JPS5869893A - 医薬品アミドならびにその製造法、組成物および使用法 - Google Patents

医薬品アミドならびにその製造法、組成物および使用法

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JPS5869893A
JPS5869893A JP57167460A JP16746082A JPS5869893A JP S5869893 A JPS5869893 A JP S5869893A JP 57167460 A JP57167460 A JP 57167460A JP 16746082 A JP16746082 A JP 16746082A JP S5869893 A JPS5869893 A JP S5869893A
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サムエル・ウイルキンソン
ジヨ−ジ・ウイリアム・ハ−デイ
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Wellcome Foundation Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアミドおよびそれらの製造法、このような化合
物を含む医薬組成物およびこのような組成物の製造、ヒ
トおよび獣医薬におけるこのような化合物の使用、アミ
ドの製造における貴重な中間体およびこのような中間体
の製造に関する。
１９７５年に１ヒユース（、Ｈｕｇｈｅｓ　）等（Ｎａ
ｔｕｒｅ　２５８巻、１２月１８日、１９７５年、５７
７から５７９頁）は哺乳動物の脳から強方なアヘン剤拮
抗体活性を有する二つの関連ペンタペゾチｒ、即ちエン
ケファリン： Ｈ，Ｔｙｒ、　Ｇｌｙ、　Ｇａｙ、　Ｐｈｅ、　Ｍｅｔ
、　ＯＨ（Ｍｅｔ’−エンケファリン） Ｈ，Ｔｙｒ、　Ｇｌｙ、　Ｇｌｙ、　Ｐｈｉ、　Ｌｅｕ
、　ＯＨ（Ｌｅｕ’−エンケファリン） を同定した。
（アミノ酸およびそれらの残基に対して本明細書で用い
た略号はこの分野で常用されるものであり、例えばＢｉ
ｏｃｈｅｍｉｏａｌ　、Ｔｏｕｒｎａｌ（１９７２）　
１２６　。
７７６から７８０頁に見出される。上記および以下の説
明中−貫してあらゆる引用は特に断らない限り不斉アミ
ノ酸およびそれらの残基のと一装置を指す）。
この発見以来エンケファリンは多数の研究者によシ種々
な解決法で研究された。一つのこのような方法はそれら
の不活性化の研究に関するもので、最近の報告〔例えば
、マルフロイ（Ｍａｌｆｒｏｙ　）等、Ｎａｔｕｒｅ　
２７６巻、１１月３０日、１９７８年、５２６〜５２６
頁、およびｔレンシュタイン（Ｇｏｒｅｎｓｔｅｉｎ　
　）　轡、　　Ｌｉｆｅ　　ρμ１ｅｎｃｅｓ　　　２
　５　巻（１９７９）、２０６５〜２０７０頁〕は哺乳
動物の脳中Ｋ　（）１ｙ”　−Ｐｈｉ’結合を加水分解
することができ、従って生物学的に不活性なに一末端ト
リベゾチＶ分解物 Ｈ，Ｔｙｒ、　Ｇｌｙ、　Ｇｌｙ、　ＯＨをつくり出す
ことのできるジペゾチドカルざキシペゾチダーゼ（「エ
ンケファリナーゼ」）が存在することを示した。
このように、エンケファリナーゼは比較的不活性なデカ
ペゾチｒアンイオテンシン■ Ｈ１ｓ、　　Ｌｅｕ、　　ＯＨ に対しそのＰｈａ’−Ｈ１ｓ’結合のところで作用して
強力なゾレツソールであるオクタペゾチｒアンギオテン
シン■ Ｐｈｅ、　　ＯＨ を遊離させる哺乳類アンイオテンシン変換酵素（＊ｏｘ
、　ＩＣ，３，４，１５，１）のそれと幾つかの点で匹
敵しうる役割を有するが、二つの酵素は別個の種である
ことが実証された〔スウエルッ（８ｗｅｒｔｓ　）等、
Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａ
ａｏｌｏｇｙ、　５７巻（１９７９）、２７９〜２８１
頁〕。
ＡＯＦＩを選択的に抑制することによりアンイオテンシ
ン■からのアンイオテンシン■の遊離を調節することが
、ある時期の間、高血圧治療の可能な方法と考えられ、
このような研究方法から始まって望む性質を示す幾つか
の薬剤が記述された。一つの特に強力な化合物は１−　
（Ｄ−３−メルカプト−２−メチルゾロパノイル）−Ｌ
−ゾロリン（Ｓ、Ｓ）で、別にカゾトゾリルまたは８Ｑ
’１４２２５としても知られ、構造 を有する。これはエンケファリナーゼおよびムＣＨの両
方を抑制することができるが（スウエルツ等、引用文を
参照）、後者の酵素に対する方が曲者に対するよシもは
るかに大きな特異性を有することが報告されておｊｌ、
ＡＣＥを５０チだけ抑制するのに必要な化合物の濃度は
エンケファリナーゼの同程度の抑制を果すのに要求され
るそれよりおよそ１０００倍低い。
発行された欧州特許願ＩＣｐ　００３８　７５８ムｌ明
細書（ロクエス、　シュウアルツ、およびレコムテ（Ｒ
ｏｑｕｅａ、　ＳｃｈｗａｒｔＭａｎｄ　Ｌｅｃｏｍｔ
ｅ　）　）はエンケフ了りナーゼを抑制しうると言われ
るアミノ酸誘導体を記述しており、特に式 ％式％ ル）−グリシンを有する化合物「チオルファン」を発表
している。
本発明は有利なエンケファリナーゼ抑制活性を有するだ
けでなく、また８Ｑ１４２２５とはつきり違って、ｈｏ
ＩｃＫ対するよシもエンケファリナーゼに対しよシ大き
い特異性を有する一群の化合物に関する。
従って本発明は式４ を有するアミドならびにその塩基性塩（即ち、式（Ｉ）
の化合物と塩基との反応により生ずる塩）を提供するも
ので、式中、 ｘｌは基Ｒ”０であり、ｘ２は基Ｒ２０テあシ、１１と
ｘ″の一つは基Ｒ′で他はヒｒロキシであり、Ｒ１、Ｈ
ｌｌ　、Ｒ３およびＲ４は同じものでも異なるものでも
よく、そして各々は水素またはＯｌ−、アルキル基、即
ちメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソゾロぎル、ｎ−
エチル、イソエチル、またはｔ−エチルを表わし、 ｐｈ　はハロ（即チ、フルオロ、クロロ、テロモ、また
はヨード）およびニトロから選ばれる一つ以上の置換基
により任意に＃換されたフェニル基であし、Ｙは式 または　−ＮＨ−ＯＨ２−００− を有する基である。
上に定義された式（Ｉ）は複数の不斉中心を含み、それ
により包含されるあらゆる光学異性体およびその混合物
を含むと理解すべきである。
Ｒ１およびＢ１１の一方が０１〜４アルキル基である上
