DK169677B1 - N-heterocykliske propyliden-1,1-bisphosphonsyrer og salte deraf, deres fremstilling, farmaceutisk præparat indeholdende disse, og deres anvendelse - Google Patents

Description

i DK 169677 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte forbindelser, som er værdifulde i den humane og veterinære behandling, farmaceutisk acceptable salte af, fremgangsmåder til fremstilling af, samt farmaceutiske præparater indeholdende de nævnte nye forbindelser.

5 Forbindelserne ifølge opfindelsen har formlen I

R3 T R1 rOl^C POÆ 10 R5^ V-ch2—ch2—c-oh i r^8 R' R8 1 o i hvilken R -R er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller en lige eller 3 15 forgrenet alifatisk crcio hydrokarbongruppe, og i hvilken R sammen med enten R^ eller R^ eventuelt danner en mættet alifatisk 5-, 6- eller 7-leddet ring, som eventuelt er substitueret med en eller flere C j -C^-alkylgrupper.

RJ-R^ betyder især hydrogen eller Cj-C^-alkyl.

Opfindelsen omfatter alle mulige stereoisomere former af forbindelser 20 med formlen I.

Som nævnt ovenfor, angår opfindelsen også salte af forbindelserne med formlen I, som er tetrabasiske syrer og således danner mono-, di-, tri- og tetra-basiske salte med baser. Som eksempler på salte som er dannet med farmaceutisk acceptable, ugiftige baser kan nævnes alkalimetalsalte og jordalkalimetal-25 salte, såsom lithium-, natrium-, kalium-, magnesium- og calciumsalte, såvel som salte med ammoniak og egnede ugiftige aminer, såsom lavere alkylaminer, fe triethylamin, lavere alkanolaminer, fe diethanolamin eller triefhanolamin, proca-in, cykloalkylaminer, fe dicyklohexylamin, benzylaminer, fe N-methylbenzyl-amin, N-ethylbenzylamin, N-benzyl^-phenethylamin, Ν,Ν’-dibenzylethylendi- DK 169677 B1 2 amin eller dibenzylamin, og heterocykliske aminer, fx morpholin, N-ethylpiperi-din og lignende.

Forbindelserne med formlen I kan også danne in vivo let hydrolyserbare estre. Da de er tetrabasiske syrer, kan de danne mono-, di-, tri- eller tetraestre.

5 Eksempler på sådanne esterdannende remanenser er alkanoyloxymethyl med tre til seks karbonatomer, l-(alkanoyloxy)ethyl med fire til syv karbonato-mer, l-methyl-l-(alkanoyloxy)ethyl med fem til otte karbonatomer, alkoxykar-bonyloxy)ethyl med fire til seks karbonatomer, l-(alkoxykarbonyloxymethyl med fire til syv karbonatomer, 1 -methyl-1 -(alkoxykarbonyloxy)ethyl med fem 10 til otte karbonatomer, 3-phthalidyl, 4-crotonolactonyl, y-butyrolacton-4-yl, (2--oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl og (5-phenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl såvel som dialkylaminoalkyl, acetonyl og methoxymethyl.

En række bisphosphonsyrederivater er kendte til anvendelse indenfor det 15 aktuelle område. SU patentskrift nr. 1002300 beskriver fremstillingen af 1-hy-droxy-3-(4’-morpholinyl)-propyliden-l,l-bisphosphonsyre og l-hydroxy-3-(r-piperidyl)-propyliden-l,l-bisphosphonsyre og omtaler den mulige anvendelse af disse forbindelser som komplexdannende stoffer og til fremstillingen af medikamenter, som påvirker calciummetabolismen. Patentet beskriver ikke andre hete-20 rocyklisk substituerede forbindelser, og altså heller ikke de foreliggende pyr-rolidinylsubstituerede derivater med formlen I. Hvis man sammenligner aktiviteten af en forbindelse ifølge dette patent (der indeholder en piperidyl-substituent, nedenfor omtalt som SL 2333) med den tilsvarende forbindelse, der kun afviger ved i stedet for piperidyl at være substitueret med pyrrolidinyl (denne forbin-25 delse er betegnet som EB 1053), vil man konstatere, at EB 1053 og SL 2333 er nogenlunde lige stærke med hensyn til at hindre knogleresorptionen, men at EB 1053 har lavere generel toksicitet og en mindre evne til at hindre ny knogledannelse. I modsætning til SL 2333 viser EB 1053 ingen tegn på uheldig indflydelse på knoglemineraliseringsprocesserne.

