2',6'-di-metylofenolo][2,6-di-t-butylofenol] (C,55 mmol; C,24 g) rozpuszczono w suchym DMF (5,5 ml). Dodano do mieszaniny wodorek sodu (1,38 mmol; 33 mg), następnie 4-jodomaślan metylu (C,83 mmol; 188 mg). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4,5 godziny, przy czym stała się zielona. Reakcję zatrzymano C,3N HCl (około 6 ml) przy czym mieszanina stała się żółta. Rozcieńczono Et2O (25 ml), następnie przemyto H2O (1C ml) i solanką (1C ml). Roztwór osuszono nad MgSO4, następnie zatężono na wyparce obrotowej. Oczyszczanie metodą MPLC ((SiO2; rozpuszczalnik gradient: 1CC% heksany następnie 95:5 heksany-Et2O, następnie 9C:1C heksany-Et2O, następnie 8C:2C heksany-Et2O) dała żądany związek pośredni jako żółty olej (197 mg; wydajność 67%). Olej (C,35 mmol; 187 mg) rozpuszczono w mieszaninie 4:1:1 MeOH-THF-H2O (3,5 ml). Dodano monohydrat LiOH (1,C5 mmol; 44 mg) i mieszaninę mieszano przez 1,75 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono następnie C,1N HCl do pH 4. Ekstrakcja 3 x 15 ml EtOAc, następnie osuszenie połączonych ekstraktów nad MgSO4 i zatężenie na wyparce obrotowej dało surowy produkt. Oczyszczanie metodą MPLC (SiO2; gradient rozpuszczalnika: 1CC% heksanów do 6C:4C Et2O-heksany (zakwaszone śladami kwasu octowego) dała 4,4'-(izopropylidenoditio) [O-(Y-butyrylohydroksy)-2',6'-di-metylofenolo][2,6-di-t-butylofenol] jako żółtą pianę (1CC mg; wydajność 55%). 1H NMR (CDCI3, 4CC MHz): δ 7,44 (s, 2 H), 7,25 (s, 2 H), 5,38 (s, 1 H), 3,83 (pozorne t, J = 6,C Hz, 2 H), 2,68 (pozorne t, J = 8,C Hz, 2 H), 2,25 (s, 6 H), 2,14 (m, 2 H), 1,47 (s, 6 H), 1,45 (s, 18 H).
PL 207 885 B1
P r z y k ł a d 25
4-[[1-[[4-(4-aminobutoksy)-3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-dimetylo)fenol
Opis reakcji:
4,4'-(izopropylidenoditio)[2',6'-dimetylofenolo][2,6-di-t-butylofenol] (1,44 mmol; 622 mg) rozpuszczono w suchym DMF (14,4 ml) i potraktowano wodorkiem sodu (3,6 mmol; 144 mg). Dodano jodek tetrabutyloamoniowy (0,72 mmol; 266 mg) następnie (N-bromobutylo)ftalimid (2,2 mmol; 608 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin, przy czym stała się ciemnozielona. Mieszaninę zalano 0,3N HCl (6 ml), następnie rozcieńczono Et2O (100 ml). Przepłukano H2O (50 ml) i solanką (50 ml). Warstwę wodną potraktowano NaCl, następnie ekstrahowano ponownie Et2O. Połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4, następnie zatężono na wyparce obrotowej. Oczyszczanie metodą MPLC (SiO2; gradient rozpuszczalnika: 100% heksanów do 75:25 heksany-Et2O) dała żądany związek pośredni jako żółty-brunatny olej (750 mg; 82% wydajność). Związek pośredni (0,89 mmol; 563 mg) rozpuszczono w suchym DMF (8,9 ml) i potraktowano hydratem hydrazyny (27 mmol; 0,83 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 42 godziny. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 1N HCl (8,9 ml) i mieszano przez 1,5 godziny; dodano NaHCO3 dla ustawienia pH 7, następnie ekstrahowano EtOAc (2 x 15 ml) i osuszono nad MgSO4. Usuwanie rozpuszczalnika na wyparce obrotowej, następnie oczyszczanie metodą MPLC (SiO2; gradient rozpuszczalnika: 50:50 MeOH-CH2Cl2 do 49,5:49,5:1 MeOH-CH2CI2-NH4OH) dała 4,4'-(izopropylidenoditio)[O-(aminobutylo)-2',6'-dimetylofenolo][2,6-di-t-butylofenol] (93 mg; wydajność 21%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,42 (s, 2 H), 7,22 (s, 2 H), 5,55 (s, 1 H), 3,76 (pozorne t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,78 (pozorne t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,24 (s, 6 H), 1,83 (m, 2 H), 1,66 (m, 2 H), 1,45 (s, 6 H), 1,42 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 26
4-[[1-[[4-(4-aminobutoksy)-3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenol
Opis reakcji:
Probukol (9,7 mmol; 5 g) rozpuszczono w suchym DMF (14,5 ml) i potraktowano (N-bromobutylo)ftalimidem (13,6 mmol; 3,82 g) i KF na tlenku glinu (48,4 mmol; 7,03 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, następnie w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę przesączono przez lejek ze spiekiem i pozostałość przemyto H2O (10 ml) i Et2O (10 ml). Przesącz rozcieńczono Et2O (200 ml) następnie przemyto H2O (50 ml) i solanką (50 ml). Połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4 i zatężono na wyparce obrotowej. Oczyszczanie metodą MPLC (SiO2; gradient rozpuszczalnika: 100% heksanów do 80:20 heksany-Et2O) dało żądany związek pośredni jako brunatną pianę (346 mg; wydajność 5%). Związek pośredni (0,44 mmol; 314 mg) rozpuszczono w DMF (4,4 ml) i potraktowano hydratem hydrazyny (13 mmol; 0,41 ml) z powstaniem zielonego zabarwienia. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, następnie potraktowano 1N HCl (4,7 ml) i mieszano przez 1,5 godziny. Dodano NaHCO3 dla ustawienia mieszaniny na pH 7. Ekstrakcja 2 x 30 ml EtOAc, następnie przemycie organicznych ekstraktów solanką (20 ml), osuszenie nad MgSO4 i usuwanie rozpuszczalnika na wyparce obrotowej dało zieloną ciecz. Oczyszczanie metodą MPLC (SiO2; gradient rozpuszczalnika: 100% CH2CI2 do 90:10 CH2Cl2MeOH) dała 4,4'-(izopropylidenoditio)[O-(aminobutylo)-2',6'-di-t-butylofenolo][2,6-di-t-butylofenol] jako żółte ciało stałe (182 mg; wydajność 71%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2 H), 7,44 (s, 2 H), 5,28 (s, 1 H), 5,25 (br s, 2 H), 3,72-3,69 (m, 2 H), 2,92-2,88 (m, 2 H), 1,94-1,90 (m, 2 H), 1,73-1,69 (m, 2 H), 1,43 (s, 22 H), 1,40 (s, 20 H).
P r z y k ł a d 27
Ester 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo)tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowy kwasu 4-hydroksybutanowego
Opis reakcji:
Do roztworu związku z przykładu 22 (6,17 g, 10 mmol) w THF (200 ml) ochłodzonego do -78°C powoli dodano siarczek borowodoro-metylu (10 ml, 2 M roztwór w /THF). Powstałą mieszaninę mieszano przez noc pod azotem pozostawiając łaźnię chłodzącą do ogrzania do temperatury pokojowej. Następnie ochłodzono do 0°C, dodano chlorowodór (37%, 4 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę odparowano do pozostałości i podzielono pomiędzy octan etylu (100 ml) i solankę (100 ml). Fazę organiczną przemyto 1N roztworem wodorotlenku sodu (100 ml) i następnie solanką (100 ml), osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan) dała tytułowy związek jako pozostałość o dużej lepkości. KrystaPL 207 885 B1 lizacja z heksanów/dichlorometanu dała białe kryształy (5,5 g). Temperatura topnienia: 138-139°C.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,63 (s, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 5,38 (s, 1 H), 3,76 (t, 2 H), 2,79 (t, 2 H), 2,01 (m, 2 H), 1,47 (s, 6 H), 1,44 (s, 18 H), 1,34 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 28
Ester [4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo)tio)-1-metyloetylo]tio)-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]metylowy kwasu 2,2-dimetylo-propanowego
Do zawiesiny probukolu (5,17 g, 10 mmol) w acetonitrylu (30 ml) dodano piwalan chlorometylu (6,0 g, 40 mmol) i fluorek potasu (8,0 g, 40% na tlenku glinu). Powstałą mieszaninę mieszano pod azotem w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej przesączono i przepłukano dichlorometanem (100 ml). Przesącz przemyto solanką (100 ml), osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym (heksany/dichlorometan 4:1) dała tytułowy związek jako żółty olej (0,39 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,59 (s, 2 H), 7,45 (s,
H), 5,49 (s, 2 H), 5,38 (s, 1H), 1, 464 (s, 6 H), 1,457 (s, 18 H), 1,445 (s, 18 H), 1,28 (s, 9 H).
P r z y k ł a d 29
4-[[1-[[4-(4-aminobutoksy)fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenol
Opis reakcji:
Roztwór 4,4'-(izopropylidenoditio)[fenolo][2,6-di-t-butylofenolu] (0,18 mmol; 75 mg) w 2 ml suchego DMF mieszano i potraktowano 0,23 mmol (9 mg) wodorku sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym) otrzymując żółtą mieszaninę. Dodano N-(4-bromobutylo)ftalimid (0,22 mmol; 63 mg), następnie 0,22 mmol (33 mg) Nal. Mieszaninę ogrzewano do 120°C, z powstaniem ciemnozielonego zabarwienia. Po 24 godzinach TLC (SiO2; CH2CI2 jako eluent; wizualizacja UV, PMA/char) wykazała tylko ślady substratu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, następnie zalano po ml Et2O i nasyconego NaCl. Warstwę wodną ponownie ekstrahowano 3 ml Et3O; połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono na wyparce obrotowej otrzymując ciemnobrunatny olej. Oczyszczanie metodą kolumnowej chromatografii (SiO2; kolumna 20 x 170 mm; CH2CI2 jako eluent) dała żądany związek pośredni z wydajnością 69% (69 mg). Związek pośredni (0,11 mmol; 69 mg) rozpuszczono w 1 ml DMF i mieszano. Dodano hydrat hydrazyny (0,16 mmol; 8 μθ, powodując zmianę zabarwienia z żółtego do ciemnoniebiesko-zielonego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez tydzień, po czym stała się przejrzysto żółta. TLC wykazała obecność substratu. Dodano jeszcze hydrat hydrazyny (10,3 mmol; 0,5 ml); mieszaninę mieszano jeszcze 24 godziny, po czym substrat zużył się całkowicie. Mieszaninę zalano 12N HCl dla ustawienia pH na 3. Po wymieszaniu przez 5 minut, dodano nasycony NaHCO3 dla zobojętnienia kwasu (końcowe pH = 7). Dodano EtOAC i warstwę wodną ponownie ekstrahowano 2 x 2 ml EtOAc. Połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono na wyparce obrotowej. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (SiO2; kolumna 15 x 110 mm; EtOH jako eluent) otrzymując 4,4'-(izopropylidenoditio)[O-(aminobutylo)fenolo][2,6-di-t-butylofenol] (25 mg; wydajność 48%) jako żółte ciało stałe. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,42 (s, 2 H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 5,36 (br s, 1 H), 3,97 (br m, 2 H), 3,10 (br m, 2 H), 2,01-1,86 (nałożone m, 4 H), 1,43 (s, 24 H).
P r z y k ł a d 30
Kwas 4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]fenoksy]-butanowy
Opis reakcji:
Roztwór 4,4-(izopropylidenoditio)[fenolo][2,6-di-t-butylofenolu] (0,6 mmol; 242 mg) w 6 ml suchego DMF mieszano i potraktowano 1,3 mmol (53 mg) wodorku sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym) otrzymując brunatny roztwór. Mieszaninę reakcyjną potraktowano 0,9 mmol (131 μθ 4-jodomaślanem metylu. Postępy reakcji obserwowano metodą TLC stosując CH2CI2 jako eluent (wizualizacja UV, PMA/char). Po 24 godzinach, TLC ciemnozielonej mieszaniny wykazała głównie produkt. Mieszaninę zalano nasyconym NaCl i Et2O. Warstwę wodną ponownie ekstrahowano 2 x 6 ml Et2O; połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono na wyparce obrotowej otrzymując surowy olej. Kolumnowa chromatografia (SiO2; kolumna 20 x 185 mm) z użyciem CH2CI2 dała 232 mg (wydajność 77%) żądanego związku pośredniego, który rozpuszczono i mieszano w 3 ml mieszaniny 4:1:1 MeOH-THF-H2O. Bladożółty roztwór potraktowano 0,92 mmol (39 mg) monohydratu LiOH otrzymując zielonkawo-żółty roztwór. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do zużycia całego substratu (około 18 godzin) następnie potraktowano 12N HCl dla ustawienia pH na 2 (żółta mieszanina). Dodano Et2O (5 ml); warstwę wodną ponownie ekstrahowano 2 x 5 ml Et2O. Połączone warstwy organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono, następnie zatężono na wyparce obrotowej otrzymując surowe ciało stałe. Oczyszczanie metodą kolumnowej chromatografii (SiO2; kolumna 15 x
PL 207 885 B1
180 mm; 3:1 heksany-EtOH jako eluent) dała 4,4'-(izopropylidenoditio)[O-(Y-butyrylohydroksy)fenolo][2,6-di-t-butylofenol] jako olej (62 mg; wydajność 40%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,40 (s, 2 H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,35 (s, 1 H), 3,93 (br m, 2 H), 2,51 (br m, 2 H), 2,07 (br m, 2 H), 1,42 (s, 18 H), 1,25 (s, 6 H).
P r z y k ł a d 31
Kwas (4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]octowy
Opis reakcji:
Do dimetyloformamidu (1,5 ml) dodano probukol (0,5 g, 0,967 mmol) i 2-jodooctan etylu (0,31 g,
1,45 mmol) i 40% fluorek potasu na tlenku glinu (0,7 g) i mieszaninę mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem (25 ml), przesączono i przemyto wodą (2 x 5 ml). Warstwę eterową osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Powstały olej oczyszczono metodą krążkowej chromatografii na żelu krzemionkowym przez elucję 5:95 eter/heksany otrzymując 160 mg estru etylowego produktu. Ester etylowy rozpuszczono w THF:H2O:MeOH (4:1:1) (4 ml) i dodano LiOH-H2O (50 mg) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Reakcję zobojętniono 1N HCl i ekstrahowano eterem (2 x 10 ml), osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Chromatografia na żelu krzemionkowym elucja 50:50 eter/heksany dała 90 mg produktu. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,55 (s, 2 H), 7,40 (s,
H), 5,35 (s, 1 H), 4,40, (s, 2 H), 1,43 (s, 6 H), 1,41 (s, 9 H), 1,39 (s, 9 H).
P r z y k ł a d 32
Ester 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowy glicyny
Opis reakcji:
Do roztworu probukolu (3,0 g, 5,8 mmol) w THF (58 ml) dodano 60% wodorek sodu (1,16 g, 29,0 mmol) i reakcję mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano chlorek kwasowy ftaloiloglicyny i mieszaninę mieszano dodatkowe 0,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono następnie octanem etylu (150 ml), zatrzymano wodą (5 ml), następnie przemyto wodą (2 x 50 ml) i solanką (1 x 50 ml). Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Powstały olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 10% octan etylu/heksan, następnie 20% octan etylu/heksan otrzymując 610 mg estru ftaloiloglicyny. Ester ftaloiloglicyny rozpuszczono w DMF (8,6 ml) i dodano hydrat hydrazyny (0,136 ml, 2,34 mmol) i mieszaninę mieszano przez noc. Dodano 1N HCl (5 ml) i mieszaninę mieszano jeszcze 1 godzinę. Reakcję rozcieńczono octanem etylu (25 ml) i przemyto NaHCO3 (wodny) (1 x 10 ml). Warstwę octanu etylu osuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucja mieszaniną 1% metanol/chlorek metylenu, następnie 1,5% metanol/chlorek metylenu otrzymując 334 mg produktu. 7,64 (s, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 5,39 (br s, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 1,48 (s, 6 H), 1,44 (s, 18 H), 1,33 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 33
Ester mono[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowy] kwasu pentanodiowego
Opis reakcji:
Do 50 ml kolby dodano probukol (1,0 g, 1,93 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml). Do roztworu dodano 60% wodorek sodu w oleju mineralnym (0,16 g, 4 mmol). Do mętnej białej mieszaniny dodano bezwodnik glutarowy (0,170 g, 3 mmol) w THF (12 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N HCl (25 ml) i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (50 ml). Ekstrakty organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując żółty olej. Żółty olej rozpuszczono w eterze i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z gradientem stężenia 70:30 heksan/eter do 0:100 heksan/eter. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono otrzymując białe ciało stałe. 7,62 (s, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 5,37 (s, 1 H), 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,09 (m, 2 H), 1,47 (s, 6 H), 1,44 (s, 18 H), 1,43 (H).
P r z y k ł a d 34
Kwas 4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]-butanowy
Opis reakcji:
Probukol (5 g, 9,7 mmol) mieszano z 4-jodomaślanem metylu (3,1 g, 13,6 mmol) w DMP (15 ml). Do mieszaniny reakcyjnej dodano 40% fluorek potasu na tlenku glinu (7 g, 48 mmol) i mieszanie kontynuować w temperaturze pokojowej przez noc. Zieloną mieszaninę reakcyjną przesączono przez rozdzielacz, rozcieńczono octanem etylu (50 ml) i przemyto wodą (2 x 20 ml) i nasyconym wodnym
PL 207 885 B1 roztworem chlorku sodu (1 x 20 ml). Warstwę octanu etylu osuszono nad MgSO4, przesączono, zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przez elucję z gradientem stężenia 10:90 chlorek metylenu/heksan do 60:40 chlorek metylenu/heksan. Odpowiednie frakcje zebrano i zatężono otrzymując 442 mg białe ciało stałe. Ester metylowy rozpuszczono w THF:MeOH:H2O (4:1:1) (5 ml) i dodano wodorotlenek litu (63 mg, 1,5 mmol). Po 2,5 godziny reakcja zakończyła się i zalano ją 1N HCl (3 ml) i ekstrahowano octanem etylu (15 ml). Roztwór octan etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (3 ml), osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Chromatografia nad żelem krzemionkowym, z elucją gradientem rozpuszczalnika 10:90 eter/heksany do 50:50 eter//heksany dała 308 mg produktu. 7,53 (s, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 5,37 (s, 1 H), 3,77 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,55 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,16 (m, 2 H), 1,44 (s, 24 H), 1,41 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 35 a-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy)metylo]-oksiranometanol;
3-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]metylo]-oksiranometanol;
a-[[[3-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]metylo]oksiranylo]metoksy]metylo]-oksiranometanol
Do roztworu probukolu (5,16 g, 10 mmol) w acetonitrylu (50 ml) dodano diepoksyd 1,3-butadienu (1,6 ml, 20 mmol) i fluorek potasu (2,9 g, 20 mmol, 40% na tlenku glinu). Powstałą mieszaninę mieszano pod azotem w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wylano do dichlorometanu (150 ml), przemyto wodą (2 x 100 ml), osuszono nad magnezem i odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym (heksany/dichlorometan 2:1, 1:1, 1:2 i następnie dichlorometan) dała a-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy)metylo]-oksiranometanol (0,47 g), 3-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]metylo]-oksiranometanol (0,15 g) i a-[[[3-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]metylo]oksiranylo]metoksy]metylo]-oksiranometanol (0,05 g).
a-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy)metylo]-oksiranometanol: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,56 (s, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 5,38 (s, 1 H), 4,10-4,17 (m, 1 H), 3,83-3,97 (m, 2 H), 3,27-3,32 (m, 1 H), 2,83-2,94 (m, 2 H), 2,18 (br. s, 1 H),
1,46 (s, 6 H), 1,45 (s, 18 H), 1,44 (s, 18 H).
3- [[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]metylo]-oksiranometanol: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,56 (s, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 5,39 (s, 1 H), 4,38 (m, 2 H), 4,00 (m, 2 H), 3,89 (m, 2 H), 1,34-1,41 (m, 42 H).
