JPS5869894A - 医薬品アミドならびにその製造法、組成分および使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアミドおよびそれらの製造法、このような化合
物を含む医薬組成物およびこのような組成物の製造、ヒ
トおよび獣医薬におけるこのような化合物の使用、アミ
ドの製造における貴重な中間体およびこのような中間体
の製造に関する。

１９７５年に、ヒュース（Ｈｕｇｈｓｓ　）等（Ｎａｔ
ｕｒｅ　２５８巻、１２月１８日、１９７５年。

５７７〜５７９頁）は哺乳類の脳から強力なアヘン剤拮
抗体活性を有する二つの関連ペンタペプチド、即ちエン
ケファリン： を同定した。

（アｉ）酸およびそれらの残基に対して本明細書で用い
た略号はこの分野で常用される。ものであり、例えば Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　（１９７２
）　１．２６　ｍ７７３〜７８０頁に見出される。上記
および以下の説明中、−貫してすべての引用は％に断ら
ない限り不斉アミノ酸およびそれらの残基の１＝配置を
指す）。

この発見以来エンケファリンは多数の研究者により種々
な方法で研究された。一つのこのような方法はそれらの
不活性化の研究に関するもので。

最近の報告〔例えばマルフロイ（Ｍａｌｆｒｏｙ　）等
。

Ｎａｔｕｒｅ　　２７６巻、２１１月３０日、１９７８
年、５２３〜５２６頁、およびイレンシュタイン（１９
７９）、２０６５〜２０７０頁〕は哺乳動物の脳中Ｋ　
Ｇｌｙ３−Ｐｈｏ’結合 ｅｔ Ｈ，Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、（）ｌｙ、Ｐｈｓ、Ｌａｕ、ＯＨ
を加水分解し従って生物学的に不活性な賢−末端トリペ
プチド分解物 Ｈ，Ｔｙｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｙ、ＯＲ をつくり出すことのできるジペデチｒカルボキシペプチ
ダーゼ（「丘ンケファリナーゼ」）が存在することを示
した。

このようにエンケファリナーゼは比較的不活性なデカペ
デチドアンヤオテンシン　Ｉ に対しそのＰｈ＠”−Ｈ１ｇ’結合のところで作用して
強力なプレツソールであるオクタペゾチドアンギオテン
シン　■ ）１＊Ａａｌ）ｓＡｒｇ＊ＶａｌａＴｙｒｅ１１ｅｅＨ
１ｓａＰｒｏ、Ｐｈｅ＊ＯＨを遊離させる哺乳類アンイ
オテンシン変換酵素（＊ｃｇ、　ＥＣ，３・４．１５．
１　＞のそれといくつかの点で匹敵しうる役割を有する
。あるいは有するかもしれないが、これら二つの酵素は
別個の種であることが実証された〔スウエルツ（８ｖｓ
ｒｔｓ　）等。

ＲｕｒＯ，ｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｐｈａｒ
ｍａｃＯ１Ｏｇ７　５７巻（１９７９）、２７９〜２８
１頁〕。

ＡＣｇを選択的に抑制することによりアンギオテンシン
■からのアンギオテンシン■の遊離を調節することが、
ある時期の間、高血圧治療の可能な方法と考えられ、こ
のような研究方法から始まって望む性質を示すいくつか
の薬剤が記述された。

一つの特に強力な化合物は１−（Ｄ−３−メルカプト−
２−メチルプロパノイル）−と−プロリン（Ｉｌｌ　ｅ
　ｓ）で、別にカプトプリルまたは８Ｑ　１４２２５と
しても知られ、構造 を有する。これはエンケファリナーゼおよびＡＣＩＣの
両方を抑制することができるが（スウェルッ等、引用文
参照）、後者の酵素に対する方が前者に対するよりもは
るかに大きな特異性を有することが報告されており、　
ＡＣＥを５０１だけ抑制するのに必要な化合物濃度はエ
ンケファリナーゼの同程度の抑制を果すのに要求される
それよりおよそ１０００倍低い。

発行さレタ欧州特許願ｇｐ　００３８　７５８　Ａ１ｕ
ｆｌ書（ロクエス、シュウアルッ、およびレコムテ（Ｒ
ｏｑｕｅａ　、　８ｃｈｗａｒｔｚ　ａｎ４　Ｌ＠ｃｏ
ｍｔｅ　）　］はエンケファリナーゼを抑制しうると言
われるアミノ酸誘導体を記述しており、特に式 ％式％ イル）−グリシンを有する化合物「チオルファン」を発
表している。

本発明は有利なエンケファリナーゼ抑制活性を有するだ
けでなく、またＩＩＩＱ　１４２２５とはっきり違って
、ＡＣＨに対するよりもエンケファリナーゼに対してよ
り大きい特異性を有する一群の化合物に関する。

従って１本発明は式（Ｉｔ ｐｈ を有するアミド、ならびにその塩基性塩、即ち式（Ｉ）
の化合物と塩基との反応により生成する塩類。

を提供するものであって、式中、　ｐｈはハロ（即ち、
フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）。

０１〜４アルキル、アミノ、ｃ１〜４アルキルアミノ。

シーｃ１〜４アルキルアミノ、ニトロ、スルホニル。

アミノスルホニル、トリハロメチル、カルぜキシル、Ｃ
１〜４アルコキシーカルヴニル、アミド、゛０１〜４ア
ルキルアミｐ、　ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜４アルケ
ニル、シアノ、アミノメチル、またはメチルスルホニル
から選ばれる一つ以上の置換基により任意に置換される
フェニル基であり；Ｒ５およびＲｂは同じでも異なるも
のでもよく、そして６各は水素またはアルカリ金属（例
えば、ナトリウムまたはリチウム）原子またはＣ１〜４
アルキル（例えば、エチル）基を表わし１ｍは０または
１であり； Ｙは式： ％式％ または式： ２ Ｒ１−Ｃ）！ −ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ− （式中　Ｒ１は水素またはメチルであり。

Ｒ２は１から３炭素原子までのアルキルまたはメチルチ
オメチルである） の基であり；そして Ｚ　バーＯＲ３またバーＩＪＲ４Ｒ６（式中　Ｒ３，Ｒ
４およびＲ６は各々水素または１から４炭素原子のアル
キル、即ち、メチル、エチル、ｎ−プロぎル、イソプロ
ぎル、ｎ−ブチル、イソブチル、または１−ブチルであ
り、またＲ３は更にそのアルキレン部分に１から６炭素
原子を有するフェニルアルキル。

またはフェニルのこともありうる）である。

上記の式（Ｔ）は複数の不斉中心を含み、それにより包
含されるあらゆる光学異性体およびその混合物を含むと
理解すべきである。

式（Ｉｌのアミドの塩において、その薬理活性はアミ￥
（酸）陰イオンにあり、そして陽イオンの種類はあまり
重要でないが、治療の目的のためには、受薬者にとって
薬理学上および製薬上容認しうろことが好ましい。容認
しうる塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属環１例えば
リチウム、ナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類
金属環１例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩、お
よび有機塩基の＃１．例えばモノ−、ジーまたはトリ低
級アルキルアミンまたはシクロアルキルアミン、例えば
ジシク目ヘキシルアミン、あるいはアルカノイルアミン
、例えばトリエタノ−ルア之ンおよびシエチルアξノエ
チルアミンから誘導されたアンン塩、および複素環式ア
ミン、例えばピぎリジン。

ぎリジン、ピペラジンおよびモルホリンとの塩が会まれ
る。

式（Ｉｌのアミドの亜群として（その適当な組み合わせ
を含めて）下に挙げたもの、ならびにそれらの製造法、
それらを含む組成物、それらの投与による治療法（例え
ば哺乳類の）、あるいは哺乳類の予防および（または）
治療に用いるための前記アミドを述べることができる。

