CZ288731B6 - Acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonové kyseliny a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonové kyseliny a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ288731B6
CZ288731B6 CZ19931533A CZ153393A CZ288731B6 CZ 288731 B6 CZ288731 B6 CZ 288731B6 CZ 19931533 A CZ19931533 A CZ 19931533A CZ 153393 A CZ153393 A CZ 153393A CZ 288731 B6 CZ288731 B6 CZ 288731B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acid
methyl
alpha
acetic acid
amino
Prior art date
Application number
CZ19931533A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ153393A3 (en
Inventor
Sergio Rosini
Maurizio Mian
Original Assignee
Istituto Gentili S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Istituto Gentili S. P. A. filed Critical Istituto Gentili S. P. A.
Publication of CZ153393A3 publication Critical patent/CZ153393A3/cs
Publication of CZ288731B6 publication Critical patent/CZ288731B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonov kyseliny obecn ho vzorce I, v n m A znamen skupinu -(CH.sub.2.n.).sub.n.n.-, v n n znamen cel slo 1 a 10 a R-CO znamen acylov² zbytek zn m slou eniny s protiz n tliv²m · inkem ze skupiny kyseliny salicylov , aryloctov , arylpropionov , anthranilov , 4,5-dihydroxy- nebo 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenkarboxylov nebo nikotinov . Zp sob v²roby spo v v reakci RCOOH nebo jej ho chloridu s aminoalkylidenhydroxybisfosfonovou kyselinou. Jsou pops ny farmaceutick prost°edky, obsahuj c n rokovan slou eniny a vhodn k l en onemocn n kost , kloub a pojivov²ch tk n .\

Description

Acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonové kyseliny a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonových kyselin a farmaceutických f prostředků s jejich obsahem, vhodných pro léčení osteoartikulámích onemocnění.
i
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonové kyseliny obecného vzorce I
PO3H2
I
R-CO-NH-A-C-OH (I),
I po3h2 kde
A znamená skupinu -(CH2)n-, v níž n znamená celé číslo 1 až 10,
R-CO znamená acylový zbytek kyseliny ze skupiny kyseliny
2',4'-difluor-4-hydroxy-[ 1,1 '-bifenyl]-3-karboxylové, kyseliny 5-(4,5-dihydro-2-fenyl-3H-benz[e]indol-3-yl)-2-hydroxybenzoové, kyseliny l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové, ve formě karboxymethylesteru, kyseliny 3-chlor-4-(2-propenyloxy)benzenoctové, kyseliny 2-amino-3-benzoylbenzenoctové, kyseliny [[l-(fenylmethyl)-lH-indazol-3-yl]oxy]octové, amidu kyseliny 4-butoxy-N-hydroxybenzenoctové, mono(l,2-difenylhydrazidu) kyseliny butylpropandikarboxylové, kyseliny 5-methoxy-2-methyl-l-(l-oxo-3-fenyl-2-propenyl)-l H-indol-3-octové, kyseliny 6-chlor-5-cyklohexyl-2,3-dihydro-lH-inden-l-karboxylové, kyseliny 3-(4—chlorbenzoyI)-6-methoxy-2-methyl-lH-indol-l-octové, kyseliny l-(4-chlorfenyl)-2,5-dimethyl-lH-pyrrol-3-octové, monosodné soli kyseliny 2-((2,6-dichlorfenyI)amino]benzenoctové, kyseliny 1,8—diethyl— 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-l-octové,
-1 CZ 288731 B6 kyseliny 2-(2,4-dichlorfenoxy)benzenoctové, kyseliny (±)-4-( 1,3-dihydro-l-oxo-2H-isoindol-2-yl)-alfa-ethylbenzenoctové, kyseliny l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové, kysel iny 10-methyl-10H-fenothiazin-2-octové, kyseliny (Z)-5-fluor-2-methyl-l-[[4-(methylsulfínyl)fenyl]methylen]-lH-inden-3-octové, kyseliny l-methyl-5-(4-methylbenzoyl)-l H-pyrrol-2-octové, kyseliny 5-(4-chlorbenzoyl)-l ,4-dimethyl-lH-pyrrol-2-octové, kyseliny alfa-methyl-4-[(2-methyl-2-propenyl)amino]benzenoctové, kyseliny 2-(4-chlorfenyl)-alfa-methyl-5-benzoxazoloctové, kyseliny 3-chlor-3-cyklohexyl-alfa-oxobenzenbutanové, kyseliny 6-chlor-alfa-methyl-9H-karbazol-2-octové, kyseliny 