KR0171570B1 - N-헤테로사이클릭프로필리덴-1,1-비스포스폰산,이의제조방법및약제학적조성물 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

N-헤티로사이클릭 프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
본 발명은 사람과 가축 치료에 유용한 지금까지 공지되지 않은 화합물, 약제학적으로 허용되는 염, 신규한 당해 화합물의 제조방법, 신규한 화합물을 함유하는약제학적 조성물, 조성물의 용량 단위 및 당해 조성물 및 용량 단위를 사용하여 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 화합물은 하기 일반식(I)의 화합물이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1내지 R8은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 직쇄 또는 측쇄상 지방족 C1-C10탄화수소 라디칼을 나타낸다.
또한, R3은 R1또는 R5와 함께 하나 이상의 C1-C4알킬 라디칼에 의해 치환될 수 있는 포화 지방족 5원, 6원 또는 7원 환을 형성할 수 있다.
특히, R1내지 R8은 수소 또는 C1-C4알킬을 나타낸다.
본 발명은 가능한 모든 입체이성체 형태의 일반식(I)의 화합물 뿐만 아니라 이의 혼합물을 포함한다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 또한 사염기성 산이며 따라서 염기와 일염기성, 이염기성, 삼염기성 및 사염기성 염을 형성하는 일반식(I)의 화합물의 염에 관한 것이다. 약제학적으로 허용되는 무독성 염기에 의해 형성되는 염의 예로서는, 예를 들면, 트리에틸아민 등의 저급 알킬아민, 예를 들면, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민 등의 저급 알칸올아민, 프로카인, 예를 들면, 디사이크리로헥실아민 등의 사이클로알킬아민, 예를 들면, N-메틸벤질아민, N-에틸벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 또는 디벤질아민 등의 벤질아민 및, 예를 들면, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등의 헤테로사이클릭아민과 같은 적절한 무독성 아민과 암모니아의 염 뿐만 아니라 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘염과 같은 알카리 금속염 및 알카리 토금속염을 언급할 수 있다.
상기한 이외에, 생체 내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르도 또한 관련될 수도 있다. 사염기산인 일반식(I)의 화합물은 일에스테르, 이에스테르, 삼에스테르 또는 사에스테르를 형성할 수 있다.
이러한 에스테르-형성 잔기의 예에는 디알킬아미노알킬, 아세토닐 및 메톡시메틸 뿐만 아니라 탄소수 3 내지 6의 알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1(알카노일옥시)에틸, 탄소수 4 내지 6의(알콕시카복실옥시)에틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)메틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, γ-부티록락톤-4-일, (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 및 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌--4-일)메틸이 있다.
다수의 비스포스폰산 유도체가 본 분야에서 사용되는 것으로 공지되어 있다. SU 제10012300호에는 1-하이드록시-3-(4'-모르포리닐)-프로필리덴-1,1-비스포스폰산 및 1-하이드록시-3-(1'피페리딜)-프로필리덴-1,1-비스포스폰사의 제조방법이 기재 되어 있으며, 착화합물 형성제로서의 이러한 화합물의 가능한 용도와 칼슘 대사에 영향을 미치는 약제의 제조시의 이러한 화합물의 가능한 용도가 언급되어 있다.
무기질 평형(balancd)을 일저하게 유지하는 순수한 효능으로서 정상적인 뼈는 칼슘의 재흡수와 재침착을 일정하게 겪는 살아있는 세포이다. 이러한 이원적 과정을 통상적으로 뼈 교체(bone turnover)라고 한다. 정상적으로 성장하는 뼈에서는, 무기질 침착이 무기질 재흡수를 초과하는 반면, 특정한 병적 상태에서는, 뼈 흡수(bone resorption)가 뼈 침착을 초과하여, 예를 들어 악성 종양 또는 1차 상피소체 기능항진증으로 인한 과칼슘혈증 또는 골다공증을 유발시킨다. 다른 병적 상태에서는, 비정상적으로 높은 뼈 흡수에 따른 비정상적인 칼슘 침착으로 인한, 예를 들면, 골 관절염, 류마티스성 관절염, 신장 또는 방광 결석, 아테롬성 동맥경화증 및 파제트병(paget's disease)을 유발시키는 칼슘 침착이 바람직하지 않은 양과 부위에서 일어날 수 있다.
