JP2023522091A - Rsv阻害性の3置換キノリン及びシンノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、抗ウイルス活性を有する、具体的には呼吸器合胞体ウイルス(RSV)の複製に対する阻害活性を有する、化合物(I)に関する。本発明はさらに、これらの化合物を含む医薬組成物、及び呼吸器合胞体ウイルス感染の治療に使用するための化合物に関する。
Description
本発明は、抗ウイルス活性を有する、具体的には呼吸器合胞体ウイルス(RSV)の複製に対する阻害活性を有する、化合物に関する。本発明はさらに、これらの化合物を含む医薬組成物、及び呼吸器合胞体ウイルス感染の治療に使用するための化合物に関する。
ヒトRSV又は呼吸器合胞体ウイルスは、ウシRSVウイルスとともにニューモウイルス(Pneumoviridae)科、オルソニューモウイルス(Orthopneumovirus)属のメンバーである、大型のRNAウイルスである。ヒトRSVは、世界中の全年齢の人々において一連の呼吸器疾患に関与する。ヒトRSVは、乳幼児期及び小児期の下気道疾病の主因である。全乳幼児の半数を超える乳幼児が生後1年以内にRSVに遭遇し、ほぼ全ての乳幼児が生後2年以内にRSVに遭遇する。若年小児の感染は、長年続く肺障害を引き起こす可能性があり、その後の人生における慢性肺疾患(慢性喘鳴、喘息)の原因となることがある。年長小児及び成人は、RSVに感染すると(悪性の)感冒に罹患することが多い。高齢者では再び感染性が高まり、RSVは、高齢者の肺炎発生に関連することが多く、これにより死亡率が著しく高くなる。
RSVは2つの抗原亜型:A及びBに分類されており、亜型Aは、通常、より重篤な症状に関連する。所与の亜群からのウイルスによる感染が、次の冬季に同一の亜群からのRSV単離株によるその後の感染を防ぐことはない。したがって、A及びBの2つの亜型が存在するだけであるにもかかわらず、RSVによる再感染が多発する。
現在、2種の薬物のみがRSV感染症に対する使用に承認されている。第1の薬物は、入院中の小児における重篤なRSV感染症に対してエアロゾル治療を提供するヌクレオシドアナログであるリバビリンである。エアロゾルの投与経路、毒性(催奇形性のリスク)、費用及び著しく変動する有効性により、その使用が制限される。モノクローナル抗体であるSynagis(登録商標)(パリビズマブは、受動的免疫予防に使用される。Synagis(登録商標)の効果は実証されているが、治療は高価であり、非経口的投与を必要とし、且つ重症度の高い病状を発症する危険性のある小児に限定されている。
RSV複製に対して有効であり、無毒であり、且つ投与しやすい薬物が必要であることは、明白である。
抗RSV活性を示す化合物は、国際公開第2015/026792号パンフレットに開示されている。
本発明は、その任意の立体化学的異性体形態を含む、式(I)
(式中、
Xは、CH、CF又はNであり;
R1は、C1~3アルキル、シクロプロピル、CHF2又はCF3であり;
R2は、CH3、CD3、C3~4シクロアルキル、CH2F、CHF2、又はCF3であり;
R3及びR4は、それぞれ個々に、水素及び重水素から選択され;
R5は、CF3、CHF2、CH3、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、ここで、イソプロピル又はシクロプロピルは非置換であるか、或いはハロ、ヒドロキシ、CH3、又はCH3Oからそれぞれ個々に選択される1つ又は2つの置換基で置換されており;
R6は、水素、CH3又はハロであり;
R7は、水素、ハロ、CF3又はシクロプロピルであり;
R8は、水素、CH3、F、又はClであり;
R9は、水素、F、又はClであり;及び
R10は、ヒドロキシ、C1~4アルキル-SO2-NH-又はC1~4アルキル-CO-NH-である)
の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
(式中、
Xは、CH、CF又はNであり;
R1は、C1~3アルキル、シクロプロピル、CHF2又はCF3であり;
R2は、CH3、CD3、C3~4シクロアルキル、CH2F、CHF2、又はCF3であり;
R3及びR4は、それぞれ個々に、水素及び重水素から選択され;
R5は、CF3、CHF2、CH3、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、ここで、イソプロピル又はシクロプロピルは非置換であるか、或いはハロ、ヒドロキシ、CH3、又はCH3Oからそれぞれ個々に選択される1つ又は2つの置換基で置換されており;
R6は、水素、CH3又はハロであり;
R7は、水素、ハロ、CF3又はシクロプロピルであり;
R8は、水素、CH3、F、又はClであり;
R9は、水素、F、又はClであり;及び
R10は、ヒドロキシ、C1~4アルキル-SO2-NH-又はC1~4アルキル-CO-NH-である)
の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
本発明の化合物は、R2置換基が強制的に非水素置換基として存在するため、国際公開第2015/026792号パンフレットに例示される化合物とは構造的に異なる。実施例5.3において実証されるように、本発明の化合物は、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)に対して予想外に改善された抗ウイルス特性を有する。
上記の定義において使用される場合:
- ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり;
- C1~4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、1-メチルエチル、2-メチルプロピルなどの1~4個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義し;且つ
- C3~4シクロアルキルは、シクロプロピル及びシクロブチルの総称である。
- ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり;
- C1~4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、1-メチルエチル、2-メチルプロピルなどの1~4個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義し;且つ
- C3~4シクロアルキルは、シクロプロピル及びシクロブチルの総称である。
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」という用語は、式(I)の化合物、並びにその塩及び溶媒和物を含むものとする。
本明細書で使用される場合、実線のくさび形結合としてでも破線のくさび形結合としてでもなく、実線としてのみ示される結合を有する化学式、又は1個以上の原子の周りに特定の配置(例えば、R、S)を有するものとして別の方法で示されている化学式はどれも、それぞれ可能な立体異性体又は2つ以上の立体異性体の混合物を企図するものである。
上記及び下記では、用語「式(I)の化合物」及び「式(I)の合成の中間体」は、その立体異性体及びその互変異性体形態を含むものとする。
用語「立体異性体」、「立体異性体形態」、又は「立体化学的異性体形態」は、上記及び下記において互換的に使用される。
本発明は、純粋な立体異性体として又は2つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。エナンチオマーの対の1:1混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。ジアステレオマー(又はジアステレオ異性体)は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、これらは、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、E配置又はZ配置となり得る。二価の環状(部分的)飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置又はトランス配置であり得る。
「立体異性体」という用語はまた、式(I)の化合物が形成し得る配座異性体とも呼ばれる任意の回転異性体を含む。
したがって、本発明は、化学的に可能な場合には常に、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、E異性体、Z異性体、シス異性体、トランス異性体、回転異性体及びこれらの混合物を含む。
その全ての用語、すなわち、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、E異性体、Z異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って特定される。不斉原子における配置は、R又はSによって指定される。絶対配置が不明である分割立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて(+)又は(-)で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割エナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて(+)又は(-)によって示すことができる。
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まないこと、すなわち他の異性体を50%未満、好ましくは20%未満、より好ましくは10%未満、より一層好ましくは5%未満、特に2%未満、最も好ましくは1%未満伴うことを意味する。したがって、式(I)の化合物が例えば(R)として特定される場合、これは、その化合物が(S)異性体を実質的に含まないことを意味し、式(I)の化合物が例えばEとして特定される場合、これは、その化合物がZ異性体を実質的に含まないことを意味し、式(I)の化合物が例えばシスとして特定される場合、これは、その化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
式(I)による化合物の一部は、その互変異性体形態で存在する場合もある。そのような形態が存在し得る限り、それは、上記の式(I)に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。
したがって、単一の化合物が立体異性体形態及び互変異性体形態の両方で存在し得ることになる。
アトロプ異性体(又はアトロポ異性体)は、大きい立体障害が原因で単結合の周りの回転が制限されることによって生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。式(I)の化合物のアトロプ異性体形態は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。
前述の薬学的に許容される酸付加塩は、式(I)の化合物が形成できる、治療活性を有する無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより容易に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸;又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸(すなわちエタン二酸)、マロン酸、コハク酸(すなわちブタン二酸)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。
逆に、上記の塩形態を、適切な塩基で処理することによって遊離塩基形態に変換することができる。
式(I)の化合物は、溶媒和されていない形態及び溶媒和された形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物及び1種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば水又はエタノールを含む分子会合を説明するために使用される。用語「水和物」は、上記溶媒が水である場合に使用される。
疑義を避けるため、式(I)の化合物は、記載した原子をそれらの天然又は非天然の同位体の形態のいずれかで含有し得る。これに関し、記載され得る本発明の実施形態は、(a)式(I)の化合物がその化合物の任意の原子に関して同位体濃縮又は同位体標識されていないもの、及び(b)式(I)の化合物がその化合物の1つ以上の原子に関して同位体濃縮又は同位体標識されているものを含む。1つ以上の安定同位体で(化合物の1つ以上の原子に関して)同位体濃縮又は同位体標識されている式(I)の化合物は、例えば、重水素、13C、14C、14N、15Oなどの1つ以上の原子で同位体濃縮又は同位体標識されている式(I)の化合物を含む。
前記キラル炭素原子の存在のために、「式(I)の化合物」は、ラセミ体、(R)-エナンチオマー、(S)-エナンチオマー、又は任意の比率の2つの個々のエナンチオマーの任意の可能な組み合わせであり得る。エナンチオマーの(R)又は(S)の絶対配置が分かっていない場合、前記特定のエナンチオマーの比旋光度を測定した後、エナンチオマーが右旋性(+)であるか又は左旋性(-)であるかを示すことによってこのエナンチオマーを特定することもできる。
ある態様では、本発明は、式(I)の化合物が(+)比旋光度を有する、式(I)の化合物の第1の群に関する。
さらなる態様では、本発明は、式(I)の化合物が(-)比旋光度を有する、式(I)の化合物の第2の群に関する。
別の態様では、本発明は、その任意の立体化学的異性体形態を含む、式(I)
(式中、
Xは、CH、CF又はNであり;
R1は、C1~3アルキル、シクロプロピル、CHF2又はCF3であり;
R2は、CH3、CD3、C3~4シクロアルキル、CH2F、CHF2、又はCF3であり;
R3及びR4は、それぞれ個々に、水素及び重水素から選択され;
R5は、CF3、CHF2、CH3、イソプロピル又はシクロプロピルであり、ここで、イソプロピル又はシクロプロピルは非置換であるか、或いはハロ、ヒドロキシ、CH3、又はCH3Oからそれぞれ個々に選択される1つ又は2つの置換基で置換されており;
R6は、水素、CH3又はハロであり;
R7は、水素、ハロ、CF3又はシクロプロピルであり;
R8は、水素、CH3、F、又はClであり;
R9は、水素、F、又はClであり;
但し、R8がF又はClである場合、R9は水素以外であり;
R10は、ヒドロキシ、C1~4アルキル-SO2-NH-又はC1~4アルキル-CO-NH-である)
の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
(式中、
Xは、CH、CF又はNであり;
R1は、C1~3アルキル、シクロプロピル、CHF2又はCF3であり;
R2は、CH3、CD3、C3~4シクロアルキル、CH2F、CHF2、又はCF3であり;
R3及びR4は、それぞれ個々に、水素及び重水素から選択され;
R5は、CF3、CHF2、CH3、イソプロピル又はシクロプロピルであり、ここで、イソプロピル又はシクロプロピルは非置換であるか、或いはハロ、ヒドロキシ、CH3、又はCH3Oからそれぞれ個々に選択される1つ又は2つの置換基で置換されており;
R6は、水素、CH3又はハロであり;
R7は、水素、ハロ、CF3又はシクロプロピルであり;
R8は、水素、CH3、F、又はClであり;
R9は、水素、F、又はClであり;
但し、R8がF又はClである場合、R9は水素以外であり;
R10は、ヒドロキシ、C1~4アルキル-SO2-NH-又はC1~4アルキル-CO-NH-である)
の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
化合物の第1の群は、式(I)(式中、XはCH又はCFであり、特に、XはCHである)の化合物である。
化合物の第2の群は、式(I)(式中、XはNである)の化合物である。
化合物の第3の群は、式(I)(式中、R1はC1~3アルキルであり、特に、R1はCH3である)の化合物である。
化合物の第4の群は、式(I)(式中、R1はシクロプロピルである)の化合物である。
化合物の第5の群は、式(I)(式中、R2はCH3である)の化合物である。
化合物の第6の群は、式(I)(式中、R2はシクロプロピルである)の化合物である。
化合物の第7の群は、式(I)(式中、R2はCHF2である)の化合物である。
化合物の第8の群は、式(I)(式中、R10はヒドロキシである)の化合物である。
式(I)の興味深い化合物は、以下の限定の1つ以上が該当する式(I)の化合物である:
a)Xは、CH又はCFである;又は
b)Xは、Nである;又は
c)R1は、CH3又はシクロプロピルである;又は
d)R2は、CH3、CHF2又はシクロプロピルである;又は
e)R2は、CH3である;又は
f)R3及びR4は、水素である;又は
g)R5は、CF3又はシクロプロピルである;又は
h)R6は、水素又はFである;又は
i)R7は、Fである;又は
j)R8は、水素であり、及びR9は、ハロである;又は
k)R8は、Fであり、及びR9は、Fである;及び
l)R10は、ヒドロキシである。
a)Xは、CH又はCFである;又は
b)Xは、Nである;又は
c)R1は、CH3又はシクロプロピルである;又は
d)R2は、CH3、CHF2又はシクロプロピルである;又は
e)R2は、CH3である;又は
f)R3及びR4は、水素である;又は
g)R5は、CF3又はシクロプロピルである;又は
h)R6は、水素又はFである;又は
i)R7は、Fである;又は
j)R8は、水素であり、及びR9は、ハロである;又は
k)R8は、Fであり、及びR9は、Fである;及び
l)R10は、ヒドロキシである。
特定の化合物群は、式(I)(式中、XはNであり;R1はCH3又はシクロプロピルであり;及びR10はヒドロキシである)の化合物である。
別の特定の化合物群は、式(I)(式中、XはCHであり;R1はCH3又はシクロプロピルであり;R2はCH3、CHF2又はシクロプロピルであり;R3及びR4は水素であり;R5はCF3又はシクロプロピルであり;R6は水素又はFであり;R7はFであり;R8は水素又はFであり、及びR9はハロであり;及びR10はヒドロキシである)の化合物である。
さらに別の特定の化合物群は、式(I)(式中、XはNであり;R1はCH3又はシクロプロピルであり;R2はCH3、CHF2又はシクロプロピルであり;R3及びR4は水素であり;R5はCF3又はシクロプロピルであり;R6は水素又はFであり;R7はFであり;R8は水素又はFであり、及びR9はハロであり;及びR10はヒドロキシである)の化合物である。
一般に、式(I)の化合物は、当該技術分野で知られている、式(II)のカルボン酸化合物と式(III)のアミンとの間のアミド結合形成反応によって調製することができ、前記アミド結合形成は、例えば、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はDMFなどの適切な溶媒中、任意選択的に、トリエチルアミン、DIPEA(ジイソプロピルアミン)DMAP(ジメチルアミノピリジン)、又はN-メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、式(II)及び(III)の中間化合物を攪拌することによって実施され得る。式(II)のカルボン酸化合物はそれ自体で使用することもできるし、或いは最初に、例えば、カルボニルイミダゾール誘導体、ハロゲン化アシル又は混合無水物などのその反応性機能的誘導体に変換することもできる。都合よく、HATU(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート)、DEPC(シアノホスホン酸ジエチル)、EDC(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド)、BOP、PYBOP、HBTUなどのカップリング剤が使用される。攪拌は、反応速度を高め得る。反応は、都合よく、室温と反応混合物の還流温度との間の範囲の温度で実行され得る。
式(I)の化合物を調製するための他の合成経路は、一般的な調製方法及び具体的な実施例として実験の部に記載されている。
式(I)の化合物は、式(I)の化合物を、当該技術分野で知られる基変換反応により相互変換させることによってさらに調製され得る。
出発物質及び中間体のいくつかは、既知の化合物であり、市販されているか、又は当該技術分野で一般に知られる従来の反応手順に従って調製され得る。
上記の方法で調製される式(I)の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成される場合があり、それらは、当該技術分野で知られる分割手順に従って互いに分離することができる。ラセミ体で得られるそれらの式(I)の化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換され得る。その後、前記のジアステレオマー塩の形態は、例えば、選択的又は分別結晶化により分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそれから遊離される。式(I)の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記の純粋な立体化学的異性体形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできるが、但し、反応は、立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が所望される場合、前記の化合物は、立体特異的な調製方法により合成されることが好ましいであろう。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質を使用することになる。
本化合物のRSVに対するインビトロの抗ウイルス活性は、本記載の実験の部5.1に記載した抗ウイルスアッセイにおいて実証されており、またウイルス産生量減少アッセイにおいても実証され得る。本化合物のRSVに対するインビボでの抗ウイルス活性は、Wyde et al.in Antiviral Research,38,p.31-42(1998)に記載されたコットンラットを用いる試験モデルで実証され得る。
式(I)の化合物は、抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物及び方法を使用して予防可能又は治療可能なウイルス感染症としては、ニューモウイルス科(Pneumoviridae)、特にヒト及びウシの呼吸器合胞体ウイルス(RSV)によって引き起こされる感染症が挙げられる。
したがって、式(I)の本化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩は、医薬として使用され得る。特に、ニューモウイルス科(Pneumoviridae)、特にヒト及びウシの呼吸器合胞体ウイルス(RSV)によって引き起こされる感染症の治療又は予防のための医薬として使用され得る。
また本発明は、ニューモウイルス科(Pneumoviridae)、特にヒト及びウシの呼吸器合胞体ウイルス(RSV)によって引き起こされる感染症の治療又は予防のための薬剤を製造するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
他の態様では、それを必要としている個体において呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症を治療する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は治療有効量の本明細書で提供される式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を個体に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、個体は、RSV感染症の1つ以上の症状を有する。いくつかの実施形態において、RSVは、A型RSVである。いくつかの実施形態において、RSVは、B型RSVである。
また、それを必要としている個体においてRSV感染症の1つ以上の症状を改善する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は治療有効量の本明細書で提供される式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を個体に投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形態において、症状は、咳嗽、くしゃみ、鼻水、咽頭炎、発熱、食欲減退、被刺激性、活動低下、無呼吸、及び喘鳴のうちの1つ以上である。いくつかの実施形態において、個体は下気道感染症を有する。いくつかの実施形態において、個体は、細気管支炎、肺炎、又はクループを有する。いくつかの実施形態において、個体は、RSV感染症と診断されている。いくつかの実施形態において、RSVは、A型RSVである。いくつかの実施形態において、RSVは、B型RSVである。いくつかの実施形態において、RSV感染症は、臨床検査により確認されている。いくつかの実施形態において、本方法は、RSV検出臨床検査の結果を得ることをさらに含む。いくつかの実施形態において、臨床検査は、鼻サンプル中のRSVを検出することを含む。
また、RSV感染症を発症する危険性のある個体においてRSV感染症を予防する方法であって、予防有効量の本明細書で提供される式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は予防有効量の本明細書で提供される式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を個体に投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形態において、個体は、0歳と約2歳の間である。いくつかの実施形態において、個体は、早産児であった。他の実施形態では、個体は65歳よりも上である。いくつかの実施形態において、個体は免疫無防備状態にある。
本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を含む、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。例えば、ウイルス感染症の治療において有益な又は所望の結果には、以下の:ウイルス感染症に起因する1つ以上の症状(限定はされないが、咳嗽、くしゃみ、鼻水、咽頭炎、発熱、食欲減退、被刺激性、活動低下、無呼吸、及び喘鳴など)の重症度の除去又は低下、ウイルス感染症を患っている人の生活の質の向上、ウイルス感染症の治療に必要とされる他の薬物の用量の低減、ウイルス感染症の進行の遅延、及び/又は個体の生存の延長のうちの1つ以上が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、ウイルス感染症を「予防すること」は、ウイルス感染症の生化学的、組織学的及び/又は行動的な症状を含む、ウイルス感染症を発症する危険性を除去又は低減するため、或いはウイルス感染症の発症を遅延させるためのアプローチである。予防は、ウイルス感染症を発症する危険性のある個体と関連している可能性があり、例えば、ウイルスシーズン中、又はウイルスへの曝露期間中などの、数日から数週間、数か月間であり得る期間にわたって「危険性のある」個体がウイルス感染症を発症しない場合である。ウイルス感染症を発症する「危険性のある」個体は、ウイルス感染症を発症する1つ以上の危険因子を有するが、ウイルス感染症と診断されておらず、且つウイルス感染症と合致する症状を呈していない個体である。RSV感染症を発症する危険因子には、個体の年齢(5歳未満の若年小児、例えば、約0歳と約2歳の間の乳幼児を含む小児、及び65歳よりも上の個体)、早産、RSVに関連する併存症、及び免疫無防備状態にある個体が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、化合物若しくはその塩又は医薬組成物の「治療有効薬量」又は「治療有効量」は、所望の治療結果を生じるのに十分な量である。治療有効量又は治療有効薬量は、1回以上の投与で投与することができる。治療有効量又は薬量は、1つ以上の治療薬(例えば、化合物、又はその薬学的に許容される塩)の投与との関連で考えることができ、単一の薬剤は、1つ以上の他の薬剤と共に所望の治療結果が達成される場合に、治療有効量で投与されたと考えることができる。同時投与された化合物のいずれかの適切な用量は、化合物の複合作用(例えば、相加効果又は相乗効果)のために任意選択的に低減され得る。