2-fluor-alfa-methyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-octové, kyselina alfa-methyl-4-(2-methylpropyl)benzenoctové, kyseliny 3-benzoyl-alfa-methylbenzenoctové, kyseliny alfa-methyl-4-[(2-oxocyklopentyl)methyl]benzenoctové, kyseliny (S)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naftalenoctové, kyseliny 4,5-difenyl-2-oxazolpropanové, kyseliny 3-chlor-4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-alfa-methylbenzenoctové, kyseliny (±)-7-methoxy-alfa, 10-dimethyl-l 0H-fenothiazin-2-octové, kyseliny alfa-methyl-5H-[ 1 ]benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-octové, kyseliny alfa-methyl-4-(2-thienylkarbonyl)benzenoctové, kyseliny 5-benzoyl-alfa-methyl-2-thiofenoctové, kyseliny 2-[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]benzoové, kyseliny 2-[(2,6-dichlor-3-methylfenyl)amino]benzoové, kyseliny 2-[(2,3-dimethylfenyl)amino]benzoové, kyseliny 2-[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]-3-pyridinkarboxylové, kyseliny 2-[(2-karboxyfenyl)amino]-4-chlorobenzoové, kyseliny 2-[(3-chlor-2-methylfenyl)amino]benzoové nebo
-2CZ 288731 B6 kyseliny 4,5-bis(acetyloxy)-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenkarboxylové, kyseliny 2acetoxybenzoové, salicylové, acetylsalicylové nebo 5-aminosalicylové.
Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou ty látky, v nichž n znamená celé číslo 3 nebo 5.
V případě, že zbytek ve významu R-CO obsahuje jeden nebo větší počet chirálních atomů uhlíku, zahrnuje vynález jak jednotlivé enanciomery, tak směsi racemátů a také směsi diastereoisomerů.
Vynález se týká také solí uvedených difosfonových kyselin, jakož i jejich esterů na obou zbytcích fosfonové kyseliny a na hydroxylové skupině za předpokladu, že běží o zbytky, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat kondenzací známých sloučenin s protizánětlivým účinkem se známými deriváty omega-aminoalkylen-l-hydroxy-l,l-difosfonových kyselin, které jsou rovněž již užívány k léčebným účelům vzhledem ke svému účinku na resorpci kostí a ke svému inhibičnímu účinku na vylučování kyseliny močové.
Omega-aminoalkylen-l-hydroxy-l,l-difosfonové kyseliny jsou popsány v italských patentových spisech 1 230 503 a 1 229 518 a v DOS 2 534 391 a DOS 3 540 150.
Deriváty kyseliny alkyl-l-hydroxy-l,l-difosfonové kyseliny, kondenzované meziuhlíkovou vazbou se zbytky a protizánětlivým účinkem již byly popsány v evropském patentovém spisu 84 822.
Sloučeniny podle vynálezu však na rozdíl od látek, popsaných v uvedeném evropském patentovém spisu jsou charakterizovány amidovou vazbou mezi aminoskupinou kyseliny omega-aminoalkylenhydroxydifosfonové kyseliny a karboxylovou skupinou sloučeniny s protizánětlivým účinkem.
Na rozdíl od toho, co by bylo možno očekávat, nejsou farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I typické pro prekursory účinných látek, z nichž se in vivo uvolní obě účinné složky, jejichž léčebný účinek je vzájemně nezávislý.
Bylo naopak zcela neočekávaně zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mají daleko vyšší protizánětlivou účinnost, než jaké by bylo možno dosáhnout v případě, že by in vivo došlo k uvolnění známé farmakologicky účinné kyseliny obecného vzorce RCOOH. Je to překvapující také z toho důvodu, že aminoalkylhydroxydifosfonová složka je zcela prostá protizánětlivého účinku.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II po3h2
I
H2N-A-C-OH (II),
PO3H2 kde A má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
RCOOH,
-3CZ 288731 B6 kde R-CO má svrchu uvedený význam, nebo s reaktivním derivátem této sloučeniny, například s chloridem, anhydridem, imidazolidem a podobně.
