JP2002530411A - 骨疾患の治療または予防のためのプロスタグランジン結合体 - Google Patents

骨疾患の治療または予防のためのプロスタグランジン結合体

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Abstract

(57)【要約】 本発明はプロスタグランジン−ビスホスホネート結合体に関する。その結合体は、骨粗鬆症などの骨疾患の治療または予防において有効である。当該結合体は、骨形成を増加させるためのプロスタグランジン剤と骨吸収を阻害するためのビスホスホネート剤を同時に搬送するものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） （背景技術） 本発明の化合物は、骨粗鬆症の治療で有用な天然プロスタグランジンＰＧＤ１ ならびにＰＧＤ２、ＰＧＥ２、ＰＧＥ１およびＰＧＦ２αの類縁体である。プロ
スタグランジン類は、基本化合物であるプロスタン酸に関連する非環状化合物で
ある。基本的なプロスタグランジンの炭素原子は、カルボン酸炭素原子からシク
ロペンチル環を通り、隣接する側鎖上の末端炭素原子までの順序で番号を施され
る。通常、隣接側鎖基はトランス配置である。ＰＧＥ２は以下の構造を有する。
【０００２】
【化１１】
【０００３】 シクロペンチル部分におけるＣ−９のオキソ基の存在はＥ類に入るプロスタグ
ランジンを示しており、ＰＧＥ２はＣ１３−Ｃ１４にトランスの不飽和二重結合
とＣ５−Ｃ６位にシス二重結合を有する。米国特許４１７１３３１号には、ある
種のプロスタグランジンの１置換および２置換類縁体が記載されている。ＰＧＥ １ のトランス１および２ジ（低級アルキル）ホスホノ；１および２クロロ、ブロ
モおよびヨード；１および２−チオ；ならびに１および２アミノ類縁体が開示さ
れている。
【０００４】 米国特許３９２７１９７号には、アミド類、カルボキシレート−アミン塩類お
よび２−デカルボキシ−２−（２，３，４，５−テトリオール−１−イル）誘導
体などのプロスタグランジンの各種酸誘導体の形成が開示されている。
【０００５】 骨粗鬆症は、最も一般的な形の代謝性骨疾患であり、閉経後女性において一般
的に認められるが、高齢の男性および女性あるいは若齢者でも起こる。一般的に
この疾患は、手首および背骨の骨折を特徴とするが、老人性骨粗鬆症の主たる特
徴は大腿骨折である。骨折を起こしやすくする身体上の原因因子は、骨の漸進的
消失である。破骨細胞（骨の溶解または吸収を行う細胞）による骨吸収活性と骨
芽細胞（骨形成細胞）による骨形成活性の正常なバランスがこの疾患が進行する
ことで乱されて、破骨細胞によって生じた空洞が骨芽細胞によって再充填されな
い。破骨細胞の活性を阻害して骨消失を低下させる医薬化合物が、当業界では多
く知られている。例えば、ある種類としてのビスホスホネート類は骨消失の阻害
に有用であることから、骨粗鬆症などの骨消失に関連する疾患の治療において重
要である。骨成長を維持したり、弱くなった骨を強化するための骨形成の効果的
な加速または刺激は、比較的困難な治療法または治療分野であった。
【０００６】 しかしながら、骨芽細胞および破骨細胞の活性は複雑な機序によって調整・調
節され、各種のホルモン類およびプロスタグランジン類によって影響を受けるこ
とは明らかである（ライツらの報告（Raisz et al., Ann. Rev. Physiol., 43:
225 (1981)）；骨消失や骨吸収でプロスタグランジン類が示唆されていることか
らＩＦＮ−ガンマによるプロスタグランジン産生阻害が骨粗鬆症および他の骨吸
収疾患の有効な治療法であると記載している米国特許４９２１６９７号を参照）
。その文献では、プロスタグランジン類はさらに、骨形成において重要な役割を
果たし得ることも示唆されている（ハーベイらの著作（W. Harvey and A. Benne
tt, ”Prostaglandins in Bone Resorption” CRC Press, pp.37 (1988)）を参
照）。骨芽細胞は、骨形成プロセス遂行を担当する。動物におけるin vivoでの
骨形成はＰＧＥ２の全身注射によって刺激されることが明らかになっている（ロ
ダンの報告（Rodan G., J. Cell Biochem. Suppl. 0 (15 Part F), 160 (1991)
）参照）。
【０００７】 単独投与されたプロスタグランジンの効果が当業界で開示されている。ウエノ
らは（Ueno et al., Bone, 6, 79-86 (1985)）、ＰＧＥ２１ｍｇ、３ｍｇおよび
６ｍｇ／ｋｇ／日の用量で急速に成長するラットにＰＧＥ２を投与している。そ
の結果、近位脛骨骨幹端の二次海綿体における硬組織重量の増加ならびに小柱数
の増加が示された。ジーらは（Jee et al., Bone and Mineral, 15, 33-55 (199
1)）、６０日、１２０日および１８０日にわたるＰＧＥ２の皮下注射によって、
脛骨骨幹骨量の増加が生じ、骨活性が高くなったことを開示している。その著者
らは、ＰＧＥ２を１日１回投与することで、ＰＧＥ２の同化効果によって骨膜お
よび皮質骨内膜の骨量が増加し、骨量における一時的増加が持続することを報告
している。ＰＧが骨細胞に到達する期間および濃度を制御することはほとんど不
可能であることが知られている。肺が循環からＰＧを効果的に除去することから
、ＰＧの全身注射または注入は重大な欠点がある選択肢であることも知られてい
る（ハーベイらの報告（W. Harvey and A. Bennett, ”Prostaglandins in Bone
Resorption”CRC Press, pp.37 (1988)）参照）。
【０００８】 投与薬剤の全身分布によるプロスタグランジン類の毒性は、それら化合物の医
薬的有用性を低下または相殺することも知られている。これら化合物の半減期が
短いために必要になると考えられるこれら化合物の高用量での投与は、望ましく
ない副作用の原因となり得る。ウエノらは、ラットに対して皮下注射によってＰ
ＧＥ２を全身投与すると、３ｍｇ／ｋｇ／日以上の用量で、体重減少を伴う下痢
や四肢の潮紅が起こることを報告している。さらに、ＰＧＥ２１ｍｇでの血清リ
ン酸レベルにおける大幅な低下が記載されている。ジーらは、皮下注射によって
投与されるＰＧＥ２の長期投与によって、副腎、肝臓、腎臓および肺において軟
組織重量増加が生じることを報告している。米国特許４６２１１００号には、Ｐ
ＧＥ２の経口投与後における軟便、下痢、嘔吐、強膜感染および血清アルカリホ
スファターゼレベル上昇などの副作用が開示されている。
【０００９】 フロストらは（Frost et al., ”Treatment of Osteoporosis by Manipulatio
n of Coherent Bone Cell Populations”, Clinical Orthopedics and Related Research , 143, 227 (1979)）、最初に骨細胞活性化剤を投与し、次に骨吸収阻
害剤を投与することで、骨細胞の活動と代謝を同期させることが可能なはずであ
ることを示唆する理論モデルを開示している。この提唱されているモデルは、骨
再構成単位の骨形成期には骨吸収阻害剤は投与されないことから骨形成阻害が起
こらないと仮定している。ＥＰＯ出願０３８１２９６号には、骨活性化期または
骨活性化治療レジメの後に骨吸収阻害法を行うキットの使用が記載されている。
その引用文献に引用されている骨活性化化合物の例には、副甲状腺ホルモン（Ｐ
ＴＨ）、無機リン酸塩、成長ホルモン、フッ素化物、甲状腺ホルモン（例：チロ
キシン）、ある種のビタミンＤ代謝物およびプロスタグランジン類（１０ｍｇ／
ｋｇ／日の投与法でのＰＧＥ２）などがある（米国特許５１１８６６７号参照）
。骨吸収阻害性ポリホスホネート類の例としては、エタン−１−ヒドロキシ−１
，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１
−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸
、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３−ジメ
チル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、フェニルアミノメ
タンジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ（２−ヒド
ロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキ
シ−１，１−ジホスホン酸、（ＰＧＥ２投与後に０．００５ｍｇＰ／ｋｇの用量
で投与）、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸およ
びヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸などがある。
非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）などの医薬化合物と組み合わせたメチレ
ンビスホスホネートの組合せが開示されている（特開平２−１０４５９３参照）
。
【００１０】 １９９５年４月２５日に発行された米国特許５４０９９１１号には、骨障害の
治療に有用なプロスタグランジン−ビスホスホネート化合物について記載されて
おり、その特許は引用によって全体が本明細書に含まれる。米国特許５４０９９
１１号に開示の化合物は、骨活性化剤を標的部分に選択的に搬送する骨吸収阻害
化合物に化学的に結合したプロスタグランジンなどの骨活性化剤の同時搬送を提
供する。その化合物が徐々に加水分解されると、加水分解生成物が、骨吸収阻害
活性（ビスホスホネートを介して）および骨成長もしくは刺激活性（ＰＧＥ２を
介して）を提供することができる。
【００１１】 本発明の化合物はまた、標的骨部分にプロスタグランジンとビスホスホネート
の両方を搬送するためのものである。しかしながら、本発明の化合物は予想外に
、化学的安定性と化学的不安定性の重要なバランスを有する。当該化合物は、最
終医薬製剤への製剤、保存および医薬製剤の貯蔵安定性ならびに投与を可能とす
る上で必要な安定性を有しており、しかも投与した有効成分がin vivoで加水分
解してプロスタグランジンやビスホスホネート成分を放出できるようにする上で
望まれる不安定性も有する。本発明の化合物は、in vitroおよびin vivoの両方
で骨に効果的に結合し、許容される速度でＰＥＧ２を放出する。さらに本発明に
よって、標的領域にＰＧＥ２をより効果的に搬送することができることから、比
較的多量のＰＧＥ２単独投与に関連する重篤な副作用という欠点が克服される。
さらに、全身投与されたＰＧＥ２は半減期が短い。本発明は、先行技術で一般的
な欠点を克服し、同時に骨成長の促進と骨吸収の妨害を行って骨粗鬆症および関
連するカルシウム代謝障害の治療を提供する化合物を提供する。
【００１２】 従って本発明の目的は、新規なプロスタグランジン−ビスホスホネート結合体
を提供することにある。
【００１３】 本発明の別の目的は、骨に局所的にプロスタグランジンを搬送し、徐々に加水
分解して骨吸収阻害剤および骨形成促進剤を骨に直接搬送することができるよう
にする能力を有する化合物を提供することにある。
【００１４】 本発明のさらに別の目的は、骨吸収異常に関連する疾患状態の治療および／ま
たはそれの罹患のリスク低下方法を提供することにある。
【００１５】 本発明のさらに別の目的は、骨粗鬆症の治療および／またはそれの罹患のリス
ク低下方法を提供することにある。
【００１６】 上記および他の目的は、以下の詳細な説明から容易に明らかになろう。
【００１７】 （発明の開示） 特許請求される発明の主たる目的は、本発明の範囲内の化合物を化学的プロス
タグランジン搬送剤として使用することにある。本発明は、プロスタグランジン
などの骨形成促進剤とアミノビスホスホネートなどの骨吸収阻害剤とを同時に搬
送する新規な化学的方法を特許請求する。本発明は、全身投与した場合に骨に対
して高い親和性を有するプロスタグランジン−ビスホスホネート化合物である。
その後本発明の化合物は加水分解されて、ビスホスホネートとプロスタグランジ
ンを形成する。本発明は骨粗鬆症の予防および治療において有用であり、プロス
タグランジンが代謝を受ける前に作用部位に搬送されることから、処置を必要と
する哺乳動物または患者に比較的低用量のプロスタグランジンを投与することが
できるという明瞭な長所を有する。その方法はさらに、比較的高用量のプロスタ
グランジンに関連する望ましくない副作用を回避するものでもある。本発明はさ
らに、下記式の化合物ならびにその化合物の混合物およびそれの医薬的に許容さ
れる塩に関するものでもある。
【００１８】
【化１２】 式中、Ａは
【００１９】
【化１３】 からなる群から選択される二酸素化シクロペンタン部分であり； Ｍは
【００２０】
【化１４】 からなる群から選択され； Ｎは
【００２１】
【化１５】 からなる群から選択され； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＳｉ（ＣＨ３）２ｔＢｕからなる群
から選択され； Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され； Ｒ３は、Ｈ、ＴＨＰおよびＳｉ（ＣＨ３）２ｔＢｕからなる群から選択され； Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ベンジル、
Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択され； ｎは０〜５の整数である。
【００２２】 本発明はさらに、治療上有効量の本発明の化合物および医薬的に許容される担
体を含む医薬組成物に関するものでもある。
【００２３】 本発明はさらに、哺乳動物における骨吸収の阻害方法であって、処置を必要と
する哺乳動物に対して、治療上有効量の本発明の化合物を投与する段階を有する
方法に関するものでもある。
【００２４】 本発明はさらに、骨吸収に関連する疾患状態の治療またはそれの罹患リスク低
下方法であって、哺乳動物に対して治療上有効量の本発明の化合物を投与する段
階を有する方法に関するものでもある。
【００２５】 本発明はさらに、哺乳動物における骨折治癒速度の上昇方法であって、処置を
必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の本発明の化合物を投与する段階を有
する方法に関するものでもある。
【００２６】 本発明はさらに、哺乳動物における骨移植奏功率の向上方法であって、処置を
必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の本発明の化合物を投与する段階を有
する方法に関するものでもある。
【００２７】 本発明はさらに、哺乳動物における骨形成速度の向上方法であって、処置を必
要とする哺乳動物に対して治療上有効量の本発明の化合物を投与する段階を有す
る方法に関するものでもある。
【００２８】 本発明はさらに、医薬的に有効量の本発明による化合物を投与することによる
、骨粗鬆症の治療または予防方法に関するものでもある。本発明は、医薬的に有
効量の本発明による化合物を全身投与することによる、骨折を示す哺乳動物での
