JPS6193195A - Ｐ物質及びエレドイシンの類似物 - Google Patents
Ｐ物質及びエレドイシンの類似物Info
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- JPS6193195A JPS6193195A JP60213633A JP21363385A JPS6193195A JP S6193195 A JPS6193195 A JP S6193195A JP 60213633 A JP60213633 A JP 60213633A JP 21363385 A JP21363385 A JP 21363385A JP S6193195 A JPS6193195 A JP S6193195A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/22—Tachykinins, e.g. Eledoisins, Substance P; Related peptides
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
Ｐ物質及びニレトイシンはペプチドのタキキニン族（平
滑筋忙迅速な刺激作用をするためにこのように名づけら
れた）に属する１１ペプチドを自然に生じている。初じ
めニレトイシンは地中海人脈類のニレトン マスケイト
（Ｅｌｅｄｏｎｅ ｍｏｇｃｈａｔｅ）の後部の唾液腺
から単離された。曙乳類のタキキニンはＰ物質であって
、初じめ内臓から単離されたニューロペプチドである。
滑筋忙迅速な刺激作用をするためにこのように名づけら
れた）に属する１１ペプチドを自然に生じている。初じ
めニレトイシンは地中海人脈類のニレトン マスケイト
（Ｅｌｅｄｏｎｅ ｍｏｇｃｈａｔｅ）の後部の唾液腺
から単離された。曙乳類のタキキニンはＰ物質であって
、初じめ内臓から単離されたニューロペプチドである。
これらのペプチドは次のアミノ酸配列を有している。
Ｇｌｊｕ−Ｐｒｏ−８ｅ ｒ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ａｌａ
−Ｐｈｅ−ｌ１ｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅ ｕ−Ｍｅ ｔ−ＮＨ
２（Ｐ物質） これらの物質は酸素的分解に対して敏感で、薬理学的特
異性に欠けているというような薬理学的に活性なペプチ
ドの典型的な欠点を有するので治療としての用途が厳し
く制限される。
−Ｐｈｅ−ｌ１ｅ−Ｇｌｙ−Ｌｅ ｕ−Ｍｅ ｔ−ＮＨ
２（Ｐ物質） これらの物質は酸素的分解に対して敏感で、薬理学的特
異性に欠けているというような薬理学的に活性なペプチ
ドの典型的な欠点を有するので治療としての用途が厳し
く制限される。
Ｄ−７ミノ酸及び／又はＮ−メチルアミノ酸の組入れ及
び六アミノ酸へのペプチドの短縮による変形九よって代
謝安定性が増大した化合物が製造された１サンドベルグ
（Ｓａｎｄｂｅｒｇ）等、Ｊ、メト（Ｍｅ ｄ ）、ケ
ム（Ｃｈｅｍ）、、 ２５．１００９（１９８２）；
ザ ペプチド（Ｔｈｅ ｐｅｐｔｉｄｅｒ）、１１巻
、シュローダ−（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ）及びルーブク（Ｌ
ｕ ｂｋｅ ）、Ｅｄｓ、、ｐｐ、１３７−１５２（１
９６６））。
び六アミノ酸へのペプチドの短縮による変形九よって代
謝安定性が増大した化合物が製造された１サンドベルグ
（Ｓａｎｄｂｅｒｇ）等、Ｊ、メト（Ｍｅ ｄ ）、ケ
ム（Ｃｈｅｍ）、、 ２５．１００９（１９８２）；
ザ ペプチド（Ｔｈｅ ｐｅｐｔｉｄｅｒ）、１１巻
、シュローダ−（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ）及びルーブク（Ｌ
ｕ ｂｋｅ ）、Ｅｄｓ、、ｐｐ、１３７−１５２（１
９６６））。
ニレトイシンの活性及び選択性を表わす最も短い活性配
列は そしてこの配列はＰ物質の最後の６個のアミノ酸に対応
している。
列は そしてこの配列はＰ物質の最後の６個のアミノ酸に対応
している。
ペプチドの薬学的及び生化学的性質を変えるために使用
したもう１つの技術は、ペプチド鎖内に比較的剛性のあ
る環状系の形成によってコンホメーション拘束を組入れ
ることである（フレイジンガー（Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ
）等、サイエンス、２１０，６５６−６５８ （１９８
０）；フレイシンガー等、ジエーオルグ（Ｊ、Ｏｒｇ）
。
したもう１つの技術は、ペプチド鎖内に比較的剛性のあ
る環状系の形成によってコンホメーション拘束を組入れ
ることである（フレイジンガー（Ｆｒｅｉｄｉｎｇｅｒ
）等、サイエンス、２１０，６５６−６５８ （１９８
０）；フレイシンガー等、ジエーオルグ（Ｊ、Ｏｒｇ）
。
ケム、 （ｃｈｅｍ）４７．１０４（１９８２）ｌ。
いまこの発明は、ラクタムのコンホメーション拘束の使
用によって、場合によりペプチド変形の他の方法との組
合わせによって、増加した活性、ニレトイシン レセプ
ターに対する増加した選択性及びプロテアーゼ分解に対
する増加した抵抗を有するＰ物質及びニレトイシンに関
するペプチドを提供する。
用によって、場合によりペプチド変形の他の方法との組
合わせによって、増加した活性、ニレトイシン レセプ
ターに対する増加した選択性及びプロテアーゼ分解に対
する増加した抵抗を有するＰ物質及びニレトイシンに関
するペプチドを提供する。
この明細曹には次の省略形が使用される。
Ｓｅｒ セリン Ｈ２Ｎ−ＣＨ−Ｃ００
）１ＣＨ２０Ｈ ＣＨ，Ｃ００Ｈ ＣＨ８ Ｐｈｅ フェニルアラニン Ｈ２Ｎ−ＣＨ
−Ｃ０ＯＨ■ ＣＨ，−Ｃ，Ｈ。
）１ＣＨ２０Ｈ ＣＨ，Ｃ００Ｈ ＣＨ８ Ｐｈｅ フェニルアラニン Ｈ２Ｎ−ＣＨ