Reakce se s výhodou provádí ve vodném prostředí v přítomnosti zásady při použití reaktivního derivátu karboxylové skupiny, například v přítomnosti chloridu kyseliny.
Výhodné vlastnosti sloučenin podle vynálezu činí tyto sloučeniny vhodnými pro použití 10 k léčebným účelům v případě onemocnění kostí a svalů.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků, vhodných pro použití k léčení onemocnění kloubů a kostí spolu s vhodnými pomocnými látkami a/nebo dalšími účinnými látkami, které mohou zvýšit léčebný účinek.
Příkladem vhodných lékových forem těchto farmaceutických prostředků mohou být pevné a kapalné prostředky pro perorální podání, popřípadě ve formě se zpomaleným účinkem nebo ve formě, odolné proti působení žaludeční kyseliny, dále může jít o injekční formy, popřípadě depotní, čípky a prostředky pro místní podání.
Použité dávky je možno stanovit v závislosti na léčeném onemocnění a na stavu nemocného a také na jeho věku, pohlaví a hmotnosti. Lékové formy budou obvykle obsahovat 2 až 500 mg účinné látky v jednotlivé dávce.
Praktické provedení vynálezu bude znázorněno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina /4-(2-acetoxybenzoyl)amino-l-hydroxybutyliden/difosfonová
3, 18g, 9,8 mmol trihydrátu trihydrogen-4-amino-l-hydroxybutylidendifosfonátu sodného se přidá ve 30 ml vody ke směsi 1,8 g, 45 mmol hydroxidu sodného, 100 mg p-dimethylaminopyridinu a 200 mg tetrahexylamoniumjodidu. Výsledný roztok se zchladí na teplotu 0 °C a pak se přidá 2,03 g, 10,2 mmol chloridu kyseliny 2-acetoxybenzoové, rozpuštěného v 10 ml diethyletheru. Pak se reakční směs 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se extrahuje 40 ethyletherem a vodný roztok se za míchání a chlazení okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Dojde k vysrážení kyseliny /4-(2-hydroxybenzoyl)amino-l-hydroxybutyliden/difosfonové, tato kyselina se odfiltruje, promyje a suší při teplotě 70 °C a pak se převede na výsledný produkt acetylací působením anhydridu kyseliny octové.
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro C13H19NO10P2 vypočteno C 37,96, H 4,65, N 3,40 % nalezeno C 38,04, H 4,69, N 3,45 %.
IR-spektrum a *H NMR-spektrum jsou v souladu s předpokládanou hodnotou.
-4CZ 288731 B6
Příklad 2
Kyselina/6-(2-acetoxybenzoyl)amino-l-hydroxyhexyliden/difosfonové
Opakuje se způsob podle příkladu 1, avšak užije se 3,45 g, 9,8 mmol trihydrátu trihydrogen-6amino-l-hydroxyhexylidendifosfonátu sodného. Tímto způsobem dojde kvysrážení kyseliny /6-(2-hydroxybenzoyl)amino-l-hydroxyhexyliden/difosfonové. Pak se dále opakuje způsob podle příkladu 1, čímž se získá výsledný produkt s následujícími vlastnostmi:
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro C15H23NO10P2 vypočteno C 41,00, H 5,27, N 3,18 % nalezeno C 40,94, H 5,23, N 3,24 %.
IR-spektrum a ’Η-NMR-spektrum jsou v souladu s předpokládanou hodnotou.
Příklad 3
Kyselina/4—/5-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybenzoyl/-amino-l-hydroxybutyliden/difosfonová
Opakuje se způsob podle příkladu 1, avšak užije se 3,18 g, 10,2 mmol chloridu kyseliny 5-(2,4-difluorfenyl)-2-acetoxybenzoové.
Po okyselení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou dojde k vysrážení výsledného produktu, který má následující vlastnosti:
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro C17H19F2NO9P2 vypočteno C 42,41, H 3,97, N 2,90 % nalezeno C 42,36, H 3,94, N 2,98 %.