で定義した式（Ｉ）の化合物に対しては　Ｒ１およびＲ
３の他方は水素であることが望ましい。
式（’Ｉ）のアｔ　Ｐの塩においてその薬理活性はアミ
ド（酸）陰イオンにありそして陽イオンの種類はあまり
重要でないが、治療の目的のためＫは、受薬者にとって
薬理学上および製薬上容認しうることが好ましい。容認
しうる塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば
ナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ金属塩、例え
ばマグネシウム塩およびカルシウム塩、および有機塩基
の塩、例えばモノ−、ジーまたはトリ低級アルキルアミ
ンまたはシクロアルキルアミン、例えばシンクロヘキシ
ルアミン、あるいはアルカノールアミン、例えばトリエ
タノールアミンおよびジエチルアミノエチルアミンから
誘導されたアミン塩、および複素環式アミン、例えばビ
ピリジン、ピリジン、ピペラジンおよびモルホリンとの
塩が含まれる。
式（Ｉ）のアミドの亜群として（その適当な組み合わせ
を含めて）下に挙けだもの、ならびにそれらの製造法、
それらを含む組成物、それらの投与による治療法（例え
ば哺乳類の）、あるいは哺乳類の予防および（または）
治療に用いるための前記アミドを述べることができる。
例えば、このような方法、組成物、治療および使用法は
後述のものの何れでもよい。これら亜群は式（Ｉ）のア
ミドのそれであるが、式中、 （１１！”は基Ｒ”Ｏでｘ２は基Ｒ″０テあり（Ｒ”　
オよびＲ２は上で定義した通シである）、ｐｂは７％口
およびニトロから独立的に選ばれる一つ以上の基によシ
荏意に置換されたフェニル基であり、Ｙは式０式％） または式 ０Ｈｓ−ＯＨｓ−８−ＯＨｓ −ＮＨ−ＯＨ−ＣｔＯ− の基である。
＋ｉｌ）　　Ｘ’お、よびｘ２の一方は基Ｒ４（上で定
義した通り）で他はヒドロキシであり、そして（または
）Ｙは式　−ＮＨ−ＯＨ３−００−の基である。
（＋ｌ＋　　ＲＢ社水素である。
（ＩＪ　　Ｒ３ハメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−エチル、イソエチル、またはｔ−エチル
基、％にメチル、エチルまたはｔ−エチル基である。
（ψ　Ｒ１およびＲ２の一方は０１〜４アルキル基で、
Ｒ１およびＨａの他方は水素である。
僚−Ｙは式 ％式％） （旦−または五−配置のいずれか） の基である。
（ＶｉＤ　　Ｙは式 ％式％） （旦−またはｈ−配置のいずれか） の基であ名。
６／ｉｉ）　　ｙは式−ＮＨ−ＯＨ２−Ｃｏ−の基であ
る。
式（Ｉ）のアミドおよびそれらの塩基性塩は類似構造の
化合物の製造に対しこの分野で知られた方法の何れかに
よりつくりうる。
従って、これらは式 ％式％（） （式中、ｘ３は基Ｒ”ａであり　Ｘ４は基Ｒ”ａである
が、ただしＲｌａおよびＲ”ａは同じものでも異なるも
のでもよく、そして各々けヒｒロキシ保饅基、例えばｐ
−ニトロベンジルのようなアルアルキル基であ’ｙ、ｘ
ｒ５およびｘ４の一方は上で定義した基Ｒ４で他はヒｒ
ロキシであり　Ｘ５は置換可能な残基、例えばハロ、例
えばクロロである）を有する化合物を式 ％式％（） （式中、ｐｈおよびＹは上で定義した通シであシ、ＨＢ
、は式（Ｉ）で定義した基Ｒ３またはその官能基を保睦
した誘導体である）の化合物と反応させ、続いて適切に
生成物の脱保護と式（１）のアｔｌ−への変換またはそ
の塩基性塩への変換を行なうことにより製造できる。
式（Ｉｌ）の出発物質は常法により、例えばエル。
ゼルパス（Ｌ、　Ｚｅｒｖａｓ　）およびアイ、シラリ
ス（工、　Ｄｉｌａｒｉａ　）　Ｊ、Ａ、Ｏ，Ｓ、、　
１９５５　、７７　。
５３５４　：　Ｏｈｅｍ、　Ｂａｒ、、　　１９５６　
、８９　、　９２５によ如記述された方法と同様にして
つくることができる。
上記方法における脱保護は通常の仕方で、例えばアルア
ルキルＲ１ａおよびＲ２ａ保膜基を除去するため例えば
パラジウム炭を使用する水素化分解により行なう。
式（Ｉ）のアミｐのあるものもそれ自身が式（Ｉ）内、
にある前駆物質からつくりうる。
このように （１１Ｒ３が水素である化合物はＲ３がＣ１−、アルキ
ルである対応する化合物の加水分解によりりくりうる： ｌ１ｌ）　　Ｒ３がａｌ−、アルキルである化合物はＲ
３が水素である対応する化合物のエステル化によりっ〈
シうる。
式（Ｉ）のアミＰはよく確立された技術によりその塩基
性塩に変えることができ、またその逆も可である。
前記の製造手順が式（Ｉ）のアミドのあるいはそれと中
間体の光学異性体の混合物、例えばジアステレオ異性体
の混合物を与える場合には、個々の異性体は適当な通常
の物理的技術、例えば高性能液体クロマトグラフィー、
調製用薄層クロマトグラフィーなどにより分離できる。
式（Ｉ）のアミｙおよびその塩基性塩は、それらの選択
的エンケファリナーゼ抑制活性の故に％該酵素の作用様
式と役割の容器内および生体内研究に、またその所在確
認、単離および精製に貴重である。
例えば、本発明は式（Ｉ）のアミドまたはその塩基性塩
をエンケファリナーゼと接触させ、アミドまたは塩のエ
ンケファリナーゼに及ばず抑制効果を測定し、そしてエ
ンケファリナーゼの酵素活性に及ぼすアミドまたは塩の
抑制効果を測定することからなる方法を提供するもので
ある。この方法は上記化合物のエンケファリナーゼ抑制
効果を、同様な効果を有する他の化合物と比較するため
に使用できる。本発明に係る化合物は、望むならば、そ
れらの抑制効果の測定を促進するために放射能標識する
ことができる。
これらの選択的エンケファリナーゼ抑制活性はまた式（
■）・のアミｒおよびその薬理学上および製薬上容認し
うる塩基性塩に対し、内部発生的あるいは外部発生的起
源（後者の場合、合成エンケファリン類似体を含む）エ
ンケファリンの効果の哺乳類における延長および（また
は）強化における利用を与える。このように帥記アｔ　
ｈ４ｊおよび塩は内部発生的化合物に対して示されたの
と同じ活性および利用性を有する。
それ故に式（Ｉ）のアミドは、例えば精神安定を防発す
る能力のおかげで哺乳類、例えばヒトにおける不安の予
防および（または）治療に有用でありうる。
式（Ｉ）のアミドは哺乳類、例えばヒ）Ｋおけるけいれ
んの予防および（または）治療にも有用である。
