RU2079505C1 - N-ациламино-1-гидроксиалкилиден-1,1-бисфосфоновые кислоты и способ их получения - Google Patents

N-ациламино-1-гидроксиалкилиден-1,1-бисфосфоновые кислоты и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2079505C1
RU2079505C1 RU9293052408A RU93052408A RU2079505C1 RU 2079505 C1 RU2079505 C1 RU 2079505C1 RU 9293052408 A RU9293052408 A RU 9293052408A RU 93052408 A RU93052408 A RU 93052408A RU 2079505 C1 RU2079505 C1 RU 2079505C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
compounds
formula
hydroxyalkylidene
acylamino
Prior art date
Application number
RU9293052408A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93052408A (ru
Inventor
Росини Серджо
Миан Маурицио
Original Assignee
Иституто Джентили С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Иституто Джентили С.п.А. filed Critical Иституто Джентили С.п.А.
Publication of RU93052408A publication Critical patent/RU93052408A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2079505C1 publication Critical patent/RU2079505C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Использование: в медицине в качестве противовоспалительных средств. Сущность изобретения: N-ациламино-1-гидроксиалкилиден-1,1-бисфосфоновые кислоты формулы RNH-A-C(OH)[PO3H2]2, где A - -(CH2)3 - или -(CH2)5, R - остаток ибупрофена. Реагент 1: RCOCl, где R - как указано выше. Реагент 2: H2N-A-C(OH)[PO3H2] 2, где A - как указано выше. Условия реакции: в водной среде в присутствии щелочи. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I):
Figure 00000001
,
где A является -(CH2)n-группой, а n включает интервал между 1 и 10, R является ацильным остатком известного противовоспалительного соединения, принадлежащего к классу салициловой, арилуксусной, арилпропионовой, антраниловой, 4,5-дигидрокси- или 4,5,8-тригидрокси-9,10-дигидро-9,10-диоксо-2-антраценкарбоновой и никотиновой кислот.
Примеры известных противовоспалительных кислот, ацильные остатки которых образуют группу R, как определено формулой (I), приводятся ниже:
салициловые кислоты: салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, 5-аминосалициловая кислота, дифлунизал, фендозал;
арилоуксусные кислоты: ацеметамин, аклофенак, амфенак, бензадак, бефуксамак, бумадизон, ценметацин, клиданак, клометацин, клопирак, диклофенак, этодолак, фенклофенак, индобефун, индометацин, метиазиновая кислота, сулиндак, толметин, зомепирак;
пропионовые кислоты: алминопрофен, беноксапрофен, буклоксиновая кислота, карпрофен, флурбипрофен, ибупрофен, кетопрофен, локсопрофен, напроксен, оксапрозин, протизиновая кислота, пинепрофен, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, триапрофеновая кислота;
антраниловые кислоты: флуфенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, нифлуминовая кислота, добензарит, толфенаминовая кислота;
4,5-дигидрокси- или 4,5,8,-тригидрокси-9,10-дигидро-9,10-диоксо-2-антраценкарбоновые кислоты: диацерхин, тиорхин.
Частичное предпочтение отдается соединениям формулы (I), где R является 2-ацетоксибензоилом, остатками дифлунизала, ибуфенака, напроксена, индаметацина, диацерхина. Наиболее предпочтительными соединениями являются те, у которых n составляет 3 или 5.
В тех случаях, когда остаток R содержит один или более хиральных атомов углерода, настоящее изобретение включает индивидуальные энантиомеры, рецемические смеси и диастереоизомеры этих веществ.
Настоящее изобретение также относится к солям дифосфиновой кислоты, сложным эфирам обеих фосфоновых групп и гидроксигрупп при условии, что они являются фармацевтически приемлемыми.
Соединения формулы (I) получаются при конденсации известных противовоспалительных соединений с известными производными ω-аминоалкилен-1-гидрокси-1,1-дифосфиновой кислоты, которые уже используются в терапии благодаря их подавляюшщему действию на костное поглощение, а также действию, направленному против образования мочевых камней.
w-аминоалкилен-1-гидрокси-1,1-дифосфиновые кислоты описаны в заявках на итальянские патенты N IT 1230503 и IT 220518 и в заявках на германские патенты N DE-OS 2,534,391 и DE-OS 3,540,150.