IR-spektrum a ’H NMR-spektrum jsou v souladu s předpokládanými hodnotami.
Analogickým způsobem jako v předchozích příkladech je možno získat také sloučeniny z následujících příkladů.
Příklad 4
Kyselina /6-/5-(2,4-difluorfenyl)-2-hydroxybenzoyl/amino-l-hydroxyhexyliden/difosfonová
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro C19H23F2NO9P2
vypočteno nalezeno C 44,80, H 4,55, N 2,74 % C 44,85, H 4,58, N 2,80 %.
IR-spektrum a Ή NMR-spektrum jsou v souladu s předpokládanými hodnotami.
-5CZ 288731 B6
Příklad 5
Kyselina/4-(4-isobutylfenyl)acetylamino-l-hydroxybutyliden/difosfonová
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro Ci6H27NOgP2 vypočteno C 45,38, H 6,42, N 3,30 % nalezeno C 45,44, H 6,47, N 3,36 %.
IR-spektrum a *H NMR-spektrum jsou v souladu s předpokládanými hodnotami.
Příklad 6
Kyselina /6-(4-isobutylfenyl)acetylamino-l-hydroxyhexyliden/difosfonová 20 Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro CigH3iNOgP2 vypočteno C 47,88, H 6,12, N 3,10 % nalezeno C 47,93, H 6,14, N 3,18 %.
Příklad 7
Kyselina /4-/2-(4-isobutylfenyl)propionyl/amino-l-hydroxybutyliden/difosfonová
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro CnH^NOsPí vypočteno C 46,67, H 6,68, N 3,20 % nalezeno C 46,61, H 6,65, N 3,27 %.
IR-spektrum a *H NMR-spektrum jsou v souladu s předpokládanými hodnotami.
Příklad 8
Kyselina/6-/2-(4-isobutylfenyl)propionyl/amino-l-hydroxyhexyliden/difosfonová
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro C]9H33NOgP2 vypočteno C 49,02, H 7,14, N 3,00 % nalezeno C 48,96, H 7,09, N 2,95 %.
IR-spektrum a 'H NMR-spektrum je v souladu s předpokládanými hodnotami.
CZ 288731 B6
Příklad 9
Kyselina/4-/2-(6-methoxynaftyl)propionyl/amino-l-hydroxybutyliden/difosfonová
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro C]gH25NO9P2
vypočteno nalezeno C 46,85, H 5,46, N 3,03 % C 46,80, H 5,47, N 3,00 %.
IR-spektrum a ‘H NMR-spektrum je v souladu s předpokládanými hodnotami.
Příklad 10
Kyselina/6-/2-(6-methoxynaftyl)propionyl/amino-l-hydroxyhexyliden/difosfbnová
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro C20H29NO9P2
vypočteno nalezeno C 49,07, H 5,97, N 2,86 % C 49,02, H 5,96, N 2,90 %.
Příklad 11
Kyselina /4-/l-(4-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-2-indolyl/acetylamino-l-hydroxybutyliden/difosfonová
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °C.
Analýza pro C23H27CIN2O10P2
vypočteno nalezeno C 46,90, H 4,62, N 4,75 % C 46,99, H 4,66, N 4,68 %.
IR-spektrum a ’H NMR-spektrum je v souladu s předpokládanými hodnotami.
Příklad 12
Kyselina /6-/l-(4-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-2-indolyl/acetylamino-l-hydroxyhexyliden/difosfonová
Teplota tání za rozkladu je vyšší než 150 °G.
Analýza pro C25H31C1N2OioP2
vypočteno C 48,66, H 5,06, N 4,53%
IR-spektrum a *H NMR-spektrum jsou v souladu s předpokládanými hodnotami.
