JP3284206B2 - アズロイルアミノ酸誘導体 - Google Patents
アズロイルアミノ酸誘導体Info
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、主として抗炎症作用、
抗潰瘍作用及びヘリコバクテリウム属に対する抗菌活性
を有する有用なアズロイルアミノ酸誘導体または薬学的
に許容されるその塩類に関する。また、本発明は、当該
誘導体または薬学的に許容されるその塩類を有効成分と
する胃粘膜保護剤に関する。
抗潰瘍作用及びヘリコバクテリウム属に対する抗菌活性
を有する有用なアズロイルアミノ酸誘導体または薬学的
に許容されるその塩類に関する。また、本発明は、当該
誘導体または薬学的に許容されるその塩類を有効成分と
する胃粘膜保護剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】南ヨーロッパ原産キク科植物のカミツレ
は古くから民間薬として胃腸薬、風邪薬、目薬、浴用
剤、喘息、湿疹等のアレルギー疾患の治癒に用いられて
いる。カミツレの有効成分は水に不溶な濃青色の油状物
質で、カマアズレンと呼ばれる五員環と七員環の縮合環
からなる非ベンゼン系芳香族化合物である。薬理学的研
究によってカマアズレンおよびその類縁化合物のグアイ
アズレンは消炎、抗アレルギーおよび組織再生作用があ
ることが明かにされている。この点に注目してある種の
アズレン誘導体を含む製剤が医薬、医薬部外品、化粧品
として市販されている。
は古くから民間薬として胃腸薬、風邪薬、目薬、浴用
剤、喘息、湿疹等のアレルギー疾患の治癒に用いられて
いる。カミツレの有効成分は水に不溶な濃青色の油状物
質で、カマアズレンと呼ばれる五員環と七員環の縮合環
からなる非ベンゼン系芳香族化合物である。薬理学的研
究によってカマアズレンおよびその類縁化合物のグアイ
アズレンは消炎、抗アレルギーおよび組織再生作用があ
ることが明かにされている。この点に注目してある種の
アズレン誘導体を含む製剤が医薬、医薬部外品、化粧品
として市販されている。
【０００３】一方、ヘリコバクテリウム属、特にヘリコ
バクテリウム ピロリは胃腺基底部に棲息する嫌気性の
細菌で、その増殖により胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍を
引き起こすことが知られている。治療薬としては弱い抗
菌活性を持つビスマス製剤が市販されている。
バクテリウム ピロリは胃腺基底部に棲息する嫌気性の
細菌で、その増殖により胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍を
引き起こすことが知られている。治療薬としては弱い抗
菌活性を持つビスマス製剤が市販されている。
【０００４】消化性潰瘍は攻撃因子である胃液の強力な
消化力と胃・十二指腸壁での防御因子との間のバランス
が何かの原因で損われた時に発生する。従って、消化性
潰瘍治療薬としてはヒスタミンＨ２受容体拮抗薬などの
攻撃因子（酸、ペプシン）抑制薬や、作用機序は十分明
らかにされてはいないが、各種防御因子賦活薬、いわゆ
る粘膜保護薬が用いられてきた。しかしながら、胃酸分
泌抑制薬はその治療効果は十分に認められているが、投
薬休止時の再燃再発が問題となっているし、長期間胃酸
の分泌を停止させた場合のヒトの安全性については、ま
だ十分な成績が得られていない。また、胃粘膜保護薬に
ついては胃酸分泌抑制薬に匹敵する有効な薬物は存在し
ない。
消化力と胃・十二指腸壁での防御因子との間のバランス
が何かの原因で損われた時に発生する。従って、消化性
潰瘍治療薬としてはヒスタミンＨ２受容体拮抗薬などの
攻撃因子（酸、ペプシン）抑制薬や、作用機序は十分明
らかにされてはいないが、各種防御因子賦活薬、いわゆ
る粘膜保護薬が用いられてきた。しかしながら、胃酸分
泌抑制薬はその治療効果は十分に認められているが、投
薬休止時の再燃再発が問題となっているし、長期間胃酸
の分泌を停止させた場合のヒトの安全性については、ま
だ十分な成績が得られていない。また、胃粘膜保護薬に
ついては胃酸分泌抑制薬に匹敵する有効な薬物は存在し
ない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、アズロイル
アミノ酸誘導体およびその塩類を有効成分とする胃粘膜
保護剤を提供することを目的とする。詳しくは、本発明
は、アズロイルアミノ酸誘導体およびその塩類によるヘ
