MX2014001549A - Hemifumarato de tenofovir alafenamida. - Google Patents

Hemifumarato de tenofovir alafenamida.

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Abstract

La presente invención se refiere a una forma de hemifumarato de 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1- (isopropoxicarbonil) - etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina (tenofovir alafenamida) , y terapia antiviral utilizando el hemifumarato de tenofovir alafenamida (por ejemplo, terapias anti-VIH y anti-VHB).

Description

HEMIPUMARATO DE TENOPOVIR ALAFENAMIDA Antecedentes de la Invención Las Patentes de Estados Unidos Nos. 7,390,791 y 7,803,788 (el contenido de cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad) describen ciertos profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonato que son útiles en la terapia. Tal profármaco es 9 - [ ( R) - 2 - [ [ ( S ) - [ [ ( S ) - 1 - ( isopropoxicarbonil ) etil] amino] fenoxifosf inil] metoxi] propil] adenina . Este compuesto se conoce también por el nombre de Resúmenes Químicos éster N-[(S)-[[(lR)-2- (6-amino-9H-purin-9-il) -1-met i letoxi ] met i 1 ] - fenoxi fos f ini 1 ] - 1 -met i let í 1 ico de L-alanina. Las Patentes de Estados Unidos Nos. 7,390,791 y 7,803,788 también describen una forma de monofumarato de este compuesto y su método de preparación (ver, por ejemplo, Ejemplo 4) .
Breve Descripción de la Invención Se describe una forma de hemifumarato de 9- [(R)-2-[[(S)-[[(S)-l- ( isopropoxicarbonil ) etil] amino] fenoxifosfinil] -metoxi] propil] adenina . El nombre de 9- [ (R) -2- [ [ (S) - [ [ (S) -1-( isopropoxicarbonil ) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propil] adenina es tenofovir alafenamida. La forma de hemi fumarato de tenofovir alafenamida también es referida en la presente como hemifumarato de tenofovir alafenamida .
En una modalidad de la invención, se proporciona hemifumarato de tenofovir alafenamid=> Ref . : 24632 En otra modalidad, se proporciona hemiiuraaraco de tenofovir alafenamida, en donde la relación de ácido fumárico a tenofovir alafenamida es 0.5 ± 0.1, o 0.5 + 0.05, o 0.5 + 0.01, o aproximadamente 0.5.
En una modalidad, se proporciona hemifumarato de tenofovir alafenamida en una forma sólida.
En una modalidad, se proporciona hemifumarato de tenofovir alafenamida que tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) que tienen valores 2theta de 6.9 ± 0.2° y 8.6 ± 0.2°. En otra modalidad, se proporciona hemifumarato de tenofovir alafenamida en donde el patrón de XRPD comprende valores 2theta de 6.9 ± 0.2°, 8.6 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 15.9 ± 0.2°, y 20.2 ± 0.2°.
En una modalidad, se proporciona hemifumarato de tenofovir alafenamida que tiene una endoterma de inicio de calorimetría de barrido diferencial (DSC, por sus siglas en inglés) de 131 ± 2°C, o 131 ± 1°C.
En una modalidad, se proporciona una composición farmacéutica que comprende hemifumarato de tenofovir alafenamida y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, se proporciona la composición farmacéutica, que comprende además un agente terapéutico adicional. En una modalidad adicional, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de compuestos inhibidores de proteasa de virus de inmunode f i c i ene i a humana (VIH) , inhibidores no nucleósidos de VIH de la t ranscriptasa inversa, inhibidores nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleótidos de VIH de la t ranscriptasa inversa, inhibidores de la integrasa de VIH, e inhibidores de CCR5.
En una modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de una infección por virus de inmunodef iciencia humana (VIH) que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de hemifumarato de tenofovir alafenamida. En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de una infección por VIH que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende hemifumarato de tenofovir alafenamida. En una modalidad adicional, el método comprende administrar al sujeto uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de los compuestos inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores no nucleósidos de VIH de la t ranscriptasa inversa, inhibidores nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleótidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa de VIH, e inhibidores de CCR5.
En una modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de una infección por virus de la hepatitis B (VHB) que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de hemifumarato de tenofovir alafenamida. En otra modalidad, se proporciona un método para el tratamiento de una infección por VHB que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica que comprende hemifumarato de tenofovir alafenamida.
En una modalidad, se proporciona un método para la preparación de una composición farmacéutica que comprende combinar el hemifumarato de tenofovir alafenamida y un excipiente farmacéuticamente aceptable para proporcionar la composición farmacéut ica .