본 발명의 화합물은 뼈 흡수를 감소시킴으로써 뼈의 양(bone mass)을 증가시킬 수 있다. 뼈의 양의 증가는 경골 골간단 중량의 증가로 측정한다.
래트 실험에서 본 발명의 화합물이 경골 골간단 중량을 증가시키는데 놀라운 효능이 있음을 알 수 있다. 하기의 표로부터 실시예 2(EB 1053, 일반식 I, R1-R8=H)의 화합물을 피하투여함으로써 경골 골간단의 중량과 칼슘 함량 둘다를 상당히 증가시킬 수 있음을 알 수 있다. EB 1053을 최근에 2차 가장 활성인 비스포스포네이트로서 시판되고 있는 APC(3-아미노-1-하이드록시-프로필리덴-1,1-비스포스폰산)와 비교한다(에티드로네이트-1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스폰산은 다년간 시판되고 있다.)
Figure kpo00002
스튜던츠 t-시험에 의한 통계적 분석.
n.s = 유의적이지 않음.
표에서 EB 1053 APD보다 상당히 효능이 있음을 알 수 있다. 또한, 래트 실험에서 EB 1053이 APD보다 독성이 적음을 알 수 있다. 또한, EB 1053은 APD보다 양호한 치료율을 나타낸다.
본 화합물의 효능이 커서 추가로 유리한 점은 필요한 용량 수준이 낮아서 비스포스포네이트를 다량으로 투여하는 경구 투여와 종종 관련이 있는 위장 불쾌감을 덜 유발시킬 수 있다는 점이다.
또한, 본 화합물의 효능이 크기 때문에, 또 다른 투여 경로, 예를 들면, 비내 또는 경피 투여에 특히 적절하다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(IV)의 화합물을 수득하고, 이를 R가 H인 상응하는 유리산으로 가수분해시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식에서, R1내지 R8은 위에서 정의한 바와 같고, R9는 저급 알킬 라디칼이다.
이어서 유리산을 아인산 및 옥시염화인 또는 삼염화인과 반응시킨 다음, 수성 가수분해시켜 일반식(I)의 화합물을 수득한다.
본 화합물은, 위에서 언급한 바와 같이, 골다공증, 류마티스성 관절염과 기타의 관절염 질환, 아테롬성 동맥경화증, 악성 종양 또는 1차 상피소체 기능항진증으로 인한 과칼슘혈증, 파제트병 및 비정상적인 칼슘 평형에 기인하는 기타 질환의 치료에 유용한 약제학적 조성물에 사용할 수 있다.
본 화합물은 또한 치약에 사용하여 치석 형태의 칼슘 침착을 방지하거나 산용해로 인한 칼슘 재흡수를 방지할 수 있다.
치료학적 효과용으로 필요한 일반식(I)의 화합물(이하, 활성 성분이라고 한다)의 양은 물론 특정 화합물, 투여 경로 및 치료하는 포유동물 등에 따라 변화한다. 일반식(I)의 화합물의 적절한 용량은 체중 kg당 0.001 내지 15mg이며, 바람직한 투여량은 비경구 투여로 0.008 내지 0.3mg/kg 체중/일이며, 경구 투여로 0.1 내지 10mg/kg 체중/일이다.
순수한 화합물로서 활성 성분을 단독으로 투여할 수 있지만, 약제학적 제형으로 제공하는 것이 바람직하다. 편리하게는, 활성 성분은 제형의 0.01% 내지 99.9중량%를 포함한다. 편리하게는, 제형의 용량 단위는, 비경구 투여의 경우에는 0.25 내지 16mg의 활성 성분을 함유하고, 경구 투여의 경우에는 3 내지 600mg의 활성 성분을 함유하며, 용량 단위는 1일 1회 또는 수회 또는 적절한 간격(일별, 주별 또는 월별)으로 투여한다.
제형은 경구, 직장, (피하내, 근육내 및 정맥내를 포함하는)비경구, 비내, 경피 또는 국소 투여에 적절한 형태인 것을 포함한다.
경구 투여에 적절한 본 발명의 제형은 예정량의 활성 성분을 함유하는 캅셀제, 향낭제, 정제 또는 로젠지제로서의 분리 단위형; 산제 또는 입제형; 액제 또는 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 현탁제형; 또는 수중제 유제 또는 유중수 유제형일 수 있다. 활성 성분은 또한 거환, 지약 또는 페이스트형일 수 있다.