リコバクテリウム属の感染、増殖に因る胃炎および胃潰
瘍、十二指腸潰瘍に対する顕著な抗菌活性と潰瘍面に存
在する蛋白成分と結合して傷害部位を保護する作用を兼
備し、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍の治癒を促進する胃
粘膜保護剤を提供することを目的とする。
アミノ酸誘導体およびその塩類を有効成分とする胃粘膜
保護剤を提供することを目的とする。詳しくは、本発明
は、アズロイルアミノ酸誘導体およびその塩類によるヘ
リコバクテリウム属の感染、増殖に因る胃炎および胃潰
瘍、十二指腸潰瘍に対する顕著な抗菌活性と潰瘍面に存
在する蛋白成分と結合して傷害部位を保護する作用を兼
備し、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍の治癒を促進する胃
粘膜保護剤を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明に係る胃粘膜保護
剤は、式（１）：
剤は、式（１）：
【化３】 （式中、Ｒ１はアミノ酸残基を表し、Ｒ２は水素原子ま
たは低級アルキル基を表す）で示されるアズロイルアミ
ノ酸誘導体またはその薬学的に許容される塩類を有効成
分として含む。即ち、式（１）で表されるアズロイルア
ミノ酸誘導体は、アズレン骨格に置換したカルボン酸基
とアミノ酸のアミノ基がアミド結合により結合した構造
を有する。
たは低級アルキル基を表す）で示されるアズロイルアミ
ノ酸誘導体またはその薬学的に許容される塩類を有効成
分として含む。即ち、式（１）で表されるアズロイルア
ミノ酸誘導体は、アズレン骨格に置換したカルボン酸基
とアミノ酸のアミノ基がアミド結合により結合した構造
を有する。
【０００７】本発明において、Ｒ１に係るアミノ酸残基
として用いることができるアミノ酸は特に特定されるも
のではなく、例えば、アラニン、グルタミン酸、グリシ
ン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラ
ギン酸、バリン、メチオニン、ヒスチジン、フェニルア
ラニン、チロシン、トリプトファン等である。またＲ２
として好ましいのはメチル基、エチル基、プロキル基の
低級アルキル基であり、特に好ましいのはメチル基であ
る。
として用いることができるアミノ酸は特に特定されるも
のではなく、例えば、アラニン、グルタミン酸、グリシ
ン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラ
ギン酸、バリン、メチオニン、ヒスチジン、フェニルア
ラニン、チロシン、トリプトファン等である。またＲ２
として好ましいのはメチル基、エチル基、プロキル基の
低級アルキル基であり、特に好ましいのはメチル基であ
る。
【０００８】本発明のアズロイルアミノ酸誘導体は、１
位及び４位に各々上記に定義されるＲ１およびＲ２を有
し、これにより全体として優れた安定性を有し、そのあ
るものはきわめて良好な水溶性を有している。また、当
該アズロイルアミノ酸誘導体は全体として胃粘膜保護作
用を有する。
位及び４位に各々上記に定義されるＲ１およびＲ２を有
し、これにより全体として優れた安定性を有し、そのあ
るものはきわめて良好な水溶性を有している。また、当
該アズロイルアミノ酸誘導体は全体として胃粘膜保護作
用を有する。
【０００９】本発明のアズロイルアミノ酸誘導体は以下
の方法により合成することができる。
の方法により合成することができる。
【００１０】公知の方法（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃ
ｈｅｍ．，Ｂｄ．６０６，ｐ９０−ｐ９９，１９５７、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．１０，
ｐ１８２２−ｐ１８２８，１９７６）によりアズレンか
ら４位にアルキル基を導入し、続いて１位にカルボキシ
ル基を導入して４−アルキルアズレン−１−カルボン酸
を得る。この４−アルキルアズレン−１−カルボン酸と
各種アミノ酸のエステル誘導体とを通常の方法により縮
合して、４−アルキルアズレン−１−カルボン酸のアミ
ド誘導体を得る。即ち、４−アルキルアズレン−１−カ
ルボン酸及び当量のアミノ酸のアルキルエステル或いは
その塩酸塩を塩化メチレン等のアプロティック溶媒に溶
解し、塩酸塩の場合にはトリエチルアミン等の有機塩基
を加え、遊離のアミノ酸のアルキルエステルとしたの