骨折治癒速度向上方法ならびに骨移植奏功率上昇方法であって、処置を必要とす
る哺乳動物に対して医薬的に有効量の本発明による化合物を投与する段階を有す
る方法に関するものである。本発明は有利には、本発明によるプロスタグランジ
ンの投与を必要とする哺乳動物体へのビスホスホネート搬送剤を介した前記プロ
スタグランジンの搬送方法であって、前記プロスタグランジンが骨形成速度を上
昇させることで、骨粗鬆症、骨折の治療に有効であり、骨移植奏功率上昇に有効
である方法に関するものである。
【００２９】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、化学的搬送剤として有効な化合物ならびに骨粗鬆症およびカルシウ
ム代謝障害の治療および予防において有用な化合物に関する。本発明の化合物は
さらに、骨成長促進剤および骨吸収阻害剤としての二重活性をも有し得るもので
ある。本発明の化合物は、以下の化学式によって表される化合物ならびにその化
合物の混合物およびその化合物の医薬的に許容される塩である。
【００３０】
【化１６】 式中、Ａは
【００３１】
【化１７】 からなる群から選択される二酸素化シクロペンタン部分であり； Ｍは
【００３２】
【化１８】 からなる群から選択され； Ｎは
【００３３】
【化１９】 からなる群から選択され； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｓｉ（ＣＨ３）２ｔＢｕからなる群から
選択され； Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され； Ｒ３は、Ｈ、ＴＨＰおよびＳｉ（ＣＨ３）２ｔＢｕからなる群から選択され； Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ベンジル、
Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択され； ｎは０〜５の整数である。
【００３４】 本発明において化合物は好ましくは、以下の化学式によって表される化合物な
らびにその化合物の混合物およびその化合物の医薬的に許容される塩から選択さ
れる。
【００３５】
【化２０】 式中、Ａは
【００３６】
【化２１】 からなる群から選択される二酸素化シクロペンタン部分であり； Ｍは
【００３７】
【化２２】 からなる群から選択され； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＳｉ（ＣＨ３）２ｔＢｕからなる群
から選択され； Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され； Ｒ３は、Ｈ、ＴＨＰおよびＳｉ（ＣＨ３）２ｔＢｕからなる群から選択され； Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ベンジル、
Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択され； ｎは０〜５の整数である。
【００３８】 本発明の化合物においてＭは好ましくは、
【００３９】
【化２３】 からなる群から選択される。
【００４０】 より好ましくはＭは
【００４１】
【化２４】 である。
【００４２】 本発明の化合物においてＡは好ましくは、
【００４３】
【化２５】 である。
【００４４】 本発明の化合物においてｎは好ましくはゼロである。
【００４５】 本発明の化合物においてＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ４はそれぞれ好ましくはＨ
である。
【００４６】 本発明の化合物においてＲ２は好ましくはｎ−Ｃ５Ｈ１１である。
【００４７】 本発明の化合物の例としては、ＰＧＥ２ビスホスホネート結合体、ＰＧＥ２ビ
スホスホネートスルホキシド結合体およびビス−（ＰＧＥ２）−ビスホスホネー
ト結合体があるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】 本発明の１実施態様は、哺乳動物における骨吸収の阻害方法であって、処置を
必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の本発明の化合物を投与する段階を
有する方法である。
【００４９】 本実施態様の１群では、前記哺乳動物はヒトであるが、それに限定されるもの
ではない。
【００５０】 本発明の第２の実施態様は、骨吸収に関連する疾患状態の治療または罹患リス
ク低下方法であって、哺乳動物に対して治療上有効量の本発明の化合物を投与す
る段階を有する方法である。
【００５１】 第２の実施態様の１群では、前記哺乳動物はヒトであるが、それに限定される
ものではない。
【００５２】 第２の実施態様の前記群の１小群では、前記疾患状態は、骨粗鬆症、糖質コル
チコイド誘発骨粗鬆症、ページェット病、骨代謝異常亢進、歯周疾患、歯喪失、
骨折、慢性関節リウマチ、補綴具周囲骨溶解、骨形成不全症、転移骨疾患、悪性
腫瘍の高カルシウム血症および多発性骨髄腫から選択されるが、これらに限定さ
れるものではない。
【００５３】 本発明の第３の実施態様は、哺乳動物における骨折治癒速度の上昇方法であっ
て、処置を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の本発明の化合物を投与す
る段階を有する方法である。
【００５４】 本発明の第４の実施態様は、哺乳動物における骨移植奏功率の向上方法であっ
て、処置を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の本発明の化合物を投与す
る段階を有する方法である。
【００５５】 本発明の第５の実施態様は、哺乳動物における骨形成速度の向上方法であって
、処置を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の本発明の化合物を投与する
段階を有する方法である。
【００５６】 ＰＧＤ、ＰＧＥ２、ＰＧＥ１およびＰＧＦ２ａ類のプロスタグランジン類ある
いはＰＧ部分の１位にカルボン酸部分および１５位に水酸基を有する他の好適な
プロスタグランジンをＡＢＰまたはそれの塩などのアミノビスホスホネートと反
応させて、本発明で特許請求される化合物を形成することができる。プロスタグ
ランジンに結合することができるアミン官能基を有し、in vivoで骨に向かう公
知のビスホスホネートは、特定のビスホスホネートが骨吸収阻害活性を有するか
否かとは無関係に、化学搬送剤として本発明で用いることができる。
【００５７】 特許請求の化合物は、下記のような各種のカルシウム代謝障害の治療において
用いることができる。
【００５８】 （１）医薬的に有効量の本発明の範囲に含まれる化合物を投与することによる
、骨粗鬆症の治療または予防方法、 （２）医薬的に有効量の本発明の範囲に含まれる化合物を全身投与することに
よる、骨折を示す哺乳動物における骨折治癒速度向上方法、 （３）骨移植奏功率向上方法であって、処置を必要とする哺乳動物に対して、
医薬的に有効量の本発明の範囲に含まれる化合物を投与する段階を有する方法、 （４）医薬的に有効量の本発明の範囲に含まれる化合物を投与することによる
、歯周疾患または歯槽骨消失の治療方法。
【００５９】 本発明で用いることができるビスホスホネート類には、アレンドロン酸塩（al
endronate）、パミドロン酸塩（pamidronate）（３−アミノ−１−ヒドロキシプ
ロピリデン）ビスホスホン酸ニナトリウム塩、パミドロン酸（pamidronic acid
）、リセドロン酸塩（risedronate）（１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル
）エチリデン）ビスホスホネート、ＹＭ１７５［（シクロヘプチルアミノ）メチ
レン−ビスホスホン酸］、ピリドロン酸塩（piridronate）、アミノヘキサンビ
スホスホネート、チルドロン酸塩（tiludronate）、ＢＭ−２１０９５５、ＣＧ
Ｐ−４２４４６およびＥＢ−１０５３などがある。
【００６０】 本発明で開示および特許請求される化合物を介したプロスタグランジンの、骨
成長刺激が望まれる部位への新規な搬送方法では、骨形成を促進するために、約
０．０００１〜約１ｍｇの１日プロスタグランジン搬送量が必要である。骨体積
を増加させるのに好ましい範囲は、ＰＧＥ２０．１μｇ〜０．３μｇ／日である
。皮質骨量も、ＰＧＥ２相当用量０．３μｇ／日を用いて上昇させることができ
る。本発明で特許請求される新規方法を介して搬送される量は、プロスタグラン
ジンを全身投与した場合に同等の骨形成効果を得るのに必要な３ｍｇ／日と比較
して明らかに改善されている。
【００６１】 本発明で使用することができるプロスタグランジン類には、ＰＧＥ２、ＰＧＥ １ およびそれらの類縁体ならびにＰＧＦ２およびそれの類縁体などがあるが、こ
れらに限定されるものではない。本発明はさらに、有効成分としての本発明の範
囲内の化合物ならびに特許請求の組成物を処置が必要な患者に安全かつ効果的に
搬送する上で重要であると当業者が認める充填剤その他の不活性成分を含む医薬
組成物をも包含するものである。
【００６２】 本発明の範囲に含まれる化合物の合成で用いられる保護基にはＴＨＰなどがあ
るが、それに限定されるものではない。他の公知のアルコール保護基には、ベン
ジルハライド類、ＭＥＭおよびアルキルカルボニルハライド類などがある。
【００６３】 以下の例は、本発明の範囲内の化合物の一部についての合成と、特許請求の化
合物がin vitroおよびin vivoで骨細胞に向かう特異的能力の両方を示すもので
ある。これらの例では、以下に示し本発明で特許請求される１４Ｃ／３Ｈ二重標
識化合物のin vitroでのヒト骨粉末への取り込みがウシ胎仔血清中で１分以内に
起こることが示されている。以下に示す化合物の１４Ｃ部分の７７％および３Ｈ
部分の５３％が骨粉末に取り込まれる。ウシ胎仔血清中でのヒト骨粉末からのビ
スホスホネートからのＰＧ部分の解離は３７℃で約５％／日の速度で起こる。放
射能標識実験とラジオイムノアッセイ実験のいずれにおいても、骨細胞部位での
ビスホスホネートからのプロスタグランジンの放出が確認される。
【００６４】 in vivo実験ではさらに、本発明で開示および特許請求される化合物が骨に搬
送されることも示されている。例えば、以下に示す標識化合物の単一用量の静脈
注射後におけるラット脛骨および大腿骨中への取り込みが示されている。この実
験で用いた動物は、本発明で特許請求の化合物を投与してから２４時間後、１４
日後および２８日後に屠殺した。長骨を灰化した後に１４Ｃおよび３Ｈの放射能
を測定して、骨に保持されている化合物のパーセントを求めた。それらの例では
さらに、本発明の範囲内の化合物が一定の期間にわたってリジルプリジノリン（
ＬＰ）の産生を有意に阻害することも示されている。高ＬＰレベルは通常、骨コ
ラーゲンの破壊に関連している。
【００６５】 従って本発明で特許請求される化合物は、骨の消失もしくは変性または骨折を
起こした疾患または状態の治療において有用である。純粋な形あるいは医薬組成
物で投与される、明細書で開示され図式および実施例で示される本発明で特許請
求の化合物は、骨治癒もしくは骨成長促進を行う量のプロスタグランジンをその
ような治療を必要とする患者または生物に搬送する上で有効である。さらにその
化合物は、使用する特定のビスホスホネートが骨吸収阻害活性を有する場合、あ
るいは加水分解前の全体化合物が骨吸収阻害活性を有する場合には、骨成長促進
剤および骨吸収阻害剤として用いることもできる。
【００６６】 「医薬的に許容される塩」という用語は、遊離塩基を好適な有機もしくは無機
酸と反応させることで製造される本発明の化合物の無毒性塩を意味するものとす
る。代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、
重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カムシル酸
塩（camsylate）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロク
ロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩（edisylate）、エシル酸塩（esylate）、フ
マル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルア
ルサニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミ
ン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチ
オン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ラエエート
（laeate）、マデレート（madelate）、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル
硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュ
ウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、
ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク
酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシル酸塩、トリ
エチオジド（triethiodide）、吉草酸塩などがある。
【００６７】 「医薬的に有効量」という用語は、医師または獣医が目的とする組織、系また
は動物の生理的または医学的応答を誘発する薬剤または医薬品の量を意味する。
【００６８】 「アリール」という用語は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される０、１、２、３
もしくは４個のヘテロ原子を有し、未置換であるかＲ１〜Ｒ１２によって独立に
置換された５員および／または６員の芳香環から構成される単環系または多環系
を意味するものとする。「アルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ３０の直鎖もしく
は分岐のアルカン、アルケンまたはアルキンを意味するものとする。「アルコキ
シ」という用語は、アルキルが上記で定義のものであるアルキル部分を含むもの
と解釈するものとする。
【００６９】 「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが
上記で定義した通りであるアルキル部分とアリールが上記で定義した通りである
アリール部分を含むものと解釈するものとする。ＣＯ−ｎまたはＣ１−ｎという
名称（ｎはそれぞれ１〜１０または２〜１０の整数であることができる）は、ア
リールアルキル単位またはアルキルアリール単位のアルキル構成部分を指す。
【００７０】 「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、ヨウ素および臭素を含むものとす
る。
【００７１】 「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味するものとする。「オキソ」
