JPH02172962A - Ｎ―（ｎ―スクシニル―ｌ―ロイシル）アグマチン、関連化合物及び薬理学的使用 - Google Patents

Ｎ―（ｎ―スクシニル―ｌ―ロイシル）アグマチン、関連化合物及び薬理学的使用

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JPH02172962A
JPH02172962A JP1287266A JP28726689A JPH02172962A JP H02172962 A JPH02172962 A JP H02172962A JP 1287266 A JP1287266 A JP 1287266A JP 28726689 A JP28726689 A JP 28726689A JP H02172962 A JPH02172962 A JP H02172962A
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Gabriel F Eilon
ガブリエル　エフ．エイロン
Wayne J Thompson
ウエイン　ジエー．トンプソン
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 システィンブロテイナーゼの種類特異的阻害剤として作
用する有望な化合物の１種はＬ−トランスーエボキシス
クシニルペブチド類である。かがるペプチドの一つは化
合物Ｌ−）ランス−エポキシスクシニル−し−ロイシル
アミド（ｅ−グアニジノ）ブタンである。この化合物は
、パパインのチオール基を消失してパパインを阻害し、
カテブシンＢ、Ｌ及びＨを阻害することが示されている
。
対照的にセリンプロティナーゼ及びメタロブロテイナー
ゼには影響を及ぼさない。またＬ−１−ランス−エポキ
シスクシニル−し−ロイシルアミド（ｅ−グアニジノ）
ブタンは触媒作用に不可欠なシスティン残基との化学量
論的反応によってカテブシンＢ及びＬを失活させること
が示されている（パレット等、Ｂｉｏｃｈｅｓ、　Ｊ、
（１９Ｂ　２年）第２０１巻、１８９〜１９８頁〕。ま
た阻害は速度論的には、Ｌ−トランス−エポキシスクシ
ニル−Ｌ−ロイシルアミド（ｅ−グアニジノ）ブタンの
作用が基質と拮抗的でなく、結合が活性中心の共有結合
反応によって不可逆であることを示している。この阻害
剤はブロティナーゼの特異性部位に適したペプチド成分
（ジペプチド）に対する親和性のために選択的である。
Ｌ−トランス−エポキシスクシニル−Ｌ−ロイシルアミ
ド（ｅ−グアニジノ）ブタン（Ｅ−６４として知られて
いる）を含むある種のエポキシスクシニルアミノ酸誘導
体は米国特許筒４．４１８．０７５号に示されており、
この文献を本明細書に引用する。しかしながら米国特許
筒４．４１８，０７５号の化合物は、筋ジストロフィー
の治療に有用なカルシウム活性中性チオールプロテアー
ゼの阻害剤であることが教示されている。同じこれらの
化合物はＰ。
Ｎ、マスカルド（Ｍａｓｃａｒｄｏ）及びＧ、　Ｐ、エ
イロン（Ｅｉｌｏｎ）　％　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘ
ｐｅｒ、　Ｔｈｅｒａｐ、第２４４巻、３６１〜３６７
頁、１９８８年によって創傷面に内皮細胞遊走を促進す
るために有効であることが示されている。
エポキシスクシニルアミノ酸誘導体は教示された効果を