a-[[[34[4-[[1-[[3,5-bfe(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bfe(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]metylo]oksiranylo]metoksy]metylo]-oksiranometanol: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,54 (s, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 5,39 (s, 1 H), 4,24 (br. m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 3,77 (br m, 1 H), 3,16 (m, 1 H), 3,06 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 2,85 (m, 2 H), 2,84 (m, 1 H), 2,75 (m, 2 H), 1,41-1,44 (m, 42 H).
P r z y k ł a d 36
4- [[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-(oksiranylometoksy)fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenol
Do roztworu probukolu (2,58 g, 5 mmol) w THF (50 ml) ochłodzonego do 0°C dodano glicydol (0,66 ml, 10 mmol), trifenylofosfinę (2,62 g, 10 mmol) i azodikarboksylan dietylu (1,57 ml, 10 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano pod azotem w temperaturze wrzenia przez 48 godzin i następnie odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym (heksany/dichlorometan 4:1,2:1) dała tytułowy związek jako pozostałość o dużej lepkości (1,01 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,56 (s, 2 H), 7,44 (s, 2 H), 5,39 (s, 1 H), 4,40 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,39 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 1,401,49 (m, 42 H).
P r z y k ł a d 37
N-[3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]-2-hydroksypropylo]glicyna
Do zawiesiny 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-(oksiranylometoksy)fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenolu (0,17 g, 0,28 mmol) w etanolu (10 ml) dodano glicynę (43 mg, 0,57 mmol) i trietyloaminę (1 ml). Powstałą mieszaninę mieszano pod azotem w temperaturze wrzenia przez noc. Mieszanina stała się roztworem po ogrzewaniu. Następnie ją odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol 10:1 do 1:1) dała tytułowy związek (99 mg). 1H-NMR
PL 207 885 B1 (400 MHz, CDCI3): 7,52 (s, 2 H), 7,43 (s, 2 H), 5,37 (s, 1 H), 4,58 (br. s, 1 H), 3,79 (br m, 2 H), 3,67 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 3,21 (m, 1 H), 3,13 (m, 1 H), 1,43 (s, 18 H), 1,41 (s, 6 H), 1,38 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 38
4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]-2-hydroksypropylo]-1,2,3-butanotriol
Do roztworu a-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy)metylo]-oksiranometanolu (0,15 g) w acetonitrylu (5 ml) dodano wodę (1 ml) i stężony kwas siarkowy (10 kropli). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin i następnie wylano do solanki (50 ml), ekstrahowano dichlorometanem (3 x 50 ml), osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/octan etylu 3:1) dała tytułowy związek jako bezbarwną pozostałość o dużej lepkości (26 mg). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,54 (s, 2 H), 7,43 (s, 2 H), 5,36 (s, 1 H), 4,27 (m, 2 H), 3,98 (m, 2 H), 3,75 (m, 2 H), 1,36-1,44 (m, 42 H).
P r z y k ł a d 39
4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-(3-etoksy-2-hydroksypropoksy)fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenol
3- [4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]-1,2-propanodiol
Do zawiesiny a-[[[3-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]metylo]oksiranylo]metoksy]metylo]-oksiranometanolu (0,32 g) w etanolu (10 ml) dodano 1N roztwór wodorotlenku sodu (1,5 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia przez trzy dni i następnie odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu (50 ml) i solankę (50 ml). Fazę organiczną przemyto solanką (50 ml), osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym (heksany/dichlorometan 1:1, dichlorometan i następnie dichlorometan/octan etylu 4:1) dała 3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]-1,2-propanodiol, (58 mg) i mieszaninę zawierającą 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-(3-etoksy-2-hydroksypropoksy)fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis (1,1-dimetyloetylo)fenol, który znów podano na kolumnę (heksany/octan etylu 5:1) i otrzymano 4-[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-(3-etoksy-2-hydroksypropoksy)fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenol w czystej postaci (52 mg).
4- [[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-(3-etoksy-2-hydroksypropoksy)fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1dimetyloetylo)fenol: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,55 (s, 2 H), 7,45 (s, 2H), 5,38 (s, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 3,83 (m, 2 H), 3,62 (m, 1 H), 3,57 (m, 2 H), 1,43-1,46 (m, 42 H), 1,22 (t, 3 H).
3- [4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]-1,2-propanodiol: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,56 (s, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 5,38 (s, 1 H), 4,32 (m, 1 H), 3,94 (dd, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,77 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 1,40-1,44 (m, 42 H).
P r z y k ł a d 40
4- [[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-etoksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenol
Ester etylowy kwasu (E)-3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]-2-propenowego
Ester etylowy kwasu (E)-3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-etoksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]-2-propenowego
Do roztworu probukolu (5,16 g, 10 mmol) w THF (50 ml) dodano propiolan etylu (1,2 ml, 12 mmol) i trietyloaminę (7 ml, 50 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano pod azotem w temperaturze wrzenia przez dwa dni. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wylano go do solanki (100 ml), ekstrahowano dichlorometanem (3 x 100 ml), osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym (heksany/dichlorometan 9:1 do prostego dichlorometanu) dała 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-etoksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)-fenol (0,51 g), ester etylowy kwasu (E)-3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-etoksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]-2-propenowego (0,37 g) i ester etylowy kwasu (E)-3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)-fenoksy]-2-propenowego (0,54 g).
4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-etoksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenol: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,52 (s, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 5,37 (s, 1 H), 3,76 (kwartet, 2 H), 1,391,45 (m, 45 H).
PL 207 885 B1
Ester etylowy kwasu (E)-3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]-2-propenowego: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,62 (s, 2 H), 7,44 (s, 2 H), 6,40 (d, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 4,23 (kwartet, 2 H), 1,47 (s, 6 H), 1,44 (s, 18 H), 1,42 (s, 18 H), 1,30 (t, 3 H).
Ester etylowy kwasu (E)-3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-etoksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]-2-propenowego: 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,62 (s, 2 H), 7,51 (s, 2 H), 6,40 (d, 1 H), 5,03 (d, 1 H), 4,23 (kwartet, 2 H), 3,76 (kwartet, 2 H), 1,25-1,48 (m, 48 H).
P r z y k ł a d 41
Ester mono[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-metoksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowy] kwasu butanodiowego
Opis reakcji:
Związek z przykładu 22 (1,13 g, 1,83 mmol) rozpuszczono w DMF (3,6 ml) i dodano 60% wodorek sodu (183 mg, 4,6 mmol), następnie 0,25 godziny później jodek metylu (0,342 ml, 5,5 mmol). Reakcję pozostawiono z mieszaniem na noc. Reakcję zatrzymano wodą (2 ml), rozcieńczono eterem (50 ml). Warstwę eterową przemyto wodą (2 x 10 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (1 x 10 ml), osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Kolumnowa chromatografia nad żelem krzemionkowym i elucja gradientem stężenia 0:100 eter/heksan do 40:60 eter/heksan dała 556 mg dimetylowanego produktu. Produkt rozpuszczono w THF:MeOH:H2O (4:1:1) (5 ml) i dodano wodorotlenek litu (63 mg, 1,5 mmol). Po 2,5 godzin reakcja zakończyła się i zatrzymano ją 1N HCl (3 ml) i ekstrahowano octanem etylu (15 ml). Roztwór octanu etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (3 ml), osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Chromatografia nad żelem krzemionkowym, z elucją gradientem rozpuszczalnika 10:90 eter/heksany do 50:50 eter/heksany dała 400 mg produktu. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,62 (s, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 5,37 (s, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 2,75 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,09 (m, 2 H), 1,46 (s, 6 H), 1,44 (s, 18 H), 1,42 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 42
4-[[1-[[4-[2-[4-(dimetyloamino)fenylo]etoksy]-3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenol
Opis reakcji:
Probukol (1,16 mmol; 600 mg) rozpuszczono w THF (11,6 ml) i potraktowano trifenylofosfiną (2,3 mmol; 608 mg), azodikarboksylanem dietylu (2,3 mmol; 0,37 ml) i alkoholem 4-(dimetyloamino)fenetylowym (2,3 mmol; 383 mg). Brunatną mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 41,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej otrzymując brunatny olej. Oczyszczanie metodą chromatografii dało 4,4'-(izopropylidenoditio)[O-(4-(dimetyloamino)fenetylo)-2',6'-di-t-butylofenol][2,6-di-t-butylofenol] jako olej (256 mg; wydajność 33%) 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,52 (s, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,74 (br d, J = 8,0 Hz, 2 H), 5,38 (s, 1 H), 3,84 (pozorne t, J = 8,0, 8,8 Hz, 2 H), 3,09 (pozorne t, J = 7,6, 8,8 Hz, 2 H), 2,93 (s, 6 H), 1,45-1,44 (nałożone s, 42 H).
P r z y k ł a d 43
4,4'-[(1-metyloetylideno)bis[tio[2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)-4,1-fenyleno]oksy-2,1-etanodiylo]]bis[N,N-dimetylobenzenamina
Opis reakcji:
Probukol (1,16 mmol; 600 mg) rozpuszczono w THF (11,6 ml) i potraktowano trifenylofosfiną (2,3 mmol; 608 mg), azodikarboksylanem dietylu (2,3 mmol; 0,37 ml) i alkoholem 4-(dimetyloamino)fenetylowym (2,3 mmol; 383 mg). Brunatną mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 41,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej otrzymując brunatny olej. Oczyszczanie metodą chromatografii dało 4,4'-(izopropylidenoditio)bis[(4-(dimetyloamino)fenetylo)-2,6-di-t-butylofenol] jako jasnoróżowe ciało stałe (155 mg; wydajność 16%) 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,50 (s, 4 H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 4 H), 6,74 (br d, J = 8,0 Hz, 4 H), 3,84 (pozorne t, J = 7,6, 8,8 Hz, 4 H), 3,09 (pozorne t, J = 8,0, 8,8 Hz, 4 H), 2,93 (s, 12 H), 1,43-1,42 (nałożone s, 42 H).
P r z y k ł a d 44
Mono[butanodionian 4-[(1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo)tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylu]-L-arginina
Opis reakcji:
Do roztworu związku z przykładu 22 (1,67 g, 2,7 mmol) w metanolu (30 ml) dodano L-argininę (0,47 g, 2,7 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i następnie przesączono. Przesącz odparowano i pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości eteru.
PL 207 885 B1
Następnie dodano heksany dla wytrącenia tytułowego związku. Przesączono go i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując białawe ciało stałe (1,75 g). Temperatura topnienia: 185-19C°C. 1H-NMR (4CC MHz, CDCI3): 7,6C (s, 2 H), 7,42 (s, 2 H), 5,37 (s, 1 H), 3,64 (br. s, 1 H), 3,11 (br. s, 2 H), 2,96 (br. s, 2 H), 2,58 (br. s, 2 H), 1,41-1,44 (m, 26 H), 1,23-1,31 (m, 2C H).
P r z y k ł a d 45
Kwas (E)-3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]-2-propenowy
Do roztworu estru etylowego kwasu (E)-3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]-2-propenowego, (C,16 g, C,26 mmol) w THF (5 ml) dodano wodę (2 ml) i monohydrat wodorotlenku litu (42 mg, 1 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia przez noc. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wylano ją do dichlorometanu (5C ml), przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym (heksany/octan etylu 4:1) dała tytułowy związek jako pozostałość o dużej lepkości (22 mg). 1H-NMR (4CC MHz, CDCI3): 7,63 (s, 2 H), 7,44 (s, 2 H), 6,52 (d, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 5,C8 (d, 1 H), 1,47 (s, 6 H), 1,44 (s, 18 H), 1,42 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 46
6-O-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-1,2:3,4-bis-O-(1-metyloetylideno)-a-D-galaktopiranoza
Do roztworu probukolu (2,58 g, 5 mmol) i 1,2,3,4-di-O-izopropylideno-D-galaktopiranozy (1,8 ml, 1C mmol) w THF (1CC ml) dodano trifenylofosfinę (2,62 g, 1C mmol) i azodikarboksylan dietylu (1,57 ml, 1C mmol). Powstałą mieszaninę mieszano pod azotem w temperaturze wrzenia przez 72 godziny. Odparowano ją. Chromatografia na żelu krzemionkowym (cykloheksan/octan etylu 3C:1) dała tytułowy związek (C,16 g). 1H-NMR (4CC MHz, CDCI3): 7,53 (s, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 5,6C (s, 1 H), 4,65 (m, 2 H), 4,35 (m, 4 H), 1,59 (s, 6 H), 1,44 (s, 18 H), 1,43 (s, 18 H), 1,37 (s, 6 H), 1,33 (s, 6 H).
P r z y k ł a d 47
4-[(1-[[4-[3-(dimetyloamino)propoksy]-3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenol
Opis reakcji:
Probukol (C,5 g, C,97 mmol) rozpuszczono w THF, ochłodzono do C°C i dodano 3-hydroksypropylodietyloaminę (C,287 ml, 1,94 mmol), następnie trifenylofosfinę (C,5C8 g, 1,94 mmol) i azodikarboksylan dietylu (C,31 ml, 1,94 mmol). Reakcję ogrzano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną i refluks kontynuowano przez 3C godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 2C:8C metanol/eter otrzymując produkt. 1H NMR (CDCl3, 4CC MHz): δ 7,52 (s, 2 H), 7,27 (s, 2 H), 3,74 (t, J = 1,6 Hz, 2 H), 2,56 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,C3 (pent, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,44 (q, J = 3,2 Hz, 4 H), 1,42 (s, 24 H), 1,25 (t, J = 3,3 Hz, 6 H).
P r z y k ł a d 48
N-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo)tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy)acetylo)glicyna
Opis reakcji:
Do kwasu [4-[[1-3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]2,6-bis-(1,1-dimetyloetylofenoksy)octowego (5C mg, C,C87 mmol) w chlorku metylenu (C,87 ml) dodano chlorowodorek estru etylowego glicyny (15,8 mg, C,11 mmol), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimidu (22 mg, C,11 mmol) i dimetyloaminopirydynę (28 mg, C,23 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc i chlorek metylenu odparowano. Mieszaninę rozcieńczono eterem (1C ml) i przemyto wodą (2 x 3 ml), osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Surową mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 5C:5C eter/heksan otrzymując 5C mg estru etylowego produktu. Ester etylowy rozpuszczono w THF:H2O:MeOH (2:1:1) (1 ml), dodano LiOH-H2O (15 mg) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę zobojętniono 1N HCl i ekstrahowano eterem (2 x 1C ml), osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując 25 mg produktu. 1H NMR (CDCI3, 4CC MHz): δ 7,56 (s, 2 H), 7,42 (s, 2 H), 5,39 (br s, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 4,22 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 1,44 (s, 6 H), 1,42 (s, 9 H), 1,39 (s, 9 H).
P r z y k ł a d 49
Kwas N-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy)acetylo]glutaminowy
PL 207 885 B1
Opis reakcji:
Do kwasu [4-[[1-3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis-(1,1-dimetyloetylofenoksy)-octowego (100 mg, 0,174 mmol) w chlorku metylenu (1,8 ml) dodano chlorowodorek estru dietylowego kwasu glutaminowego (54 mg, 0,22 mmol), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimidu (44 mg, 0,22 mmol) i dimetyloaminopirydynę (55 mg, 0,45 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc i chlorek metylenu odparowano. Mieszaninę rozcieńczono eterem (10 ml) i przemyto wodą (2 x 3 ml), osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Surową mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją mieszaniną 50:50 eter/heksan otrzymując 130 mg estru dietylowego żądanego produktu. Ester dietylowy rozpuszczono w THF:H2O:MeOH (2:1:1) (3 ml), dodano LiOH-H2O (100 mg) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę . Mieszaninę zobojętniono 1N HCl i ekstrahowano eterem (2 x 10 ml), osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono otrzymując 45 mg produktu. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,57 (s, 2 H), 7,42 (s, 2 H), 5,37 (s, 1 H), 4,83 (m, 1 H), 4,28 (s, 2 H), 2,56 (m, 2 H), 1,44 (s, 6 H), 1,43 (s, 9 H), 1,41 (s, 9 H).
P r z y k ł a d 50
Ester dietylowy kwasu N-[3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]-2-hydroksypropylo]-di-L-glutaminowego
Opis reakcji:
Do zawiesiny 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-(oksiranylometoksy)fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo) -fenolu (0,12 g, 0,20 mmol) i chlorowodorek estru dietylowego kwasu L-glutaminowego (0,24 g, 1 mmol) w etanolu (15 ml) dodano trietyloaminę (2 ml). Powstałą mieszaninę mieszano pod azotem w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Odparowano ją. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol 5:1) dała żółty olej, który ponownie podano na kolumnę (dichlorometan/metanol 10:1) otrzymując tytułowy związek jako białą pozostałość o dużej lepkości (16 mg). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,53 (s, 2 H), 7,42 (s, 2 H), 5,36 (s, 1 H), 4,90 (m, 1 H), 3,85 (m, 2 H), 3,55-3,75 (m, 7 H), 2,01 (m, 2 H), 1,39-1,42 (m, 48 H), 1,23 (m, 2 H).
P r z y k ł a d 51
Ester 4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]butylowy kwasu 2-propenowego