という用語は、２価の酸素原子（＝Ｏ）を指す。「チオ」という用語は、硫黄（
Ｓ）原子を意味するものとする。
【００７２】 置換フェニルという用語は、ハロゲン、アルキルまたはＣＦ３で置換されたフ
ェニルを意味する。
【００７３】 骨成長刺激が望まれる部位とは、処置が必要なヒトその他の生物において治療
を必要とする骨部分または骨群に隣接する領域または骨内部の領域の両方を意味
するものであり、それには骨または骨群で自然に生じたり故意に行った骨折また
は開放部位などがある。
【００７４】 「折れた骨」という用語は、若木骨折、複雑骨折、側骨折、侵襲性腫瘍によっ
て生じる病的骨折、圧迫骨折および骨の再配列のための外科処置が必要な骨折な
どのあらゆる種類の折れた骨を意味する。
【００７５】 本明細書で記載される「ビスホスホネート搬送剤」という用語は、効果的に骨
に向かい、本明細書で記載されるプロスタグランジンと反応することができる公
知のビスホスホネートを意味する。ビスホスホネート搬送剤には、骨粗鬆症の治
療で使用される公知の全ての市販ビスホスホネートが含まれ、さらには本開示で
具体的に言及されるものも含まれる。この用語はさらに、骨に向かい、ビスホス
ホネートが骨粗鬆症治療に有用であるか否かとは無関係に安全かつ有効であるビ
スホスホネートを含むものである。
【００７６】 以下の図式および実施例では、各種試薬記号は以下の意味を有する。
【００７７】 ＢＯＣ（Ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル、 ＴＨＦ：テトラヒドロピラン、 Ｐｄ−Ｃ：パラジウム／活性炭触媒、 ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、 ＤＭＳＯ：ジメチルスルホシド、 ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、 ＣＢＺ（ＣＢｚ）：カルボキシベンジルオキシまたはベンジルオキシカルボニ
ル、 ＣＨ２Ｃｌ２：塩化メチレン、 ＣＨＣｌ３：クロロホルム、 ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル、 ＥｔＯＨ：エタノール、 ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール、 ＭｅＯＨ：メタノール、 ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、 ＨＯＡｃ：酢酸、 ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、 ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【００７８】 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれが徐放製剤または持続性製剤を
含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび
乳濁液などの経口製剤で投与することができる。同様にそれは、静脈投与（ボー
ラスまたは注入）、腹腔内投与、皮下投与または筋肉投与することができ、それ
らはいずれも製薬業界の当業者に公知の製剤を用いるものである。効果的である
が無毒性の量の所望の化合物を、抗骨粗鬆症薬または骨折治癒薬として用いるこ
とができる。
【００７９】 本発明の化合物は、骨粗鬆症その他の骨関連障害の予防が望ましい患者に投与
することができる。
【００８０】 本発明の化合物を利用する投与方法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性
別および医学的状態；治療すべき状態の重度；投与経路；患者の腎臓および肝臓
の機能；使用される特定の化合物またはそれの塩などの各種要素に従って選択さ
れる。通常の技術を有する医師または獣医であれば、状態の進行を予防、阻止ま
たは停止するのに必要な薬剤の有効量を決定および処方することができる。
【００８１】 本発明の方法においては、本明細書に詳細に記載される化合物が有効成分を形
成することができ、代表的にはそれを、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カ
プセル、シロップなどに関して好適に選択され、従来の医薬実務と一致する好適
な医薬用希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では総称して「担体」材料と称す
る）と混合して投与される。
【００８２】 例えば、錠剤またはカプセルの形での経口投与の場合、乳糖、デンプン、ショ
糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カル
シウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトールなどの経口用で無毒性の医
薬的に許容される不活性担体と活性医薬成分を組み合わせることができる。液体
製剤での経口投与の場合、経口薬剤成分を、エタノール、グリセリン、水などの
経口用で無毒性の医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。
さらに所望または必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、電解質および
着色剤も混合物に組み込むことができる。本発明の組成物は、錠剤、カプレット
（caplet）、ゲルカプ（gelcap）、カプセル、エリキシル剤、シロップまたは懸
濁液の形で投与することができる。経口投与の場合、有効成分を、乳糖、ショ糖
、セルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトールおよび液体組
成物ではエチルアルコールなどの医薬的に許容される希釈剤と混合することがで
きる。ＰＶＰ、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味剤、アカシアなどの天然
および合成ガム類、アルギン酸ナトリウム、グアーガム、寒天、ベントナイト、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコールおよびロウ類
などの許容される乳濁剤もしくは懸濁剤も活性成分と混合することができる。必
要に応じて、ステアリン酸タルクマグネシウムもしくはステアリン酸マグネシウ
ムなどの滑沢剤、ならびにデンプン、ナトリウムデンプングリコレートもしくは
架橋ＰＶＰなどの崩壊剤もしくは超崩壊剤も含めることができる。リン酸二カル
シウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムなどの電解
質も用いることができる。崩壊剤には、デンプンメチルセルロース、寒天、ベン
トナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】 本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞
などのリポソーム投与系の形で投与することもできる。リポソームは、コレステ
ロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質か
ら形成することができる。
【００８４】 本発明の化合物はさらに、標的指向性（targetable）薬剤担体としての可溶性
ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロ
リドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミド−フェノ
ール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノールまたはパルミトイル
残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに
本発明の化合物は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸
の共重合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステ
ル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類お
よびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体などの薬剤の徐放を行
う上で有用なある種の生体分解性ポリマーに結合させることができる。
【００８５】 本発明の化合物はさらに、好適な抗骨粗鬆症薬と併用投与して、各種病気の治
療において相乗効果を得ることもできる。それはまた、骨粗鬆症、骨関連障害ま
たは骨折の治療に用いられる公知のビスホスホネート類その他の好適な化合物と
組み合わせることもできる。
【００８６】 本発明の新規化合物は、適切な材料を用い、以下に記載の図式および実施例の
手順に従って製造され、さらには以下の具体的な実施例によって例示されている
。本発明の最も好ましい化合物はそれらの実施例および図式に具体的に示してあ
る化合物のいずれかまたは全てである。しかしながらこれらの化合物は、本発明
と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではなく、それら化合物また
はそれの部分のあらゆる組合せ自体が一つの属を形成し得る。以下の実施例は、
本発明の化合物の製造に関する詳細をさらに示すものである。当業者であれば、
以下の製造手順の条件およびプロセスについての公知の変法を用いてこれら化合
物を製造可能であることは十分に理解できよう。別段の断りがない限り、温度は
摂氏単位である。
【００８７】 試薬および脱水溶媒はいずれも商業的入手先から得られ、それ以上精製せずに
用いる（「５，６，８，１１，１２，１４，１５−３Ｈ（Ｎ）］−ＰＧＥ２はNe
w England Nuclearから購入し、３−［１３Ｃ］−３−アミノ−１−ヒドロキシ
プロパン−１，１−ジホスホネート（１４Ｃ−アレンドロネート）（１４Ｃ−Ａ
ＢＰ）はMerck Research Laboratories, Rahway, NJ）が合成する）。反応はい
ずれも窒素の陽圧下に行った。フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲルで行
う（Merck、２３０〜４００メッシュ）。カートリッジ（BondElute C18 pak）を
バリアン社（Varian Inc.）から購入し、使用に先だってＣＨ３ＣＮ、メタノー
ルおよび水で洗浄する。１Ｈおよび１３ＣＮＭＲスペクトラムは、ブルーカーの
装置（Bruker ARX-400またはAMX-300）で記録する。赤外線スペクトラムはパー
キンエルマー（Perkin-Elmer）６８１分光光度計で記録する。融点はメトラー（
Mettler）ＦＰ６１装置で測定し、未補正である。低分解能質量分析スペクトラ
ムおよび元素分析はオネイダ（Oneida Research Services）から得る。高分解能
質量分析スペクトラムは、ＺＡＢ２ＦＨＳ装置を用いて得た（the Biochemical
Mass Spectrometry Unit, McGill Universityで）。
【００８８】 実施例１
【００８９】
【化２６】
【００９０】 オルトギ酸トリベンジル オルトギ酸トリエチル（１５０ｍＬ、０．９ｍｏｌ）のベンゼン（３５０ｍＬ
）溶液に室温でベンジルアルコール（３９０ｍＬ、３．６ｍｏｌ）を加える。ト
リフルオロ酢酸（６．８ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）を室温で加え、揮発分（ＥｔＯ
Ｈ、Ｃ６Ｈ６、ＴＦＡ）が蒸留されてしまうまで減圧下に混合物をゆっくり蒸留
する。過剰のベンジルアルコールを蒸留すると（７５℃、０．１ｍｍＨｇ）、残
留物は主としてオルトギ酸トリベンジルからなり、それは蒸留することができる
（１７０〜１８５℃、０．１ｍｍＨｇ）。ただしそれは未精製のままで次の段階
に用いることができる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（１５Ｈ、ｓ
）、５．５０（１Ｈ、ｓ）、４．７４（６Ｈ、ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）：δ１３７．８、１２８．９、１２８．１、１１１．８、６６．５。
【００９１】 メチレンジホスホン酸テトラベンジル（１） メチレンジホスホン酸（１４．８ｇ、０．０８ｍｏｌ）およびオルトギ酸トリ
ベンジル（２２６ｇ、０．６８ｍｏｌ）の混合物を１５０℃で２時間加熱し、冷
却し、酢酸エチル（１２５ｍＬ）で希釈し、シリカゲルカラム（４．５リットル
）に投入する。酢酸エチルで溶離することで、メチレンジホスホン酸テトラベン
ジル１（３４．６ｇ、７７％）を油状物として得る。ＩＲ（無希釈）３１００〜
２９００ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２９（２０Ｈ、ｍ）、
４．９８（８Ｈ、ｍ）、２．５０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝２４．０Ｈｚ）。１３Ｃ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３６．１、１２８．９、１２８．８、１２８．２、１
２８．１、６８．４、２６．４（ｔ、Ｊ＝１３８．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＦＡＢ、Ｎ
ａＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：５３７（ＭＨ＋、９６）、４４７（７）、１８１（
１００）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ＮａＩ）：Ｃ２９Ｈ３１Ｐ２Ｏ６の計算値（ＭＨ ＋ ）５３７．１５９６；実測値５３７．１５９４。
【００９２】 元素分析：Ｃ２９Ｈ３１Ｐ２Ｏ６ 計算値：Ｃ、６４．９１；Ｈ、５．６４；Ｐ、１１．５５ 実測値：Ｃ、６４．６９；Ｈ、５．８５；Ｐ、１１．２６。
【００９３】 ２−（４−カルボメトキシフェニル）エタン−１，１−ジホスホン酸テトラベ ンジル（２） メチレンジホスホン酸テトラベンジル（１）（３．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に室温で水素化ナトリウム（６０％）（２９１ｍｇ
、７．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。混合物を室温で６０分間撹拌し、ｐ−ブ
ロモメチル安息香酸メチル（１．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ
）溶液を加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（
１５ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびエーテル：ヘキサンの（１：１）混合液（
１００ｍＬ）を加える。分液した水層をエーテル：ヘキサンの（１：１）混合液
で抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、脱水し
（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去する。残留物のフラッシュクロマトグラ
フィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１））によって、モノアルキル化生成物２
（１．８ｇ、４７％）とジアルキル化生成物３（６７０ｍｇ、１４％）が得られ
る。化合物２および３についてのスペクトルデータは以下の通りである。
【００９４】 ２：ＩＲ（無希釈）３１００〜２８９０、１７２０ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３３（２０Ｈ、
ｍ）、７．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．９２（８Ｈ、ｍ）、３．８
８（３Ｈ、ｓ）、３．２６（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１６．７，６．４Ｈｚ）、２．７
１（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝２４．０，６．４Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
：δ１６６．８、１４４．４、１３６．０、１２９．５、１２８．９、１２８．
５、１２８．４、１２８．２、１２８．１、６８．１（ｄｄ、Ｊ＝２４．１，６
．６Ｈｚ）、５１．９、４０．８、３９．６（ｔ、Ｊ＝１３２．５Ｈｚ）、３１
．３（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＦＡＢ、ＮａＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：６
８５（４２）、３０１（１０）、１８１（１００）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ＮａＩ
）：Ｃ３８Ｈ３９Ｐ２Ｏ８の計算値（ＭＨ＋）６８５．２１２０；実測値６８５
．２１２２。
【００９５】 ３：ＩＲ（無希釈）３１００〜２８９０、１７２５ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ、ｄ
、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．３３（２０Ｈ、ｍ）、４．８５（８Ｈ、ｍ）、３．８
６（６Ｈ、ｓ）、３．４０（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）：δ１６８．９、１４１．５、１３５．９、１３１．７、１２８．
８、１２８．７、１２８．５、１２８．４、１２８．２、６８．２（ｔ、Ｊ＝２
．９Ｈｚ）、５１．９、４９．３（ｔ、Ｊ＝１３０．９Ｈｚ）、３８．３（ｔ、
Ｊ＝６．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＦＡＢ、ＮａＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：８３３（２３
）、６０３（１６）、４４９（１１）、１８１（１００）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、
ＮａＩ）：Ｃ４７Ｈ４７Ｐ２Ｏ１０の計算値（ＭＨ＋）８３３．２６４５；実測
値８３３．２６４２。
【００９６】 実施例２
【００９７】
【化２７】
【００９８】 ２−（４−カルボキシフェニル）エタン−１，１−ジホスホン酸テトラベンジ ル（４） 水酸化リチウム（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の水溶液（水１．０ｍＬ）を、
メチルエステル２（４５５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．
０ｍＬ）溶液に室温で加える。混合物を室温で５時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ溶液
（１０ｍＬ）を加える。ジオキサンを減圧下に留去し、混合物をＥｔＯＡｃ（２
０ｍＬ）で希釈する。分液した水層をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで３回）、
合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、脱水し（無水ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶
媒留去する。残留物のフラッシュクロマトグラフィー（ＨＯＡｃ：ＥｔＯＨ：Ｅ
ｔＯＡｃ（０．１：１：９））によって、カルボン酸４（２１０ｍｇ、４８％）
が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．
９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２６（２０Ｈ、ｓ）、７．１３（２Ｈ
、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．９５（８Ｈ、ｍ）、３．３１（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝
１６．７，６．４Ｈｚ）、２．８２（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝２４．０，６．４Ｈｚ）
。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７０．０、１４４．６（ｔ、Ｊ＝７．６
Ｈｚ）、１３５．９、１３５．８、１３０．１、１２９．０、１２８．６、１２
８．５、１２８．４、１２８．３、１２８．２、１２８．１、６８．３（ｄｄ、
Ｊ＝１９．６、６．５Ｈｚ）、３９．４（ｔ、Ｊ＝１３３．２Ｈｚ）、３１．２
（ｂｒ．ｓ）。
【００９９】 ＰＧＥ２−ＴＢＤＰＳエステルビスホスホン酸結合体（７ａ） 蒸留したばかりのオキサリルクロライド（１．５当量）を、酸４（１７７ｎｇ
、０．２６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）の塩化
メチレン（１ｍＬ）溶液に０℃で加える。１０分間撹拌後、揮発分を高真空下に
留去し、残留物の酸塩化物５をそのまま用いる。ＩＲ（無希釈）：１７７０、１
７４０ｃｍ−１。５を塩化メチレン（１００μＬ）に溶かし、冷却して−２０℃
とし、ピリジン５０μＬを加え、次にＰＧＥ２−ＴＢＤＰＳのピリジン（３５０
μＬ）および塩化メチレン（１００μＬ）溶液を加える。−１０℃で１０分間と
０℃で０．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をＥｔＯＡ
ｃアセテートで抽出する（５ｍＬで３回）。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去して乾固させる。残留物をＨＰＬＣ（ＺＯＲ
ＢＡＸ、２１−５Ｘ２５ｃｍ、２０ｍＬ／分、溶離液としてＥｔＯＡｃ：ヘキサ
ン（８０／２０））によって精製する。第１の分画がＣ−１１位置異性体７ｂ（
６６．４ｍｇ、１８％）である。第２の分画が所望のＣ−１５位置異性体７ａ（
１５６．４ｍｇ、４２％）である。酢酸エチル溶離によって、ビスアセチル化生
成物（２０ｍｇ）が得られ、ＰＧＥ２−ＴＢＤＰＳ（５５．３ｍｇ、３１．４％
）が回収される。
【０１００】 Ｃ−１５異性体７ｂ：ＩＲ（無希釈）３４００、３０６０〜２８６０、１７４
０〜１７２０ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（２Ｈ、ｄ、
Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６６、７．６４（４Ｈ、２ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．
４３〜７．１８（２６Ｈ、ｍ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．
６７、５．３９（４Ｈ、２ｍ）、５．２８（１Ｈ、ｍ）、４．９３（８Ｈ、ｍ）
、４．０５（１Ｈ、ｍ）、３．２８（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１６．６，６．４Ｈｚ）
、２．７２（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝２４．０，６．４Ｈｚ）、２．７１（１Ｈ、ｍ）
、２．４４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．４１〜１．２２（１９Ｈ、ｍ）
、１．０９（９Ｈ、ｓ）、０．８６（３Ｈ、ｍ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣ
Ｄ３）：δ７．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７３、７．７２（４Ｈ
、２ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４８〜７．２６（２８Ｈ、ｍ）、５．８７およ
び５．７８（２Ｈ、２ｄｄ、それぞれＪ＝１５．５，７．８ＨｚおよびＪ＝１５
．５，６．５Ｈｚ）、５．５２、５．４０（３Ｈ、ｍ）、５．０３（８Ｈ、ｍ）
、４．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ、ｍ）、３．３３（
２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１６．４，６．６Ｈｚ）、３．０５（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝２３．
７，６．６Ｈｚ）、２．６７〜１．２０（１９Ｈ、ｍ）、１．１０（９Ｈ、ｓ）
、０．８７（３Ｈ、ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＤ３）：δ２１４．３、
１７３．０、１６５．９、１４５．７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１３７．５（ｄ
ｄ、Ｊ＝９．０，６．９Ｈｚ）、１３６．０、１３０．１、１２９．２、７５．
５、７２．４、６８．５（ｍ）、５４．８、５３．９、３９．８（ｔ、Ｊ＝１３
１．１Ｈｚ）、４７．５、３５．９、３５．４、３３．９、３２．３、２７．３
、２５．８、２５．７、２３．２、１９．６、１４．３。ＭＳ（ＦＡＢ、ＮａＩ
）ｍ／ｚ（相対強度）：１２６５（Ｍ＋Ｎａ＋、２４）、１２４３（１３）、１
１９２（１７）、８１９（１３）、７６１（１６）、６７１（１００）、５８１
（６２）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ＮａＩ）：Ｃ７３Ｈ８５Ｐ２ＳｉＯ１２の計算値
（ＭＨ＋）１２４３．５２８６；実測値１２４３．５２８７。Ｃ−１１異性体７
ｂ：ＩＲ（無希釈）３４００、３０６０〜２８６０、１７４０〜１７２０ｃｍ− １ 。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、
７．６４（４Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．１８（２６Ｈ、ｍ）、７．１１（２Ｈ、
ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．６２〜５．２１（５Ｈ、４ｍ）、５．２８（１Ｈ、
ｍ）、４．９３（８Ｈ、ｍ）、４．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．０
０（１Ｈ、ｍ）、３．２７（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１６．７，６．５Ｈｚ）、３．０
０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．３，６．８Ｈｚ）、２．７９〜１．１１（１９Ｈ、
ｍ）、１．０９（９Ｈ、ｓ）、０．８１（３Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【０１０１】 ＰＧＥ２ビスホスホネートエステル結合体（８） ＰＧＥ２−ＴＢＤＰＳエステル結合体７ａ（１４５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（４ｍＬ）および０．２Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）溶液を室温で４時間撹
拌し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（１０ｍＬで４回）。抽出液を
合わせ、減圧下に濃縮し、残留物を円形クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン＝８０／２０）によって精製して、相当する酸（１１０ｍｇ、９４％）を得
る。１７：ＩＲ（無希釈）３６８０〜３２００、３０００〜２８４０、１７４０
ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、７．２５（２０Ｈ、ｍ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．
６８（２Ｈ、２ｍ）、５．３７（３Ｈ、ｍ）、４．９２（８Ｈ、ｍ）、４．０７
（１Ｈ、ｍ）、３．２６（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１６．６，６．２Ｈｚ）、２．８４
（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝２４．０，６．２Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ、ｂｒｄｄ、Ｊ＝
１８．４，７．４Ｈｚ）、２．４１〜１．２２（１９Ｈ、ｍ）、１．０９（９Ｈ
、ｓ）、０．８６（３Ｈ、ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２１４．８
、１７６．７、１６５．２、１４４．４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１３５．８（
ｄｄ、Ｊ＝９．０，６．９Ｈｚ）、１３１．５、１２９．３、１２８．６、１２
８．５、１２８．２、７４．９、７２．０、６８．３、５４．５、５３．２、３
９．２（ｔ、Ｊ＝１３２．９Ｈｚ）、４６．２、３４．５、３３．４、３１．６
、３１．１、２６．６、２５．１、２４．９、２４．６、２２．５、１４．０。
ＭＳ（ＦＡＢ、ＮａＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：１０２７（Ｍ＋Ｎａ＋、３１）、
６７１（１００）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ＮａＩ）：Ｃ５７Ｈ６７Ｐ２Ｏ１２の計
算値（ＭＨ＋）：１００５．４１０８；実測値：１００５．４１０６。