En una modalidad, se proporciona un método para la preparación de hemifumarato de tenofovir alafenamida que comprende someter una solución que comprende un solvente adecuado; ácido fumárico; tenofovir alafenamida; y, opcionalmente , una o más semillas de hemifumarato de tenofovir alafenamida a las condiciones que proporcionan la cristalización del ácido fumárico y la tenofovir alafenamida. En una modalidad, el solvente comprende acetonitrilo . En otra modalidad, la solución se somete a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 75 °C .
En una modalidad, se proporciona hemifumarato de tenofovir alafenamida para uso en terapia médica.
En una modalidad, se proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH. En otra modalidad, se proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida para tratar una infección por VIH. En una modalidad adicional, se proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida para la preparación o manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH. En otra modalidad adicional, se proporciona el hemifumarato de tenofovir alafenamida para uso en el tratamiento de una infección por VIH.
En una modalidad, se proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VHB . En otra modalidad, se proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida para tratar una infección por VHB. En una modalidad adicional, se proporciona el uso de hemifumarato de tenofovir alafenamida para la preparación o manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección por VHB. En otra modalidad adicional, se proporciona el hemifumarato de tenofovir alafenamida para uso en el tratamiento de una infección por VHB.
En algunas modalidades de la invención, los métodos de tratamiento y similares comprenden la administración de múltiples dosis diarias. En otras modalidades, los métodos de tratamiento y similares comprenden la administración de una dosis diaria única.
En una modalidad de la invención, se proporciona una composición que consiste esencialmente de hemifumarato de tenofovir alafenamida.
Breve Descripción de las Figuras La FIG. 1 muestra el patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) de hemifumarato de tenofovir alafenamida .
La FIG. 2 muestra una gráfica del análisis DSC de hemi fumarato de tenofovir alafenamida .
La FIG. 3 muestra una gráfica de los datos del análisis termogravimétrico (TGA, por sus siglas en inglés) para hemi fumarato de tenofovir alafenamida.
La FIG. 4 muestra una gráfica del análisis de sorción de vapor dinámica (DVS, por sus siglas en inglés) de hemi fumarato de tenofovir alafenamida.
Descripción Detallada de la Invención Los valores específicos listados en la presente descripción para radicales, sus i tuyentes , e intervalos son para ilustración solamente; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales y sust ituyentes .
En una modalidad, se proporciona una forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida (es decir, hemifumarato de tenofovir alafenamida) . Esta forma puede tener una relación (es decir, una relación estequiométrica o relación molar) de ácido fumárico a tenofovir alafenamida de 0.5 ± 0.1, 0.5 ± 0.05, 0.5 ± 0.01, o aproximadamente 0.5, o similares.
En una modalidad, el hemifumarato de tenofovir alafenamida consiste de ácido fumárico y tenofovir alafenamida en una relación de 0.5 ± 0.1.
En una modalidad, el hemifumarato de tenofovir alafenamida consiste esencialmente de ácido fumárico y tenofovir alafenamida en una relación de 0.5 ± 0.1.
En una modalidad, el hemifumarato de tenofovir alafenamida tiene un patrón de XRPD que comprende valores 2theta de 6.9 ± 0.2°, 8.6 ± 0.2°, 10.0 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 12.2 ± 0.2°, 15.9 ± 0.2°, 16.3 ± 0.2°, 20.2 + 0.2° y 20.8 ± 0.2°.
En una modalidad, el hemifumarato de tenofovir alafenamida tiene un patrón de XRPD que comprende al menos cuatro valores 2theta seleccionados de 6.9 ± 0.2°, 8.6 ± 0.2°, 10.0 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 12.2 ± 0.2°, 15.9 ± 0.2°, 16.3 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2°, y 20.8 ± 0.2°.
En una modalidad, el hemifumarato de tenofovir alafenamida tiene una endoterma de inicio de DSC de 131 ± 2°C, o 131 ± 1°C.
En una modalidad, una composición de hemifumarato de tenofovir alafenamida comprende menos de aproximadamente 5% en peso de monofumarato de tenofovir alafenamida .
En una modalidad, una composición de hemifumarato de tenofovir alafenamida comprende menos de aproximadamente 1% en peso de monofumarato de tenofovir alafenamida .
En una modalidad, una composición de hemifumarato de tenofovir alafenamida comprende menos de aproximadamente 0.5% en peso de monofumarato de tenofovir alafenamida.
En una modalidad, una composición de hemifumarato de tenofovir alafenamida comprende monofumarato de tenofovir alafenamida no detectable.
La tenofovir alafenamida (es decir, el compuesto 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-l-( isopropoxicarbonil ) etil] amino] -fenoxi fosf ini 1 ] metoxi ] propi 1 ] adenina ) se puede preparar como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 7,390, 791.