−Ｃ０ＯＨ■ ＣＨ，−Ｃ，Ｈ。
Ｉｌｅ イソロイシン Ｈ，Ｎ−ＣＨ−
Ｃ０ＯＨＣＨ−ＣＨ。
Ｃ０ＯＨＣＨ−ＣＨ。
ＣＨ２ＣＨ。
（Ｊｙ グリシン Ｈ２Ｎ−ＣＨ，−Ｃ０
０ＨＬｅｕ ロイシン Ｈ，Ｎ−Ｃｌ−Ｃ
０ＯＨＣＨ２ ＣＨ（ＣＨ，）。
０ＨＬｅｕ ロイシン Ｈ，Ｎ−Ｃｌ−Ｃ
０ＯＨＣＨ２ ＣＨ（ＣＨ，）。
Ｍｅｔ メチオニン Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ｃ０Ｏ
ＨＣＨ２ ＣＨ，圧■。
ＨＣＨ２ ＣＨ，圧■。
Ｇｊｎ グルタミン Ｈ２Ｎ−ＣＨ−ＣＯＯ
ＨＣＨ２ ＣＨ２Ｃ０ＮＨ。
ＨＣＨ２ ＣＨ２Ｃ０ＮＨ。
（Ｉ
Ａ ｃ −Ａ７ ａ アセチルアラニン
ＣＨ，Ｃ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨＣＨ。
ＣＨ，Ｃ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨＣＨ。
Ａｃ−Ｐｈｅ アセチルフェルアラニンＣＨ，Ｃ
−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨＣＨ，Ｃ６Ｈ。
−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨＣＨ，Ｃ６Ｈ。
ｖａ／ バリン Ｈ２Ｎ−ＣＨ−ＣＯＯＨ
ＣＨ（ＣＨ３）。
ＣＨ（ＣＨ３）。
この発明の新規化合物は次の構造式Ｉを有する。
式中。
Ｘは（Ｇｌｕ、 Ａｃ−Ａｈａ、 Ａｃ−Ｐｈｅ又はＡ
ｃであり；ＹはＰｈｅ、 Ｉｌｅ、 Ｖａ４又はＴｙｒ
である。
ｃであり；ＹはＰｈｅ、 Ｉｌｅ、 Ｖａ４又はＴｙｒ
である。
好ましくはＸはピログルタミン酸である。
また、好ましくはＹはフェニルアラニン、イソロイシン
又はバリンであり、そして最も好ましくはフェニルアラ
ニンである。さらに式１中の不整炭素（＊）はＤ又はｆ
Ｒ）一対掌体を与えるのが好ましい。
又はバリンであり、そして最も好ましくはフェニルアラ
ニンである。さらに式１中の不整炭素（＊）はＤ又はｆ
Ｒ）一対掌体を与えるのが好ましい。
この発明の新規な化合物は、大部分が標準的ペプチド合
成によって製造される。しかし、新規なキーの中間体ラ
クタムは、メチオニンヨウ化メチルスルホニウムとアミ
ド窒素との環状アルキル化を含む新規な方法によって製
造される。この方法は次のように表わすことができる。
成によって製造される。しかし、新規なキーの中間体ラ
クタムは、メチオニンヨウ化メチルスルホニウムとアミ
ド窒素との環状アルキル化を含む新規な方法によって製
造される。この方法は次のように表わすことができる。
■
この反応はクロロホルム、メチレンクロライド、エチレ
ンクロライド又はその混合物のような塩素化炭化水素と
混合したＤＭＦ、ＨＭＰＡ、ＤＭＳＯ等のような不活性
有機溶媒中で、好ましくはＤＭＦ／ＣＨ２Ｃ／！２の混
合物中で、そして好ましくはｌ：ｚ（Ｖ／Ｖ）の混合物
中で、アルカリ金属水素化物、特に水素化ナトリウム又
はフェニルリチウム、ｎ−ブチルリチウム笛のようなア
ルカリ金属有機化合物の如き強塩基で、約−２０℃〜＋
１０℃で、好ましくは約０℃で、約１〜６時間、好まし
くは約２時間化合物■を処理することによって行われる
。この反応は窒素又はアルゴンのような不活性暮囲気中
で行われるのが好ましくゝ。
ンクロライド又はその混合物のような塩素化炭化水素と
混合したＤＭＦ、ＨＭＰＡ、ＤＭＳＯ等のような不活性
有機溶媒中で、好ましくはＤＭＦ／ＣＨ２Ｃ／！２の混
合物中で、そして好ましくはｌ：ｚ（Ｖ／Ｖ）の混合物
中で、アルカリ金属水素化物、特に水素化ナトリウム又
はフェニルリチウム、ｎ−ブチルリチウム笛のようなア
ルカリ金属有機化合物の如き強塩基で、約−２０℃〜＋
１０℃で、好ましくは約０℃で、約１〜６時間、好まし
くは約２時間化合物■を処理することによって行われる
。この反応は窒素又はアルゴンのような不活性暮囲気中
で行われるのが好ましくゝ。
上述の如く、化合物■は標準的ペプチド合成及びヨウ化
メチルで約４８時間の処理によって製造される。同様に
構造式Ｉに含まれる種々な６員ペプチド類似化合物が別
のペプチド合成法で合成される。
メチルで約４８時間の処理によって製造される。同様に
構造式Ｉに含まれる種々な６員ペプチド類似化合物が別
のペプチド合成法で合成される。
涙分泌の刺激剤としての使用のために、この発明の新規
化合物は局所的眼病用の処方として提供され、その処方
は溶液、サスペンション、エマルジョン、軟貨、又は固
体眼病用挿入物の形であることかでき、そしてそれらの
担体デバイスは生物非分解性、生物分解性、又は涙液中
へ易溶解性であることができる。
化合物は局所的眼病用の処方として提供され、その処方
は溶液、サスペンション、エマルジョン、軟貨、又は固
体眼病用挿入物の形であることかでき、そしてそれらの
担体デバイスは生物非分解性、生物分解性、又は涙液中
へ易溶解性であることができる。
活性化合物を含む眼病用生成物は便宜的に無毒性製薬的
有機担体、又は無毒性製薬的有機担体と混合することが
できる。
有機担体、又は無毒性製薬的有機担体と混合することが
できる。
例えば製薬的に許容し得る典型的な担体は、水、水と低
級アルキル又はアルカリ金属ような水と混合可能な溶媒
との混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、石油
からのゼリー、エチル セルロース、エチル オレート
、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
、イソプロピルミリステート及び他の通常使用される許
容し得る担体である。また製薬的生成物は乳化剤、保存
剤、湿潤剤、増粘剤のような無毒性補助物質を含むこと