【０１０２】 ＰＧＥ２ビスホスホネートエステル結合体（９） ３ｍＬホウケイ酸試験管中で、酸８（３６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＥｔ
ＯＨ（４２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）溶液を窒素下に２０℃の水浴
に浸漬する。溶液にＰｄ／Ｃ（５％Ｐｄ含有量、５．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏ
ｌ）と次に１，４−シクロヘキサジエン（１３６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加
え、得られる混合物を室温で４．５時間撹拌し、１．５ｍＬのプラスチック製エ
ッペンドルフバイアルに移し入れ、遠心する。上清を除去し、残留物をエタノー
ル（１ｍＬ）で２回洗浄する。上清を合わせ、０．５Ｎ酢酸アンモニウム（１４
４ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）で中和し、濃縮する。粗生成物（１Ｈ ＮＭＲに
よって約９０％純度）は、以下の２種類の方法で精製することができる。１）水
（５ｍＬ）、３０％ＭｅＯＨ／水（５ｍＬ）、６０％ＭｅＯＨ／水（５ｍＬ）お
よびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を用いるＣ１８小カラム（６ｍＬVarian Bond Elute）
による精製。所望の生成物を３０％ＭｅＯＨ／水分画で溶出する。その分画を凍
結乾燥して、化合物９（２１ｍｇ、７６％）を明黄色毛羽状粉末として得る。２
）Ｃ１８カラム（Waters PrepPak μbondapak（登録商標））を用いるＨＰＬＣ
（２５×１００ｍｍ、１０ｍＬ／分、勾配組成：１０分以内に０．５Ｎ ＮＨ４ ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ＝９０／１０から７０／３０と１０分間７０／３０、ＵＶ検
出：２５４ｎｍ）による精製。そうして得られる分画を凍結乾燥して、所望の生
成物９が得られる。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．
９Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．６５（２Ｈ、ｍ）、５
．３７（２Ｈ、ｍ）、５．１９（１Ｈ、ｍ）、４．０５（１Ｈ、ｍ）、３．０３
（２Ｈ、ｍ）、２．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．８，７．５Ｈｚ）、２．４２
〜１．１６（２１Ｈ、ｍ）、０．７１（３Ｈ、ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）
：δ２２２．１、１８０．０、１６９．５、１３３．９、１３３．０、１３０．
４、１３０．３、７７．２、７２．１、５３．２、４２．１、４０．４、３５．
１、３４．６、３４．５、３２．４、３２．１、３１．８、２５．２、２５．１
、２２．９、１４．３。ＭＳ（ＦＡＢ、ＮａＩ）ｍ／ｚ（相対強度）：６６７（
Ｍ＋Ｎａ＋、４）、６４５（２）、３９９（４）、３１１（１１）、２９３（１
４）、１７７（６０）、１３６（１００）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ＮａＩ）：Ｃ２ ９ Ｈ４３Ｐ２Ｏ１２の計算値（ＭＨ＋）：６４５．２２３１；実測値：６４５．
２２３０。
【０１０３】 実施例３
【０１０４】
【化２８】
【０１０５】 ３−アセチルチオプロピルヨージド（１０） １，３−ジヨードプロパン（１０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０
ｍＬ）溶液に０℃で窒素下、カニューレを用いて１５分間かけて、チオ酢酸カリ
ウム（１．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、混合物を
０℃で０．５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で反応停止し、エーテルで抽出する（
２０ｍＬで３回）。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、
濾過し、濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ
ＯＡｃ：ヘキサン／５：９５から１０：９０）によって精製して、ヨージド１０
（２．５ｇ、９０％）を明黄色油状物として得る。ＩＲ（無希釈）２９６０、２
９２０、１６８９、１４１８、１３５０、１２１０、１１３０ｃｍ−１。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．００（２Ｈ、ｍ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．
８７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）。１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．３５、２９．７０、３０．６３、３２．９７、
１９５．０９。
【０１０６】 ４−アセチルチオブタン−１，１−ジホスホン酸テトライソプロピル（１１） メチレンジホスホン酸テトライソプロピル（９．３５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の無
水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＮａＨ（０．９６ｇ、３２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加
え、得られる懸濁液を室温で１時間撹拌する。上記溶液にヨージド１０のＤＭＦ
（７ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム
水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する（６０ｍＬで３回）。抽出液を合わ
せ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。残
留物についてクーゲルロール蒸留を行って、未反応原料を除去する。蒸留残留物
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２／０：
１００から３：９７）によって精製して、ビスホスホネート１１（４．５ｇ、３
６％）を無色油状物として得る。ＩＲ（無希釈）２９８０、２９３０、２８７５
、１６９２、１３８１、１３７０、１２４８ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）：δ１．２７（２４Ｈ、ｍ）、１．７３〜１．９２（４Ｈ、ｍ）、２．０６
（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝２４．１，５．８Ｈｚ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、２．８０
（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．７０（４Ｈ、ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）：δ２３．０６、２３．１１、２３．１６、２３．４２、２４．３０（ｔ、
Ｊ＝５Ｈｚ）、２７．８５、２８．０６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２９．７１、
３７．１８（ｔ、Ｊ＝１３５Ｈｚ）、７０．１０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７０
．２５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１９４．１１。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）
４６１（ＭＨ＋、４６）２５１（１００）。ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ３９Ｏ７Ｐ２Ｓ
の計算値（ＭＨ＋）４６１．１８９１；実測値４６１．１８９２。
【０１０７】 ４−メルカプトブタン−１，１−ジホスホン酸（１２） ビスホスホネート１１（２．０７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ（４０
ｍＬ）溶液を窒素下に６時間加熱還流し、冷却して室温とする。溶液を高度の真
空下に濃縮して、１２を黄色様油状物として得る（１．１ｇ、９８％）。１Ｈ
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）δ１．５４〜１．７８（４Ｈ、ｍ）、２．０８
（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝２３．６，５．９Ｈｚ）、２．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７
Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、１００ＭＨｚ）δ２４．１３、２４．６３（
ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３３．４６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３７．７５（ｔ、
Ｊ＝１２８Ｈｚ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）２５１（ＭＨ＋、４７）
、２１７（３９）、１３６（１００）。ＨＲＭＳ：Ｃ４Ｈ１３Ｏ６Ｐ２Ｓの計算
値（ＭＨ＋）２５０．９９０８；実測値２５０．９９０８。
【０１０８】 実施例４
【０１０９】
【化２９】
【０１１０】 ＰＧＥ２−ｔ−ブチル−ジフェニルシリルエステル（ＰＧＥ２ＴＢＤＰＳ）（ ６） ＰＧＥ２（３５２．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に０
℃で、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライド（２７５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）
およびトリエチルアミン（２７８μＬ、２．０ｍｍｏｌ）をマイクロシリンジに
よって連続的に加える。混合物を０℃で２時間撹拌し、溶媒を留去し、残留物に
ついて溶離液を酢酸エチルとするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
精製を行って、ＰＧＥ２ＴＢＤＰＳエステル（６）を得る（５９２ｍｇ、１００
％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６５、７．３７（１０Ｈ、ｍ）、５
．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５，７Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５，
８Ｈｚ）、５．３８（１Ｈ、ｍ）、５．２９（１Ｈ、ｍ）、４．０５〜３．９７
（２Ｈ、ｍ）、２．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５，７Ｈｚ）、２．４４（２Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝７，７Ｈｚ）、２．３８〜２．２８（６Ｈ、ｍ）、２．１４（１Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝１７，９Ｈｚ）、２．０５（３Ｈ、ｍ）、１．７０（２Ｈ、ｍ）、１
．５６〜１．４０（２Ｈ、ｍ）、１．３５〜１．２４（５Ｈ、ｍ）、１．０８（
９Ｈ、ｓ）、０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。
【０１１１】 ［５，６，８，１１，１２，１４，１５−３Ｈ（Ｎ）］−ＰＧＥ２（１ｍＣｉ
、１００〜２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）をＰＧＥ２１００ｍｇ中に希釈することで、
［５，６，８，１１，１２，１４，１５−３Ｈ（Ｎ）］−ＰＧＥ２−ＴＢＤＰＳ
エステルを製造して、最終比放射能３．５３ｍＣｉ／ｍｍｏｌを得る。ＰＧＥ２ は、上記の方法で［３Ｈ］−ＰＧＥ２−ＴＢＤＰＳエステル（１２）に収率８９
％で変換する。
【０１１２】 １５−ブロモアセチルＰＧＥ２−ＴＢＤＰＳエステル（１３） ＰＧＥ２−ＴＢＤＰＳ（３．３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（９ｍＬ
）溶液に−２５℃でピリジン（０．５４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）およびブロモア
セチルブロマイド（０．５４ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を−２５
℃〜−２０℃で１０分間撹拌する。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応
停止し、昇温させて室温とし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／１０：９０から４０：６０）
によって精製して、所望の化合物１３（１．９３ｇ、４９％）を無色油状物とし
て得る。ＩＲ（無希釈）３４６０、２９５０、２９２８、２８５５、１７２５、
１４６０、１４２４、１２７０ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．
８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．０８（９Ｈ、ｓ）、１．２２〜１．３
５（６Ｈ、ｍ）、１．５２〜１．７７（４Ｈ、ｍ）、１．８８（１Ｈ、ｂ）、２
．０４〜２．１２（３Ｈ、ｍ）、２．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．５，９．４
Ｈｚ）、２．３１（１Ｈ、ｍ）、２．３５〜２．５０（２Ｈ、ｍ）、２．４４（
２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．７，７．３Ｈｚ）、２．７１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１８．
４，７．３，１Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ、ｓ）、４．０７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝
９．３，９．３，８．５Ｈｚ）、５．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、５．