最近の研究しジー、イー、サンダー（ｅ、　ｗ。
５ａｎｄｏｒ　）等、Ｐｅｐｔｉ４ｅｓ　、　２巻（１
９８１）、４０６〜４０７頁〕は心臓−肺機能における
エンケファリンの役割を示唆した。それ故に式（Ｉ）の
アミＰは、例えば呼吸困難、例えば急性左心室不全また
は肺浮腫による呼吸困難を緩和するために、心臓−肺機
能の向上を必要とする哺乳類、例えばヒト、の症状の予
防および（または）治療に対しても有用かもしれない。
更に１式（Ｉ）のアミドおよびその薬理学上そして製薬
上容認しうる塩基性塩はモルヒネ擬症（モルヒネ拮抗体
）活性を有し、従ってヒトおよび獣医用医薬品の分野で
モルヒネ様効果を有する薬剤が必要とされる症状におけ
る哺乳類の治療に使用できる。
モルヒネの薬理学的性質および治療上の使用は文献によ
く報道されている〔例えば、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉａａｌ　Ｂａ５１＋ｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃｓ−、グツドマン、エルエスオヨヒシルｉン、エ
イ（Ｇｏｏｄｍａｎ、　Ｌ８　ａｎｄ　Ｇｉｌｍａｎ、
ム）編、マクミラン出版社（Ｍａａｍｉｌｌａｎ　Ｐｕ
ｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、工ｎｃ、　）　。
ニューヨーク、第５版（１９７５）、工５ＢＮＯ−０２
−３４４７８１−８発行、特［１５章、２４５〜Ｔｈｅ
　Ｅｘｔｒａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ　Ｊ　　、
ウェイト、エイ（Ｗａｄｅ、　Ａ、　）編、デ・ファー
マスユーチカル・プレス（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｏａｌ　Ｐｒｅｓｓ　）発行、ロンドン〜第２７版
（１９７７）、工ＳＢＮ　Ｏ−８５３６９−１１４−２
、特に９７０〜９７４頁を見よ〕。前記アミＰおよび塩
類に対する特別な利用には例えば次のものが含まれる。
（１）苦痛の軽減（鎮痛）、例えば腎臓または胆石仙痛
におけるような平滑筋のけいれんから起こる苦痛、末期
癌のような末期症における苦痛、術後期における苦痛、
および産科掌上の苦痛の軽減。
（２）例えば、回腸造痩術または結腸人工肛門造設術後
の便泌の誘発。
（３）　　下痢または赤痢の治療。
（４）咳の抑制。
（５）眠りの誘発、特に不眠が苦痛または咳による場合
。
（６）鎮静、例えば手術紡の恐怖を軽減するために麻酔
前の投薬における鎮静。
（７）気分爽快の誘発および抑圧状態の治療、例えば末
期癌のような末期症における苦痛の緩和と類似している
場合。
式（Ｉ）のアミＰならびＫその薬理学上および製薬上容
認しうる塩基性塩（以下括峠て活性成分と呼ぶ）は治療
すべき症状に適した経％によりヒトまたはヒト以外の受
薬者へ投与でき、適当な経路には口、直腸、鼻、局所（
頬および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内
、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外を含む）が含まれる
。特に適当な経路は例えば受薬者の症状により変化しう
ろことは明らかであろう。
上に示した利用性および適応症の各々に対し、活性成分
（上で定義した通シ）の必要量は治療すべき症状の軽重
および受薬者の正体を含めて幾つかの因子により左右さ
れるであろう。そして究極的にはかかっている医師また
は獣医師の判断にあるであろ、う。しかし、一般にこれ
ら効用および適応症の各々に対し適当な有効用量は体重
１キログラム当り０．０７５Ｐｇから１２ｍｇ／日の範
囲内、なるべくけ体重１キログラム当り０．７５Ｉｎ９
から１．２９ダ日の範囲内がよく、そして最も好ましく
け体重１キログラム当り７．５から１２０μｇ７日の範
囲内であシ、最適用量は体重１キログラム当り３ＱｒＲ
９７日である。（特に断らない限り、活性成分のすべて
の重量は式（Ｉ）のアミＰとして針算され、その塩に対
する数字は相応に増加する筈である）。望む用量は１日
を通して適当な間隔で三回と四回との小分けした投与量
の間で与えるのがよい。従って、ミロの小分けした用量
を用いる場合、各々は一般に体重１キログラム当り０．
０２５ｐｇから４ダ、なるべくは０．２５ｖｇから０．
４ダそして最も好ましくは２．５から４０Ｉｎ９の範囲
内にあり、最適量は体重１キログラム当り１０ｖｇであ
る。従って、５０ｋｇ程度の体重のヒ）Ｋ対する一日の
用量は一般に３．７５ｖｇから６００ダの範囲内、６７
．５１ｖから６０ダの範囲内、そして最も好ましくは０
．３７５から６．０〜の範囲内にあ）、１．２５μ９か
ら２００ダ、なるべくは１２．５μｙから２０〜、そし
て最も好ましくは０．１２５から２．０■の三つの等し
い単位小分は量として投与するのが便利である。最適量
としては、ヒトの一日の用量は、５０に９程度の体重を
もつ個人に対し、１．５ｍｇであり、各肌５Ｉｖという
三つの単位小分は量として与えるのが都合よい。
活性成分を未加工薬品として投与することは可能である
が、これらを製薬組成物製剤として与える方が好ましい
。本発明組成物は獣医用およびヒト用の両方に対し、上
で定義した活性成分をそれに対する一種以上の容認しう
る担体および任意に他の治療成分と共に含有する。担体
（類）は組成物の他の成分と融和しかつ受薬者に対して
有害でないという意味で「容認しうる」ものでなければ
ならない。
組成物は経口、直腸、鼻、局所（頬および舌下を含む）
、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮肉、鞘内
および硬膜外を含む）投与に適したものを含む。組成物
は単位投薬形で与えるのが便利であシ、そして薬局の分
野でよく知られた方法のどれで調製してもよい。すべて
の方法は活性成分を一種以上の付随成分を構成する担体
と一緒にする工程を含む。一般に組成物は活性成分を液
体担体または微粉砕した固体担体または両方と一様にか
つ均密に合わせ、次に必要ならば製品を形づくることに
より調製される。
経口投与に適した本発明組成物は、各々が所定量の活性
成分を含むカプセル、薬包または錠剤といったばらの単
位として、散剤または顆粒として、水性液体または非水