Cristalización selectiva En una modalidad, el hemifumarato de tenofovir alafenamida se puede preparar utilizando cristalización selectiva. Un ejemplo de un esquema de reacción de este método de preparación es como sigue. método se puede realizar sometiendo una solución que comprende: a) un solvente adecuado; b) ácido fumárico; c) tenofovir alafenamida ; y, opcionalmente , d) una o más semillas que comprenden hemifumarato de tenofovir alafenamida, a las condiciones que proporcionan la cristalización de ácido fumárico y tenofovir alafenamida. La solución de partida puede contener el diastereómero único de tenofovir alafenamida o una mezcla de tenofovir alafenamida y uno o más de sus otros diastereómeros (por ejemplo, GS-7339, como se describe en la Patente de Estados Unidos No. 7,390,791).
La cristalización selectiva se puede realizar en cualquier solvente adecuado. Por ejemplo, se puede realizar en un solvente prótico o en un solvente orgánico aprótico, o en una mezcla de los mismos. En una modalidad, el solvente comprende un solvente prótico (por ejemplo, agua o alcohol isopropí lico) . En otra modalidad, el solvente comprende un solvente orgánico aprótico (por ejemplo, acetona, acetonitrilo (ACN) , tolueno, acetato de etilo, acetato de isopropilo, heptano, tetrahidrofurano (THF) , 2-metil THF, metil etil cetona, o metil isobutil cetona, o una mezcla de los mismos) . En una modalidad, el solvente comprende ACN o una mezcla de ACN y hasta aproximadamente 50% cloruro de metileno (en volumen) . La cristalización selectiva también se puede realizar a cualquier temperatura adecuada, por ejemplo, una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C a aproximadamente 70 °C. En una modalidad específica, la resolución se realiza a una temperatura de aproximadamente 0°C.
Una ventaja principal de la forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida sobre la forma de monofumarato es su capacidad excepcional para purgar GS-7339 (es decir, 9 - [ (R) - 2 - [ [ (R) - [ [ ( S ) - 1 - (isopropoxicarbonil) etil] amino] -fenoxi fosf ini 1 ] metoxi ] propi 1 ] adenina; descrita en, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 7,390,791), que es la principal impureza diastereomérica en el ingrediente farmacéutico activo. Por lo tanto, la forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida puede ser más fácil y rápidamente separada de las impurezas que la forma de monofumarato. Otras ventajas principales del hemifumarato de tenofovir alafenamida sobre la forma de monofumarato incluyen la termodinámica y estabilidad química mejoradas (incluyendo la estabilidad de almacenamiento a largo plazo) , reproducibilidad de procedimiento superior, uniformidad de contenido de producto farmacéutico superior, y un punto de fusión más alto .
El hemifumarato de tenofovir alafenamida es útil en el tratamiento y/o profilaxis de una o más infecciones virales en el hombre o animales, incluyendo las infecciones causadas por virus de ADN, virus de ARN, virus del herpes (por ejemplo, CMV, HSV 1, HSV 2, VZV) , retrovirus, hepadnavirus (por ejemplo, VHB) , virus del papiloma, hantavirus, adenovirus y VIH. La Patente de Estados Unidos No. 6,043,230 (incorporada para referencia en la presente en su totalidad) y otras publicaciones describen la especificidad antiviral de análogos de nucleótidos, tal como tenofovir disoproxil. Al igual que el tenofovir disoproxil, la tenofovir alafenamida es otra forma de profármaco de tenofovir, y se puede utilizar en el tratamiento y/o profilaxis de las mismas afecciones.
El hemi fumarato de tenofovir alafenamida se puede administrar por cualquier ruta apropiada para la afección que es tratada. Las rutas adecuadas incluyen la oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo ocular, bucal, y sublingual) , vaginal, y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica , intratecal, y epidural) . Generalmente, el hemifumarato de tenofovir alafenamida se administra oralmente, pero se puede administrar por cualquiera de las otras rutas señaladas en la presente.
Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas incluyen las adecuadas para la administración tópica o sistémica, incluyendo la administración oral, rectal, nasal, bucal, sublingual, vaginal, o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmi ca , intratecal, y epidural) . Las formulaciones están en la forma de dosificación unitaria y se preparan por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia.