得るために有用であるが、更に同じ効果を得るための化
合物、特にエポキシ基を含まない化合物が望まれる。エ
ポキシ基はアルキル化剤であり細胞毒性と関係している
。
従って本発明の目的はＮ−（Ｎ−スクシニル−し−ロイ
シル）アグマチン及び関連化合物を製造することである
。
本発明の更なる目的は上述したエポキシスクシニルアミ
ノ酸が有効であることの知られている適用に於けるかか
る化合物の有用性を証明することである。
本発明は簡単に言えば式； （式中、Ｒ１は−ＮＨ（Ｃ・０）ＯＲ’、−ＮＨ（Ｃ，
Ｎ１１）　Ｎ１１□又は−Ｎｌｌ（Ｃ，Ｎ−Ｎ０□）Ｎ
Ｌであり、Ｒ２は水素、Ｃ，〜８アルキル又はＣ＆−１
アリールであり：ｎは２乃至６であり；かつＲ５は水素
、ＣＩ〜、アルキル、Ｃ６〜１アリール又はＣ１〜８ア
ルカリルである）を有する化合物に関する。血管内壁の
創傷面への内皮細胞の遊走を誘発させるために又悪性高
カルシウム血症を治療するためにかかる化合物を使用す
る方法が併せて記載されている。
本発明の一つの観点はある種の中間体より有効成分を合
成する方法を示す次のフローシートによって容易に理解
することができる０本発明の別の観点では、弐ｌの有効
成分を無毒性の医薬担体と混合し、各服用量が有効成分
の血管癒合又は骨疾患治療量を含む単位服用量に分けら
れる。
本発明の治療法は、有効成分の有効量を、望ましい医薬
的に使用し得る賦形剤、佐剤及び担体と共に血管損傷又
は骨疾患にかかっている動物に投与することを包含する
。血管損傷の場合には単位投薬量を経口投与してもよい
が連続又は定期的方法で静脈内投与することが好ましい
。有効成分の日用量は治療される動物の体重１　ｋｇ当
たり約１〜５００ｍ１ｇ１好ましくはｌＯ〜５０■の範
囲であるべきである。骨疾患の場合には酢豚内挿入を使
用することができるが、経口投与が本発明の実施に対し
て望ましい経路である。これには化合物０．１〜５００
■の単位用量形態が定期的に投与される。
かかる単位用量形態は治療される動物の体！ｉ　ｌ　ｋ
ｇ当たり１〜５００■、好ましくは１０〜５０■の日用
量を供給するように投与することができる。
７ｏ二２２二Ｅ フローシートを参照して説明すると、化合物りと川とを
イソブチルクロロホーメート、Ｎ−メチルモルホリン及
び酢酸エチル中０℃から室温までの温度で反応させ（ａ
）　、Ｎ　−（Ｂｏｃ−Ｌ−ロイシル）−Ｎ′−カルボ
キシレート−１，４−ジアミノブタン〔化合物２〕を生
成させる。化合物２をギ酸と反応させ〔ｂ〕、更にＮａ
１ｌと反応させ（Ｃ）でアミノ基を脱保護し、Ｎ−（Ｌ
−ロイシル）−Ｎ′−カルボキシレート−１，４−ジア
ミノブタン〔化合物３〕を生成させる。化合物３をアシ
ル化しくｄ）　、Ｎ−（スクシニル−し−ロイシル）−
Ｎ′−カルボキシレート−１，４−ジアミノブタン〔化
合物４〕を生成させる。化合物４のＲ１が水素である場
合には、アシル化はｃｔｔｚｃｚｚ中コハク酸無中物ハ
ク酸無水物であり、Ｒ３がアルキル又はアリールである
場合にはアシル化はピリジン及びｃｎｚｃＩｌｚ中塩化
モノアルキルスクシノイル又は塩化モノアリールスクシ
ノイルであるべきである。化合物４をニトログアニル化
によって反応させ（ｅ）、Ｎ−（Ｎ−スクシニル−し−
ロイシル）　　Ｈ（ｌ＋）　　−ニトロアグマチン〔化
合物５〕を生成させる。まず、化合物４をＥＬＯＨ、氷
酢酸及びＲ２０に溶解し、この溶液を水素雰囲気下でパ
ラジウム上を通過させて酢酸塩を生成させる。この塩を
