HU217588B

HU217588B - Acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HU217588B
Application number: HU9801273A
Authority: HU
Inventors: Maurizio Mian; Sergio Rosini
Original assignee: Istituto Gentili S.P.A.
Priority date: 1991-02-01
Filing date: 1992-01-20
Publication date: 2000-02-28
Also published as: HU9801273D0

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általánős képletű PO3H2 | R–NH–A–C–OH (I) |PO3H2 vegyületek képezik. Az (I) általánős képletben A jelentése–(CH2)n-csőpőrt, ahől n értéke 1 és 8 közötti egész szám; R jelentésealkil-fenil-csőpőrttal helyettesített alkánkarbőnsav savmaradéka. Atalálmány kiterjed az (I) általánős képletű vegyületeket tartalmazócsőntízületi és kötőszöveti rendellenességek kezelésére alkalmasgyógyszerkészítményekre is. ŕ

Description

A találmány tárgyát az új (I) általános képletű vegyületek képezik. Az (I) általános képletben

PO₃H₂

I

R-NH-A-C-OH (I)

I

PO₃H₂

- ahol a képletben

A jelentése -(CH₂)_n-csoport, ahol n értéke 1 és 8 közötti egész szám;

R jelentése (1-8 szénatomos alkil)-fenil-csoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkánkarbonsav savmaradéka.

Különösen kedvezőek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R jelentése ibuprofen savmaradéka.

Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében n értéke 3 vagy 5.

Az esetben, ha az R helyében álló csoportban egy vagy több optikailag aktív szénatom van, a találmány tárgyához tartoznak az egyes enantiomerek, továbbá a racemátok és diasztereoizomerek elegyei is.

A találmány tárgyához tartoznak továbbá a difoszfonsavsók, a foszfonsavcsoportokkal és a hidroxicsoporttal képzett észterek azzal a feltétellel, hogy ezen származékok gyógyászatilag megfelelőek.

Az (I) általános képletű vegyületek ismert gyulladásgátló vegyületekből ismert ω-amino-alkilén-1-hidroxi-l,l-difoszfonsav-származékokkal végzett kondenzációval állíthatók elő, ahol az utóbbi vegyületeknek a csontreszorpciót inhibitáló hatása, valamint húgykőellenes hatása van, és mint ilyen hatású vegyületek a gyógyászatban nyernek alkalmazást.

ω-amino-alkilén-1 -hidroxi-1,1 -difoszfonsavakat ismertetnek az IT 1230503 és IT 1229518 számú olasz szabadalmi bejelentésben, valamint a 2 534 391 és a 3 540 150 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokban.

Az EP-A 84 822 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan alkil-1-hidroxi-1,1-diszfonsav-származékokat ismertetnek, amelyek egy szén-szén kötésen keresztül gyulladásgátló vegyületek maradékával vannak kondenzálva.

Ezzel szemben a találmány szerinti vegyületeknél az ω-amino-alkilén-hidroxi-difoszfonsav aminocsoportja és a gyulladásgátló vegyület karboxilcsoportja között amidokötés jön létre.

A várható hatással szemben az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatása nem azonos az in vivő körülmények között felszabaduló két komponens egymástól független hatásának várható összegével, vagyis nem tipikus provegyületről van szó.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek lényegesen intenzívebb gyulladásgátló hatást mutatnak, mint az in vivő körülmények között a vegyületekből felszabaduló, gyógyászatilag hatásos, megfelelő ismert R-OH vegyületek. Ez a jelenség annál is inkább meglepő, minthogy az aminoalkil-hidroxi-difoszfonsav komponens minden gyulladásgátló hatástól mentes.

Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet

PO₃H₂

I

H₂N-A-C-OH (II)

PO₃H₂

- ahol a képletben A jelentése a fentiekben megadott valamely R-OH általános képletű vegyülettel vagy e vegyület reakcióképes származékával, például kloridjával, anhidridjével, imidazolidjával reagáltatjuk, a képletben R jelentése a fentiekben megadott.

A reakciót célszerűen vizes közegben végezzük valamely lúgos hatású anyag jelenlétében, a reakcióhoz az R csoportot tartalmazó vegyületet reakcióképes származék formájában, így például savkloridként alkalmazzuk.

A találmányunk szerinti vegyületek kedvező gyógyászati hatásuk következtében eredményesen alkalmazhatók az izomzat és csontváz rendellenességeinek kezelésére.

A találmányunk szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk, ennek során a hatóanyagot megfelelő vivő- és segédanyagokkal és/vagy egyéb, a gyógyászati hatást fokozó gyógyszerekkel elegyíthetjük.