Para la administración terapéutica oral, el hemifumarato de tenofovir alafenamida se puede combinar con uno o más excipientes y utilizar en la forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, pastillas, y similares. Tales composiciones y preparaciones farmacéuticas contendrán típicamente al menos 0.1% de hemifumarato de tenofovir alafenamida. El porcentaje de este compuesto activo en las composiciones y preparaciones se puede, por supuesto, variar y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2% a aproximadamente 60% o más del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones farmacéuticas terapéuticamente útiles es preferiblemente tal que un nivel de dosificación efectiva se obtendrá después de la administración de una dosificación unitaria única (por ejemplo, tableta) . Otras formulaciones de dosificación pueden proporcionar cantidades terapéuticamente efectivas de hemifumarato de tenofovir alafenamida después de la administración repetida de cantidades sube 1 íni camente efectivas del mismo. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas incluyen aquellas que contienen una dosis diaria (por ejemplo, una dosis diaria única), así como aquellas que contienen una dosis unitaria subclínica diaria, o una fracción apropiada de la misma (por ejemplo, múltiples dosis diarias) , de hemifumarato de tenofovir alafenamida.
Las composiciones f rmacéuticas adecuadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, obleas, o tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de hemifumarato de tenofovir alafenamida; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El hemifumarato de tenofovir alafenamida también se puede presentar como un bolo, electuario, o pasta .
El hemifumarato de tenofovir alafenamida se administra preferiblemente como parte de una composición o formulación farmacéutica. Tal composición o formulación farmacéutica comprende hemifumarato de tenofovir alafenamida junto con uno o más portadores/excipientes farmacéuticamente aceptables, y opc ionalmente otros ingredientes terapéuticos. El (los) excipiente ( s ) /portador (es ) debe (n) ser "aceptable ( s ) " en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el paciente. Los excipientes incluyen, pero no se limitan a, sustancias que pueden servir como un vehículo o medio para el hemifumarato de tenofovir alafenamida (por ejemplo, un portador diluyente) . Se pueden encerrar en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, se pueden comprimir en tabletas, o se pueden incorporar directamente con el alimento de la dieta del paciente.
En consecuencia, los tabletas, trociscos, pildoras, cápsulas, y similares también pueden contener, sin limitación, lo siguiente: un(unos) aglut inante ( s ) , tales como hidroxipropi 1 celulosa, povidona, o hidroxipropi 1 metilcelulosa ; un(unos) reí le ador ( es ) , tales como celulosa microcristalina , almidón pregelat ini zado , almidón, manitol, o lactosa monohidrato ; un(unos) agente (s) disgregante ( s ) , tales como croscarmelosa de sodio, povidona reticulada, o almidón glicolato de sodio; un(unos) lubricante ( s ) , tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, u otros estearatos metálicos; un(unos) agente (s) edulcorante ( s ) , tales como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartame, y/o un(unos) agente (s) aromatizante (s) , tales como menta, aceite de gaulteria, o un saborizante de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales de los tipos anteriores, un portador líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol . Varios otros materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, las tabletas, pildoras, o cápsulas se pueden recubrir con gelatina, polímeros, cera, goma laca, o azúcar y similares. Por supuesto, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria típicamente será farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el hemifumarato de tenofovir alafenamida se puede incorporar en dispositivos y preparaciones de liberación sostenida.
Para las infecciones de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las composiciones farmacéuticas se aplican preferiblemente como un ungüento o crema tópica que contiene hemi fumarato de tenofovir alafenamida en una cantidad de, por ejemplo, 0.01 a 10% p/p (incluyendo el ingrediente activo en un intervalo entre 0.1% y 5% en incrementos de 0.1% p/p tales como 0.6% p/p, 0.7% p/p, etc.), preferiblemente 0.2 a 3% p/p y muy preferiblemente 0.5 a 2% p/p. Cuando se formula en un ungüento, el ingrediente activo se puede emplear ya sea con una basa de ungüento parafínica o miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo se puede formular en una crema con una base de crema aceite en agua .
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen grageas que comprenden el hemifumarato de tenofovir alafenamida en una base saborizada, por ejemplo, sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.
Las formulaciones para la administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral son estériles e incluyen soluciones inyectables acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostát icos , y solutos que vuelen a la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o dosis múltiples, por ejemplo, ampolletas selladas y viales con tapones elastoméricos , y se pueden almacenar en una condición secada por congelación ( 1 iof i 1 i zada ) que requiere solamente la adición del portador líquido estéril (por ejemplo, agua inyectable) inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones inyectables se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo descrito previamente .
Además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las composiciones/formulaciones farmacéuticas pueden incluir otros ingredientes convencionales en la técnica, teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión .
En otra modalidad, se proporcionan composiciones veterinarias que comprenden hemifumarato de tenofovir alafenamida junto con un portador veterinario para el mismo. Los portadores veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición a gatos, perros, caballos, conejos, y otros animales, y pueden ser sólidos, líquidos, o materiales gaseosos que son de otro modo inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar oralmente, parenteralmente , o por cualquier otra ruta deseada.