Příklad 13
Karrageninový edem u krys
Použité látky:
Karagenin (negativní kontrola)
Karagenin + Ibuprofen (11 a 5,5 mg/kg)
Karagenin + sloučenina z příkladu 8 (Br-Ax) (25,0 a 12,5 mg/kg) 10 Karagenin + sloučenina z příkladu 7 (Br-Ab) (25,0 a 12,5 mg/kg)
Poznámka: Dávka Ibuprofenu je ekvimolámí vzhledem k použitým dávkám Br-Ab a Br-Ax
Pokusná zvířata:
Krysí samci kmene S. D. s hmotností 160 až 180 g
Pokusné skupiny:
1) negativní kontroly (pouze Karagenin)
2) Ibuprofen 11,0 mg/kg (kyselina a-methyl-4-(2-methylpropyl)benzenoctová)
3) Ibuprofen 5,5 mg/kg
4) Br-Ab 25,0 mg/kg
5) Br-Ab 12,5 mg/kg
6) Br-Ax 25,0 mg/kg
7) Br-Ax 12,5 mg/kg.
Každá skupina byla tvořena pěti samci a skupiny byly uspořádány tak, aby celková hmotnost každé skupiny byla přibližně stejná. Zvířatům byly podkožně podány zkoumané roztoky 30 v 5% arabské gumě, která byla předem sterilizována filtrací přes Acrodisc (Gelman) s průměrem pórů 0,45 mikrometrů.
Po jedné hodině byla zvířata mírně anestetizována podáním 0,1 ml 1% karageninu ve sterilním fyziologickém roztoku. Karagenin byl míchán magnetickým míchadlem tak, aby roztok byl 35 pokud možno homogenní.
V téže době byl měřen objem zadní tlapky pomocí plethysmographu, tak, aby bylo možno provést opakovaná měření v následujících hodinách pokud možno reprodukovatelnou formou.
Dvě hodiny po podání Karageninu byl stanoven objem zadní tlapky (druhá hodina). Pak bylo měření opakování ještě 4. a 6. hodinu po podání karageninu. Pak byl účinek v procentech vypočítán z následující rovnice:
Zvýšení objemu tlapky u ošetřené skupiny
------------------------------------x 100 = A zvýšení objemu tlapky u kontrolních skupin
1 00 - A = účinek v procentech.
-8CZ 288731 B6
Tabulka 1
Produkt účinek zkoumané látky v % po
2h 4h 6h
Ibuprofen (11,0 mg/kg) 21 25 28
Ibuprofen (5,5 mg/kg) 18 3 4
Br-Ab (25,0 mg/kg) 68 57 38
Br-Ab (12,5 mg/kg) 31 28 30
Br-Ax (25,0 mg/kg) 42 21 56
Br-Ax (12,5 mg/kg) 41 36 48
Získané výsledky prokazují, že všechny sloučeniny podle vynálezu mají vyšší účinek než Ibuprofen. Mimoto existují ještě rozdíly mezi sloučeninami podle vynálezu v účinku vzhledem k rozdílům ve skupině A v obecném vzorci I.
Příklad 14
Krysím samcům s hmotností 200 g byla v Nembutalové anesthesii vyoperována příštítná tělíska i štítná žláza. Zvířatům byl pak podáván ob den thyroxin v průběhu celého pokusu. 7 dnů po chirurgickém zákroku byla srdeční punkcí odebrána krev a v plasmě bylo stanoveno množství vápníku. Zvířata s obsahem vápníku vyšším než 2 mM byla z testu vyřazena, ostatním zvířatům byly podány sloučeniny podle vynálezu a retinoid, který byl podáván podkožně po dobu tří po sobě následujících dnů. 24 hodin po posledním podání byla zvířata usmrcena a v krevní plasmě byl opět stanoven vápník. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Účinek Br-Ab a Br-Αχ na ztráty vápníku z kostí, vyvolané podáním retinoidu u krys
sloučenina vzestup vápníku v plasmě po retinoidu (mmol/1) % inhibice
kontroly 1,11 ±0,03 -
AHBuBP 0,29 ± 0,2 73,9
Br-Ab 0,62 ± 0,03 44,1
Br-Ax 0,75 ±0,17 32,4
Poznámka: AHBuBP je kyselina 4—amino-l-hydroxybutyliden-l,l-difosfonová.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonové kyseliny obecného vzorce I