性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型
液体乳濁系または油中水型液体乳濁系として提供できる
。活性成分はまた大丸薬、ね如薬またはペーストとして
提供することもできる。
錠剤は任意に一種以上の補助成分と共に圧縮または成形
によりつくりうる。圧縮錠剤は自由流動形、例えば粉末
または顆粒状にある活性成分を結合剤、滑剤、不活性希
釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と任意に混合し
て適当な機械で圧縮することにより鍮られる。成形錠剤
は不活性液体希釈剤で加湿した粉゛末化合物の混合物を
適当な機械で成形することによりつくりうる。錠剤は任
意に被覆または刻み目をつけることができ、活性成分の
緩徐あるいは抑制された解放を与えるように処方できる
。
直腸投与用の組成物はカカオ脂といった通常の担体を用
いて廃剤として提供できる。
担体が固体である鼻内投与に適した組成物は、例えば２
０〜５００ミクロンの範囲内の粒度を有する粗粉を含み
、このものは鼻から吸い込む仕方で、即ち鼻に近づけて
保持した粉末容器から鼻の通り路を経て迅速に吸入する
ことにより投与される。例えば鼻スプレーまたは点鼻剤
として投与するのに適した担体が液体である組成物は活
性成分の水または油の溶液を含む。
口内の局所投与に適した組成物にはフレーバ入シ基剤、
通常はショ糖およびアラビアガムまたはトラがカントガ
ムの中に活性成分を含む糖菓剤、および不活性基剤、例
えばゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびア
ラビアガム中に活性成分を含む錠剤が含まれる。
膣内投与に適した組成物は、活性成分に加えてこの分野
で適当であることが知られている担体を含むペッサリー
、クリーム、ペーストまたはスプレー組成物として提供
できる。
非経口投与に適した組成物にけ水性および非水性無菌注
射溶液が含まれ、５そしてこのものは酸化防止剤、緩衝
剤、静菌剤および組成物を企図された受薬者の血液と等
張にする溶質を含むことができ、またこの組成物には懸
濁剤および濃化剤を含む水性および非水性無菌懸濁液が
包含される。組成物は単位用量か多重用量の容器、例え
ば封じたアンプルおよびビンに入れて提供することがで
き、また凍結乾燥した状態で貯蔵でき、そしてこのもの
は使用直前に無菌液体担体、例えば注射用の水を加える
だけで済む。即座の注射溶液および懸濁液は帥に述べた
種類の無菌粉末剤、顆粒および錠剤から調製できる。
特に適当な単位投薬組成物は活性成分の１日用量または
１日の単位小分は量（前記の通シ）あるいはその適当な
分量を含むものである。
個々に上で述べた成分に加えて本発明組成物は問題の組
成物の型に関係するこの分野で因習的な他の成分を含む
ことができ、例えば経口投与に適したものはフレーバー
付与剤を含みうろことは理解されるに違いない。
前に明らか圧したあるいは以下に示すあらゆる引用文献
は参考としてここに取入れられて（・る。
薬理学上および製薬上容認されない塩基性塩は標準的手
順によりアミド自身へまた容認し５るその塩へ変換でき
る。
上記の記述から本発明は主として、しかし独占的にでは
なくここに記述された新規特色を含みうろことは明らか
であろう、例えば： ｔａｌ　　前に定義した式＋１１のアミドおよびその塩
基性塩。
ｌｂｌ　　上記（ａｔによる１ヒ金物の製造に対して前
述した方法ならびにこのようにして製造された場合の化
合中。
（Ｃ１治療的に有効な量の前に定義した式中のアミドま
たはその薬理学上および製薬上容認し５る塩基性塩をそ
れに対する容認しうる担体と共に含む医薬品組成物。
＋（１）　　定義した活性成分とそれに対する担体とを
混合することからなる上記（ｅ）による組成物の製造法
・（ｅ）＠乳類の治療処置に使用するための前に定義し
た式（１）のアミドならびにその薬理学上および製薬上
容認しうる塩基性塩。
（ｆｌ　　ヒトの治療処置に使用するための前に定義し
た式（１１のアずドならびに七の薬理学上および製薬上
容認しうる塩基性塩。
Ｉｇｌ　　内部発生的または外部発生的エンケファリン
の効果の哺乳類における延長および（または）強ｌｔに
使用するための前に定義した式１１）のアミドならびに
その薬理学上および農薬上容認し５る塩基性塩。
缶）ｆＩＩｉ乳類１例えばヒトにおける不安の、予防お
よび（または）治療に使用するための前に定義した式中
のアミドならびにその薬理学上および製薬上容認し５る
塩基性塩・ （ｉｌ　　１ｌｉｉ乳類１例えばヒトにおけるけいれん
の予防および（または）治療に使用するための前に定義
した式（１）のアミドならびにその薬理学上および農薬
上容認し５る塩基性塩。
（ｊｌ　　心臓−肺機能の向上の必要を示す場合の哺乳
類１例えばヒトの症状゛の予防および（または）治療に
使用するための前に定義した式（１１のアばドならびに
その薬理学上および製薬上容認し５る塩基性塩。
（ｋ）＠乳類１例えばヒトにおける呼吸困難１例えば急
性左心室不全または肺浮腫のそれの緩和のための、前に
定義した式（１１のアミドなら、びにその薬理学上およ
び製薬上容認しうる塩基性塩。
（１）　　モルヒネ様の効果をもつ薬剤の必要を示す症
状に対して哺乳類の治療に使用するための前に定義した
式（１）のアミドならびにその薬理学上および農薬上各
誌し５る塩基性塩。
（四　Ｉｌｌ　、　＋２１　、　＋３１．１４１　、　
（５１、（６１または（７）で前に明細に示したものか
ら選ばれる症状に対して噛必類の治療に使用するための
前に定義した式＋１３のアばドならびにその薬理学上お
よび製薬上容認し５る塩基性塩。
（ｎｌ　　無毒性の治療上有効な量の前に定義した式（
１１のアミドまたはその薬理学上および製薬上容認しう
る塩基性塩を哺乳類へ投与することからなる。
哺乳類における内部発生的または外部発生的エンケファ
リンの効果の延長および（または）強化の方法。
（０１無毒性の治療上有効な量の前に定義した式中のア
ミドまたはその薬理学上および製薬上容認し５る塩基性
塩を哺乳類へ投与することからなる。
哺乳類における不安の予防および（または）治療の方法
。
（ｐｌ　　無毒性の治療上有効な量の前に定義した式＋
１）のアミドまたは七の薬理学上および製薬上容認しう