回収し、Ｅｔｏｌｌに溶解しＥｈＮ及び３．５−ジメチ
ル−１−ニトログアニルピラゾールと還流させる。化合
物５をけん化及び還元して有効化合物６即ちＮ−（Ｎ−
スクシニル−し−ロイシル）アグマチンに変換する。化
合物５はＭ　ｅ　ＯＨ及びＫＯ！１中でけん化させる。
次にＥｔｏｌｌ　、＾ｃＯＨ及び１１ｔＯに溶解し、水
素雰囲気下でパラジウム上を通過させることで還元を行
なう。
以下の実施例は具体的説明だけのためであり、本発明を
これらの方法に限定するものとしてみなされるべきでは
ない。
災膳拠上 Ｎ−（Ｎ−スクシニル−し−ロイシル）アグマチン（Ｓ
ＬＡ）を出発物質Ｂｏａ−Ｌ−ロイシン及びＮ−カルポ
ヘンゾキシー１，４−ジアミノブタンから５工程で製造
した。Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｎ’−Ｌ−ロイシル−１
，４−ジアミノブタンを生成する工程２による製造は、
Ｋ、正円、Ｈ０玉井、Ｓ、大村、Ｊ、汎用、Ｔ、関及び
夏、田中、＾ｇｒｉｃ、　Ｂｉｏｌ。
Ｃｈｅａｓ、第４３巻、５２９〜５３６頁１９７８年に
記載されている。
工程１：　　　　　゛のアシル　によるＮ　−（Ｂｏｃ
−り一ロイシル）−Ｎ′−カルボベンゾキシ−１，４−
ジアミノブタン（中間体酢酸エチル２００ＩＩ１１中Ｂ
ｏｃ−Ｌ−ロイシン１永和物１３ｇ　（５２，２ミリモ
ル）の溶液を無水硫酸マグネシウム２ｇで３０分間乾燥
し、次に濾過し、窒素下で磁気的に攪拌しながら氷−食
塩水浴中で冷却した。この溶液にＮ−メチルモルホリン
６．１−１次にイソブチルクロロホーメート７．２−を
加えた。２０分間攪拌した後、酢酸エチル３００１Ｒ１
中Ｎ−カルボベンゾキシ−１，４−ジアミノブタン’１
１．６ｇの溶液を加え、混合液を室温に２時間にわたっ
て温めた。得られた混合液を０．５Ｍクエン酸２００−
ずつで３回、希重炭酸ナトリウム１００−で１回洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。
生成物の中間体１を７／３酢酸エチル／ヘキサンで溶離
するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィで精製し
た。
ＴＬＣによる均質は生成物を含む両分を合わせ白色結晶
性固形物＜１５．２ｇ、６７％）に濃縮した。
ａ＋ｐ８９−８９．５℃、’ｔｌ−ＮＭＲ（３００１１
Ｆｌｚ、ＣＤＣ１５）、　０．９２（ｄｄ、　６Ｈ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ＞、１．４３（ｓ、　９１１）　、１．５
２（ｗ、　４Ｈ）　、１．６５（ｍ、　２１１）　、３
．２０（ｓ、　４１１）　、　４．０５（ｎ＋、　１ｔ
ｌ）　、４．９０（ａｅ、　２Ｂ）　、５．１０（ｓ、
　２Ｆｌ）　、６．３０（ｂｒ　ｓｓ、　１８）、７．
３５（ｍ、　５１１）　。
工程２：ｔ＋ｌ’ｌ”　　　−ラによるＮ−カルボベン
ゾキシ−Ｎ’−Ｌ−ロイシル−１，４−ジアミノブタン
（中間体２） ９８％ギ酸９０Ｍ１中中間体ｌの４．３５ｇ（１０ミリ
モル）の溶液を室温で３時間保持し、次に浴温を３０℃
以下に保ちながら回転蒸発器で濃縮した。得られた油状
物質をジエチルエーテル５０ｍに溶解し、冷蔵庫に一晩
放置した。白色固形物を濾過で集め（２，４８ｇ）、熱
酢酸エチル１００ｄから再結晶させた。真空下で乾燥さ