    PO3H2
    I io R-CO-NH-A-C-OH (I),
    I
    PO3H2 kde
    A znamená skupinu -(CH2)n-, v níž n znamená celé číslo 1 až 10,
    R-CO znamená acylový zbytek kyseliny ze skupiny
    20 kyseliny 2',4'-difluor-4-hydroxy-[ 1,1 '-bifenyl]-3-karboxylové, kyseliny 5-(4,5-dihydro-2-fenyl-3H-benz[e]indol-3-yl)-2-hydroxybenzoové, kyseliny l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové, ve formě karboxy25 methylesteru, kyseliny 3-chlor-4-(2-propenyloxy)benzenoctové, kyseliny 2-amino-3-benzoylbenzenoctové, kyseliny [[ l-(fenylmethyl)-1 H-indazol-3-yl]oxy]octové, amidu kyseliny 4-butoxy-N-hydroxybenzenoctové,
    35 mono( 1,2-difenylhydrazidu) kyseliny butylpropandikarboxylové, kyseliny 5-methoxy-2-methyl-l-( l-oxo-3-fenyl-2-propenyl)-l H-indol-3-octové, kyseliny 6-chlor-5-cyklohexyl-2,3-dihydro-l H-inden-1-karboxylové, kyseliny 3-(4-chlorbenzoyl)-6-methoxy-2-methyl-l H-indol-l-octové, kyseliny l-(4-chlorfenyl)-2,5-dimethyl-l H-pyrrol-3-octové,
    45 monosodné soli kyseliny 2-((2,6-dichlorfenyl)amino]benzenoctové, kyseliny 1,8—diethy 1— 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4—b]indol-l-octové, kyseliny 2-(2,4-dichlorfenoxy)benzenoctové, kyseliny (±)-4-( 1,3-dihydro-l -oxo-2H-isoindol-2-yl)-alfa-ethylbenzenoctové, kyseliny l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-lH-indol-3-octové,
    55 kyseliny 10-methyl-10H-fenothiazin-2-octové,
    -10CZ 288731 B6 kyseliny (Z)-5-fluor-2-methyl-l-[[4-(methylsulfinyl)fenyl]methylen]-lH-inden-3-octové, kyseliny l-methyl-5-(4-methylbenzoyl)-lH-pynOl-2-octové, kyseliny 5-(4-chlorbenzoyl)-l ,4-dimethyl-l H-pyrrol-2-octové, kyseliny alfa-methyl-4-[(2-methyl-2-propenyl)amino]benzenoctové, kyseliny 2-(4~chlorfenyl)-alfa-methyl-5-benzoxazoloctové, kyseliny 3-chlor-3-cyklohexyl-alfa-oxobenzenbutanové, kyseliny 6-chlor-alfa-methyl-9H-karbazol-2-octové, kyseliny 2-fluor-alfa-methyl[ 1,1 '-bifenyl]-4-octové, kyseliny alfa-methyl-4-(2-methylpropyl)benzenoctové, kyseliny 3-benzoyl-alfa-methylbenzenoctové, kyseliny alfa-methyl-4—[(2-oxocyklopentyl)methyl]benzenoctové, kyseliny (S)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naftalenoctové, kysel iny 4,5-difeny 1-2-oxazolpropanové, kyseliny 3-chlor—4-(2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yl)-alfa-methylbenzenoctové, kyseliny (±)-7-methoxy-alfa, 10-dimethyl-10H-fenothiazin-2-octové, kyseliny alfa-methyl-5H-[ 1 ]benzopyrano[2,3-b]pyridin-7-octové, kyseliny alfa-methyl-4-(2-thienylkarbonyl)benzenoctové, kysel iny 5-benzoy 1-alfa-methy 1-2-thiofenoctové, kyseliny 2-[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]benzoové, kyseliny 2-[(2,6-dichlor-3-methylfenyl)amino]benzoové, kyseliny 2-[(2,3-dimethylfenyl)amino]benzoové, kyseliny 2-[[3-(trifluormethyl)fenyl]amino]-3-pyridinkarboxylové, kyseliny 2-[(2-karboxyfenyl)amino]-4-chlorbenzoové, kyseliny 2-[(3-chlor-2-methylfenyl)amino]benzoové nebo kyseliny 4,5-bis(acetyloxy)-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenkarboxylové, kyseliny 2acetoxybenzoové, salicylové, acetylsalicylové nebo 5-aminosalicylové.