る塩基性塩を哺乳類へ投与することからなる。
哺乳類におけるけいれんの予防および（または）治療の
方法。
（ｑｌ　　無毒性の治療上有効な量の前に定義した式＋
１１のアミドまたはその薬理学上および製薬上容認しう
る塩基性塩を哺乳類へ投与することからなる。
心臓−肺機能の向上が必要とされる症状に対して哺乳類
の予防および（または）治療の方法。
（ｒｌ　　無毒性の治療上有効な量の前に定義した式（
１１のアミドまたは七の薬理学上および農薬上８Ｍし５
る塩基性塩を哺乳類へ投与することからなる。
哺乳類における呼吸困難（例えば、急性左心室不全また
は肺浮腫によるもの）を緩和する方法。
（８）　　無毒性の治療上有効な量の前に定義した式（
１１のアミドまたはその薬理学上および製薬上容認し５
る塩基性塩を哺乳類へ投与することからなる。
モルヒネ様効果をもつ薬剤の必要が示された症状に対し
て哺乳類を治療する方法。
（ｔｌ　　無毒性の治療上有効な量の前に定義した式＋
１１のアミドまたはその薬理学上および製薬上容認し５
る塩基性塩を哺乳類へ投与することからなる。
Ｉｌｌ、　＋２１．＋３１、＋４１．＋５１、（６）ま
たは（７）で前に明細に示したものから選ばれる症状に
対して哺乳類を治療する方法。
ｉｕｌ　　哺乳類がヒトである上記（ｎｌ、　（ｏｌ、
　（ｐｉ、　（ｑｌ、　ｆｒｌ。
（８）または（ｔｌによる方法。
下記の例は本発明の例示として設けたものであり、如何
なる仕方においてもその制限をなすものと解釈すべきで
ない。すべての温度は摂氏度で表わしである。
略号 ２＝ベンジルオキシカルボニル Ｐｄ−Ｃ＝パラジウム炭 例１）Ｊ−（ホスホリル−フェニルアラニル）ロアセト
ｙ（２０扉ｌ）中トリーｐ−ニトロベンジルホスフェー
ト（６ｙ）とＮａＩＣ２ｇ）との混合物を１５分間還流
する。冷却して結晶性ナトリウム塩を集め、アセトンで
洗浄し、乾燥する（４．３５ｇ）。
遊離酸はナトリウム塩の水浴液を２Ｍ、ＨＣｊ（Ｉ　Ｑ
ｄ）で酸性にするこ　とにより得られる。沈殿した固体
（４，２ｇ）をｅ過し、乾燥する。
（ｔ）ｌビス−ｐ−ニトロベンジルホスホリルクロリド 工程（ａｌの生成物（４，Ｏｇ＞をｃｎｃｊ３（２０ｕ
　）中に懸濁し、０℃でかきまぜながらＰＣｊ、　（２
，４８ｇ＞をミロに分けて加える。室温で一晩かぎまぜ
後、生成物をｆ遇する。Ｐ液へ軽石油（沸点４０〜６０
°）を加え、結晶性沈殿をｆ遇し、＠石油で洗浄し、真
空で乾燥する（２．８２１ｉ）、融点１０６〜１　０７
’。
（ｃｌ　Ｎ　−（♂ニーｐ−ニトロベンジル）ホスホル
エステル ０℃に冷却したＣＨＣｌ５　（２０ｍｌ、　）中Ｐｈｓ
、　Ｌａｕ。
ｏＢｚｌ、Ｈ（Ｊ　（２，０６９）およびＮｇｔｆｉ　
（１，１１）の溶液へ工程（ｂｌの生成物（１，９３ｇ
）を加える。混合物を室温で一晩かきまぜる。Ｉ生成物
を真空で蒸発させ、残留物をｇｔｏ＊ｃ　（１００ｍ　
）とＨ思０（５０ｉｕ）との間に分配する。ＥｔＯＡｃ
相を常法により酸／塩基洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ１３０
４　）　＊真空で濃縮する。固体残留物をエタノールか
ら結晶化させる（　２．７５．９　、融点１２３℃）。
０５ａＨＪＱＮ４０１０Ｐ　　計算値：　（！　＃　６
０．１６　；　Ｈ、５，４７；Ｎ　、　７．８０ 実測値：　（！　＃　６０．３０　；　Ｈ、５，４７；
Ｎ　ａ　７．７６％ ロイシン 工程（ｃｌの生成物（０，５Ｎ　＞を５０係水性メタノ
ール（２５１Ｊ）中ＮａＨＣＯ３（１７５ｍ’ｊＦ　）
および５ｑｂｐａ、ｃ　（１００ｖ）の存在下に水素化
する。理論量の水素が約１時間で吸収された。生成物を
１過し、水（２５ｄ）で希釈し、真空で部分的に蒸発さ
せる。水溶液をＩＩ！ｔｏ人ｃ　（３ｘ　１５ｍＩｊ）
　テ抽出し１次に凍結乾燥すると三ナトリウム塩が黄褐
色粉末（３３０Ｗ）として得られる。
Ｃｘ５Ｈ２ＯＮ２０６ＰＮａ３　＊５ＨｓＯ計算値：　
ｃ　、　３７．６６　；”　ａ　５−４７　； ’　　＊　　５．８５ 実測値；ｃ、３７−６０； Ｈ＠　５−２０　ｓ Ｎ、５．３７％ グリシンメチルエステル塩酸塩（Ｂ、Ｄ、Ｈ，、４，７
３，９，３７，７ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール水和物（１，０ｇ、６．５３ずリモル）およ
びｔ−エチルオキシヵルボニルーＬ−フェニルアラニン
（ハウベン−ワイル［Ｍｅｔｈｏｄ＠ｎ　ｄｅｒＯｒｇ
ａｎｉｓｃｈｅｎ　（！ｈｓｍｉｅ　Ｊ　１５巻、その
１，１３１頁の方法にならって調製）をジクロロメタン
（５゜ｒａｇ　）に浴解し、０℃に冷却する。エチルジ
イソプロビルアミン（アルドリッチ、　６．６１Ｍ、　
３７．７ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイ
ミド＜７．７７９，５７．フイリモル）をかぎまぜなが
ら加える。ａ合物を一晩（１６時間）室温まで温める。
ジシクロヘキシル尿素をＣ別し、Ｐ液を蒸発させる。酢
酸エチル（１００Ｎ）中の残留物を１過し、水（２Ｘ５
０酎）、飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｘ　５０ｔｎｌ　）、０
．７ｕり−ｃｙ酸（２ｘ５０Ｍ）、７Ｘ（５０ｍｌ　）
　、塩水（１ｏＯ”　）　テ！９ｃ　浄Ｌ　ｈ　”ａ２
８ｏ４　上１乾燥する６蒸発後残ＩｆｉＩ物を酢酸エチ
ル（２ＯＮ）−石油エーテル（沸点６０〜８０℃、鎖点
まで加える）から結晶１じさせる。４℃で１０日後生成
ｇｌＪを集める。
収１１１０，９３．９（８６％）、融点９４〜９５℃。
ｔｌｃ　上物＋、　ｌロロホルムーエタノール（９５：
５）ｕｒＯ＋５９゜クロロホルム−メタノール−３２％
水性ＡＣＯＨ（１２０：　９０　：　５　）　Ｒｆ　Ｏ
，８１ｅアミノ酸分析；　ｐｈｏ　１　ａ　０口、　Ｇ
ｌｙ　１．０１゜（ｂｌ　Ｌ　−フェニルアラニルグリ
シンメチルエステル塩酸塩 ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニルグ
リシンメチルエステル（１，５Ｆｌ　、　４．４ミリモ
ル）を１Ｍ　ＨＣｆ−ＡｅＯＨ（１５Ｎ　）と３０分か
ぎまぜ１次に蒸発させる。残留物を乾燥エーテルと繰り
返しすりまぜることにより得た吸湿性固体をＰ２０δ上
真空で乾燥し、七のまま下で用いる。