Do roztworu probukolu (2,58 g, 5 mmol) w THF (50 ml) dodano akrylan 4-hydroksybutylu (1,0 ml, 10 mmol), trifenylofosfinę (2,62 g, 10 mmol) i azodikarboksylan dietylu (1,57 ml, 10 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano pod azotem w temperaturze wrzenia przez dwa dni. Odparowano ją. Chromatografia na żelu krzemionkowym (heksany/dichlorometan 4:1) dała tytułowy związek jako brunatny olej (0,92 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,54 (s, 2 H), 7,46 (s, 2 H), 6,42 (dd, 1 H), 6,14 (dd, 1 H), 5,84 (dd, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 4,23 (t, 2 H), 3,75 (t, 2 H), 1,97 (m, 2 H), 1,82 (m, 2 H), 1,46 (s, 6 H), 1,45 (s, 18 H), 1,42 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 52
4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-(4-hydroksybutoksy)fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)-fenol
Do zawiesiny estru 4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]butylowego kwasu 2-propenowego (0,82 g) w metanolu (20 ml) dodano węglan potasu (0,5 g). Powstałą mieszaninę mieszano pod azotem w temperaturze pokojowej przez noc. Wylano ją do wody (50 ml), ekstrahowano dichlorometanem (2 x 50 ml), osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym (heksany/octan etylu 4:1) dała tytułowy związek jako bezbarwny olej (0,52 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,54 (s, 2 H),
7,46 (s, 2 H), 3,71-3,77 (m, 4 H), 1,96 (m, 2H), 1,72 (m, 2 H), 1,46 (s, 6 H), 1,45 (s, 18 H), 1,43 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 53
6-O-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-e-D-glukopiranoza
Do roztworu probukolu (1,8 g, 3,5 mmol) w THF (20 ml) dodano 1,2,3,4-tetra-O-actylo-e-Dglukopiranozę (1,0 g, 2,9 mmol), trifenylofosfinę (0,92 g, 3,5 mmol) i azodikarboksylan dietylu (0,55 ml,
3,5 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano pod azotem w temperaturze wrzenia przez dwie godziny. Odparowano ją. Chromatografia na żelu krzemionkowym (heksany/octan etylu 4:1) dała tytułowy związek jako białawe ciało stałe (0,92 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,53 (s, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 5,80 (d, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 5,33 (dd, 1 H), 5,16 (dd, 1 H), 4,90 (dd, 1 H), 4,19 (m, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 2,14 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 1,45 (s, 18 + 6 H), 1,38 (s,
H).
PL 207 885 B1
P r z y k ł a d 54
Ester 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowy kwasu 1-H-tetrazolo-1-butanowego
Do roztworu estru 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowego kwasu 4-hydroksybutanowego (6C mg, C,1 mmol) w THF (1C ml) dodano 1H-tetrazol (14 mg, C,2 mmol), trifenylofosfinę (52 mg, C,2 mmol) i azodikarboksylan dietylu (C,C3 ml, C,2 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano pod azotem w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Odparowano ją. Chromatografia na żelu krzemionkowym (heksany/octan etylu 4:1) dała tytułowy związek jako olej (57 mg). 1H-NMR (4CC MHz, CDCI3): 8,56 (s, 1 H), 7,64 (s, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 5,39 (s, 1 H), 4,84 (t, 2 H), 2,74 (t, 2 H), 2,47 (m, 2 H), 1,47 (s, 6 H), 1,45 (s, 18 H), 1,33 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 55
4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-[[3-hydroksy-1-propenylo)oksy]fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)-fenol
Do roztworu estru etylowego kwasu (E)-3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]-2-propenowego, (65 mg, C,1 mmol) w THF (15 ml) dodano wodorek glinowo-litowy (1 ml, 1 M roztwór w THF). Powstałą mieszaninę mieszano pod azotem w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano nasycony roztwór chlorku amonu (2C ml) i mieszaninę mieszano przez C,5 godziny. Ekstrahowano ją dichlorometanem (3 x 5C ml) i fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym (heksany/octan etylu 4:1) dała tytułowy związek jako olej (46 mg). 1H-NMR (4CC MHz, CDCI3): 7,61 (s, 2 H), 7,45 (s, 2 H), 5,99 (d, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 4,84 (m, 1 H), 4,46 (m, 2 H), 1,47 (s, 6 H), 1,45 (s, 18 H), 1,42.
P r z y k ł a d 56
N6-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]acetylo]-L-lizyna
Opis reakcji:
Do kwasu [4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]octowego (15C mg, C,26 mmol) w chlorku metylenu (1,8 ml) dodano chlorowodorek estru metylowego lizyny (79 mg, C,34 mmol), chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimidu (13C mg, C,67 mmol) i dimetyloaminopirydynę (82 mg, C,67 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc i chlorek metylenu odparowano. Mieszaninę rozcieńczono eterem (1C ml) i przemyto wodą (2 x 3 ml), osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Surową mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją 5C:5C eter/heksan, następnie 7C:3C eter/heksan, otrzymując 128 mg estru metylowego produktu. Ester metylowy rozpuszczono w THF:H2O:MeOH (2:1:1) (3 ml), dodano LiOH-H2O (5C mg) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę zatężono i oczyszczono nad żelem krzemionkowym z elucją mieszaniną 2C:8C metanol/heksan otrzymując 67 mg produktu. 7,58 (s, 2 H), 7,44 (s, 2 H), 6,86 (m, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 4,29 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,44 (m, 2 H), 2,1C (m, 2 H), 1,95 (m, 2 H), 1,82 (m, 2 H), 1,46 (s, 6 H), 1,44 (s, 9 H), 1,42 (s, 9 H).
P r z y k ł a d 57
6-O-[4-[(1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-D-glukopiranoza
Do zawiesiny 6-O-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-e-D-glukopiranozy (0,68 g) w metanolu (50 ml) dodano węglan potasu (1 g) i mieszaninę mieszano pod azotem w temperaturze pokojowej przez noc. Wylano ją do wody (200 ml), ekstrahowano octanem etylu (3 x 150 ml), przemyto solanką (100 ml), osuszono nad magnezem i odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol 10:1 do 5:1) dała tytułowy związek jako białawe ciało stałe (0,26 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,52 (s, 2 H), 7,44 (s, 2 H), 5,36 (s, 1 H), 5,31 (s) i 4,78 (br s, 1 H), 3,30-4,38 (br m, 6 H), 1,38-1,43 (m, 42 H).
P r z y k ł a d 58
6-O-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-D-glucytol
Do roztworu 6-O-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyoetylo)fenylo]-D-glukopiranozy (70 mg) w THF (5 ml) dodano borowodorek sodu i mieszaninę mieszano pod azotem w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie dodano nasycony roztwór chlorku amonu (2 ml) i mieszaninę mieszano jeszcze przez godzinę. Wylano ją do wody
PL 207 885 B1 (50 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (3 x 50 ml). Fazę organiczną osuszono nad magnezem i odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol 100:12) dała tytułowy związek jako białe ciało stałe (19 mg). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,54 (s, 2 H), 7,44 (s, 2 H), 5,36 (s, 1 H), 4,35 (m 1 H), 3,30-4,10 (m, 7 H), 1,40-1,44 (m, 42 H).
P r z y k ł a d 59
Ester 4-[[hydroksy(2-hydroksyfenoksy)fosfinylo]oksy]-4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowy kwasu butanowego
Do roztworu estru 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowego kwasu 4-hydroksy-butanowego (60 mg, 0,1 mmol) w pirydynie (1 ml) dodano fosforochlorek 1,2-fenylenu (21 mg, 0,11 mmol) i mieszaninę mieszano pod azotem w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Odparowano ją i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml). Dodano wodę (1 ml) i kwas octowy (0,5 ml) i mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny. Wylano ją do wody (50 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 50 ml). Fazę organiczną osuszono nad magnezem i odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol 5:1) dała tytułowy związek jako białe ciało stałe (21 mg). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): 7,58 (s, 2 H), 7,44 (s, 2 H), 7,15 (br. s, 1 H), 6,87 (br s, 2 H), 6,71 (br s, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 3,97 (br 1,2-fenylen. s, 2 H), 2,48 (br s, 2 H), 1,83 (br s, 2 H), 1,45 (s, 6 H), 1,43 (s, 18 H), 1,24 (s, 18 H).
P r z y k ł a d 60
Ester 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]-tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowy kwasu 4-hydroksy-3,3-dimetylo-butanowego
Opis reakcji:
Do kolby dodano probukol (2,3 g, 4,46 mmol) i tetrahydrofuran (23 ml). Do roztworu dodano 60% wodorek sodu w oleju mineralnym (0,23 g, 5,75 mmol). Do mętnej białej mieszaniny dodano bezwodnik 2,2-dimetylobursztynowy (1 g, 7,6 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Ciemnopurpurową mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N HCl (25 ml) i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (50 ml). Ekstrakty organiczne osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Surową mieszaninę produktów rozpuszczono w eterze i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z gradientem stężenia 70:30 heksan/eter do 0:100 heksan/eter. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono otrzymując 700 mg białego ciała stałego. Białe ciało stałe (214 mg, 0,332 mmol) rozpuszczono w THF (6 ml) i dodano siarczek borowodoro-dimetylu (2M w THF, 0,665 ml, 0,664 mmol) i mieszaninę mieszano przez 6 godzin. Reakcję zalano stężonym HCl (0,100 ml) i mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę rozcieńczono eterem (25 ml), przemyto wodą (1 x 5 ml), NaHCO3 (1 x 5 ml) i solanką (1 x 5 ml). Warstwę eterową osuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono. Krążkowa chromatografia na żelu krzemionkowym z elucją z gradientem stężenia od 100:0 heksan/eter do 50:50 heksan/eter dała 85 mg produktu. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,64 (s, 2 H), 7,46 (s, 2 H), 5,39 (s, 1 H), 3,48 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,73 (s, 2 H), 1,47 (s, 6 H), 1,45 (s, 9 H), 1,35 (s, 9 H), 1,11 (s, 6 H).
P r z y k ł a d 61
Ester 1-[4-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio)-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowy] kwasu 4-(sulfoksy)-butanowego
Opis reakcji:
Ester 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowy kwasu 4-hydroksy-butanowego (12,5 g, 20,75 mmol) rozpuszczono w DMF (150 ml) i dodano kompleks trójtlenku siarki z trimetyloaminą (12,5 g, 87,5 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Odparowano ją i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml), przemyto wodą (2 x 50 ml). Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (75 ml). Połączoną fazę organiczną osuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym (dichlorometan/metanol 10:1, 5:1) dała pozostałość, którą użyto w dalszym etapie reakcji.
Powyższy produkt rozpuszczono w THF (200 ml). Dodano NaOH (0,8 g, 20 mmol) w wodzie (5 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i następnie odparowano. Dodano do pozostałości 1N roztwór NaOH (200 ml) i mieszano przez 0,5 godziny. Przesączono go i zebrano żółtawe ciało stałe, które osuszono do stałej masy (9,23 g).
Związki o wzorze (I) stosuje się w inhibicji utleniania nadtlenkowego lipidów LDL i w inhibicji postępu miażdżycy tętnic u potrzebujących tego pacjentów.
Stosowany tutaj termin „pacjent” odnosi się do ciepłokrwistych zwierząt lub ssaków i w szczególności ludzi, którzy potrzebują opisanej tutaj terapii.
PL 207 885 B1
Poniższe przykłady ilustrują zastosowanie związków 1 o wzorze (I) według niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d 62
Selekcja lipidów i protokół określania IC50
Wytwarzanie HEPG2:
Z komórką HEPG2 rozpoczęto w 10 ml MEM, 10% FBS, 1 mM pirogronianu sodu. Komórki inkubowano w inkubatorze do kultur tkankowych. Komórki rozłożono na płytkach 4 x 96-dołkowych w MEM, 10% FBS, 1 mM pirogronianu sodu i pozostawiono w hodowli do około 50% zlewania, a następnie usunięto.
Traktowanie 1 dnia:
Komórki potraktowano żądanym stężeniem związków w 100 μl DMEM, 1% RSA przez 24 godziny. Związki rozpuszcza się w DMSO. Dla IC50 zakres stężeń wynosi 10 μM - 40 μM, z każdym stężeniem zastosowanym potrójnie.
Tego samego dnia, 4 x 96-dołkową płytkę NuncImmunoSorb powleka się 100 μl mysiego antyludzkiego monoklonalnego ApoB 1D1 (rozcieńczenie 1:1000 w 1XPBS, pH 7,4). Powlekanie prowadzi się przez noc.
ELISA ApoB 2 dnia:
Powleczoną płytkę przemywa się 3 razy 1 x PBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20. 100 μl wzorców dodaje się do wybranych dołków. Wzorce ApoB wytwarza się dla 6,25, 3,12, 1,56, 0,78, 0,39 ng i każde stężenie stosuje się potrójnie.
Dla próbek:
μl 1XPBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20 dodaje się do każdego dołka odpowiednio do próbki. 10 μl pożywki przenosi się z potraktowanych HEPG2 płytek na płytkę ELISA ApoB. Płytkę inkubuje się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, kołysząc łagodnie.
Przemyć powlekaną płytkę 3x 1XPBS, pH 7,4, - 0,05% Tween 20. Dodać 100 μl owczego antyludzkiego poliklonalnego ApoB z Boehringer Mannheim (rozcieńczenie 1:2000 w 1XPBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20) z Boehringer Mannheim. Inkubować w temperaturze pokojowej przez godzinę, kołysząc łagodnie. Przemyć powlekaną płytkę 3x 1XPBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20. Dodać 100 μl króliczej anty-owczej IgG (rozcieńczenie 1:2000 w 1XPBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20). Inkubować w temperaturze pokojowej przez godzin, kołysząc łagodnie. Przemyć powlekaną płytkę 3x 1XPBS, pH 7,4, -0,05% Tween 20. Dodać 100 μl substratu (10 ml destylowanej wody, 100 μl TMB (10 mg/ml) i 1 μl nadtlenku wodoru). Pozwolić na pojawienie się zabarwienia i zatrzymać reakcję 25 μl 8N kwasu siarkowego. Dołki odczytuje się MicroPlate Reader przy 450 nm. Wykreślić akumulację ApoB w pożywce jako procent kontrolnej dla każdej próbki i ich stężenia. Wartość IC50 otrzymuje się z wykresu.
P r z y k ł a d 63 Próba VCAM-1
Rozdzielanie komórek:
Dwie z czterech zlewających się płytek P150 trypsynuje się i komórki przenosi do stożkowej probówki do odwirowania 50 ml. Komórki peletkuje się, umieszcza w zawiesinie i zliczono stosując metodą wykluczania błękitu trypanowego.
Komórki umieszcza w zawiesinie w stężeniu 36000 komórek/ml i pobiera się 1 ml na dołek.
Komórki rozdziela się na 24-dołkowe płytki do kultur tkankowych. Komórki w każdym dołku powinny zlewać się w około 90-95% następnego dnia. Komórki nie powinny być starsze niż przejście 8. Wytwarzanie związków:
Związki rozpuszczalne w wodzie
Związki są początkowo selekcjonowane przy 50 μM i 10 μM. Roztwór podstawowy 50 mM każdego związku wytwarza się w pożywce kultury. Roztwór podstawowy rozcieńcza się do 5 mM i 1 mM. Gdy 10 μl 5 mM roztworu dodaje się do dołka (1 ml pożywki/dołek), końcowe stężenie będzie wynosiło 50 μM. Dodanie 10 μl 1 mM roztworu do dołka da końcowe stężenie 10 μM.
Związki nierozpuszczalne w wodzie
Związki nie przechodzące do roztworu w pożywce kultury umieszcza się w zawiesinie w DMSO w stężeniu 25 mM. Roztwór podstawowy rozcieńcza się do końcowego stężenia w pożywce kultury. Starą pożywkę odsysa się i dodaje się 1 ml nowej ze związkiem. Np., jeśli końcowe stężenie wynosi 50 μM, dodaje się 2 μl 25 mM roztworu podstawowego na mililitr pożywki kultury. 50 mM roztwór rozcieńcza się dla uzyskania niższych stężeń.
PL 207 885 B1
Dodawanie związków
Związki dodaje się do płytki (każdy związek podwójnie). Jedną płytkę przygotowuje się do ekspresji VCAM i jedną płytkę przygotowuje się do ekspresji ICAM.
Natychmiast po dodaniu związków, dodaje się TNF do każdego dołka. Zwykle do każdego dołka dodaje się 100 jednostek/ml TNF. Ponieważ każda partia TNF ma różną liczbę jednostek, każdą nową partię miareczkuje się dla określenia optymalnego stężenia. Tak więc stężenie będzie się zmieniać, jeśli stosuje się 100 jednostek/ml, rozcieńcza się TNF do 10 jednostek/ul i dodaje 10 μl do każdego dołka.
Płytki inkubuje się w temperaturze 37°C, 5% CO2 przez noc (około 16 godzin). Następnego dnia płytki sprawdza się pod mikroskopem dla sprawdzenia, czy występują wizualne oznaki toksyczności. Notuje się każdą śmierć komórki, rozpad lub zmiany morfologiczne, jak też nierozpuszczalne związki (cząstki lub zmętnienie).
P r z y k ł a d 64 Próba ELISA
W celu zbadania MCP-1, pożywkę (500 ul) zamraża się temperaturze -70°C. Przemyć komórki raz około 1 ml/dołek Hanks Balance Salt Solution (HBSS) lub PBS. Łagodnie usunąć roztwór przemywający i osuszyć płytkę na papierowych ręcznikach. Dodać 250 ul/dołek HBSS + 5% FCCS na płytkę (bez dołków pierwszych przeciwciał) lub 250 ul/dołek pierwszego przeciwciała rozcieńczone w HBSS + 5% FCS. Inkubować przez 30 minut w temperaturze 37°C. Przemyć dołki dwukrotnie 0,5 ml/dołek HBSS lub PBS i ostrożnie osuszyć płytki na papierowych ręcznikach po ostatnim przemyciu. Dodać 250 ul/dołek sprzężonego z HRP drugiego przeciwciała rozcieńczonego w HBSS +5% FCS do każdego dołka, w tym ślepych dołków (bez pierwszego przeciwciała). Inkubować w temperaturze 37°C przez 30 minut. Przemyć dołki cztery razy 0,5 ml/dołek HBSS lub PBS i ostrożnie osuszyć płytki na papierowych ręcznikach po ostatnim przemyciu. Dodać 250 ul/dołek roztworu substratu. Inkubować w temperaturze pokojowej w ciemności do wywołania odpowiedniego koloru (niebieskiego). Zanotować czas inkubacji (typowo 15-30 minut). Dodać 75 ul/dołek roztworu zatrzymującego (8N kwas siarkowy) i odczytać A450 nm.
Przeciwciała i roztwory
1. Roztwór substratu wytwarza się przed zastosowaniem i zawiera on:
wodę 10 ml
30% nadtlenek wodoru 1 ul
TMB (3,3',5,5'-tetrametylobenzydynę) 100 ul
Roztwór podstawowy TMB: do 10 mg TMB, dodać 1 ml acetonu. Trzymać w temperaturze 4°C chroniąc przed światłem.
2. Przeciwciało VCAM-1:
roztwór podstawowy 0,1 ug/ul końcowe stężenie 0,25 ug/ul
Zmieszać 25 ul roztworu podstawowego VCAM-1 (Southern Biotechnology) i 10 ml HBSS + 5%
FCS
3. Przeciwciało ICAM-1:
roztwór podstawowy 0,1 ug/ul końcowe stężenie 0,25 ug/ul
Zmieszać 25 ul roztworu podstawowego ICAM-1 (Southern Biotechnology) i 10 ml HBSS + 5% FCS
4. Drugie przeciwciało: sprzężona z HRP kozia anty-mysia IgG rozcieńczona 1:500
Zmieszać 20 ul roztworu podstawowego (Southern Biotechnology) i 10 ml HBSS + 5% FCS
Stopień inhibicji związków o wzorze (I) określono w próbach opisanych w przykładach 62-64.
Wyniki podano w tabeli 1.
T a b l i c a 1
Związek IC50 VCAM-1 lub % inhibicji przy [uM] LD50 IC50 ApoB/HepG2 lub % inhibicji przy [uM]
1 2 3 4
2,6-di-t-butylo-4-tio(4'(metylo)fenylo(hydroksykarbo- nylometylo)))fenol 80 200 7% przy 15
2,6-di-t-butylo-4-tio(4'-nitrobenzylo)fenol 10 200 27
2,6-di-t-butylo-4-tio(4'-nitrofenetylo)fenol 15 0,4 NE
