DE69201863T2 - Acylaminoalkylidenhydroxybisphosphonsäure brauchbar in der Therapie von osteoartikularen Krankheiten. - Google Patents

Acylaminoalkylidenhydroxybisphosphonsäure brauchbar in der Therapie von osteoartikularen Krankheiten.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
  • worin A eine (CH&sub2;)n-Gruppe ist mit n zwischen 1 und 10;
  • R ein Acylrest einer bekannten entzündungshemmenden Verbindung ist, zugehörig zu der Klasse der Salicyl-, Arylessig-, Arylpropion-, Anthranil-, 4,5-Dihydroxy- oder 4,5,8-Trihydroxy-9-10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracen-carboxyl- und Nikotinsäuren.
  • Beispiele von bekannten entzündungshemmenden Säuren, deren Acylreste die R-Gruppe bilden, wie angegeben in der Formel (I), sind nachfolgend genannt:
  • Salicylsäuren: Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, 5-Aminosalicylsäure, Diflunisal, Fendosal;
  • Arylessigsäuren: Acemetacin, Alclofenac, Amfenac, Benzadac, Bufexamac, Bumadizon, Cinmetacin, Clidanac, Clometacin, Clopirac, Diclofenac, Etodolac, Fenclofenac, Indobufen, Indometacin, Methiazinsäure, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac;
  • Propionsäuren: Alminoprofen, Benoxaprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Loxoprofen, Naproxen, Oxaprozin, Protizinsäure, Pineprofen, Pirprofen, Pranoprofen, Suprofen, Thiaprofensäure;
  • Anthranilsäuren: Flufenaminsäure, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Nifluminsäure, Lobenzarit, Tolfenaminsäure;
  • 4,5-Dihydroxy- oder 4,5,8-Trihydroxy-9,10-dihydro-9,10- dioxo-2-anthracencarboxylsäuren: Diacerhein, Thiorhein.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), bei welchen R 2-Acetoxybenzoyl ist sowie die Reste von Diflunisal, Ibufenac, Ibuprofen, Naproxen, Indometacin, Diacerhein.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, bei welchen n 3 oder 5 ist.
  • In dem Fall, in welchem der Rest R ein oder mehrere chirale Kohlenstoffatome enthält, umfaßt die Erfindung die einfachen Enantiomere und die Gemische von Racematen und von Diastereoisomeren davon.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf die Diphosphonsäuresalze, die Ester von sowohl der Phosphongruppen wie auch der Hydroxygruppe, mit der Maßgabe, daß sie pharmazeutisch geeignet sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) leiten sich her von der Kondensation von bekannten entzündungshemmenden Verbindungen mit bekannten ω-Aminoalkylen-1-hydroxy-1,1-Diphosphonsäurederivaten, die wegen ihrer inhibierenden Wirkung auf die Knochenresorption und wegen der Antiurolithiasewirkung in der Therapie bereits verwendet wurden.
  • ω-Aminoalkylen-1-hydroxy-1,1-Diphosphonsäuren sind in den Italienischen Patentanmeldungen IT 1 230 503 und IT 1 229 518 und in den Deutschen Patentanmeldungen DE-OS 2 534 391 und DE-OS 3 540 150 beschrieben.
  • Alkyl-1-hydroxy-1,1-Diphosphonsäurederivate, kondensiert mit entzündungshemmenden Resten durch eine C-C Bindung, sind aus der EP-A-84 822 bekannt.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind gegensätzlich gekennzeichnet durch eine Aminobindung zwischen der Aminogruppe der ω-Aminoalkylenhydroxydiphosphonsäure und der Carboxygruppe der entzundungshemmenden Verbindung.
  • Gegensätzlich dazu, was hätte angenommen werden können, sind die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) nicht solche, die typisch sind für Pro Arzneimittel", welche "in vivo" die beiden Komponenten freisetzen können, die unabhangig voneinander ihre therapeutischen Aktivitäten fortsetzen.
  • Tatsächlich wurde überraschend gefunden, daß die Verbindungen (I) eine weit höhere entzündungshemmende Aktivität haben als diejenige, welche der Freisetzung "in vivo" einer bekannten, pharmakologisch aktiven RCOOH Säure zugeordnet werden könnte. Dies ist umso überraschender, als die Aminoalkylhydroxydiphosphonkomponente vollständig frei von einer entzündungshemmenden Aktivität ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) werden durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (II)
  • worin A die oben erwähnte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel RCOOH hergestellt, worin R wie oben definiert ist, oder mit einem reaktiven Derivat davon (Chlorid, Anhydrid, Imidazolid, usw.).
  • Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt in einem wässrigen Medium in der Gegenwart von Alkali, unter Verwendung eines reaktiven Derivats der Carboxygruppe des R Moleküls, wie bspw. des Säurechlorids.
  • Die vorteilhaften Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung machen diese geeignet für die Therapie von Skelettmuskel-Störungen.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden daher für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen im Gemisch mit geeigneten Arzneistoffträgern und/oder anderen Arzneimitteln verwendet, welche die therapeutische Wirkung unterstützen können.
  • Beispiele der pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen sowohl feste wie auch flussige orale Formulierungen, wahlweise in depot- oder magenresistenten Formen, spritzfähigen Formulierungen, wahlweise in Depotformen, Suppositorien und Oberflächenformen.
  • Die Posologie wird gemäß der Pathologie und den Gegebenheiten (Alter, Geschlecht, Gewicht) bei dem patienten bestimmt sowie gemäß den klinischen Verschreibungen. Die Dosierungsformen könnten Einheitenformen sein, die 2 bis 500 mg des aktiven Bestandteils je Einheitsdosis enthalten.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiterhin.
    • Beispiel 1 [4-(2-Acetoxybenzoyl)-amino-1-hydroxybutyliden]- Diphosphonsäure
  • 3.18 g (9.8 mMol) Natriumtrihydrogen 4-Amino-1-hydroxybutylidendiphosphonattrihydrat werden in 30 ml Wasser hinzugefügt zu 1.8 g (45 mMol) Natriumhydroxid, 100 mg p-Dimethylaminopyridin und 200 mg Tetrahexylammoniumiodid. Die erhaltene Lösung wird auf 0ºC gekühlt und mit 2.03 g (10.2 mMol) 2-Acetoxybenzoesäurechlorid, gelöst in 10 ml Diethylether, vermehrt. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur umgerührt, dann wird es mit Ethylether extrahiert, und die wässrige Lösung wird mit konzentrierter HCl unter Umrühren und mit einer Kühlung gesäuert. [4-(2-Hydroxybenzoyl)-amino-1-hydroxybutyliden]-Diphosphonsäure scheidet sich ab, wird gefiltert, gewaschen und bei 70ºC getrocknet und wird in das Titelprodukt mittels einer Acetylierung mit Essigsäureanhydrid überführt.
  • Schmelzpunkt (dec.) > 150ºC
  • E.A. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;NO&sub1;&sub0;P&sub2; % theoretisch % gefunden
  • I.R. und 1H N.M.R. in Übereinstimmung.
    • Beispiel 2 [6-(2-Acetoxybenzoyl)-aminio-1-hydroxyhexyliden]- Diphosponsäure
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wird nachverfolgt, jedoch werden 3.45 g (9.8 mMol) Natriumtrihydrogen-6-amino-1- hydroxyhexylidendiphosphonat-Trihydrat verwendet.
  • [6-(2-Hydroxybenzoyl)-amino-1-hydroxyhexyliden]-Diphosphonsäure scheidet sich ab. Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt, um das Titelprodukt mit den folgenden Eigenschaften zu erhalten:
  • Schmelzpunkt (dec.) > 150ºC
  • E.A. für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub3;NO&sub1;&sub0;P&sub2; % theoretisch % gefunden
  • I.R. und 1H N.M.R. in Übereinstimmung.
    • Beispiel 3 [4-[5-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxybenzoyl]-amino-1- hydroxybutyliden]-Diphosponsäure
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wird wiederholt unter Verwendung von 3.18 g (10.2 mMol) 5-(2,4-Difluorphenyl)-2-acetoxybenzoesäurechlorid.
  • Nach der Ansäuerung mit konzentrierter HCl scheidet sich das Titelprodukt mit den folgenden Eigenschaften ab:
  • Schmelzpunkt (dec.) > 150ºC
  • E.A. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;F&sub2;NO&sub9;P&sub2; % theoretisch % gefunden
  • I.R. und 1H N.M.R. in Übereinstimmung.
  • Analog zu den vorstehenden Beispielen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    • Beispiel 4 [6-[5-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxybenzoyl]-amino-1- hydroxyheyxyliden]-Diphosphonsäure
  • Schmelzpunkt (dec.) > 150ºC
  • E.A. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;F&sub2;NO&sub9;P&sub2; % theoretisch % gefunden
  • I.R. und 1H N.M.R. in Übereinstimmung.
    • Beispiel 5 [4-(4-Isobutylphenyl)-acetylamino-1-hydroxybutyliden]- Diphosphonsäure
  • Schmelzpunkt (dec.) > 150ºc
  • E.A. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub7;NO&sub8;P&sub2; % theoretisch % gefunden
  • I.R. und 1H N.M.R. in Übereinstimmung.