El hemifumarato de tenofovir alafenamida se puede utilizar para proporcionar formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen una matriz o material absorbente y un ingrediente activo de la invención, en el cual la liberación del ingrediente activo se puede controlar y regular para permitir una dosificación menos frecuente o para mejorar el perfil de farmacocinét ico o de toxicidad del compuesto. Las formulaciones de liberación controlada adaptadas para la administración oral, en las cuales las unidades discretas comprenden un compuesto de la invención, se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales .
Las dosificaciones útiles de hemifumarato de tenofovir alafenamida se pueden determinar comparando las actividades in vifcro, y las actividades in vivo en modelos animales. Los métodos para la extrapolación de las cantidades/dosificaciones efectivas en ratones y otros animales a cantidades/dosificaciones terapéuticamente efectivas en los humanos son conocidos en la técnica.
La cantidad de hemifumarato de tenofovir alafenamida requerida para el uso en el tratamiento variará con varios factores, incluyendo pero no limitado a la ruta de administración, la naturaleza de la afección que es tratada, y la edad y condición del paciente; finalmente, la cantidad administrada será a discreción del médico o clínico que atiende. La cantidad/dosis terapéuticamente efectiva de hemifumarato de tenofovir alafenamida depende, al menos, de la naturaleza de la afección que es tratada, cualquier problema de toxicidad o de interacción de fármacos, si el compuesto se está utilizando profilácticamente (por ejemplo, a veces requieren dosis más bajas) o contra una enfermedad o afección activa, el método de suministro, y la formulación farmacéutica, y será determinada por el clínico utilizando estudios de aumento de dosis convencionales .
En una modalidad, la dosis oral de hemifumarato de tenofovir alafenamida puede estar en el intervalo desde aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, por ejemplo, desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg de peso/kg de peso corporal por día, desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día, desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, desde aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día, desde aproximadamente 1.5 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, o desde aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal por día. Como un ejemplo no limitante, la dosis candidata diaria para un humano adulto de aproximadamente 70 kg de peso corporal variará desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg, o desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, o desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, o desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg, o desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 150 mg, o desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg , y puede tomar la forma de dosis únicas o múltiples.
Las composiciones f rmacéuticas descritas en la presente pueden incluir además uno o más agentes terapéuticos, además de hemifumarato tenofovir alafenamida . En una modalidad específica de la invención, el agente terapéutico adicional se puede seleccionar del grupo que consiste de los compuestos inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores no nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleótidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa de VIH, e inhibidores de CCR5.
Los métodos terapéuticos incluyen la administración de hemifumarato de tenofovir alafenamida a un sujeto/paciente en necesidad del mismo como un tratamiento terapéutico o preventivo. Por lo tanto, el hemifumarato de tenofovir alafenamida se puede administrar a un sujeto/paciente que tiene un trastorno médico o a un sujeto que puede adquirir el trastorno. Un experto ordinario apreciará que tal tratamiento se administra para paliar, prevenir, retrasar, curar, y/o reducir la severidad de un síntoma o conjunto de síntomas de un trastorno (incluyendo un trastorno recurrente) . El tratamiento también se puede administrar para prolongar la supervivencia de un sujeto, por ejemplo, más allá del tiempo de supervivencia esperado en la ausencia de tal tratamiento. Los trastornos médicos que se pueden tratar con hemifumarato de tenofovir alafenamida incluyen los discutidos en la presente, incluyendo, sin limitación, infección por VIH e infección por VHB .
Los siguientes son Ejemplos ilustrativos no limitantes .
Ejemplo 1 Sólidos de monofumarato de tenofovir alafenamida (5.0 g) y sólidos de monofumarato de 9-[(R)-2- [ [ (R) - [ [ (S) -1- ( i sopropoxicarboni lo ) et il ] amino] fenoxi fos f ini 1 ] metoxi ] pr opil]adenina (GS-7339) (0.75 g) se cargaron en 35 g de MTBE a 22 °C y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se formó una suspensión y se secó en un evaporador rotatorio. 58 g de acetonitrilo (ACN) se cargaron en los sólidos y la mezcla se calentó a reflujo para disolver los sólidos. La solución resultante se dejó enfriar de forma natural mientras se agitó. Se formó una suspensión, y la suspensión se enfrió adic ionalmente por baño de hielo y agua. Los sólidos se aislaron por filtración y se lavaron con 5 g de ACN. Los sólidos se secaron en un horno de vacío a 40 °C durante la noche. Se obtuvieron 5.52 g de sólidos blanquecinos. Los sólidos se analizaron por XRPD, y se encontró que contenían monofumarato de tenofovir alafenamida, monofumarato de GS-7339, y hemifumarato de tenofovir alafenamida .