せた後無色の結晶２．３４ｇ（６１％）：ｍｐ１０２〜
１０２℃、〔α）　”＋９．４　　（Ｃ＝０．５８５、
Ｍｅａｌ）を得た。
ホーメート塩を０．５Ｎ　ＮａＯＨ２０−に溶解し、Ｃ
ＦＩＣＩ！。
５０Ｍ１ずつで４回抽出した。合わせたクロロホルム抽
出液を食塩水５０ａｄで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、
濃縮して遊離塩基２．１２　ｇを固形物として得た。中
間体２゜ 工程３：中間体２からのアシル化によるＮ−カルボベン
ゾキシ−Ｎ’−（Ｎ−エチルスクシニル）−Ｌ−ロイシ
ル）−１，４−ジアミノブ　ン　　　　３ ＣＨｚＣｊ！ｇ２０−中中間体２の２．１２ｇ（６，３
２ミリモル）の水冷却撹拌溶液にピリジン１．０　ｄ、
次に塩化エチルスクシニル１．２５ｄ（８，８５ミリモ
ル）を加えた。この混合液を室温に温めておき、１時間
攪拌した後Ｃ１１Ｃｊ２ｓ　　１５０−で希釈し、ｌＮ
ｌＩＣ１５０−で洗浄し、ｎｇｓｏ、で乾燥し、濃縮し
た。生成物中間体３を１　／　１９　Ｍｅｏｌｌ　／Ｃ
ｌＩＣｌ　ｘで溶離するシリカゲルによるカラムクロマ
トグラフィで精製した。適当な両分を合わせ、濃縮乾固
して白色発泡体３．４６　ｇを生成した。
〔α）　”　　２４．１４　（ｃ　＝０．５５５、Ｍｅ
ｏｌｌ）’ｆｌ−ＮＭＲ（３００Ｍｌｌｚ、　ＣＤＣＪ
　ｓ）　−０，９２（ｔ、　６［１，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
　、１．２３（ｔ、　３８．　Ｊ＝７．Ｏ１ｌｚ）　、
　１．５０（ｂｒ　ｓ、　４１１）、１．５５−１．８
０（ａ＋、　３Ｈ）、２．４−２．８（ｍ、　４Ｈ）、
３．１−３．３（ｍ。
４１１）　、４．１Ｏｇ、　２１１　Ｊ＝７．０　Ｈｚ
）、４．４２（ｍ、　１ｌｌ）、５．１０（ｓ、　２１
１）　、５．２０（ｔ、　ＩＨ）　、６．３７（ｄ、　
Ｉｌｌ、　８．２１１２）　、６．７９（ｔ、　１ｌｌ
）　、７．３４（ｓ、　５Ｈ）。
工程４：　　　３　゛のニ　ログアニル　によＮ−［Ｎ
−（エチルスクシニル）−り一ロイシル）　　Ｎ（＠）
　　−ニトロアグマチン（中間体４） Ｅｔｏｌｌ　５０　ａｆ、氷酢酸１２ａｄ及びＨｚ０６
ｄ中中間体３の３．３ｇ（７，１ミリモル）の溶液を水
素下５０ｐｓｉ′？′炭素上ｌＯ％パラジウム０．３ｇ
を用いて３時間振盪した。この混合液を濾過、？ａ縮、
真空下で乾燥してアセテート塩３．５ｇを発泡体として
得た。粗アセテート塩をＥｔｏｌｌ　　１００μｌに溶
解し、ｆ’ｔ３Ｎ２．３ｗｔ　（９，２５ミリモル）及
び３゜５−ジメチル−１−ニトログアニルピラゾール２
１．７５ｇ（９，５ミリモル）と５時間加温還流した。
減圧下で濃縮乾固した後、残留物を酢酸エチル２５０ｄ
に溶解し、１Ｍクエン酸２００　ｙｓｌ、Ｈ，０１００
−で洗浄し、乾燥（Ｍ君ＳＯ，）　Ｌ、再び濃縮乾燥し
た。まず酢酸エチルｉ、次に１／９アセトン／酢酸エチ
ル０．５ｆ、最後に１／２アセトン／酢酸エチル７５０
ｄで溶離するシリカゲルの３＃×６＃カラムによりカラ
ムクロマトグラフィ処理して乾燥した後、薄層クロマト
グラフィで均質な無色の発泡体１．２５　ｇを得た。
’Ｉｆ−ＮＭＲ（３００Ｍｔｌｚ、　ＣＤＣｌ　ｓ）　
１１０．８７（ｄ、　３１１．　Ｊ・６．４Ｈｚ）　、
０．９０（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝６．４　Ｈｚ）　、１．２