ち、水溶性カルボジイミドを−２０℃から５０℃、好ま
しくは０℃から室温で添加し、縮合する。反応終了後、
反応液を通常の方法により精製し、アズロイルアミノ酸
のエステル誘導体を得る。続いて、このエステルがｔ−
ブチル基の場合には、トリフルオロ酢酸を加えて、ｔ−
ブチル基を除去し、トリフルオロ酢酸を減圧留去したの
ち、高速液体クロマトグラフィーで精製する。メチル基
やエチル基の場合には、アルコール中、水酸化ナトリウ
ムや水酸化カリウム水溶液を加えて、エステル加水分解
を行い、反応液を酸性にした後、通常の方法により酢酸
エチル−ヘキサンで結晶化する。
ｈｅｍ．，Ｂｄ．６０６，ｐ９０−ｐ９９，１９５７、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．１０，
ｐ１８２２−ｐ１８２８，１９７６）によりアズレンか
ら４位にアルキル基を導入し、続いて１位にカルボキシ
ル基を導入して４−アルキルアズレン−１−カルボン酸
を得る。この４−アルキルアズレン−１−カルボン酸と
各種アミノ酸のエステル誘導体とを通常の方法により縮
合して、４−アルキルアズレン−１−カルボン酸のアミ
ド誘導体を得る。即ち、４−アルキルアズレン−１−カ
ルボン酸及び当量のアミノ酸のアルキルエステル或いは
その塩酸塩を塩化メチレン等のアプロティック溶媒に溶
解し、塩酸塩の場合にはトリエチルアミン等の有機塩基
を加え、遊離のアミノ酸のアルキルエステルとしたの
ち、水溶性カルボジイミドを−２０℃から５０℃、好ま
しくは０℃から室温で添加し、縮合する。反応終了後、
反応液を通常の方法により精製し、アズロイルアミノ酸
のエステル誘導体を得る。続いて、このエステルがｔ−
ブチル基の場合には、トリフルオロ酢酸を加えて、ｔ−
ブチル基を除去し、トリフルオロ酢酸を減圧留去したの
ち、高速液体クロマトグラフィーで精製する。メチル基
やエチル基の場合には、アルコール中、水酸化ナトリウ
ムや水酸化カリウム水溶液を加えて、エステル加水分解
を行い、反応液を酸性にした後、通常の方法により酢酸
エチル−ヘキサンで結晶化する。
【００１１】以上のようにして得られたアズロイルアミ
ノ酸誘導体を薬学的に許容される塩類に変換することは
当業者の慣用技術で行うことができ、そのような例とし
てはナトリウム塩やカリウム塩等が挙げられる。
ノ酸誘導体を薬学的に許容される塩類に変換することは
当業者の慣用技術で行うことができ、そのような例とし
てはナトリウム塩やカリウム塩等が挙げられる。
【００１２】式（１）のアズロイルアミノ酸誘導体は、
胃粘膜保護作用と胃腺基底部に棲息する有害細菌ヘリコ
バクテリウム ピロリに対する抗菌作用を兼備し、しか
も優れた安定性と安全性を有している。従って、胃炎、
胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の患者の治療のために有用であ
る。さらに抗炎症作用により、咽頭炎、へん桃炎、口内
炎、口腔創傷等の治療にも有用である。
胃粘膜保護作用と胃腺基底部に棲息する有害細菌ヘリコ
バクテリウム ピロリに対する抗菌作用を兼備し、しか
も優れた安定性と安全性を有している。従って、胃炎、
胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の患者の治療のために有用であ
る。さらに抗炎症作用により、咽頭炎、へん桃炎、口内
炎、口腔創傷等の治療にも有用である。
【００１３】式（１）のアズロイルアミノ酸誘導体は、
単独で、または製剤用の担体もしくは助剤とともに、上
記患者に投与することができる。投与経路は特に制限さ
れないが、好ましい投与経路は一般に経口投与である。
経口投与には、慣用方法により、粉末剤、細粒剤、錠
剤、散剤、カプセル剤、液剤、シロップ等の剤形にする
ことができる。これらの製剤に使用する製剤用の助剤や
担体は製剤分野で周知である。
単独で、または製剤用の担体もしくは助剤とともに、上
記患者に投与することができる。投与経路は特に制限さ
れないが、好ましい投与経路は一般に経口投与である。
経口投与には、慣用方法により、粉末剤、細粒剤、錠
剤、散剤、カプセル剤、液剤、シロップ等の剤形にする
ことができる。これらの製剤に使用する製剤用の助剤や
担体は製剤分野で周知である。
【００１４】アズレン誘導体の安全性に関しては、グア
イアズレンスルホン酸ナトリウムが１９６０年から市販
されており、安全面で極めて高い評価が与えられてい
る。式（１）のアズロイルアミノ酸誘導体においても、