Ejemplo 2: Preparación de hemi fumarato de tenofovir alafenamida vía cristalización selectiva 9- [ (R) -2- [ [ [ [ (S) -1-(isopropoxicarbonil) etil] amino] -fenoxi fosf ini 1 ] metoxi ] propi 1 ] adenina como una suspensión en ACN (9.7 kg de suspensión, 13.8% en peso, una mezcla diastereomérica de 1.0 kg (2.10 mol, 1 equiv) de 9-[(R)-2-[ [ (S) - [ [ (S) -1- (isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] -metoxi] ropi1] adenina y 0.35 kg de 9- [ (R) -2- [ [ (R) - [ [ (S) -1-( isopropoxicarbonil ) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi] propi 1 ] adenina) se cargó en un reactor y se enjuagó con diclorometano (5 kg) . La mezcla se concentró bajo vacío a aproximadamente 3 L con temperatura de la camisa por debajo de 40 °C. El concentrado luego se co-evaporó con ACN (6 kg) bajo vacío a aproximadamente 3 L con temperatura de la camisa por debajo de 40 °C. El concentrado se diluyó con ACN (8.5 kg) y se calentó a 40-46 °C. La mezcla caliente se filtró en un segundo reactor y el filtrado se enfrió a 19-25 °C.
A la solución anterior se cargó ácido fumárico (0.13 kg , 1.12 mol, 0.542 equiv. mol) seguido por ACN (1 kg) , y la mezcla se calentó a 67-73 °C. La mezcla caliente se transfirió a un reactor vía un filtro de pulido, y luego se ajustó a 54-60 °C. Se cargaron los cristales simientes (5 g) de la forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida (por ejemplo, la mezcla se puede sembrar con hemifumarato de tenofovir alafenamida formado en el Ejemplo 1 o una producción subsecuente) , y la mezcla resultante se agitó a 54-60 °C durante aproximadamente 30 minutos. La mezcla se enfrió durante un mínimo de 4 horas a 0-6 °C y, luego se agitó a 0-6 °C durante un mínimo de 1 hora. La suspensión resultante se filtró y se enjuagó con ACN enfriado (0-6 °C) (2 kg) . El producto se secó bajo vacío por debajo de 45 °C hasta que se cumplieron los límites de pérdida en el secado (LOD, por sus siglas en inglés) e impurezas volátiles orgánicas (OVI, por sus siglas en inglés) (LOD = 1.0%, contenido de diclorometano = 0.19%, contenido de acetonitrilo = 0.19%) para proporcionar el compuesto final de la forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida como un polvo blanco a blanquecino (el rendimiento típico es aproximadamente 0.95 kg) . 1H RMN (400 MHz , d6 DMSO) : d 1.06 (d, J = 5.6 Hz, 3H) , 1.12-1.16 (m, 9H) , 3.77 (dd, J = 10.4, 1 1.6 Hz , 1H) , 3.84-3.90 (m, 2H) , 3.94 (m, 1H) , 4.14 (dd, J = 6.8, 14.8 Hz, 1H) , 4.27 (m, 1H) , 4.85 (hepteto, J= 6.0 Hz, 1H) , 5.65 (t, J = 11.2 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.24 (s, 2H) , 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 8.13 (t, J = 13.6 Hz, 2H) , 31P NMR (162 MHz , d6 DMSO) : d 23.3.
Ejemplo 3: Preparación de hemi fumarato de tenofovir alafenamida A un reactor encamisado equipado con un agitador superior, se cargó 9 - [ ( R) - 2 - [ [ ( S ) - [ [ ( S ) - 1 -( isopropoxicarboni 1 ) et i 1 ] amino] fenoxi fos f ini 1 ] metoxi ] pro pil] adenina (10 g) , ácido fumárico (1.22 g) , y ACN (100 mi) . La mezcla se calentó a 70-75 °C para disolver los sólidos. Cualquiera de los particulados no disueltos se removió por filtración a través de un filtro de cartucho. La solución filtrada se enfrió a 60-65 °C, y se sembró con 1% (en peso) de hemi f marato de tenofovir alafenamida. La suspensión se envejeció durante 30 minutos y se enfrió a 0-5 °C durante 2 horas. La temperatura se mantuvo durante 1-18 horas, y la suspensión resultante se filtró y se lavó con 2 mi de ACN frío (0-5 °C) . Los sólidos se secaron bajo vacío a 50 °C para proporcionar la forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida, que se caracterizó como se describe a continuación.