PL 207 885 B1 cd. tablicy 1
1 2 3 4
2,6-di-t-butylo-4-tio(3- (hydroksykarbonylo)propylo)fenol 75 200 NE
2,6-di-t-butylo-4-tio(3',5'-di-t-butylo-4'-hydroksy (ester kwasu butanodiowego)fenol 6 50 NE
2,6-di-t-butylo-4-tio(4'(metylo) (hydroksykarbonylo)fenylo)fenol NE >100 NE
2,6-di-t-butylo-4-tio(2'-acetoksy-2'-metylopropylo)- fenol 50 NE
2,6-di-t-butylo-4-tio(3'-nitrobenzylo)fenoI 13 200 20
2,6-di-t-butylo-4-tio(2',4'-dinitrobenzylo)fenol 8 400 32
(2,6-di-t-butylo-4-tio(4'-(trifluorometylo)benzylo)fenol 5 300 16
2,6-di-t-butylo-4-tio((2'-(hydroksykarbonylo)furano)- -5-metylo)fenol 40 400 NE
2,6-di-t-butylo-4-tio(4'-metylo-N,N-dimetylobenzeno- sulfonamido)fenoI 20 350 31
2,6-di-t-butylo-4-sulfinylo(4'-nitrobenzylo)fenol 50 <100 NE
2,6-di-t-butylo-4-(sulfonylo-(4'-nitrobenzylo))fenol 40 100 25
2,6-di-t-butylo-4-tio(4'-acetoksybenzylo)fenol 18 75 40
2,6-di-t-butylo-4-tio(4'-metylobenzylo)fenol 75 22
2,6-di-t-butylo-4-tio(4'-fluorobenzylo)fenol 35 30
2,6-di-t-butylo-4-tio(3'-hydroksysulfopropylo)fenol 25% przy 50
2,6-di-t-butylo-4-tio(5'-metyIo-2'-((dimetyloamino)- metyl)furano)fenol 10 19
2,6-di-t-butylo-4-tio(3'-(dimetyloamino)propylo))fenol 30% przy 50 100
2,6-di-t-butylo-4-tio((1'-(acetoksy))pentylo)fenol 40% przy 50 100 30
2,6-di-t-butylo-1-metoksy-4-tio(4'-trifluorometylo)- benzylo)benzen NE <10
2,6-di-t-butylo-4-tio(4'-(metylo)fenylo(hydroksy- metylo)))fenol 15 50 53% przy 15
4-[[1-[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-[(4-nitrofenylo)- metoksy]fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]2,6-bis(1,1- -dimetyloetylo)-fenol 30% przy 50 >100 17% przy 15
Ester mono [4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenyIowy] kwasu butanodiowego 5,6 23 65% przy 15
ester 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyIoetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyIoetylo)fenylowy kwasu 5-nitro-2-furanokarbo- ksylowego 25 400 17% przy 15
kwas 4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydro- ksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]2,6-dimetylofenoksy]- butanowy 19 75 41% przy 15
PL 207 885 B1 cd. tablicy 1
1 2 3 4
4-[[1-[[4-(4-aminobutoksy)-3,5-bis(1,1-dimetylo- etylo)fenyIo]tio]-1-metyloetyIo]tio]2,6-bis(1,1-dime- tyloetylo)fenol 8 25
4-[[1-[[4-(4-aminobutoksy)-3,5-bis(1,1-dimetylo- etylo)fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]2,6-bis(1,1-dime- tyloetylo)fenol 9 25
ester 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowy kwasu 4-hydroksy-butanowego 6 250 81% przy 15
ester metylowy kwasu [4-([1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]-2,2-dimetylopropanowego 25% przy 25
4-[[1-[[4-(4-aminobutoksy)fenylo]tio]-1-metylo- etylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenol 5 12,5
kwas 4-[4-([1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyIoetylo]tio]fenoksy]-butanowy 19 >100 47% przy 15
Kwas [4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy- fenyIo]tio]-1-metyloetylo]tio]2,6-bis(1,1-dimetylo- etylo)fenoksy]octowy 10 50 NE
Ester 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowy kwasu 4-amino-4-okso-butanowego 8 25
ester 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-dimetylofenylowy glicyny 10% przy 20 35
ester mono[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]-2,6-dimetyIofenylo] kwasu butanodiowego 8 20
ester mono[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowo-metylowy kwasu butanodiowego 40% przy 100
4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowy ester glicyny 5 25 30% przy 5
ester (1-metyloetylideno)bis[tio[2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)-4,1-fenylenowy)] kwasu pentanodiowego NE 25
ester mono[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylo] kwasu pentanodiowego 8,7 25 70% przy 15
Kwas 4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydro- ksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetylo- etylo)fenoksy]-butanowego 11 25 77% przy 15
ester (1-metyloetylidyno)bis[tio[2,6-bi(1,1-dimetyloetyIo)-4,1-fenylenowy]] kwasu butanodiowego NE 25
dichlorowodorek estru (1-metyloetylideno)bis[bis[tio2,6-bis(1,1-dimetyIoetylo)-4,1-fenylenowego]]glicyny NE
PL 207 885 B1 cd. tablicy 1
1 2 3 4
a-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy- fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetylo- etylo)fenoksy]metylo]-oksiranometanol 45
3-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy- fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetylo- etylo)fenoksy]metylo]oksiranometanol >100 NE
a-[[[3-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy- fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetylo- etylo)fenoksy]metylo]oksiranylo]metoksy]metylo]- oksiranometanol 60
4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-(oksiranylometo- ksy)fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dime- tyloetylo)-fenol NE przy 50
N-[3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydro- ksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dime- tyloetylo)fenoksy]2-hydroksypropylo]-glicyna 16 50 45% przy 15
4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy- fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetylo- etylo)fenoksy]-2-hydroksypropylo]-1,2,3-butanotriol 6 20 6% przy 1
4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-(3-etoksy-2-hy- droksypropoksy)fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis- -(1,1-dimetyloetylo)-fenol 75
3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy- fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetylo- etyIo)fenoksy]-1,2-propanodiol 30 40% przy 15
4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-etoksyfenylo]tio]- -1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)-fenol NE przy 50
Ester etylowy kwasu (E)-3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dime- tyloetylo)-4-hydroksyfenyIo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6- -bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]-2-propenowego NE przy 50
Ester mono[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-metoksyfenyIo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowy] kwasu butanodiowego NE 89% przy 15
4-[[1-[[4-[2-[4-(dimetyloamino)fenylo]etoksy]-3,5- -bis(1,1-dimetyloetylo)fenylo]tio]metyloetylo]tio]-2,6- -bis(1,1-dimetyIoetylo)-fenol 55
4,4'-[(1-metyloetylideno)bis[tio[2,6-bis(1,1-dimetylo- etylo)-4,1-fenyleno]oksy-2,1-etanodiylo]]bis[N,N-di- metylobenzenamina NE
Mono[butanodionian 4-[(1-[[3,5-bis(1,1-dimetylo- etylo)-4-hydroksyfenylo)tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6- -bis(1,1-dimetyloetylo)fenylu]-L-arginina 15 50 93% przy 15
ester 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowo-metylowy kwasu pentanodiowego 80 NE
Kwas (E)-3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hy- droksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dime- tyloetylo)fenoksy]-2-propenowy 30 NE
PL 207 885 B1 cd. tablicy 1
1 2 3 4
6-O-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy- fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyIo- etylo)fenylo]-1,2:3,4-bis-O-(1-metyloetylideno)-a-D- -galaktopiranoza 45
4-[(1-[[4-[3-(dimetyloamino)propoksy]-3,5-bis(1,1-di- metyloetylo)fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1- -dimetyloetylo)fenol 22% przy 50
N-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetyIo)-4-hydro- ksyfenylo]tio]-1-metyloetylo)tio]-2,6-bis(1,1-dimety- loetylo)fenoksy)acetylo)glicyna 15 50 83% przy 15
Kwas N-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyIoetylo)-4-hy- droksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dime- tyloetylo)fenoksy)acetylo]glutaminowy 75 100 94% przy 15
Ester dietylowy kwasu N-[3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]-2-hydroksypropylo]di-L-glutaminowego 10 50
N-[4-[4[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydro- ksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dime- tyloetylo)fenoksy]-2,3-dihydroksybutylo]-glicyna 50 >100
N6-[3-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydro- ksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimety- loetylo)fenoksy]-2-hydroksypropylo]-L-lizyna 75 100
Ester 4-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenoksy]butylowy kwasu 2-propenowego 75
4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-(4-hydroksy butoksy)fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-di- metyloetylo)-fenol 125
6-O-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydro- ksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimety- loetylo)fenylo]-p-D-glukopiranoza 30% przy 50
Ester 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowy kwasu 1H-tetrazolo-1-butanowego 25% przy 50
4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-[[3-hydroksy-1- -propenylo)oksy]fenyIo]tio]-1-metyIoetylo]tio]-2,6- -bis(1,1-dimetyloetylo)-fenol 55
N6-[[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydro- ksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetylo- etylo)fenoksy]-acetylo]-L-lizyna 30% przy 50 NE
6-O-[4-[(1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy- fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetylo- etylo)fenylo]-D-glukopiranoza 10 50
6-O-[4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy- fenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetylo- etylo)fenylo]-D-glucytol 15 50
Ester 4-[[hydroksy(2-hydroksyfenoksy)fosfnylo]oksy]-4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowy kwasu butanowego 43 75
PL 207 885 B1 cd. tablicy 1
1 2 3 4
Ester 4-[[1-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio]-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowy kwasu 4-hydroksy-3,3-dimetylobutanowego 110 90% przy 15
Ester 1-[4-[[3,5-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksyfenylo]tio]-1-metyloetylo]tio)-2,6-bis(1,1-dimetyloetylo)fenylowy] kwasu 4-(sulfoksy)-butanowego 20 50 NE
NE - nie badano
Kompozycje farmaceutyczne
Ssaki i konkretnie ludzie, cierpiący na dowolną z powyżej opisanych stanów, mogą być traktowani przez miejscowe, układowe lub przeskórne podawanie kompozycji obejmującej skuteczną ilość związku o wzorze (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, ewentualnie w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku lub rozcieńczalniku.
Kompozycję podaje się podskórnie, dożylnie, dootrzewnowo, domięśniowo, pozajelitowo, doustnie, podśluzowkowo, przez inhalację, przezskórnie przez plaster powolnego uwalniania, lub miejscowo, w skutecznym zakresie dawek do leczenia traktowanego stanu. Skuteczną dawkę można łatwo określić stosując konwencjonalne techniki i obserwując wyniki otrzymywane w analogicznych okolicznościach. Przy określaniu skutecznej dawki rozważa się kilka czynników, w tym, między innymi: rodzaj pacjenta; jego wymiary, wiek i ogólne zdrowie; konkretny rodzaj choroby; stopień zaangażowania lub ostrość choroby; reakcję indywidualnego pacjenta; konkretny podawany związek; tryb podawania; charakterystykę biodostępności podawanego preparatu; wybrany reżim dawkowania; i stosowanie równoległego leczenia. Typowe dawki układowe dla wszystkich opisanych stanów wahają się od 0,1 mg/kg do 500 mg/kg masy ciała dziennie jako pojedynczą dzienną dawkę lub podzielone dzienne dawki. Korzystne dawki dla opisanych stanów wahają się od 5-1500 mg dziennie. Szczególnie korzystne dawkowanie dla żądanych stanów waha się w granicach 25-750 mg dziennie. Typowe dawkowanie dla miejscowego podawania waha się od 0,001 do 100% wagowych związku czynnego.
Związek podaje się przez czas dostateczny do złagodzenia niepożądanych objawów i klinicznych oznak związanych z leczonym stanem. Związek czynny jest włączany w farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik w ilości dostatecznej do dostarczenia pacjentowi leczniczej ilości związku in vivo w nieobecności poważnych efektów toksycznych.
Stężenie związku czynnego w kompozycji leku będzie zależało od szybkości absorpcji, dezaktywacji i wydalania leku, jak też innych czynników znanych specjalistom. Należy zauważyć, że wartości dawek będą się także wahać z ostrością łagodzonego stanu. Należy też rozumieć, że dla dowolnego konkretnego pacjenta, specyficzny reżim dawkowania powinien być zmieniany z czasem w zależności od indywidualnego zapotrzebowania i zawodowej oceny osoby podającej lub nadzorującej podawanie kompozycji i że podane tu zakresy dawek są tylko przykładowe i nie mają ograniczać zakresu lub praktyki zastrzeżonej kompozycji. Składnik czynny może być podawany od razu, lub może być podzielony na pewną liczbę mniejszych dawek podawanych w różnych odstępach czasu.
Korzystnym trybem podawania związku czynnego układowo jest sposób doustny. Doustne kompozycje będą ogólnie obejmować obojętny rozcieńczalnik lub jadalny nośnik. Może on być zamknięty w żelatynowych kapsułkach lub sprasowany w tabletki. Dla celów doustnego leczniczego podawania, związek czynny można wprowadzać z zaróbkami i używać w postaci tabletek, kołaczyków lub kapsułek. Farmaceutycznie zgodne środki wiążące i/lub adiuwanty można dołączać jako część kompozycji.
Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki i tym podobne mogą zawierać dowolne z następujących składników, lub związki o podobnej naturze: środek wiążący, taki jak mikrokrystaliczna celuloza, żywica tragakantowa lub żelatyna; zaróbkę, taką jak skrobia lub laktoza, środek dezintegrujący, taki jak kwas alginowy, Primogel, lub skrobia kukurydziana; środek smarujący, taki jak stearynian magnezu lub Sterotes; środek poślizgowy, taki jak koloidalny dwutlenek krzemu; środek słodzący, taki jak sacharoza lub sacharyna; albo środek smakowy, taki jak mięta pieprzowa, salicylan metylu lub zaprawa pomarańczowa.
Gdy jednostką dawki jest kapsułka, może zawierać, poza substancją powyższego typu, ciekły nośnik, taki jak olej tłuszczowy. Ponadto, postaci dawek jednostkowych mogą zawierać różne inne
PL 207 885 B1 substancją, która modyfikuje fizyczną postać jednostki dawki, np., powłoki cukru, szelaku lub innych środków jelitowych.
Związek lub jego sole można podawać jako składnik eliksiru, zawiesiny, syropu, wafla, gumy do żucia lub tym podobnych. Syrop może zawierać, poza aktywnymi związkami, sacharozę jako środek słodzący i pewne konserwanty, barwniki i środki smakowe.
Związek może także być zmieszany z innymi aktywnymi substancjami, które nie szkodzą potrzebnemu działaniu, lub z substancjami, które uzupełniają żądane działanie. Związki czynne można podawać w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu choroby sercowo-naczyniowej, w tym środkami obniżającymi poziom lipidów, takimi jak probukol i kwas nikotynowy; inhibitorami agregacji płytek, takimi jak aspiryna; środkami przeciwzakrzepowymi, takimi jak coumadin; blokerami kanału wapnia, takimi jak varapamil, diltiazem i nifedipine; inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE) takimi jak captopril i enalopril oraz β-blokerami, takimi jak propanalol, terbutalol i labetalol. Związki można także podawać w kombinacji z niesterydowymi środkami przeciwzapalnymi, takimi jak ibuprofen, indomethacin, fenoprofen, kwas mefenamowy, kwas flufenamowy, sulindac. Związek można także podawać z kortykosterydami.
Roztwory lub zawiesiny użyte do pozajelitowego, doskórnego, podskórnego lub miejscowego stosowania mogą obejmować następujące składniki: sterylny rozcieńczalnik, taki jak woda do zastrzyków, roztwór solanki, oleje roślinne, poli(glikole etylenowe), glicerynę, glikol propylenowy lub inne syntetyczne rozpuszczalniki; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub parabeny metylowe; przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu; środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki ustawiania toniczności, takie jak chlorek sodu lub dekstroza. pH może być ustawiane kwasami lub zasadami, takimi jak kwas chlorowodorowy lub wodorotlenek sodu. Pozajelitowe preparaty mogą być zamknięte w ampułkach, jednorazowych strzykawkach lub wielodawkowych fiolkach, wytworzonych ze szkła lub tworzywa.
Przy podawaniu dożylnym korzystne nośniki to fizjologiczna solanka, woda bakteriostatyczna, Cremophor ELTM (BASF, Parsippany, NJ) lub solanka buforowana fosforanem (PBS).
W korzystnej odmianie, związki czynne wytwarza się z nośnikami, które będą chronić związek przed szybką eliminacją z ciała, takimi jak preparaty do kontrolowanego uwalniania, w tym implanty i mikrokapsułkowane układy podawania. Można stosować biodegradujące, zgodne biologicznie polimery, takie jak octan etylenowinylu, polibezwodniki, kwas poliglikolowy, kolagen, poliortoestry i kwas polimlekowy. Sposoby wytwarzania takich preparatów będą oczywiste specjalistów. Substancje można także otrzymać handlowo z Alza Corporation i Nova Pharmaceuticals, Inc. Liposomowe zawiesiny (w tym liposomy kierowane do zainfekowanych komórek z monoklonalnymi przeciwciałami na wirusowe antygeny) są także korzystne jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki. Można je wytwarzać zgodnie ze sposobami znanymi specjalistom, np., jak opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4522811. Np., liposomowe preparaty można wytwarzać rozpuszczając odpowiednie lipidy (takie jak stearoilofosfatydyloetanolamina, stearoilofosfatydylocholina, arachadoilofosfatydylocholina i cholesterol) w nieorganicznym rozpuszczalniku, który następnie odparowuje się, pozostawiając cienką warstwę osuszonego lipidu na powierzchni pojemnika. Roztwór wodny związku wprowadza się następnie do pojemnika. Pojemnik odwirowuje się następnie ręcznie dla uwolnienia substancji lipidowej z boków pojemnika i zdyspergowania agregatów lipidów, tworząc w ten sposób zawiesinę liposomową.
Odpowiednie nośniki do stosowania miejscowego można wytwarzać konwencjonalnymi technikami, i są to mleczka, zawiesiny, maści, kremy, żele, nalewki, aerozole, proszki, pasty, plastry na skórę powolnego uwalniania, czopki do nakładania na śluzówkę odbytu, pochwy, nosa lub ust. Poza innymi substancjami wymienionymi powyżej do układowego podawania, można stosować środki zagęszczające, środki zmiękczające i stabilizatory do tworzenia miejscowej kompozycji. Przykłady środków zagęszczających obejmują wazelinę, wosk pszczeli, żywicę ksantanową lub polietylen, środki osuszające, takie jak sorbitol, środki zmiękczające, takie jak olej mineralny, lanolina i jej pochodne, lub skwalen.