本明細書で使用される場合、「予防有効薬量」又は「予防有効量」は、ウイルス感染症の生化学的、組織学的及び/又は行動的な症状を含む、ウイルス感染症を発症する危険性を除去又は低減する、或いはウイルス感染症の発症を遅延させるという予防的結果をもたらすのに十分な量である。予防有効量又は予防有効薬量は、1回以上の投与において、そしてこのような予防が所望される期間にわたって投与することができる。さらに、本発明は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と、治療有効量の式(I)の化合物とを含む医薬組成物を提供する。
また、薬学的に許容される担体、治療活性量の式(I)の化合物、及び別の抗ウイルス剤、特にRSV阻害化合物を含む医薬組成物も提供される。
また、別の抗ウイルス剤と式(I)の化合物との組み合わせを医薬として使用することもできる。したがって、本発明は、抗ウイルス治療における同時使用、個別使用、又は逐次使用のための組み合わせ製剤として、(a)式(I)の化合物、及び(b)別の抗ウイルス化合物を含有する製品にも関する。種々の薬物が、薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤中で組み合わされ得る。RSVの治療に使用するために式(I)の化合物と組み合わされる他の抗ウイルス化合物(b)は、RSV融合阻害剤又はRSVポリメラーゼ阻害剤である。
本発明の医薬組成物を調製するためには、有効成分として遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態にある有効量の特定の化合物は少なくとも1種の薬学的に許容される担体と完全な混和状態に混合されるが、この担体は投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与、非経口又は筋肉内注射に好適な単位剤形であることが望ましい。
例えば、経口剤形の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤の場合、例えば水、グリコール、油及びアルコールなどの通常の液体医薬担体のいずれか;又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固体医薬担体のいずれかが使用され得る。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口注射組成物では、医薬担体は、主として滅菌水を含むことになるが、有効成分の溶解度を改善するために他の成分を含み得る。注射用液剤は、例えば、生理食塩水、グルコース溶液又はこれらの両方の混合物を含む医薬担体を使用することにより調製され得る。注射用懸濁剤はまた、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することによって調製され得る。経皮投与に好適な組成物では、医薬担体は、浸透促進剤及び/又は好適な湿潤剤を任意選択的に含み、任意選択的に、これに、皮膚に対して顕著な有害作用を引き起こさない好適な添加剤が少量配合され得る。前記添加剤は、皮膚への有効成分の投与を容易にするため及び/又は所望の組成物の調製に役立つように選択され得る。これらの局所組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチ、スポットオン製剤又は軟膏として投与され得る。式(I)の化合物の付加塩は、対応する塩基の形態より水に対する溶解度が高いため、明らかに水性組成物の調製により適している。
投与の容易さ及び投与量の均一性のため、本発明の医薬組成物を単位剤形に製剤化することがとりわけ有利である。本明細書で使用する場合、「単位剤形」とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を必要な医薬担体とともに含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤(割線入り錠剤又はコーティング錠を含む)、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用液剤又は懸濁剤、小さじ量及び大さじ量など、並びにそれらを分割して複合したものがある。
経口投与のためには、本発明の医薬組成物は、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤などの薬学的に許容される賦形剤及び担体を用いて従来の手段で調製される固体剤形、例えば、錠剤(嚥下用とチュアブルの両方の形態)、カプセル剤又はジェルキャップ剤の形態を取り得る。このような錠剤はまた、当該技術分野で良く知られた方法によってコーティングされ得る。
経口投与のための液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態を取り得るか、又は、使用前に水及び/若しくは別の好適な液体担体と混合される乾燥品として製剤化され得る。このような液体製剤は、任意選択により懸濁化剤、乳化剤、非水性担体、甘味剤、香味剤、マスキング剤及び保存剤などの他の薬学的に許容される添加剤を用いて従来の手段で調製することができる。
式(I)の化合物は、注射、便宜的には静脈内注射、筋肉内注射又は皮下注射による、例えば、ボーラス注射又は持続静脈内注入による非経口投与用に製剤化され得る。注射用製剤は、単位剤形で、例えば保存剤が添加されたアンプル又は多用量容器で提供され得る。それらは、油性又は水性ビヒクルで調製した懸濁剤、液剤又は乳剤などの形態を取り得、等張化剤、懸濁化剤、安定剤及び/又は分散剤などの製剤化剤を含有し得る。或いは、有効成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えばパイロジェン非含有滅菌水と混合するための粉末の形態で存在し得る。
式(I)の化合物はまた、例えば、ココアバター及び/又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤又は停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化され得る。
一般に、抗ウイルス剤として有効な1日当たりの量は、0.01mg/kg~500mg/kg体重、より好ましくは0.1mg/kg~50mg/kg体重であろうと考えられる。必要な用量を2、3、4以上のサブ用量として、1日の間に適切な間隔をおいて投与することが適切な場合がある。前記サブ用量は、例えば、1単位剤形当たり1~1000mg、特に5~200mgの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。
正確な投与量及び投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式(I)の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態、並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、前記有効1日量が治療対象の応答に応じて及び/又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて低減又は増加され得ることは、明らかである。したがって、前述の有効1日量の範囲は、単なるガイドラインに過ぎない。
実験の部
1.一般的情報
1.1.NMR分析
1HNMRスペクトルは、1)Bruker Avance DRX 400スペクトロメータ若しくはBruker Advance III 400スペクトロメータ、又は2)Bruker Avance 500MHzスペクトロメータ、及びc)Bruker Advance III 400スペクトロメータで記録した。
1.一般的情報
1.1.NMR分析
1HNMRスペクトルは、1)Bruker Avance DRX 400スペクトロメータ若しくはBruker Advance III 400スペクトロメータ、又は2)Bruker Avance 500MHzスペクトロメータ、及びc)Bruker Advance III 400スペクトロメータで記録した。
NMRスペクトルは、特に明記しない限り、周囲温度で記録した。データは以下の通りに報告される:スケールでTMS(δ=0ppm)に対する百万分率(ppm)単位の化学シフト、積分、多重度(s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、quin=五重項、sex=六重項、m=多重項、b=ブロード、又はこれらの組み合わせ)、ヘルツ(Hz)単位のカップリング定数J。
1.2.HPLC及びLC-MS
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、各方法において明記されるように、LCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)又はUV検出器、及びカラムを用いて実施した。必要に応じて、追加の検出器を含めた(下記の方法の表を参照)。カラムからの流れ(mL/分単位で表される;℃単位のカラム温度(T);分単位の分析時間)は、大気圧イオン源と共に構成された質量分析計(MS)に導入された。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ(例えば、スキャン範囲、ドウェル時間など)を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集は、適当なソフトウェアで実施した。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、各方法において明記されるように、LCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)又はUV検出器、及びカラムを用いて実施した。必要に応じて、追加の検出器を含めた(下記の方法の表を参照)。カラムからの流れ(mL/分単位で表される;℃単位のカラム温度(T);分単位の分析時間)は、大気圧イオン源と共に構成された質量分析計(MS)に導入された。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ(例えば、スキャン範囲、ドウェル時間など)を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集は、適当なソフトウェアで実施した。
化合物は、それらの実験的保持時間(RT)及びイオンによって記載される。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
以下、「SQD」はシングル四重極検出器を意味し、「MSD」は質量選択検出器を意味し、「BEH」は架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッドを意味し、「DAD」はダイオードアレイ検出器を意味し、「HSS」は高強度シリカを意味し、「Q-Tof」は四重極飛行時間型質量分析計を意味し、「CLND」は化学発光窒素検出器を意味し、「ELSD」は蒸発光走査検出器を意味する。
1.3.旋光度
旋光度は、Perkin Elmer 341旋光計で測定し、[α]λ Tの後に報告した。λは、使用した光のnm単位の波長であり(使用した光の波長が589nmのナトリウムD線であれば、記号Dが使用される)、Tは、セ氏温度単位の温度である。旋光度の符号(+又は-)が与えられる。サンプルの濃度及び溶媒は旋光度の後の括弧内に提供される。旋光度は、度の単位で報告され、濃度の単位は与えられない(g/100mLであると思われる)。
旋光度は、Perkin Elmer 341旋光計で測定し、[α]λ Tの後に報告した。λは、使用した光のnm単位の波長であり(使用した光の波長が589nmのナトリウムD線であれば、記号Dが使用される)、Tは、セ氏温度単位の温度である。旋光度の符号(+又は-)が与えられる。サンプルの濃度及び溶媒は旋光度の後の括弧内に提供される。旋光度は、度の単位で報告され、濃度の単位は与えられない(g/100mLであると思われる)。
一部の化合物の立体化学的配置は、絶対立体化学が決定されていない(たとえ結合が立体特異的に描かれていても)場合に、R*若しくはS*(又は*R若しくは*S)と示されているが、化合物自体は単一の立体異性体として単離されており、エナンチオマー的に純粋である。これは、*で示される立体中心の絶対立体配置は決定されていない(たとえ結合が立体特異的に描かれていても)が、示された中心において化合物がエナンチオマー的に純粋であることを意味する。
3.中間体の合成
3.1.キノリン中間体の合成
3.1.1 1の合成
8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボン酸 1
4-アミノ-3-メトキシベンゾアート(3.00g、18.0mmol)、メタクリルアルデヒド(3.00g、43.0mmol)及びHCl(12M aq.、12mL、12.0mmol)の混合物を100℃で5h攪拌した。反応混合物を氷/水浴中で冷却した。懸濁液を濾別した。EtOAc及び石油エーテル(1:30、10mL)(2回)でのトリチュレーションにより固体を精製して、灰色固体として1(600mg、15%)を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),8.81(d,J=2.20Hz,1H),8.25(d,J=0.88Hz,1H),8.12(d,J=1.54Hz,1H),7.50(d,J=1.76Hz,1H),4.01(s,3H),2.50(s,3H).
3.1.キノリン中間体の合成
3.1.1 1の合成
8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボン酸 1
4-アミノ-3-メトキシベンゾアート(3.00g、18.0mmol)、メタクリルアルデヒド(3.00g、43.0mmol)及びHCl(12M aq.、12mL、12.0mmol)の混合物を100℃で5h攪拌した。反応混合物を氷/水浴中で冷却した。懸濁液を濾別した。EtOAc及び石油エーテル(1:30、10mL)(2回)でのトリチュレーションにより固体を精製して、灰色固体として1(600mg、15%)を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),8.81(d,J=2.20Hz,1H),8.25(d,J=0.88Hz,1H),8.12(d,J=1.54Hz,1H),7.50(d,J=1.76Hz,1H),4.01(s,3H),2.50(s,3H).
3.1.2. 6の合成
8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボン酸メチル 2
CH3OH(300mL)中の1(25.0g、粗)の溶液に、SOCl2(33.6mL、460mmol)を0℃で添加した。反応混合物を80℃で40分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水(100mL)中に溶解させ、NaHCO3(飽和、aq.)により溶液のpHをpH7~8に調整した。水層をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(200mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、5:1~1:2の勾配)により粗混合物を精製して、褐色固体として2(10g、37%)を得た。
8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボン酸メチル 2
CH3OH(300mL)中の1(25.0g、粗)の溶液に、SOCl2(33.6mL、460mmol)を0℃で添加した。反応混合物を80℃で40分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水(100mL)中に溶解させ、NaHCO3(飽和、aq.)により溶液のpHをpH7~8に調整した。水層をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(200mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、5:1~1:2の勾配)により粗混合物を精製して、褐色固体として2(10g、37%)を得た。
8-メトキシ-6-(メトキシカルボニル)-3-メチルキノリン1-オキシド 3
5.00gの2の2つのバッチで反応を実施した。CH2Cl2(50mL)中の2(5.00g、22.0mmol)の溶液に、m-CPBA(14.0g、64.9mmol、80%純粋)を0℃で添加した。反応混合物をrtで12h攪拌し、減圧下で濃縮乾固させた。2つのバッチを合わせた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、10:1~1:1の勾配)により粗混合物を精製して、褐色固体として3(5.1g、85%)を得た。
5.00gの2の2つのバッチで反応を実施した。CH2Cl2(50mL)中の2(5.00g、22.0mmol)の溶液に、m-CPBA(14.0g、64.9mmol、80%純粋)を0℃で添加した。反応混合物をrtで12h攪拌し、減圧下で濃縮乾固させた。2つのバッチを合わせた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、10:1~1:1の勾配)により粗混合物を精製して、褐色固体として3(5.1g、85%)を得た。
2-クロロ-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボン酸メチル 4
3(3.80g、15.4mmol)及びPOCl3(30.0g、196mmol)の混合物を95℃で1h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水(100mL)中に溶解させ、水相をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、1:0~1:1の勾配)により粗混合物を精製して、白色固体として4(2.5g、61%)を得た。
3(3.80g、15.4mmol)及びPOCl3(30.0g、196mmol)の混合物を95℃で1h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水(100mL)中に溶解させ、水相をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、1:0~1:1の勾配)により粗混合物を精製して、白色固体として4(2.5g、61%)を得た。
2-フルオロ-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボン酸メチル 5
無水DMF(20mL)中の4(2.50g、9.41mmol)の溶液に、フッ化テトラメチルアンモニウム(1.80g、19.3mmol)を添加した。反応混合物をrtで24h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、1:0~1:1の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として5(1.8g、68%)を得た。
無水DMF(20mL)中の4(2.50g、9.41mmol)の溶液に、フッ化テトラメチルアンモニウム(1.80g、19.3mmol)を添加した。反応混合物をrtで24h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、1:0~1:1の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として5(1.8g、68%)を得た。
2-フルオロ-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボン酸 6
THF(12mL)及びH2O(6mL)中の5(1.8g、7.22mmol)の溶液に、LiOH.H2O(612mg、14.6mmol)を0℃で添加した。得られた反応混合物をrtで2h攪拌した。混合物を別のバッチ(1.30g、5.22mmol)と合わせ、酢酸によりpH5まで酸性化し、減圧下で濃縮乾固させた。分取HPLC(Phenomenex Synergi Max-RP 250×50mm×10μm、移動相勾配:5%~45%(v/v)水(0.225%FA)-CH3CN)により粗混合物を精製した。生成物を水(50mL)中に懸濁させた。混合物を冷凍し、凍結乾固させて、白色固体として6(2.15g、72%、97%純粋)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.28(br s,1H),8.51(d,J=10.1Hz,1H),8.17(d,J=1.3Hz,1H),7.57(d,J=1.3Hz,1H),4.00(s,3H),2.41(s,3H).
THF(12mL)及びH2O(6mL)中の5(1.8g、7.22mmol)の溶液に、LiOH.H2O(612mg、14.6mmol)を0℃で添加した。得られた反応混合物をrtで2h攪拌した。混合物を別のバッチ(1.30g、5.22mmol)と合わせ、酢酸によりpH5まで酸性化し、減圧下で濃縮乾固させた。分取HPLC(Phenomenex Synergi Max-RP 250×50mm×10μm、移動相勾配:5%~45%(v/v)水(0.225%FA)-CH3CN)により粗混合物を精製した。生成物を水(50mL)中に懸濁させた。混合物を冷凍し、凍結乾固させて、白色固体として6(2.15g、72%、97%純粋)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.28(br s,1H),8.51(d,J=10.1Hz,1H),8.17(d,J=1.3Hz,1H),7.57(d,J=1.3Hz,1H),4.00(s,3H),2.41(s,3H).
3.1.3. 9の合成
3-(シクロプロピルオキシ)-4-ニトロ安息香酸メチル 7
THF(15mL)中のシクロプロパノール(1.75g、30.1mmol)の溶液に、NaH(2.00g、50.0mmol、鉱油中60%)をN2雰囲気下、0℃で添加した。混合物を1h攪拌し、THF(50mL)中の3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸メチル(5.00g、25.1mmol)の溶液を0℃で添加した。反応混合物をrtまで徐々に温めながら16h攪拌した。反応をNH4Cl(飽和、aq.、30mL)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAc(3×4mL)で抽出した。水溶液をHCl(1M)によりpH5.5まで酸性化し、1h攪拌した。濾過により固体を集め、H2O(10mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させ、黄色固体として7(4.1g、73%)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
3-(シクロプロピルオキシ)-4-ニトロ安息香酸メチル 7
THF(15mL)中のシクロプロパノール(1.75g、30.1mmol)の溶液に、NaH(2.00g、50.0mmol、鉱油中60%)をN2雰囲気下、0℃で添加した。混合物を1h攪拌し、THF(50mL)中の3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸メチル(5.00g、25.1mmol)の溶液を0℃で添加した。反応混合物をrtまで徐々に温めながら16h攪拌した。反応をNH4Cl(飽和、aq.、30mL)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAc(3×4mL)で抽出した。水溶液をHCl(1M)によりpH5.5まで酸性化し、1h攪拌した。濾過により固体を集め、H2O(10mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させ、黄色固体として7(4.1g、73%)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
4-アミノ-3-(シクロプロピルオキシ)安息香酸メチル 8
THF(20mL)中の7(2.00g、8.96mmol)及び10%Pd/C(200mg)の混合物をH2雰囲気(15psi)下、rtで16h攪拌した。懸濁液をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、THF(3×20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて、黄色固体として8(1.8g、97%純粋)を得た。
THF(20mL)中の7(2.00g、8.96mmol)及び10%Pd/C(200mg)の混合物をH2雰囲気(15psi)下、rtで16h攪拌した。懸濁液をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、THF(3×20mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて、黄色固体として8(1.8g、97%純粋)を得た。
8-(シクロプロピルオキシ)-3-メチルキノリン-6-カルボン酸 9
HCl(6M aq.、30mL)中の8(2.50g、12.9mmol)の溶液に、メタクリルアルデヒド(2.70g、38.5mmol)を添加した。反応混合物をrtで30分間攪拌してから、100℃で40分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。分取HPLC(Phenomenex Synergi Max-RP 250×50mm×10μm、移動相勾配:2%~30%(v/v)CH3CN及び0.225%のHCOOHを含むH2O)により粗混合物を精製した。生成物を水(30mL)中に懸濁させた。混合物を冷凍してから凍結乾固させて、黄色固体として9(758mg、23%、95%純粋)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.78(d,J=2.2Hz,1H),8.23(d,J=0.9Hz,1H),8.13(d,J=1.5Hz,1H),7.85(d,J=1.8Hz,1H),4.07(tt,J=2.9,6.0Hz,1H),2.47(s,3H),0.93-0.87(m,2H),0.82-0.76(m,2H).