DK 169677 B1 3

Normale knogler er levende væv, som konstant undergår resorption og genafsætning af calcium, idet nettoeffekten er, at der opretholdes en konstant mineralbalance. Den dobbelte proces omtales almindeligvis som "knogleomsætning". I normale, voksende knogler overstiger mineralafsætningen mineralre-5 sorptionen, medens knogleresoiptionen overstiger knogleafsætningen ved visse patologiske tilstande, resulterende i osteoporose eller i hypercalcæmi, fe som følge af ondartede lidelser eller primær hyperparathyroidisme. Under andre patologiske tilstande kan calciumafsætningen finde sted i uønskede mængder og på uønskede steder, hvilket fører til fe osteoarthritis, rheumatoid arthritis, nyre- og 10 blæresten, atherosclerosis og Paget’s sygdom, som er en kombination af en u-normal stor knogleresorption efterfulgt af en unormal calciumafsætning.

.. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan forøge knoglemassen ved at reducere knogleresorptionen. Forøgelsen af knoglemassen måles ved forøgelsen af vægten af tibiametafysen.

15 Eksperimenter med rotter har vist, at forbindelserne ifølge den forelig gende opfindelse har en overraskende, udtalt forøgende effekt på vægten af tibiametafysen. Nedenstående tabel viser, at både vægten og calciumindholdet af tibiametafysen kan forøges betragteligt ved subkutan indgift af forbindelsen i Eksempel 2 (EB 1053, formel I, R*-R^ = H). EB 1053 sammenlignes med APD 20 (3-amino-l-hydroxy-propyliden-l,l-bisphosphonsyre), som for nylig er blevet tilgængelig som det andet og mest aktive bisphosphonat på markedet (Etidronat - 1-hydroxyethyliden-1,1-bisphosphonsyre har været på markedet en række år).

DK 169677 B1 4

Calcium

Forbin- Dosis Tibia-metafysevægt mg/metafyse 5 delse /zmol/kg/dag % ændring sammen- % ændring s.c. lignet med kontrol sammenlignet (7 dage) med kontrol EB 1053 1,6 +50 pcO.OOl +62 pcO.OOl 10 0,16 +44 p<0.001 +64 p<0.005 0,016 +24 p<0.001 +25 p<0.001 15 0,0016 + 3 i.s. + 2 i.s.

APD 1,6 +24 pcO.OOl +29 p<0.05 20 0,16 +12 i.s. +18 i.s.

statistisk analyse ved Students t-test, 25 i.s. = ikke signifikant

Det ses fra tabellen, at EB 1053 er betydeligt stærkere virkende end APD. Desuden har eksperimenter med rotter vist, at EB 1053 er mindre giftig end APD. EB 1053 har således et bedre terapeutisk index end APD.

30 En yderligere fordel ved den stærke virkning af de foreliggende forbin delser er, at de lave dosisniveauer, som kræves giver en mindre sandsynlighed for gastro-intestinale gener, som undertiden er forbundet med oral indgift af store doser af bisphosphonater.

Den udtalte virkning af forbindelserne gør dem også særligt egnede til 35 alternative indgivelsesveje, fe intranasal eller transdermal indgift.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at en forbindelse-med formlen II

DK 169677 B1 5 R3 f R1

. 4A

m π R7 R8 10 1 8 i hvilken R -R har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en forbindelse, med formlen ΠΙ 15 ch2=ch—coor9 m o

i hvilken R er en lavere alkylgruppe, hvorved der dannes en forbindelse med den almene formel IV

20 R3 'f R1

R5 N—CH2—CH2—COOR9 IV

25 R R8 som efterfølgende hydrolyseres til den korresponderende frie syre (R^ = H), hvorefter den frie syre omsættes med fosforsyre og enten fosforoxychlorid eller fosfortrichlorid, efterfulgt af vandig hydrolyse, hvorved der fremstilles en for-30 bindelse med formlen Is som om ønsket omdannes til et salt deraf.