A gyógyászati készítmények közül megemlítjük a szilárd és folyékony halmazállapotú, orális beadásra szánt készítményeket, előnyösek a késleltetett felszabadulású és a gyomortraktussal szemben rezisztenciát mutató készítmények; megemlítjük az injekciós célra szánt készítményeket, ezek közül előnyösek a depó típusúak, készíthetünk továbbá kúpokat és helyi alkalmazásra szánt kiszerelési formákat.

A gyógyászati készítményből beadandó dózis értékét a betegség fajtája és a kezelt beteg állapota (kora, neme, tömege) határozza meg, a dózist a kezelő orvos állapítja meg. A készítményeket előállíthatjuk dózisegységek alakjában is, ahol a dózisegységek 2-500 mg hatóanyagot tartalmaznak dózisonként.

A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.

1. példa [4-(2-Acetoxi-benzoil)-amino-1 -hidroxi-butilidén]-difoszfonsav

3,18 g (9,8 mmol) nátrium-trihidrogén-4-amino-lhidroxi-butilidén-difoszfonát-trihidrátot 30 ml vízben feloldunk, az oldatot 1,8 g (45 mmol) nátrium-hidroxid, 100 mg p-dimetil-amino-piridin és 200 mg tetrahexilammónium-jodid elegyéhez adjuk. A kapott elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 2,03 g (10,2 mmol) 2-acetoxi-benzoesav-kloridnak 10 ml dietil-éterrel készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hoszszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etil-éterrel extrahálunk, a vizes oldatot hűtés és keverés közben tömény sósavval megsavanyítjuk. [4-(2-hidroxi-benzoil)amino-l-hidroxi-butilidén]-difoszfonsav válik le csapadék formájában, ezt szűréssel elkülönítjük, mossuk, majd 70 °C hőmérsékleten szárítjuk; a kapott vegyüle2

HU 217 588 Β tét ecetsavanhidriddel acetilezve a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Olvadáspont: >150 °C (bomlás).

Elemanalízis a C_l3H₁₉NO₁₀P₂ képletre számítva: számított: C%=37,96, H%=4,65, N%=3,40; talált: C%=38,04, H%=4,69, N%=3,45.

Az IR- és Ή-NMR-spektrumadatok összhangban vannak.

2. példa [6-(2-Acetoxi-benzoil)-amino-l-hidroxi-hexilidén[-difoszfonsav

Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3,45 g (9,8 mmol) nátrium-trihidrogén-6amino-1 -hidroxi-hexilidén-difoszfonát-trihidrátot alkalmazunk kiindulási anyagként. A reakció során keletkezett [6-(2-hidroxi-benzoil)-amino-1 -hidroxi-hexilidén]difoszfonsav csapadék formájában válik le. A feldolgozásnál az 1. példában leírtak szerint járunk el; így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A kapott vegyület jellemzői: olvadáspont: > 150 °C (bomlás).

Elemanalízis a C₁₅H₂₃NO₁₀P₂ képletre számítva: számított: C%=41,00, H%=5,27, N%=3,18; talált: C%=40,94, H%=5,23, N%=3,24.

Az IR- és Ή-NMR-spektrumadatok a várt értékkel összhangban vannak.

3. példa [4-[5-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-benzoil]-amino-l-hidroxi-butilidén]-difoszfonsav Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 3,18 g (10,2 mmol) 5-(2,4-difluor-fenil)-2acetoxi-benzoesav-kloridot alkalmazunk.

Koncentrált sósavval való savanyítás után a cím szerinti vegyület csapadék formájában válik le; a kapott vegyület jellemzői:

olvadáspont: > 150 °C (bomlás).

Elemanalízis a Ci₇H₁₉F₂NO₉P₂ képletre számítva: számított: C%=42,41, H%=3,97, N%=2,90;

talált: C%=42,36, H%=3,94, N%=2,98.

Az IR-és Ή-NRM-spektrumadatok a várt értékkel összhangban vannak.

A fenti példákban leírtak szerint eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő.

4. példa [6-[5-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-benzoil]-amino- l-hidroxi-hexilidén]-difoszfonsav

Olvadáspont: > 150 °C (bomlás).

Elemanalízis a C₁₉H₂₃F₂NO₉P₂ képletre számítva: számított: C%=44,80, H%=4,55, N%=2,74; talált: C%=44,85, H%=4,58, N%=2,80.

Az IR- és Ή-NMR-spektrumadatok a várt értékkel összhangban vannak.