［ｔｌ、２５．９゜ｔｌｅ　ＣＨ（Ｊ３−ＭｅＯＲ−３
２％　水性ＡｅＯＨ（１２０：９０：５）上物−、Ｒｆ
ｏ、５４ｅフェニルアラニルグリシンメチルエステル塩
酸塩（１，２，９、４，４ミリモル）を乾燥ＣＨＣ’ｊ
３　（７０コ）に浴かしＪトリエチルアミン（０，９８
ｇ。
９．７ミリモル）を加え、かきまぜた浴液１Ｆｔｏ　℃
に冷却スる。ビス−４−二トロベンジルーホスホリルク
ロリド［例１（ｂ）の手順に従ってＤ４裂）　（１，５
Ｊｉｊ、３．９ｆリモル）を加え、混合物を１７時間か
ぎまぜ室温まで温める。溶液を水（５０ｄ）、ＩＭ　Ｈ
ａｊ　（５０ｒｕ　）で洗浄しく白色固体が沈殿するの
でこれを濾過により除１！り、ＩＭＨｃｚ（２ｘ５０　
ｍｌ　）　、飽和ＮｆｉＨＣ！０５　（３ｘ　５０　ｍ
ｌ；　）　＊水（２ｘ５０ｍ）、塩水（５ＱＮ）を用い
て洗浄を続け。
Ｍｇ８０４上で乾燥する。蒸発後、残留物をメタノール
−水から結晶化させる。収！１０．７ｇ（二つの生成物
）、ｍ点１４５〜１４５℃（６１チ）。
Ｃ２６’ｈ’ＦＮ４０１０Ｐ　、計算値（！５３．２５
．Ｈ４，６４゜Ｈ９，５５＠冥測値Ｃ５３，５７，Ｈ４
，９３，Ｎρ５４係。ｔｉｅ、メチルエチルケトン上物
−，Ｒｆ　Ｏ，３９゜Ｎ−（♂スー４−ニトロベンジル
ホスホリル）フェニルアラニルクリシンメチルエステル
（０，４９１０，８４ミ１３％ル）−＆Ｐオキｔｙ（１
０ＱＷＬｔ）ニ溶カし、水（３０ｍｊ）中水酸化ナトリ
ウム（０，１ｇ、　２．５　（リモル）の溶液を加える
。溶液を室温で１７時間かぎまぜる。炭素上５チパラジ
ラム（０，１ｇ）’＆少量の水と共に加え、混合物を水
素下に６時間かぎまぜる。（吸収１４０ｍｊ、理論値の
９３ｓ、それ以上吸収なし）、触媒を窒素下にセライト
を通してｆ別する。蒸発後残留ａｍを水に溶かし、エー
テルで洗浄して（３ｘ）ｐ−）ルイジンを除く。水相を
凍結乾燥し、残留物を水に再び溶かし、再び凍結乾燥す
る。乾燥エーテルを用いて生成物を集め、　Ｐ、Ｏ，上
高真窒で乾燥する。収量０．２３２　＃　（７５係）、
融点〉６００℃。
Ｃ１１■、２Ｎ２０６ＰＮａ３・０．５Ｈ２０計算値Ｃ
３５，０３゜Ｈ３，４７゜ １７．４３ 実測値Ｃ３５，２５。
Ｈ３，８１。
Ｎ７．０２チ 物番号４） （ａ）メチルメトキシメチルホスフィニル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−ロイシネート Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル塩
酸塩（１，０，Ｖ、３．０４ミリモル）ナクロロホルＡ
　（２５ｍ１．　ＣａＣｊｇ上乾燥）中に０℃で懸濁し
、トリエチルアミン（０，６５ｇ、６．４ミリモル）お
よびメトキシメチルホスフィニッククロリド〔ゼット、
ベルコウィッッ（ｚ、Ｐｅｌｃｈｏｗｉｃｚ　）。
１ 加え、透明ｍ液を一晩で室温まで温める。Ｔｉｃは僅か
に部分的な反応を示したので、第二の１当量の醒塩化物
およびトリエチルアミンを加え（０゜で）、混合物を一
晩放置する。浴液を１Ｑｄずつの水（ＩＸ）、０．７Ｍ
りｚｙ＠（５ｘ）、水（ＩＸ）。
飽和ＮａＨＣＯ３（３ｘ　）　＊水Ｉ　Ｘ　）　、塩水
（１×）で洗浄し、Ｍｇ８０４上で乾燥する。蒸発する
と淡黄色油（１，２６，９）が残り、このものは自然と
結晶化する・エーテル−ヘキサン（１：４，１５ｍｇ）
とすりまぜた後固体を集める。収量０．７５　ｌｌ（６
４％）、融点（１０６）１１０〜１１２℃。
ｃｌ、ｕＨＭＩＩ０８ｐ　　ｔｔＪＥｍｃ　５６．２４
　、　ｍ　７．６０　。
Ｎ　　７．２９ 実測値Ｃ５６，８０，Ｈ７，５８゜ ）１７．０９゜ ｔｉｅ　上物：クロロホルムーメタノールー６２％水性
Ａｃｏａ　（１２０：　９０　：　５　）　Ｒｆ　Ｏ−
８８＃Ｎ、ｍ、ｒ、スペクトルは提出構造と一致。
０．８６　ｉリモル規模で１当量の１１！塩化物を用い
てメチルエステルと同様にしてつくる。
収量０．３５　ｇ（８８％）が得られ、このものは徐々
に結晶化する。Ｎ、ｍ、ｒ、スペクトルは提出構造と一
致。
上記ベンジルエステル（０，３５Ｊｉｌ、　０．７６（
リモル）へメタノール−水（９：１，５０継）中５僑パ
ラジウム炭（０，１ｇ）の懸濁液を加える。混合物な水
素下に１５分かぎまぜると吸収が止む。
（吸収量１５１．理論量１６幅）。懸濁液をセライトを
通して濾過し蒸発させる。残留物を酢酸エチルから結晶
化させる。収量１７ｆｌ’、１ｌＩＩ点１８６〜１８８
℃。
（！ｌ？Ｈ１Ｉ？Ｎ、０６Ｐ・［１，５）１１１ｏ　計
算値Ｈｃ５３．８１゜Ｈ７，４３、Ｎ　７．３８ 実測値：　ｃ　５４．０４％ Ｈ７，１０。
Ｎ　７．２８％ メチルメトキシメチルホスフィニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ロイシネート（０，２，９、０，５２ミ１］
モル）をＯＨ３０Ｍ　（１ｍｌ　）に俗かし、ＩＭＮａ
ＯＨ（１，０４Ｍ；　１．０４イリモル）を加える。溶
液を璽温で一晩（１７時間）かぎまぜてから蒸発させる
。Ｍ晶性残留物をアセトンおよびエーテルとすりまぜ、
集める。収１１１４８ｍｙ（７１１）、融点〉６２０℃
。
Ｃ１６Ｈ２ａＮ　２０　ｓ　ＰＮａ　２　”　０−５Ｈ
２０計算値：　Ｃ４６，８３。
Ｈ６，１４。
Ｍ　　６．８２ 実測値：Ｃ４６，７８゜ Ｈ６，２３。
Ｎ　　６．８６　係 別法として上記二ナトリウム塩は同じ方法論により、し
かしメトキシメチルホスフィニル−Ｌ−フェニルアラニ
ルーＬ−ロイシン（上記Ｃ）のけん１とに適用すること
によりつくられる。
試験管内活性 上記諸例の化合物を下肥の方法を用いてエンケファリナ
ーゼ抑制活性について調べた。
精製エンケファリナーゼ人１は下記の手順により得た〔
プレンシエタイン（Ｇｏｒｅｎｓｔａｉｎ　）およびス
ナイグー（８ｎｙｄｅｒ　）　、　Ｌｉｆｅ　８ｃｉｅ
ｎｃａ　＃　２５巻、２０６５〜２０７０頁、１９７９
の方法の変法〕。
ラットな断頭により殺し、線条体を氷上に摘出する。集
めた組織を氷冷トリス／塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７
，７０，組織１グラムにつき６０１）中で均質化し、遠
心する（　５０，０００．９　。
１５分）。生じた上澄を捨て、残ったペレットをミロ洗
浄する。洗浄したペレットを１．０　％　（ｖ／ｖ）ト
ライトンＸ−１００を含む上記と同じ緩衝液の半量に再