HCl(6M aq.、30mL)中の8(2.50g、12.9mmol)の溶液に、メタクリルアルデヒド(2.70g、38.5mmol)を添加した。反応混合物をrtで30分間攪拌してから、100℃で40分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。分取HPLC(Phenomenex Synergi Max-RP 250×50mm×10μm、移動相勾配:2%~30%(v/v)CH3CN及び0.225%のHCOOHを含むH2O)により粗混合物を精製した。生成物を水(30mL)中に懸濁させた。混合物を冷凍してから凍結乾固させて、黄色固体として9(758mg、23%、95%純粋)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.78(d,J=2.2Hz,1H),8.23(d,J=0.9Hz,1H),8.13(d,J=1.5Hz,1H),7.85(d,J=1.8Hz,1H),4.07(tt,J=2.9,6.0Hz,1H),2.47(s,3H),0.93-0.87(m,2H),0.82-0.76(m,2H).
3.1.4. 15の合成
3-ブロモ-8-メトキシキノリン-6-カルボン酸 10
AcOH(120mL)中の4-アミノ-3-メトキシ安息香酸メチル(10.0g、55.2mmol)の溶液に、2,2,3-トリブロモプロパナール(18.0g、61.1mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1.5h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて、10(18.0g)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
3-ブロモ-8-メトキシキノリン-6-カルボン酸 10
AcOH(120mL)中の4-アミノ-3-メトキシ安息香酸メチル(10.0g、55.2mmol)の溶液に、2,2,3-トリブロモプロパナール(18.0g、61.1mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1.5h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて、10(18.0g)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
3-ブロモ-8-メトキシキノリン-6-カルボン酸メチル 11
CH3OH(150mL)中の10の溶液に、SOCl2(8.0mL、110mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1.5h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をEtOAc及びCH3OH(8:1、100mL)中でトリチュレートし、懸濁液を濾過により単離した。濾過ケーキをEtOAc及びCH3OH(8:1、2×50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、11を得た。
CH3OH(150mL)中の10の溶液に、SOCl2(8.0mL、110mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1.5h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をEtOAc及びCH3OH(8:1、100mL)中でトリチュレートし、懸濁液を濾過により単離した。濾過ケーキをEtOAc及びCH3OH(8:1、2×50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、11を得た。
3-エテニル-8-メトキシキノリン-6-カルボン酸メチル 12
1,4-ジオキサン(125mL)及びH2O(25mL)中の11、トリフルオロ(プロパ-1-エン-2-イル)ホウ酸カリウム(7.60g、56.7mmol)、及びK3PO4(21.6g、102mmol)の混合物をN2で5分間パージした。Pd(dtbpf)Cl2(3.30mg、5.06mmol)を添加し、混合物をN2でさらに5分間パージした。反応混合物を100℃で1h攪拌した。混合物をrtまで冷却し、反応を水(80mL)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAc(3×120mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、12:1~1:2の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として12(5.0g、3工程で33%)を得た。
1,4-ジオキサン(125mL)及びH2O(25mL)中の11、トリフルオロ(プロパ-1-エン-2-イル)ホウ酸カリウム(7.60g、56.7mmol)、及びK3PO4(21.6g、102mmol)の混合物をN2で5分間パージした。Pd(dtbpf)Cl2(3.30mg、5.06mmol)を添加し、混合物をN2でさらに5分間パージした。反応混合物を100℃で1h攪拌した。混合物をrtまで冷却し、反応を水(80mL)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAc(3×120mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、12:1~1:2の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として12(5.0g、3工程で33%)を得た。
3-ホルミル-8-メトキシキノリン-6-カルボン酸メチル 13
1,4-ジオキサン(50mL)及びH2O(50mL)中の12(5.0g、21mmol)の溶液に、K2OsO4・2H2O(310mg、0.84mmol)を添加した。NaIO4(14.0g、65.4mmol)を添加した。反応混合物をrtで2h攪拌した。反応物を水(50mL)中に注ぎ、水相をEtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、10:1~1:2の勾配)により粗混合物を精製して、淡黄色固体として13(4.0g、79%)を得た。
1,4-ジオキサン(50mL)及びH2O(50mL)中の12(5.0g、21mmol)の溶液に、K2OsO4・2H2O(310mg、0.84mmol)を添加した。NaIO4(14.0g、65.4mmol)を添加した。反応混合物をrtで2h攪拌した。反応物を水(50mL)中に注ぎ、水相をEtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、10:1~1:2の勾配)により粗混合物を精製して、淡黄色固体として13(4.0g、79%)を得た。
3-(ジフルオロメチル)-8-メトキシキノリン-6-カルボン酸メチル 14
CH2Cl2(50mL)中の13(4.00g、16.3mmol)の溶液に、DAST(10.0mL、75.7mmol)をN2雰囲気下、0℃で滴下した。反応混合物を0℃で2h攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、NaHCO3(飽和、aq.、50mL)中に注いだ。層を分離し、水相をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、10:1~2:3の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として14(2.1g、46%、95%純粋)を得た。
CH2Cl2(50mL)中の13(4.00g、16.3mmol)の溶液に、DAST(10.0mL、75.7mmol)をN2雰囲気下、0℃で滴下した。反応混合物を0℃で2h攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈し、NaHCO3(飽和、aq.、50mL)中に注いだ。層を分離し、水相をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、10:1~2:3の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として14(2.1g、46%、95%純粋)を得た。
3-(ジフルオロメチル)-8-メトキシキノリン-6-カルボン酸 15
CH3OH(20mL)及びH2O(4mL)中の14(2.10g、7.86mmol)の溶液に、NaOH(630mg、15.7mmol)を添加した。反応混合物をrtで3h攪拌し、H2O(25mL)及びCH2Cl2(30mL)で希釈した。層を分離し、pH6になるまで水相をHCl(1N)で希釈した。懸濁液を濾過により単離し、H2O(3×15mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣をH2O(20mL)中に懸濁させ、混合物を冷凍し、凍結乾固させて、淡黄色固体として15(1.71g、85%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.10(s,1H),8.80(s,1H),8.35(s,1H),7.66(s,1H),7.52-7.19(m,1H),4.04(s,3H).
CH3OH(20mL)及びH2O(4mL)中の14(2.10g、7.86mmol)の溶液に、NaOH(630mg、15.7mmol)を添加した。反応混合物をrtで3h攪拌し、H2O(25mL)及びCH2Cl2(30mL)で希釈した。層を分離し、pH6になるまで水相をHCl(1N)で希釈した。懸濁液を濾過により単離し、H2O(3×15mL)で洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣をH2O(20mL)中に懸濁させ、混合物を冷凍し、凍結乾固させて、淡黄色固体として15(1.71g、85%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.10(s,1H),8.80(s,1H),8.35(s,1H),7.66(s,1H),7.52-7.19(m,1H),4.04(s,3H).
3.1.5. 17の合成
3-シクロプロピル-8-メトキシキノリン-6-カルボン酸メチル 16
11(3.00g、10.1mmol)、シクロプロピルボロン酸(990mg、11.5mmol)及びCs2CO3(4.95g、15.2mmol)をトルエン(40mL)及びH2O(2mL)中に溶解させた。混合物をArで5分間パージし、Pd2(dba)3(4.62g、5.05mmol)及びXPhos(480mg、1.01mmol)を添加した。反応混合物をArでさらに5分間パージし、115℃で2h攪拌した。混合物をrtまで冷却し、反応を水(40mL)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、12:1~4:1の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として16(2.5g、71%)を得た。
3-シクロプロピル-8-メトキシキノリン-6-カルボン酸メチル 16
11(3.00g、10.1mmol)、シクロプロピルボロン酸(990mg、11.5mmol)及びCs2CO3(4.95g、15.2mmol)をトルエン(40mL)及びH2O(2mL)中に溶解させた。混合物をArで5分間パージし、Pd2(dba)3(4.62g、5.05mmol)及びXPhos(480mg、1.01mmol)を添加した。反応混合物をArでさらに5分間パージし、115℃で2h攪拌した。混合物をrtまで冷却し、反応を水(40mL)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、12:1~4:1の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として16(2.5g、71%)を得た。
3-シクロプロピル-8-メトキシキノリン-6-カルボン酸 17
CH3OH(20mL)及びH2O(4mL)中の16(2.00g、7.77mmol)の溶液に、NaOH(665mg、16.6mmol)を添加した。反応混合物をrtで3h攪拌した。混合物を水(30mL)及びCH2Cl2(20mL)で希釈した。層を分離し、HCl(1N、aq.)により水層のpHを6に調整した。懸濁液を濾過により単離し、水(3×20mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。残渣を水(30mL)中に懸濁させ、混合物を冷凍してから凍結乾固させて、黄色固体として17(1.3g、67%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.79(d,J=2.2Hz,1H),8.11(d,J=1.3Hz,1H),8.07(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=1.1Hz,1H),3.99(s,3H),2.19-2.11(m,1H),1.13-1.06(m,2H),0.92-0.86(m,2H).
CH3OH(20mL)及びH2O(4mL)中の16(2.00g、7.77mmol)の溶液に、NaOH(665mg、16.6mmol)を添加した。反応混合物をrtで3h攪拌した。混合物を水(30mL)及びCH2Cl2(20mL)で希釈した。層を分離し、HCl(1N、aq.)により水層のpHを6に調整した。懸濁液を濾過により単離し、水(3×20mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させた。残渣を水(30mL)中に懸濁させ、混合物を冷凍してから凍結乾固させて、黄色固体として17(1.3g、67%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.79(d,J=2.2Hz,1H),8.11(d,J=1.3Hz,1H),8.07(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=1.1Hz,1H),3.99(s,3H),2.19-2.11(m,1H),1.13-1.06(m,2H),0.92-0.86(m,2H).
3.2. シンノリン中間体の合成
3.2.1. 23の合成
4-[3,3-ジエチルトリアザ-1-エン-1-イル]-3-ヨード-5-メトキシ安息香酸メチル 18
冷水(50mL)中のNaNO2(12.5g、181mmol)の溶液を滴下しながら、4-アミノ-3-ヨード-5-メトキシ安息香酸メチル(45.0g、146mmol)及びHCl(H2O中6M、180mL、1.08mol)の溶液を氷浴(0℃)中で冷却した。得られたジアゾニウム塩の溶液を0℃で30分間攪拌し、CH3CN及びH2O(1:2、390mL)中のジエチルアミン(39mL、377mmol)及びK2CO3(102g、734mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を0℃で30分間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、10:1~8:1の勾配)により粗混合物を精製して、黄色油状物として18(53g、84%、91%純粋)を得た。
3.2.1. 23の合成
4-[3,3-ジエチルトリアザ-1-エン-1-イル]-3-ヨード-5-メトキシ安息香酸メチル 18
冷水(50mL)中のNaNO2(12.5g、181mmol)の溶液を滴下しながら、4-アミノ-3-ヨード-5-メトキシ安息香酸メチル(45.0g、146mmol)及びHCl(H2O中6M、180mL、1.08mol)の溶液を氷浴(0℃)中で冷却した。得られたジアゾニウム塩の溶液を0℃で30分間攪拌し、CH3CN及びH2O(1:2、390mL)中のジエチルアミン(39mL、377mmol)及びK2CO3(102g、734mmol)の溶液に滴下した。反応混合物を0℃で30分間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、10:1~8:1の勾配)により粗混合物を精製して、黄色油状物として18(53g、84%、91%純粋)を得た。
4-[3,3-ジエチルトリアザ-1-エン-1-イル]-3-メトキシ-5-(プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸メチル 19
25gの18の2つのバッチで反応を実施した。18(25g、63.9mmol)、トリメチル(プロパ-1-イン-1-イル)シラン(57.5g、512mmol)、CuI(2.5g、13.1mmol)及びCsF(49.0g、323mmol)をDMF(250mL)及びCH3OH(50mL)中に溶解させた。混合物をArで5分間パージし、Pd(PPh3)2Cl2(2.25g、3.21mmol)を添加した。混合物をArでさらに5分間パージし、反応混合物をrtで2h攪拌した。2つのバッチを合わせ、塩水(500mL)中に注いだ。層を分離し、水相をEtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、15:1)により粗混合物を精製して、黄色油状物として19(36g、88%、95%純粋)を得た。
25gの18の2つのバッチで反応を実施した。18(25g、63.9mmol)、トリメチル(プロパ-1-イン-1-イル)シラン(57.5g、512mmol)、CuI(2.5g、13.1mmol)及びCsF(49.0g、323mmol)をDMF(250mL)及びCH3OH(50mL)中に溶解させた。混合物をArで5分間パージし、Pd(PPh3)2Cl2(2.25g、3.21mmol)を添加した。混合物をArでさらに5分間パージし、反応混合物をrtで2h攪拌した。2つのバッチを合わせ、塩水(500mL)中に注いだ。層を分離し、水相をEtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、15:1)により粗混合物を精製して、黄色油状物として19(36g、88%、95%純粋)を得た。
4-ブロモ-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボン酸メチル 20
アセトン(200mL)中の19(18.0g、59.3mmol)の溶液に、HBr(48% aq.、54mL、477mmol)を0℃で添加した。反応混合物をrtまで徐々に温めながら1.5h攪拌した。アセトンを減圧下で蒸発させ、残渣をCH2Cl2(250mL)中に溶解させた。溶液をNaHCO3(飽和、aq.、150mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物20(18g、88%、90%純粋)をさらに精製することなく次の工程で使用した。
アセトン(200mL)中の19(18.0g、59.3mmol)の溶液に、HBr(48% aq.、54mL、477mmol)を0℃で添加した。反応混合物をrtまで徐々に温めながら1.5h攪拌した。アセトンを減圧下で蒸発させ、残渣をCH2Cl2(250mL)中に溶解させた。溶液をNaHCO3(飽和、aq.、150mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物20(18g、88%、90%純粋)をさらに精製することなく次の工程で使用した。
8-メトキシ-3-メチル-3,4-ジヒドロシンノリン-6-カルボン酸メチル 21
CH3OH(300mL)中の20(20.0g、64.3mmol)の溶液に、10%Pd/C(5.0g)を添加した。反応混合物をH2雰囲気(15psi)下、rtで1.5h攪拌した。反応混合物をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、CH3OH(300mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。粗21(13g)をさらに精製することなく次の工程で使用した。
CH3OH(300mL)中の20(20.0g、64.3mmol)の溶液に、10%Pd/C(5.0g)を添加した。反応混合物をH2雰囲気(15psi)下、rtで1.5h攪拌した。反応混合物をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、CH3OH(300mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。粗21(13g)をさらに精製することなく次の工程で使用した。
8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボン酸メチル 22
CH2Cl2(130mL)中の21(13g、粗)の溶液に、MnO2(14.5g、167mmol)を添加した。反応混合物を40℃で1.5h攪拌した。反応混合物をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、CH2Cl2(300mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、10:1~0:1の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として22(4.2g、2工程で25%、91%純粋)を得た。
CH2Cl2(130mL)中の21(13g、粗)の溶液に、MnO2(14.5g、167mmol)を添加した。反応混合物を40℃で1.5h攪拌した。反応混合物をCelite(登録商標)のパッドに通して濾過し、CH2Cl2(300mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、10:1~0:1の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として22(4.2g、2工程で25%、91%純粋)を得た。
8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボン酸 23
CH3OH(30mL)及びH2O(6mL)中の22(3.80g、16.4mmol)の溶液に、NaOH(1.05g、26.3mmol)を添加した。反応混合物をrtで1h攪拌した。CH3OHを減圧下で蒸発させ、水相をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。HCl(2M aq.)により溶液のpHをpH2に調整した。懸濁液を濾過により単離し、固体を水(20mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をEtOAc(10mL)中でトリチュレートし、濾過により単離し、EtOAc(10mL)で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、褐色固体として23(3.02g、85%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.59(br.s.,1H),8.17-8.11(m,2H),7.57-7.53(m,1H),4.12(s,3H),2.88(s,3H).
CH3OH(30mL)及びH2O(6mL)中の22(3.80g、16.4mmol)の溶液に、NaOH(1.05g、26.3mmol)を添加した。反応混合物をrtで1h攪拌した。CH3OHを減圧下で蒸発させ、水相をCH2Cl2(30mL)で洗浄した。HCl(2M aq.)により溶液のpHをpH2に調整した。懸濁液を濾過により単離し、固体を水(20mL)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をEtOAc(10mL)中でトリチュレートし、濾過により単離し、EtOAc(10mL)で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、褐色固体として23(3.02g、85%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.59(br.s.,1H),8.17-8.11(m,2H),7.57-7.53(m,1H),4.12(s,3H),2.88(s,3H).
3.2.2. 29の合成
1-アミノ-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル 24
DMF(150mL)中の7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(10.0g、45.6mmol)及びt-BuOK(7.68g、68.4mmol)の混合物に、O-(4-ニトロベンゾイル)ヒドロキシルアミン(12.5g、68.4mmol)を添加した。反応混合物をrtで2h攪拌した。反応をNH4Cl(飽和、aq.)でクエンチし、EtOAc(300mL)で希釈した。層を分離し、有機相を水(5×300mL)及び塩水(3回)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~80:20の勾配)により残渣を精製して、24(6.6g、62%)を得た。
1-アミノ-7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル 24
DMF(150mL)中の7-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(10.0g、45.6mmol)及びt-BuOK(7.68g、68.4mmol)の混合物に、O-(4-ニトロベンゾイル)ヒドロキシルアミン(12.5g、68.4mmol)を添加した。反応混合物をrtで2h攪拌した。反応をNH4Cl(飽和、aq.)でクエンチし、EtOAc(300mL)で希釈した。層を分離し、有機相を水(5×300mL)及び塩水(3回)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~80:20の勾配)により残渣を精製して、24(6.6g、62%)を得た。
8-メトキシ-3-メチル-1,4-ジヒドロシンノリン-6-カルボン酸メチル 25
CH3OH(50mL)中の24(700mg、3.00mmol)の溶液に、HCl(0.90mmol)を添加した。反応混合物を90℃で24h攪拌した。混合物をrtまで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~50:50の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として25(0.3g、43%)を得た。
CH3OH(50mL)中の24(700mg、3.00mmol)の溶液に、HCl(0.90mmol)を添加した。反応混合物を90℃で24h攪拌した。混合物をrtまで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~50:50の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として25(0.3g、43%)を得た。
8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボン酸メチル 26
CH2Cl2(10mL)及びCH3CN(10mL)中の25(1.90g、5.04mmol)の溶液に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(5.94g、26.2mmol)を添加した。反応混合物をrtで3h攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~50:50の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として26(2.9g、73%)を得た。
CH2Cl2(10mL)及びCH3CN(10mL)中の25(1.90g、5.04mmol)の溶液に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(5.94g、26.2mmol)を添加した。反応混合物をrtで3h攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~50:50の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として26(2.9g、73%)を得た。
8-ヒドロキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボン酸メチル 27
CH2Cl2(50mL)中の26(900mg、3.88mmol)の溶液に、BBr3(50mL、50mmol)を添加した。反応混合物をrtで3h攪拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~50:50の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として27(2.9g、73%)を得た。
CH2Cl2(50mL)中の26(900mg、3.88mmol)の溶液に、BBr3(50mL、50mmol)を添加した。反応混合物をrtで3h攪拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~50:50の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として27(2.9g、73%)を得た。
8-(ジフルオロメトキシ)-3-メチルシンノリン-6-カルボン酸メチル 28
DMF(50mL)中の27(800mg、3.67mmol)の溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(1.12g、7.33mmol)及びCs2CO3(3.58g.11.0mmol)を添加した。反応混合物をrtで12h攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~50:50の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として28(250mg、25%)を得た。
DMF(50mL)中の27(800mg、3.67mmol)の溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(1.12g、7.33mmol)及びCs2CO3(3.58g.11.0mmol)を添加した。反応混合物をrtで12h攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~50:50の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として28(250mg、25%)を得た。
8-(ジフルオロメトキシ)-3-メチルシンノリン-6-カルボン酸 29
CH3OH(5mL)、THF(5mL)及びH2O(1mL)中の28(170mg、0.63mmol)の溶液に、NaOH(101mg、2.54mmol)を添加した。反応混合物をrtで2h攪拌した。反応をHCl(1N、aq.、4mL)で中和し、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。C-18カラムクロマトグラフィー(5~60%CH3CN/H2O(0.05%HCl)により粗混合物を精製して、黄色固体として29(109mg、66%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.52(d,J=1.2Hz,1H),8.32(s,1H),7.90-7.51(m,1H),2.93(s,3H).