Производные алкил-1-гидрокси-1,1-дифосфиновой кислоты, конденсированные с противовоспалительными остатками через С-С-связь, известны из ЕП-А-84822.
Напротив, соединения настоящего изобретения отличаются амидной связью между аминогруппой w-аминоалкиленгидроксидифосфоновой кислоты и карбоксильной группой противовоспалительного соединения.
Вопреки тому, что можно предположить, фармакологические свойства соединения формулы (I) не являются свойствами, типичными для "про-лекарств", которые могут освобождать in vivo два соединения, независимо обладающие характерными для них терапевтическими действиями.
Действительно, неожиданно было обнаружено, что соединения (I) имеют гораздо более высокую противовоспалительную активность, чем соединения, которые могут быть причислены к соединениям, освобождающим in vivo известную фармакологически активную кислоту RCOON. Это еще более удивительно тем, что аминоалкилгидроксидифосфиновый компонент полностью лишен противовоспалительной активности.
Соединения формулы (I) получаются путем реакции соединений формулы (II):
Figure 00000002
,
где A имеет вышеуказанное значение,
с соединением формулы RCOOH, где R является группой, определенной выше, или с их реагирующими производными (хлоридом, ангидридом, имидазолидом и др. ).
Реакция предпочтительно выполняется в водной среде в присутствии щелочи с использованием реагирующего производного карбоксильной группы R-молекулы, такого как хлорид кислоты.
Выгодные свойства соединений настоящего изобретения делают их полезными в лечении заболеваний скелетно-мышечного аппарата.
Следовательно, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для приготовления фармацевтических составов путем смешивания с подходящей средой для этих лекарств и/или с другими лекарствами, которые могут помогать их терапевтическому действию.
Примеры названных фармацевтических составов включают и твердые, и жидкие назначения через рот, в (что не обязательно) поддерживающе-освобождающих или устойчивых к действию желудочного содержимого формах, инъекционные назначения, депо-формы (что не обязательно), свечи и местно действующие формы.
Дозировка будет определяться в соответствии с конкретными условиями заболевания и пациента (возраст, пол, вес), а также с клиническими предписаниями. Формой дозы может быть доза на один прием, содержащая 2-500 мг активного ингредиента.
Пример 1. [4-/2-ацетоксибензол/-амино-1-гидроксидутилиден]дифосфоновая кислота
3,18 г (9,8 ммоль) натрийтригидрид-4-амино-1-гидроксибутилидендифосфонат-тригидрата в 30 мл воды добавляли к 1,8 г (45 ммоль) гидроокиси натрия, 100 мг п-диметиламинопиридина и 200 мг тетрагексиламмоний-йодида. Полученный раствор охлаждали до 0oC и добавляли 2,03 г (10,2 ммоль) хлорида 2-ацетоксибензойной кислоты, растворенного в 10 мл диэтилового эфира. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем экстрагировали этиловым эфиром в водный раствор, подкисляли концентрированной HCl при перемешивании с охлаждением. Осадок [4-/2-гидроксибензоил/-амино-1-гидроксибутилиден]дифосфоновой кислоты отфильтровывали, промывали и высушивали при 70oC, а затем трансформировали в конечный продукт, указанный в названии, путем ацетилирования с использованием уксусного ангидрида.
Т.пл. (разл.) >150oC.
Э.С. для C13H10NO10P2:
Теоретически, C 37,96; H 4,65; N 3,40;
Найдено, C 38,04; H 4,69; N 3,45.
И.К и 1H ЯМР в соответствии.
Пример 2. [6-/2-(ацетоксибензол/-амино-1-гидроксигексилиден] -дифосфиновая кислота
Следовали методике примера 1, но использовали 3,45 г (9,8 ммоль) натрий-тригидрид-6-амино-1-гидроксигексилиденфосфонат-тригидрата. Осаждали [6-/2-гидроксибензоил/-амино-1-гидроксигексилиден] дифосфиновую кислоту. Для получения конечного продукта, указанного в названии, повторяли методику примера 1. Конечный продукт имеет следующие характеристики:
Т.пл. (разл.) > 150oC;
Э.С. для C15H23NO10P2:
Теоретически, C 41,00; H 5,27; N 3,18;
Найдено, C 40,94; H 5,23; N 3,24.
И.К. и 1Н ЯМР в соответствии.
Пример 3. [4-[5-/2,4-дифторфенил/-2- гидроксибензоил]амино-1-гидроксибутилиден]дифосфоновая кислота