DK 169677 B1 6

Forbindelserne ifølge opfindelsen er som ovenfor nævnt beregnet til anvendelse i farmaceutiske præparater, som er anvendelige til behandling af osteo-porose, rheumatoid arthritis og andre arthritiske sygdomme, atherosclerose, hy-percalcemi som følge af ondartede lidelser og primær hyperparathyroidisme, 5 Paget’s sygdom og andre tilstande med en unormal calciumbalance.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de indeholder en effektiv mængde af en eller flere af forbindelserne med formlen I sammen med farmaceutisk acceptable, ugiftige bærere og/eller hjælpestoffer.

10 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også anvendes i tandpasta til hin dring af calciumaflejring i form af tandsten eller beskyttelse mod calciumopløs-ning som følge af syreangreb.

Den nødvendige mængde af en forbindelse med formlen I (i det efterfølgende betegnet som den aktive bestanddel) til opnåelse af terapeutisk virk-15 ning vil naturligvis afhænge af den givne forbindelse, indgivelsesvejen og den patient, som er under behandling. En hensigtsmæssig dosis af en forbindelse med formlen I er 0,001 til 15 mg pr. kilogram legemsvægt, idet den foretrukne dosis er 0,008 - 0,3 mg/kg legemsvægt/dag ved parenteral indgift og 0,1 - 10 mg/kg legemsvægt/dag ved oral indgift.

20 Selv om det er muligt at indgive en aktiv bestanddel som sådan, er det undertiden foretrukket at give den som en farmaceutisk formulering. Den aktive bestanddel udgør hensigtsmæssigt fra 0,01 til 99,9 vægtprocent af formuleringen. Dosisenheder af en formulering indeholder hensigtsmæssigt 0,25 - 16 mg af den aktive bestanddel, når den gives parenteralt, og 3 - 600 mg, når det gives 25 oralt, idet de nævnte dosisenheder indgives én eller flere gange dagligt, eller med passende mellemrum (dage, uger eller måneder).

Formuleringerne omfatter sådanne, som er i en form, der er egnet til oral, rektal, parenteral (herunder subkutan, intramuskulær og intravenøs), nasal, transdermal eller topisk indgift.

DK 169677 B1 7

Formuleringer ifølge den foreliggende opfindelse, som er egnede til oral indgift, kan være i form af adskilte enheder, såsom kapsler, breve, tabletter eller pastiller, som hver indeholder en forudbestemt mængde af den aktive bestanddel; i form af et pulver eller granuler, i form af en opløsning eller en suspension 5 i en vandig væske eller en ikke-vandig væske; eller i form af en olie-i-vand-e-mulsion eller en vand-i-olie-emulsion. Den aktive substans kan også være i form af en bolus, latværge eller pasta.

Formuleringer til rektal indgift kan være i form af et suppositorium indeholdende den aktive bestanddel og en bærer, såsom kokossmør, eller i form 10 af et lavement

Formuleringer, som er egnede til parenteral indgift omfatter fortrinsvis en steril vandig præparation af den aktive bestanddel, som fortrinsvis er isoto-nisk med modtagerens blod.

Formuleringer til nasal indgift kan være i fast, flydende eller tyktflyden-15 de form, efter valg sammen med en absorptionsforøger (e.g. natriumtauro-24,25--hydrofusidat).

Præparaterne kan yderligere indeholde andre terapeutisk aktive forbindelser, som almindeligvis anvendes ved behandlingen af de ovenfor nævnte patologiske tilstande, fe vitamin D2 og Dg og hydroxylerede derivater, fe la-hy-20 droxy-vitamin Dg, Ια-hydroxy-vitamin D2, 1 a,25-dihydroxy-vitamin Dg, la,25-dihydroxy-vitamin D2, calcitonin (human, svine- eller lakse-), mitramy-cin, natriumfluorid, østrogener og ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler, fe acetylsalicylsyre, indomethacin og naprosyn.

Forbindelserne ifølge opfindelsen indgives til en patient, som lider af en 25 af de ovenfor nævnte patologiske tilstande i en daglig eller intermitterende dosis (til voksne) fra 250 pg - 600 mg.