ができる。補助物質の例としては、ポリエチレングリコ
ール２００．３００．４００、及び６００、カルホワッ
クスｉ、ｏ ｏ ｏ ； １．Ｓ ＯＯ； ４．０００
； ６．０００及び１０，０００ ；第４級アンモニ
ウム化合物、冷間殺菌性及び使用において無害であると
知られているフェニル水銀塩、チメロサール、メチル及
びプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエ
タノールのような抗菌剤成分、塩化ナトリウム、硼酸ナ
トリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸塩バッファーの
ようなバッファ効果のある成分、及びソルビタン モノ
ラウレート、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレ
ンソルビタン モノパルミテート、ジオクチルナトリウ
ム スルホサクシネート、モノチオグリセロール、チオ
ソルビトール、エチレンジアミン四酢酸等のような通常
の成分がある。
級アルキル又はアルカリ金属ような水と混合可能な溶媒
との混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、石油
からのゼリー、エチル セルロース、エチル オレート
、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
、イソプロピルミリステート及び他の通常使用される許
容し得る担体である。また製薬的生成物は乳化剤、保存
剤、湿潤剤、増粘剤のような無毒性補助物質を含むこと
ができる。補助物質の例としては、ポリエチレングリコ
ール２００．３００．４００、及び６００、カルホワッ
クスｉ、ｏ ｏ ｏ ； １．Ｓ ＯＯ； ４．０００
； ６．０００及び１０，０００ ；第４級アンモニ
ウム化合物、冷間殺菌性及び使用において無害であると
知られているフェニル水銀塩、チメロサール、メチル及
びプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエ
タノールのような抗菌剤成分、塩化ナトリウム、硼酸ナ
トリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸塩バッファーの
ようなバッファ効果のある成分、及びソルビタン モノ
ラウレート、トリエタノールアミン、ポリオキシエチレ
ンソルビタン モノパルミテート、ジオクチルナトリウ
ム スルホサクシネート、モノチオグリセロール、チオ
ソルビトール、エチレンジアミン四酢酸等のような通常
の成分がある。
別に、適当な眼病用のビヒクルをこの目的のための分散
媒として使用することができ、これらのビヒクルは通常
の燐酸バファービヒクル系、等張の硼酸ビヒクル、等張
塩化ナトリウムビヒクル、等張硼酸ナトリウムビヒクル
等を含む。
媒として使用することができ、これらのビヒクルは通常
の燐酸バファービヒクル系、等張の硼酸ビヒクル、等張
塩化ナトリウムビヒクル、等張硼酸ナトリウムビヒクル
等を含む。
製薬的生成物は、薬剤を分配した後、本質的にはそのま
ま残るもののような固体挿入物、又は涙液に溶解するか
、そうでなければ分解する生物腐食性の挿入物の形であ
ることができる。
ま残るもののような固体挿入物、又は涙液に溶解するか
、そうでなければ分解する生物腐食性の挿入物の形であ
ることができる。
この発明の処置の新規な方法において、効果的な涙分躬
促進の量は１日当り１回の用量又は２〜４回の用量とし
て、■眼１日当り約０．０１〜５ ｍ９、好ましくは１
眼１日当り約０．１〜０．５ ｍｇである。
促進の量は１日当り１回の用量又は２〜４回の用量とし
て、■眼１日当り約０．０１〜５ ｍ９、好ましくは１
眼１日当り約０．１〜０．５ ｍｇである。
鎮痛剤、抗炎症剤、抗高血圧剤又は中枢神経活性剤とし
ての使用の目的でこの発明の新規な化合物は全身的に投
与される。例えば注射で、直腸Ｋ、鼻腔内に、又は経口
で、好ましくは特別な投与方法のためにデザインした単
位用量形態において後者で投与される。全身の用量は１
日ｌｋｙ当り約０．１〜２５１ｎｆで十分であって、１
日１〜４回において投与される。
ての使用の目的でこの発明の新規な化合物は全身的に投
与される。例えば注射で、直腸Ｋ、鼻腔内に、又は経口
で、好ましくは特別な投与方法のためにデザインした単
位用量形態において後者で投与される。全身の用量は１
日ｌｋｙ当り約０．１〜２５１ｎｆで十分であって、１
日１〜４回において投与される。
例 １
ピログルタミル−フェニルアラニル−フェニルアラニル
−〔（■−３−アミノー２−オキソー１−ピロリドン−
（Ｓ）−４−メチル−２−ペンタノイル〕メチオニンア
ミド ＢＯＣ−Ｄ−メチオニン（３４，２ｆ ０．１３７モル
）及びＬ−ロイシン メチルエステル塩酸塩（２５，Ｏ
ｆ、０．１３７モル）をメチレンクロライドの４５０
ｍｌに溶解し、トリエチルアミン（１９，１５１ｎｌ、
１３．９グ、０．１３７モル）を加えた。次に、ジ
クロロへキシルカルボジイミド（ＣＨ２ｃｋ中の０．５
？／ｍｌ溶液６２ｍＪ。
−〔（■−３−アミノー２−オキソー１−ピロリドン−
（Ｓ）−４−メチル−２−ペンタノイル〕メチオニンア
ミド ＢＯＣ−Ｄ−メチオニン（３４，２ｆ ０．１３７モル
）及びＬ−ロイシン メチルエステル塩酸塩（２５，Ｏ
ｆ、０．１３７モル）をメチレンクロライドの４５０
ｍｌに溶解し、トリエチルアミン（１９，１５１ｎｌ、
１３．９グ、０．１３７モル）を加えた。次に、ジ
クロロへキシルカルボジイミド（ＣＨ２ｃｋ中の０．５
？／ｍｌ溶液６２ｍＪ。
０．１５モル）を加え、室温で１晩攪拌した。
混合物を沢過し、Ｐ液を希クエン酸の１５０ｍ１ずつで
３回、及び１８重炭酸ナトリウムの１５０ｍ４ずつで３