浮遊させることにより可溶化し、３７℃で４５分間イン
キュベーションする。次に浮遊液をｉｏｏ、ａｏｏｇで
６Ｄ分遠心し、上澄に含まれた可済化酵素をＤ　ＲＡＩ
ｅ−セルロースカラムクロマトグラフィーにより分離す
る。工ンケファリナーぜ人１をセファクリル８．３００
クロマトグラフイーにより更に精製する。
エンケファリナーゼ抑制活性なＴｅ手順により算出する
。ロイシンエンケファリン１．７５　ｕｔ（０，３１７
”ｆｌｒｔｒｌ　）　、３Ｈ−Ｃ１イｖｙｘｙケファリ
ン０．５　ｕＬ　（チロシル−３８５−３Ｈ：Ｉ−ｙケ
ア７ＩＪ　７　（５−Ｌ−ロイシン）、デ・ラジオケミ
カル−センター、アメルシャム、イギリス〕、および上
記と同じ緩衝液５．７５　ｕＬを２ｕｔの試験化合ｖ！
Ｊ浴液（５０チエタノール１０．１Ｍ炭酸水素ナトリウ
ムまたは蒸留水のいずれか）または対照として溶媒単独
いずれかと共に３０℃で１０分インキュベーションする
ｆ１５０℃で１Ｑｕｊの精製エンケファリナーゼ人１を
加え、インキュベーションを更に３０分続ける（全イン
キュペーショ／ｆｌｒｄｌ１４Ｑ分、最終ロイシンエン
ケファリン濃度５　Ｘ　１０−６Ｍ、ｊｌｉ”Ｈ−ロイ
シン工ンケフプリン濃度１２．５ａｔ　／Ｎ　）　、イ
ンキュベーションの終了時［５ｕＡの０．１６　Ｍ塩ａ
！を加え、インキュベーション混合物を氷上で冷却する
。
（８Ｊ　未ｆ　（ｔＳ　ｒｓＨ−ロイシンエンケファリ
ンＥイン今ユベーション混合物中でエンケファリナーゼ
Ａ１により（ａｌから生じた（ｂｌ　３Ｈ−Ｔｒｙ−Ｇ
ｌｙ−Ｇｌｙ−ｏＨ（”Ｈ−ＴＧＧ　）の分離を薄層ク
ロマトグラフィーにより（シラスチックシリカゲル板１
層厚０．１　ｍ冨。
溶媒系酢酸エチル：プロパン−２−オール：５僑（ｖ／
ｖ）酢酸２：２：１）担体として冷化合智の溶液を用い
て行なう、乾燥後物質をニンヒドリンで発色させ、板の
適当な区域を切り取り、５０チメタノール１０．１Ｍ塩
酸を含むシンチレーションびんに入れて３Ｈ標識を溶離
する。次にビオフラワー試薬（１０１４）を加え、放射
能を液体シンチレーションカウントにより決定する。
次に試ＦＡＩＩＩＳ合物存在下で生じ７．ｚ　３Ｈ−’
Ｉ’ＧＯ（対照数値の百分率で表示）を計算し、近似的
ＩＣ３０値（軸−Ｔ（）Ｇ発生の５０％抑制に必要な試
験化合物の濃度）をグラフ上で決定する。比較のため。
カシドブ１ｚル（ＣａｐｔｏｐｒｉＬ　）　、チオルフ
ァン（Ｔｈ１ｏｒｐｈａｎ　）　、および例４（Ｃ）の
中間生成物メトキシメチルホスフィニル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ロイシン（ＭＭＰＬ　）に対、するＩＣ
５０も示しである： 化合物番号　　　　　　　１　（！　、ｏ（Ｍｊｌ　　
　　　　　　　　７　Ｘ　１０”２　　　　　　　　　
１．５Ｘ１０” ４　　　　　　　　　　　　３．２Ｘ丁０−８カゾトゾ
リル　　　　　　３　Ｘ　１０−５テオルフアン　　　
　　　１．２　Ｘ　１０−８ＭＭＰＬ　　　　　　　　
　　　　　１０優抑制＠　１０−４　Ｍ医薬品組成物 医薬品組成物の下記の例で用いた式＋１１の化合物は上
で定義した式１１＋の化合物またはその塩基性塩でよい
。
式＋１１の化合＠０．５町 と５もろこしデンプン　　　　１０ツ ポリビニルビロリドン　　　　　２呼 ステアリン酸マグネシウム　　　２ｍｙ乳　糖　　　　
　　　　　　　　　　１００ツにする量式（１）の化合
物、乳糖およびと５もろこしデンプンを一緒に混合する
。水に溶かしたポリビニルピロリドンの溶液で粒化する
。顆”粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを加え、
圧縮して錠剤（１錠当り１゛００ダ）をつくる。
Ｂ）廃剤（０，５呼／製品） 式（１１の化合ｖ　　　　　　２５岬 座剤べ、−ス（マツサ エステリヌムｃ）　　　　　１ｏｏｖにする量廃剤ベー
スを４０°Ｃで融かす。細かい粉末形とした式中の化合
物を徐々に導入し、均一になるまで混合する。適当な型
（２ｇ／型）に注入し、固化させる、マツサ　エステリ
ヌムＣは飽和植物脂肪酸のモノ−、ジー、およびトリー
グリセリドの混合物からなる市販廃剤ベースである。こ
のものはヘンケル・インターナショナル、ダツセルドル
フにより市場に出されている。
Ｃ）ペッサリー（０，５岬／裂品） 式＋１１の化合物　　　　　　　　　０．５ツ乳　　糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　４００ツポリビニ
ルピロリドン　　　　　５ｑ ステアリン酸マグネシウム　　　４．５呼式中の化合物
および乳糖を一緒に混合する。
５０％水性エタノール中のポリビニルぎロリドン浴液で
粒化する。顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを
加え、適当な形状ｔしたパンチで圧縮する（４１０叩／
ペツサリー）。
式ｆｉ＋の１ヒ合物　　　　　　　０．５叩マンニトー
ル　　　　　　９９．５グ 注射用の水　　　　　２．０ＩＩＪにする量式ｉｌｌの
化合物およびマンニトールを注射用の水に浴かす、膜ｒ
過器（細孔寸法０，２　ｕｍ　）を通過させて溶液を滅
菌し、Ｆ液を無菌受器に集める。
無菌条件下で無菌ガラスびんに詰め（２酊／びん）凍結
乾燥する。無菌♂ムのふたでびんビ閉じ、アルミニウム
シールで固く留める。この注射薬は投与前に都合の良い
量の注射用水または無菌食塩浴液の添加により再構成す
る。
代理人　浅　村　　　皓 外４名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式 ％式％（） 〔式中　１１は基Ｒ１Ｏテあり、ｘ２は基Ｒ′ＩＯテあ
    り、あるいはＸｉと１８の一つが基Ｒ１であシそして他
    はヒドロキシであるが、ただし Ｒ１％Ｒ１、Ｒ５およびＲ４は同じかまたは異なり、そ
    して各々は水素または０１−４アルキル基を表わし、 ｐｈはハロおよびニトロから独立的に選ばれる一つ以上
    の基によシ任意に置換されたフェニル基であり、そして Ｙは式 ％式％） 式 ０Ｈ２−ＯＨ２−８−ＯＨ３″ −ＮＨ−ＯＨ−００− の基であるか、または 式 ％式％ を有する化合物およびその塩基性塩類。 （２）　　Ｘｉ　カ基ＲＩＯ１ｘ２が基Ｒ”Ｏ（Ｒ１オ
    よびＨｌｌは第１項で定義した通りである）％Ｐｂがハ