Claims (18)

1. Pochodna probukolu o wzorze (I) w którym:
Ra i Rb oznaczają C1-6 alkil, a Rc i Rd oznaczają H lub C1-6 alkil;
Z oznacza C(O)CH3 lub C(O)(CH2)nRh; gdzie n oznacza 1-10;
Rh oznacza C1-6 alkil; NH2; COOH; COOR; OH; gdzie R oznacza C1-10 alkil;
lub jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Ra, Rb, Rc i Rd oznaczają t-butyl.
3. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
4. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
5. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 207 885 B1
6. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek określony w zastrz. 1.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 3.
9. Kompozycja według zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, że jest odpowiednia do podawania doustnego.
10. Kompozycja według zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, że jest odpowiednia do miejscowego lub przezskórnego podawania.
11. Kompozycja według zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, że jest odpowiednia do pozajelitowego, dożylnego, podskórnego, wewnątrzotrzewnowego, lub domięśniowego podawania.
12. Kompozycja według zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, że jest odpowiednia do podawania podśluzówkowego.
13. Kompozycja według zastrz. 7 albo 8, znamienna tym, że jest odpowiednia do inhalacji.
14. Kompozycja określona w zastrz. 7 do leczenia chorób mediowanych przez ekspresje VCAM-1 wybranych spośród zaburzenia zapalnego, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów, chorób sercowo-naczyniowych, leczenia miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia po plastyce naczynia, choroby wieńcowej, dusznicy bolesnej, choroby tętnic małego kalibru, astmy, zapalenia skóry, stwardnienia rozsianego, łuszczycy.
15. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 4.
16. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 5.
17. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 6.
18. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 3.
PL343904A 1997-05-14 1998-05-14 Pochodna probukolu i kompozycja zawierająca pochodną probukolu PL207885B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4702097P 1997-05-14 1997-05-14
PCT/US1998/009781 WO1998051662A2 (en) 1997-05-14 1998-05-14 Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL343904A1 PL343904A1 (en) 2001-09-10
PL207885B1 true PL207885B1 (pl) 2011-02-28