構造の類似性からみて安全性に問題はなく、このことは
後述の実施例においても確認された。従って、胃炎、胃
潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療のための投与量は、患者の
症状、年齢、反応に応じて医師が適宜決定することがで
きる。例えば、成人に対する１回の投与において、１〜
１００ｍｇのアズロイルアミノ酸誘導体を含む細粒剤あ
るいは錠剤を服用することができる。
イアズレンスルホン酸ナトリウムが１９６０年から市販
されており、安全面で極めて高い評価が与えられてい
る。式（１）のアズロイルアミノ酸誘導体においても、
構造の類似性からみて安全性に問題はなく、このことは
後述の実施例においても確認された。従って、胃炎、胃
潰瘍、十二指腸潰瘍等の治療のための投与量は、患者の
症状、年齢、反応に応じて医師が適宜決定することがで
きる。例えば、成人に対する１回の投与において、１〜
１００ｍｇのアズロイルアミノ酸誘導体を含む細粒剤あ
るいは錠剤を服用することができる。
【００１５】
【実施例】次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明
する。
する。
【００１６】実施例１ Ｎ−（４−メチル−１−アズロ
イル）グルタミン酸（化合物１）の製造 グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（５００ｍ
ｇ）、４−メチル−１−アズレンカルボン酸（３１０ｍ
ｇ）及び水溶性カルボジイミド（３２０ｍｇ）を塩化メ
チレン（２０ｍｌ）に加え、トリエチルアミン（１９０
ｍｇ）を添加して、室温下で撹拌した。反応終了後、反
応液を水、１０％クエン酸、水、飽和重曹水、水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトで精製し、４３
０ｍｇのアミド体を得た。当該アミド体をトリフルオロ
酢酸（１ｍｌ）に溶解して１時間撹拌した。反応液を濃
縮し、ＨＰＬＣにより精製し、上記目的化合物を２５０
ｍｇ得た。
イル）グルタミン酸（化合物１）の製造 グルタミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル塩酸塩（５００ｍ
ｇ）、４−メチル−１−アズレンカルボン酸（３１０ｍ
ｇ）及び水溶性カルボジイミド（３２０ｍｇ）を塩化メ
チレン（２０ｍｌ）に加え、トリエチルアミン（１９０
ｍｇ）を添加して、室温下で撹拌した。反応終了後、反
応液を水、１０％クエン酸、水、飽和重曹水、水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトで精製し、４３
０ｍｇのアミド体を得た。当該アミド体をトリフルオロ
酢酸（１ｍｌ）に溶解して１時間撹拌した。反応液を濃
縮し、ＨＰＬＣにより精製し、上記目的化合物を２５０
ｍｇ得た。
【００１７】実施例２ Ｎ−（４−メチル−１−アズロ
イル）アラニン（化合物２）の製造 アラニンメチルエステル（２７０ｍｇ）、４−メチル−
１−アズレンカルボン酸（５００ｍｇ）を塩化メチレン
（１０ｍｌ）に溶解し、水溶性カルボジイミド（５００
ｍｇ）を添加して、室温下で撹拌した。反応終了後、反
応液を水、１０％クエン酸、水、飽和重曹水、水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトで精製し、２２
０ｍｇのアミド体を得た。当該アミド体（２００ｍｇ）
をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨ水
溶液（５ｍｌ）を添加し、８０℃で１時間反応した。当
該反応液を酸性にして酢酸エチルで抽出し、水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた
残渣を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、赤紫色の上記
目的化合物を１２０ｍｇ得た。
イル）アラニン（化合物２）の製造 アラニンメチルエステル（２７０ｍｇ）、４−メチル−
１−アズレンカルボン酸（５００ｍｇ）を塩化メチレン
（１０ｍｌ）に溶解し、水溶性カルボジイミド（５００
ｍｇ）を添加して、室温下で撹拌した。反応終了後、反
応液を水、１０％クエン酸、水、飽和重曹水、水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトで精製し、２２