CH3OH(5mL)、THF(5mL)及びH2O(1mL)中の28(170mg、0.63mmol)の溶液に、NaOH(101mg、2.54mmol)を添加した。反応混合物をrtで2h攪拌した。反応をHCl(1N、aq.、4mL)で中和し、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。C-18カラムクロマトグラフィー(5~60%CH3CN/H2O(0.05%HCl)により粗混合物を精製して、黄色固体として29(109mg、66%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.52(d,J=1.2Hz,1H),8.32(s,1H),7.90-7.51(m,1H),2.93(s,3H).
3.2.3. 36の合成
4-ブロモ-2-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)アニリン 30
CH3OH(75mL)及び水(8mL)の混合物に、4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)-アニリン 5.00g、19.5mmol)を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、濃H2SO4(3mL)を添加した後、CH2Cl2(19.5mL)中のICl(3.17g、19.5mmol)を添加した。反応混合物をrtで10h攪拌した。反応をNa2S2O3(飽和、aq.)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として30(3.75g、50%)を得た。
4-ブロモ-2-ヨード-6-(トリフルオロメトキシ)アニリン 30
CH3OH(75mL)及び水(8mL)の混合物に、4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)-アニリン 5.00g、19.5mmol)を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、濃H2SO4(3mL)を添加した後、CH2Cl2(19.5mL)中のICl(3.17g、19.5mmol)を添加した。反応混合物をrtで10h攪拌した。反応をNa2S2O3(飽和、aq.)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として30(3.75g、50%)を得た。
4-ブロモ-2-(プロパ-1-イン-1-イル)-6-(トリフルオロメトキシ)アニリン 31
30(3.70g、9.69mmol)、CuI(369mg、1.94mmol)及びCsF(4.42g、29.1mmol)をDMF(120mL)及びCH3OH(30mL)中に溶解させた。混合物を0℃に冷却し、トリメチル(プロパ-1-イン-1-イル)シラン(2.18g、19.4mmol)を添加した。混合物をN2でパージし、PdCl2(PPh3)2(0.34g、0.48mmol)を添加した。反応混合物をN2で再度パージし、rtで1h攪拌した。反応をNH4Cl(飽和、aq.)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として31(2.5g、88%)を得た。
30(3.70g、9.69mmol)、CuI(369mg、1.94mmol)及びCsF(4.42g、29.1mmol)をDMF(120mL)及びCH3OH(30mL)中に溶解させた。混合物を0℃に冷却し、トリメチル(プロパ-1-イン-1-イル)シラン(2.18g、19.4mmol)を添加した。混合物をN2でパージし、PdCl2(PPh3)2(0.34g、0.48mmol)を添加した。反応混合物をN2で再度パージし、rtで1h攪拌した。反応をNH4Cl(飽和、aq.)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として31(2.5g、88%)を得た。
5-ブロモ-2-メチル-7-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール 32
31(2.30g、7.82mmol)をNMP(50mL)中に溶解させた。混合物をN2でパージし、t-BuOK(2.19g、19.5mmol)を添加した。混合物をN2で再度パージし、rtで2h攪拌した。反応をNH4Cl(飽和、aq.)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として32(1.95g、85%)を得た。
31(2.30g、7.82mmol)をNMP(50mL)中に溶解させた。混合物をN2でパージし、t-BuOK(2.19g、19.5mmol)を添加した。混合物をN2で再度パージし、rtで2h攪拌した。反応をNH4Cl(飽和、aq.)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として32(1.95g、85%)を得た。
5-ブロモ-2-メチル-7-(トリフルオロメトキシ)-1H-インドール-1-アミン 33
32(1.90g、6.46mmol)をDMF(50mL)中に溶解させた。混合物をN2でパージし、t-BuOK(1.09g、9.69mmol)を添加した後、O-(4-ニトロベンゾイル)ヒドロキシルアミン(1.76g、9.69mmol)を添加した。反応混合物をN2で再度パージし、rtで2h攪拌した。反応をNH4Cl(飽和、aq.)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~80:20の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として33(1.74g、87%)を得た。
32(1.90g、6.46mmol)をDMF(50mL)中に溶解させた。混合物をN2でパージし、t-BuOK(1.09g、9.69mmol)を添加した後、O-(4-ニトロベンゾイル)ヒドロキシルアミン(1.76g、9.69mmol)を添加した。反応混合物をN2で再度パージし、rtで2h攪拌した。反応をNH4Cl(飽和、aq.)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~80:20の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として33(1.74g、87%)を得た。
6-ブロモ-3-メチル-8-(トリフルオロメトキシ)シンノリン 34
CH3OH(30mL)中の33(400mg、1.29mmol)の溶液に、HCl(14.2mg、0.39mmol)を添加した。反応混合物を90℃で24h攪拌した。混合物をrtまで冷却した。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として34(90mg、23%)を得た。
CH3OH(30mL)中の33(400mg、1.29mmol)の溶液に、HCl(14.2mg、0.39mmol)を添加した。反応混合物を90℃で24h攪拌した。混合物をrtまで冷却した。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として34(90mg、23%)を得た。
3-メチル-8-(トリフルオロメトキシ)シンノリン-6-カルボン酸メチル 35
CH3OH(50mL)中の34(2.00g、6.51mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.55g、0.65mmol)及びEt3N(1.32g、13.0mmol)を添加した。反応混合物をCO(1atm)でパージし、50℃で10h攪拌した。混合物をrtまで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、100:0~95:5の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として35(853mg、46%)を得た。
CH3OH(50mL)中の34(2.00g、6.51mmol)の溶液に、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.55g、0.65mmol)及びEt3N(1.32g、13.0mmol)を添加した。反応混合物をCO(1atm)でパージし、50℃で10h攪拌した。混合物をrtまで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、100:0~95:5の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として35(853mg、46%)を得た。
3-メチル-8-(トリフルオロメトキシ)シンノリン-6-カルボン酸 36
CH3OH(15mL)及びTHF(15mL)中の35(923mg、3.23mmol)の溶液に、NaOH(387mg、9.68mmol)及びH2O(1mL)を添加した。反応混合物をrtで30分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色固体として36(562mg、64%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.69(d,J=1.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.14-8.07(m,1H),2.94(s,3H).
CH3OH(15mL)及びTHF(15mL)中の35(923mg、3.23mmol)の溶液に、NaOH(387mg、9.68mmol)及びH2O(1mL)を添加した。反応混合物をrtで30分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色固体として36(562mg、64%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.69(d,J=1.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.14-8.07(m,1H),2.94(s,3H).
3.2.4. 48の合成
4-ブロモ-2-(シクロプロピルオキシ)-1-ニトロベンゼン 37
2-MeTHF(3.5L)中の4-ブロモ-2-シクロプロポキシ-1-ニトロベンゼン(350g、1.59mol)及びシクロプロパノール(166g、2.86mol)の混合物に、NaH(60%純粋、114g、2.86mol)を0℃で添加した。反応混合物をN2雰囲気下、rtで16h攪拌した。反応をNH4Cl(飽和、aq.、2.5L)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAc(3×1L)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(2L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、37が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
4-ブロモ-2-(シクロプロピルオキシ)-1-ニトロベンゼン 37
2-MeTHF(3.5L)中の4-ブロモ-2-シクロプロポキシ-1-ニトロベンゼン(350g、1.59mol)及びシクロプロパノール(166g、2.86mol)の混合物に、NaH(60%純粋、114g、2.86mol)を0℃で添加した。反応混合物をN2雰囲気下、rtで16h攪拌した。反応をNH4Cl(飽和、aq.、2.5L)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAc(3×1L)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(2L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、37が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
4-ブロモ-2-シクロプロポキシアニリン 38
THF(2.5L)中のAcOH(909mL、15.9mol)中の37(410g、1.59mol)の溶液に、Fe(444g、7.94mol)を添加した。反応混合物を60℃で2h攪拌した。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、90:10~85:15の勾配)により残渣を精製して、黄色油状物として38(320.5g、2工程で84%、96%純粋)を得た。
THF(2.5L)中のAcOH(909mL、15.9mol)中の37(410g、1.59mol)の溶液に、Fe(444g、7.94mol)を添加した。反応混合物を60℃で2h攪拌した。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、90:10~85:15の勾配)により残渣を精製して、黄色油状物として38(320.5g、2工程で84%、96%純粋)を得た。
[4-ブロモ-2-(シクロプロピルオキシ)フェニル]カルバミン酸tert-ブチル 39
CH3OH(3L)中の38(320g、1.41mol)及びBoc2O(368g、1.69mol)の混合物を75℃で16h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、20:1)により残渣を精製して、淡黄色固体として39(420.5g、91%収率)を得た。
CH3OH(3L)中の38(320g、1.41mol)及びBoc2O(368g、1.69mol)の混合物を75℃で16h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、20:1)により残渣を精製して、淡黄色固体として39(420.5g、91%収率)を得た。
4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-(シクロプロピルオキシ)安息香酸メチル 40
3つの反応を並行して実行した。CH3OH(600mL)及びDMF(300mL)中の39(110g、335mmol)、Et3N(136g、1.34mol)、及びdppf(18.6g、33.5mmol)の混合物に、Pd(OAc)2(3.76g、16.7mmol)を添加した。反応混合物をCO雰囲気(50psi)下、80℃で16h攪拌した。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をH2O(4L)で希釈し、EtOAc(3×1.5L)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(2L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の勾配)により粗混合物を精製して、淡黄色油状物として40(210.5g、65%、96%純粋)を得た。
3つの反応を並行して実行した。CH3OH(600mL)及びDMF(300mL)中の39(110g、335mmol)、Et3N(136g、1.34mol)、及びdppf(18.6g、33.5mmol)の混合物に、Pd(OAc)2(3.76g、16.7mmol)を添加した。反応混合物をCO雰囲気(50psi)下、80℃で16h攪拌した。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をH2O(4L)で希釈し、EtOAc(3×1.5L)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(2L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の勾配)により粗混合物を精製して、淡黄色油状物として40(210.5g、65%、96%純粋)を得た。
4-アミノ-3-シクロプロポキシ安息香酸メチル 41
CH2Cl2(1.6L)中の40(211g、685mmol)の溶液に、TFA(588.1g、5.16mol)を添加し、反応混合物をrtで16h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(1L)中に溶解させ、NaHCO3(aq.、1L)を添加した。層を分離し、水相をEtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(1L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物として41(140.5g、97%、98%純粋)を得た。
CH2Cl2(1.6L)中の40(211g、685mmol)の溶液に、TFA(588.1g、5.16mol)を添加し、反応混合物をrtで16h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(1L)中に溶解させ、NaHCO3(aq.、1L)を添加した。層を分離し、水相をEtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(1L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物として41(140.5g、97%、98%純粋)を得た。
4-アミノ-3-(シクロプロピルオキシ)-5-ヨード安息香酸メチル 42
CH2Cl2(1L)中の41(140g、676mmol)及びNaHCO3(116g、1.38mol)の溶液に、CH2Cl2(200mL)中のICl(121g、743mmol)を添加した。反応混合物をrtで1.5h攪拌した。反応をNa2SO3(飽和、aq.、1L)でクエンチした。層を分離し、水相をCH2Cl2(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(500mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として42(103.5g、46%)を得た。
CH2Cl2(1L)中の41(140g、676mmol)及びNaHCO3(116g、1.38mol)の溶液に、CH2Cl2(200mL)中のICl(121g、743mmol)を添加した。反応混合物をrtで1.5h攪拌した。反応をNa2SO3(飽和、aq.、1L)でクエンチした。層を分離し、水相をCH2Cl2(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(500mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として42(103.5g、46%)を得た。
3-(シクロプロピルオキシ)-4-[3,3-ジエチルトリアザ-1-エン-1-イル]-5-ヨード安息香酸メチル 43
CH3CN(130mL)中のHCl(6M、259mL)中の42(103g、310mmol)の溶液に、H2O(65mL)中の亜硝酸ナトリウム(32.1g、466mmol)の溶液を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間攪拌して、対応するジアゾニウム塩を得た。CH3CN(250mL)及びH2O(500mL)中のN-エチルエタンアミン(45.5g、621mmol)及びK2CO3(215g、1.55mol)の懸濁液に、新たに調製したジアゾニウム塩を0~5℃で添加した。反応混合物を0℃で1h攪拌した。反応混合物をH2O(500mL)で希釈し、EtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(500mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の勾配)により残渣を精製して、黄色油状物として43(114.5g、83%)を得た。
CH3CN(130mL)中のHCl(6M、259mL)中の42(103g、310mmol)の溶液に、H2O(65mL)中の亜硝酸ナトリウム(32.1g、466mmol)の溶液を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間攪拌して、対応するジアゾニウム塩を得た。CH3CN(250mL)及びH2O(500mL)中のN-エチルエタンアミン(45.5g、621mmol)及びK2CO3(215g、1.55mol)の懸濁液に、新たに調製したジアゾニウム塩を0~5℃で添加した。反応混合物を0℃で1h攪拌した。反応混合物をH2O(500mL)で希釈し、EtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(500mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の勾配)により残渣を精製して、黄色油状物として43(114.5g、83%)を得た。
3-シクロプロポキシ-4-(3,3-ジエチルトリアザ-1-エン-1-イル)-5-(プロパ-1-イン-1-イル)安息香酸メチル 44
DMF(1L)及びCH3OH(200mL)中の43(114g、273mmol)、CsF(207g、1.37mol)、CuI(10.4g、54.6mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(9.59g、13.7mmol)の懸濁液に、トリメチル(プロパ-1-イニル)シラン(61.3g、546mmol)をN2雰囲気下で添加した。反応混合物をN2下、rtで16h攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をH2O(4L)で希釈した。水相をEtOAc(3×1.5L)で抽出した。合わせた有機層を塩水(2L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、90:10~85:15の勾配)により残渣を精製して、黄色油状物として44(89.3g、99%)を得た。
DMF(1L)及びCH3OH(200mL)中の43(114g、273mmol)、CsF(207g、1.37mol)、CuI(10.4g、54.6mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(9.59g、13.7mmol)の懸濁液に、トリメチル(プロパ-1-イニル)シラン(61.3g、546mmol)をN2雰囲気下で添加した。反応混合物をN2下、rtで16h攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をH2O(4L)で希釈した。水相をEtOAc(3×1.5L)で抽出した。合わせた有機層を塩水(2L)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、90:10~85:15の勾配)により残渣を精製して、黄色油状物として44(89.3g、99%)を得た。
4-ブロモ-8-(シクロプロピルオキシ)-3-メチルシンノリン-6-カルボン酸メチル 45
3つの反応を並行して実行した。アセトン(550mL)中の44(89.2g、271mmol)の溶液に、HBr(137g、812mmol、48%純粋)を0~10℃で添加した。反応混合物を0℃で1.5h攪拌した。濾過により固体を単離した。濾過ケーキをCH2Cl2(1.5L)及びEt3N(75mL)中に溶解させ、H2O(500mL)、塩水(500mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として45(83.5g、246mmol、91%)を得た。
3つの反応を並行して実行した。アセトン(550mL)中の44(89.2g、271mmol)の溶液に、HBr(137g、812mmol、48%純粋)を0~10℃で添加した。反応混合物を0℃で1.5h攪拌した。濾過により固体を単離した。濾過ケーキをCH2Cl2(1.5L)及びEt3N(75mL)中に溶解させ、H2O(500mL)、塩水(500mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として45(83.5g、246mmol、91%)を得た。
8-(シクロプロピルオキシ)-3-メチル-3,4-ジヒドロシンノリン-6-カルボン酸メチル 46
2つの反応を並行して実行した。CH3OH(600mL)中の45(41.5g、123mmol)及び湿潤10%Pd/C(6.10g)の懸濁液をH2雰囲気下、rtで2.5h攪拌した。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Et2O)により残渣を精製して、黄色固体として46(24.5g、36%、95%純粋)を得た。
2つの反応を並行して実行した。CH3OH(600mL)中の45(41.5g、123mmol)及び湿潤10%Pd/C(6.10g)の懸濁液をH2雰囲気下、rtで2.5h攪拌した。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/Et2O)により残渣を精製して、黄色固体として46(24.5g、36%、95%純粋)を得た。
8-(シクロプロピルオキシ)-3-メチルシンノリン-6-カルボン酸メチル 47
CH2Cl2(300mL)中の46(24.5g、94.1mmol)及びMnO2(40.9g、471mmol)の懸濁液をrtで16h攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として47(23.5g、97%)が得られ、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
CH2Cl2(300mL)中の46(24.5g、94.1mmol)及びMnO2(40.9g、471mmol)の懸濁液をrtで16h攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として47(23.5g、97%)が得られ、これを精製することなく次の工程で直接使用した。
8-(シクロプロピルオキシ)-3-メチルシンノリン-6-カルボン酸 48
CH3OH(200mL)及びH2O(100mL)中の47(23.5g、90.9mmol)の溶液に、KOH(6.13g、109mmol)を添加した。反応混合物をrtで1.5h攪拌した。pH≒2になるまで反応混合物にTFAを添加した。沈殿が生じた。濾過により固体を単離して、48(16.5g、74%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.16(d,J=1.54Hz,1H),8.14(s,1H),7.90(d,J=1.54Hz,1H),4.17-4.26(m,1H),2.88(s,3H),0.92-1.01(m,2H),0.84-0.92(m,2H);LC-MS(方法D):Rt=1.07 min;C13H12N2O3の質量計算値244.0,m/z 実測値 245.0 [M+H]+.
CH3OH(200mL)及びH2O(100mL)中の47(23.5g、90.9mmol)の溶液に、KOH(6.13g、109mmol)を添加した。反応混合物をrtで1.5h攪拌した。pH≒2になるまで反応混合物にTFAを添加した。沈殿が生じた。濾過により固体を単離して、48(16.5g、74%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.16(d,J=1.54Hz,1H),8.14(s,1H),7.90(d,J=1.54Hz,1H),4.17-4.26(m,1H),2.88(s,3H),0.92-1.01(m,2H),0.84-0.92(m,2H);LC-MS(方法D):Rt=1.07 min;C13H12N2O3の質量計算値244.0,m/z 実測値 245.0 [M+H]+.