例えば、このような方法、組成物、治療および使用法は
後述のものの何れでもよい。これら亜群は式（Ｉｌのア
ミドのそれであり１式中。

（１１ｐｈは非置換フェニルあるいは１ｓｏ−プロピル
。

メトキシ、ニトロまたはブロモにより特に４−位が置換
されたフェニルであり。

（ＩＩ）　　Ｙは式 ％式％） （Ｄ−またはと−配置のいずれか） の基であり。

（ＩＩＤ　　Ｙは式 ％式％ （Ｐ−またはｈ−配置のいずれか） の基であり。

１ψ　Ｙは基−ＮＨ−ＣＨ，−ＣＯ−であり。

（ＶＩ　　Ｒはエチル、メチル、ｎ−プロピル、イソゾ
ロぎル、ｎ−エチル、イソデチルまたはｔ−ブチル基、
特にメチル、エチルまたはｔ−ブチル基であり。

位−Ｒは水素であり、そして ＆ｉＤ　　Ｒ”およびＲｂの一方または両方はナトリウ
ムおよびリチウムから独立的に選ばれるアルカリ金属で
ある。

式（ＩＩのアミドおよびそれらの塩基性基は類似構造の
化合物の製造に対してこの分野で知られる方法の何れか
によりつくりさる。

従って、これらは式 （式中、 Ｒ’、Ｒｂ、ｍおよびｐｈは式（Ｉ）で定義した通りで
あり、Ｑはカルがキシまたはその官能性同等物であり、
そしてＱｌとＱ２は両方とも水素か、または−緒に一つ
の結合を形成する）の化合物を式％式％（ （式中、Ｙは式（Ｉｌで定義した通りであり　ｚｌは式
（Ｉ）で定義した通りの基２かまたはその官能基保護誘
導体である）の化合物と反応させ、続いて（ＱｌとＱ２
が一緒になって一つの結合を形成するとき）前記結合の
選択的還元を行ない、そして適宜、生成物の脱保護およ
び生成物からアミＦまたはその塩基外場への変換を行な
うことによりつくりうる。

回と価との反応はペゾチｒ化学で標準の技術を用いてま
たベプチＦ合成の古典的方法が固体相手順のいずれかを
用いて行なわれる。適当な活性化基および保咥基ならび
に適当な反応条件の詳細（０と面との反応のための、ま
た保護基除去のための）社下記の文献に見出されるが、
これは純粋に例示として示したのであってこれで全部で
もなければこれに制限する積りもない。

（＆）シュローデル（８ｃｈｒｏｄｓｒ　）およびリュ
ータ（Ｌｕ＠ｂｋｓ　）　、　”　Ｔｈ＠Ｐ＠ｐｔｉｄ
ｅｓ　”　（アカデミツク　プレス）（１９６５）。

（ｂｌ　　ペルリーン（Ｂｓ１ｌｓａｎ　）およびマレ
ク（Ｍａｌｅｋ　　）　　、　　ｓａ　Ａ１１ｌｌｌ　
Ｃｈｅｗｓ　　５ｏｃｋ、　９０　　ｍ　　１　６５（
１９６８）。

（ｃ）　　チラツク（Ｔｉ１ａｋ　）　、　Ｔａｔｒａ
ｈ＠ｄｒｏｎ　Ｌｅｌｌｓｒａ。

８４９（１９７０）。

（ａ）バイヤーマン（Ｂｅｙｅｒｍａｎ　）　、　Ｈｅ
ｌｖａＣｈｉｍｓＡＣｌａ、＃　　５６１　１７２９　
（１９７５’）。

（ｓｌ　　ステワード（８ｔｓｔａｒｔ　）およびヤン
グ（Ｙｏｕｎｇ　）　、　”　５ｏ１ｔａ　Ｐｈａｉｓ
　ｐｅｐｔｉａｓ　８ｙｎｔｈ＠ｓｉｓ″（ダブり一一
、エッチ、フリーマン−アンド・カンパニー）（１９６
９）。

式（Ｉｌのアミドのあるものはそれ自身式（Ｉ）内に含
まれる前駆物質からもつくり５る。

従って、 （ｌｌ　　ｚが一０Ｒ３（式中　Ｒ３は水素である）で
ある化合物は　Ｒ３がアルキル、フェニルアルキルまた
はフェニルである対応化合物の加水分解によりつくりう
る； （ＩＩ）　　Ｚが一〇Ｒ３（式中ｓ　Ｒ’　ｋｔ　７　
Ａ／　＊　ル、　ｙ　：ｃ　ニルアルキルまたはフェニ
ルである）である化合物は。

Ｒ３が水素である対応化合物のエステル化によりつ（り
うる； （ｌｔＤ　　ｚか−）ｉＲ４Ｒδである化合物はｚが一
〇Ｒ３（式中。

ＨＪｊアルキル、フェニルアルキルまたはフェニルであ
る）である対応化合物と適当にアンモニアまたはモノ−
またはジアルキルアミンとの反応によりつくりうる。

式（Ｉｌのアミドはよく確立された技術によりその塩基
性基に変換でき、またその逆も可である。

ｍが０である式Ｉの化合物は１例えば式（式中、♂、Ｒ
ｂおよびＱは式和で定義した通りである）の化合物を式 ％式％（ （式中、　ｐｈは式■で定義した通りであり、　Ｈａｌ
はハロ、例えばブロモである）の化合物と反応させ、続
いて望むように脱保護を行なって式卸の要求された化合
物を得ることによりつくり５る。

ｍが１である式面の化合物は１例えば式５Ｃ−Ｑ （式中、ｐｈｈよびｑは式（Ｉｌで定義した通りである
）の化合物を式 の適当な亜リン酸エステルと反応させることによつつく
りうる。

式Ｍの化合物は式 Ｈ１ ＨＯ２Ｃ−ＣＭ−Ｑ　　　　　　　　　　（ＶＤ（式中
、ｐｈおよびＱは式（Ｉ）で定義した通りである）の化
合物からシー、マンニッヒ（ｃ、Ｍａｎｎｉｃｈ）およ
びケイ、ライザー）　（１Ｒ１ｓｅｒｔ　）　Ｂａｒｓ
（１９２４）、５７．１１１６の手順に従いつくりうる
。

前記の製造手順が式（Ｉｌのアミドの、あるいはそれと
中間体の光学異性体の混合物１例えばジアステレオ異性
体の混合物を与える場合には１個々の異性体は適当な通
常の物理的技術１例えば高性能液体クロマトグラフィー
、調製用薄層クロマトグラフィーなどＫより分離できる
。

式（Ｉ）のアミドおよびその塩基性基は、それらの選択
的エンケファリナーゼ抑制活性の故に、該酵素の作用様
式および役割の容器内および生体内研究に、またその所
在確認、単離および精製に貴重である。

例えば１本発明は式［）のアミドまたはその塩基性塩を
エンケファリナーゼと接触させ、エンケファリナーゼの
酵素活性に及ぼすアミドまたは塩の抑制効果を測定する
−ことからなる方法な提供するものである。この方法は
上記化合物のエンケファリナーゼ抑制効果を同様な効果
を有する他の化合物と比較するために使用できる。本発
明に係る化合物は、望むならば、それらの抑制効果の測
定を促進するために放射能標識することができる。

これらの選択的エンケファリナーゼ抑制活性はまた式（
ＩｌのアミＰおよびその薬理学上および製薬上容認しう
る塩基性塩に対し、内部発生的ある°いは外部発生的起
源（後者の場合１合成エンケファリン類似体を含む）の
エンケファリンの効果の哺乳類における延長および（ま
たは）強化における利用を与える。このように前記アミ
ドおよび塩は内部発生的化合物に対して示されたのと同
じ活性および利用性を有する。

それ故に式（Ｉ）のアミドは、例えば精神安定を誘発す
る能力のおかげで哺乳類１例えばヒトにおける不安の予
防および（または）治療に有用でありう　　る　。

式（Ｉ）のアミドは哺乳類、例えばヒ）Ｋおけるけいれ
んの予防および（または）治療にも有用である。

最近の研究〔ジー・イーφサングー（（）、Ｅ。

５ａｎｄｅｒ　）等、　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　、　２巻（
１９８１）。

４０３〜４０７頁〕は心臓肺機能におけるエンケファリ
ンの役割を示唆した。それ故に式（Ｉ）のアミドは、例
えば呼吸困−１例えば急性左心室不全または肺浮腫によ
る呼吸困難を軽減するために、心臓−肺機能の向上を必
要とする哺乳類、例えばヒトの症状の予防および（また
は）治療に対しても有用かもしれない。