回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、その溶液を
減圧下で濃縮した。粗製物質のクロマトグラフを、シリ
カゲル上でエチルアセテートヘキサン（１：１；２：１
）で抽出し、次にエチルアセテートで抽出して行なって
純粋な化合部を得、その化合物をエチルアセテート−ヘ
キサンから再結晶して、生成物２８．４５’（５３％）
を得た。
３回、及び１８重炭酸ナトリウムの１５０ｍ４ずつで３
回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、その溶液を
減圧下で濃縮した。粗製物質のクロマトグラフを、シリ
カゲル上でエチルアセテートヘキサン（１：１；２：１
）で抽出し、次にエチルアセテートで抽出して行なって
純粋な化合部を得、その化合物をエチルアセテート−ヘ
キサンから再結晶して、生成物２８．４５’（５３％）
を得た。
ｍ、ｐ、６１−６４°ＣＱ ｎｍｒスペクトルは期待し
た構造と一致していた。
た構造と一致していた。
Ｂｏａ −Ｄ −Ｍｅ ｔ−Ｌｅｕ−ＯＣＨｓ （２５
ｔ、６６５モル）をメチルアイオダイド（１３２ｍＡ）
に溶解し、室温で２日間攪拌した。減圧下で濃縮してス
ルホニウム塩の３５．４Ｆ（１０３％９を得た。ｎｍｒ
のスペクトルは提案した構造と一致していた。
ｔ、６６５モル）をメチルアイオダイド（１３２ｍＡ）
に溶解し、室温で２日間攪拌した。減圧下で濃縮してス
ルホニウム塩の３５．４Ｆ（１０３％９を得た。ｎｍｒ
のスペクトルは提案した構造と一致していた。
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｍｅ ｔ−Ｌｅｕ−ＯＣＨ３メチルスルホ
ニウム アイオダイド（１７，１５Ｆ、３３．２ ｍモ
ル）を窒素の下で１：ｌジメチルホルムアミド−メチレ
ン クロライドの６６５１ｎｌに溶解し、０℃に冷却し
た。次に、水素化ナトリウム（５０％鉱油サスペンショ
ンの３．２２．６６．７ｍモル）を１回で加え、この混
合物を２時間０℃で攪拌した。メチルアセテート（２２
０ｍｌ）を加え、次に水（３ｍＡ）を加えて、この混合
物を１晩中室温で放置した。溶液を小体積まで濃縮して
、その残留物をメチレンクロライドと水との間で分配し
た。水層を濃クエン酸でｐＨ４まで酸性にして、メチレ
ンクロライドで３回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥して、減圧下で濃縮した。
ニウム アイオダイド（１７，１５Ｆ、３３．２ ｍモ
ル）を窒素の下で１：ｌジメチルホルムアミド−メチレ
ン クロライドの６６５１ｎｌに溶解し、０℃に冷却し
た。次に、水素化ナトリウム（５０％鉱油サスペンショ
ンの３．２２．６６．７ｍモル）を１回で加え、この混
合物を２時間０℃で攪拌した。メチルアセテート（２２
０ｍｌ）を加え、次に水（３ｍＡ）を加えて、この混合
物を１晩中室温で放置した。溶液を小体積まで濃縮して
、その残留物をメチレンクロライドと水との間で分配し
た。水層を濃クエン酸でｐＨ４まで酸性にして、メチレ
ンクロライドで３回抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥して、減圧下で濃縮した。
残留物は結晶化した。エチルアセテートヘキサンから再
結晶して、生成物３．９ｒ（３８％λｍ、ｐ、１６２−
１６５℃；〔α）＝＋２２．１°、（Ｃ１，ＯｌＣＨ８
ＯＨ）を得た。ｎｍｒスペクトルは提案した構造と一致
していた。
結晶して、生成物３．９ｒ（３８％λｍ、ｐ、１６２−
１６５℃；〔α）＝＋２２．１°、（Ｃ１，ＯｌＣＨ８
ＯＨ）を得た。ｎｍｒスペクトルは提案した構造と一致
していた。
工程Ｄ ：（ＲＪ−３−（ｔｅｒｔ−プチルオキシカル
工程Ｃからの保護されたラクタム（１，１９］、３，８
ｍモルプとメチオニンアミド塩酸塩（０，７７９，４，
２ｍモル）とをジメチルホルムアミドの２２５Ｎに溶解
し、５℃に冷却した。ジメチルホスホリルアジド（０，
９ｎｌ。
工程Ｃからの保護されたラクタム（１，１９］、３，８
ｍモルプとメチオニンアミド塩酸塩（０，７７９，４，
２ｍモル）とをジメチルホルムアミドの２２５Ｎに溶解
し、５℃に冷却した。ジメチルホスホリルアジド（０，
９ｎｌ。
１．１５ｆ１４．２ｍモル）及び重炭酸ナトリウム（１
，６ｆ、１５ｍモル）を加え、セして″その混合物を２
日間５℃で攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、
残留物をエチルアセテートと水とに分配した。このエチ
ルアセテート層を２．５Ｎクエン酸（２×１０ｍ１）、
水（１０ｍｌ）、０．５Ｎ重炭酸カリウム（２×１２．
５ｍ１）、水（２×１５ｍ１）及び飽和塩化ナトリウム
の水溶液（１５ｍｌ）で洗った。エチルアセテート溶液
をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、及び減圧下で泡状物（
１，５７５’、９３％）まで濃縮した。この生成物はｔ
ｌｃ（薄層クロマトグラフィー）（Ｒｆ＝０．８４、シ
リカゲル、３０、：５：１：１エチルアセテート−ピリ
ジン−酢酸−水）によって単一の主要スポットを示した
。そしてこの生成物をさらに精製することなしに使用し
た。
，６ｆ、１５ｍモル）を加え、セして″その混合物を２
日間５℃で攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、
残留物をエチルアセテートと水とに分配した。このエチ
ルアセテート層を２．５Ｎクエン酸（２×１０ｍ１）、
水（１０ｍｌ）、０．５Ｎ重炭酸カリウム（２×１２．
５ｍ１）、水（２×１５ｍ１）及び飽和塩化ナトリウム
の水溶液（１５ｍｌ）で洗った。エチルアセテート溶液
をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、及び減圧下で泡状物（