    ロおよびニトロから独立的に選ばれた一つ以上の基によ
    り任意に置換されたフエ二′ル基、そしてＹが式 ％式％） −ＮＨ−ＯＨ−００− の基である、第１項記載の化合物。 （３）　　Ｘｌおよびｘａの一つが基Ｒ４（第１項で定
    義した通りである）そして他がヒドロキシ、そして（ま
    たは）Ｙが式−ＮＨ−ＯＨ２−Ｃｏ−の基である、第１
    項記載の化合物。 （４）　　Ｒ３が水素である、第１項から第３項までの
    いずれか１項に記載の化合物。 （ｓ）、　　Ｒ”がメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
    ソプロピル、ｎ−エチル、イソエチル、またはｔ−エチ
    ル基である、第１項から第３項までのいずれか１項に記
    載の化合物。 （６）　　Ｒ３がメチル、エチルまたはｔ−エチル基で
    ある、第１項から第６項までのいずれか１項、あるいは
    第５項に記載の化合物。 （７）　　Ｒ１およびＢ２の一つがＣ１−、アルキル基
    で、Ｒ１およびＲ２の他が水素である、第１項、第２項
    、または第４項から第７項までのいずれか１項に記載の
    化合物。 （８）Ｙが式 ％式％） （且−またはと−配置いずれか） の基である、第１項から第７項までのいずれか１項に記
    載の化合物。 （９）Ｙが式 ％式％ （互−または五−配置いずれか） の基である、第１項から第７項までのいずれか１項に記
    載の化合物。 Ｑｌ）　　Ｙが式　−ＮＨ−ＯＨ２−００−の基である
    、第１項から第７項までのいずれか１項に記載の化合物
    。 Ｃ１１）Ｎ−（ホスホニル−フェニルアラニル）ロイシ
    ンおよびその塩基性塩。 （６）　Ｎ−（ｙｔ＋、＊ホｌｊルーＬ−７エニルアラ
    ニル）グリシンおよびその塩基性塩。 ０１Ｎ−（ホスホリル−Ｌ−フェニルアラニル）グリシ
    ン三ナトリウム塩。 −０４Ｎ−（／チルホスホニコーＬ−フェニルアラニル
    ）−Ｌ−ロイシンおよびその塩基性塩。 （ト）　Ｎ　−（ｌｆルホスホニコーＬ−フェニルアラ
    ニル）−り一ロイシンニナトリウム塩。 ａＱ　　式（■）（第１項で定義した通りである）の化
    合物またはその塩基性塩の製造法において、式％式％（
    ［） 〔式中、ｘ３は基Ｒ”ａ　、であり、ｘ４は基Ｒ”ａ（
    式中、Ｒ”ａおよびＲ”ａは同じものでも異なるもので
    もよく、そして各々はヒドロキシ保護基、例えばｐ−ニ
    トロベンジルのようなアルアルキル基を表わす）であり
    、あるいはｘ３とｘ４の一つは上で定義した通シで、他
    はヒドロキシであり　Ｘ５は置換可能な残基である〕の
    化合物を式％式％（） （式中、ｐｂおよびＹは上で定義した通りであり、Ｒ３
    ａは第１項で定義した通りの基Ｒ３である）を有する化
    合物またはその官能基保護誘導体と反応させ、続いて任
    意に、必要な場合、生成物の脱保膜、および式（Ｉ）の
    化合物またはその塩基性塩への変換を行なうことを特徴
    とする、上記製造方法。 αｆ）ｘ”がハロである、第１６項記載の方法。 （ｉｌｌ　　Ｘ’がクロロである、第１６項または第１
    ７項記載の方法。 ０呻　活゛性成分とじて、式 〔式中、１１は基ＲＩＯであり、ｘ２は基Ｒ”Ｏであり
    、あるい１ｊｚｌとＸ１１の一つが基Ｒ４であシそして
    他はヒドロキシであるが、ただし Ｒ１％Ｈ１ｔ％Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異なり、
    そして各々は水素または０１〜４アルキル基を表ゎし、 ｐｆｉはハロおよびニトロから独立的忙選ばれる一つ以
    上の基により任意に置換されたフェニル基であり、そし
    て Ｙは式 ％式％） 式 ０Ｈ２−ＯＨ２−８−ＯＨ３ 鳳 −ＩＪＨ−ＯＨ−００− の基であるか、または 式 ％式％ を有する少なくとも一種の化合物およびその生理学上容
    認しうる塩基性塩を、それに対する一種以上の製薬上容
    認しうる担体および任意に一種以上の他の治療成分と共
    に含むことを特徴とする、医薬組成物。 −　経口、直腸、鼻、局所、膣、または非経口投与に適
    合させた第１９項記載の医薬組成物。 （ハ）活性成分が第１１項から第１５項までに記載され
    た少なくとも一種の化合物からなる第２１項または第２
    ２項に記載の医薬組成物。 （２）哺乳類の治療処置に使用するための第１項に定義
    された式（Ｉ）の化合物ならびにその薬理学上および製
    薬上容認しうる塩基性塩類。 に）　ヒトの治療処置に使用するための第１項に定義さ
    れた式（Ｉ）の化合物ならびにその薬理学上および製薬
    上容認しうる塩基性塩類。 Ｈｌｉｉ乳類における内部発生的または外部発生的エン
    ケファリンの効果の延長および（または）強化に使用す
    ′るための第１項に定義された式（Ｉ）の化合物ならび
    Ｋその薬理学上および製薬上容認しうる塩基性塩類。 （ハ）哺乳類におけるけいれんの予防および（または）
    治療に用いるための第１項に定義された式ｔＩ＋の化合
    物ならびにその薬理学上および製薬上容認しうる塩基性
    塩類。 （ハ）哺乳類における不安の予防および（または）治療
    に用いるための第１項に定義された式（Ｉ）の化合物な
    らびにその薬理学上および製薬上容認しうる塩基性塩類
    。 （ロ）心臓°−肺機能の向上の必要が示される哺乳類の
    症状の予防および（または）治療に使用するための第１
    項に定義された式（Ｉ）の化合物ならびにその薬理学上
    および製薬上容認しうる塩基性塩類。 （至）モルヒネ様効果をもつ薬剤の必要が示される症状
    に対し哺乳類の治療に使用するための第１項に定義され
    た（Ｉ）の化合物ならびｋその薬理学上および製薬上容
    認しうる塩基性塩類。
JP57167460A 1981-09-25 1982-09-25 医薬品アミドならびにその製造法、組成物および使用法 Pending JPS5869893A (ja)

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