    • Beispiel 6 [6-(4-Isobutylphenyl)-acetylamino-1-hydroxyhexyliden]- Diphosphonsäure
  • Schmelzpunkt (dec.) > 150ºc
  • E.A. für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub1;NO&sub8;P&sub2; % theoretisch % gefunden
    • Beispiel 7 [4-[2-(4-Isobutylphenyl)propionyl]-amino-1-hydroxybutyliden]-Diphosphonsäure
  • Schmelzpunkt (dec.) > 150ºC
  • E.A. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub9;NO&sub8;P&sub2; % theoretisch % gefunden
  • I.R. und 1H N.M.R. in Übereinstimmung.
    • Beispiel 8 [6-[2-(4-Isobutylphenyl)-propionyl]-amino-1-hydroxyhexyliden]-Diphosphonsäure
  • Schmelzpunkt (dec.) > 150ºC
  • E.A. für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub3;NO&sub8;P&sub2; % theoretisch % gefunden
  • I.R. und 1H N.M.R. in Übereinstimmung.
    • Beispiel 9 [4-[2-(6-Methoxynaphthyl)-propionyl]-amino-1-hydroxybutyliden]-Diphosphonsäure
  • Schmelzpunkt (dec.) > 150ºC
  • E.A. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;NO&sub9;P&sub2; % theoretisch % gefunden
  • I.R. und 1H N.M.R. in Übereinstimmung.
    • Beispiel 10 [6-[2-(6-Methoxynaphthyl)-propionyl]-amino-1-hydroxybutyliden]-Diphosphonsäure
  • Schmelzpunkt (dec.) > 150ºC
  • E.A. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;NO&sub9;P&sub2; % theoretisch % gefunden
    • Beispiel 11 [4-[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-2-indolyl]- acetyl-amino-1-hydroxybutyliden]-Diphosphonsäure
  • Schmelzpunkt (dec.) > 150ºC
  • E.A. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;ClN&sub2;O&sub1;&sub0;P&sub2; % theoretisch % gefunden
  • I.R. und 1H N.M.R. in Übereinstimmung.
    • Beispiel 12 [4-[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-2-indolyl]- acetyl-amino-1-hydroxyhexyliden]-Diphosphonsäure
  • Schmelzpunkt (dec.) > 150ºC
  • E.A. für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;ClN&sub2;O&sub1;&sub0;P&sub2; % theoretisch % gefunden
  • I.R. und 1H N.M.R. in Übereinstimmung.
    • Beispiel 13 Carrageen Oedem in der Ratte
  • Verwendete Substanzen:
  • Carrageen (Kontroll-)
  • Carrageen + Ibuprofen (11 und 5.5 mg/kg)
  • Carrageen + Verbindung des Beispiels 8 (Br-Ax) (25.0 und 12.5 mg/kg)
  • Carrageen + Verbindung des Beispiels 7 (Br-Ab) (25.0 und 12.5 mg/kg)
    • Anmerkung:
  • Die Ibuprofen-Dosen sind mit den entsprechenden Br-Ab und Br-Ax-Dosen gleichmolar.
    • Verwendete Tiere:
  • S.D. männliche Ratten mit einem Gewicht von 160 - 180 g Testgruppen:
  • 1) Kontroll - (nur Carrageen)
  • 2) Ibuprofen 11.0 mg/kg
  • 3) Ibuprofen 5.5 mg/kg
  • 4) Br-Ab 25.0 mg/kg
  • 5) Br-Ab 12.5 mg/kg
  • 6) Br-Ax 25.0 mg/kg
  • 7) Br-Ax 12.5 mg/kg
  • Jede Gruppe umfaßte 5 männliche Ratten, wobei versucht wurde, das am meisten homogene Gesamtgewicht für jede Gruppe zu erhalten. Die Tiere wurden subkutan mit den Testlösungen, homogenisiert in 5 % Gummiarabicum, geimpft, welche durch eine Filtration mit "Acrodisc" Gelman mit 0.45 ul Poren sterilisiert worden waren.
  • Nach einer Stunde wurden die Tiere mit 0.1 ml 1 % Carrageen in steriler Salzlösung leicht anaesthetisiert. Carrageen wurde ständig umgerührt mittels eines magnetischen Rührers, um es so homogen wie möglich zu machen.
  • Gleichzeitig wurden die Basisvolumina der Pfoten mittels eines Plethysmographen bestimmt, sodaß es möglich wurde, die Messungen in den folgenden Stunden so zuverlässig wie möglich zu wiederholen.