３（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝？　ｔｌｚ）　、１．７０（ｂｒ
　ｍ、　７Ｈ）、２．５−２．８（ｓｓ、　４Ｈ）、３
．２〜３．５（ｂｒ　ｔａ、　４Ｈ）　、４．１（ｑ、
　２１Ｌ　Ｊ＝７　ｔｌｚ）、４．４８　（ｂｒＳ、　
ＩＨ）、７．２５（ｂｒ　ｍ、　１８）、７．４５（ｂ
ｒ　ｍ、　１８）、７．８（ｂｒ　ｔａ、　２Ｈ）、８
．６５（ｂｒ　ｍ、　ｌ１ｌ）。
工程５：　　　４　゛のｔん　　び１−によるＮ−（Ｎ
−スクシニル−し−ロイシル）アグマチン（ＳＬＡ） Ｍｅｏｌｌ　Ｂ　ｒｎｌ中、中間体４の１．２５ｇ（３
ミリモル）の水冷却攪拌溶液に２Ｎ　ＫＯＨ２，６ｄを
加えた。この混合液を室温で４時間温め、撹拌しておき
、１１ｇ０４０ａ＆で希釈し、ダウエックス（Ｄｏｗｅ
ｘ）　５０Ｗ８０ｄで中和しくＨ”形−濾液が無色にな
るまで蒸留０２０とＭｅＯｌｌで洗浄した）、濾過し、
減圧下で濃縮乾固した。半固形物をＥｔＯｌｌ　４０ｄ
、Ａｃ０１１４−及び１１２０４−に溶解し、水素下５
０ｐｓｉで１２時間炭素上ｌＯ％パラジウム（エンゲル
ハル））０．１５０ｇで振盪した。混合液を濾過、濃縮
、真空下で乾燥した。残留物をＣｌｌ３ＣＮ　２００　
Ｗｌｌで滴定し、白色固形物に粉末にした。固形物を真
空下２５℃で恒量に乾燥した。分析：Ｃ，，１１□９Ｎ
ＳＯ４０，５＾ｃ０１１−ｆｌｚＯに対する計算値：Ｃ
，４９，０９；　１１．８．４９；Ｎ、　１７．８９　
　実測値：Ｃ，４９，０１；　１１．８．４５ｉ　Ｎ、
　１８．１０’Ｉｆ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤｚＯ
＋　ＴＳＰ）　、　０．８９（ｄ、　３１１．　ＪＰ６
．４Ｈｚ）、０．９３（ｄ、　３１１．　Ｊ＝６．４　
Ｈｚ）　、１．６（ｍ、　７Ｈ）１．９５（ｓ、　１．
５８）　、２．５（ｂｒ　ｓ、　４１１）　、３．２（
ｂｒ　ｍ、　４ｔｌ）、４．２２（ｄｄ、　Ｉｌｌ、　
Ｊ＝４．０　ａｎｄ　６．０　Ｈｚ）　　、　　（α）
　”−３１，３（ｃ　＝０．５０２．０．１　Ｎ　１（
ＣＩ）。
１、Ｊ、ｓ、　　ラオ、ｌ１ｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒｓ
　Ｚ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ。
Ｃｈｅｗ、第３４９巻、２５１頁（１９６８年）２、　
　Ａ、　Ｆ、　Ｓ、Ａ、　ハビーブ、ｆｌｉｏｃｈｅｍ
、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。
＾ｃｔａ、第９３巻、５３３頁（１９６４年）次ｊ」ル
ユｔ これらの実施例は損傷した血管内壁の癒合についてＳＬ
Ａの適用を示す。ウシ肺動脈細胞をガラスカバースリッ
プに集密になるまで培養し、マスカルドルシャーリン、
糖尿病第３３巻、１０９９頁、１９８４年）に記載され
る通りカバースリップから２５〜３０細胞の広い路を削
って傷をつけた。ＳＬＡ及びインシュリンを表２に示さ
れる通り創傷面に適用した。傷幅の変化が見られ、ビデ
オカメラで記録した。削剥後、０．１．２．３特間に於
ける傷の記録した像を解析した。結果を傷幅の平均％変
化として表わした。