Opfindelsen beskrives nærmere i de følgende Eksempler: DK 169677 Bl 8

Eksempel 1 3-ί 1 ’-PvrrolidinvlVpropansvre. hvdrochlorid

En blanding af 102,6 g ethyl 3-(r-pyrrolidinyl)-propanoat og 340 ml 6 N saltsyre kogtes under tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling og inddampning 5 til tørhed i vakuum, opløstes remanensen i iseddikesyre, og opløsningen ind-dampedes i vakuum. Den krystallinske remanens omrørtes med iseddikesyre, filtreredes og vaskedes med iseddikesyre og ether. Tørring i vakuum gav den analytisk rene titelforbindelse. Smp. 175-177°C.

10 Eksempel 2 1 -Hvdroxv-3-(T -nvrrolidinvlVproDvliden-1.1 -bisphosphon-svre (ΈΒ 1053) 27,5 g Fosforsyre opløstes i 30,7 ml fosforoxychlorid, og 30 g 3-(Γ--pyrrolidinyl)-propansyre - hydrochlorid tilsattes. Blandingen opvarmedes lang-15 somt under hydrogenchloridgas udstrømning til 100°C, hvor temperaturen holdtes i 2 timer. Reaktionsblandingen (et skum) behandledes med 178 ml vand og kogtes under tilbagesvaling i 3 timer. Efter afkøling og inddampning til tørhed i vakuum, blandedes remanensen i 35 ml vand, og 90 ml methanol tilsattes indtil krystallisation. Efter afkøling og filtrering vaskedes det farveløse krystallinske 20 produkt med ethanol og ether og tørredes i vakuum.

Smp. 235°C (sønderdeling).

Mikroanalvse: Beregnet: C: 29,08, H: 5,99, N: 4,84, P: 21,42 Fundet: C: 28,93, H: 5,92, N: 4.91, P: 21.38 %-NMR (D2O, HDO = 4.66 ppm som reference): δ = 1,70-2,05 (m, 4H); 25 2,10-2,30 (m, 2H); 2,80-3,00 (m, 2H); 3,30-3,40 (t, 2H) og 3,45-3,65 (m, 2H) ppm.

13C-NMR (D20, absolut frekvens): δ = 25,56 (t, 2C), 32,33 (t, 1C), 54,11 (tt, 1C), 57,05 (t, 2C) og 74,79 (t, J = 140 Hz, 1C) ppm.

DK 169677 B1 9

Eksempel 3

Dinatrium-1 -hvdroxv-3-f 1 ’-pvrrolidinvlVpropvliden-1.1--bisphosphonat. trihvdrat 103,7 ml 2 N Natriumhydroxyd sattes til en omrørt suspension af 30 g 5 l-hydroxy-3-(l 5-pyrroIinyI)-propyliden-1,1-bisphosphonsyre i 120 ml vand. 225 ml Ethanol sattes under omrøring til den resulterende opløsning, hvorved man fik et krystallinsk bundfald. Krystallerne opsamledes ved filtrering, vaskedes med ethanol og lufttørredes.

Mikroanalvse: 10 Beregnet: C: 21,71 H: 5,47 N: 3,62 P: 16,00, H20: 13,96 Fundet: C: 21,66 H: 5,47 N: 3,61 P: 15,91, H20: 14,08 *H-NMR (D20, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 1,90 (bm, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,86 (bm, 2H), 3,29 (t, 2H), og 3,53 (bm, 2H) ppm.

13C-NMR (D20, absolut frekvens): δ = 20,72 (2C), 27,63 (1C), 49,62 (t, J = 7 15 Hz, 1C), 51,70 (2C) og 70,34 (t, J = 127 Hz, 1C) ppm.

Eksempel 4 3-Γ3 ’-Methvl-1 ’-pvrrolidinvlVoropansvre. hvdrochlorid 45 ml 3-Methylpyrrolidin sattes langsomt under omrøring til 50 ml 20 methylacrylat. Da den exotermiske reaktion var ophørt, destilleredes produktet i vakuum.