１，５７５’、９３％）まで濃縮した。この生成物はｔ
ｌｃ（薄層クロマトグラフィー）（Ｒｆ＝０．８４、シ
リカゲル、３０、：５：１：１エチルアセテート−ピリ
ジン−酢酸−水）によって単一の主要スポットを示した
。そしてこの生成物をさらに精製することなしに使用し
た。
ミド塩酸塩
工程りからの保護されたペプチド（１，５５’、３．３
７ｍモル）をエチルアセテートの５０廐に溶解し、窒素
雰囲気下−３０℃に冷却した。
７ｍモル）をエチルアセテートの５０廐に溶解し、窒素
雰囲気下−３０℃に冷却した。
次にＨαガスを急速に溶液に通じて泡立てた。その間、
温度は一５°と０℃の間に保持した。飽和に達した後、
Ｈαをゆっくりと１５分間添加し続けた。次に、窒素を
急速に溶液へ通じて泡立て、そして冷却浴を取り除いた
。
温度は一５°と０℃の間に保持した。飽和に達した後、
Ｈαをゆっくりと１５分間添加し続けた。次に、窒素を
急速に溶液へ通じて泡立て、そして冷却浴を取り除いた
。
ガム状固体を沈澱させ、上澄をデカントした。
このガム状固体をエチルアセテート（２×５ｍｌ ）と
共に、次１ｃＩ：１エチルアセテートヘキサン（１（１
＋＋／）と共にこねて固体を得た。
共に、次１ｃＩ：１エチルアセテートヘキサン（１（１
＋＋／）と共にこねて固体を得た。
その固定を濾過し、減圧下で乾燥して、そして１．１４
（８６％）の生成物；１つの主要なｔｌｃスポット、Ｒ
ｆ ＝０．７２（シリカゲル、８０：２０：２クロロホ
ルム−メタノール−水）を得た。
（８６％）の生成物；１つの主要なｔｌｃスポット、Ｒ
ｆ ＝０．７２（シリカゲル、８０：２０：２クロロホ
ルム−メタノール−水）を得た。
の製造
ピログルタミル−フェニルアラニル−フェニル−樹脂を
ストラチャン（Ｓｔｒａｃｈａｎ）等、ジュー。メト（
ＪＭｅｄ）、ケム（Ｃｈｅｍ） 、 、 第２２巻、
５８６（１９７９）に記載された手順に従ってＢｏａ−
フェニルアラニン−樹脂（７ｍモル）から製造した。樹
脂のアミノ酸分析はＧｌｕ。
ストラチャン（Ｓｔｒａｃｈａｎ）等、ジュー。メト（
ＪＭｅｄ）、ケム（Ｃｈｅｍ） 、 、 第２２巻、
５８６（１９７９）に記載された手順に従ってＢｏａ−
フェニルアラニン−樹脂（７ｍモル）から製造した。樹
脂のアミノ酸分析はＧｌｕ。
０、９９ ； Ｐ ｈ ｅ ２．０１を与えた。
この樹脂をトリエチルアミン（１４７ｆｉＡ）を含むメ
タノール（１４０ｍｌ）中で２時間攪拌した。濾過し、
減圧下でＰ液を濃縮すると粘性のある油が得られ、これ
を乾燥すると結晶化した。エチルアセテート−ヘキサン
再結晶して生成物２．７２２（８６％）を得た。ｎｍｒ
スペクトルは期待されたトリペプチドエステルと一致し
ていた。トリエチルアミン−メタノールで樹脂をさらに
処理したが、有意な生成物の増加はなかった。
タノール（１４０ｍｌ）中で２時間攪拌した。濾過し、
減圧下でＰ液を濃縮すると粘性のある油が得られ、これ
を乾燥すると結晶化した。エチルアセテート−ヘキサン
再結晶して生成物２．７２２（８６％）を得た。ｎｍｒ
スペクトルは期待されたトリペプチドエステルと一致し
ていた。トリエチルアミン−メタノールで樹脂をさらに
処理したが、有意な生成物の増加はなかった。
！
０℃まで冷却したメタノールの１４１ｎｌへヒドラジン
の７ ｍｌを加え、また０℃まで冷却した。この溶液を
２工程Ｆに従って製造したエステルの２．０４Ｆへ速か
に加えた。この溶液を０℃で３０分間攪拌してから、減
圧下で濃縮した。この結果得られた油をメタノールに溶
解し、残りのヒドラジンを除去するために５回濃縮をく
り返し、ｔｌｃで陰性トレンステスト（ｍｇａｔｉｖｅ
Ｔｏｌｌｅｎｓ ｔｅｓｔ）を行った。生成物は２．
０５２であった。
の７ ｍｌを加え、また０℃まで冷却した。この溶液を
２工程Ｆに従って製造したエステルの２．０４Ｆへ速か
に加えた。この溶液を０℃で３０分間攪拌してから、減
圧下で濃縮した。この結果得られた油をメタノールに溶
解し、残りのヒドラジンを除去するために５回濃縮をく
り返し、ｔｌｃで陰性トレンステスト（ｍｇａｔｉｖｅ
Ｔｏｌｌｅｎｓ ｔｅｓｔ）を行った。生成物は２．
０５２であった。
工程Ｇに従って製造したヒドラジドを新たに脱気したジ
メチルホルムアミドの１７ｍ１に溶解して、−２０℃ま
で冷却した。Ｈαのテトラヒドロフラン溶液（４，５：
Ｍ’Ｈα／２５Ｍの溶液）、１．８ｍＪ（９，１５ｍモ
ル）、を−８°Ｃ以下の温度に維持しながら加えた。そ
の得られた溶液を一２５℃に冷却し、そして陽性デンプ
ン／ＫＩ テストがアシルアジドへの完全な転換を３０
分間示すまでイソアミル ナイトライド（ジメチル ホ
ルムアミドで４ＩｒＬＬ・に金沢した０、 ４ Ｍ）を
増加分に加えた。全量でイソアミル ナイトライド溶液
の２．９ ｍｌが必要であった。アジド形成の完了１時
間後、溶液を一４０℃に冷却した。次に工程Ｅに従つて
製造したこのトリペプチドアミン塩酸塩〔ジメチルホル
ムアミド４ ｍｌ中０．７６６５’（２，０１ｍモル）
〕を加え、ｐＨを約７．２（湿せた狭路間ｐｌ（紙によ
る）ヘトリエチルアミン（１，５５ｍｇ）で調整゛した
。この反応混合物を時々トリエチルアミンでｐＨの調整
をしながら２３時間−２０℃に保ち、次に１８時間５℃
に保った。この時点で、カップリングはｔｌｃによると
完全であった。そしてこの混合物を濾過し、そのＰ液を
減圧下で濃縮した。その残渣を３：１ジメチルホルムア
ミド−水（Ｖ／Ｖ ）の４０℃乙に溶解し、混合したベ
ッド樹脂（ｂｅｄ ｒｅｓｉｎ） （バイオ−ラド（Ｂ
ｉｏ−Ｒａｄ） Ａｆ５０１−Ｘ８（Ｄ）ｌと共に４５
分間攪拌した。混合物を濾過し、そのＰ液を７定形の固
体の１．７ｙ−まで減圧下で濃縮した。粗製生成物をシ
リカゲル上で９０ ： １０ ： ０．５ ： ０．