傷幅の平均変化（％±５−Ｅ） 特高−ｑ設理 ０時間 １時間 ２時間 ３時間 表１ 創傷血管内壁の癒合 Ｃ２３４ 頁　　　　１ＮＭＳＬＡ　　１０ｇＭＳＬ＾　１．ＩＩ
ゼインュリン １＋０．５　　　１３＋１．０　　　　　１６＋１，０
０＋０．２　　　２１＋２．０　　　２８＋２．０３＋
０．８　　　２８＋１．５　　　３２＋２．２１４÷２
．０ ２４＋０．５ ２６＋１．０ このデータは細胞を試験管内で“創傷した”面に遊走さ
せる内皮についてＳＬＡが化学連動効果を有することを
示す。内皮性傷癒合特性を有する公知のホルモンインシ
ュリンはこのモデルで同様の効果を示す；ＳＬＡが細胞
の遁走に影響を及ぼす表示は罹患した細胞の癒着性につ
いて根治的変化を示す。
実ｍ及ブ」ユ これらの実施例は悪性高カルシウム血症に関するＳＬＡ
の効果を示す。悪性の体液性高カルシウム血症のヒト症
候群に極めて似ているラットモデルはインソグナ等、内
分泌単筒１１４巻、８８８〜８９６頁（１９８４年）に
記載されている。このモデルについてライス５００ライ
ジツヒ細胞腫瘍を雄のフィッシャーラットに移植した。
移植後１１〜１４日で腫瘍を持つ動物は、著しく高カル
シウム血である。骨組織形態は腫瘍群の骨細胞機能が著
しく骨吸収せず又骨形成を著しく抑制しないことを示す
。これらの所見は悪性のヒト体液性高カルシウム血症の
ものと厳密に近位している。
フィッシャー３４４ラツトにライス−５００ライジツヒ
腫瘍を移植した。移植後１１日０に５ＬＡ４０■／ｋｇ
を経口投与した。血清Ｃａ＋＋を毎日監視し、対照群を
処理群と表２に示される通り比較した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中Ｒ＾１は−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ＾５、−ＮＨ（Ｃ
    ＝ＮＨ）ＮＨ＿２又は−ＮＨ（Ｃ＝Ｎ−ＮＯ＿２）ＮＨ
    ＿２であり；Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿８アルキル又
    はＣ＿６＿〜＿８アリールであり；ｎは２乃至６であり
    ；かつＲ＾５は水素、Ｃ＿１＿〜＿８アルキル、Ｃ＿６
    ＿〜＿８アリール又はＣ＿７＿〜＿８アルカリールであ
    る） を有する化合物。 ２、Ｒ＾１がアミノカルボニルベンゾキシ、−ＮＨ（Ｃ
    ＝ＮＨ）ＮＨ＿２又は−ＮＨ（Ｃ＝Ｎ−ＮＯ＿２）ＮＨ
    ＿２である請求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾２が水素である請求項１記載の化合物。 ４、Ｒ＾２が水素であり、Ｒ＾１が−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）
    ＮＨ＿２である請求項１記載の化合物。 ５、Ｎ−（Ｎ−スクシニル−Ｌ−ロイシル）アグマチン
    と名付けられた請求項１記載の化合物。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中Ｒ＾１は−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ＾５、−ＮＨ（Ｃ
    ＝ＮＨ）ＮＨ＿２又は−ＮＨ（Ｃ＝Ｎ−ＮＯ＿２）ＮＨ
    ＿２であり；Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿８アルキル又