5. példa [4-(4-Izobutil-fenil)-acetil-amino-l-hidroxi-butilidén]-difoszfonsav

Olvadáspont: > 150 °C (bomlás).

Elemanalízis a C₁₆H₂₇NO₈P₂ képletre számítva:

számított: C%=45,38, H%=6,42, N%=3,30;

talált: C%=45,44, H%=6,47, N%=3,36.

Az IR- és 'H-NMR-spektrumadatok a várt értékkel összhangban vannak.

6. példa [6-(4-Izobutil-fenil)-acetil-amino-l-hidroxi-hexilidén]-difoszfonsav

Olvadáspont: > 150 °C (bomlás).

Elemanalízis a C₁₈H_3iNO₈P₂ képletre számítva: számított: C%=47,88, H%=6,12, N%=3,10; talált: C%=47,93, H%=6,14, N%=3,18.

7. példa [4-[2-(4-Izobutil-fenil)-propionil]-amino-l-hidroxi-butilidén]-difoszfonsav

Olvadáspont: >150 °C (bomlás).

Elemanalízis a C₁₇H₂₉NO₈P₂ képletre számítva: számított: C%=46,67, H%=6,68, N%=3,20; talált: C%=46,61, H%=6,65, N%=3,27.

Az IR- és Ή-NMR-spektrumadatok a várt értékkel összhangban vannak.

8. példa [6-[2-(4-Izobutil-fenil)-propionil]-amino-l-hidroxi-hexilidén]-difoszfonsav

Olvadáspont: > 150 °C (bomlás).

Elemanalízis a C₁₉H₃₃NO₈P₂ képletre számítva: számított: C%=49,02, H%=7,14, N%=3,00; talált: C%=48,96, H%=7,09, N%=2,95.

Az IR- és Ή-NMR-spektrumadatok a várt értékkel összhangban vannak.

9. példa [4-[2-(6-Metoxi-naftil)-propionil]-amino-l-hidroxi-butilidén[-difoszfonsav

Olvadáspont: > 150 °C (bomlás).

Elemanalízis a C₁₈H₂₅NO₉P₂ képletre számítva: számított: C%=46,85, H%=5,46, N%=3,03; talált: C%=46,80, H%=5,47, N%=3,00.

Az IR- és Ή-NMR-spektrumadatok a várt értékkel összhangban vannak.

10. példa [6-[2-(6-Metoxi-naftil)-propionil]-amino-l-hidroxi-hexilidén]-difoszfonsav

Olvadáspont: > 150 °C (bomlás).

Elemanalízis a C₂₀H₂₉NO₉P₂ képletre számítva: számított: C%=49,07, H%=5,97, N%=2,86;

talált: C%=49,02, H%=5,96, N%=2,90.

11. példa [4-[l-(4-Klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-2-indolil]-acetil-amino-l-hidroxi-butilidén]-difoszfonsav

Olvadáspont: > 150 °C (bomlás).

Elemanalízis a C₂₃H₂₇ClN₂O₁₀P₂ képletre számítva: számított: C%=46,90, H%=4,62, N%=4,75; talált: C%=46,99, H%=4,66, N%=4,68.

Az IR- és Ή-NMR-spektrumadatok a várt értékkel összhangban vannak.

HU 217 588 Β

12. példa [6-[l-(4-Klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-2-indolil]-acetil-amino-l-hidroxi-hexilidén]-difoszfonsav

Olvadáspont: > 150 °C (bomlás).

Elemanalízis a Cjj^jCIINLOiqPj képletre számítva: számított: C%=48,66, H%=5,06, N%=4,53;

talált: C%=-, H%=- N%=-.

Az IR- és ^lH-NMR-spektrumadatok a várt értékkel összhangban vannak.

13. példa

Karrageninödéma patkányoknál Alkalmazott anyagok: karragenin (kontroll -) karragenin+ibuprofen (11 és 5,5 mg/kg) karragenin+8. példa szerinti vegyület (Br-Ax) (25,0 és 12,5 mg/kg) karragenin+7. példa szerinti vegyület (Br-Ab) (25,0 és 12,5 mg/kg)

Megjegyzés: az ibuprofen dózisa a megfelelő Br-Ab és Br-Ax dózisával ekvimoláris.