Ｉ ＣＨ３Ｃｌ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ−酢酸で溶出してク
ロマトグラフを行った。フラクションを含む生成物を一
緒にして、減圧下で固体１０．４５２ｆ（３１％）まで
濃縮した。アミノ酸分析−Ｇｌｕ、 １．００ ；
Ｐｈｅ、１、９７ ； Ｍｅ、 １．０２ ： ＨＰＬ
Ｃ，９７％；ｔｉｃ、 ３システムにおいて単一スポ
ット＋ ｎｍｒスペクトルは期待した構造と一致。
メチルホルムアミドの１７ｍ１に溶解して、−２０℃ま
で冷却した。Ｈαのテトラヒドロフラン溶液（４，５：
Ｍ’Ｈα／２５Ｍの溶液）、１．８ｍＪ（９，１５ｍモ
ル）、を−８°Ｃ以下の温度に維持しながら加えた。そ
の得られた溶液を一２５℃に冷却し、そして陽性デンプ
ン／ＫＩ テストがアシルアジドへの完全な転換を３０
分間示すまでイソアミル ナイトライド（ジメチル ホ
ルムアミドで４ＩｒＬＬ・に金沢した０、 ４ Ｍ）を
増加分に加えた。全量でイソアミル ナイトライド溶液
の２．９ ｍｌが必要であった。アジド形成の完了１時
間後、溶液を一４０℃に冷却した。次に工程Ｅに従つて
製造したこのトリペプチドアミン塩酸塩〔ジメチルホル
ムアミド４ ｍｌ中０．７６６５’（２，０１ｍモル）
〕を加え、ｐＨを約７．２（湿せた狭路間ｐｌ（紙によ
る）ヘトリエチルアミン（１，５５ｍｇ）で調整゛した
。この反応混合物を時々トリエチルアミンでｐＨの調整
をしながら２３時間−２０℃に保ち、次に１８時間５℃
に保った。この時点で、カップリングはｔｌｃによると
完全であった。そしてこの混合物を濾過し、そのＰ液を
減圧下で濃縮した。その残渣を３：１ジメチルホルムア
ミド−水（Ｖ／Ｖ ）の４０℃乙に溶解し、混合したベ
ッド樹脂（ｂｅｄ ｒｅｓｉｎ） （バイオ−ラド（Ｂ
ｉｏ−Ｒａｄ） Ａｆ５０１−Ｘ８（Ｄ）ｌと共に４５
分間攪拌した。混合物を濾過し、そのＰ液を７定形の固
体の１．７ｙ−まで減圧下で濃縮した。粗製生成物をシ
リカゲル上で９０ ： １０ ： ０．５ ： ０．
Ｉ ＣＨ３Ｃｌ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ−酢酸で溶出してク
ロマトグラフを行った。フラクションを含む生成物を一
緒にして、減圧下で固体１０．４５２ｆ（３１％）まで
濃縮した。アミノ酸分析−Ｇｌｕ、 １．００ ；
Ｐｈｅ、１、９７ ； Ｍｅ、 １．０２ ： ＨＰＬ
Ｃ，９７％；ｔｉｃ、 ３システムにおいて単一スポ
ット＋ ｎｍｒスペクトルは期待した構造と一致。
本質的に例１に記述したような方法を使用して、次の化
合物を生成した。
合物を生成した。
Ｌ ３６３，８５１ ＜Ｇｌｕ ＰｈｅＬ
−３６３，２３２〈Ｇｌｕ ＰｈｅＬ−６５３，
５４７〈Ｇｌｕ ＩＡ？ｅＬ−６５３，５６１Ａ
ｃ−Ｐｈｅ ＶａｌｌＬ−６５３，５６２Ａｃ−Ａｈ
ａ ｌ１ｅＬ−６５３，５６４くＧｌｕ Ｖ
ａ＃Ｌ−６５３，５６３Ａｃ ＩＪＩ！ｅ’（
Ｓ） 、（ＳＪ − この発明の代表的な化合物をＰ物質（ｓｐ）とニレトイ
シンの結合アッセイにおいてテストした。ペプチドＤＭ
ＳＯに溶解して、ねずみの脳皮質膜において１２５Ｉ−
ＢＨ−８Ｐ及び１２５Ｉ−ＢＨ−ニレトイシンの結合場
所を競う能力についてテストした（キャスシーり及びラ
イアング（Ｃａｓｃｉｅｒｉ ａｎｄ Ｌｉａｎｇ）、
Ｊ、パイオール（Ｂｉｏｌ）。
−３６３，２３２〈Ｇｌｕ ＰｈｅＬ−６５３，
５４７〈Ｇｌｕ ＩＡ？ｅＬ−６５３，５６１Ａ
ｃ−Ｐｈｅ ＶａｌｌＬ−６５３，５６２Ａｃ−Ａｈ
ａ ｌ１ｅＬ−６５３，５６４くＧｌｕ Ｖ
ａ＃Ｌ−６５３，５６３Ａｃ ＩＪＩ！ｅ’（
Ｓ） 、（ＳＪ − この発明の代表的な化合物をＰ物質（ｓｐ）とニレトイ
シンの結合アッセイにおいてテストした。ペプチドＤＭ
ＳＯに溶解して、ねずみの脳皮質膜において１２５Ｉ−
ＢＨ−８Ｐ及び１２５Ｉ−ＢＨ−ニレトイシンの結合場
所を競う能力についてテストした（キャスシーり及びラ
イアング（Ｃａｓｃｉｅｒｉ ａｎｄ Ｌｉａｎｇ）、
Ｊ、パイオール（Ｂｉｏｌ）。
ケム８．２５８．５１５８（１９８３）；ライフサイエ
ンス、３５．１７９（１９８４））。
ンス、３５．１７９（１９８４））。
次の表は、ＳＰ及びニレトイシンの結合アッセイにおけ
る各ペプチドに対する■Ｃ５ｏの比を示すと共に、両方
のアッセイ系において得られたＩ Ｃｓｏのデータを総
括する 例 ２ 眼病用の次の例を説明として与える。
る各ペプチドに対する■Ｃ５ｏの比を示すと共に、両方
のアッセイ系において得られたＩ Ｃｓｏのデータを総
括する 例 ２ 眼病用の次の例を説明として与える。
Ｌ−３６３８５１１ｍ９ １５ｍ？
１塩基燐酸ナトリウムー ２Ｈ２０９，３８Ｗｔ９６．
１０ｍ９２塩基燐酸ナトリウム−１２Ｈ２０２８，４８
７５？ １６．８０ｍｙ塩化ベンゾアルコニウム
０．１０η ０．１０７７２５１注射のための水
ｑ、ｓ ａｄ、 ｌＯｍｅ １ｏｔｒｔ
ｌ化合物１、燐酸塩バッファー塩、及び塩化ベンゾアル
コニウムを水へ加えて溶解した。
１０ｍ９２塩基燐酸ナトリウム−１２Ｈ２０２８，４８
７５？ １６．８０ｍｙ塩化ベンゾアルコニウム
０．１０η ０．１０７７２５１注射のための水
ｑ、ｓ ａｄ、 ｌＯｍｅ １ｏｔｒｔ
ｌ化合物１、燐酸塩バッファー塩、及び塩化ベンゾアル
コニウムを水へ加えて溶解した。
組成物のｐｉ＋を６．８に調整して、容積に対して希釈
した。この組成物をイオン化放射線で無菌処した。
した。この組成物をイオン化放射線で無菌処した。
例 ３
Ｌ−６５３５４７［１） ５ｍ９
ペトロラタン ｑＪａｄ、 ＩＰ化合物
■及びペトロラタムが無菌状態で阻合される。
■及びペトロラタムが無菌状態で阻合される。
例 ４
Ｌ−６５３，５６１１１ｒ９
ヒドロキシプロピルセルロースｑａ１２ｍｇ眼病の挿入
物は加圧成形したフィルムから製造され、そのフィルム
は力ヴアープレスで上記成分の粉末混合物を５４４２．