Повторяли методику примера 1, используя 3,18 г (10,2 ммоль) хлорида 5-/2,4-дифторфенил/-2- ацетоксибензойной кислоты. После подкисления концентрированной HCl осаждали конечный продукт, указанный в названии, который имел следующие свойства: Т.пл. (разл.) >150oC;
Э.С для C17H10F2NO9P2:
Теоретически, C 42,41; H 3,97; N 2,90;
Найдено, C 42,36; H 3,94; N 2,98.
И.К. и 1Н ЯМР в соответствии.
По аналогии с вышеприведенными примерами, были получены соединения в примерах 4-13.
Пример 4. [6-[5-/2,4-дифторфенил/-2-гидроксибензоил]-амино-1-гидроксигексилиден]дифосфоновая кислота
Т.пл. (разл.) >150oC.
Э.С. для C19H23F2NO9P2:
Теоретически, C 44,80; H 4,55; N 2,74;
Найдено, C 44,85; H 4,58; N 2,80.
И.К. и 1Н ЯМР в соответствии.
Пример 5 [4-/4-изобутилфенил/-ацетиламино-1- гидроксибутилиден]дифосфоновая кислота
Т.пл. (разл.) > 150oC.
Э.С. для C16H27NO8P2:
Теоретически, C 45,38; H 6,42; N 3,30;
Найдено, C 45,44; H 6,47; N 3,36.
И.К. и 1Н ЯМР в соответствии.
Пример 6 [6-/4-изобутилфенил/ацетиламино-1- гидроксигексилиден]дифосфоновая кислота.
Т.пл. (разл.) >150oC.
Э.С. для C18N31NO8P2:
Теоретически, C 47,88; H 6,12; N 3,10;
Найдено, C 47,93; H 6,14; N 3,18.
Пример 7. [4-[2-/4-изобутилфенил/-пропионил]амино-1-гидроксибутилиден] дифосфиновая кислота
Т.пл. (разл.) >150oC.
Э.С. для C17H29NO8P2:
Теоретически, C 46,67; H 6,68; N 3,20;
Найдено, C 46,61; H 6,65; N 3,27.
И.К и 1Н ЯМР в соответствии.
Пример 8. [-6-[2-/4-изобутилфенил/пропионил]амино-1-гидроксигексилиден] дифосфоновая кислота
Т.пл. (разл.) >150oC.
Э.С. для C19H33NO8P2:
Теоретически, C 49,02; H 7,14; N 3,00;
Найдено, C 48,96; H 7,09; N 2,95.
И.К. и 1Н ЯМР в соответствии.
Пример 9. [4-[2-/6-метоксифенил/пропионил]амино-1-гидроксибутилиден]дифосфоновая кислота
Т.пл. разл. >150oC.
Э.С для C18H25NO9P2:
Теоретически, C 46,85; H 5,46; N 3,03;
Найдено, C 46,80; H 5,47; N 3,00.
И.К и 1Н ЯМР в соответствии.
Пример 10. [6-[2-(6-метоксинафтил)пропионил]амино-1-гидроксигексилиден] дифосфоновая кислота
Т.пл. (разл.) >150oC.
Э.С. для C20H29NO9P2:
Теоретически, C 49,07; H 5,97; N 2,86;
Найдено, C 49,02; H 5,96; N 2,90.
Пример 11. [4-[1-(4-хлорбензоил)-2-метил-5-метокси-2-индолил]ацетиламино-1-гидроксибутилиден]дифосфоновая кислота
Т.пл. (разл.) >150oC.
Э.С. для C23H27CIN2O10P2:
Теоретически, C 46,90; H 4,62; N 4,75;
Найдено, C 46,99; H 4,66; N 4,68.
И.К. и 1Н ЯМР в соответствии.
Пример 12. [6-[1-/4-хлорбензоил/-2-метил-5-метокси-2-индолил]ацетиламино-1-гидроксигексилиден]дифосфоновая кислота
Т.пл. (разл.) > 150oC.
Э.С. для С25H31ClN2O10P2:
Теоретически, C 48,66; H 5,06; N 4,53.
ИК и 1H ЯМР в соответствии.
Пример 13. Каррагининовый стек у крыс
Использованные вещества:
Каррагинин (контроль -);
Каррагинин + ибупрофен (11 и 5,5 мг/кг);
Каррагинин + соединение из примера 8 (Br-Ax) (25,0 и 12,5 мк/кг);
Каррагинин + соединение из примера 7 (Br-Ab)(25,0 и 12,5 мг/кг).
Примечание: дозы ибупрофена являются эквимолярными в отношении соответствующих доз Br-Ab и Br-Ax.
Использованные животные: самцы крыс S.D. весящие 160-180 г.
Группы для проверки:
1) Контроль (только каррагинин);
2) Ибупрофен (11,0 мг/кг);
3) Ибупрофен 5,5 мг/кг;
4) Br-Ab 25,0 мг/кг;
5) Br-Ab 12,5 мг/кг;
6) Br-Ax 25,0 мг/кг;
7) Br-Ax 12,5 мг/кг.
Каждая группа состояла из 5 самцов, которые были подобраны так, чтобы получить по возможности однородный общий вес в каждой группе. Животных инокулировали подкожно испытуемыми растворами, гомогенизированными в 5% гуммиарабика, который предварительно стерилизовали фильтрованием с использованием фильтров "Acrodisc" /Gelman/, размер пор 0,45 мкл.
Через 1 час животных слегка анестезировали при помощи 0,1 мл 1%-ного раствора каррагинина в стерильном солевом растворе. Каррагинин содержался при постоянном перемешивании с помощью магнитной мешалки для того, чтобы он был по возможности однородным.
В это же время определяли объемы у основания лап с использованием плетисмографа, так чтобы было возможно повторить измерения максимально надежным образом в последующие часы.
Через 2 часа после каррагининовой инокуляции снова определяли величину объема лап (двухчасовые данные). Впоследствии указанные измерения выполняли через 4 и через 6 часов после инокуляции. После этого вычисляли защиты при помощи следующей формулы:
Figure 00000003