更に、式（Ｉ）のアミドおよびその薬理学上および製薬
上容認しうる塩基性塩はモルヒネ擬症（モルヒネ拮抗体
）活性を有し、従ってヒトおよび獣医用医薬品の分野で
モルヒネ様効果を有する薬剤が必要とされる症状におけ
る哺乳類の治療に使用できる。

モルヒ゛ネの薬理学的性質および治療上の使用は文献に
よく報道されている〔例えば、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃｓ’グツドマン、エル　ニスおよびジルマン、エ
イ（Ｇｏｏｄｍａｎ、　ＬＳ　ａｎｄ　Ｇｉｌｍａｎ　
、　Ａ　）編、マクミラン出版社（’Ｍａｃｍｉｌｌａ
ｎ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、　、　Ｉｎｃ、　）
。

ニューヨーク、第５版（１９７５）、ｌ８ＢＮＯ−０２
−３４４７８１−８発行、特に１５章、２４５〜２８３
頁、および［マーチンゾール （Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ　）　：　Ｔｈｅ　Ｅｘｔｒａ
　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ　Ｊ　。

ウェイト、エイ（Ｗａｄｅ　、　Ａ　）編、デ・ファー
マスユーチカル・ゾレス（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ　）発行、ロンドン、第２７版（
１９７７）、ｌ５ＢＮ・０−８５３＜５９−１１４−２
．特に９７０〜９７４頁を見よ〕。前記アミドおよび塩
類に対する特別な利用には例えば次のものが含まれる。

（１）苦痛の軽減（鎮痛）、例えば腎臓または胆石仙痛
におけるような平滑筋のけいれんから起こる苦痛、末期
癌のような末期症における苦痛、術後期における苦痛、
および産科学士の苦痛の軽減。

（２）例えば、回腸造屡術または結腸人工肛門造設術後
の便秘の誘発。

（３）下痢または赤痢の治療。

（４）咳の抑制。

（５）眠りの誘発、特に不眠が苦痛または咳による場合
。

（６）鎮静、例えば手術前の恐怖を軽減するために麻酔
前の投薬における鎮静。

（力　気分爽快の誘発および抑圧状態の治療、例えば末
期癌のような末期症における苦痛の緩和と類似する場合
。

式（ｉ）のアミドならびにその薬理学上および製薬上容
認しうる塩基性塩（以下括めて活性成分と呼ぶ）は治療
すべき症状に適した経路によりヒトまたはヒト以外の営
業者へ投与でき、適当な経路には口、−直腸、鼻、局所
（頬および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉
内、静脈内、皮肉、靴内および硬膜外を含む）が含まれ
る。特に適当な経路は、例えば営業者の症状により変化
しうろことは明らかであろう。

上に示した効用および適応症の各々に対し、活性成分（
上で定義した通り）の必要量は治療すぺき症状の軽重お
よび営業者の正体を含めて幾つかの因子により左右され
るであろう。そして究極的にはかかっている医師または
獣医師の判断にあるであろう。しかし一般にこれら効用
および適応症の各々に対し適当な有効用量は体重１キロ
グラム当シ０゜０７５μｇから１２１ＲｙＺ日の範囲内
、なるべくは体重１キログラム当＃）０．７５μｇから
１．２１ｎ９／日の範囲内がよく、そして最も好ましく
は体重１キログラム当シフ、５から１２０μｇ／日の範
囲内であり、最適用量は体重１キログラム当シ３０μｇ
／日である。（特に断らない限り、活性成分のすべての
重量は式（Ｉ）のアミ）４として計算し、その塩に対す
る数字は相応に増加する筈であ゛る）。望む用量は１日
を通して適当な間隔で二回と四回との小分けした投与量
の間で与えるのがよい。従ってミロの小分けした用量を
用いる場合、各々は一般に体重１キログラム当りｏ、ｏ
　２５μｇから４■、なるべくは０．２５μｇから４０
μｇ、そして最適量は体重１キログラム当＃）１０μｇ
である。従って、５０に９程度の体重のヒ）Ｋ対する１
日の用量は一般Ｋ　３．７５μｇから６ｏｏ〜の範囲内
、なるべくは３７．５■から６ｏ■の範囲内、そして最
も好ましくは０．３７５から６．０〜の範囲内にあり、
三つの等しい単位小分は量として１．２５μｇから２０
０■、なるべくは１２．５μｇから２０■、そして最本
好ましくは０．１２５から２．０１！ｖを与えるのが便
利である。最適量としては、ヒトの１日の用量は、５０
に９程度の体重をもつ個人に対し、１．５■で、各０．
５りの三つの単位小分は量として与えるのが都合がよい
。

活性成分を未加工薬品として投与することは可能である
が、これらを製薬組成物製剤として与える方が好ましい
。本発明組成物は獣医用およびヒト用の両方に対し、上
で定義した活性成分をそれに対する一種以上の容認しう
る担体および任意に他の治療成分と共に含有する。担体
（類）＃−１ｉ組成物の他の成分と融和しかつ営業者に
対して有害でないという意味で「容認しうる」ものでな
ければならない。

組成物は経口、直腸、鼻、局所（頬および舌下を含む）
、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮肉、靴内
および硬膜外を含む）投与に適したものを含む。組成物
は単位投与形で与えるのが便利であり、そして薬局の分
野でよく知られた方法のどれで調製してもよい。すべて
の方法は活性成分を一種以上の付随成分を構成する担体
と一緒にする工程を含む。一般に組成物は活性威勢を液
体担体または微粉砕し゛た固体担体または両方と一様に
かつ均密に合わせ、次に必要ならば製品を形づくること
により調製される。　　“ 経口投与に適した本発明組成物は、各々が所定量の活性
成分を含むカプセル、薬包または錠剤といったばらの単
位として、散剤または顆粒として、水性液体または非水
性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型
液体乳濁系または油中水型液体乳濁系として提供できる
。活性成分はまた大丸薬、ねシ薬またはペーストとして
提供することもできる。

錠剤は任意妃一種以上の補助成分と共に圧縮または成形
によシつくりうる。圧縮錠剤は自由流動形、例えば粉末
または顆粒状にある活性成分を結合剤、滑剤、不活性希
釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と任意に混合し
て適当な機械で圧縮することによりつくられる。成形錠
剤は不活性液体希釈剤で加湿した粉末化合物の混合物を
適当な機械で成形す石ことによシつくりうる。錠剤は任
意に被覆または刻み目をつけることができ、活性成分の
緩徐なあるいは抑制された解放を与えるように処方でき
る。

直腸投与用の組成物はカカオ脂といった通常の担体を用
いて廃剤として提供できる。

担体が固体でおる鼻内投与に適した組成物は、例えば２
０〜５００ミクロンの範囲内の粒度を有する粗粉を含み
、このものを鼻から吸い込む仕方で、即ち、鼻に近づけ
て保持した粉末容器から鼻の通り路を経て迅速に吸入す
るととＫより投与される。例えば鼻スプレーまたは点鼻
剤として投与するのに適した担体が液体である組成物は
活性成分の水または油の溶液を含む。

口内の局所投与に適した組成物にはフレーバー入り基剤
、通常はショ糖およびアラＣヤがムまたはトラガカント
ガムの中に活性成分を含む糖菓剤および不活性基剤、例
えばゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびア
ラ♂ヤガム中に活性成分を含むパスチルが含まれる。

膣内投与に適した組成物は、活性成分に加えてこの分野
で適当であることが知られている担体を含むペッサリー
、クリムム、ペーストまたはスプレー組成物として提供
できる。

非経口投与に適した組成物には水性および非水性無菌注
射溶液が含まれ、そしてこのものは酸化防止剤、緩衝剤
、静菌剤および企図した営業者の血液と組成物を等張に
する溶質を含むことができ、またこの組成物には懸濁剤
および濃化剤を含む水性および非水性無菌懸濁液が包含
される。組成物は単位用量または多重用量の容器、例え
ば封じたアンプルおよびビンに入れて提供することがで
き、また凍結乾燥した状態で貯蔵でき、そしてこのもの
は使用直前に無菌液体担体、例えば注射用の水を加える
だけで済む。即座の注射溶液および懸濁液は前に述べた
稲類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製できる。