Vizsgálatokhoz alkalmazott állatok:

hím S. D. típusú patkányok, testtömeg 160-180 g

Vizsgált csoportok:

1. kontroll - (karragenin egyedül)

2. ibuprofen 11,0 mg/kg

3. ibuprofen 5,5 mg/kg

4. Br-Ab 25,0 mg/kg

5. Br-Ab 12,5 mg/kg

6. Br-Ax 25,0 mg/kg

7. Br-Ax 12,5 mg/kg

Minden egyes csoport öt hím állatból áll, minden csoport összeállításánál törekszünk arra, hogy az állatok testtömege a csoporton belül homogén legyen. Az állatokat szubkután kezeljük a vizsgálati oldatokkal, amit 5%-os gumiarábikumban homogenizálunk; ezt „Acrodisc” 0,45 μΐ pórusátmérőjű szűrőn szűrve sterilezzük.

óra eltelte után az állatokat gyengén érzéstelenítjük, ehhez 0,1 ml 1%-os karragenin steril sóoldatot használunk. Az oldatot mágneses keverő segítségével keverjük, és így homogénen tartjuk.

Egyidejűleg az állatok talptérfogatát pletizmográf (felületmérő) segítségével határozzuk meg, így a méréseket a következő órákban többször megismételhetjük.

órával a karrageninoldat beadása után a talptérfo20 gatot meghatározzuk (2. óra). A beadást követő 4. és 6.

óra elteltével a méréseket megismételjük. Ezt követően a százalékos védőhatás értékét az alábbi egyenlet segítségével határozzuk meg:

A kezelt csoport talptérfogatának növekedése 25 -χ100=Α

A kontrollcsoport talptérfogatának növekedése 100 - A=védőhatás %-ban.

1. táblázat Védőhatás %-ban

Vizsgált vegyületek	Védőhatás %-ban 2. óra után	Védőhatás %-ban 4. óra után	Védőhatás %-ban 6. óra után
Ibuprofen (11,0 mg/kg)	21%	25%	28%
Ibuprofen (5,5 mg/kg)	18%	3%	4%
Br-Ab (25,0 mg/kg)	68%	57%	38%
Br-Ab (12,5 mg/kg)	31%	28%	30%
Br-Ax (25,0 mg/kg)	42%	21%	56%
Br-Ax (12,5 mg/kg)	41%	36%	48%

Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek mindegyike nagyobb védelmet biztosít, mint az ibuprofen; ezenkívül azt tapasztaljuk, hogy a találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatása között különbség mutatkozik az A szubsztituens lánchosszúságától függően.

14. példa

Mintegy 200 mg testtömegű hím patkányokat Nembutallal érzéstelenítünk, majd pajzsmirigy- és mellékpajzsmirigy-eltávolítást végzünk. A vizsgálatok alatt az állatoknak minden második napon tiroxint adunk. 7 nappal a sebészeti beavatkozás után intrakardiális punkcióval vért veszünk az állatoktól, majd a plazmában meghatározzuk a kalciumkoncentrációt. Azokat az állatokat, amelyeknél a plazma kalciumtartalma 2 mmol-nál nagyobb, a vizsgálatokból kizáquk; a többieket a vizsgálati vegyülettel és retinoiddal kezeljük, amit szubkután adunk be 3 egymást követő napon. Az utolsó beadás után 24 óra elteltével az állatokat el45 pusztítjuk, és vért veszünk le újabb kalciummeghatározáshoz.

Az eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.

2. táblázat

Retinoid által patkányokon előidézett csontkalciumveszteség változása Br-Ab és Br-Ax jelzésű vegyületek hatására

Vegyület	Ca-szintnövekedés plazmában retinoid beadása után (mmol/lt)	Inhibíció (%)
Kontroll	1,11 ±0,03	-
AHBuBP	0,29±0,2	73,9

HU 217 588 Β

2. táblázat (folytatás)

Vegyület	Ca-szintnövckedés plazmában retinoid beadása után (mmol/lt)	Inhibíció (%)
Br-Ab	0,62±0,03	44,1
Br-Ax	0,75±0,17	32,4

Megjegyzés: AHBuBPjelentése 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,1 difoszfonsav

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek PO₃H₂

I

R-NH-A-C-OH (I)

I po₃h₂

- ahol a képletben

A jelentése -(CH₂)_n-csoport, ahol n értéke 1 és 8 közötti egész szám;

R jelentése (1-8 szénatomos alkilj-fenil-csoporttal helyettesített 1-3 szénatomos alkánkarbonsav savmaradéka.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben A jelentése az 1. igénypontban megadott és R jelentése ibuprofen savmaradéka.
3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében A jelentése -(CH₂)₅- vagy -(CH₂)₃-csoport és R jelentése a 2. igénypontban megadott.
4. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely 1-3. igénypontban definiált vegyületet, továbbá gyógyászatilag megfelelő segéd- és/vagy vivőanyagot tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmények csontízületi és kötőszöveti rendellenességek kezelésére.