  2. 2. Kyseliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde A má význam, uvedený v nároku 1 a R-CO- znamená 2-acetoxybenzoyl, zbytek kyseliny 2',4'-difluor-4-hydroxy-[l,r-bifenyl]
  3. 3-karboxylové, kyseliny alfa-methyl-4-(2-methylpropyl)benzenoctové, kyseliny (S>—6—
    -11CZ 288731 B6 methoxy-alfa-methyl-2-naftalenoctové, kyseliny l-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyllH-indol-3-octové nebo kyseliny 4,5-bis(acetyloxy)-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenkarboxylové.
    5 3. Kyseliny podle nároků 1 až 2 obecného vzorce I, kde A znamená některou ze skupin
    -(CHíjs- nebo -(CH2)3- a R-CO- má význam, uvedený v nároku 2.
  4. 4. Způsob výroby acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce
    R-COOH, kde R-CO- má význam, uvedený v nároku 1, nebo její chlorid, se sloučeninou obecného vzorce II po3h2
    H2N-A-C-OH (II),
    I
    20 PO3H2 kde A má význam, uvedený v nároku 1.
  5. 5. Způsob výroby acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonových kyselin obecného vzorce I podle 25 nároku 3, vyznačující se tím, že se uvede do reakce chlorid kyseliny R-COOH ve významu z nároku 3 se sloučeninou obecného vzorce II
    PO3H2
    30 H2N-A-C-OH (II),
    I
    PO3H2 kde A má význam, uvedený v nároku 3.
    35
  6. 6. Kyseliny podle nároků 1 až 3 pro léčení zánětlivých onemocnění a onemocnění osteoartikulámí pojivové tkáně.
  7. 7. Farmaceutický prostředek pro léčení zánětlivých onemocnění a onemocnění kostí, kloubů
    40 a pojivových tkání vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 a 2 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a ředidlem.
  8. 8. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 a 2 pro výrobu farmaceutického
    45 prostředku podle nároku 7 pro léčení zánětlivých onemocnění a onemocnění kostí, kloubů a pojivových tkání.
CZ19931533A 1991-02-01 1992-01-20 Acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonové kyseliny a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ288731B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI910254A IT1244698B (it) 1991-02-01 1991-02-01 Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale
PCT/EP1992/000102 WO1992013864A1 (en) 1991-02-01 1992-01-20 Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acids useful in the therapy of osteoarticular diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ153393A3 CZ153393A3 (en) 1994-01-19
CZ288731B6 true CZ288731B6 (cs) 2001-08-15

Family

ID=11358376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19931533A CZ288731B6 (cs) 1991-02-01 1992-01-20 Acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonové kyseliny a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5466682A (cs)
EP (1) EP0569411B1 (cs)
JP (1) JP3046624B2 (cs)
KR (1) KR100190911B1 (cs)
AT (1) ATE120464T1 (cs)
AU (1) AU653780B2 (cs)
CA (1) CA2101548C (cs)
CZ (1) CZ288731B6 (cs)
DE (1) DE69201863T2 (cs)
DK (1) DK0569411T3 (cs)
ES (1) ES2069990T3 (cs)
FI (1) FI105403B (cs)
HK (1) HK1006311A1 (cs)
HU (2) HU215918B (cs)
IT (1) IT1244698B (cs)
MX (1) MX9200452A (cs)
PT (1) PT100075B (cs)
RU (1) RU2079505C1 (cs)
SK (1) SK280053B6 (cs)
WO (1) WO1992013864A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6452098A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
AU6691798A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
HUP0300227A2 (hu) * 2003-01-28 2004-09-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2530139C3 (de) * 1975-04-30 1979-06-21 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen N-Acyl-1 -aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung
DE2651904C2 (de) * 1976-11-13 1983-01-05 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-N-alkylaminomethandiphosphonsäuren