特に適当な単位投薬組成物は活性成分の１日用量または
１日の単位小分は貴（前記の通り）あるいはその適当な
分量を含むものである。

個々に上で述べた成分に加えて本発明組成物は問題の組
成物の型に関係するこの分野で因習的な他の成分を含む
ことができ、例えば経口投与に適した亀のはフレーバー
付与剤を含みうることは理解されるに違いない。

前に明らかにした、あるいは以下に示すあらゆる引用文
献は参考としてここに取入れられている。

薬理学上および製薬上容認されない塩基性塩は標準的手
順によりアミド自身へまた要認しうる塩へ変換できる。

上記の記述から本発明は主として、しかし独占的にでは
なくここに記述された新規特色を含みうろことは明らか
であろう。例えば、 （、）　　前に提義した式（Ｉ）のアミＰおよびその塩
基性塩。

（ｂ）　　上記（ａ）による化合物の製造に対して前述
した方法ならびにこのようにして製造された場合の化合
物。

（Ｃ）　　治療的に有効な量の前に定義した式（Ｉ）の
アミドまたはその薬理学上および製薬上容認しうる塩基
性塩をそれに対する容認しうる担体と共に含む医薬品組
成物。

（（１）　　定義された活性成分とそれに対する担体と
を混合することからなる上記（Ｃ）による組成物の製造
法０ （ｅ）　　哺乳類の治療処置に使用するだめの前に定義
した式（Ｔ）のアミドならびにその薬理学上および製薬
上容認しうる塩基性塩。

（ｆ）　　ヒトの治療処置に使用するための前に定義し
た式（Ｉ）のアミドならびにその薬理学上および製薬上
容認しうる塩基性塩。

（ｇ）　　内部発生的または外部発生的エンケファリン
の効果の哺乳類における延長および（または）強化に使
用するための前に定義し九式（ｎのアミＰならびにその
薬理学上および製薬上容認しうる塩基性塩。

（ｈ）　　哺乳類、例えばヒトにおける不安の予防およ
び（または）治療に使用するための前に定義した式（Ｉ
）のアミドならびにその薬理学上および製薬上容認しう
る塩基性塩。

（１）哺乳類、例えばヒトにおけるけいれんの予防およ
び（または）治療に使用するための前に定義した式（Ｉ
）のアミドならびにその薬理学上および製薬上容認しう
る塩基性塩。

（ｊ）　　心臓−肺機能の向上が必要である場合の哺乳
類、例えばヒトの症状の予防および（または）治療に使
用するための前に定義した式（Ｉ）のアミドならびにそ
の薬理学上および製薬上容認しうる塩基性塩。

（ｋ）　　哺乳類、例えばヒトにおける呼吸困難、例え
ば急性左心室不全または肺浮腫のそれの緩和のための、
前に定義し九式（Ｉ）のアミドならび圧その薬理学上お
よび製薬上容認しうる塩基性塩。

（１）モルヒネ様の効果をもつ薬剤の必要を示す症状に
対して哺乳類の治療に使用するための前に定義した式（
Ｔ）のアミドならびＫその薬理学上および製薬上容認し
うる塩基性塩。

（ｍ）　　（１）、（２）、（３）、（４）、（５）、
（６）または（力で前に明細に示したも′のから選ばれ
る症状に対して哺乳類の治療に使用するための前に定義
した式（Ｔ）のアミドならびにその薬理学上および製薬
上容認しうる塩基性塩。

（ｎ）　　無毒性治療的に有効な量の前に定義した式σ
）のアミドまたはその薬理学上および製薬上容認しうる
塩基性塩を哺乳類へ投与することからなる、哺乳類にお
ける内部発生的または外部発生的エンケファリンの効果
の延長および（ｔたは）強化の方法。

（Ｏ）無毒性治療的に有効な量の前に定義した式（Ｔ）
のアミドまたはその薬理学上および製薬上容認しうる塩
基性塩を哺乳類へ投与することからなる、哺乳類におけ
る不安の予防および（または）治療の方法。

（ｐ）　　無毒性の治療的に有効な量の前に定義した式
（１）のアｔＹまたはその薬理学上および製薬上容認し
うる塩基性塩を哺乳類へ投与することからなる、哺乳類
におけるけいれんの予防および（または）治療の方法。

（ｑ）　　無毒性の治療的に有効な量の前に定義した式
（Ｔ）のアミドまたはその薬理学上および製薬上容認し
うる塩基性塩を哺乳類へ投与することからなる、心臓−
肺機能の向上が必要とされる症状に対する哺乳類の予防
および（または）治療の方法。

（ｒ）　　無毒性の治療上有効な量の前に定義した式α
）のアミドまたはその薬理学上および製薬上容認しうる
塩基性塩を哺乳類へ投与することからカる、哺乳類にお
ける呼吸困難（例えば、急性左心室不全または肺浮腫に
よるもの）を緩和する方法。

（Ｓ）　　無毒性の治療上有効な量の前に定義した弐〇
）のアミドまたはその薬理学上および製薬上容認しうる
塩基性塩を哺乳類へ投与することからなる、モルヒネ様
の効果をもつ薬剤の必要が示された症状に対し哺乳類を
治療する方法。

（１）　　無毒性の治療上有効な量の前に定義した式（
Ｉ）のアミＰまたはその薬理学上および製薬上容認しう
る塩基性塩を哺乳類へ投与することからなる、（１）、
（２）、（３）、（４）、（５）、（６）または（７）
で前に明細に示したものから選ばれる症状に対して哺乳
類を治療する方法。

（ロ）哺乳類がヒトである上記（ｎ）、（０）、（凱（
ｑ）、（ｒ）、（ｓ）　ｔたは（１）に記載の方法。

下記の例は本発明の例示として設けたものであり、いか
なる仕方においてもその制限をなすものと解釈すべきで
ない。すべての温度は摂氏度で表わしである。

略号 ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシＰ ＤＣＨＡ　＝ジシクロヘキシルアミン ＴＨＦ　＝テトラヒドロフラン 晒＝Ｎ−メチルモルホリン Ｄ■＝ジメチルホルムアミド ＴＭ８ｉＢｒ　＝　）リメチルシリルプロミＹＴＦＡ　
＝　）リフルオロ酢酸 ＤＣＣＩ−ジシクロへキシルカルがジイミｒＤＣＵ　＝
ジシクロヘキシル尿素 ＣＡ＝クエン酸 例１ トリエチルホスホノアセテート（５５，６５Ｎ　）を２
０〜２５°ＣでかきまぜながらＤＭＳＯ中水素化ナトリ
ウム、鉱油中５０％分散液（１１，４７，ｌ、の懸濁液
へ滴加する。水素の放出が止んだ後（約０．５時間）、
ＤＭＳＯ（５０ｍｌ　）中実化ｐ−メトキシベ／ジル（
４Ｂ、１．０９　’）の溶液をかきまぜなから竺加する
。−晩放置後、準合物を蒸気浴上で０．５時間加熱して
透明な溶液を得る。生成物を氷水（２１）上に注ぎ、エ
ーテルで徹底的に抽出する。合わせた抽出液を水洗し、
乾燥しく　ＭｇＳＯ４）、蒸発して油を得る。蒸留は沸
点１６０〜１７５０／　０．０６　ＩＩＩの留分を与え
、ＮＭＲにより正しい構造が割り当てられた。

工程（ａｌの生成物（１０ｇ）を１Ｍ水酸化リチウム（
５０，５が）と４時間かきまぜる。混合物をエーテルで
抽出し、水相を０℃に冷却し、２Ｎ・ＨＣｊでｐｉ−１
１，０に酸性にし、酢酸エチルで徹底的に抽出する。抽
出液を塩水で洗浄後乾燥して固体残留物を得る。この固
体をエーテル（３５ｍ）と酢酸エチル（３５ｘ／）との
混合物に溶かし、ＤＣＨＡ（４・３７．９）を加える。

冷却後、沈殿したＤＣＨ人塩（融点１６６〜１４０’）
を濾過し、エーテルで洗う。塩を酢酸エチルと５係クエ
ン酸溶液との間に分配し、酢酸エチル抽出液を塩水で洗
浄し、真空で蒸発して望む生成物を結晶性固体、融点９
４〜９８°０、として得る。

ｃｌ、ｍ、ｌｏ、ｐ　　　　計算値　ｃ＋５３．ｉ６　
ｅ　ｍ＊６．６９実測値０．５３．５４　、　！（，６
，５０係工程（ｂｌの生成物をＴＨＦ　（２０冨ｔ）に
溶かし。