２ｋｙ（１２，０００１ｂｓ） （ゲージ）の圧縮力下
に３００°’Ｆ （１４９℃）で１〜４分間置くことに
よって製造する。このフィルムをプラテン中で冷水循環
によって加圧下に令却する。次に眼病用挿入物をロッド
−成形（ｒｏｄ−ｓｈａｐｅｄ）パンチでフィルムから
個々に切り取る。各挿入物をガラスビンへ入れ湿気のあ
るキャビネット（８８％ＲＨ１３０°Ｃ）中に２〜４日
間置装ておく。湿気のあるキャビネットから取り出した
後、ガラスビンに栓をつけて、キャップをしておく。次
に水和挿入物を入れであるガラｘビ”ｔを２５０’Ｆ（
１２１℃）テ１ ／ ２ 時間オートクレーブにかける
。
物は加圧成形したフィルムから製造され、そのフィルム
は力ヴアープレスで上記成分の粉末混合物を５４４２．
２ｋｙ（１２，０００１ｂｓ） （ゲージ）の圧縮力下
に３００°’Ｆ （１４９℃）で１〜４分間置くことに
よって製造する。このフィルムをプラテン中で冷水循環
によって加圧下に令却する。次に眼病用挿入物をロッド
−成形（ｒｏｄ−ｓｈａｐｅｄ）パンチでフィルムから
個々に切り取る。各挿入物をガラスビンへ入れ湿気のあ
るキャビネット（８８％ＲＨ１３０°Ｃ）中に２〜４日
間置装ておく。湿気のあるキャビネットから取り出した
後、ガラスビンに栓をつけて、キャップをしておく。次
に水和挿入物を入れであるガラｘビ”ｔを２５０’Ｆ（
１２１℃）テ１ ／ ２ 時間オートクレーブにかける
。
例 ５
Ｌ−６５３，５６２１Ｔｎ９
ヒドロキシプロピルセルロースｑ、ｓ ａ ｄ、１２
ｍ９眼病用の挿入物は、溶媒としてメタノールを使用
して、上に掲げた粉末成分の粘性のある溶液をつくるこ
とによって製造した溶媒鋳型フィルムから製造される。
ｍ９眼病用の挿入物は、溶媒としてメタノールを使用
して、上に掲げた粉末成分の粘性のある溶液をつくるこ
とによって製造した溶媒鋳型フィルムから製造される。
この溶液をテフロンプレートの上に置き、周囲状態で乾
燥した。乾燥後、このフィルムが柔軟になるまで８８％
Ｒ，Ｉ（、キャビネット中に置く。適当な大きさに、挿
入物をそのフィルムから切り取る。
燥した。乾燥後、このフィルムが柔軟になるまで８８％
Ｒ，Ｉ（、キャビネット中に置く。適当な大きさに、挿
入物をそのフィルムから切り取る。
例 ６
Ｌ−６５３，５６２１１ｎ９
ヒドロキシプロピルメチルセルロースｑ、ｓ ａ ｄ、
１２ｍ９眼病用の挿入物は溶媒鋳型フィルムから製造さ
れ、そのフィルムはメタノール／水溶媒系を使用して上
記成分の粉末ブレンドの粘性のある溶液をつくることに
よって製造される。
１２ｍ９眼病用の挿入物は溶媒鋳型フィルムから製造さ
れ、そのフィルムはメタノール／水溶媒系を使用して上
記成分の粉末ブレンドの粘性のある溶液をつくることに
よって製造される。
すなわち、メタノールｌＱｍｌを粉末ブレンドの２，５
２へ加え、それへ水の１１ｍ１を（３回に分けて）加え
る。溶液をテフロンプレートの上に置き、周囲状態で乾
燥する。乾燥後、このフィルムが柔軟になるまで８８％
Ｒ，Ｈ，キャビネット中に置く。次に、適当な大きさに
挿入物をそのフィルムから切り取る。
２へ加え、それへ水の１１ｍ１を（３回に分けて）加え
る。溶液をテフロンプレートの上に置き、周囲状態で乾
燥する。乾燥後、このフィルムが柔軟になるまで８８％
Ｒ，Ｈ，キャビネット中に置く。次に、適当な大きさに
挿入物をそのフィルムから切り取る。
例 ７
Ｌ−６５３５６４１ｍ？
ヒドロキシプロピルメチルセルロースｑ−３ａｄ、
１２〜眼病用挿入物は加圧成形フィルムから製造され、
そのフィルムはカーヴアープレスで上記成分の粉末混合
物をゲージ圧１２０００＃ｂｓの圧縮力下に３５０°Ｆ
（１７７℃）で１分間置くことによって製造される。そ
のフィルムを圧力下にプラテン中で冷水循環によって冷
却する。次に眼科用挿入物パンチでフィルムから個々に
切り取る。各挿入物をガラスビンに入れ、次にそのガラ
スビンな湿気のあるキャビネット（８８％Ｒ，Ｈ，３０
℃で）へ２〜４日間入れておく。その湿気のあるキャビ
ネットから取出した後、ガラスビンに栓をつけて、キャ
ップをしておく。次に、水和した挿入物を含むガラスビ
ンを２５０°ＦＣｌ２１℃）で３０分間オートクレーブ
にかける。
１２〜眼病用挿入物は加圧成形フィルムから製造され、
そのフィルムはカーヴアープレスで上記成分の粉末混合
物をゲージ圧１２０００＃ｂｓの圧縮力下に３５０°Ｆ
（１７７℃）で１分間置くことによって製造される。そ
のフィルムを圧力下にプラテン中で冷水循環によって冷
却する。次に眼科用挿入物パンチでフィルムから個々に
切り取る。各挿入物をガラスビンに入れ、次にそのガラ
スビンな湿気のあるキャビネット（８８％Ｒ，Ｈ，３０
℃で）へ２〜４日間入れておく。その湿気のあるキャビ
ネットから取出した後、ガラスビンに栓をつけて、キャ
ップをしておく。次に、水和した挿入物を含むガラスビ
ンを２５０°ＦＣｌ２１℃）で３０分間オートクレーブ
にかける。
大変好すしいことには、この発明の固体挿入物は病原菌
のない状態で患者が使用するのに便利である。すなわち
挿入物を殺菌することが好ましい、そして再汚染に対し
て保証するために、その殺菌は包みにした後に行うのが
好ましい。殺菌の最もよい方法はイオン化放射線を使用
することであり、その放射線はコバルト６０又は高エネ
ルギー電子ビームから放射する放射線を含む。
のない状態で患者が使用するのに便利である。すなわち
挿入物を殺菌することが好ましい、そして再汚染に対し
て保証するために、その殺菌は包みにした後に行うのが
好ましい。殺菌の最もよい方法はイオン化放射線を使用
することであり、その放射線はコバルト６０又は高エネ
ルギー電子ビームから放射する放射線を含む。
例 ８
溶液組成
Ｌ −３６３，８５１０，１〜
ビーナツツ油 ｑ、ｓ、 ａｄ、 ０．
１０ ｍ９この溶液は殺菌フィルターを通して濾過する