Family

ID=21946634

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL343904A PL207885B1 (pl) 1997-05-14 1998-05-14 Pochodna probukolu i kompozycja zawierająca pochodną probukolu
PL98336788A PL194329B1 (pl) 1997-05-14 1998-05-14 Zastosowanie monoestru probukolu kwasu bursztynowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli dowytwarzania leku do leczenia choroby, której mediatorem jest VCAM-1

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98336788A PL194329B1 (pl) 1997-05-14 1998-05-14 Zastosowanie monoestru probukolu kwasu bursztynowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli dowytwarzania leku do leczenia choroby, której mediatorem jest VCAM-1

Country Status (26)

Country Link
US (9) US6147250A (pl)
EP (2) EP0994853B1 (pl)
JP (4) JP2001524986A (pl)
KR (5) KR20070008725A (pl)
CN (7) CN1275596C (pl)
AT (3) ATE304350T1 (pl)
AU (2) AU750041B2 (pl)
BR (2) BR9809793A (pl)
CA (3) CA2428130A1 (pl)
CY (1) CY1107645T1 (pl)
CZ (4) CZ301313B6 (pl)
DE (3) DE69831566T2 (pl)
DK (2) DK0981343T3 (pl)
EA (5) EA200800375A1 (pl)
ES (3) ES2283933T3 (pl)
HK (2) HK1024629A1 (pl)
HU (2) HUP0004592A3 (pl)
ID (2) ID29158A (pl)
IL (7) IL132798A0 (pl)
NO (3) NO327603B1 (pl)
NZ (2) NZ501069A (pl)
PL (2) PL207885B1 (pl)
PT (1) PT1464639E (pl)
SK (4) SK286766B6 (pl)
TR (2) TR199902802T2 (pl)
WO (2) WO1998051662A2 (pl)