Caracterización de Hemifumarato de tenofovir alafenamida del Ejemplo 3 El hemifumarato de tenofovir alafenamida del Ejemplo 3 consiste de 9 - [ ( R) - 2 - [ [ ( S ) - [ [ ( S ) - 1 -( isopropoxicarbonil ) et il] amino] fenoxifosfinil] metoxi] ro pil] adenina y la mitad de un equivalente de ácido fumárico. El hemifumarato de tenofovir alafenamida es anhidro, no higroscópico, y tiene una endoterma de inicio de DSC de aproximadamente 131°C.
Difracción de rayos X de polvo El patrón de XRPD del hemifumarato de tenofovir alafenamida se obtuvo en el siguiente entorno experimental: 45 KV, 45 mA, K l = 1.5406 Á, intervalo de barrido 2 - 40°, tamaño del paso 0.0084°, tiempo de conteo: 8.25 s. El patrón de XRPD del hemifumarato de tenofovir alafenamida se muestra en la FIG. 1. Los picos característicos incluyen: 6.9 ± 0.2°, 8.6 ± 0.2°, 10.0 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 12.2 + 0.2°, 15.9 ± 0.2°, 16.3 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2° y 20.8 ± 0.2°.
Difracción de rayos X de cristal único El tamaño de cristal fue 0.32 x 0.30 x 0.20 mm3. La muestra se mantuvo a 123 K (-150.15°C) y los datos se recolectaron utilizando una fuente de radiación con una longitud de onda de 0.71073 Á en el intervalo theta de 1.59 a 25.39°. Las condiciones y los datos recolectados de la difracción de rayos X de cristal único se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. Difracción de rayos X de cristal único Análisis de DSC Se realizó el análisis de DSC utilizando 2.517 mg de hemi fumarato de tenofovir alafenamida. Se calentó a 10 °C/min sobre el intervalo de 40-200 °C. Se encontró que la endoterma de inicio es aproximadamen e 131 °C (FIG. 2) .
Datos de TGA Los datos de TGA se obtuvieron utilizando 4.161 mg de hemifumarato de tenofovir alafenamida. Se calentó a 10 °C/min sobre el intervalo de 25-200 °C. La muestra perdió 0.3% en peso antes de la fusión (FIG. 3) . Se determinó que es una forma anhidra.
Análisis de DVS Se realizó el análisis de DVS utilizando 4.951 mg de hemi fumarato de tenofovir alafenamida . El material se mantuvo a 25 °C en nitrógeno a humedades que variaron desde 10% a 90% de humedad relativa; cada etapa se equilibró durante 120 minutos. La isoterma de sorción se muestra en la FIG. 4. Se encontró que el material es no higroscópico, y absorbe 0.65% de agua a una humedad relativa de 90%.
Purgado de la impureza diastereomérica En las síntesis anteriores de tenofovir alafenamida, una de las principales impurezas es típicamente el diastereómero 9 - [ (R) - 2- [ [ (R) - [ [ (S) - 1 - (isopropoxicarbonil) etil] amino] fenoxifosfinil] metoxi ] propil] adenina. La forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida del Ejemplo 3 tiene una capacidad excepcional para purgar esta impureza diastereomérica , en comparación con la capacidad de la forma de monofumarato (descrita en la Patente de Estados Unidos No. 7,390,791) . Los datos de la Tabla 2 (a continuación) demuestran que el hemifumarato de tenofovir alafenamida (Lote 2) purgó la impureza diastereomérica a menos de una décima parte de la concentración de partida, mientras que la forma de monofumarato de tenofovir alafenamida (Lote 1) purgó sólo ligeramente la impureza diastereomérica .
Tabla 2. Comparación de la Capacidad de Purgado Estabilidad química La estabilidad química de la forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida se comparó con la forma de monofumarato . Como se muestra en la Tabla 3 (a continuación) , bajo condiciones idénticas, la forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida fue químicamente más estable y exhibió una mejor estabilidad de almacenamiento a largo plazo, con significativamente menos degradación (% de Productos de Degradación Totales) que la forma de monofumarato . Las condiciones evaluadas incluyen la temperatura, humedad relativa (HR) , y el estado abierto o cerrado de la tapa del recipiente .
Tabla 3. Comparación de la Estabilidad química TA es tenofovir alafenamida Estabilidad termodinámica La forma estable seleccionada de hemi fumarato de tenofovir alafenamida mostró que es t ermodinámicament e estable en la mayoría de los solventes, tales como ACN, tolueno, acetato de etilo, metil terc-butil éter (MTBE) , acetona, THF, y 2-metil THF . Una forma estable similar seleccionada de la forma de monofumarato mostró que esta forma no es termodinámicamente estable en los solventes listados anteriormente. Cuando se suspendió en estos solventes, la forma de monofumarato de tenofovir alafenamida se convirtió completamente a la forma de hemifumarato en THF y 2-metil THF, y parcialmente se convirtió a la forma de hemifumarato en AC , acetato de etilo, MTBE, y acetona, así como a temperaturas ambiente.