    はＣ＿６＿〜＿８アリールであり；ｎは２乃至６であり
    ；かつＲ＾５は水素、Ｃ＿１＿〜＿８アルキル、Ｃ＿６
    ＿〜＿８アリール又はＣ＿７＿〜＿８アルカリルである
    ） を有する化合物の遊走誘発量を創傷面を取り囲む内皮細
    胞に投与することを特徴とする血管内壁の創傷面に内皮
    細胞の遊走を誘発する方法。 ７、該化合物のＲ＾１がアミノカルボニルベンゾキシ、
    −ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ＿２又は−ＮＨ（Ｃ＝Ｎ−ＮＯ
    ＿２）ＮＨ＿２である請求項６記載の方法。 ８、該化合物のＲ＾２が水素である請求項６記載の方法
    。 ９、Ｒ＾２が水素であり、Ｒ＾１が−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）
    ＮＨ＿２である請求項６記載の方法。 １０、該化合物がＮ−（Ｎ−スクシニル−Ｌ−ロイシル
    ）アグマチンである請求項６記載の方法。 １１、該化合物を静脈内投与する請求項６記載の方法。 １２、該化合物を経口投与する請求項６記載の方法。 １３、該化合物を体重１ｋｇ当たり１〜５００ｍｇの用
    量で投与する請求項６記載の方法。 １４、該化合物を体重１ｋｇ当たり１０〜５０ｍｇの用
    量で投与する請求項６記載の方法。 １５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中Ｒ＾１は−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ＾５、−ＮＨ（Ｃ
    ＝ＮＨ）ＮＨ＿２又は−ＮＨ（Ｃ＝Ｎ−ＮＯ＿２）ＮＨ
    ＿２であり；Ｒ＾２は水素、Ｃ＿１＿〜＿８アルキル又
    はＣ＿６＿〜＿８アリールであり；ｎは２乃至６であり
    ；かつＲ＾５は水素、Ｃ＿１＿〜＿８アルキル、Ｃ＿６
    ＿〜＿８アリール又はＣ＿７＿〜＿８アルカリールであ
    る） を有する高カルシウム血性有効量を高カルシウム血症に
    罹患した動物に投与することを特徴とする動物の悪性高
    カルシウム血症の治療方法。 １６、該化合物のＲ＾１がアミノカルボニルベンゾキシ
    、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ＿２又は−ＮＨ（Ｃ＝Ｎ−Ｎ
    Ｏ＿２）ＮＨ＿２である請求項１５記載の方法。 １７、該化合物のＲ＾２が水素である請求項１５記載の
    方法。 １８、Ｒ＾２が水素であり、Ｒ＾１が−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ
    ）ＮＨ＿２である請求項１５記載の方法。 １９、該化合物がＮ−（Ｎ−スクシニル−Ｌ−ロイシル
    ）アグマチンである請求項１５記載の方法。 ２０、該化合物を静脈内投与する請求項１５記載の方法
    。 ２１、該化合物を経口投与する請求項１５記載の方法。 ２２、該化合物を体重１ｋｇ当たり１〜５００ｍｇの用
    量で投与する請求項１５記載の方法。 ２３、該化合物を体重１ｋｇ当たり１０〜５０ｍｇの用
    量で投与する請求項１５記載の方法。
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