Families Citing this family (133)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2283933T3 (es) 1997-05-14 2007-11-01 Atherogenics, Inc. Ester del acido succinico de probucol para la inhibicion de la expresion de vcam-1.
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
WO1999001118A2 (en) 1997-07-01 1999-01-14 Atherogenics, Inc. Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions
EP1017375A2 (en) 1997-09-24 2000-07-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
US6887712B1 (en) 1998-11-09 2005-05-03 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
CO5170498A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
US7361684B2 (en) * 1999-06-28 2008-04-22 Massachusetts Institute Of Technology Screening of compounds for treatment of atherosclerosis and heart attack
US6403637B1 (en) * 1999-08-09 2002-06-11 Univ Saint Louis Methods of modulating matrix metalloproteinase activity and uses thereof
JP2003528109A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 アセロジエニクス・インコーポレイテツド Ｖｃａｍ−１の発現を阻害するためのチオケタール及びチオエーテル
EP1272465A2 (en) 2000-04-11 2003-01-08 Atherogenics, Inc. Compounds and methods to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US6323359B1 (en) * 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
US6670355B2 (en) * 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
US6608101B1 (en) * 2000-06-20 2003-08-19 Atherogenics, Inc. 1, 3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disorders
AUPQ872800A0 (en) * 2000-07-12 2000-08-03 Heart Research Institute, The Compositions and methods for treating cardiovascular disorders
WO2002040021A2 (en) 2000-11-17 2002-05-23 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
AU2002320025A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-11 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
IL161522A0 (en) * 2001-10-25 2004-09-27 Atherogenics Inc Compounds and methods for treating transplant rejection
IL161741A0 (en) * 2001-11-09 2005-11-20 Atherogenics Inc Methods of reversing and preventingcardiovascular pathologies
MXPA04005864A (es) 2001-12-19 2004-10-29 Atherogenics Inc Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
US6939554B2 (en) * 2002-02-05 2005-09-06 Michigan Biotechnology Institute Antimicrobial polymer
ITMI20020597A1 (it) * 2002-03-22 2003-09-22 Nicox Sa Derivati del probucolo
US7208467B2 (en) 2002-06-07 2007-04-24 Monty Krieger Lipid-altering compositions for the treatment of infertility
WO2004007423A1 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Atherogenics, Inc. Novel salt forms of poorly soluble probucol esters and ethers
US20050163821A1 (en) * 2002-08-02 2005-07-28 Hsing-Wen Sung Drug-eluting Biodegradable Stent and Delivery Means
AU2003266165A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Hossein Dovlatabadi Methods and compositons for the use of d-malic acid to decrease serum triglyceride, cholesterol, and lipoprotein levels
AU2003288925A1 (en) * 2002-10-08 2004-05-04 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
AU2002953533A0 (en) * 2002-12-24 2003-01-16 Arthron Limited Fc receptor modulating compounds and compositions
SG142207A1 (en) 2003-01-13 2008-05-28 Atherogenics Inc Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP1601669B1 (en) 2003-03-07 2008-12-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
ES2311806T3 (es) 2003-03-07 2009-02-16 Schering Corporation Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
NZ542852A (en) * 2003-03-17 2008-09-26 Japan Tobacco Inc Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors
WO2004108094A2 (en) 2003-06-06 2004-12-16 Atherogenics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
WO2005025492A2 (en) * 2003-07-07 2005-03-24 Emory University Novel compositions, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment and prevention of heart disease
US20050026879A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a tyrosine kinase inhibitor, delta opioid receptor antagonist, neurokinin receptor antagonist, or VCAM inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050074443A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Treadwell Benjamin V. Methods of attenuating autoimmune disease and compositions useful therefor
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP1677804A1 (en) * 2003-10-17 2006-07-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Silyl phenols for promoting vascular health
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
US7744889B2 (en) * 2003-11-14 2010-06-29 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Alpha, beta-unsaturated sulfoxides for treating proliferative disorders
WO2005051900A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Novo Nordisk A/S Novel compounds for the treatment of obesity
US20060025481A1 (en) * 2004-02-09 2006-02-02 Strange Matthew L Process for preparation of probucol derivatives and polymorphic forms thereof
US7294736B2 (en) * 2004-04-09 2007-11-13 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
WO2005112914A2 (en) * 2004-04-20 2005-12-01 Atherogenics, Inc. Phenolic antioxidants for the treatment of disorders including arthritis, asthma and coronary artery disease
WO2005102323A2 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Atherogenics, Inc. Process of preparing esters and ethers of probucol and derivatives thereof
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
CA2571589A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating diabetic vascular diseases
CA2581596A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
ES2435790T3 (es) 2004-12-03 2013-12-23 Intervet International B.V. Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1
EP1844009A4 (en) * 2004-12-17 2010-04-21 Roland O Stocker COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CARDIAC DISORDER
US7345191B2 (en) * 2005-02-26 2008-03-18 Cambrex Charles City, Inc. Process for preparation of probucol derivatives
SG161305A1 (en) 2005-04-21 2010-05-27 Atherogenics Inc Process for the separation of probucol derivatives
US20070015779A1 (en) * 2005-04-29 2007-01-18 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or hmg-coa reductase
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US7767710B2 (en) * 2005-05-25 2010-08-03 Calosyn Pharma, Inc. Method for treating osteoarthritis
US20060269579A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Musculoskeletal Research Llc Compositions for treating osteoarthritis
CA2637565A1 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Schering Corporation Cannibinoid receptor modulators
WO2007142581A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Astrazeneca Ab Combination product for the treatment or prevention of dyslipidaemia
CN101686676A (zh) 2007-03-26 2010-03-31 沙路特里亚制药有限责任公司 用于治疗糖尿病的方法和普罗布考衍生物的组合物
US20080280985A1 (en) * 2007-03-27 2008-11-13 Scott Robert A D Methods and Compositions Using Certain Phenolic Derivatives for the Treatment of Diabetes
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
WO2008130718A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Atherogenics, Inc. Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
WO2009002263A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Astrazeneca Ab Process for isolating mono-carboxy substituted probucol derivates
BRPI0814806A2 (pt) * 2007-06-28 2015-02-03 Intervet Int Bv Pirazinas substituídas como antagonistas de cb1
JP2010531874A (ja) * 2007-06-28 2010-09-30 インターベット インターナショナル ベー． フェー． Ｃｂ１アンタゴニストとしての置換ピペラジン
US20090163440A1 (en) * 2007-09-26 2009-06-25 Waddell David D Ion-Channel Regulator Compositions and Methods of Using Same
US9656019B2 (en) 2007-10-02 2017-05-23 Medimop Medical Projects Ltd. Apparatuses for securing components of a drug delivery system during transport and methods of using same
US9345836B2 (en) 2007-10-02 2016-05-24 Medimop Medical Projects Ltd. Disengagement resistant telescoping assembly and unidirectional method of assembly for such
US9173997B2 (en) 2007-10-02 2015-11-03 Medimop Medical Projects Ltd. External drug pump
US10420880B2 (en) 2007-10-02 2019-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Key for securing components of a drug delivery system during assembly and/or transport and methods of using same
US7967795B1 (en) 2010-01-19 2011-06-28 Lamodel Ltd. Cartridge interface assembly with driving plunger
WO2009055331A2 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and their use as modulators of the activity of gpr119
EP2291182A1 (en) * 2008-05-13 2011-03-09 Genmedica Therapeutics SL Salicylate conjugates useful for treating metabolic disorders
JP2011520969A (ja) 2008-05-19 2011-07-21 シェーリング コーポレイション 二環式ヘテロ環誘導体およびｇｐｒ１１９モジュレーターとしてのその使用
WO2010009195A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and use thereof as gpr119 modulators
US9393369B2 (en) 2008-09-15 2016-07-19 Medimop Medical Projects Ltd. Stabilized pen injector
US20100145305A1 (en) * 2008-11-10 2010-06-10 Ruth Alon Low volume accurate injector
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
AU2009330206A1 (en) 2008-12-23 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine derivatives as GPCR modttlators for use in the treatment of obesity and diabetes
JP2012513470A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 シェーリング コーポレイション 二環式複素環誘導体及びその使用方法
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
US8152779B2 (en) * 2008-12-30 2012-04-10 Medimop Medical Projects Ltd. Needle assembly for drug pump
US20100239552A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Genmedica Therapeutics Sl Combination Therapies for Treating Metabolic Disorders
CN102427809B (zh) * 2009-03-16 2014-10-01 根梅迪卡治疗公司 用于治疗代谢性疾病的抗炎剂和抗氧化剂轭合物
NZ595747A (en) 2009-03-18 2015-06-26 Resverlogix Corp Novel quinazolinones and related compounds for use as anti-inflammatory agents
US8580807B2 (en) 2009-04-03 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as GPCR modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
US8481721B2 (en) 2009-05-18 2013-07-09 Telomerase Activation Sciences, Inc. Compositions and methods for increasing telomerase activity
US10071198B2 (en) 2012-11-02 2018-09-11 West Pharma. Servicees IL, Ltd. Adhesive structure for medical device
US8157769B2 (en) 2009-09-15 2012-04-17 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge insertion assembly for drug delivery system
US10071196B2 (en) 2012-05-15 2018-09-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Method for selectively powering a battery-operated drug-delivery device and device therefor
WO2011053688A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Schering Corporation Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof
EP2503891B1 (en) 2009-11-23 2016-08-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine ether derivatives and methods of use thereof
US20120232073A1 (en) 2009-11-23 2012-09-13 Santhosh Francis Neelamkavil Fused bicyclic pyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2503887B1 (en) 2009-11-24 2016-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
US8348898B2 (en) 2010-01-19 2013-01-08 Medimop Medical Projects Ltd. Automatic needle for drug pump
EP2569031B1 (en) 2010-05-10 2017-10-11 Medimop Medical Projects Ltd. Low volume accurate injector
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8466197B2 (en) 2010-12-14 2013-06-18 Genmedica Therapeutics Sl Thiocarbonates as anti-inflammatory and antioxidant compounds useful for treating metabolic disorders
USD702834S1 (en) 2011-03-22 2014-04-15 Medimop Medical Projects Ltd. Cartridge for use in injection device
US9072827B2 (en) 2012-03-26 2015-07-07 Medimop Medical Projects Ltd. Fail safe point protector for needle safety flap
US9421323B2 (en) 2013-01-03 2016-08-23 Medimop Medical Projects Ltd. Door and doorstop for portable one use drug delivery apparatus
EP2961828A4 (en) 2013-02-28 2016-08-03 Harvard College COMPOSITIONS AND METHOD FOR MOBILIZING STEM CELLS
US9011164B2 (en) 2013-04-30 2015-04-21 Medimop Medical Projects Ltd. Clip contact for easy installation of printed circuit board PCB
US10293120B2 (en) 2015-04-10 2019-05-21 West Pharma. Services IL, Ltd. Redundant injection device status indication
US10149943B2 (en) 2015-05-29 2018-12-11 West Pharma. Services IL, Ltd. Linear rotation stabilizer for a telescoping syringe stopper driverdriving assembly
JP2018516678A (ja) 2015-06-04 2018-06-28 メディモップ・メディカル・プロジェクツ・リミテッド 薬物送達装置用カートリッジ挿入
US10086145B2 (en) 2015-09-22 2018-10-02 West Pharma Services Il, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US10576207B2 (en) 2015-10-09 2020-03-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Angled syringe patch injector
US9987432B2 (en) 2015-09-22 2018-06-05 West Pharma. Services IL, Ltd. Rotation resistant friction adapter for plunger driver of drug delivery device
US11318254B2 (en) 2015-10-09 2022-05-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Injector needle cap remover
JP6513297B2 (ja) 2016-01-21 2019-05-22 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド 自動注射器、受け入れフレーム及び自動注射器におけるカートリッジの接続方法
WO2017127215A1 (en) 2016-01-21 2017-07-27 Medimop Medical Projects Ltd. Needle insertion and retraction mechanism
CN113041432B (zh) 2016-01-21 2023-04-07 西医药服务以色列有限公司 包括视觉指示物的药剂输送装置
US11389597B2 (en) 2016-03-16 2022-07-19 West Pharma. Services IL, Ltd. Staged telescopic screw assembly having different visual indicators
US10376647B2 (en) 2016-03-18 2019-08-13 West Pharma. Services IL, Ltd. Anti-rotation mechanism for telescopic screw assembly
US11103652B2 (en) 2016-06-02 2021-08-31 West Pharma. Services IL, Ltd. Three position needle retraction
US9650332B1 (en) * 2016-06-16 2017-05-16 Yong Xu Prodrug of probucol and method for preparing the same
JP7059251B2 (ja) 2016-08-01 2022-04-25 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド ドアの半閉じを防止するスプリング
WO2018026387A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Medimop Medical Projects Ltd. Anti-rotation cartridge pin
CN106905208B (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江西瑞雅药业有限公司 普罗布考前药及其制备方法和药物组合物
WO2018222521A1 (en) 2017-05-30 2018-12-06 West Pharma. Services IL, Ltd. Modular drive train for wearable injector
CN111683703B (zh) 2017-12-22 2022-11-18 西氏医药包装(以色列)有限公司 适用于不同尺寸的药筒的注射器
CN108299263B (zh) * 2018-01-30 2020-12-01 北京德默高科医药技术有限公司 一种普罗布考衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3179701A (en) * 1962-05-14 1965-04-20 Shell Oil Co (3, 5-dialkyl-4-hydroxyphenyl) (3, 5-dialkyl-4-hydroxybenzyl) sulfides
US4115590A (en) * 1964-02-26 1978-09-19 Ethyl Corporation Binuclear phenols for reducing plasma lipid levels
GB1136539A (en) * 1966-12-13 1968-12-11 Uniroyal Inc Phenolic sulphides
GB1199871A (en) * 1967-05-11 1970-07-22 Consolidation Coal Co Improvements in or relating to Sulfur-Containing Bisphenols
US3485843A (en) * 1967-05-11 1969-12-23 Dow Chemical Co Piperazine adducts of ketone mercaptoles
GB1148550A (en) * 1967-12-02 1969-04-16 Uniroyal Inc Substituted benzylphenyl sulfides and their use as antioxidants
US3479407A (en) * 1968-11-06 1969-11-18 Consolidation Coal Co Sulfurization of 2,6-di-tert-butylphenol
US3576883A (en) * 1969-06-30 1971-04-27 Consolidation Coal Co Alkylidenedithiobisphenols
DE2104524C3 (de) 1970-09-16 1980-08-07 Veb Kombinat Umformtechnik Herbert Warnke Erfurt, Ddr 5000 Erfurt Hydraulische Überlastsicherung
FR2130975A5 (en) * 1971-03-29 1972-11-10 Aries Robert Bis(4-(phenoxyalkanoyloxy)-phenylthio)alkanes - hypolipemics hypocholesterolemics
FR2133024A5 (en) * 1971-04-06 1972-11-24 Aries Robert Bis-(4-nicotinoyloxyphenylthio) propanes - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2134810A5 (en) * 1971-04-21 1972-12-08 Aries Robert Bis-(3-alkyl-5-t-alkyl-4-(thiazole-5-carboxy)phenylthio) alcanes - - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activity
FR2140771A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Tetralinyl phenoxy alkanoic esters - of bis hydroxyphenylthio alkanes, hypolipemics etc
FR2140769A5 (en) * 1971-06-07 1973-01-19 Aries Robert Benzofuryloxy alkanoic derivs of probucol - hypocholesterolemic and hypolipemic agents
FR2168137A1 (en) * 1972-01-17 1973-08-31 Dynachim Sarl Bis 4-hydroxyphenylthioalkane esters - with hypocholesterolaemic and hypolipaemic activities
JPS4975552A (pl) * 1972-11-20 1974-07-20
US3952064A (en) * 1973-03-12 1976-04-20 Crown Zellerbach Corporation Process for producing mercaptophenols
US4029812A (en) * 1976-02-18 1977-06-14 The Dow Chemical Company Novel hypolipidemic 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)thio carboxamides
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
US4968514A (en) * 1984-12-11 1990-11-06 Forbes Polytech, Inc. Beer bottle with fully reacted thermoplastic polyurethane crown capliner
EP0190682B1 (en) * 1985-02-04 1990-09-12 G.D. Searle & Co. Novel disubstituted 4-hydroxyphenylthio anilides
US4679520A (en) 1985-06-10 1987-07-14 Harken Olaf T Mainsail reefing and furling device and method
DE3530256A1 (de) 1985-08-23 1987-02-26 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol bei der behandlung von herzarrhythmie
US4755524A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 G. D. Searle & Co. Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
DE3625279A1 (de) 1986-07-25 1988-02-04 Merrell Dow Pharma Verwendung von probucol zur vorbeugung und behandlung von erkrankungen des herzens
DE3869202D1 (de) * 1987-03-17 1992-04-23 Merrell Dow Pharma Alkylidendithiobis (substituierte) phenolen zur hemmung der freisetzung von interleukin-1 und zur linderung von interleukin-1 vermittelten krankheiten.
US4975467A (en) 1987-03-17 1990-12-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of inhibiting interleukin-1 release and alleviating interleukin-1 mediated conditions
US4752616A (en) * 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
NZ226621A (en) * 1987-11-13 1991-12-23 Riker Laboratories Inc Di-tert butyl phenols substituted by alkoxy, benzyloxy, or benzylthio groups; pharmaceutical compositions containing them
US4968710A (en) 1987-11-13 1990-11-06 Riker Laboratories, Inc. Substituted di-t-butylphenols and anti-allergic use thereof
US5066822A (en) 1987-11-13 1991-11-19 Riker Laboratories, Inc Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group
CH675422A5 (pl) 1988-03-31 1990-09-28 Symphar Sa
JP2754039B2 (ja) 1988-06-24 1998-05-20 塩野義製薬株式会社 ジ―ｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
JP2627003B2 (ja) * 1989-01-25 1997-07-02 塩野義製薬株式会社 ジーｔｅｒｔ―ブチルヒドロキシフェニルチオ誘導体
US5527945A (en) 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom
JP3065636B2 (ja) * 1989-06-29 2000-07-17 塩野義製薬株式会社 ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
CA2017956A1 (en) * 1989-07-06 1991-01-06 Werner Bollag Use of retinoids
DE3929913A1 (de) 1989-09-08 1991-04-04 Hoechst Ag 4-hydroxytetrahydropyran-2-one sowie die entsprechenden dihydroxycarbonsaeurederivate, salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate sowie vorprodukte
US5115250A (en) * 1990-01-12 1992-05-19 Hewlett-Packard Company Wiper for ink-jet printhead
US5112870A (en) 1990-05-09 1992-05-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5061734A (en) 1990-05-09 1991-10-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis(alkyl-substituted-4-hydroxyphenylthio)alkane analogs as inhibitors of cataractogenesis
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5155250A (en) * 1990-07-05 1992-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents
US5085777A (en) * 1990-08-31 1992-02-04 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reverse osmosis membranes of polyamideurethane
FR2666583B1 (fr) * 1990-09-06 1994-09-09 Adir Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant.
RU2024509C1 (ru) * 1991-05-07 1994-12-15 Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность
GB9115951D0 (en) 1991-07-24 1991-09-11 Pfizer Ltd Indoles
ES2165122T3 (es) 1992-02-05 2002-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos derivados de amidina, su preparacion y utilizacion como medicamentos con efecto antagonista de ltb4.
US5262439A (en) * 1992-04-30 1993-11-16 The Regents Of The University Of California Soluble analogs of probucol
US5310949A (en) 1992-09-02 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
GB9220571D0 (en) 1992-09-30 1992-11-11 Ici Plc Quinazoline derivatives
US5807884A (en) * 1992-10-30 1998-09-15 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5380747A (en) * 1992-10-30 1995-01-10 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5821260A (en) * 1992-10-30 1998-10-13 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5662934A (en) * 1993-01-05 1997-09-02 Najarian; Thomas Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels
US5585235A (en) 1993-04-13 1996-12-17 Diagnescent Technologies, Inc. Fluorescent assay and method that corrects for spectral interference
FR2704224B1 (fr) * 1993-04-20 1995-08-25 Adir Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués.
JPH06312978A (ja) * 1993-04-30 1994-11-08 Japan Tobacco Inc ホスホリパーゼａ２阻害活性を有する新規フタルイミド誘導体
US5411741A (en) 1993-07-29 1995-05-02 Zaias; Nardo Method and composition for skin depigmentation
GB9320113D0 (en) 1993-09-29 1993-11-17 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
DK1468692T3 (da) * 1993-12-10 2006-08-28 Aventis Inc Anvendelse af 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenoler til behandling af xantom
US5426196A (en) 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
JPH07328425A (ja) * 1994-06-03 1995-12-19 Toshiba Corp プラズマ化学反応装置
US5693337A (en) 1994-07-13 1997-12-02 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Stable lipid emulsion
US5635514A (en) * 1994-10-25 1997-06-03 G. D. Searle & Company Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors
US5792787A (en) * 1995-06-07 1998-08-11 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
JPH0959258A (ja) * 1995-08-11 1997-03-04 Ono Pharmaceut Co Ltd グアニジル誘導体
FR2738817B1 (fr) * 1995-09-14 1997-10-17 Adir Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997015546A1 (fr) * 1995-10-26 1997-05-01 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'acide carboxylique et compositions pharmaceutiques
ZA97288B (en) 1996-01-15 1998-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Angiogenesis inhibiting pyridazinamines
US5608095A (en) * 1996-04-30 1997-03-04 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents
AU727708B2 (en) 1996-06-20 2000-12-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
CN1168693C (zh) * 1996-11-20 2004-09-29 阿温蒂斯药物公司 用作抗氧化剂的取代的苯酚和苯硫酚
WO1998030255A2 (en) 1997-01-09 1998-07-16 Localmed, Inc. Localized intravascular delivery of antioxidant substances for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels
GB9705502D0 (en) 1997-03-17 1997-05-07 Univ Wales Swansea The Chlorination or aromatic compounds and catalysts therefor
AU6715098A (en) 1997-03-24 1998-10-20 Gilles Cote Vascular remodeling agent
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
ES2283933T3 (es) * 1997-05-14 2007-11-01 Atherogenics, Inc. Ester del acido succinico de probucol para la inhibicion de la expresion de vcam-1.
US6852878B2 (en) * 1998-05-14 2005-02-08 Atherogenics, Inc. Thioketals and thioethers for inhibiting the expression of VCAM-1
WO1999001118A2 (en) * 1997-07-01 1999-01-14 Atherogenics, Inc. Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions
EP1017375A2 (en) 1997-09-24 2000-07-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
WO1999024400A1 (en) 1997-11-10 1999-05-20 Vyrex Corporation Probucol esters and uses thereof
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
DE19850532A1 (de) 1998-11-03 2000-05-04 Nematel Dr Rudolf Eidenschink Bisphenylthio-Verbindungen
WO2000028332A1 (en) * 1998-11-09 2000-05-18 Atherogenics, Inc. Methods and compositions to lower plasma cholesterol levels
WO2000031053A1 (en) 1998-11-23 2000-06-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
EP1165830B1 (en) 1999-03-10 2017-07-12 University of Pittsburgh of the Commonwealth System of Higher Education Adipose-derived stem cells and lattices
BR0009507A (pt) 1999-03-30 2002-01-15 Novartis Ag Derivados de ftalazina para o tratamento de doenças inflamatórias
US6747061B2 (en) 2000-03-21 2004-06-08 Atherogenics, Inc. N-substituted dithiocarbamates for the treatment of biological disorders
JP2003528109A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 アセロジエニクス・インコーポレイテツド Ｖｃａｍ−１の発現を阻害するためのチオケタール及びチオエーテル
US6323359B1 (en) 2000-05-02 2001-11-27 Salsbury Chemicals, Inc. Process for preparing probucol derivatives
AU2002320025A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-11 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
CN1209392C (zh) 2001-05-14 2005-07-06 阿姆诺洼化学有限公司 由含侧氟碳基的环状单体得到的聚合物表面活性剂
US7187870B2 (en) * 2003-10-15 2007-03-06 Oewaves, Inc. Tunable balanced opto-electronic filters and applications in opto-electronic oscillators