3.2.5. 56の合成
2-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ジアゼニル)-3-ヒドロキシアクリル酸エチル 49
H2O(60mL)中の4-ブロモ-2-フルオロアニリン(7.60g、40mmol)の冷溶液に、HCl(濃、10mL)及びNaNO2(3.31g、48.0mmol)を添加した。0℃で20分後、濃HCl(13mL)及びNaBF4(17.6g、160mmol)を添加した。混合物を40分間攪拌し、ジアゾニウム塩を濾過により単離し、H2O及びEt2Oで洗浄した。CH3CN(60mL)中のジアゾニウム塩の溶液を3-モルホリノアクリル酸エチル(3.26g、17.6mmol)で処理した。反応混合物をrtで16h攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~80:20の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として49(4.5g、35%)を得た。
2-((4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ジアゼニル)-3-ヒドロキシアクリル酸エチル 49
H2O(60mL)中の4-ブロモ-2-フルオロアニリン(7.60g、40mmol)の冷溶液に、HCl(濃、10mL)及びNaNO2(3.31g、48.0mmol)を添加した。0℃で20分後、濃HCl(13mL)及びNaBF4(17.6g、160mmol)を添加した。混合物を40分間攪拌し、ジアゾニウム塩を濾過により単離し、H2O及びEt2Oで洗浄した。CH3CN(60mL)中のジアゾニウム塩の溶液を3-モルホリノアクリル酸エチル(3.26g、17.6mmol)で処理した。反応混合物をrtで16h攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~80:20の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として49(4.5g、35%)を得た。
6-ブロモ-8-フルオロシンノリン-3-カルボン酸 50
濃硫酸(100mL)中の49(7.50g、23.7mmol)の混合物を100℃で3h加熱した。混合物を0℃に冷却し、混合物をH2O(200mL)で希釈した。褐色固体を濾過により除去し、濾液をCH2Cl2(4×600mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて、暗色固体として50(2.5g、39%)を得た。
濃硫酸(100mL)中の49(7.50g、23.7mmol)の混合物を100℃で3h加熱した。混合物を0℃に冷却し、混合物をH2O(200mL)で希釈した。褐色固体を濾過により除去し、濾液をCH2Cl2(4×600mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて、暗色固体として50(2.5g、39%)を得た。
6-ブロモ-8-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルシンノリン-3-カルボキサミド 51
DMF(150mL)中の50(13.0g、48.0mmol)の溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(6.09g、62.4mmol)、HATU(21.9g、57.6mmol)及びDIPEA(18.6g、144mmol)を添加した。反応混合物をrtで6h攪拌した。反応をH2O(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×300mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~50:50の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として51(7.0g、46%)を得た。
DMF(150mL)中の50(13.0g、48.0mmol)の溶液に、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(6.09g、62.4mmol)、HATU(21.9g、57.6mmol)及びDIPEA(18.6g、144mmol)を添加した。反応混合物をrtで6h攪拌した。反応をH2O(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×300mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~50:50の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として51(7.0g、46%)を得た。
(6-ブロモ-8-フルオロシンノリン-3-イル)メタノール 52
-78℃のTHF(6mL)中の51(7.00g、22.3mmol)の溶液に、LiAlH4(3.38g、89.1mmol)を添加した。混合物を-78℃で1h攪拌した。混合物をrtまで温め、反応をNa2SO4.10H2O(10g)でクエンチした。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて、黄色固体として52(5.4g、94%)を得た。
-78℃のTHF(6mL)中の51(7.00g、22.3mmol)の溶液に、LiAlH4(3.38g、89.1mmol)を添加した。混合物を-78℃で1h攪拌した。混合物をrtまで温め、反応をNa2SO4.10H2O(10g)でクエンチした。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて、黄色固体として52(5.4g、94%)を得た。
6-ブロモ-8-フルオロシンノリン-3-カルバルデヒド 53
CH2Cl2(30mL)中0℃の52(5.40g、21.0mmol)の溶液に、DMP(13.4g、31.5mmol)を添加した。反応混合物をrtで12h攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、100:0~95:5の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として53(2.5g、47%)を得た。
CH2Cl2(30mL)中0℃の52(5.40g、21.0mmol)の溶液に、DMP(13.4g、31.5mmol)を添加した。反応混合物をrtで12h攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc、100:0~95:5の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として53(2.5g、47%)を得た。
6-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-8-フルオロシンノリン 54
CH2Cl2(10mL)中-20℃の53(408.1mg、1.6mmol)の溶液に、DAST(1.03g、6.40mmol)を添加した。反応混合物をrtで12h攪拌した。反応をH2O(10mL)でクエンチした。層を分離し、水相をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~70:30の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として54(400mg、90%)を得た。
CH2Cl2(10mL)中-20℃の53(408.1mg、1.6mmol)の溶液に、DAST(1.03g、6.40mmol)を添加した。反応混合物をrtで12h攪拌した。反応をH2O(10mL)でクエンチした。層を分離し、水相をCH2Cl2(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~70:30の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として54(400mg、90%)を得た。
3-(ジフルオロメチル)-8-メトキシシンノリン-6-カルボン酸メチル 55
CH3OH(60mL)中の54(2.32g、8.37mmol)の溶液に、NaOMe(1.81g、33.5mmol)を添加した。反応混合物をrtで6h攪拌した。反応をH2O(15mL)でクエンチし、EtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体(2g)を得た。
残渣のCH3OH(100mL)中の溶液に、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(565mg、0.69mmol)及びEt3N(1.40g、13.8mmol)を添加した。反応混合物をCO雰囲気(1atm)下、50℃で1h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~70:30の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として55(1.8g、80%)を得た。
CH3OH(60mL)中の54(2.32g、8.37mmol)の溶液に、NaOMe(1.81g、33.5mmol)を添加した。反応混合物をrtで6h攪拌した。反応をH2O(15mL)でクエンチし、EtOAc(3×80mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体(2g)を得た。
残渣のCH3OH(100mL)中の溶液に、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(565mg、0.69mmol)及びEt3N(1.40g、13.8mmol)を添加した。反応混合物をCO雰囲気(1atm)下、50℃で1h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~70:30の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として55(1.8g、80%)を得た。
3-(ジフルオロメチル)-8-メトキシシンノリン-6-カルボン酸 56
CH3OH(40mL)中の55(1.20g、4.47mmol)の溶液に、NaOH(536mg、13.4mmol)及びH2O(4mL)を添加した。反応混合物をrtで6h攪拌した。反応を1NのHCl(20mL)で中和した。層を分離し、水相をEtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。C-18カラムクロマトグラフィー(CH3CN/H2O(0.05%TFA)、85:15~60:40の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として56(1.02g、89%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.77(brs,1H),8.77(s,1H),8.40(d,J=1.5Hz,1H),7.75(d,J=1.5Hz,1H),7.59(t,J=54.0Hz,1H),4.18(s,3H).
CH3OH(40mL)中の55(1.20g、4.47mmol)の溶液に、NaOH(536mg、13.4mmol)及びH2O(4mL)を添加した。反応混合物をrtで6h攪拌した。反応を1NのHCl(20mL)で中和した。層を分離し、水相をEtOAc(3×60mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。C-18カラムクロマトグラフィー(CH3CN/H2O(0.05%TFA)、85:15~60:40の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として56(1.02g、89%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.77(brs,1H),8.77(s,1H),8.40(d,J=1.5Hz,1H),7.75(d,J=1.5Hz,1H),7.59(t,J=54.0Hz,1H),4.18(s,3H).
3.2.6. 61の合成
4-アミノ-3-(シクロプロピルエチニル)-5-メトキシ安息香酸メチル 57
4-アミノ-3-ヨード-5-メトキシ安息香酸メチル(3.07g、10.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(702mg、1.00mmol)及びCuI(381mg、2.00mmol)をTHF(50mL)中に溶解させた。反応混合物をN2でパージした。次に、エチニルシクロプロパン(1.69mL、20.0mmol)を0℃で添加した後、ジイソプロピルアミン(4.20mL、30.0mmol)を添加した。混合物をN2で再度パージし、反応混合物を0℃で2h攪拌した。NH4Cl(飽和、aq.)を添加した。層を分離し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として57(2.27g、94%)を得た。
4-アミノ-3-(シクロプロピルエチニル)-5-メトキシ安息香酸メチル 57
4-アミノ-3-ヨード-5-メトキシ安息香酸メチル(3.07g、10.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(702mg、1.00mmol)及びCuI(381mg、2.00mmol)をTHF(50mL)中に溶解させた。反応混合物をN2でパージした。次に、エチニルシクロプロパン(1.69mL、20.0mmol)を0℃で添加した後、ジイソプロピルアミン(4.20mL、30.0mmol)を添加した。混合物をN2で再度パージし、反応混合物を0℃で2h攪拌した。NH4Cl(飽和、aq.)を添加した。層を分離し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として57(2.27g、94%)を得た。
2-シクロプロピル-7-メトキシ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル 58
57(2.60g、10.6mmol)をNMP(50mL)中に溶解させた。混合物をN2でパージし、t-BuOK(2.97g、26.5mmol)を添加した。混合物をN2で再度パージし、反応混合物をrtで2h攪拌した。NH4Cl(飽和、aq.)を添加した。層を分離し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~80:20の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として58(1.75g、67%)を得た。
57(2.60g、10.6mmol)をNMP(50mL)中に溶解させた。混合物をN2でパージし、t-BuOK(2.97g、26.5mmol)を添加した。混合物をN2で再度パージし、反応混合物をrtで2h攪拌した。NH4Cl(飽和、aq.)を添加した。層を分離し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~80:20の勾配)により残渣を精製して、黄色固体として58(1.75g、67%)を得た。
1-アミノ-2-シクロプロピル-7-メトキシ-1H-インドール-5-カルボン酸メチル 59
58(1.75g、7.14mmol)をDMF(40mL)中に溶解させた。混合物をN2でパージし、t-BuOK(1.20g、10.7mmol)を添加した後、O-(4-ニトロベンゾイル)ヒドロキシルアミン(1.95g、10.7mmol)を添加した。混合物をN2で再度パージし、反応混合物をrtで2h攪拌した。NH4Cl(飽和、aq.)を添加した。層を分離し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~80:20の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として59(0.8g、43%)を得た。
58(1.75g、7.14mmol)をDMF(40mL)中に溶解させた。混合物をN2でパージし、t-BuOK(1.20g、10.7mmol)を添加した後、O-(4-ニトロベンゾイル)ヒドロキシルアミン(1.95g、10.7mmol)を添加した。混合物をN2で再度パージし、反応混合物をrtで2h攪拌した。NH4Cl(飽和、aq.)を添加した。層を分離し、水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させ、濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~80:20の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として59(0.8g、43%)を得た。
3-シクロプロピル-8-メトキシシンノリン-6-カルボン酸メチル 60
CH3OH(40mL)中の59(650mg、2.50mmol)の溶液に、HCl(0.75mmol)を添加した。反応混合物を90℃で24h攪拌した。混合物をrtまで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~50:50の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として60(430mg、62%)を得た。
CH3OH(40mL)中の59(650mg、2.50mmol)の溶液に、HCl(0.75mmol)を添加した。反応混合物を90℃で24h攪拌した。混合物をrtまで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~50:50の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として60(430mg、62%)を得た。
3-シクロプロピル-8-メトキシシンノリン-6-カルボン酸 61
CH3OH(5mL)、THF(5mL)及びH2O(0.5mL)中の60(430mg、1.67mmol)の溶液に、NaOH(266mg、6.66mmol)を添加し、反応混合物をrtで2h攪拌した。反応をHCl(1N、aq.、4mL)で中和した。層を分離し、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。C-18カラムクロマトグラフィー(CH3CN/H2O(0.05%HCl)、95:5~60:40の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として61(138.5mg、33%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.13-8.12(m,2H),7.53 -7.52(d,J=1.2Hz,1H),4.11(s,3H),2.50(s,1H),1.26-1.16(m,4H).
CH3OH(5mL)、THF(5mL)及びH2O(0.5mL)中の60(430mg、1.67mmol)の溶液に、NaOH(266mg、6.66mmol)を添加し、反応混合物をrtで2h攪拌した。反応をHCl(1N、aq.、4mL)で中和した。層を分離し、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。C-18カラムクロマトグラフィー(CH3CN/H2O(0.05%HCl)、95:5~60:40の勾配)により粗混合物を精製して、黄色固体として61(138.5mg、33%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.13-8.12(m,2H),7.53 -7.52(d,J=1.2Hz,1H),4.11(s,3H),2.50(s,1H),1.26-1.16(m,4H).
3.3.1. 67及び68の合成
3-アミノ-6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-カルボン酸メチル 62
トルエン(250mL)及びCH3OH(80mL)中の3-アミノ-2,6-ジブロモピリジン-4-カルボン酸メチル(30.1g、96.9mmol)の溶液に、N2雰囲気下、4-フルオロフェニルボロン酸(12.9g、92.3mmol)、Na2CO3(23.7g、223mmol)及びPd(PPh3)4(5.60g、4.85mmol)を添加した。閉鎖反応器において、反応混合物を80℃で20h攪拌した。Celite(登録商標)での濾過により触媒を除去した。濾液をEtOAcで抽出し、水(2回)及び塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。粗混合物を他の画分(96.9mmol及び96.7mmol)と合わせた。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/CH2Cl2、50:50)により粗混合物を精製して、62(58.5g、65%)を得た。
3-アミノ-6-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-カルボン酸メチル 62
トルエン(250mL)及びCH3OH(80mL)中の3-アミノ-2,6-ジブロモピリジン-4-カルボン酸メチル(30.1g、96.9mmol)の溶液に、N2雰囲気下、4-フルオロフェニルボロン酸(12.9g、92.3mmol)、Na2CO3(23.7g、223mmol)及びPd(PPh3)4(5.60g、4.85mmol)を添加した。閉鎖反応器において、反応混合物を80℃で20h攪拌した。Celite(登録商標)での濾過により触媒を除去した。濾液をEtOAcで抽出し、水(2回)及び塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。粗混合物を他の画分(96.9mmol及び96.7mmol)と合わせた。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/CH2Cl2、50:50)により粗混合物を精製して、62(58.5g、65%)を得た。
3,6-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-カルボン酸メチル 63
HCl(濃、60mL)中の62(14.2g、43.7mmol)の溶液に、H2O(15mL)中の亜硝酸ナトリウム(7.54g、109mmol)の溶液を0℃で滴下した。混合物を30分間攪拌し、HCl(濃、30mL)中のCuCl(15.1g、153mmol)の懸濁液をゆっくり添加した。添加の後、HCl(6M aq.、90mL)を数回に分けて添加し、懸濁液を65℃で1.5h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。pH7~8になるまでH2O中のNH3を添加した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/CH2Cl2、1:1)により粗混合物を精製して、白色固体として63(11.2g、86%)を得た。
HCl(濃、60mL)中の62(14.2g、43.7mmol)の溶液に、H2O(15mL)中の亜硝酸ナトリウム(7.54g、109mmol)の溶液を0℃で滴下した。混合物を30分間攪拌し、HCl(濃、30mL)中のCuCl(15.1g、153mmol)の懸濁液をゆっくり添加した。添加の後、HCl(6M aq.、90mL)を数回に分けて添加し、懸濁液を65℃で1.5h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。pH7~8になるまでH2O中のNH3を添加した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/CH2Cl2、1:1)により粗混合物を精製して、白色固体として63(11.2g、86%)を得た。
2-[3,6-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 64
THF(230mL)中の63(11.0g、36.7mmol)の溶液に、CH3MgBr(2-MeTHF中3.4M、24.8mL、84.4mmol)を-20℃で滴下した。反応混合物をrtまで温め、1.5h攪拌した。さらなる量のCH3MgBr(2-MeTHF中3.4M、11.8mL、40.4mmol)を-20℃で添加した。反応を冷NH4Cl(飽和、aq.)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をヘプタン及びEtOAc(80:20)の溶液中に溶解させ、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAC、100:0~80:20の勾配)により精製して、白色固体として64(5.18g、47%)を得た。
THF(230mL)中の63(11.0g、36.7mmol)の溶液に、CH3MgBr(2-MeTHF中3.4M、24.8mL、84.4mmol)を-20℃で滴下した。反応混合物をrtまで温め、1.5h攪拌した。さらなる量のCH3MgBr(2-MeTHF中3.4M、11.8mL、40.4mmol)を-20℃で添加した。反応を冷NH4Cl(飽和、aq.)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をヘプタン及びEtOAc(80:20)の溶液中に溶解させ、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAC、100:0~80:20の勾配)により精製して、白色固体として64(5.18g、47%)を得た。
2-[3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 65
1,4-ジオキサン(120mL)中の64(7.97g、26.5mmol)の溶液に、N2雰囲気下で、水(12mL)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(7.33g、43.6mmol)及びPdCl2(dppf).CH2Cl2(2.26g、2.77mmol)中のCs2CO3(24.3g、74.7mmol)の溶液を添加した。閉鎖反応器において、反応混合物を90℃で4h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、別の画分(1.65mmol)と混合した。混合物をEtOAcで希釈し、Celite(登録商標)で濾過した。濾液をEtOAcで抽出し、水及び塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)により粗混合物を精製して、黄色がかった固体として65(7.05g、82%)を得た。
1,4-ジオキサン(120mL)中の64(7.97g、26.5mmol)の溶液に、N2雰囲気下で、水(12mL)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(7.33g、43.6mmol)及びPdCl2(dppf).CH2Cl2(2.26g、2.77mmol)中のCs2CO3(24.3g、74.7mmol)の溶液を添加した。閉鎖反応器において、反応混合物を90℃で4h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、別の画分(1.65mmol)と混合した。混合物をEtOAcで希釈し、Celite(登録商標)で濾過した。濾液をEtOAcで抽出し、水及び塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)により粗混合物を精製して、黄色がかった固体として65(7.05g、82%)を得た。
{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}カルバミン酸tert-ブチル 66
t-BuOH(65mL)、CH3CN(28mL)及び水(28.2mL)中の65(4.70g、15.4mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(6.63g、23.1mmol)の溶液に、K2OsO4・2H2O(1.13g、3.07mmol)を添加した。反応混合物をrtで7h攪拌した。混合物を別の画分(8.17mmol)と合わせ、混合物をEtOAcで抽出し、水(2回)及び塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~90:10の勾配)により粗混合物を精製して、オレンジ色の油状物として66(5.87g、57%)を得た。
t-BuOH(65mL)、CH3CN(28mL)及び水(28.2mL)中の65(4.70g、15.4mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(6.63g、23.1mmol)の溶液に、K2OsO4・2H2O(1.13g、3.07mmol)を添加した。反応混合物をrtで7h攪拌した。混合物を別の画分(8.17mmol)と合わせ、混合物をEtOAcで抽出し、水(2回)及び塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~90:10の勾配)により粗混合物を精製して、オレンジ色の油状物として66(5.87g、57%)を得た。
(-)-1-アミノ-2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オール 67及び(+)-1-アミノ-2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オール 68
CH2Cl2(80mL)中の66(5.80g、13.2mmol)の溶液に、TFA(10.0mL、131mmol)を添加した。反応混合物をrtで2h攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、溶液をNaHCO3で洗浄した。生成物が沈殿し、これを濾過により集めて、エナンチオマーの混合物が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH中7MのNH3)により精製した(4.13g、92%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.13(s,1H),7.58-7.68(m,2H),7.27(m,2H),5.56(m,1H),5.56(s,1H),5.20(s,1H),3.09-3.27(m,2H),1.63(s,6H),1.62,1.36(s,3H);LC-MS(方法D):Rt=2.08分、C17H20ClN2O2の質量計算値m/z338.1、実測値339.2[M+H]+。SFC(固定相:Daicel Chiralcel-IC 5mu 300g、移動相:80%CO2、20%CH3OH+1%i-PrNH2)によりエナンチオマーを分離して、67(1.6g、41%)[α]D 20-23.47(c0.375、DMF);及び68(1.6g、41%)[α]D 20+25.51(c0.345、DMF)を得た。