100 A защиты.
Полученные результаты (табл. 1) показывают, что все (проверенные) соединения настоящего изобретения обеспечивают более высокую защиту, чем защита ибупрофена. Более того, существуют фармакологические различия среди соединений настоящего изобретения, связанные с длиной метиленовой части (A в общей формуле).
Пример 14. У самцов крыс, весящих около 200 г, удаляли щитовидную и паращитовидную железы под нембуталовым наркозом. Животных через день обрабатывали тироксином в течение всего их исследования. Через 7 дней после хирургического вмешательства из внутрисердечного прокола отбирали кровь и определяли кальций в плазме крови. Животных с содержанием Ca в плазме, превышающим 2 мМ, исключали из опыта, остальных обрабатывали испытуемыми соединениями и ретиноидом, который назначали подкожно в течение трех последующих дней. Через 24 часа после последнего назначения животных забивали, извлекали кровь и снова определяли содержание кальция (табл. 2).
Примечание к табл. 2: AHB и BP - 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-дифосфеновая кислота.

Claims (3)

1. N-Ациламино-1-гидроксиалкилиден-1,1-бисфосфоновые кислоты общей формулы I
Figure 00000004

где А группа -(CH2)3- или -(CH2)5- и RC(О) остаток ибупрофена.
2. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что хлорид кислоты формулы R COOH, где RC(О) имеет значение, указанное в п.1, подвергают взаимодействию с соединением формулы II
Figure 00000005

где А имеет указанные значения в п.1.
3. Соединения по п.1 общей формулы I, обладающие противовоспалительной активностью.
RU9293052408A 1991-02-01 1992-01-20 N-ациламино-1-гидроксиалкилиден-1,1-бисфосфоновые кислоты и способ их получения RU2079505C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI910254A IT1244698B (it) 1991-02-01 1991-02-01 Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale
ITM191A000254 1991-02-01
PCT/EP1992/000102 WO1992013864A1 (en) 1991-02-01 1992-01-20 Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acids useful in the therapy of osteoarticular diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93052408A RU93052408A (ru) 1996-07-20
RU2079505C1 true RU2079505C1 (ru) 1997-05-20

Family

ID=11358376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU9293052408A RU2079505C1 (ru) 1991-02-01 1992-01-20 N-ациламино-1-гидроксиалкилиден-1,1-бисфосфоновые кислоты и способ их получения