Det rene methyl-3-(3’-methyl-r-pyrrolidinyl)-propanoat kogtes under tilbagesvaling i 3 timer med et overskud af 20% saltsyre. Inddampning til tørhed i vakuum og omrøring med acetone gave titelforbindelsen som farveløse kry-25 staller. Smp. 163-164°C.

^H-NMR (NaOD, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 0,91 (d, 3H), 1,35 (m, IH), 1,96 (m, IH), 2,20 (m, 1 H), 2,32 (m, 3H), 2,70-2,90 (m, 4H) og 3,00 (m, IH) ppm.

DK 169677 B1 10 13C-NMR (NaOD, absolut frekvens): δ = 21,13 (q, 1C), 34,13 (d, 1C), 34,29 (t, 1C), 37,68 (t, 1C), 55,11 (t, 1C), 56,25 (t, 1C), 63,18 (t, 1C) og 182,64 (s, 1C) ppm.

5 Eksempel 5 l-Hvdroxv-3-(3 8 -methyl-1 5 -pvrrolidinvlVpropvliden-1.1--bisphosphonsvre 9,6 g 3-(3’-methyl-r-pyrrolidinyl)-propansyre, hydrochlorid og 8 g fosforsyre varmedes ved 140°C, indtil en klar opløsning dannedes. Efter af-10 køling til 80°C tilsattes dråbevis 15 ml fosfortrichlorid, og den resulterende blanding varmedes ved 85-90°C natten over. Overskydende fosfortrichlorid fjernedes i vakuum, og remanensen kogtes under tilbagesvaling med 60 ml vand i 4 timer. Efter fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum krystalliseredes remanensen fra ethanol, hvorved man fik titelforbindelsen med smeltepunkt 225°C (sønder-15 deling).

1H-NMR (NaOD, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 0,88 (d, 3H), 1,42 (m, IH), 2,00 (m, 3H), 2,20 (m, 1 H), 2,45 (m, IH), 2,90-3,20 (m, 5H) ppm. 13C-NMR (NaOD, absolut frekvens): δ = 20,63 (1C), 34,17 (1C), 34,32 (1C), 34,69 (1C), 54,84 (1C), 55,82 (1C), 62,66 (1C) og 77,56 (t, J = 135 Hz, 1C) 20 ppm.

Eksempel 6 3-f2’-Methvl-l ’-PvrrolidinvD-propansvre. hvdrochlorid

En blanding af 110 g ethyl-3-(2’-methyl-r-pyrrolidinyl)propanoat og 25 350 ml 6 N saltsyre kogtes under tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling og inddampning til tørhed i vakuum, omrørtes remanensen mecLacetone, hvorefter man fik titelforbindelsen i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 144-145°C.

DK 169677 B1 11 *H-NMR (D2O, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 1,31 (d, 3H), 1,60 (m, IH), 1,86-2,05 (m, 2H), 2,20 (m, 1 H), 2,73 (m, 2H), 2,95-3,15 (m, 2H), 3,32 (m, IH) og 3,55 (m, 2H) ppm.

5 Eksempel 7 l-Hvdroxv-3-(2 ’-methvl-1 ’ -pvrrolidinvlVnrop vliden-1.1 -bisphosphonsvre

Denne forbindelse fremstilledes fra 3-(2’-methyl-r-pyrrolidinyl)-pro-pansyre, hydrochlorid ved at følge den i Eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde. Krystallisation fra ethanol gav titelforbindelsen med smeltepunkt 230°C (sønder-10 deling).

1H-NMR (D2O, HDO = 4,66 ppm som reference): δ = 1,26 (d, 3H), 1,55 (m, IH), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,05-2,35 (m, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,30 (m, IH), 3,55-3,70 (m, 2H) ppm.

13C-NMR (D20, absolut frekvens): δ = 18,21 (1C), 23,73 (1C) 31,79 (1C), 15 33,54 (1C), 51,80 (1C), 55,98 (1C), 67,60 (1C), og 74,27 (t, J = 141 Hz, 1C) ppm.