−２５℃に冷却し、かきまぜなから丸（Ｍ　（１，２８
ｇ）次にインブチルクロロホルメート（１，６５ｇ）を
順次加える。２分後、ＤＭＦ（５ｍ／）中ロイシンｔｅ
ｘｔ−ｉｆルエステル（２・１５ｇ）の予冷した溶液を
加え、混合物を一１５℃で２時間力・きまぜる。温度な
０℃Ｋ　上ケ、　２　Ｍ　　ＫＨＣＯ３（１４Ｍｅ　）
の添加後かきまぜを０．５時間続ける。生成物を真空で
蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に懸濁させ。

５４クエン酸、　１０　％　ｔＪａＨｃＯ３および塩水
で１１次洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ８０．　）　、濃縮し
て白色固体。

融点８０〜８７ｏ（分解）を得る。構造けＮＭＲで確証
され、この生成物をそれ以上精製せずに次の段階℃用い
た。

Ｌ−ロイシン 工程（ｃｌから得た固体（４ｇ）を室温で窒素の陽圧下
にｙＭｓｔｎｒ　（４ｔｎｌ　）−と１８時間力）きま
ぜる。

生成物を真空で蒸発させ、次に水と二回再蒸発さセル。

’ＡＷＩ　物’ｉｔ　’Ｉ’ＦＡ　（５０ｒｎｌ　）と
６．５時間力）きまぜ、真空で濃縮し、　ＣＣＪ、と数
回再蒸発させる。

残留物を温５　（４）１ａＨｃＯ３溶液中に溶かし、２
Ｎ・ＨＣＬで蕾性にし、冷却する。白色結晶性固体を濾
過し、乾燥すると、望む化合物が−ナトリウム場。

融点２４０〜２４５０として得られる。高分解能ＮＭＲ
はその構造に確証を与え、生成物がジアステレオ異性体
の１＝１比の混合物であることを示し、　　た。

０１５Ｈ１５ＮＮａ（ｌｙＰｅ　１−５１２０　計算値
：　Ｃ’、４５．５０；）！、６．２１；ド、３．３２ 実測値：Ｃ１４５，５８；Ｈ，６，０６；Ｎ　、、３　
、１８　係 例２ ２−（ジェトキシホスフィニル）　−３−フェニルプロ
ーオン酸エチルエステル、沸点１３２〜１４６°／　０
．０７　ｍｍを上記例１において４−メトキシフェニル
類似体について記述したように臭化ベンジルとトリエチ
ルホスホノアセテートからつくる。Ｌｉ　ＯＨでけん化
すると２−ジェトキシホスフィニル−３−フェニルプロ
ピオン酸、融点７６℃（クロロホルム／＠石油から）が
得られる。

Ｃ７３Ｊ　ｇ０５Ｆ　　　計算値：　Ｃ５４，５４，１
（６，６５実測値：　Ｃ５４，５６，Ｈ６，６４％ルエ
ステル 一２０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２　（３０１１７’）中
ロイシンエチルエステル（３，２８ｇ’）および工程（
ａ）の生成物（５，７２＃　）の溶液へＤＣＣＩ　（４
，５３、！ｉ’　）　を加え、次に混合物を＋４℃で１
２時間かきまぜる。

ＤＣＵを濾過し、濾液を真空で濃縮して粘りのある白色
固体を得る。これをエーテルに溶かし、冷却し、結晶性
固体を濾過し、エーテルから再結晶する（異性体混合物
Ａ−化合物番号２）、融点８６〜８７°ｃ。

ＮＭＲは３：１のジアステレオ異性体組成を示した。

ＴＬＣ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：　１）　Ｒｆｏ
、２および０．１５、ＲｆＯ，２の成分の方が多量。

Ｃ２１Ｈ３４ＮＯ６Ｐ　　　計算値：　ｃ　、　５９．
０　；　Ｈ、８ＬＯ；Ｎ　　、　　３．．３ 実測値：　ｃ　、　５９．１　；Ｈ、８，１８；Ｎ　、
　３．３２％ 固体人の除去後の母液はｎｆ　０．１５異性体を多く含
む異性体混合物（混合物Ｂ−化合物番号３）の生成物を
与えた（実測値二〇、５９．１；ＨＩ７．８９　；　Ｎ
　、　３．１０％）。ジアステレオ異性体の　　　゛割
合の異なるこれら二つの混合物を先で独立的に処理する
。

チルエステル　　゛ 中　工程（１，）からの異性体混合物Ａ　（、０，９７
７７）を窒素下で７Ｍ８１Ｂｒ　（１，２ｙｎｌ　）と
１２時間かきまぜる。生成物を真空で蒸発させて粘稠な
油とする。

このものは水とすりまぜると固化する。固体を乾燥して
やや吸湿性の固体（化合物番号４）、融点１４８℃（０
，３１８１１）を得る。

０１７Ｈ２６ＮＯ’６Ｐ、Ｏ−５Ｈ２０計算値：Ｃ−５
３−７；Ｈ１７，１；　Ｎ　、　５．７ 実測値：　ｃ　、　５３．９７　； ）（、６，９２；Ｎ。

・　３．７２％ ０１）　　同様にして、工程（ｂ）からの異性混合物Ｂ
（０，３９）は肌２ｇの生成物（化合物番号５）、融点
１２５〜１２５°を生じた。

Ｃ１７Ｈ２６ＮＯ６Ｐ＋０−２５　Ｈ２０計算値：　ｃ
　、　５４．３２　；ａ、７．ｏ６；Ｎ、ｓ、７３ 実測値：Ｃ，５４，２５；Ｈ。

７．３２　；　Ｎ　、　３．８６％ リチウム塩 （１）上記工程（Ｃ）（１）からの生成物（０，１９８
ｇ）を水（１，５１ｔ）中に懸濁し、１ＭＬ１０Ｈでけ
んイヒし、−スタットで一４＝１１．５に保つ。４８時
間後、三リチウム塩として沈殿した生成物を濾過し、真
空で乾燥する（０．０９５ｇ）（化合物番号６）。

Ｃ１，Ｈ１９Ｎ０６ＰＬｉ３１．０１（２０計算値：　
ｃ　、　４７．５　；　）（１５，５５；Ｎ、３．６０ 実測値：ｃ、４７．１２：Ｈｌ ５．３９；Ｎ、３．６０％ （１１）上記工程（Ｃ）　（１１）からの生成物全同様
にしてけん化し三リチウム塩（゛化合物番号７）として
０．０５　ｇを得た。

Ｃ１５Ｈ１６Ｎｏ、ＰＬｉ’、０．５　Ｈ２０計算値：
ｃ、４８．６４；Ｈ。

５．４１　；Ｎ　、　３．７８ 実測値：ｃ＋４８．６０；Ｈ。

５．６８　；　Ｎ　、　４．１１％ 物番号８） 上記工程（功で得た異性体混合物Ａの試料（０，４２７
１１）を水（１，５１１ｊ）中に懸濁し、１ＭＬ１ｏＨ
（２，０肩ｊ）を用いてｐＨ１１，５（ＩＪ′（スタッ
ト）で１２時間けん化する。混合物を濾過し、濾液を真
空で濃縮して白色固体とし、これを水に溶かし、ＣＨ（
Ｊで−２，５に酸性にする。沈殿した固体を濾過し、真
空で乾燥すると上記化合物、融点１６２〜１６３℃が得
られる。