０ｍｇのアミド体を得た。当該アミド体（２００ｍｇ）
をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−ＮａＯＨ水
溶液（５ｍｌ）を添加し、８０℃で１時間反応した。当
該反応液を酸性にして酢酸エチルで抽出し、水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた
残渣を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化し、赤紫色の上記
目的化合物を１２０ｍｇ得た。
【００１８】実施例３ Ｎ−（４−メチル−１−アズロ
イル）フェニルアラニン（化合物３）の製造 フェニルアラニンエチルエステル（５７０ｍｇ）、４−
メチル−１−アズレンカルボン酸（５００ｍｇ）から、
同様にしてアミド体（４３０ｍｇ）を得、続いてアミド
体（４００ｍｇ）を室温下、加水分解（４時間）して、
上記化合物（３３０ｍｇ）を得た。
イル）フェニルアラニン（化合物３）の製造 フェニルアラニンエチルエステル（５７０ｍｇ）、４−
メチル−１−アズレンカルボン酸（５００ｍｇ）から、
同様にしてアミド体（４３０ｍｇ）を得、続いてアミド
体（４００ｍｇ）を室温下、加水分解（４時間）して、
上記化合物（３３０ｍｇ）を得た。
【００１９】実施例４ Ｎ−（４−メチル−１−アズロ
イル）ロイシン（化合物４）の製造 ロイシンメチルエステル塩酸塩（６４０ｍｇ）、４−メ
チル−１−アズレンカルボン酸（５００ｍｇ）およびト
リエチルアミン（３５０ｍｇ）から、同様にしてアミド
体（３３０ｍｇ）を得、続いてアミド体（４３０ｍｇ）
を室温下、加水分解（４時間）して、上記化合物（３８
０ｍｇ）を得た。
イル）ロイシン（化合物４）の製造 ロイシンメチルエステル塩酸塩（６４０ｍｇ）、４−メ
チル−１−アズレンカルボン酸（５００ｍｇ）およびト
リエチルアミン（３５０ｍｇ）から、同様にしてアミド
体（３３０ｍｇ）を得、続いてアミド体（４３０ｍｇ）
を室温下、加水分解（４時間）して、上記化合物（３８
０ｍｇ）を得た。
【００２０】上記実施例１から実施例４で得られた式
（１）のアズロイルアミノ酸誘導体を第１表に示す。
（１）のアズロイルアミノ酸誘導体を第１表に示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】 試験例１ 塩酸エタノール潰瘍に対する作用 Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）系雄性ラット
（体重：１９５〜２２０ｇ）を２４時間絶食して使用し
た。被験薬３、１０、３０ｍｇ／ｋｇを５ｍｌ／ｋｇの
割合で経口投与し、３０分後に１５０ｍＭ塩酸・６０％
エタノール溶液を１．３ｍｌ／ｂｏｄｙ経口投与した。
６０分後エーテル麻酔下に胃を摘出し、２％ホルマリン
溶液１０ｍｌを注入して胃を膨満させた後、さらに２％
ホルマリン溶液中に約１５分間浸して胃壁の内外を固定
した。胃を大弩に沿って切開し、胃粘膜に生じた損傷の
長さの総和（ｍｍ）を実体顕微鏡下（ｘ１０）で測定し
た。
（体重：１９５〜２２０ｇ）を２４時間絶食して使用し
た。被験薬３、１０、３０ｍｇ／ｋｇを５ｍｌ／ｋｇの
割合で経口投与し、３０分後に１５０ｍＭ塩酸・６０％
エタノール溶液を１．３ｍｌ／ｂｏｄｙ経口投与した。
６０分後エーテル麻酔下に胃を摘出し、２％ホルマリン
溶液１０ｍｌを注入して胃を膨満させた後、さらに２％
ホルマリン溶液中に約１５分間浸して胃壁の内外を固定
した。胃を大弩に沿って切開し、胃粘膜に生じた損傷の
長さの総和（ｍｍ）を実体顕微鏡下（ｘ１０）で測定し
た。
【００２３】尚、被験薬である化合物１は０．５％ＣＭ
Ｃ（カルボキシメチルセルロース）溶液で懸濁、化合物
２は一滴のｔｗｅｅｎ８０で湿潤した後、精製水で懸濁
して、経口投与した。コントロールにはｔｗｅｅｎ８０
（一滴）＋精製水を経口投与した。また、マーズレン−
Ｓは一滴のｔｗｅｅｎ８０で湿潤した後、生理食塩水で
懸濁して、経口投与した。結果を第２表に示す。
Ｃ（カルボキシメチルセルロース）溶液で懸濁、化合物
２は一滴のｔｗｅｅｎ８０で湿潤した後、精製水で懸濁
して、経口投与した。コントロールにはｔｗｅｅｎ８０
（一滴）＋精製水を経口投与した。また、マーズレン−
Ｓは一滴のｔｗｅｅｎ８０で湿潤した後、生理食塩水で
懸濁して、経口投与した。結果を第２表に示す。
【００２４】
【表２】