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5466682A (ru)
EP (1) EP0569411B1 (ru)
JP (1) JP3046624B2 (ru)
KR (1) KR100190911B1 (ru)
AT (1) ATE120464T1 (ru)
AU (1) AU653780B2 (ru)
CA (1) CA2101548C (ru)
CZ (1) CZ288731B6 (ru)
DE (1) DE69201863T2 (ru)
DK (1) DK0569411T3 (ru)
ES (1) ES2069990T3 (ru)
FI (1) FI105403B (ru)
HK (1) HK1006311A1 (ru)
HU (2) HU215918B (ru)
IT (1) IT1244698B (ru)
MX (1) MX9200452A (ru)
PT (1) PT100075B (ru)
RU (1) RU2079505C1 (ru)
SK (1) SK280053B6 (ru)
WO (1) WO1992013864A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6691798A (en) * 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
HUP0300227A2 (hu) * 2003-01-28 2004-09-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2530139C3 (de) * 1975-04-30 1979-06-21 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen N-Acyl-1 -aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung
DE2651904C2 (de) * 1976-11-13 1983-01-05 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-N-alkylaminomethandiphosphonsäuren
EP0084822B1 (de) * 1982-01-27 1986-01-08 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3203308A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
DE3512536A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3770982D1 (de) * 1986-04-24 1991-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Diphosphonsaeure-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH0778024B2 (ja) * 1988-10-14 1995-08-23 藤沢薬品工業株式会社 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体を含有する医薬用製剤
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
US5159108A (en) * 1990-09-18 1992-10-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing an antihypercalcemic agent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЕПВ N 0084822, кл. C 07 F 9/38, 1983. ЕПВ N 0197478, кл. C 07 F 9/38, 1986. *

Also Published As

Publication number Publication date
FI933231A (fi) 1993-07-16
HU215918B (hu) 1999-03-29
EP0569411B1 (en) 1995-03-29
ITMI910254A0 (it) 1991-02-01
HU9302188D0 (en) 1993-10-28
FI933231A0 (fi) 1993-07-16
US5466682A (en) 1995-11-14
ATE120464T1 (de) 1995-04-15
DE69201863D1 (de) 1995-05-04
ES2069990T3 (es) 1995-05-16
ITMI910254A1 (it) 1992-08-01
JPH06504783A (ja) 1994-06-02
FI105403B (fi) 2000-08-15
AU653780B2 (en) 1994-10-13
JP3046624B2 (ja) 2000-05-29
CZ288731B6 (cs) 2001-08-15
SK79993A3 (en) 1993-12-08
MX9200452A (es) 1992-08-01
AU1170992A (en) 1992-09-07
PT100075A (pt) 1993-03-31
KR100190911B1 (ko) 1999-06-01
CA2101548C (en) 2002-08-27
HUT64964A (en) 1994-03-28
IT1244698B (it) 1994-08-08
DE69201863T2 (de) 1995-09-07
HK1006311A1 (en) 1999-02-19
PT100075B (pt) 1999-06-30
SK280053B6 (sk) 1999-07-12
CA2101548A1 (en) 1992-08-02
CZ153393A3 (en) 1994-01-19
WO1992013864A1 (en) 1992-08-20
HU211203A9 (en) 1995-11-28
DK0569411T3 (da) 1995-08-28
EP0569411A1 (en) 1993-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1100805B1 (en) Medicine nitrate salts
FI108637B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen (+)-(S)-2-(3-bentsoyylifenyyli)propaanihapon trometamiinisuolan valmistamiseksi
RU2240997C2 (ru) Соли нитроксипроизводных и фармацевтические составы на их основе
JPH0346463B2 (ru)
RU2079505C1 (ru) N-ациламино-1-гидроксиалкилиден-1,1-бисфосфоновые кислоты и способ их получения
FI104166B (fi) Menetelmä lääkeianeina käyttökelpoisten 4,5-dihydroksi-9,10-dihydro-9,10-diokso-2-antraseenikarboksyylihapon aryylialkyyliesterien valmistamiseksi
PT91006B (pt) Processo para a preparacao de um novo sal de estroncio
EP0588797B1 (en) N- 4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl]carbonyl]amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections
JPH02268190A (ja) 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体
JPH0778024B2 (ja) 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体を含有する医薬用製剤
JP2001520232A (ja) 新規なメチレンビスホスホン酸誘導体
RU2173146C2 (ru) Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора
HU217588B (hu) Acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
CA2154423A1 (en) Phosphorylated derivatives of compositions having anti-inflammatory or analgesic activity and a method for the preparation thereof
HU211152A9 (hu) Gyógyászati hatású 4,5-dihidroxi-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2-antracénkarbonsav-aralkil-észterek Az átmeneti oltalom az 1-3. és 7. igénypontokra vonatkozik.