직장 투여의 제형은 활성 성분과 코코아 버터 등의 담체를 함유하는 좌제형 또는 관장형일 수 있다.
비경구 투여에 적절한 제형은 편리하게는 활성 성분의 수성 멸균 제제를 포함하며, 이는 바람직하게는 수용체의 혈액과 등장성이다.
비내 투여용 제형은 임의로 흡수 촉진제(예: 나트륨 타우로-24,25-디하이드로-푸지데이트)를 함유하는 고체, 액체 또는 반액체형일 수 있다.
조성물은 추가로 상기한 병적 상태를 치료하는데에 통상적으로 사용하는 기타의 치료학적 활성 화합물, 예를 들면, 비타민 D2및 D3및 하이드록실화 유도체(D: 1α-하이드록시-비타민 D3, 1α-하이드록시-비타민 D2, 1α,25-디하이드록시-비타민 D3, 1α,25-디하이드록시-비타민 D2), 칼시토닌(사람, 돼지 또는 연어), 미트라마이신, 불화나트륨, 에스트로겐 및 비-스테로이드 소염제(예: 아세틸살리실산, 인도메타신 및 나프로신)를 함유할 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 화합물은 위에서 언급한 병적 상태 중의 한 가지 질환을 겪는 환자에게 매일 또는 주기적으로 용량으로(성인용) 250μg 내지 600mg 투여한다.
지금부터 하기위 비제한적인 실시예로 본 발명은 추가로 설명한다.
[3-(1'피롤리디닐)-프로판산, 하이드로클로라이드]
에틸 3-(1'-피롤리디닐)-프로파노에이트(102.6g)와 6N 염산(340ml)의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 냉각시키고, 진공속에서 증발 건조시킨 다음, 잔사를 빙초산 용해시키고, 용액을 진공 속에서 증발시킨다. 결정성 잔사를 빙초산과 함께 교반하고, 여과한 다음, 빙초산과 에테르로 세척한다. 진공 속에서 건조시켜 분석적으로 순수한 표제 화합물을 수득한다.
융점: 175 내지 177℃
[실시예 2]
[1-하이드록시-3-(1'-피롤리디닐)-프로필리덴-1,1-비스포스폰산(EB 1053)]
아인산(27.5g)을 옥시염화인(30.7ml)에 용해시키고, 3-(1'-피롤리디닐)-프로판산, 하이드로클로라이드(30g)을 가한다. 혼합물을 100℃로 서서히 가열하여 염화수소 가스를 날려보내고, 온도를 2시간 동안 유지한다. 반응 혼합물(포옴)을 물(178ml)로 처리하고, 3시간 동안 환류시킨다. 냉각시키고, 진공속에서 증발 건조 시킨 다음, 잔사를 물(35ml)에 용해시키고, 메탄올(90ml)을 가하여 결정화시킨다. 냉각시키고, 여과한 다음, 무색 결정체 생성물을 메탄올과 에테르로 세척하고, 진공 속에서 건조시킨다.
융점: 235℃(분해)
Figure kpo00006
[실시예 3]
[이나트륨 1-하이드록시-3-(1'-피롤리디닐)-프로피리덴-1,1-비스포스포네이트, 3수화물]
2N 수산화나트륨(103.7ml)을 물(120ml) 속에서 교반된 1-하이드록시-3-(1'-피롤리디닐)프로필리덴-1,1-비스포스폰산(30g)의 현탁액에 가한다. 생성된 용액에 에탄올(225ml)을 교반하면서 가하여 결정성 침전물을 수득한다. 결정을 여과하여 수집하고, 에탄올로 세척한 다음, 공기 속에서 건조시킨다.
Figure kpo00007
[실시예 4]
[3-(3'-메틸-1'-피롤리디닐)-프로판산, 하이드로클로라이드]
3-메틸프롤리딘(45ml)을 서서히 교반하면서 메틸 아크릴레이트(50ml)에 가한다. 발열반응이 끝나면, 생성물을 진공 속에서의 증류시킨다.