CH2Cl2(80mL)中の66(5.80g、13.2mmol)の溶液に、TFA(10.0mL、131mmol)を添加した。反応混合物をrtで2h攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、溶液をNaHCO3で洗浄した。生成物が沈殿し、これを濾過により集めて、エナンチオマーの混合物が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH中7MのNH3)により精製した(4.13g、92%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.13(s,1H),7.58-7.68(m,2H),7.27(m,2H),5.56(m,1H),5.56(s,1H),5.20(s,1H),3.09-3.27(m,2H),1.63(s,6H),1.62,1.36(s,3H);LC-MS(方法D):Rt=2.08分、C17H20ClN2O2の質量計算値m/z338.1、実測値339.2[M+H]+。SFC(固定相:Daicel Chiralcel-IC 5mu 300g、移動相:80%CO2、20%CH3OH+1%i-PrNH2)によりエナンチオマーを分離して、67(1.6g、41%)[α]D 20-23.47(c0.375、DMF);及び68(1.6g、41%)[α]D 20+25.51(c0.345、DMF)を得た。
3.3.2. 77及び78の合成
3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)イソニコチン酸メチル 69
2-MeTHF(1.4L)及びH2O(292mL)中の2-クロロ-3-フルオロ-4-ピリジン(pyidine)カルボン酸メチル(23.6g、124mmol)、4-フルオロ-フェニルボロン酸(34.8g、249mmol)及びK3PO4(79.3g、373mmol)の混合物をN2でパージした。XPhos Pd G2(7.70g、9.79mmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を80℃で4h攪拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。層を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、9:1~1:1の勾配)により粗混合物を精製して、オフホワイト色の固体として69(28.5g、92%)を得た。
3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)イソニコチン酸メチル 69
2-MeTHF(1.4L)及びH2O(292mL)中の2-クロロ-3-フルオロ-4-ピリジン(pyidine)カルボン酸メチル(23.6g、124mmol)、4-フルオロ-フェニルボロン酸(34.8g、249mmol)及びK3PO4(79.3g、373mmol)の混合物をN2でパージした。XPhos Pd G2(7.70g、9.79mmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を80℃で4h攪拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。層を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、9:1~1:1の勾配)により粗混合物を精製して、オフホワイト色の固体として69(28.5g、92%)を得た。
3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-4-(メトキシカルボニル)ピリジン1-オキシド 70
0℃の無水CH2Cl2(160mL)中の69(4.00g、16.1mmol)の溶液に、m-CPBA(14.8g、64.2mmol、75%純粋)を添加した。混合物をrtまで温め、2日間攪拌した。反応をNaOH(1N、aq.)でクエンチした。有機相をNH4Cl(飽和、aq.)、Na2S2O3(10%、aq.)、水及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~90:10の勾配)により粗混合物を精製して、薄黄色固体として70(3.21g、75%)を得た。
0℃の無水CH2Cl2(160mL)中の69(4.00g、16.1mmol)の溶液に、m-CPBA(14.8g、64.2mmol、75%純粋)を添加した。混合物をrtまで温め、2日間攪拌した。反応をNaOH(1N、aq.)でクエンチした。有機相をNH4Cl(飽和、aq.)、Na2S2O3(10%、aq.)、水及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~90:10の勾配)により粗混合物を精製して、薄黄色固体として70(3.21g、75%)を得た。
6-クロロ-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-カルボン酸メチル 71
密封管において、POCl3(51mL)中の70(3.21g、12.1mmol)の溶液を80℃で20h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。褐色残渣を水及びEtOAc中に溶かし、混合物をK2CO3粉末で塩基性化した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて、褐色固体として71(3.27g、95%)を得た。
密封管において、POCl3(51mL)中の70(3.21g、12.1mmol)の溶液を80℃で20h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。褐色残渣を水及びEtOAc中に溶かし、混合物をK2CO3粉末で塩基性化した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて、褐色固体として71(3.27g、95%)を得た。
2-[6-クロロ-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 72
38.5gの3つのバッチで反応を実施した。THF(550mL)中の71(38.5g、136mmol)の溶液に、CH3MgBr(2-MeTHF中3.4M、100mL、340mmol)を-50℃で滴下した。混合物をrtで2時間攪拌してから、-50℃に冷却し、NH4Cl溶液で処理した。混合物を水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。粗混合物を水中でトリチュレートした。濾過により固体を集め、50~60℃で乾燥させて、白色固体として72(113.3g、99%)を得た。
38.5gの3つのバッチで反応を実施した。THF(550mL)中の71(38.5g、136mmol)の溶液に、CH3MgBr(2-MeTHF中3.4M、100mL、340mmol)を-50℃で滴下した。混合物をrtで2時間攪拌してから、-50℃に冷却し、NH4Cl溶液で処理した。混合物を水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。粗混合物を水中でトリチュレートした。濾過により固体を集め、50~60℃で乾燥させて、白色固体として72(113.3g、99%)を得た。
2-[6-(1-エトキシエテニル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 73
磁気攪拌子を備えたマイクロ波バイアルに、1,4-ジオキサン(15mL)中のトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(6.75mL、19.4mmol)及び72(5.00g、17.6mmolを入れた。PdCl2(PPh3)2(1.24g、1.76mmol)を添加し、反応混合物を100℃で6h攪拌した。反応混合物をCelite(登録商標)により濾過し、1,4-ジオキサン(3回)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0~0:100の勾配)により残渣を精製して、73(1.68g、30%)を得た。
磁気攪拌子を備えたマイクロ波バイアルに、1,4-ジオキサン(15mL)中のトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(6.75mL、19.4mmol)及び72(5.00g、17.6mmolを入れた。PdCl2(PPh3)2(1.24g、1.76mmol)を添加し、反応混合物を100℃で6h攪拌した。反応混合物をCelite(登録商標)により濾過し、1,4-ジオキサン(3回)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0~0:100の勾配)により残渣を精製して、73(1.68g、30%)を得た。
2-ブロモ-1-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]エタン-1-オン 74
0℃のTHF(14mL)及び水(4mL)中の73(1.68g、5.26mmol)の溶液に、NBS(0.94g、5.26mmol)を添加した。反応混合物をrtまで温め、5h攪拌した。混合物を水で希釈し、水相をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3(飽和、aq.)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて、74が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
0℃のTHF(14mL)及び水(4mL)中の73(1.68g、5.26mmol)の溶液に、NBS(0.94g、5.26mmol)を添加した。反応混合物をrtまで温め、5h攪拌した。混合物を水で希釈し、水相をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3(飽和、aq.)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて、74が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
2-(ジベンジルアミノ)-1-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]エタン-1-オン 75
DMF(40mL)中のK2CO3(4.52g、32.7mmol)及びジベンジルアミン(6mL、31mmol)の懸濁液に、74(11.0g、29.7mmol)を添加した。反応混合物をrtで2h攪拌した。混合物を水(600mL)で希釈し、水相をEtOAc(4x200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を充填アルミナに通した。濾液の溶媒を減圧下で除去した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により粗混合物を精製して、75(13.8g、95%)を得た。
DMF(40mL)中のK2CO3(4.52g、32.7mmol)及びジベンジルアミン(6mL、31mmol)の懸濁液に、74(11.0g、29.7mmol)を添加した。反応混合物をrtで2h攪拌した。混合物を水(600mL)で希釈し、水相をEtOAc(4x200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を充填アルミナに通した。濾液の溶媒を減圧下で除去した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)により粗混合物を精製して、75(13.8g、95%)を得た。
1-(ジベンジルアミノ)-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3-メチルブタン-2-オール 76
0℃の無水THF(125mL)中の75(6.68g、13.7mmol)の溶液に、i-PrMgBr(2-MeTHF中2.9M、23.7mL、68.6mmol)を添加した。反応混合物をrtで2h攪拌した。CH3OH(40mL)及びHCl(4M、aq.、6mL)を添加し、混合物を30分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。NaHCO3(飽和、aq.)を添加し、水相をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0~0:100の勾配)により粗混合物を精製した。残渣にヘプタンを添加し、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過により集めて、第1群の76(390mg、5%)を得た。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0~40:60の勾配)により濾液を精製して、第2群の76(3.41g、43%、91%純粋)を得た。
0℃の無水THF(125mL)中の75(6.68g、13.7mmol)の溶液に、i-PrMgBr(2-MeTHF中2.9M、23.7mL、68.6mmol)を添加した。反応混合物をrtで2h攪拌した。CH3OH(40mL)及びHCl(4M、aq.、6mL)を添加し、混合物を30分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。NaHCO3(飽和、aq.)を添加し、水相をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0~0:100の勾配)により粗混合物を精製した。残渣にヘプタンを添加し、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過により集めて、第1群の76(390mg、5%)を得た。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0~40:60の勾配)により濾液を精製して、第2群の76(3.41g、43%、91%純粋)を得た。
(+)-1-アミノ-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3-メチルブタン-2-オール 77及び(-)-1-アミノ-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3-メチルブタン-2-オール 78
CH3OH(150mL)中の76(4.2g、7.92mmol)の溶液をN2でパージし、Pd/C(10%、842mg)を添加した。フラスコを密封し、H2雰囲気にさらした。反応混合物をrtで4h攪拌した。混合物を充填Celite(登録商標)により濾過し、溶媒を減圧下で除去した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.90-7.97(m,2H),7.87(d,J=5.7Hz,1H),7.29-7.37(m,2H),5.54(s,1H),4.72-5.14(m,1H),3.16(d,J=12.8Hz,2H),2.83(d,J=12.8Hz,1H),2.15(spt,J=6.8Hz,1H),1.54(s,6H),0.87(d,J=6.8Hz,3H),0.67(d,J=6.8Hz,3H).SFC(固定相:Chiralpak Diacel AD 20x250mm、移動相:CO2、i-PrOH+0.4%i-PrNH2)によりエナンチオマーを分離して、77(1.0g、36%);LC-MS(方法C):Rt=1.77分;C19H24F2N2O2の質量計算値350.2、m/z実測値373.2[M+CH3CO2]-;及び78(1.0g、36%);LC-MS(方法C):Rt=1.77分;C19H24F2N2O2の質量計算値350.2、m/z実測値351.3[M+H]+;[α]D 20-13.86(c0.38、DMF)を得た。
CH3OH(150mL)中の76(4.2g、7.92mmol)の溶液をN2でパージし、Pd/C(10%、842mg)を添加した。フラスコを密封し、H2雰囲気にさらした。反応混合物をrtで4h攪拌した。混合物を充填Celite(登録商標)により濾過し、溶媒を減圧下で除去した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.90-7.97(m,2H),7.87(d,J=5.7Hz,1H),7.29-7.37(m,2H),5.54(s,1H),4.72-5.14(m,1H),3.16(d,J=12.8Hz,2H),2.83(d,J=12.8Hz,1H),2.15(spt,J=6.8Hz,1H),1.54(s,6H),0.87(d,J=6.8Hz,3H),0.67(d,J=6.8Hz,3H).SFC(固定相:Chiralpak Diacel AD 20x250mm、移動相:CO2、i-PrOH+0.4%i-PrNH2)によりエナンチオマーを分離して、77(1.0g、36%);LC-MS(方法C):Rt=1.77分;C19H24F2N2O2の質量計算値350.2、m/z実測値373.2[M+CH3CO2]-;及び78(1.0g、36%);LC-MS(方法C):Rt=1.77分;C19H24F2N2O2の質量計算値350.2、m/z実測値351.3[M+H]+;[α]D 20-13.86(c0.38、DMF)を得た。
3.3.3. 81及び82の合成
2-[3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 79
1,4-ジオキサン(1.2L)及びH2O(120mL)中の64(80.0g、237mmol)の溶液に、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(158g、712mmol)、Cs2CO3(216g、664mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(17.8g、21.8mmol)を添加した。反応混合物を3回脱気し、90℃で20h攪拌した。反応混合物を減圧下で約1/3の体積に濃縮した。混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、Celite(登録商標)で濾過した。濾液をEtOAc(1L)で抽出した。有機層を水(1.5L)及び塩水(300mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、20:1~15:1の勾配)により残渣を精製して、79(55.3g、64%)を得た。
2-[3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 79
1,4-ジオキサン(1.2L)及びH2O(120mL)中の64(80.0g、237mmol)の溶液に、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(158g、712mmol)、Cs2CO3(216g、664mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(17.8g、21.8mmol)を添加した。反応混合物を3回脱気し、90℃で20h攪拌した。反応混合物を減圧下で約1/3の体積に濃縮した。混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、Celite(登録商標)で濾過した。濾液をEtOAc(1L)で抽出した。有機層を水(1.5L)及び塩水(300mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、20:1~15:1の勾配)により残渣を精製して、79(55.3g、64%)を得た。
{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}カルバミン酸tert-ブチル 80
t-BuOH(750mL)、CH3CN(250mL)及びH2O(250mL)中の79(55.3g、154mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(66.2g、231mmol)の混合物に、K2OsO4・2H2O(11.3g、30.7mmol)を添加した。反応混合物をrtで7h攪拌した。層を分離し、水相をEtOAc(1.5L)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(1L)及び塩水(300mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/CH2Cl2、1:1~0:1の勾配の後、石油エーテル/EtOAc 5:1)により残渣を精製して、80(49.5g、64%)を得た。
t-BuOH(750mL)、CH3CN(250mL)及びH2O(250mL)中の79(55.3g、154mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(66.2g、231mmol)の混合物に、K2OsO4・2H2O(11.3g、30.7mmol)を添加した。反応混合物をrtで7h攪拌した。層を分離し、水相をEtOAc(1.5L)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(1L)及び塩水(300mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/CH2Cl2、1:1~0:1の勾配の後、石油エーテル/EtOAc 5:1)により残渣を精製して、80(49.5g、64%)を得た。
(+)-3-アミノ-2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール 81及び(-)-3-アミノ-2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール 82
CH2Cl2(100mL)中の80(29.0g、58.8mmol)の溶液に、HCl(EtOAc中4M、176.5mL)を添加した。白色懸濁液をrtで20h攪拌した。反応混合物を石油エーテル(200mL)で希釈した。濾過により白色固体を集めて、HCl塩(23g、91%)としてのエナンチオマーの混合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.25(s,1H),7.62-7.70(m,2H),7.27-7.35(m,2H),6.25-7.12(m,1H),5.66(br s,1H),3.41(br d,J=13.4Hz,1H),3.36-3.49(m,1H),3.09(d,J=13.4Hz,1H),1.65(d,J=5.3Hz,6H),1.14-1.58(m,1H);LC-MS(方法D):Rt=2.31分;C17H17ClF4N2O2の質量計算値392.0、m/z実測値393.0[M+H]+。SFC(固定相:Daicel chiralpak IB、20μm、1000gr、移動相:ヘプタン/i-PrOH(+1%i-PrNH2)、85:15)によりエナンチオマーを分離して、81及び82(25g、40%);[α]D 22-40.96(c0.415、DMF)を得た。
CH2Cl2(100mL)中の80(29.0g、58.8mmol)の溶液に、HCl(EtOAc中4M、176.5mL)を添加した。白色懸濁液をrtで20h攪拌した。反応混合物を石油エーテル(200mL)で希釈した。濾過により白色固体を集めて、HCl塩(23g、91%)としてのエナンチオマーの混合物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.25(s,1H),7.62-7.70(m,2H),7.27-7.35(m,2H),6.25-7.12(m,1H),5.66(br s,1H),3.41(br d,J=13.4Hz,1H),3.36-3.49(m,1H),3.09(d,J=13.4Hz,1H),1.65(d,J=5.3Hz,6H),1.14-1.58(m,1H);LC-MS(方法D):Rt=2.31分;C17H17ClF4N2O2の質量計算値392.0、m/z実測値393.0[M+H]+。SFC(固定相:Daicel chiralpak IB、20μm、1000gr、移動相:ヘプタン/i-PrOH(+1%i-PrNH2)、85:15)によりエナンチオマーを分離して、81及び82(25g、40%);[α]D 22-40.96(c0.415、DMF)を得た。
3.3.4. 90及び91の合成
3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-カルボニトリル 83
DME(25mL)中の2,3-ジクロロピリジン-4-カルボニトリル(1.33g、7.69mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(1.08g、7.69mmol)及びK2CO3(H2O中2M、7.69mL、15.4mmol)の混合物をN2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.63g、0.77mmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を60℃で2h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、Celite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液をEtOAc及び塩水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10~70:30の勾配)により粗混合物を精製して、白色固体として83(1.43g、72%、90%純粋)を得た。
3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-カルボニトリル 83
DME(25mL)中の2,3-ジクロロピリジン-4-カルボニトリル(1.33g、7.69mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(1.08g、7.69mmol)及びK2CO3(H2O中2M、7.69mL、15.4mmol)の混合物をN2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.63g、0.77mmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を60℃で2h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、Celite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液をEtOAc及び塩水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10~70:30の勾配)により粗混合物を精製して、白色固体として83(1.43g、72%、90%純粋)を得た。
2-[3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-アミン 84
トルエン(45mL)中の83(1.43g、5.53mmol、90%純粋)の溶液にCH3MgBr(Et2O中3M、5.53mL、16.6mmol)を添加した。5分間攪拌した後、Ti(Oi-Pr)4(1.65mL、5.59mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2h、そしてrtで18h攪拌した。反応をNa2CO3(飽和、aq.)でクエンチした。混合物を30分間攪拌し、Celite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~98:2の勾配)により粗混合物を精製して、84(820mg、56%)を得た。
トルエン(45mL)中の83(1.43g、5.53mmol、90%純粋)の溶液にCH3MgBr(Et2O中3M、5.53mL、16.6mmol)を添加した。5分間攪拌した後、Ti(Oi-Pr)4(1.65mL、5.59mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2h、そしてrtで18h攪拌した。反応をNa2CO3(飽和、aq.)でクエンチした。混合物を30分間攪拌し、Celite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~98:2の勾配)により粗混合物を精製して、84(820mg、56%)を得た。
N-{2-[3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-イル}メタンスルホンアミド 85
0℃のCH2Cl2(55mL)中の84(0.82g、310mmol)及びEt3N(0.86mL、6.20mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.31mL、4.03mmol)を滴下した(反応混合物の内部温度を0~3℃の間に保持した)。反応混合物をrtまで温め、1h攪拌した。反応混合物を水及びCH2Cl2で希釈した。層を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10~40:60の勾配)により粗混合物を精製して、85(895mg、84%)を得た。
0℃のCH2Cl2(55mL)中の84(0.82g、310mmol)及びEt3N(0.86mL、6.20mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.31mL、4.03mmol)を滴下した(反応混合物の内部温度を0~3℃の間に保持した)。反応混合物をrtまで温め、1h攪拌した。反応混合物を水及びCH2Cl2で希釈した。層を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10~40:60の勾配)により粗混合物を精製して、85(895mg、84%)を得た。
N-{2-[3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-1-オキソ-1λ5-ピリジン-4-イル]プロパン-2-イル}メタンスルホンアミド 86
0℃において、CH2Cl2(250mL)中の85(13.00g、36.1mmol、95%純粋)の溶液に、m-CPBA(24.9g、108mmol、75%純粋)を何回かに分けて添加した。反応混合物をrtで2日間攪拌した。NaHCO3(飽和、aq.)の添加により反応をクエンチした。層を分離し、水相をCH2Cl2(4回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、86(18.5g、86%、60%純粋)を得た。
0℃において、CH2Cl2(250mL)中の85(13.00g、36.1mmol、95%純粋)の溶液に、m-CPBA(24.9g、108mmol、75%純粋)を何回かに分けて添加した。反応混合物をrtで2日間攪拌した。NaHCO3(飽和、aq.)の添加により反応をクエンチした。層を分離し、水相をCH2Cl2(4回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、86(18.5g、86%、60%純粋)を得た。
N-{2-[3,6-ジクロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-イル}メタンスルホンアミド 87
CH2Cl2(110mL)中の86(18.5g、30.9mmol、60%純粋)の溶液に、塩化メタンスルホニル(23.9mL、309mmol)をrtで添加してから、70℃に1日加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、NaHCO3(飽和、aq.)中に注いだ。混合物をEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~99:1の勾配)により粗混合物を精製して、87(11.3g、68%、70%純粋)を得た。