  • 2 Stunden nach der Impfung von Carrageen wurde die Messung der Pfotenvolumina bestimmt (2. Stunde). Anschließend wurden diese Messungen nach der 4. und nach der 6. Stunde nach der Impfung bewirkt. Danach wurde der prozentuale Schutz mittels der folgenden Formel berechnet:
  • Erhöhung des Pfotenvolumens bei der behandelten Gruppe / Erhöhung des Pfotenvolumens bei der Kontrollgruppe x 100 = A
  • 100 - A = % Schutz Tabelle 1 (% Schutz) Produkt % Schutz Stunde Ibuprofen ( mg/kg)
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, daß alle Verbindungen der Erfindung einen höheren Schutz geben als Ibuprofen; weiterhin existieren unter den Verbindungen der Erfindung pharmakologische Unterschiede als Folge der Länge des Methylenabschnitts (A in der allgemeinen Formel).
    • Beispiel 14
  • Männliche Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 mg werden unter der Nembutal Anaesthesie thyroparathyroidectomysiert. Die Tiere wurden während des gesamten Tests mit Thyroxin an abwechselnden Tagen behandelt. 7 Tage nach der Operation wurde Blut mittels der intrakardialen Punktur abgenommen und wurde Ca an dem Plasma bestimmt. Die Tiere mit einem Ca Plasmagehalt höher als 2 mM wurden von dem Test ausgeschlossen, die anderen wurden mit den Testverbindungen behandelt und mit Retinoid, welches subkutan für 3 aufeinanderfolgende Tage verabreicht wurde. 24 Stunden nach der letzten Verabreichung wurden die Tiere getötet und Blut abgeführt, um Ca wieder zu bestimmen. Tabelle 2 Wirkung der Br-Ab und Br-Ax-Derivate auf den Knochen-Kalziumverlust, der durch Retinoid bei einer Ratte induziert wurde Verbindung plasmatische Ca Erhöhung nach Verabreichung von Retinoid (mMol/l) % Verzögerung Kontrollen

Claims (8)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin A eine -(CH&sub2;)n-Gruppe ist mit n zwischen 1 und 10;
R ein Acylrest einer bekannten entzündungshemmenden Verbindung ist, zugehörig zu der Klasse der Salicyl-, Arylessig-, Arylpropion-, Anthranil-, 4,5-Dihydroxy- oder 4,5,8-Trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracencarboxyl- und Nikotinsauren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A wie vorstehend definiert ist und R einer der Acylreste der folgenden Verbindungen ist: Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, 5-Aminosalicylsäure, Diflunisal, Fendosal, Acemetacin, Alclofenac, Amfenac, Benzadac, Bufexamac, Bumadizon, Cinmetacin, Clidanac, Cloinetacin, Clopirac, Diclofenac, Etodolac, Fenclofenac, Indobufen, Indometacin, Methiazinsäure, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac, Alminoprofen, Benoxaprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Loxoprofen, Naproxen, Oxaprozin, Protizinsäure, Pineprofen, Pirprofen, Pranoprofen, Suprofen, Thiaprofensäure, Flufenaminsäure, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Nifluminsäure, Lobenzarit, Tolfenaminsäure, Diacerhein, Thiorhein.
3. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2, worin A wie vorstehend definiert ist und R = 2-Acetoxybenzoyl, die Reste von Diflunisal, Ibufenac, Ibuprofen; Naproxen; Indometacin; Diacerhein.
4. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3, worin A = -(CH&sub2;)&sub5;- oder -(CH&sub2;)&sub3;- und R wie im Anspruch 3 definiert ist.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel R-COOH reagiert wird mit einer Verbindung der Formel (II)
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein R-COOH- Säurechlorid reagiert wird rnit einer Verbindung der Formel (II)
7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktive Bestandteile die Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3 als Beimischung von pharmazeutisch geeigneten Trägern und Verdünnungsmitteln enthalten.
8. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 3 für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Knochengelenk- und Bindegewebestörungen.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998039342A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
AU6452098A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
HUP0300227A2 (hu) * 2003-01-28 2004-09-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2530139C3 (de) * 1975-04-30 1979-06-21 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen N-Acyl-1 -aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung
DE2651904C2 (de) * 1976-11-13 1983-01-05 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-N-alkylaminomethandiphosphonsäuren
EP0084822B1 (de) * 1982-01-27 1986-01-08 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3203308A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
DE3512536A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3770982D1 (de) * 1986-04-24 1991-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH0778024B2 (ja) * 1988-10-14 1995-08-23 藤沢薬品工業株式会社 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体を含有する医薬用製剤
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
US5159108A (en) * 1990-09-18 1992-10-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing an antihypercalcemic agent

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Publication number Publication date
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