Estabilidad térmica Como se muestra por los datos de DSC, la forma de hemifumarato de tenofovir alafenamida tiene un punto de fusión que es aproximadamente 10 °C más alta que la de la forma de monofumarato, indicando que la forma de hemifumarato tiene estabilidad térmica mejorada en comparación con la forma de monofumarato.
Todas las publicaciones, patentes y documentos de patente se incorporan para referencia en la presente, como si fueran incorporados individualmente para referencia. La invención se ha descrito con referencia a varias modalidades y técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, se debe entender que se pueden hacer muchas variaciones y modificaciones mientras permanezcan dentro del espíritu y alcance de la invención.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (31)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Hemifumarato de tenofovir alafenamida.
2. Una composición que comprende hemifumarato de tenofovir alafenamida de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la relación de ácido fumárico a tenofovir alafenamida en la composición es 0.5 ± 0.1.
3. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la relación de ácido fumárico a tenofovir alafenamida es 0.5 ± 0.05.
4. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la relación de ácido fumárico a tenofovir alafenamida es de 0.5 ± 0.01.
5. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la relación de ácido fumárico a tenofovir alafenamida es aproximadamente 0.5.
6. La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque es un sólido.
7. El hemifumarato de tenofovir alafenamida, caracterizado porque un patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) comprende valores 2theta de 6.9 ± 0.2° y 8.6 ± 0.2°.
8. El hemifumarato de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el patrón de XRPD comprende valores 2theta de 6.9 ± 0.2°, 8.6 ± 0.2°, 11.0 ± 0.2°, 15.9 ± 0.2°, y 20.2 ± 0.2°.
9. El hemifumarato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una endoterma de inicio de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de 131 ± 2 °C.
10. El hemifumarato de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque tiene una endoterma de inicio de DSC de 131 ± 1 °C.
11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el hemifumarato de conformidad con la reivindicación 1, y un excipiente farmacéuticamente aceptable .
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende además un agente terapéutico adicional.
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de compuestos inhibidores de la proteasa de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , inhibidores no nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleótidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa de VIH, e inhibidores de CCR5.
14. El uso de hemi fumarato de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección por virus de inmunodeficiencia humana VIH.
15. El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH.
16. El uso de conformidad con la reivindicación 14, que comprende además administrar al sujeto uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste de compuestos inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores no nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores nucleótidos de VIH de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa de VIH, e inhibidores de CCR5.
17. El uso de hemifumarato de conformidad con la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una infección por virus de la hepatitis (HBV) .
18. El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento una infección por HBV.
19. Un método para la preparación de una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende combinar el hemifumarato de conformidad con la reivindicación 1, y un excipiente farmacéuticamente aceptable para proporcionar la composición farmacéutica.
20. Un método para la preparación de hemifumarato de tenofovir alafenamida, caracterizado porque comprende someter una solución que comprende: a) un solvente adecuado, b) ácido fumárico; c) tenofovir alafenamida; y d) una o más semillas de hemifumarato de tenofovir alafenamida, a condiciones que proporcionan la cristalización del ácido fumárico y la tenofovir alafenamida .
21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el solvente comprende acetonitri lo .
22. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la solución se somete a una temperatura en el intervalo desde aproximadamente 0 °C a aproximadamente 75 °C.
23. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde el hemifumarato es administrado en múltiples dosis diarias.
24. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde el hemifumarato es administrado en una sola dosis diaria.
25. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el hemifumarato es administrado en múltiples dosis diarias.
26. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde el hemifumarato es administrado en una sola dosis diaria.
27. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque es un sólido.
28. La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque es un sólido.
29. La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque es un sólido.
30. Un método para preparar hemifumarato de tenofovir alafenamida, caracte izado porque comprende las etapas de : mezclar a) un solvente que comprende agua, alcohol isopropílico, acetona, acetonitrilo, tolueno, acetato de etilo, acetato de isoporopilo, heptano, tetrahidrofurano , 2 -met i 1tetrahidrofurano , met ilet ilcetona , metilisobutilcetona o mezclas de los mismos; b) ácido fumárico; c) tenofovir alafenamida ; y d) una o más semillas de hemi fumarato de tenofovir alafenamida ; y cristalizar adicionalmente hemifumarato de tenofovir alafenamida a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 70 °C.
31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el solvente comprende acetonitrilo y hasta aproximadamente 50% por volumen de cloruro de metileno.
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