Eksempel 8

De nedenfor nævnte forbindelser fremstilles ved at erstatte 3-methylp-20 yrrolidin i Eksempel 4 med den passende mono-, di- eller trialkylsubstituerede pyrrolidin og følge de deri beskrevne fremgangsmåder. For 2,5-disubstituerede pyrrolidiner er reaktionen med methylacrylat langsom og kan kræve adskillige timers opvarmning. De således fremstillede mellemprodukter omdannes derefter til følgende bisphophonsyrer under anvendelse af de i Eksempel 2 eller Eksem-25 pel 5 beskrevne fremgangsmåder: l-Hydroxy-3-(2’,3 ’-dimethyl-r-pyrrolidinyl)-propylidin--1,1 -bisphosphonsyre; 1 -Hydroxy-3-(2 ’,4 ’-dimethyl-1 ’-pyrrolidmyl)-propylidin-30 -1,1-bisphosphonsyre; DK 169677 B1 12 l-Hydroxy-3-(2’,5 ’-dimethyl-1 ’-pyrrolidinyl)-propylidin--1,1 -bisphosphonsyre; l-Hydroxy-3-(2’,2’-dimethyl-r-pyrrolidinyl)-propylidin--1,1 -bisphosphonsyre; 5 l-Hydroxy-3-(3 ’,3 ’-dimethyl-1 ’-pyrrolidinyl)-propylidin--1,1 -bisphosphonsyre; l-Hydroxy-3-(3 ’,4’-dimethyl-l’-pyrrolidmyl)-propylidin--1,1 -bisphosphonsyre; l-Hydroxy-3-(2’,2’,3 ’-trimethyl-1 ’-pyrrolidinyl)-propyl-10 idin-1,1 -bisphosphonsyre; 1 -Hydroxy-3-(2 ’,2 ’,4 ’-trimethyl-1 ’-pyrrolidinyl)-propyl-idin-1,1 -bisphosphonsyre; l-Hydroxy-3-(2’,2’,5’-trimethyl-r-pyrrolidinyl)-propyl-idin-1,1 -bisphosphonsyre; 15 l-Hydroxy-3-(2’,3’,5’-trimethyl-r-pyrrolidinyl)-propyl-idin-1,1 -bisphosphonsyre; l-Hydroxy-3-(2’,4’,4’-trimethyl-r-pyrrolidinyl)-propyl-idin-1,1 -bisphosphonsyre; 1 -Hydroxy-3 -(2 ’-ethyl-1 ’ -pyrrolidinyl)-propylidin-1,1-20 -bisphosphonsyre; l-Hydroxy-3-(3’-ethyl-l’-pyrrolidinyl)-propylidin-l,l- -bisphosphonsyre; l-Hydroxy-3-(3 ’,3 ’-diethyl-1 ’-pyrrolidinyl)-propylidin--1,1 -bisphosphonsyre; 25 l-Hydroxy-3-(3 ’,4’-diethyl-l ’-pyrrolidinyl)-propylidin- -1,1 -bisphosphonsyre; l-Hydroxy-3-(2’,3 ’,4’-triethyl-l ’-pyrrolidinyl)-propyl-idin-1,1 -bisphosphonsyre; 1 -Hydroxy-3 -(2 ’ -propyl-1 ’-pyrrolidinyl)-propylidin-1,1-30 -bisphosphonsyre; DK 169677 B1 13 1 -Hydroxy-3-(3 ’-propyl-1 ’-pyrrolidinyl)-propylidin-1,1--bisphosphonsyre; l-Hydroxy-3-(2’,2’-dipropyl-1 ’-pyrrolidinyl)-propylidin--1,1 -bisphosphonsyre; 5 1 -Hydroxy-3 -(2 ’ -butyl-1 ’ -pyrrolidinyl)-propylidin-1,1- -bisphosphonsyre; l-Hydroxy-3-(3 ’-butyl-1 ’-pyrrolidinyl)-propylidin-l, 1--bisphosphonsyre; 1 -Hydroxy-3-(2 ’-sec.butyl-1 ’-pyrrolidinyl)-propylidin-10 -1,1 -bisphosphonsyre; 1 -Hydroxy-3 -(2 ’ -isobutyl-1 ’ -pyrrolidinyl)-propy lidin-1,1--bisphosphonsyre; 1 -Hydroxy-3 -(2 ’ -hexyl-1 ’ -pyrrolidinyl)-propylidin-1,1--bisphosphonsyre; 15 l-Hydroxy-3-(l ’-cis-octahydroindolyl)-propylidin-l, 1-bisphosphonsyre; l-Hydroxy-3-(r-trans-octahydroindolyl)-propylidin-l,l-bisphosphonsyre; l-Hydroxy-3-(2’-cis-octahydroisoindolyl)-propylidin-l,l-bisphosphonsyre;