２５、５．４４（２Ｈ、ｍ）、５．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．４，７．１Ｈ
ｚ）、５．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．４，８．３Ｈｚ）、７．３４〜７．４
７（６Ｈ、ｍ）、７．６５（４Ｈ、ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１
３．９９、１９．１６、２２．５０、２４．７５、２４．８７、２５．１８、２
６．３０、２６．６８、２６．９６、３１．４２、３４．２５、３５．５０、４
６．１８、５３．２５、５４．３５、７１．９０、７６．９０、１２６．４５、
１２７．７３、１３０．０７、１３１．０８、１３１．３３、１３１．９５、１
３３．８７、１３５．３２、１６６．８２、１７２．７６、２１３．９２。ＭＳ
（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（相対強度）７３０（８１Ｂｒ）（［Ｍ＋ＮＨ４］＋、１５
）、４７７（６３）、１４９（１００）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）７
１１（ＭＨ＋、１）、１３５（１００）。ＨＲＭＳ：Ｃ３８Ｈ５２Ｏ６ＳｉＢｒ
の計算値（ＭＨ＋）７１１．２７１６；実測値７１１．２７１５。
【０１１３】 ＰＧＥ２ビスホスホネート結合体（１４） ブロマイド１３（４．３９ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）
溶液に室温で窒素下に、チオール１２（２．２３ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン（４．９５ｍＬ、３５．６８ｍｍｏｌ）の水溶液（水２０ｍＬ
）をカニューレを介して滴下し、透明溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮する。残
留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、濃縮
する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルＣ−１８、ＭｅＯＨ
：水／０：１００から６０：４０）によって精製する。所望の生成物は３０％Ｍ
ｅＯＨ／水分画に溶出し、それをカチオン交換（ＤＯＷＥＸ５０Ｎａ＋形、３５
ｇ）で濾過する。濾液を凍結乾燥して、所望の結合体１４（２．８ｇ、６６％）
を白色粘稠性固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ０．７０（３Ｈ、ｍ
）、１．１６（６Ｈ、ｍ）、１．４０〜１．６０（４Ｈ、ｍ）、１．６７〜１．
８０（５Ｈ、ｍ）、１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．０１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８，７
．４Ｈｚ）、２．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．７，９．６Ｈｚ）、２．２２（
３Ｈ、ｍ）、２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．５１（２Ｈ、ｍ）、２．６６（１Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝１８，７．３Ｈｚ）、３．２６（２Ｈ、ｓ）、４．０３（１Ｈ、ｍ）
、５．１０〜５．２０（２Ｈ、ｍ）、５．３７（１Ｈ、ｍ）、５．５２（１Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝１５．４，７Ｈｚ）、５．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．４，８．３
Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１４．２０、２２．８１、２４．９６、
２５．２５、２５．６３（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ）、２６．５９、２７．５６、２９．
４７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３１．５５、３２．７５、３４．２９、３４．３
５、３７．７８、３９．６０（ｔ、Ｊ＝１１６Ｈｚ）、４６．９３、５３．３３
、５５．１１、７１．８７、７７．９２、１２６．８４、１３２．２５、１３２
．９２、１３４．５４、１７３．３３、１８３．８１、２２１．３２。ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）７０９（［Ｍ＋Ｎａ］＋、１．５）、６８７（［Ｍ＋
Ｈ］＋、２．７）、６６５（［Ｍ＋２Ｈ−Ｎａ］＋、１．５）、１１５（１００
）。ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ４２Ｏ１２Ｐ２ＳＮａ３の計算値（［Ｍ＋Ｎａ］＋）７
０９．１５６５；実測値７０９．１５６４。
【０１１４】 ＰＧＥ２ビスホスホネートスルホキシド結合体（１５） 結合体１４（１０ｍｇ、０．０１４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に
室温で、３２％過酢酸（３．３７μＬ、０．０１６ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合
物を１０分間撹拌する。ジメチルスルフィドを加え、５分後に反応液の溶媒を除
去してスルホキシド１５（１０．２ｍｇ、１００％）を得る。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ ２ Ｏ）：δ０．６９（３Ｈ、ｍ）、１．０８〜１．２３（６Ｈ、ｍ）、１．４３
〜１．６５（４Ｈ、ｍ）、１．７５〜２．００（７Ｈ、ｍ）、２．０７（１Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝１８．３，９．７Ｈｚ）、２．１４〜２．２５（５Ｈ、ｍ）、２．３
４（１Ｈ、ｍ）、２．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１９，７．４Ｈｚ）、２．８９（
２Ｈ、ｍ）、３．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、３．９０（１Ｈ、ｄ、
Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ、ｍ）、５．１３〜５．２７（２Ｈ、ｍ）
、５．３２（１Ｈ、ｍ）、５．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．４，６．８Ｈｚ）
、５．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．４，８．３Ｈｚ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２ Ｏ）：δ１４．４５、２３．０５、２５．１８、２５．３５、２５．４７、２５
．６７、２７．２２、３１．８７、３４．４９、３４．６３、３９．４７（ｔ、
Ｊ＝１１７Ｈｚ）、３９．５９、４６．７３、５１．９２、５３．７３、５５．
１２、５５．９７、７１．７７、７８．６８、１２７．４７、１３１．９２、１
３２．００、１３５．８３、１６７．１９、１７９．２０、１７９．３８；ＭＳ
（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）７４７（［Ｍ−Ｈ＋２Ｎａ］＋、３．５）、７２
５（［Ｍ＋Ｎａ］＋、４）、７０３（［Ｍ＋Ｈ］＋、３）、１１５（１００）。
ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ４３Ｏ１３Ｐ２ＳＮａ２の計算値（ＭＨ）＋７０３．１６９
５；実測値７０３．１６９６。
【０１１５】 実施例５
【０１１６】
【化３０】
【０１１７】 １，３，５−トリス（ヒドロキシメチル）ベンゼン １，３，５−ベンゼントリカルボン酸トリメチル（１０．４５ｇ、４１．４ｍ
ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに室温でボラン−
メチルスルフィド錯体（２５ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ）の１０Ｍ溶液を加え、溶液
を３時間加熱還流する。混合物をゆっくりＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に加え、得られ
る混合物を７０℃で１０分間加熱して、メチルスルフィドを除去する。溶媒留去
、ＭｅＯＨ５０ｍＬによる２回の洗浄およびＭｅＯＨ留去によって、１，３，５
−トリス（ヒドロキシメチル）ベンゼンが得られる（６．９６ｇ、１００％）。
【０１１８】 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ４．５２（６Ｈ、ｓ）、７．１５（３Ｈ、ｓ）。
【０１１９】 １，３，５−トリス（ブロモメチル）ベンゼン（１６） １，３，５−トリス（ヒドロキシメチル）ベンゼン（３．１９ｇ、１８．９８
ｍｍｏｌ）の無水エーテル（７５ｍＬ）懸濁液に０℃で、三臭化リン（７ｍＬ、
７４．４ｍｍｏｌ）のエーテル（７ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を０℃で１．５
時間、室温で４時間撹拌する。混合物を氷に投入し、エーテルで抽出する。合わ
せたエーテル抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して１，３，５−トリス
（ブロモメチル）ベンゼン１６（６．３５ｇ、９４％）を白色固体として得る。
【０１２０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．４２（６Ｈ、ｓ）、７．３３（３Ｈ、ｓ
）。
【０１２１】 ２−（３，５−ビス（ブロモメチル）フェニル）エタン−１，１−ジホスホン 酸テトライソプロピル（１７） メチレンジホスホン酸テトライソプロピル（１．７７ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）
の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に室温でＮａＨ（０．２１６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）
を加え、懸濁液を窒素下に３０分間撹拌する。得られる溶液をカニューレを用い
て１，３，５−トリス（ブロモメチル）ベンゼン１６（３．６５８ｇ、１０．２
ｎｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に移し入れる。混合物を１．２５時間撹
拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２回）
。抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下
に濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ：
ＣＨ２Ｃｌ２／０：１００から２：９８）によって精製して、ビスホスホネート
１７（２ｇ、６３％）を無色油状物として得る。ＩＲ（無希釈）２９７５、２９
３０、２８７０、１７２１、１６７３、１６０２、１４５０、１３８０、１３７
０ｃｍ−１。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３
Ｈｚ）、１．１４（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．１９（１２Ｈ、ｄ、Ｊ＝
６．２Ｈｚ）、２．３７（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝２４，６．２Ｈｚ）、３．０７（２
Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１６．４，６．２Ｈｚ）、４．３１（４Ｈ、ｓ）、４．６２（４
Ｈ、ｍ）、７．１２（３Ｈ、ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２３．６
３、２３．６６、２３．６９、２３．７３、２３．７９、２３．９３、２４．０
０、３１．１７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３２．６６、４０．４２（ｔ、Ｊ＝１
３５Ｈｚ）、７０．９４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７０．９８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、
７１．１１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７１．２８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、１２７．５７
、１２９．７６、１３８．００、１４１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＭＳ（
ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（相対強度）６２３（８１Ｂｒ８１Ｂｒ）、６２１（８１Ｂｒ ７９ Ｂｒ）、６１９（７９Ｂｒ７９Ｂｒ）（ＭＨ＋、５８、１００、５９）、５
７９（５３）、５３７（４２）、４９５（３５）、４５３（４３）。ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ（相対強度）６２３（８１Ｂｒ８１Ｂｒ）、６２１（８１Ｂｒ７９Ｂ
ｒ）、６１９（７９Ｂｒ７９Ｂｒ）（ＭＨ＋、３６、７１、３６）、４５３（８
２）、３７１（１００）；（ＭＨ＋、４６）。ＨＲＭＳ：Ｃ２２Ｈ３９Ｏ６Ｐ２ Ｂｒ２の計算値（ＭＨ＋）６１９．０５８８；実測値６１９．０５８９。
【０１２２】 ２−（３，５−（ビスアセチルチオメチル）フェニル）エタン−１，１−ジホ スホン酸テトライソプロピル（１８） ビスホスホネート１７（２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）溶
液に窒素下０℃で、カニューレを用いてチオ酢酸カリウム（１．１ｇ、９．６ｍ
ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を加える。混合物を０℃で１．５０時間
撹拌し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水
し、濾過し、溶媒留去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２／０：１００から２：９８）によって精製してビス
チオアセテート１８（１．３８ｇ、７０％）を明黄色油状物として得る。ＩＲ（
無希釈）２９８０、２９３２、２２３０、１６９２、１６００ｃｍ−１。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．１８（