【００２５】塩酸エタノールにより惹起される胃粘膜傷
害に対して化合物１及び化合物２は用量依存的に抑制
し、３０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．ではいずれも有意に胃粘
膜傷害を抑制した。特に、化合物２は３〜３０ｍｇ／ｋ
ｇで強い抑制効果を示した。しかしながら、マーズレン
−Ｓ（アズレンスルホン酸ナトリウム・Ｌ−グルタミン
（寿製薬株式会社製））はいずれの用量においても塩酸
−エタノールによる胃粘膜傷害を抑制しなかった。
害に対して化合物１及び化合物２は用量依存的に抑制
し、３０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．ではいずれも有意に胃粘
膜傷害を抑制した。特に、化合物２は３〜３０ｍｇ／ｋ
ｇで強い抑制効果を示した。しかしながら、マーズレン
−Ｓ（アズレンスルホン酸ナトリウム・Ｌ−グルタミン
（寿製薬株式会社製））はいずれの用量においても塩酸
−エタノールによる胃粘膜傷害を抑制しなかった。
【００２６】 試験例２ 水浸拘束ストレス滑瘍に対する作用 ＳＤ系雄性ラット（体重：２６０〜２９０ｇ）を２４時
間絶食して使用した。被験薬を実施例５と同様に調整し
て１０、３０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、３０分後にラッ
トをステンレス製ストレスケージに入れ、２２℃の恒温
水槽に胸部剣状突起まで垂直に浸した。５時間後、エー
テル麻酔下に尾静脈より１％エバンスブルー溶液を１．
２ｍｌ／ｂｏｄｙ注入し、その約５分後、胃を摘出し
た。胃粘膜損傷の測定は実施例５と同様に行った。結果
を第３表に示す。
間絶食して使用した。被験薬を実施例５と同様に調整し
て１０、３０ｍｇ／ｋｇを経口投与し、３０分後にラッ
トをステンレス製ストレスケージに入れ、２２℃の恒温
水槽に胸部剣状突起まで垂直に浸した。５時間後、エー
テル麻酔下に尾静脈より１％エバンスブルー溶液を１．
２ｍｌ／ｂｏｄｙ注入し、その約５分後、胃を摘出し
た。胃粘膜損傷の測定は実施例５と同様に行った。結果
を第３表に示す。
【００２７】
【表３】
【００２８】５時間の水浸拘束を負荷することにより生
じる胃粘膜傷害に対して、化合物１及び化合物２は、抑
制傾向を示した。
じる胃粘膜傷害に対して、化合物１及び化合物２は、抑
制傾向を示した。
【００２９】試験例３ ヘリコバクター ピロリ（Ｈｅ
ｌｙｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）に対する抗菌作
用 ヘリコバクター ピロリ（Ｈｅｌｙｃｏｂａｃｔｅｒ
ｐｙｌｏｒｉ）はスキロ培地（ニッケン生物医学研究所
製）上で増殖させ、スタフィロコッカス アウレウス
ヘモリティクス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕ
ｒｅｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコ
ッカス ヘモリティクス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ
ｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エスシェリア コラ
イ（Ｅｓｃｈｅｒｉａ ｃｏｌｉ）、およびバクテリウ
ム プロテウス ブルガリス（Ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐ
ｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）はＴＳＡ培地（トリ
プシン ダイズ培地）を用いて抗菌性試験を行った。菌
液の濃度は、１０７〜１０８細胞／ｍｌとし、抗菌試験
用プレート（３２×２４．５ｃｍ）に注ぎ、コンラージ
棒で培地全面によく拡げた後、余分な菌液を滅菌パスツ
ールピペットで吸取った。培地表面をクリーンベンチ内
で乾燥させてから、２０μｌの被験液を載せたディスク
を培地表面にのせ、２４時間後ディスクの周辺に形成さ
れる阻止円の大きさを測定し、抗菌作用の有無を判断し
た。被験液の濃度は、０．１、０．２５、０．５、１．
０および２．０とした。その結果、０．２５ｍｇ／ｍｌ
以下では殺菌効果がなかったが０．５ｍｇ／ｍｌ以上で
は、式（１）のアズロイルアミノ酸誘導体は殺菌効果を
示した。
ｌｙｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）に対する抗菌作