Claims (10)

1. N-Heterocykliske propyliden-l,l-bisphosphonsyrer med den almene formel I 5 R1 2 Rl rOl^C poa r3^ Ofc—CH2—C-OH I

10 POsH2 R R' V 1 5? i hvilken R -R er ens eller forskellige og betyder hydrogen eller en ligekædet eller forgrenet alifatisk Cj-Cjq hydrokarbongruppe, og i hvilken R sammen 15 med enten R^ eller R^ eventuelt danner en mættet alifatisk 5-, 6- eller 7-leddet ring, som eventuelt er substitueret med en eller flere C j -C^-alkylgrupper, og salte deraf. 1 o

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R -R er ens 20 eller forskellige og betyder hydrogen eller Cj-C^-alkyl. Salt ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at saltet er udvalgt fra gruppen bestående af alkalimetalsalte, jordalkalimetalsalte, og salte med ammoniak eller egnede ugiftige aminer. 25 2 Forbindelse ifølge krav 1 og salte deraf, kende-tegnet ved, at den er udvalgt fra gruppen bestående af l-Hydroxy-3-(r-pyrrolidinyl)-propyliden-l,l-bisphosphonsyre, 3 l-Hydroxy-3-(3’-methyl-r-pyrrolidinyl)-propyliden-l,l-bisphosphonsyre, DK 169677 B1 l-Hydroxy-3-(2’-methyl-1 ’-pyrrolidinyl)-propyliden-1,1 -bisphosphonsyre.

5. Salt ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det er dinatriumsaltet af 1 -hydroxy-3 -(15-pyrrolidinyl)-propyliden-1,1 -bisphosphonsyre. 5

6. Salt ifølge krav 5, kendetegnet ved, at det er trihydratet af dinatriumsaltet af 1-hydroxy-3-(15pyrrolidinyl)-propyliden-1,1-bisphosphonsyre.

7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formel I ifølge 10 krav 1 eller et salt deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II R3 f R1 V π rO\8 r7 R8 20 1 8 hvori R -R har de ovenfor anførte betydninger, omsættes med en forbindelse med den almene formel III

25 CH2—CH—COOR9 m hvori R^ er en lavere alkylgruppe, hvorved der dannes en forbindelse med den almene formel IV 30 DK 169677 B1 R3 / ... 5 r5v n—ch2—CH2—COOR9 IV hvori R^-R^ har de ovennævnte betydninger, hvilken forbindelse efterfølgende 10 hydrolyseres til den korresponderende ftie syre (R^ = H), hvorefter den frie syre omsættes med fosforsyre og enten fosforoxychlorid eller fosfortrichlorid, efterfulgt af vandig hydrolyse, hvorved der dannes den ønskede forbindelse med formlen I, som om ønsket omdannes til et salt deraf.

8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en effektiv mængde af en eller flere af forbindelserne ifølge krav 1 sammen med farmaceutisk acceptable, ugiftige bærere og/eller hjælpestoffer.

9. Farmaceutisk præparat ifølge krav 8 til parenteral eller oral indgivelse, 20 kendetegnet ved, at det til parenteral indgivelse indeholder en enhedsdosis på i alt 0,25 - 16 mg af en eller flere af forbindelserne ifølge krav 1, eller at det til oral indgivelse indeholder en enhedsdosis på i alt 3 - 600 mg af en eller flere af forbindelserne ifølge krav 1.

10. Anvendelse af en eller flere af forbindelserne ifølge krav 1 til 6 til fremstilling af et præparat til brug ved behandling af en patient, som lider af os-teoporose, rheumatoid arthritis eller andre arthritiske sygdomme, atherosclerose, hypercalcemi på grund af ondartede lidelser eller primær hyperparathyroidisme, Pagets sygdom eller andre sygdomme med unormal calciumbalance. 30