Ｃ１９Ｈ３ｏＮｏ６Ｐ　　計算値：　ｃ　、　５７．１
　；Ｈ、７，５；Ｎ　、　５．５夷測値：　Ｃ，５６，
８９；Ｈ，７，７８；Ｎ。

３．４８％ 例１および２に記載のそれと同様の反応順序で下記の二
つの化合物をつくった： 化合物番号９： Ｎ−，３−（４−ブロモフェニル）−２−ジヒＰロキシ
ホスフイニルゾロｆオニル、−Ｌ−ロイシン、−ナトリ
ウム塩 Ｃ１５Ｈ２（ＩＢｒＮＮａ０６Ｐ　　計算値：　ｃ４０
．５６　；）（４，５４；Ｎ　３．１５ 実測値：Ｃ４０，４９；Ｈ４，８２： Ｎ　２．７４％ 化合物番号１０： Ｎ−，２−ジヒＰロキシホスフイニル−６−（４−イソ
ゾロビルフェニル、７″′ロピオニル−Ｌ−ロイシン、
ニナトリウム塩 ＣＩＢＨ２５ＮＮａ２０６Ｐ１．５Ｈ２０計算値：ｃ４
７．３７；Ｈ６，４０；Ｎ　３．０７ 実測値：　ｃ　４７．５０　；　）（６，６２；Ｎ　２
．６１％ 例３ 亜硫酸ジエチル（６，９＃　）と２−ペンシルアクリル
酸エチルエステル（９，５ｇ）　（シー、マンニッヒ（
Ｃ、Ｍａｎｎｌｃｈ　）およびケイ、ライサート（Ｋ　
、　Ｒｉａｅｒｔ　）　、　Ｂａｒ、　（１９２４）　
、　５７　。

１１１６の手順に従い、ベンジルマロン酸モノエチルエ
ステルからつくる〕の混合物へ、窪素雰囲気下室温でか
きまぜながら、エタノール（２０履／）中ナトリウム（
１，１５’ｇ）の耐液を加える。最初の発熱反応後、か
きまぜを４８時間続ける。溶媒を真空で蒸発させ、・残
留がムをエーテル（１００ｍｌ）と５％ＣＡ（５０ＩＩ
Ｉｊ）との間に分配する。エーテル溶液を５％ＣＡ　（
５０ｍｌ　）と再び振り、乾燥しくＭｇ５ｏ、　）　、
残留物を蒸留し、融点５８〜７２°１０．０２〜０．０
５鶴の留分（３，７９）　ｔ−集める。生成物の構造Ｆ
ｉＮＭＲおよび質量分析により証明した。

工程ｂ）からのエステル（３，２８，９）をＩＮ。

ＮａＯＨ（１０ｍｌ　）でｐＨ１１，３（ｐＨスタツ）
　）　Ｋ＄−いて４時間けん化する。反応混合物をエー
テル（３０ＩＩＩ　）で抽出し、水相を０．ＨＣｌでｐ
Ｈ２，０に酸性にし、酢酸エチル（３ｘ３６＋７）で抽
出する。合わせ九抽出液を乾燥しく　ＭｇＳＯ３）、真
空で蒸発させて粘稠油（２，７９）を得る。構造はＮＭ
Ｒにより確立された。

エステル 一２０℃に予冷し九二塩化メチレン（２５ｍｌ）中ロイ
シンエチルエステル（塩酸塩からつくる、１．９６．９
　）および工程（ｂ）の生成物（ｓ、ｏ　ｇ＞溶液へＤ
ＣＣＩ（２，２７ｇ）１ｒ：加える。混合物を＋４″Ｇ
で４８時間かきまぜ、ＤＣＵを濾過する。濾液を常法で
酸／塩基洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ８０４　）　、真空で
濃縮して油状物（３，５１ｇ　）を得る。ＴＩＣ（メル
ｐ　　シリカｌ”ｆｉｖ、ｃｐｃｔ３／ＥｔｏＡｃ、　
　１　／　１　）は二つのスポラ）　ＲｆＯ，２５およ
び０．１７ｔ−示した。

このジアステレオ異性体混合物（１，０９）をシリカゲ
ルの乾燥パックカラム（メルク　キーぜルデル６０、　
４０　Ｘ　４　ｃｍ　）上のクロマトグラフィーにより
分割し、Ｃ）Ｉ　Ｃｆ３　／　ＥｔＯＡ・・、７／３の
混合物で溶離し、７０滴フラクションを集める。

１）　　７ラクシヨン１４８〜１８０Ｆｉ蒸発させると
結晶性固体、融点６４〜６５℃を与える。

Ｒｒ　Ｏ，２５（０，２０２９）　（異性体Ａ）０２２
Ｈ３６ＮＯ６Ｆ　　計算値：　ｃ　、　５９．９　；　
Ｈ、８，２：　Ｎ　、　３．２実測値：　ｃ　、　５９
．７　；　ＨＩ　Ｂ、３８；Ｎ３．１３％２）　　７’
ｙクシヨン２３２〜２６２は蒸発させると結晶性固体、
融点６６〜６７℃を与える。

Ｒｆｏ、１７　（０，１２７９）　（異性体Ｂ）Ｔｌｃ
およびＮＭＲは異性体ＡとＢが分離された純（１）　　
工程（Ｃ）で得た異性体Ａ（８８■）とＴＭ８１Ｂｒ　
（１，０ｍｌ　）　を窒素下にｍ温”ｔ’　１６　時１
ｉ１ｊ　−緒にかきまぜる。混合物を真空で蒸発させ、
水（２ｔｔｔｌ　）と二回すシまぜ、固体（６２〜）を
濾過し、真空で乾燥すると生成物（化合物番号１１）が
得られる。

Ｃｌ８Ｈ２ｅＮＯ６Ｐ　　計算値：ｃ、５６．１　；Ｈ
，７，ｓ；Ｎ、ｓ６！５実測値：Ｃ’、５５．８７；Ｈ
，７，１４；Ｎ。

３．３９％ （１１）　　同様にして、工程（Ｃ）で得た異性体Ｂ（
８８■）は生成物（化合物番号１２）（５３〜）を与え
た。。

ＣｘａＨｚｓＮＯ６Ｐ０．５　Ｎ２０　　計算値：Ｃ，
５４，８；Ｈ，７，３（Ｓ；Ｎ　、　３．５５ 実測値：ｃ　、　５４．５５　；　Ｈ、７，３２；Ｎ、
３．３８％ （１）工程（ａ）（１）で得た生成物（３８５１１１９
）を水に懸濁し、Ｉ　Ｎ　、　ＮａＯＨ（３ｍｌ　）と
室温で４８時間かきまぜる。透明溶液を０℃に冷却し、
ＣＨＣｊでｐＨ１，０に酸性にし、結晶性同体を濾過し
て生成物（８４■）、融点２０７〜２０９°（化合物番
号１３）を得る。

Ｃ４６Ｈ２４ＮＯ６ＰＯ８５ＨｚＯ計算値：ｃ　、５２
．４５；ａ、６．８５；Ｎ　ｌ　３．８２ 実測値：Ｃ，５２，６７；）（，６，６１；Ｎ　、　３
．７６％ （１１）　　同様にして、工程（ａ）（ＩＩ）で得た生
成物（３８５Ｎ９）は生成物（１９４■）、融点２０９
〜２１０°Ｃ（化合物番号１４）を与える。

Ｃよ、Ｈ２４Ｎｏ　、ｐ　　計算値：　ｃ　、　５３．
８　；　’Ｈ、６，７；　Ｎ　、　５．９実測値：ｃ、
５５．７３；Ｈ，ｓ、８５；Ｎ。

３．８６％ 試験管内活性 化合物を下記の方法を用いてエンケファリナーゼ抑制活
性について調べ友。

精製エンケファリナーゼＡ１は下記の手順により得た〔
♂レンシュタイン（Ｇｏｒｅｎｓｔｅｉｎ　）およびス
ナイダー（８ｎｙｄｅｒ　）　、　Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅ
ｎｃｅ　、　２５巻１２０６５〜２０７０頁、１９７９
の方法の変法〕。

ラットを断頭により殺し、線条体を氷上に摘出する。集
めた組織を氷冷トリス／塩酸緩衝液（５０飾’　％　ｆ
Ｊ′（７−７０、組織１グラムにつｔｋｌ履ｌ）中で均
質化し、遠心する＜　ｓ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏ　ｇ、１５分
）。

生じた上澄を捨て、残ったペレットを五目洗浄する１、
洗浄したペレットを１．０％（Ｖ／Ｖ））ライドンＸ−
１００を含む上記と同じ緩衝液の半量に再浮遊させるこ
とにより可溶化し、６７℃で４５分間インキュベーショ
ンする。次に浮遊液を１００．０００　ｇで６０分遠心
し、上澄に含まれた回答化酵素をＤＥＡＥ−セルローヌ
カ２ムクロマトグラフイーによシ分離する。エンケファ
リナーゼＡ１をセファクリル８．３００クロマトグラフ
イーにより更に精製する。