Also Published As

Publication number Publication date
NO995544L (no) 2000-01-10
AU7571198A (en) 1998-12-08
NO20032254D0 (no) 2003-05-19
CA2289851C (en) 2009-03-10
KR100919883B1 (ko) 2009-09-30
IL132797A0 (en) 2001-03-19
JP2006232848A (ja) 2006-09-07
CZ301302B6 (cs) 2010-01-06
DE69837295D1 (de) 2007-04-19
KR20070008725A (ko) 2007-01-17
US6617352B2 (en) 2003-09-09
CN1496740A (zh) 2004-05-19
IL164568A (en) 2010-05-31
ATE294158T1 (de) 2005-05-15
CZ301313B6 (cs) 2010-01-13
KR20070007207A (ko) 2007-01-12
DK0981343T3 (da) 2006-01-30
HU226611B1 (en) 2009-04-28
NO316221B1 (no) 2003-12-29
PL194329B1 (pl) 2007-05-31
KR20080066885A (ko) 2008-07-16
ID23877A (id) 2000-05-25
PL336788A1 (en) 2000-07-17
BR9809793A (pt) 2000-06-27
AU7485198A (en) 1998-12-08
CN1496739A (zh) 2004-05-19
JP2001524986A (ja) 2001-12-04
SK153199A3 (en) 2000-05-16
NO319855B1 (no) 2005-09-26
WO1998051662A3 (en) 2000-03-02
IL178072A0 (en) 2006-12-31
CZ9904023A3 (cs) 2001-07-11
AU747801B2 (en) 2002-05-23
US20020193446A1 (en) 2002-12-19
AU747801C (en) 2003-01-30
CN1275596C (zh) 2006-09-20
AU750041B2 (en) 2002-07-11
CA2292388C (en) 2004-07-20
WO1998051289A3 (en) 1999-05-14
CN1977837A (zh) 2007-06-13
EP0994853B1 (en) 2005-04-27
WO1998051289A2 (en) 1998-11-19
EA010183B1 (ru) 2008-06-30
HUP0004230A3 (en) 2001-12-28
SK153299A3 (en) 2000-05-16
US6121319A (en) 2000-09-19
ID29158A (id) 2001-08-02
CN1977837B (zh) 2010-12-08
CA2292388A1 (en) 1998-11-19
EP0994853A2 (en) 2000-04-26
JP3930056B2 (ja) 2007-06-13
DE69831566D1 (de) 2006-01-26
US6548699B1 (en) 2003-04-15
ES2283933T3 (es) 2007-11-01
NZ501069A (en) 2000-07-28
IL132798A (en) 2006-12-31
ATE356113T1 (de) 2007-03-15
JP2002503227A (ja) 2002-01-29
HK1025947A1 (en) 2000-12-01
ATE304350T1 (de) 2005-09-15
HUP0004592A2 (hu) 2001-06-28
CZ301183B6 (cs) 2009-12-02
DE69829966D1 (de) 2005-06-02
EA009370B1 (ru) 2007-12-28
CA2428130A1 (en) 1998-11-19
DE69831566T2 (de) 2006-06-14
CN1263522A (zh) 2000-08-16
CN1200704C (zh) 2005-05-11
EA199901027A1 (ru) 2000-06-26
KR100953990B1 (ko) 2010-04-21
US20080214660A1 (en) 2008-09-04
SK286674B6 (sk) 2009-03-05
KR20010012504A (ko) 2001-02-15
SK286392B6 (sk) 2008-09-05
CN101284808A (zh) 2008-10-15
CN1977836A (zh) 2007-06-13
BR9809819A (pt) 2001-09-18
PL343904A1 (en) 2001-09-10
DE69829966T2 (de) 2006-02-09
EA200800375A1 (ru) 2008-06-30
IL132798A0 (en) 2001-03-19
EP0981343A2 (en) 2000-03-01
NO327603B1 (no) 2009-08-31
US20020188118A1 (en) 2002-12-12
TR199902802T2 (xx) 2000-04-21
IL175130A (en) 2009-02-11
HK1024629A1 (en) 2000-10-20
EA009987B1 (ru) 2008-04-28
US7189870B2 (en) 2007-03-13
US20020177717A1 (en) 2002-11-28
EA012847B1 (ru) 2009-12-30
CY1107645T1 (el) 2013-04-18
IL164568A0 (en) 2005-12-18
CZ301985B6 (cs) 2010-08-25
EA200500249A1 (ru) 2005-06-30
SK286766B6 (sk) 2009-05-07
KR20010012503A (ko) 2001-02-15
JP2006265257A (ja) 2006-10-05
NO995543D0 (no) 1999-11-12
DE69837295T2 (de) 2007-11-15
CN100453530C (zh) 2009-01-21
KR100882335B1 (ko) 2009-02-11
US6147250A (en) 2000-11-14
NO995544D0 (no) 1999-11-12
EP0981343B1 (en) 2005-09-14
US20020169215A1 (en) 2002-11-14
CZ9904024A3 (cs) 2001-10-17
WO1998051662A2 (en) 1998-11-19
EA199901026A1 (ru) 2000-08-28
SK285695B6 (sk) 2007-06-07
TR199902803T2 (xx) 2000-07-21
CA2289851A1 (en) 1998-11-19
US20050090487A1 (en) 2005-04-28
NO20032254L (no) 2000-01-10
ES2248901T3 (es) 2006-03-16
ES2241139T3 (es) 2005-10-16
EA200601059A1 (ru) 2007-02-27
CN1287783C (zh) 2006-12-06
US6602914B2 (en) 2003-08-05
NZ528906A (en) 2005-06-24
US6828447B2 (en) 2004-12-07
PT1464639E (pt) 2007-06-15
DK1464639T3 (da) 2007-07-09
IL178072A (en) 2010-12-30
NO995543L (no) 2000-01-10
HUP0004230A2 (hu) 2001-06-28
US7375252B2 (en) 2008-05-20
CN1263462A (zh) 2000-08-16
HUP0004592A3 (en) 2001-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL207885B1 (pl) Pochodna probukolu i kompozycja zawierająca pochodną probukolu
EP1464639B1 (en) Succinic acid ester of probucol for the inhibition of the expression of VCAM-1
CA2562992C (en) Probucol analogues, and use thereof as anti-inflammatory inhibitors of vcam-1
AU2002300328B2 (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
AU2006202461B2 (en) Compositions and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
MXPA99010402A (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1
EP1726582A2 (en) Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1
EP1695959A1 (en) Compouds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1

Legal Events

Date Code Title Description
VDSO Invalidation of derivated patent or utility model

Ref document number: 381610

Country of ref document: PL

Kind code of ref document: A1

LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120514