CH2Cl2(110mL)中の86(18.5g、30.9mmol、60%純粋)の溶液に、塩化メタンスルホニル(23.9mL、309mmol)をrtで添加してから、70℃に1日加熱した。反応混合物をrtまで冷却し、NaHCO3(飽和、aq.)中に注いだ。混合物をEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~99:1の勾配)により粗混合物を精製して、87(11.3g、68%、70%純粋)を得た。
N-{2-[3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-イル}メタンスルホンアミド 88
シュレンク管において、H2O(15mL)及びDME(95mL)中の87(6.30g、11.7mmol、70%純粋)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(4.85mL、23.4mmol)及びCs2CO3(11.5g、35.2mmol)の混合物をN2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.91g、2.34mmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を85℃で18h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、別の画分(9.28mmol)と合わせた。混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を塩水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10)により粗混合物を精製して、88(14g、定量的、65%純粋)を得た。
シュレンク管において、H2O(15mL)及びDME(95mL)中の87(6.30g、11.7mmol、70%純粋)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(4.85mL、23.4mmol)及びCs2CO3(11.5g、35.2mmol)の混合物をN2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.91g、2.34mmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を85℃で18h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、別の画分(9.28mmol)と合わせた。混合物をCelite(登録商標)のパッドで濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を塩水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10)により粗混合物を精製して、88(14g、定量的、65%純粋)を得た。
{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-{2-[(メタンスルホニル)アミノ]プロパン-2-イル}ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}カルバミン酸tert-ブチル 89
t-BuOH(120mL)及びH2O(8mL)中の88(8.00g、11.9mmol、65%純粋)の溶液に、K2OsO4・2H2O(0.88g、2.38mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(5.47g、19.0mmol)を添加した。反応混合物をrtで2日間攪拌した。反応混合物を別の画分(7.44mmol)と合わせ、水、塩水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、89(21g、76%、40%純粋)を得た。
t-BuOH(120mL)及びH2O(8mL)中の88(8.00g、11.9mmol、65%純粋)の溶液に、K2OsO4・2H2O(0.88g、2.38mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(5.47g、19.0mmol)を添加した。反応混合物をrtで2日間攪拌した。反応混合物を別の画分(7.44mmol)と合わせ、水、塩水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、89(21g、76%、40%純粋)を得た。
N-(2-{6-[(-)-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル}プロパン-2-イル)メタンスルホンアミド 90及びN-(2-{6-[(+)-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル}プロパン-2-イル)メタンスルホンアミド 91
CH2Cl2(239mL)中の89(22.8g、16.0mmol、40%純粋)の溶液にTFA(19.1mL、249mmol)を添加した。反応混合物をrtで2日間攪拌した。反応混合物をNaHCO3(飽和、aq.)中に注いだ。層を分離し、水相をCH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~95:5の勾配)により粗混合物を精製して、エナンチオマーの混合物(2.4g、32%)を得た。SFC(固定相:CHIRALPAK AD-H 5μm 250x30mm、移動相:72%CO2、28%i-PrOH(0.3%i-PrNH2))によりエナンチオマーを分離して、90(936mg、14%)及び91(990mg、14%)を得た。エナンチオマーを別々にトルエン(3回)により共蒸発させて、90(920mg、13%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.81(d,J=4.6Hz,6H),2.89(s,3H),3.09(d,J=13.4Hz,1H),3.37(br d,J=13.6Hz,1H),7.11-7.28(m,3H),7.32(t,J=8.9Hz,2H),7.62-7.69(m,2H),7.76(s,1H),7.90(s,1H);LC-MS(方法J):Rt=1.29分;C18H20ClF4N3O3Sの質量計算値469.1、m/z実測値470.5[M+H]+;及び91(980mg、14%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.81(d,J=4.6Hz,6H),2.89(s,3H),3.09(d,J=13.4Hz,1H),3.38(br d,J=13.6Hz,1H),7.12-7.28(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.61-7.68(m,2H),7.76(s,1H),7.90(s,1H);LC-MS(方法J):Rt=1.8分;C18H20ClF4N3O3Sの質量計算値469.1、m/z実測値470.5[M+H]+を得た。
CH2Cl2(239mL)中の89(22.8g、16.0mmol、40%純粋)の溶液にTFA(19.1mL、249mmol)を添加した。反応混合物をrtで2日間攪拌した。反応混合物をNaHCO3(飽和、aq.)中に注いだ。層を分離し、水相をCH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~95:5の勾配)により粗混合物を精製して、エナンチオマーの混合物(2.4g、32%)を得た。SFC(固定相:CHIRALPAK AD-H 5μm 250x30mm、移動相:72%CO2、28%i-PrOH(0.3%i-PrNH2))によりエナンチオマーを分離して、90(936mg、14%)及び91(990mg、14%)を得た。エナンチオマーを別々にトルエン(3回)により共蒸発させて、90(920mg、13%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.81(d,J=4.6Hz,6H),2.89(s,3H),3.09(d,J=13.4Hz,1H),3.37(br d,J=13.6Hz,1H),7.11-7.28(m,3H),7.32(t,J=8.9Hz,2H),7.62-7.69(m,2H),7.76(s,1H),7.90(s,1H);LC-MS(方法J):Rt=1.29分;C18H20ClF4N3O3Sの質量計算値469.1、m/z実測値470.5[M+H]+;及び91(980mg、14%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.81(d,J=4.6Hz,6H),2.89(s,3H),3.09(d,J=13.4Hz,1H),3.38(br d,J=13.6Hz,1H),7.12-7.28(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.61-7.68(m,2H),7.76(s,1H),7.90(s,1H);LC-MS(方法J):Rt=1.8分;C18H20ClF4N3O3Sの質量計算値469.1、m/z実測値470.5[M+H]+を得た。
3.3.5. 94及び95の合成
2-[3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 92
1.36gの中間体72の2つのバッチで反応を実施した。密封管において、H2O(2mL)及びDME(11mL)中の72(1.36g、4.79mmol)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(1.50mL、7.19mmol)及びCs2CO3(4.70mg、14.4mmol)の混合物をN2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(786mg、963μmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。0~400Wの範囲の出力のマイクロ波において、反応混合物を120℃で1h加熱した。2つのバッチを合わせた。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、層を分離した。水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:0~7:3の勾配)により粗混合物を精製して、黄色油状物として92(2.15g、65%)を得た。
2-[3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 92
1.36gの中間体72の2つのバッチで反応を実施した。密封管において、H2O(2mL)及びDME(11mL)中の72(1.36g、4.79mmol)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(1.50mL、7.19mmol)及びCs2CO3(4.70mg、14.4mmol)の混合物をN2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(786mg、963μmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。0~400Wの範囲の出力のマイクロ波において、反応混合物を120℃で1h加熱した。2つのバッチを合わせた。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、層を分離した。水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:0~7:3の勾配)により粗混合物を精製して、黄色油状物として92(2.15g、65%)を得た。
{3,3,3-トリフルオロ-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}カルバミン酸t-ブチル 93
t-BuOH(1.37L)及びH2O(88mL)中の92(41.6g、121mmol)の溶液に、K2OsO4・2H2O(8.94g、24.3mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(76.7g、267mmol)を添加した。反応混合物をrtで16h攪拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3(飽和、aq.)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5~7:3の勾配)により残渣を精製して、薄黄色固体として93(41.7g、72%)を得た。
t-BuOH(1.37L)及びH2O(88mL)中の92(41.6g、121mmol)の溶液に、K2OsO4・2H2O(8.94g、24.3mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(76.7g、267mmol)を添加した。反応混合物をrtで16h攪拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3(飽和、aq.)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5~7:3の勾配)により残渣を精製して、薄黄色固体として93(41.7g、72%)を得た。
(+)-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オール 94及び(-)-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オール 95
CH2Cl2(650mL)中の93(41.7g、87.5mmol)の溶液にTFA(400mL)を添加し、反応混合物をrtで1h攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和、aq.)中に注いだ。層を分離し、水層をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/(CH3OH/aq.NH3、95:5)、98:2~95:5の勾配)により粗混合物を精製して、白色固体としてエナンチオマーの混合物(22.9g)を得た。キラルSFC(固定相:CHIRALPAK IC 5μm 250x30mm、移動相:84%CO2、16%i-PrOH(0.3%i-PrNH2))によりエナンチオマーを分離して、いずれも白色固体として、94(11.05g)及び95(11.09g)を得た。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/(CH3OH中7MのNH3、95:5)、100:0~95:5の勾配)により中間体94及び95を別々に再精製して、白色固体として、94(9.79g、30%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.03(d,J=5.6Hz,1H),7.94(dd,J=7.6,5.6Hz,2H),7.36(t,J=8.8Hz,2H),6.70(br s,1H),5.66(br s,1H),3.47(d,J=13.1Hz,1H),3.13(d,J=13.6Hz,1H),1.55(s,3H)1.54(s,3H),1.25-1.49(m,2H);LC-MS(方法J):Rt=1.35分;C17H17F5N2O2の質量計算値376.1、m/z実測値377.3[M+H]+;及び95(10.3g、31%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.03(d,J=5.6Hz,1H),7.94(dd,J=7.1,6.1Hz,2H),7.36(t,J=8.8Hz,2H),6.71(br s,1H),5.66(br s,1H),3.47(br d,J=13.1Hz,1H),3.13(d,J=13.6Hz,1H),1.55(s,3H),1.54(s,3H),1.25-1.50(m,2H);LC-MS(方法K):Rt=1.27分;C17H17F5N2O2の質量計算値376.1、m/z実測値377.2[M+H]+を得た。
CH2Cl2(650mL)中の93(41.7g、87.5mmol)の溶液にTFA(400mL)を添加し、反応混合物をrtで1h攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和、aq.)中に注いだ。層を分離し、水層をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/(CH3OH/aq.NH3、95:5)、98:2~95:5の勾配)により粗混合物を精製して、白色固体としてエナンチオマーの混合物(22.9g)を得た。キラルSFC(固定相:CHIRALPAK IC 5μm 250x30mm、移動相:84%CO2、16%i-PrOH(0.3%i-PrNH2))によりエナンチオマーを分離して、いずれも白色固体として、94(11.05g)及び95(11.09g)を得た。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/(CH3OH中7MのNH3、95:5)、100:0~95:5の勾配)により中間体94及び95を別々に再精製して、白色固体として、94(9.79g、30%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.03(d,J=5.6Hz,1H),7.94(dd,J=7.6,5.6Hz,2H),7.36(t,J=8.8Hz,2H),6.70(br s,1H),5.66(br s,1H),3.47(d,J=13.1Hz,1H),3.13(d,J=13.6Hz,1H),1.55(s,3H)1.54(s,3H),1.25-1.49(m,2H);LC-MS(方法J):Rt=1.35分;C17H17F5N2O2の質量計算値376.1、m/z実測値377.3[M+H]+;及び95(10.3g、31%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.03(d,J=5.6Hz,1H),7.94(dd,J=7.1,6.1Hz,2H),7.36(t,J=8.8Hz,2H),6.71(br s,1H),5.66(br s,1H),3.47(br d,J=13.1Hz,1H),3.13(d,J=13.6Hz,1H),1.55(s,3H),1.54(s,3H),1.25-1.50(m,2H);LC-MS(方法K):Rt=1.27分;C17H17F5N2O2の質量計算値376.1、m/z実測値377.2[M+H]+を得た。
3.3.6. 99の合成
N-{2-[6-クロロ-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-イル}アセトアミド 96
CH3CN(66mL)中の72(2.00g、6.27mmol、89%純粋)の混合物に、内部温度を20℃に保持しながら、BF3・OEt2(2.45mL、19.4mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を週末にかけて80℃で攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和、aq.、2回)で洗浄した。合わせた水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5~50:50の勾配)により粗混合物を精製して、オフホワイト色の固体として96(949mg、47%)を得た。
N-{2-[6-クロロ-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-イル}アセトアミド 96
CH3CN(66mL)中の72(2.00g、6.27mmol、89%純粋)の混合物に、内部温度を20℃に保持しながら、BF3・OEt2(2.45mL、19.4mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を週末にかけて80℃で攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3(飽和、aq.、2回)で洗浄した。合わせた水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5~50:50の勾配)により粗混合物を精製して、オフホワイト色の固体として96(949mg、47%)を得た。
N-{2-[3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロパ-4-イル]プロパン-2-イル}アセトアミド 97
密封管において、水(1.2mL)及びDME(31mL)中の96(949mg、2.92mmol)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(1.2mL、5.84mmol)及びCs2CO3(2.86g、8.77mmol)の混合物をN2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(477mg、584μmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を90℃で20h攪拌した。さらなる量のPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(239mg、292μmol)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(606μL、2.92mmol)及びCs2CO3(952mg、2.92mmol)を添加した。混合物をN2でパージし、反応混合物を90℃でさらに20h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を別の画分(1.59mmol)と合わせた。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/(EtOAc/CH3OH、9:1)、70:30~50:50の勾配)により粗混合物を精製して、97(1.67g、45%)を得た。
密封管において、水(1.2mL)及びDME(31mL)中の96(949mg、2.92mmol)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(1.2mL、5.84mmol)及びCs2CO3(2.86g、8.77mmol)の混合物をN2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(477mg、584μmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を90℃で20h攪拌した。さらなる量のPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(239mg、292μmol)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(606μL、2.92mmol)及びCs2CO3(952mg、2.92mmol)を添加した。混合物をN2でパージし、反応混合物を90℃でさらに20h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、EtOAc及び水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を別の画分(1.59mmol)と合わせた。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/(EtOAc/CH3OH、9:1)、70:30~50:50の勾配)により粗混合物を精製して、97(1.67g、45%)を得た。
{2-[4-(2-アセトアミドプロパン-2-イル)-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}カルバミン酸tert-ブチル 98
t-BuOH(47mL)及び水(3mL)中の97(1.67g、4.35mmol)の溶液に、K2OsO4・2H2O(320mg、0.87mmol)、そして次にN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(1.62g、5.65mmol)を添加した。反応混合物をrtで18h攪拌した。NaHCO3(10% aq.)及びEtOAcを添加した。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~98:2の勾配)により粗混合物を精製して、薄褐色固体として98(1.10g、49%)を得た。
t-BuOH(47mL)及び水(3mL)中の97(1.67g、4.35mmol)の溶液に、K2OsO4・2H2O(320mg、0.87mmol)、そして次にN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(1.62g、5.65mmol)を添加した。反応混合物をrtで18h攪拌した。NaHCO3(10% aq.)及びEtOAcを添加した。水層を分離し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~98:2の勾配)により粗混合物を精製して、薄褐色固体として98(1.10g、49%)を得た。
N-(2-{6-(3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル}プロパン-2-イル)アセトアミド 99
CH2Cl2(21mL)中の98(1.10g、2.13mmol)の溶液にTFA(1.3mL、17.0mmol)を添加し、反応混合物をrtで一晩攪拌した。pHが7~8になるまで、NaHCO3(10%、aq.)を注意深く添加した。層を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を別の画分(77.3μmol)と合わせた。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/(CH3OH中7MのNH3、9:1)、100:0~95:5の勾配)により混合物を精製して、薄褐色固体としてエナンチオマーの混合物99(675mg、74%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,23℃)δ ppm 1.31-1.57(m,1H),1.65(s,6H),1.83(s,3H),3.13(d,J=13.4Hz,1H),3.17(s,1H),3.43(br d,J=13.4Hz,1H),6.10-7.19(m,1H),7.32-7.41(m,2H),7.65(d,J=5.7Hz,1H),7.92(dd,J=7.5,5.7Hz,2H),8.38(s,1H);LC-MS(方法J):Rt=1.28分;C19H20F5N3O2の質量計算値417.1、m/z実測値418.4[M+H]+。
CH2Cl2(21mL)中の98(1.10g、2.13mmol)の溶液にTFA(1.3mL、17.0mmol)を添加し、反応混合物をrtで一晩攪拌した。pHが7~8になるまで、NaHCO3(10%、aq.)を注意深く添加した。層を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を別の画分(77.3μmol)と合わせた。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/(CH3OH中7MのNH3、9:1)、100:0~95:5の勾配)により混合物を精製して、薄褐色固体としてエナンチオマーの混合物99(675mg、74%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,23℃)δ ppm 1.31-1.57(m,1H),1.65(s,6H),1.83(s,3H),3.13(d,J=13.4Hz,1H),3.17(s,1H),3.43(br d,J=13.4Hz,1H),6.10-7.19(m,1H),7.32-7.41(m,2H),7.65(d,J=5.7Hz,1H),7.92(dd,J=7.5,5.7Hz,2H),8.38(s,1H);LC-MS(方法J):Rt=1.28分;C19H20F5N3O2の質量計算値417.1、m/z実測値418.4[M+H]+。
3.3.7. 107及び108の合成
2-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)プロパン-2-アミン 100
トルエン(500mL)中の2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル(10.0g、63.9mmol)の溶液に、CH3MgBr(Et2O中3M、64mL、192mmol)を添加した。混合物を5分間攪拌し、Ti(Oi-Pr)4(19.1mL、64.5mmol)を添加した。反応混合物を100℃で50分間攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、反応をNa2CO3(飽和、aq.)でクエンチした。混合物を一晩攪拌し、濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗100(11.9g)が得られ、これをそれ自体で次の工程で使用した。
2-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)プロパン-2-アミン 100
トルエン(500mL)中の2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-カルボニトリル(10.0g、63.9mmol)の溶液に、CH3MgBr(Et2O中3M、64mL、192mmol)を添加した。混合物を5分間攪拌し、Ti(Oi-Pr)4(19.1mL、64.5mmol)を添加した。反応混合物を100℃で50分間攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、反応をNa2CO3(飽和、aq.)でクエンチした。混合物を一晩攪拌し、濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。層を分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗100(11.9g)が得られ、これをそれ自体で次の工程で使用した。
N-[2-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)プロパン-2-イル]メタンスルホンアミド 101
0℃のCH2Cl2(1L)中の粗100(11.9g)及びEt3N(17.6mL、126mmol)の混合物に、塩化メタンスルホニル(6.4mL、82.1mmol)を滴下した(添加中、内部温度を0℃よりも低く保持した)。反応混合物を1h攪拌し、反応を水(200mL)でクエンチした。層を分離し、水相を抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~96:4の勾配)により粗混合物を精製して、101(13.7g、2工程で80%)を得た。
0℃のCH2Cl2(1L)中の粗100(11.9g)及びEt3N(17.6mL、126mmol)の混合物に、塩化メタンスルホニル(6.4mL、82.1mmol)を滴下した(添加中、内部温度を0℃よりも低く保持した)。反応混合物を1h攪拌し、反応を水(200mL)でクエンチした。層を分離し、水相を抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~96:4の勾配)により粗混合物を精製して、101(13.7g、2工程で80%)を得た。