６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．２３（１２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．
２６（６Ｈ、ｓ）、２．４０（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝２４，６．３Ｈｚ）、３．０７
（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１６．５，６．３Ｈｚ）、４．００（４Ｈ、ｓ）、４．６７
（４Ｈ、ｍ）、６．９５（１Ｈ、ｓ）、６．９９（２Ｈ、ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：δ２３．７２、２３．７５、２３．７８、２３．８４、２３．
８７、２３．９０、２４．１４、３０．２５、３１．３５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ
）、３３．１７、４０．５９（ｔ、Ｊ＝１３４Ｈｚ）、７０．９８（ｄ、Ｊ＝３
Ｈｚ）、７１．０１（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７１．１５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７１
．２８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、１２７．２４、１２８．５５、１３７．６２、１４
０．９９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１９４．７７。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（相
対強度）６１１（ＭＨ＋、１００）、５６９（６３）、５２７（５８）、４８５
（３７）、４５３（３１））。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ（相対強度）６１１（ＭＨ ＋ 、１００）。ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ４５Ｏ８Ｐ２Ｓ２の計算値（ＭＨ＋）６１１
．２０３１；実測値６１１．２０２９。
【０１２３】 ２−（３，５−ビス（チオメチル）フェニル）エタン−１，１−ジホスホン酸 （１９） ビスチオアセテート１８（０．６４７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ
（２０ｍＬ）溶液を窒素下に６時間加熱還流し、冷却して室温とする。溶液を高
真空下で直接濃縮して、ビスチオールジホスホン酸１９（０．３７３ｇ、９８％
）を非晶質固体として得る。
【０１２４】 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ２．４６（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝２３，６．４Ｈｚ）
、３．００（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１６．６，６．４Ｈｚ）、３．５５（４Ｈ、ｓ）
、７．０４（３Ｈ、ｓ）。１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２８．７５、３１．４１
、４０．４７（ｔ、Ｊ＝１２６Ｈｚ）、１２６．７３、１２７．９９、１４１．
４６、１４２．７４。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ（相対強度）３５９（ＭＨ＋、８
５）、３２５（１００）。ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ１７Ｏ６Ｐ２Ｓ２の計算値（ＭＨ ＋ ）３５８．９９４１；実測値３５８．９９４２。
【０１２５】 ビス−（ＰＧＥ２）−ビスホスホネート結合体（２０） ブロマイド１３（１０３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）
溶液に窒素下室温で、カニューレを介してチオール１９（２５．８ｍｇ、０．０
７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の水溶
液（水０．５ｍＬ）を滴下し、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮する。
残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配する。水層をＥｔＯＡｃで２回洗浄し、カ
チオン交換（ＤＯＷＥＸ５０Ｎａ＋型）で濾過する。濾液を濃縮し、残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルＣ１８、ＭｅＯＨ：水／０：１００か
ら６０：４０）によって精製する。所望の生成物は３０％および６０％メタノー
ル／水分画で溶出し、それを凍結乾燥することで、所望の結合体２０（４４ｍｇ
、５２％）を明黄色粘稠性固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ０．７
３（６Ｈ、ｍ）、１．１７（１２Ｈ、ｍ）、１．４３（４Ｈ、ｍ）、１．５４（
４Ｈ、ｍ）、１．８３（４Ｈ、ｍ）、１．９８〜２．２０（１３Ｈ、ｍ）、２．
３６（２Ｈ、ｍ）、２．６３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１８．５，７．６Ｈｚ）、３．
００（２Ｈ、ｍ）、３．０５（４Ｈ、ｓ）、３．６７（４Ｈ、ｓ）、３．９８（
２Ｈ、ｍ）、５．０７〜５．２０（４Ｈ、ｍ）、５．３２（２Ｈ、ｍ）、５．５
０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．４，７．３Ｈｚ）、５．６１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１
５．４，８．４Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、７．１７（２Ｈ、ｓ）。１３Ｃ
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ１４．５７、２３．１３、２５．３３、２５．６０、２
６．８０、２７．６８、３２．０３、３２．２０、３３．５７、３４．８０、３
６．５７、３８．０１、４２．１５（ｔ、Ｊ＝１１３Ｈｚ）、５３．４１、５３
．４９、５５．１１、７１．８２、７７．５０、１２６．７７、１２８．０４、
１２９．６２、１３１．９９、１３２．８６、１３４．９７、１３７．９２、１
４４．６６、１７２．５３、１８３．６７、２２０．６６。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｚ（相対強度）１２３０（［Ｍ＋２Ｎａ］＋、０．８）、１２０８（［Ｍ＋Ｎａ
］＋、０．５）、３７９（８）、１１４（１００）。
【０１２６】 実施例６ ラット血漿中での結合体９の加水分解 代表的な実験では、結合体９の原液（５０μＬ、１８μｇ、０．０２μＣｉ）
を、ラット血漿溶液１ｍＬ（ＰＢＳで５０％まで希釈）に３７℃で加え、混合物
を渦撹拌し、３７℃で１５分間、１時間、２時間および４時間インキュベートす
る。各期間後、インキュベート液を２００μＬを１ｍＬエッペンドルフバイアル
にピペットで取り、アセトニトリル２００μＬで希釈する。懸濁液を１４Ｋｒｐ
ｍで３分間遠心し、懸濁液２００ｍＬをピペットでシリカゲルカラム（トルエン
またはイソプロピルアルコールで前コンディショニングしたもの）に負荷する。
次にカラムをメタノール２ｍＬで溶離し、回収液をベックマン２０００β−シン
チレーションカウンターでカウンティングした。得られる放射能値を最初の負荷
値で割った値は、加水分解パーセントを表す。同じ実験を、対照としての５０％
煮沸血漿（ＰＢＳで希釈）および対照としてのＰＢＳを用いて行う。
【０１２７】 実施例７ ラット血漿での結合体１４、１５および２０の加水分解 １００％ラット血漿を用いる以外は上記の方法にほぼ従った１組の実験で、３ Ｈ−標識結合体１４（３６μｇ、０．１μＣｉ）、１５（３８μｇ、０．１μＣ
ｉ）および２０（６２μｇ、０．２μＣｉ）を３７℃で、新鮮なヘパリン処理し
たラット血漿中でインキュベートする。少量ずつ（１００μＬ）を前述の方法に
従って後処理し、溶出した３Ｈ−標識をカウンティングする。
【０１２８】 実施例８ 結合体２０の加水分解で放出される３Ｈの特性決定 ０．４μＣｉ結合体２０または［３Ｈ］−ＰＧＥ２（０．４μＣｉ）の原液を
３７℃で、新鮮なラット血漿、煮沸血漿またはＰＢＳ（ｍＬ）中でインキュベー
トする。４時間または２４時間後、１００μＬずつを除去し、アセトニトリル（
１００μＬ）で希釈し、渦撹拌し、遠心する。上清１００μＬを、溶出液をオン
ラインシンチレーション検出器およびＵＶ検出器でモニタリングしながらＨＰＬ
Ｃ（Ｃ−１８、０．５％ＨＯＡｃ／水６６％、アセトニトリル３３％、１ｍＬ／
分）によって分離する。０．２μＣｉの結合体２０（６２μｇ）を用いる場合に
は、この条件下では放射能は溶出しない（未標識２０（０．４ｍｇ）と０．１μ
Ｃｉ標識２０とを混合して、ＨＰＬＣから０．０５μＣｉを回収する必要がある
）。放射能ピークを標品の［３Ｈ］−ＰＧＥ２および非標識ＰＧＡ２との共溶出
によって確認する。ＰＧＥ２（２．４ｍｇ）をラット血漿１ｍＬとともに３７℃
で２４時間インキュベートすることで、ＰＧＢ２の標品サンプルを得る。ＨＰＬ
Ｃ精製したサンプルは妥当な１Ｈ−ＮＭＲ、ＵＶおよびＭＳを有する。新鮮なラ
ット血漿中２４時間にわたって結合体２０のインキュベーションをした溶媒先端
で溶出する放射能ピークを確認するため、分画を回収・蒸留する。回収蒸留物に
は当初期カウントの６０％が含まれている。
【０１２９】 実施例９ ヒト骨粉末への結合体［３Ｈ］−１４の結合および標識の放出 二重標識結合体１４（［３Ｈ］−ＰＧＥ２／［１４Ｃ］−アレンドロネート）
（１４Ｃ：２１．６４μＣｉおよび３Ｈ：１９．０５μＣｉ）を１００％ウシ胎
仔血清１ｍＬに入れて、最終濃度３．５μＭを得る。この溶液２００μＭを、激
しく振盪しながら１、２、３および５分間にわたって骨粉末１０ｍｇとともにイ
ンキュベートする。混合物を遠心し（２０秒）、各サンプルについて１２５μＬ
ずつを取り、ＬＫＢ液体シンチレーションカウンターでアトムライト（Atomligh
t）１０ｍＬ中でカウンティングし、放射能サンプル１２５μＬを時間０でもカ
ウンティングする。上記で示した時点でカウンティングした媒体中のｄｐｍ値を
時間０でのｄｐｍ値から引くことで骨粉末への放射能取り込みを計算し、その数
値を時間０でのｄｐｍ値で割る。データは、１４Ｃ−部分の約７６％および３Ｈ
−部分の５３％が１分以内に骨粒子によって取り込まれることを示している。
【０１３０】 ウシ胎仔血清中３７℃でのヒト骨粉末からの［３Ｈ］−ＰＧＥ２／［１４Ｃ］
−アレンドロネートの解離を、ＦＢＳ中で［３Ｈ］−ＰＧＥ２／［１４Ｃ］−Ａ
ＢＰとヒト骨粉末１０ｍｇを５分間インキュベートすることで測定する。混合物
を遠心し（２０秒）、１００μＬ量を取り、ＬＫＢ液体シンチレーションカウン
ターでアトムライト中でカウントする。残りの溶液９００μＬを抜き取り、骨粉
末をリン酸緩衝生理食塩水１ｍＬで１回、新鮮なウシ胎仔血清１ｍＬを加え、骨
粉末とともに３７℃で振盪浴中にて１５時間、２４時間、３９時間、４８時間、
５９時間、７９時間および１０３時間にわたってインキュベートする。ヒト骨粉
末からの媒体中への放射能放出を以下のように計算する。１００μＬ量をこれら
の時点のそれぞれで抜き取り、ＬＫＢ液体シンチレーションカウンターで１０ｍ
Ｌのアトムライト中でカウントする。５分後における［３Ｈ］−ＰＧＥ２／［１ ４ Ｃ］−ＡＢＰ１００μＬからのｄｐｍを時間０でのｄｐｍから引く、得られる
ｄｐｍは骨粉末が取り込んだ放射能を反映している。そうして各時点での１００
μＬずつをカウントすることで得られるｄｐｍ値を骨が取り込んだｄｐｍで割る
。１５時間後で３Ｈ−部分の１３％が媒体中に放出され、１０３時間までに放射
能の３２．９％が媒体中に放出される。１日当たり３Ｈ部分の約５％が放出され
るが、媒体中の１４Ｃ−部分のｄｐｍはその時間枠中ではほとんど変化しない。
【０１３１】 実施例１０ ラット脛骨および大腿骨での［３Ｈ］−１４のin vivoでの取り込みおよび放
出 両方の化合物を、約０．３μＣｉ／動物に相当する量で、放射能標識化合物と
してスプレーグ−ドーリー雌ラットに尾静脈から静脈投与する。［３Ｈ］−アレ
ンドロネートをラット９匹に、［３Ｈ］−ＰＧＥ２／［１４Ｃ］−ＡＢＰ（二重
標識結合体１４）をラット７匹に投与する。１日後、１４日後または２８日後に
動物をＣＯ２吸入によって屠殺し、脛骨および大腿骨を摘出し、秤量し、−２０
℃で保存する。骨に取り込まれた放射能の量を、最初に室温で３日間にわたって
骨を風乾してからパッカード燃焼装置で灰化することで求める。各時点での骨格
に保持されている化合物のパーセントを放射能に基づいて計算し、この骨格が骨
重量の８％を表すと仮定してｎｍｏｌ／骨ｇに変換する。骨格保持は投与用量％
として表す。
【０１３２】 実施例１１ 骨粗鬆症のラットモデルにおける結合体１４のin vivoアッセイ すなわち、３ヶ月齢スプレーグ−ドーリーラットの卵巣切除を行い、８週間飼
育してから投与を開始して、オステオペニアを発症させる。投与群には１０また
は１００ｍｇ／ｋｇの１４を静脈投与する（以下の表参照）。対照群には、卵巣
切除媒体投与群、擬似手術非卵巣切除群、等モル用量の非結合体ビスホスホネー
ト（ＮＣＢ）すなわち４−カルボキシメチルチオブタン−１，１−ジホスホン酸
２ナトリウム塩およびＰＧＥ２の投与を受ける群４、ならびにＰＧＥ２のみの群
５を含めている。動物はいずれも４週間にわたって投与する。
【０１３３】
【表１】
【０１３４】 動物に蛍光骨標識カルセイン（腹腔内投与２０ｍｇ／ｋｇ）を投与し、１４日
後および４日後に屠殺する。大腿骨、脛骨および椎骨を摘出し、７０％ＥｔＯＨ
で固定する。大腿骨塩含有量（ＢＭＣ）をＨＯＬＯＧＩＣ ＱＤＲ４５００Ａ
Ｘ線濃度計を用いて測定する。大腿骨長さも測定する。ＥｔＯＨ濃度を上昇させ
ることで脱灰を行わずに脛骨を処理し、ハイパーセンター（Hypercenter）ＸＰ
組織処理装置を用い、メタクリル酸メチルに埋め込む。厚さ５μｍのマッソンの
３重染色した切片を用いて、海綿質骨構造について以下の静止状態の組織形態測
定上の変数を測定する。骨容量／組織容量（ＢＶ／ＴＶ、％）、小柱数（Ｔｂ．
Ｎ、＃／ｍｍ）、小柱厚さ（ＴｂＴｈ、μｍ）、小柱分離（ＴｂＳｐ、μｍ）を
測定するか、あるいは組織面積、小柱骨面積および小柱骨周囲長の一次測定値か
ら直接計算する。
【０１３５】 厚さ１０μｍの切片を未染色でカバーグラスで覆って、動的蛍光色素標識測定
を行う。落射蛍光下で観察して、カルセイン標識骨表面の長さおよび標識間距離
を測定する。鉱化表面（ＭＳ／ＢＳ、％）を単独標識表面の長さと総骨表面パー
セントとして表される二重標識表面の長さの１／２として計算する。これは、形
成中の骨表面の相対量を求めるものである。第１の標識と第２の標識の間の等距
離点の平均を標識期間（１４日）で割った値として、無機物付着（apposition）