エンケファリナーゼ抑制活性を下記手順により算出する
。ロイシンエンケアアリア　１．７５μ！（０，３１７
ダ／肩’）、３Ｈ−ロイシンエンケファリン肌５μｌＣ
ｆロシルー３　、５−３Ｈエンケフアリン（５−Ｌ−ロ
イシン）、デ・ラジオケミカル・センター、アメルシャ
ム、イヤリス〕、および上記と同じ緩衝液５．７５μｌ
’ｊｋ２μ！の試験化合物溶液（５０％エタノール１０
．１Ｍ炭酸水素ナトリウムまたは蒸留水のいずれか）ま
たは対照として溶媒単独いずれかと共に５０℃で１０分
インキュベーションする。３０℃で１０μｌの精製エン
ケファリナーゼＡ１を加え、インキュベーションを更に
３０分続ける（全インキュベーク３フ 最終ロイシンエンケファリン濃度５Ｘ１０−！ＩＭ。

最終３Ｈ−ロイシンエンケファリンｌＩ［　１２．５ｕ
ｃｉ　／ｍｌ　）。インキュベーションの終了時に６μ
ｌの０、１（５Ｍ塩酸を加え、インキュベーション混合
物を氷上で冷却する。

（ａ）未変化３Ｈ−ロイシンエンケファリンとインキュ
ベーション混合物中でエンケファリナーゼＡ１により　
（ａ）から生じた（ｂ）　３Ｈ　−　Ｔｒｙ　−　Ｇｌ
ｙ　−　Ｇｌｖ　−ＯＨ　（　３Ｈ　−　ＴＧ（）　）
の分離を薄層クロマトグラフィーにより（プラスチック
シリカデル板、層厚０、１ｍｍ、溶媒系酢酸エチル：プ
ロパン−２−オールニー５％（Ｖ／Ｖ）酢酸２：２：１
）担体として冷化合物の溶液を用いて行なう。乾燥後物
質をニンヒドリンで発色させ、板の適当な区域を切り取
り、５０％メタノール１０．１Ｍ塩酸を含むシンチレー
ションびんに入れて３Ｈ標識を溶離する。次にビオフラ
ワー試薬（１０ｍｊ）を加え、放射能を液体シンチレー
ションカウントにより決定する。

次に試験化合物存在下で生じた３Ｈ　−　ＴＧＧ　（対
照数値の百分率で表示）を計算し、近似的ＩＣ５。

値（　３Ｈ　−　ＴＣ）Ｇ発生の５０％抑制に必要な試
験化合物の濃度）ｔ−グラフ上で決定する。

比較のため、カプトプリル（　Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ　）
およびチオルアアン（　Ｔｈ１ｏｒｐｈａｎ　）　、に
対するＩＣ５０も示しである。

化合物番号　　　　　　ＩＣｓｏ（Ｍ）１　　　　　　
　　　１、８　Ｘ　１０’−’２　　　　　　　　　　
　　　　　　　畳３　　　　　　　　　　　　　　　　
　　畳４、　　　　　　　６Ｘ１０−’ ５　　　　　　　　　１、５　ｘ　１０−’６　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１、３　　Ｘ　　１
０−１７　　　　　　　　　６、８　ｘ　１０−’６　
　　　　　　　　　　＋ ９　　　　　　　　　６、８Ｘ　１０−６１０　　　　
　　　　　２、３　ｘ　ｉＯ−’１１　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　６、８　　Ｘ　　１０−フ
１２　　　　　　　　　１　　ｘｌ［１−４１３　　　
　　　　　　１、６　Ｘ　１０−７１４　　　　　　　
　　１、８　ｘ　１０−’カプトプリル　　　　　　３
　　Ｘ１０−３チオルアアン　　　　　　１．２　Ｘ　
１０−８＄　　３Ｘ１０−’で効果なし 医薬品組成物 医薬品組成物の下記の例で用いた式（Ｉ）の化合物は上
で定義した弐〇）の化合物またはその塩基性塩でよい。

Ａ）　錠剤組成物（０．５〜／錠剤） 弐〇）の化合物　　　　　０．５■ とうもろこしデンプン　１０■ ポリビニルぎロリＰン　　２■ ステアリン酸マグネシウム　　　　２吋乳　　糖　　　
　　　　１００■にする景式α）の化合物、乳糖および
とうもろこしデンプンを一緒に混合する。水に溶かした
ポリビニルピロリドンの溶液で粒化する。顆粒を乾燥し
、ステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮して錠剤（１
錠当り１００１１Ｉｉ）をつくる。

Ｂ）　座　剤（０．５ダ／製品） 式（Ｉ）の化合物　　　　　２５■ 座剤ベース（マツプ　ニス テリヌム　ｃ　　）　　　　１００■にする量廃剤ベー
スを４０℃で融かす。細かい粉末形とした式α）の化合
物を徐々に導入し、均一になるまで混合する。適当な型
（２ｇ／型）に注入し、固化させる。マツプ　エステリ
ヌムＣは飽和植物脂肪酸のモノ−、ジー、およびトリー
グリセリドの混合物からなる市販廃剤ベースである。こ
のものはヘンケル・インターナショナル、ダツセルドル
フにより市場に出されている。

Ｃ）　ペッサリー（０，５ダ／製品） 式ａ）の化合物　　　　　０．５■ 乳　　　糖　　　　　　　　　　　４０ｒ：Ｊ１９、ｔ
ｅｌＪビニルピロリドン　　　　　　５■ステアリン酸
マグネシウム　　　４．５１＋！７弐〇）の化合物およ
び乳糖を一緒に混合する。

５０％水性エタノール中のポリ−ニルピロリドン溶液で
粒化する。顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを
加え、適当な形状をしたパンチで圧縮する（４１０■／
ペツサリー）。

Ｄ）　凍結乾燥した注射薬　０．５■／びん弐〇）の化
合物　　　　　０．５　′Ｉｖマンニトール　　　　　
汐、５■ 注射用の水　　　　　　２．Ｏｍｌにする世代（Ｉ）の
化合物およびマンニトールを注射用の水に溶かす。膜濾
過器（細孔寸法０．２μｍ）を通過させて溶液を滅菌し
、濾液を無菌受器に集める。