DE3203308A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0084822B1 (de) * 1982-01-27 1986-01-08 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
DE3512536A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0243173B1 (en) * 1986-04-24 1991-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New diphosphonic acid compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH0778024B2 (ja) * 1988-10-14 1995-08-23 藤沢薬品工業株式会社 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体を含有する医薬用製剤
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
US5159108A (en) * 1990-09-18 1992-10-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing an antihypercalcemic agent

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI910254A1 (it) 1992-08-01
IT1244698B (it) 1994-08-08
HUT64964A (en) 1994-03-28
ATE120464T1 (de) 1995-04-15
JP3046624B2 (ja) 2000-05-29
HU215918B (hu) 1999-03-29
EP0569411B1 (en) 1995-03-29
DE69201863D1 (de) 1995-05-04
HU211203A9 (en) 1995-11-28
PT100075A (pt) 1993-03-31
CA2101548A1 (en) 1992-08-02
AU653780B2 (en) 1994-10-13
ITMI910254A0 (it) 1991-02-01
PT100075B (pt) 1999-06-30
FI933231A0 (fi) 1993-07-16
AU1170992A (en) 1992-09-07
HU9302188D0 (en) 1993-10-28
SK79993A3 (en) 1993-12-08
ES2069990T3 (es) 1995-05-16
WO1992013864A1 (en) 1992-08-20
RU2079505C1 (ru) 1997-05-20
MX9200452A (es) 1992-08-01
SK280053B6 (sk) 1999-07-12
JPH06504783A (ja) 1994-06-02
HK1006311A1 (en) 1999-02-19
EP0569411A1 (en) 1993-11-18
US5466682A (en) 1995-11-14
FI933231A (fi) 1993-07-16
CZ153393A3 (en) 1994-01-19
DE69201863T2 (de) 1995-09-07
KR100190911B1 (ko) 1999-06-01
DK0569411T3 (da) 1995-08-28
CA2101548C (en) 2002-08-27
FI105403B (fi) 2000-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3499905B2 (ja) グアニジンアルキル−１，１−ビスホスホン酸誘導体、その製法およびその使用
JPS5912650B2 (ja) フエニル脂肪族飽和カルボン酸の塩類の製造法
HU202243B (en) Process for producing (cycloalkylamino)-methylene-bis(phosphoric acid) derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
UA44233C2 (uk) (+)-(s)-2-(3-бензоїлфеніл) сіль трометаміну пропіонової кислоти, спосіб її одержання, фармацевтична композиція та спосіб одержання знеболюючого та протизапального медпрепарату
JP2002521487A (ja) 硝酸塩薬
JPH1180107A (ja) 骨形成促進剤及びアミド化合物
WO2020107500A1 (zh) 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途
JPH02270855A (ja) 抗炎症性アリール化合物
CZ288731B6 (cs) Acylaminoalkylidenhydroxybisfosfonové kyseliny a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
EP0588797B1 (en) N- 4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections
US4440787A (en) Compounds with antiinflammatory and analgesic activity, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom
HU217588B (hu) Acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US4440786A (en) Compounds with antiinflammatory and analgesic activity, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositio ns therefrom
EP0202482B1 (en) Pharmacologically active propionylanilides
WO2000005242A1 (en) Dehydroepiandrosterone derivatives for prophylaxis and treatment of osteoporosis
JPH01156942A (ja) ４−オキソ−４−（置換フェニル）ブテノイル−サリシレート
JPS6322584A (ja) １−ハイドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド〔３，２−ａ〕フエノキサジン−３−カルボン酸エステル類
RU2173146C2 (ru) Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора
JPH08231569A (ja) 光学活性ベンゾチエピン誘導体、その製造法および剤
JPH0247461B2 (cs)
HU207294B (en) Process for producing benzene-sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS63316772A (ja) イミダゾ−ル化合物およびそれを有効成分とする高脂血症治療剤
MXPA98009293A (en) Hydrogen smoke of (-) - 3r, 4r-trans-7-metoxy-2,2-dimethyl-3-fenil-4. { 4- [2- (pirrolidin-1-il) etoxy] fenil} crystal crystal
HU219346B (en) N-[(4,5-dihydroxi-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl)-carbonyl]-amino acids and pharmaceutical compositions containing the same
JPH02300186A (ja) ピペミド酸アミド誘導体及びその用途

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030120