用 ヘリコバクター ピロリ（Ｈｅｌｙｃｏｂａｃｔｅｒ
ｐｙｌｏｒｉ）はスキロ培地（ニッケン生物医学研究所
製）上で増殖させ、スタフィロコッカス アウレウス
ヘモリティクス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕ
ｒｅｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコ
ッカス ヘモリティクス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ
ｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エスシェリア コラ
イ（Ｅｓｃｈｅｒｉａ ｃｏｌｉ）、およびバクテリウ
ム プロテウス ブルガリス（Ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐ
ｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ）はＴＳＡ培地（トリ
プシン ダイズ培地）を用いて抗菌性試験を行った。菌
液の濃度は、１０７〜１０８細胞／ｍｌとし、抗菌試験
用プレート（３２×２４．５ｃｍ）に注ぎ、コンラージ
棒で培地全面によく拡げた後、余分な菌液を滅菌パスツ
ールピペットで吸取った。培地表面をクリーンベンチ内
で乾燥させてから、２０μｌの被験液を載せたディスク
を培地表面にのせ、２４時間後ディスクの周辺に形成さ
れる阻止円の大きさを測定し、抗菌作用の有無を判断し
た。被験液の濃度は、０．１、０．２５、０．５、１．
０および２．０とした。その結果、０．２５ｍｇ／ｍｌ
以下では殺菌効果がなかったが０．５ｍｇ／ｍｌ以上で
は、式（１）のアズロイルアミノ酸誘導体は殺菌効果を
示した。
【００３０】試験例４ 安全性試験 本発明のアズロイルアミノ酸誘導体の安全性を確認する
ため、化合物１及び化合物２を用いて次の各試験を行っ
た。
ため、化合物１及び化合物２を用いて次の各試験を行っ
た。
【００３１】（１）急性毒性 ＩＣＲ雄性マウスに経口投与（１５００および２０００
ｍｇ／ｋｇ）を１回行い、その後１週間症状を観察し、
剖検した結果、以下のような成績が得られた。 １）投与後の一般状態に何ら異常は認められなかった。 ２）剖検所見としては、肝臓の小葉像明瞭化および白斑
が認められたが用量相関は認められなかった。 ３）ＬＤ５０値は経口投与において＞２０００ｍｇ／ｋ
ｇとなった。 以上のことから、本発明のアズロイルアミノ酸誘導体は
急性毒性に関して問題ないものと判断した。
ｍｇ／ｋｇ）を１回行い、その後１週間症状を観察し、
剖検した結果、以下のような成績が得られた。 １）投与後の一般状態に何ら異常は認められなかった。 ２）剖検所見としては、肝臓の小葉像明瞭化および白斑
が認められたが用量相関は認められなかった。 ３）ＬＤ５０値は経口投与において＞２０００ｍｇ／ｋ
ｇとなった。 以上のことから、本発明のアズロイルアミノ酸誘導体は
急性毒性に関して問題ないものと判断した。
【００３２】（２）変異原性試験 ２５０〜２５００μｇ／プレートの用量域で、エイムス
／サルモネラ変異原性試験を直接法によりおこなった
が、サルモネラ ティフィムリウム ＴＡ９７，ＴＡ９
８，ＴＡ１００およびＴＡ１０２のいずれの株において
も突然変異原性は認められなかった。また、スプラグイ
−ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラ
ットの肝ミクロソーム画分（Ｓ−９）を用いた代謝活性
化によっても、５００〜５０００μｇ／プレートの用量
域で本被験物質に突然変異原性は検出されなかった。以
上の結果、本発明のアズロイルアミノ酸誘導体は変異原
性試験において陰性と認められた。
／サルモネラ変異原性試験を直接法によりおこなった
が、サルモネラ ティフィムリウム ＴＡ９７，ＴＡ９
８，ＴＡ１００およびＴＡ１０２のいずれの株において
も突然変異原性は認められなかった。また、スプラグイ
−ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄性ラ
ットの肝ミクロソーム画分（Ｓ−９）を用いた代謝活性
化によっても、５００〜５０００μｇ／プレートの用量
域で本被験物質に突然変異原性は検出されなかった。以
上の結果、本発明のアズロイルアミノ酸誘導体は変異原