ことＫよって殺菌する。
１０ ｍ９この溶液は殺菌フィルターを通して濾過する
ことＫよって殺菌する。
例 ９
Ｌ−６５３５４７０，５Ｓ’
ペトロラタン ｑ、！ｌ ａｄ １
ｆこの化合物及びこのペトロラタムは無菌状態で組
合される。
ｆこの化合物及びこのペトロラタムは無菌状態で組
合される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物 （式中：Ｘは＜Ｇｌｕ、Ａｃ−Ａｌａ、Ａｃ−Ｐｈｅ、
又はＡｃであり； ＹはＰｈｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ又はＴｙｒである）。 ２、Ｘが＜Ｇｌｕである特許請求の範囲第１項の化合物
。 ３、ＹがＰｈｅ、Ｉｌｅ又はＶａｌである特許請求の範
囲第１項の化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第３項の化合物。 ５、構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物の効果的に涙の分泌を刺激する量 及び眼科的に許容し得る担体を含む涙の分 泌を刺激するための眼病用組成物 （式中：ＸはＧｌｕ、Ａｃ−Ａｌａ、又はＡｃ−Ｐｈｅ
、又はＡｃであり； ＹはＰｈｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ又はＴｙｒである）。 ６、Ｘが＜Ｇｌｕである特許請求の範囲第５項の配合物
。 ７、ＹがＰｈｅ、Ｉｌｅ、又はＶａｌである特許請求の
範囲第５項の配合物。 ８、化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第７項の配合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65443284A | 1984-09-26 | 1984-09-26 | |
| US654432 | 1984-09-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6193195A true JPS6193195A (ja) | 1986-05-12 |
Family
ID=24624836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60213633A Pending JPS6193195A (ja) | 1984-09-26 | 1985-09-26 | Ｐ物質及びエレドイシンの類似物 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0176436A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6193195A (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3711335A1 (de) * | 1987-04-03 | 1988-10-20 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| US6218364B1 (en) | 1988-06-20 | 2001-04-17 | Scott L. Harbeson | Fluorinated neurokinin A antagonists |
| US5830863A (en) * | 1988-06-20 | 1998-11-03 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Neurokinin A antagonists |
| EP0360390A1 (en) * | 1988-07-25 | 1990-03-28 | Glaxo Group Limited | Spirolactam derivatives |
| DE4007869A1 (de) * | 1990-03-13 | 1991-09-19 | Merck Patent Gmbh | Aminosaeurederivate |
| DE69230287T2 (de) * | 1991-04-22 | 2000-05-11 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Verbindungen und pharmazeutische zusammensetzungen zum nachweis und zur lokalisierung von geweben mit neurokinin-1-rezeptoren |
| JP3191038B2 (ja) * | 1996-06-26 | 2001-07-23 | 輝夫 西田 | 眼科用医薬組成物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4472305A (en) * | 1983-05-17 | 1984-09-18 | Sterling Drug Inc. | Hexapeptide amides |
-
1985
- 1985-09-19 EP EP85401824A patent/EP0176436A3/en not_active Withdrawn
- 1985-09-26 JP JP60213633A patent/JPS6193195A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0176436A3 (en) | 1987-12-16 |
| EP0176436A2 (en) | 1986-04-02 |
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