순수한 메틸 3-(3'-메틸-1'-피롤리디닐)-프로파노에이트를 과량의 20% 염산으로 3시간 동안 환류시킨다. 진공속에서 증발 건조시키고, 아세톤과 교반하여 무색 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00008
[실시예 5]
[1-하이드록시-3-(3'-메틸-1'-피롤리디닐)-프로필리덴-1,-비스 포스폰산]
3-(3'-메틸-1'-피롤리디닐)-프로판산, 하이드록클로라이드(9.6g)와 아인산(8g)을 투명한 용액이 형성될 때까지 140℃에서 가열한다. 80℃로 냉각시킨 다음, 삼염화인(15ml)의 적가하고, 생성된 혼합물을 85 내지 90℃에서 밤새 가열한다. 과량의 삼염화인을 진공 속에서 제거하고, 잔사를 4시간 동안 물(60ml)로 환류시킨다. 용매를 진공 속에서 제거한 다음, 잔사를 에탄올로부터 결정화하여 융점이 225℃(분해)인 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
[실시예 6]
[3-(2'-메틸-1'-피롤리디닐)-프로판산, 하이드로클로라이드]
에틸 3-(2'-메틸-1'-피롤리디닐)-프로파노에이트(110g) 와 6N 염산(350ml)의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 냉각시키고, 진공 속에서 증발 건조시킨 다음, 자사를 아세톤으로 교반하여 융점이 144 내지 145℃인 무색 결정 형태의 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00011
[실시예 7]
[1-하이드록시-=3-(2'-메틸-1'-피롤리디닐)-프로필리덴-1,1-비스포스폰산]
당해 화합물을 실시예 5에 기재한 방법에 따라 3-(2'-메틸-1-피롤리디닐)-프로판산, 하이드로클로라이드로부터 제조한다. 에탄올로부터 결정화하여 융점이 230℃(분해)인 표제 화합물을 수득한다.
Figure kpo00012
[실시예 8]
실시예 4의 3-메틸피롤리딘을 적절한 모노-, 디-또는 트리알킬-치환된 피롤리딘으로 대체하고 본 명세서에 기재한 방법에 따라 다음에 언급하는 화합물을 제조한다. 2,5-이치환된 피롤리딘의 경우, 메틸 아크릴레이트와 서서히 반응하므로, 수시간 동안 가열할 필요하 있을 수 있다. 이렇게 제조된 중간체는 실시예 2 또는 실시예 5에 기재한 방법을 사용하여 하기의 비스포스폰산으로 변형시킨다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018

Claims (7)

  1. 다음 일반식(I)의 화합물 및 이의 염.
    Figure kpo00019
    R1내지 R8은 동일하거나 상이하며, 수소 또는 직쇄 또는 측쇄상 지방족 C1-C10탄화수소 라디칼을 나타내고, R3은 R1또는 R5와 함께 하나 이상의 C1-C4알킬 라디칼에 의해 치환될 수 있는 포화 지방족 5원, 6원 또는 7원 환을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1내지 R8이 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 C1-C4알킬을 나타내는 화합물.
  3. 제1항에 있어서 일반식(I)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 무독성 염기와의 염으로서, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 및, 암모니아 또는 적합한 무독성 아민과의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염.
  4. 제1항에 있어서, 1-하이드록시-3-(1'-피롤리디닐)-프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 1-하이드록시-3-(3'-메틸-1'-피롤리디닐)-프로필리덴-1,1-비스포스폰산, 1-하이드록시-3-(2'-메틸-1'-피롤리디닐)-프로필리덴-1,1-비스포스폰산 및 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 1-하이드록시-3-(1'-피롤리디닐)-프로필리덴-1,1-비스포스폰산의 이나트륨인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 1-하이드록시-3-(1'-피롤리디닐)-프로필리덴-1,1-비스포스폰산의 이나트륨의 3수화물인 화합물.
  7. 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 수득하고, 이를 R9가 H인 상응하는 유리 산으로 가수분해시킨 다음, 유리 산을아인산 및 옥시염화인 또는 삼염화인과 반응시키고, 이어서 수성 가수분해시켜 목적하는 일반식(I)의 화합물을 수득하고, 당해 최종 생성물을 그 자체로서 또는 제1항에서 정의한 바와 같은 염으로서 회수함으로써, 제1항의 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    상기식에서, R1내지 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고, R9는 저급 알킬 라디칼이다.
KR1019890702182A 1988-04-07 1989-03-29 N-헤테로사이클릭프로필리덴-1,1-비스포스폰산,이의제조방법및약제학적조성물 KR0171570B1 (ko)

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