速度（ＭＡＲ、μｍ／日）として計算する。骨形成速度表面指数（ＢＦＲ、ＢＳ
、μｍ３／μｍ２／年）または測定２Ｄ骨面積当たりに形成される骨の推定３Ｄ
容量を、１年当たりで表現される無機物付加速度（ＭＡＲ）および鉱化表面（Ｍ
Ｓ）の積として計算する。
【０１３６】 １４のビスホスホネート核であるＮＣＢの抗吸収効果も、成長ラットモデルを
用いて評価する（Schenk Assay）。このモデルを用い、ラットに０、３または３
０ｍｇ／ｋｇで１０日間にわたって皮下投与を行う。剖検後、大腿骨について長
さを測定し、７００℃で２４時間にわたって灰化する。成長ラットの長骨（大腿
骨）における骨吸収阻害により、長さ補正を行った大腿骨灰重量（ｍｇ／ｍｍ）
として測定される骨無機物含有量の増加が生じる。
【０１３７】 統計解析はスタットビュー（Statview（マッキントッシュ））ソフトウェアを
用いて行う。２群間の差を、スチュデントのｔ検定を用いて検定する。３以上の
群については、片側分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて差を検定する。有意性が認
められる場合、ｐ＜０．０５を有意差ありと考えるフィッシャーＰＬＳＤを用い
て群平均における差を検定する。
【０１３８】 上記実施例のいずれについても当業者が修正を加えて、本発明に含まれる化合
物の活性を測定することができる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年８月１７日（２０００．８．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、Ａは
【化２】 からなる群から選択される二酸素化シクロペンタン部分であり； Ｍは
【化３】 からなる群から選択され； Ｎは
【化４】 からなる群から選択され； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＳｉ（ＣＨ３）２ｔＢｕからなる群
から選択され； Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され； Ｒ３は、Ｈ、テトラヒドロピランおよびＳｉ（ＣＨ３）２ｔＢｕからなる群か
ら選択され； Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ベンジル、
Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択され； ｎは０〜５の整数である。］
【化５】 ［式中、Ａは
【化６】 からなる群から選択される二酸素化シクロペンタン部分であり； Ｍは
【化７】 からなる群から選択され； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＳｉ（ＣＨ３）２ｔＢｕからなる群
から選択され； Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され； Ｒ３は、Ｈ、ＴＨＰおよびＳｉ（ＣＨ３）２ｔＢｕからなる群から選択され； Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ベンジル、
Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択され； ｎは０〜５の整数である。］
【化８】 からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【化９】 である請求項３に記載の化合物。
【化１０】 である請求項５に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１８】
【化１１】 式中、Ａは
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１９】
【化１２】 からなる群から選択される二酸素化シクロペンタン部分であり； Ｘは
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３０】
【化１３】 式中、Ａは
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３１】
【化１４】 からなる群から選択される二酸素化シクロペンタン部分であり； Ｘは
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１２月８日（２０００．１２．８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３３】 Ｎは
【化１】 からなる群から選択され； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｓｉ（ＣＨ３）２ｔＢｕからなる群から
選択され； Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され； Ｒ３は、Ｈ、テトラヒドロピランおよびＳｉ（ＣＨ３）２ｔＢｕからなる群か
ら選択され； Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ベンジル、
Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択され； ｎは０〜５の整数である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３４】 本発明において化合物は好ましくは、以下の化学式によって表される化合物な
らびにその化合物の混合物およびその化合物の医薬的に許容される塩から選択さ
れる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３５】
【化２】 式中、Ａは
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３６】
【化３】 からなる群から選択される二酸素化シクロペンタン部分であり； Ｘは
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５５】 本発明の第５の実施態様は、哺乳動物における骨形成速度の向上方法であって
、処置を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の本発明の化合物を投与する
段階を有する方法である。 本発明の別の実施態様は、医薬的に許容される担体とともに、許容される骨形
成促進および骨吸収阻害量の前記の本発明の化合物もしくはその化合物の混合物
またはその化合物の医薬的に許容される塩を含む、骨形成促進・骨吸収阻害薬医
薬組成物である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/00 Ａ６１Ｐ 19/00 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 // Ａ６１Ｋ 31/663 Ａ６１Ｋ 31/663 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハン，ヨンシン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 リユエル，ルジアン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ヤング，ロバート・エヌ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA34 MA01 MA04 NA14 ZA51 ZA67 ZA96 ZA97 ZB15 ZB26 ZC08 4H050 AA01 AA03 AB20 AB27

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記からなる群から選択される化合物ならびに該化合物の混
    合物および該化合物の医薬的に許容される塩。 【化１】 ［式中、Ａは 【化２】 からなる群から選択される二酸素化シクロペンタン部分であり； Ｍは 【化３】 からなる群から選択され； Ｎは 【化４】 からなる群から選択され； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＳｉ（ＣＨ３）２ｔＢｕからなる群
    から選択され； Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され； Ｒ３は、Ｈ、ＴＨＰおよびＳｉ（ＣＨ３）２ｔＢｕからなる群から選択され； Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ベンジル、
    Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択され； ｎは０〜５の整数である。］
  2. 【請求項２】 下記化学式によって表される化合物ならびに該化合物の混合
    物および該化合物の医薬的に許容される塩。 【化５】 ［式中、Ａは 【化６】 からなる群から選択される二酸素化シクロペンタン部分であり； Ｍは 【化７】 からなる群から選択され； Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよびＳｉ（ＣＨ３）２ｔＢｕからなる群
    から選択され； Ｒ２は、ＨおよびＣ１〜Ｃ１０アルキルからなる群から選択され； Ｒ３は、Ｈ、ＴＨＰおよびＳｉ（ＣＨ３）２ｔＢｕからなる群から選択され； Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、フェニル、ベンジル、
    Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択され； ｎは０〜５の整数である。］
  3. 【請求項３】 Ｍが、 【化８】 からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｍが、 【化９】 である請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ｎがゼロであり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれＨである請求項
    ４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａが 【化１０】 である請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１およびＲ３がＨである請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ２がｎ−Ｃ５Ｈ１１である請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物および医薬的に
    許容される担体を含む医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 哺乳動物における骨吸収の阻害方法であって、処置を必要
    とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段
    階を有する方法。
  11. 【請求項１１】 前記哺乳動物がヒトである請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 骨吸収に関連する哺乳動物での疾患状態の治療または該状
    態の罹患リスク低下方法であって、該哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１
    に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  13. 【請求項１３】 前記哺乳動物がヒトである請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記疾患状態が、骨粗鬆症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆
    症、ページェット病、骨代謝異常亢進、歯囲疾患、歯消失、骨折、慢性関節リウ
    マチ、補綴具周囲骨溶解、骨形成不全症、転移骨疾患、悪性腫瘍の高カルシウム
    血症および多発性骨髄腫からなる群から選択される請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記疾患状態が、骨粗鬆症または糖質コルチコイド誘発骨
    粗鬆症である請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 哺乳動物における骨折治癒速度の上昇方法であって、処置
    を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与す
    る段階を有する方法。
  17. 【請求項１７】 哺乳動物における骨移植奏功率の向上方法であって、処置
    を必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与す
    る段階を有する方法。
  18. 【請求項１８】 哺乳動物における骨形成速度の向上方法であって、処置を
    必要とする哺乳動物に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する
    段階を有する方法。
  19. 【請求項１９】 骨吸収に関連する哺乳動物での疾患状態の治療または該状
    態の罹患リスク低下；あるいは哺乳動物における骨折治癒速度の上昇；あるいは
    骨移植奏功率の向上；あるいは哺乳動物における骨形成速度の向上のための医薬
    品製造における、請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物または該化合物の
    混合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩の使用。
  20. 【請求項２０】 骨吸収に関連する哺乳動物での疾患状態の治療または該状
    態の罹患リスク低下；あるいは哺乳動物における骨折治癒速度の上昇；あるいは
    骨移植奏功率の向上；あるいは哺乳動物における骨形成速度の向上に使用される
    、請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物または該化合物の混合物あるいは
    該化合物の医薬的に許容される塩。
  21. 【請求項２１】 抗骨粗鬆症薬としての、請求項１ないし８のいずれかに記
    載の化合物または該化合物の混合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩の
    使用。
  22. 【請求項２２】 医薬的に許容される担体とともに、許容される骨形成促進
    および骨吸収阻害量の請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物もしくは該化
    合物の混合物または該化合物の医薬的に許容される塩を含む、骨形成促進・骨吸
    収阻害薬医薬組成物。
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