無菌条件下で無菌がラスびんに詰め（２ｍ／／びん）凍
結乾燥する。無菌ゴムのふたでびんを閉じ、アルミニウ
ムシールで固く留める。

この注射薬は投与前に都合の良い量の注射用水または無
菌食塩溶液の添加により再構成する。

代理人　浅　村　　　皓 外４名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１一般式 〔式中、Ｐｈはハロ（即ち、フルオロ、クロロ。 ブロモまたはヨード）％Ｃ１〜４アルキル、アミノ。 Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−０１〜４アルキルアミノ
   。 ニトロ、スルホニル、アミノスルホニル、トリノー四メ
   チル、カルボキシ、０戸番アルコキシカルがニル、アミ
   ド、０１〜番アルキルアミドｓ　Ｃ１〜４アルコキシ、
   Ｃト、アルケニル、シアノ、アミノメチル、またはメチ
   ルスルホニルから選ばれる一つ以上の置換基により任章
   に置換されるフェニル基であり　ＨｌｌおよびＲｂは同
   じでも異なるものでもよく、そして各々は水素またはア
   ルカリ金属原子またけＣ１〜４アルキル基を表わし、ｍ
   は０または１であり。 Ｙは式： ％式％ または式： ２ 、Ｉ 　　−ＣＨ −ＩＪＨ−ＣＨ−ＣＯ− （式中　Ｈｌは水素またはメチルであり。 Ｒ１１は１から３炭素原子までのアルキルまたはメチル
   チオメチルである） の基であり。 ２は一〇Ｒ３または−ＮＲ４Ｒ”　（Ｒ３，Ｒ’および
   Ｒ５は各々水素または１から４炭素原子のアルキル、即
   ち、メチル、エチル、ｎ−ゾロぎル、イソゾロビル、ｎ
   −ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルであり、また
   Ｒ３はそのアルキレン部分に１から３炭素原子を有する
   フェニルアルキル、またはフェニルのこともありうる）
   である〕 を有する化合物およびその塩基性塩。 （２）　　ｐｈが非置換フェニルまたはイソ−ゾロビル
   。 メトキシ、ニトロまたはブロモにより置換されたフェニ
   ルである。第１項記載の化合物。 （３）ｐｈがイソ−ゾロビル、メトキシ、ニトロまたは
   ブロモによりその４−位において置換されたフェニルで
   ある。第２項記載の化合物。 （４）Ｙが式 ％式％） （旦−または１−配置のいずれか） の基である第１項から第６項までのいずれか１項に記載
   の化合物。 （５１Ｙが式 ％式％ （ｐ−またはＬ−配置のいずれか） の基である。第１項から第６項までのいずれか１項に記
   載の化合物。 （６）Ｙが基−ＮＨ−ＣＨ，−ＣＯ−である。第１項か
   ら第６項までのいずれか１項に記載の化合物。 （７）ｚが一〇Ｒ３（式中、Ｒはエチル、メチル、ｎ−
   プロピル、イソプロピル、ｎ−エチル、イソブチルまた
   はｔ−ブチル基である）である、第１項から第６項まで
   のいずれか１項に記載の化合物。 （８）ｚが−ＯＲ”　（式中、Ｒはエチル、メチル、ｆ
   たはｔ−ブチル基である）である、第１項から第７項ま
   でのいずれか１項に記載の化合物。 （９）ｚが一０Ｒ３（式中、Ｒは水素である）である。 第１項から第６項までのいずれか１項に記載の化合物。 ＯＩ　　♂およびＲｂの一方または両方がす）　ＩＪウ
   ムおよびリチウムから独立して選ばれたアルカリ金属で
   ある。第１項から第９項までのいずれか１項に記載の化
   合物。 ＣＩｔ）ＩＪ−（２−（ジヒドロキシホスフィニル）−
   ３−（４−メトキシフェニル）ゾロぎオニル〕−Ｌ−ロ
   イシンおよびその塩基性塩。 （１２１ｍ−（２’−（ジヒドロキシホスフィニル）−
   ３−フェニルプロぎオニル）−Ｌ−ロイシンエチルエス
   テルおよびその塩基性塩のジアステレオ異性体（または
   そのある割合での混合物）。 （１：ＩＮ−（２−（ジヒドロキシホスフィニル）−３
   −フェニルソ四キオニル〕−り一ロイシン三リチウム塩
   のジアステレオ異性体（またはそのある割合での混合物
   ）。 （１４１Ｎ−［３−（４−ｒｏモフｚ＝ル）−２−ジヒ
   ドロキシホスフィニルゾロぎオニル］−Ｌ−ロイシンお
   よびその塩基性塩。 θタ　Ｎ−（！１−（４−ブロモフェニル）−２−ジヒ
   ドロキシホスフィニルゾロ−オニル〕−Ｌ−ロイシン−
   ナトリウム塩。 ＱＱｍ−［：２−ジヒドロキシホスフィニル−３−（４
   １ソゾロビルフエニル）ゾロぎオニル〕−り一ロイシン
   およびその塩基性塩。 （ｌη　Ｎ−Ｃ２−ジヒドロキシホスフィニル−３−（
   ４−イソゾロビルフェニル）プロピオニル〕−Ｌ−ロイ
   シンニナトリウム塩。 ＯＩ　　Ｎ−（２−ベンジル−６−（ジヒドロキシホス
   フィニル）プロピオニル］−ｔ、−ロイシンエチルエス
   テル、およびその塩基性塩のジアステレオ異性体（また
   はそのいずれかの割合の混合物）。 Ｑ’ＪＮ−［２−ベンジル−３−（ジヒドロキシホスフ
   ィニル）ゾロぎオニル〕ロイシンおよびその塩基性塩の
   ジアステレオ異性体（またはそのある割合での混合物）
   。 翰　第１項で定義した式σ）の化合物またはその塩基性
   塩の製造法において１式 （式中。 Ｒ”、Ｒｂ、ｍおよびｐｈは第１項で定義した通りであ
   り、Ｑはカルボキシまたはその機能性同等物′であり、
   そしてｑｌおよびＱ２は両方とも水素かまたは一緒に一
   つの結合を形成する） の化合物を式 ％式％（） （式中、Ｙは式（Ｉ）で定義した通りであり　ｚｌは式
   （Ｉｌで定義した通りの基２かまたはその官能基保護さ
   れた誘導体である）の化合物と反応させ、続いて （ＱｌとＱ２が一緒になって一つの結合を形成するとき
   ）前記結合の選択的還元を行ない、そして適宜生成物の
   脱保鏝および生成物から式（ＩＩの化合物またはその塩
   基性塩への変換を行なうことを特徴とする。上記製造方
   法。 Ｑｌ）活性成分として式： Ｃ式中、Ｐｈはハロ（即ち、フルオ０．クロｐ。 ブロモまたはヨード）、Ｃ１〜４アルキル、アミノ。 ｃｌ−４アルキルアｉノ、ジーＣ１−４アルキルアミノ
   。 ニトロ、スルホニル、アミンスルホニル、トリハロメチ
   ル、カルボキシ、０１〜４アルコキシカルボニル、アミ
   ド、０１〜４アルキルアミド、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ
   ２〜４アルケニル、シアノ、アミノメチル、または１．
   メチルスルホニルから選ばれる一つ以上の置換基により
   任意に置換されるフェニル基であり、ＲａおよびＲｂは
   同じでも異なるものでもよく、そして各々は水素または
   アルカリ金属原子またはＣ１〜４アルキル基を表わし、
   ｍは０または１であり。 Ｙは式： ％式％（ または式： ２ 、−１ 　　　ＣＨ ４Ｈ−ＣＨ−ＣＯ− （式中　Ｒ１は水素またはメチルであり。 Ｒ２は１から６炭素原子までのアルキルまたはメチルチ
   オメチルである） の基であり。 Ｚ　バーＯＲ３またバーＮＲ４Ｒ”　（Ｒ３，Ｒ’およ
   びＲ５ハ各各水素または１から４炭素原子のアルキル、
   即ち。 メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソゾロビル。 ｎ−エチル、イソデチル、またはｔ−ブチルであり、ま
   たＲ３はそのアルキレン部分に１から３炭素原子を有す
   るフェニルアルキル、またはフェニルのこともありうる
   ）である〕 を有する少なくとも一種の化合物およびその生理学上容
   認しうる塩基性塩をそれに対する製薬上容認しさる一種
   以上の担体、および任意に一種以上の他の治療剤成分と
   共に含むことを特徴とする。 医薬組成物。 （ハ）　ロ、直腸、鼻１局所、膣または非経口投与に適
   合する。第２１項記載の医薬組成物。 Ｑｌ　　活性成分が第１１項から第１９項までに記載さ
   れた少なくとも一つの化合物からなる。第２１項または
   第２２項に記載の医薬組成物。 （財）哺乳類の治療処置に用いるための第１項で定義し
   た式（Ｉｌの化合物ならびにその薬理学上および製薬上
   容認しうる塩基性頃類。 （ハ）　ヒトの治療処置に使用するための第１項に定義
   された式σ）の化合物ならびにその薬理学上および製薬
   上容認しうる塩基性塩類。 （ホ）哺乳類における内部発生的または外部発生的エン
   ケファリンの効果の延長および（または）強化に使用す
   るための第１項に定義された式（Ｉ）の化合物ならびに
   その薬理学上および製薬上容認しうる塩基性塩類。 ＠　哺乳類におけるけいれんの予防および（または）治
   療に使用するための第１項に定義された式（ＩＩの化合
   物ならびにその薬理学上および製薬上容認しうる塩基性
   塩類。 ｃ２Ｑ　　哺乳類における不安の予防および（または）
   治療に使用するための第１項に定義された式（Ｉ）の化
   合物ならびにその薬理学上および製薬上客ｕしうる塩基
   性塩類。 翰　心臓−肺機能の向上の必要が示される哺乳類の症状
   の予防および（または）治療に使用するための第１項に
   定義された式（Ｉ）の化合物ならびにその薬理学上およ
   び製薬上容認しうる塩基性塩類。 （７）モルヒネ様効果を有する薬剤の必要が示される症
   状に対して哺乳類の治療に使用するための第１項に定義
   された式（Ｉ）の化合物ならびにその薬理学上および製
   薬上容認しうる塩基性塩類。