性試験において陰性と認められた。
【００３３】
【発明の効果】本発明に係るアズロイルアミノ酸誘導体
は抗炎症作用、抗潰瘍作用およびヘリコバクテリウム属
のバクテリアに対する抗菌活性を有し、これにより優れ
た胃粘膜保護剤が提供された。
は抗炎症作用、抗潰瘍作用およびヘリコバクテリウム属
のバクテリアに対する抗菌活性を有し、これにより優れ
た胃粘膜保護剤が提供された。
フロントページの続き 審査官 穴吹 智子 (56)参考文献 特開 昭54−76565（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−3643（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−156611（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−246979（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 233/57 - 233/63 A61K 31/198 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 式（１）： 【化１】 （式中、Ｒ１はアミノ酸残基を表し、Ｒ２は水素原子ま
たは低級アルキル基を表す）で示されるアズロイルアミ
ノ酸誘導体または薬学的に許容されるその塩類 - 【請求項２】 式（１）： 【化２】 （式中、Ｒ１はアミノ酸残基を表し、Ｒ２は水素原子ま
たは低級アルキル基を表す）で示されるアズロイルアミ
ノ酸誘導体または薬学的に許容されるその塩類を有効成
分として含む胃粘膜保護剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13149793A JP3284206B2 (ja) | 1993-04-23 | 1993-04-23 | アズロイルアミノ酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13149793A JP3284206B2 (ja) | 1993-04-23 | 1993-04-23 | アズロイルアミノ酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06306032A JPH06306032A (ja) | 1994-11-01 |
| JP3284206B2 true JP3284206B2 (ja) | 2002-05-20 |
Family
ID=15059395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13149793A Expired - Fee Related JP3284206B2 (ja) | 1993-04-23 | 1993-04-23 | アズロイルアミノ酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3284206B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2443944A1 (en) * | 2001-04-17 | 2002-10-31 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Agent for prophylaxis or treatment of inflammatory diseases in mucosa of oral cavity and the like |
| WO2012033631A2 (en) * | 2010-08-20 | 2012-03-15 | President And Fellows Of Harvard College | Roseobacticides and uses thereof |
-
1993
- 1993-04-23 JP JP13149793A patent/JP3284206B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06306032A (ja) | 1994-11-01 |
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|---|---|---|---|
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