N-{2-[3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-イル}メタンスルホンアミド 102
DME(171mL)中の101(13.7g、51.4mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(10.8g、77.1mmol)及びK2CO3(H2O中2M、51.4mL、103mmol)の混合物をN2でパージした。Pd(PPh3)4(5.94g、5.14mmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を90℃で4h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、CH2Cl2及び水で希釈した。層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10~50:50の勾配)により粗混合物を精製して、102(15.8g、92%)を得た。
DME(171mL)中の101(13.7g、51.4mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(10.8g、77.1mmol)及びK2CO3(H2O中2M、51.4mL、103mmol)の混合物をN2でパージした。Pd(PPh3)4(5.94g、5.14mmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を90℃で4h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、CH2Cl2及び水で希釈した。層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10~50:50の勾配)により粗混合物を精製して、102(15.8g、92%)を得た。
3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-4-(2-(メチルスルホンアミド)プロパン-2-イル)ピリジン1-オキシド 103
0℃の無水CH2Cl2(591mL)中の102(15.8g、47.4mmol)の溶液に、m-CPBA(16.4g、71.2mmol、75%純粋)を添加した。反応混合物をrtで16h攪拌した。混合物をNa2S2O3(飽和、aq.)、及びNaHCO3(飽和、aq.、2回)で連続的に洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、103(14.3g、70%、79%純粋)を得た。
0℃の無水CH2Cl2(591mL)中の102(15.8g、47.4mmol)の溶液に、m-CPBA(16.4g、71.2mmol、75%純粋)を添加した。反応混合物をrtで16h攪拌した。混合物をNa2S2O3(飽和、aq.)、及びNaHCO3(飽和、aq.、2回)で連続的に洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、103(14.3g、70%、79%純粋)を得た。
N-{2-[6-クロロ-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-イル}メタンスルホンアミド 104
CH3CN(102mL)中の103(14.3g、33mmol、79%純粋)の溶液に、POCl3(12.3mL、132mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、さらなる量のPOCl3(6.1mL、66mmol)を添加した。反応混合物を80℃でさらに2.5h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、氷浴中に注いだ(滴下)。混合物を10分間攪拌し、EtOAcで希釈し、pHが7になるまでNaOH粉末で塩基性化した。層を分離し、水相を抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗104(13.9g、75%純粋)を得た。
CH3CN(102mL)中の103(14.3g、33mmol、79%純粋)の溶液に、POCl3(12.3mL、132mmol)をゆっくり添加し、反応混合物を80℃で一晩攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、さらなる量のPOCl3(6.1mL、66mmol)を添加した。反応混合物を80℃でさらに2.5h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、氷浴中に注いだ(滴下)。混合物を10分間攪拌し、EtOAcで希釈し、pHが7になるまでNaOH粉末で塩基性化した。層を分離し、水相を抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗104(13.9g、75%純粋)を得た。
N-{2-[3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-イル}メタンスルホンアミド 105
水(11.1mL)及びDME(61.3mL)中の104(12.9g、26.8mmol、75%純粋)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(8.35mL、40.3mmol)及びCs2CO3(26.2g、80.5mmol)の混合物をN2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(4.38g、5.37mmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を100℃で3.2h攪拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を別の画分(2.08mmol)と合わせ、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~90:10の勾配)により精製して、オフホワイト色の固体として105(6.90g、57%)を得た。
水(11.1mL)及びDME(61.3mL)中の104(12.9g、26.8mmol、75%純粋)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(8.35mL、40.3mmol)及びCs2CO3(26.2g、80.5mmol)の混合物をN2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(4.38g、5.37mmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を100℃で3.2h攪拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を別の画分(2.08mmol)と合わせ、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~90:10の勾配)により精製して、オフホワイト色の固体として105(6.90g、57%)を得た。
{3,3,3-トリフルオロ-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-{2-[(メタンスルホニル)アミノ]-プロパン-2-イル}ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}カルバミン酸tert-ブチル 106
t-BuOH(186mL)及び水(11.9mL)中の105(6.90g、16.4mmol)の溶液に、K2OsO4・2H2O(1.21g、3.28mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(5.19g、18.1mmol)を連続的に添加した。反応混合物をrtで20h攪拌した。さらなる量のK2OsO4・2H2O(1.21g、3.28mmol)を添加し、反応混合物をrtでさらに1.5日間攪拌した。さらなる量のK2OsO4・2H2O(1.21g、3.28mmol)を再度添加し、反応混合物をrtでさらに1日攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3(飽和、aq.)を添加した。層を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗106を得た。
t-BuOH(186mL)及び水(11.9mL)中の105(6.90g、16.4mmol)の溶液に、K2OsO4・2H2O(1.21g、3.28mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(5.19g、18.1mmol)を連続的に添加した。反応混合物をrtで20h攪拌した。さらなる量のK2OsO4・2H2O(1.21g、3.28mmol)を添加し、反応混合物をrtでさらに1.5日間攪拌した。さらなる量のK2OsO4・2H2O(1.21g、3.28mmol)を再度添加し、反応混合物をrtでさらに1日攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3(飽和、aq.)を添加した。層を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗106を得た。
N-(2-{6-[(-)-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル}プロパン-2-イル)メタンスルホンアミド 107及びN-(2-{6-[(+)-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル}プロパン-2-イル)メタン-スルホンアミド 108
CH2Cl2(121mL)中の粗106の溶液にTFA(74.5mL、974mmol)を添加した。反応混合物をrtで1.5h攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3(飽和、aq.)中に注いだ。pHが7になるまでNaHCO3粉末を添加した。層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2C2/CH3OH、100:0~96:4の勾配)により粗混合物を精製して、エナンチオマーの混合物(2.89g)を得た。2回目にシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/(EtOAc/CH3OH、9:1)、50:50~20:80の勾配)により残渣を精製して、ラセミ混合物(1.90g)を得た。SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x30mm、移動相:90%CO2、10%CH3OH(1.5%i-PrNH2))によりエナンチオマーを分離して、107(814mg、11%);1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.25-1.59(m,2H),1.74(s,6H),2.90(s,3H),3.14(d,J=13.6Hz,1H),3.42(d,J=13.6Hz,1H),7.34-7.40(m,2H),7.76-7.84(m,1H),7.87(d,J=5.4Hz,1H),7.95(dd,J=7.9,5.7Hz,2H);LC-MS(方法K):Rt=1.19分;C18H20F5N3O3Sの質量計算値453.1、m/z実測値454.3[M+H]+;及び108(1.0g、13%);1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.74(br s,6H),2.88(d,J=16.0Hz,3H),2.99-3.18(m,2H),3.45-3.76(m,3H),7.31-7.43(m,2H),7.84-8.00(m,3H);LC-MS(方法K):Rt=1.19分;C18H20F5N3O3Sの質量計算値453.1、m/z実測値454.3[M+H]+を得た。
CH2Cl2(121mL)中の粗106の溶液にTFA(74.5mL、974mmol)を添加した。反応混合物をrtで1.5h攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3(飽和、aq.)中に注いだ。pHが7になるまでNaHCO3粉末を添加した。層を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2C2/CH3OH、100:0~96:4の勾配)により粗混合物を精製して、エナンチオマーの混合物(2.89g)を得た。2回目にシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/(EtOAc/CH3OH、9:1)、50:50~20:80の勾配)により残渣を精製して、ラセミ混合物(1.90g)を得た。SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x30mm、移動相:90%CO2、10%CH3OH(1.5%i-PrNH2))によりエナンチオマーを分離して、107(814mg、11%);1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.25-1.59(m,2H),1.74(s,6H),2.90(s,3H),3.14(d,J=13.6Hz,1H),3.42(d,J=13.6Hz,1H),7.34-7.40(m,2H),7.76-7.84(m,1H),7.87(d,J=5.4Hz,1H),7.95(dd,J=7.9,5.7Hz,2H);LC-MS(方法K):Rt=1.19分;C18H20F5N3O3Sの質量計算値453.1、m/z実測値454.3[M+H]+;及び108(1.0g、13%);1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.74(br s,6H),2.88(d,J=16.0Hz,3H),2.99-3.18(m,2H),3.45-3.76(m,3H),7.31-7.43(m,2H),7.84-8.00(m,3H);LC-MS(方法K):Rt=1.19分;C18H20F5N3O3Sの質量計算値453.1、m/z実測値454.3[M+H]+を得た。
3.3.8. 114の合成
6-ブロモ-2-クロロ-3-フルオロピリジン 109
6-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン(5.00g、24.1mmol)、(ジエチルオキソニオ)トリフルオロボラート(4.5mL、36.5mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(30mL)の混合物に、-10℃で亜硝酸t-ブチル(3.4mL、29.0mmol)を滴下した。反応混合物を-10℃で1h攪拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをヘキサン(3×10mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、中間体6-ブロモ-2-クロロピリジン-3-ジアゾニウムテトラフルオロボラート(6.3g)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。後者を85℃で30分間、そして130℃で4h加熱した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~0:100)により混合物を精製して、ピンク色の固体として109(2.53g、58%)を得た。
6-ブロモ-2-クロロ-3-フルオロピリジン 109
6-ブロモ-2-クロロピリジン-3-アミン(5.00g、24.1mmol)、(ジエチルオキソニオ)トリフルオロボラート(4.5mL、36.5mmol)及び1,2-ジメトキシエタン(30mL)の混合物に、-10℃で亜硝酸t-ブチル(3.4mL、29.0mmol)を滴下した。反応混合物を-10℃で1h攪拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをヘキサン(3×10mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、中間体6-ブロモ-2-クロロピリジン-3-ジアゾニウムテトラフルオロボラート(6.3g)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。後者を85℃で30分間、そして130℃で4h加熱した。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~0:100)により混合物を精製して、ピンク色の固体として109(2.53g、58%)を得た。
2-(6-ブロモ-2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)プロパン-2-オール 110
LDA(THF中2M、57.6mL、115mmol)及びTHF(50mL)の溶液に、THF(50mL)中の109(16.0g、76.0mmol)の溶液を-78℃で添加した。反応混合物を-78℃で1h攪拌した。プロパン-2-オン(24.0mL、322mmol)を-78℃で滴下し、反応混合物を3h攪拌した。反応をNH4Cl(飽和、aq.、30mL)でクエンチした。混合物を別の画分(71.3mmol)と合わせ、水相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~50:50)により粗混合物を精製した。HPLC(PREPL-X Phenomenex luna C18 250x50x10μmカラム、移動相:35~60%(v/v)CH3CN/0.225%FAを含むH2O)により2度目の精製を実施して、110(25g、63%)を得た。
LDA(THF中2M、57.6mL、115mmol)及びTHF(50mL)の溶液に、THF(50mL)中の109(16.0g、76.0mmol)の溶液を-78℃で添加した。反応混合物を-78℃で1h攪拌した。プロパン-2-オン(24.0mL、322mmol)を-78℃で滴下し、反応混合物を3h攪拌した。反応をNH4Cl(飽和、aq.、30mL)でクエンチした。混合物を別の画分(71.3mmol)と合わせ、水相をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~50:50)により粗混合物を精製した。HPLC(PREPL-X Phenomenex luna C18 250x50x10μmカラム、移動相:35~60%(v/v)CH3CN/0.225%FAを含むH2O)により2度目の精製を実施して、110(25g、63%)を得た。
2-[2-クロロ-3-フルオロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 111
1,4-ジオキサン(120mL)及びH2O(24mL)の溶液に、110(24.0g、89.4mmol)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(19.9g、89.6mmol)、及びCs2CO3(88.8g、272mmol)を添加した。混合物をArで5分間パージし、Pd(dppf)Cl2(6.72g、9.18mmol)を添加した。混合物をArでさらに5分間パージし、反応混合物を70℃で1h攪拌した。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、1:0~4:1の勾配)により粗混合物を精製して、黄色油状物として111(29.5g、68%、58%純粋)を得た。
1,4-ジオキサン(120mL)及びH2O(24mL)の溶液に、110(24.0g、89.4mmol)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(19.9g、89.6mmol)、及びCs2CO3(88.8g、272mmol)を添加した。混合物をArで5分間パージし、Pd(dppf)Cl2(6.72g、9.18mmol)を添加した。混合物をArでさらに5分間パージし、反応混合物を70℃で1h攪拌した。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、1:0~4:1の勾配)により粗混合物を精製して、黄色油状物として111(29.5g、68%、58%純粋)を得た。
{2-[6-クロロ-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}カルバミン酸tert-ブチル 112
t-BuOH(100mL)及びH2O(15mL)中の111(27.0g、55.5mmol、58%純粋)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(17.6g、61.3mmol)の混合物に、K2OsO4・2H2O(4.1g、11.1mmol)を添加した。反応混合物をrtで16h攪拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水(50mL)中に注ぎ、水相をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、1:0~5:1の勾配)により粗混合物を精製して、黄色油状物として112(15g、44%、68%純粋)を得た。
t-BuOH(100mL)及びH2O(15mL)中の111(27.0g、55.5mmol、58%純粋)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(17.6g、61.3mmol)の混合物に、K2OsO4・2H2O(4.1g、11.1mmol)を添加した。反応混合物をrtで16h攪拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水(50mL)中に注ぎ、水相をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、1:0~5:1の勾配)により粗混合物を精製して、黄色油状物として112(15g、44%、68%純粋)を得た。
(-)-3-アミノ-2-[6-クロロ-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール 113
EtOAc(50mL)中の112(14.0g、33.6mmol)の溶液に、4MのHCl(85.0mL、340mmol)を滴下した。反応混合物をrtで16h攪拌した。混合物をNaOH(5M、aq.)によりpH8まで塩基性化し、水(50mL)中に注いだ。層を分離し、水相をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて、白色固体としてエナンチオマーの混合物(10.17g、92%、96%純粋)を得た。SFC(固定相:Daicel Chiralpak OD H、移動相:ヘプタン/i-PrOH、勾配85:15)によりエナンチオマーを分離して、113を得た。
EtOAc(50mL)中の112(14.0g、33.6mmol)の溶液に、4MのHCl(85.0mL、340mmol)を滴下した。反応混合物をrtで16h攪拌した。混合物をNaOH(5M、aq.)によりpH8まで塩基性化し、水(50mL)中に注いだ。層を分離し、水相をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて、白色固体としてエナンチオマーの混合物(10.17g、92%、96%純粋)を得た。SFC(固定相:Daicel Chiralpak OD H、移動相:ヘプタン/i-PrOH、勾配85:15)によりエナンチオマーを分離して、113を得た。
(-)-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オール 114
1,4-ジオキサン(18mL)及び水(2mL)中の113(0.50g、1.58mmol)、3-メチル-4-フルオロフェニルボロン酸(486mg、3.16mmol)及びCs2CO3(1.24mg、3.79mmol)をバイアルに添加した。バイアルを密封し、脱気し、激しく攪拌しながらN2でパージした。Pd(dppf)Cl2(57.8mg、78.9μmol)を添加した。バイアルを密封し、90℃で5h攪拌した。混合物をrtまで冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物をCH2Cl2とNaHCO3(飽和、aq.)との間で分配させた。有機層を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH中7MのNH3、100:0~90:10の勾配)により粗混合物を精製した。無水DMF(6mL)を残渣に添加して、114(708mg、86%、75%純粋)のDMF溶液(118mg/mL)を得た。LC-MS(方法G):Rt=1.98分;C18H19F5N2O2の質量計算値390.1、m/z実測値391.1[M+H]+。
1,4-ジオキサン(18mL)及び水(2mL)中の113(0.50g、1.58mmol)、3-メチル-4-フルオロフェニルボロン酸(486mg、3.16mmol)及びCs2CO3(1.24mg、3.79mmol)をバイアルに添加した。バイアルを密封し、脱気し、激しく攪拌しながらN2でパージした。Pd(dppf)Cl2(57.8mg、78.9μmol)を添加した。バイアルを密封し、90℃で5h攪拌した。混合物をrtまで冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物をCH2Cl2とNaHCO3(飽和、aq.)との間で分配させた。有機層を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH中7MのNH3、100:0~90:10の勾配)により粗混合物を精製した。無水DMF(6mL)を残渣に添加して、114(708mg、86%、75%純粋)のDMF溶液(118mg/mL)を得た。LC-MS(方法G):Rt=1.98分;C18H19F5N2O2の質量計算値390.1、m/z実測値391.1[M+H]+。
3.3.9. 116及び117の合成
{2-[6-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}カルバミン酸tert-ブチル 115
1,4-ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の112(300mg、0.72mmol)、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(120mg、0.76mmol)、K3PO4(300mg、1.41mmol)の混合物をArで5分間パージした。Pd(dtbpf)Cl2(20.0mg、30.7μmol)を添加し、混合物をArでさらに5分間パージした。反応混合物を110℃で12h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、水(20mL)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、12:1)により粗混合物を精製して、黄色油状物として115(250mg、67%、95%純粋)を得た。
{2-[6-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}カルバミン酸tert-ブチル 115
1,4-ジオキサン(5mL)及びH2O(1mL)中の112(300mg、0.72mmol)、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(120mg、0.76mmol)、K3PO4(300mg、1.41mmol)の混合物をArで5分間パージした。Pd(dtbpf)Cl2(20.0mg、30.7μmol)を添加し、混合物をArでさらに5分間パージした。反応混合物を110℃で12h攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、水(20mL)でクエンチした。層を分離し、水相をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、12:1)により粗混合物を精製して、黄色油状物として115(250mg、67%、95%純粋)を得た。
(+)-3-アミノ-2-[6-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール 116及び(-)-3-アミノ-2-[6-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール 117
HCl(1,4-ジオキサン中4M、5mL)中の115(250mg、506μmol)の混合物をrtで12h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をH2O(10mL)中に溶解させ、溶液を固体NaHCO3によりpH8まで塩基性化した。水相をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水(20mL)中に懸濁させた。混合物を冷凍し、凍結乾固させて、白色固体としてエナンチオマーの混合物(170mg、82%)を得た。SFC(Chiralpak Diacel AD 20x250mm、移動相:CO2、i-PrOH+0.4%i-PrNH2)によりエナンチオマー(700mg)を分離して、116(346mg、49%);LC-MS(方法C):Rt=1.88分;C17H16F6N2O2の質量計算値394.1、m/z実測値395.1[M+H]+;[α]D 20+47.79(c0.272、DMF)、及び117(354mg、51%);LC-MS(方法C):Rt=1.88分;C17H16F6N2O2の質量計算値394.1、m/z実測値395.1[M+H]+;[α]D 20-62.65(c0.212、DMF)を得た。
HCl(1,4-ジオキサン中4M、5mL)中の115(250mg、506μmol)の混合物をrtで12h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をH2O(10mL)中に溶解させ、溶液を固体NaHCO3によりpH8まで塩基性化した。水相をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(Na2SO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水(20mL)中に懸濁させた。混合物を冷凍し、凍結乾固させて、白色固体としてエナンチオマーの混合物(170mg、82%)を得た。SFC(Chiralpak Diacel AD 20x250mm、移動相:CO2、i-PrOH+0.4%i-PrNH2)によりエナンチオマー(700mg)を分離して、116(346mg、49%);LC-MS(方法C):Rt=1.88分;C17H16F6N2O2の質量計算値394.1、m/z実測値395.1[M+H]+;[α]D 20+47.79(c0.272、DMF)、及び117(354mg、51%);LC-MS(方法C):Rt=1.88分;C17H16F6N2O2の質量計算値394.1、m/z実測値395.1[M+H]+;[α]D 20-62.65(c0.212、DMF)を得た。
3.3.10. 127及び128の合成
3,5-ジフルオロピリジン-4-カルボン酸エチル 118
シュレンクフラスコにおいて、DMF(250mL)中の3,5-ジフルオロイソニコチン酸(25.0g、157mmol)、ヨードエタン(15.0mL、185mmol)及びK2CO3(23.6g、171mmol)の混合物を50℃で20h攪拌した。反応混合物をEt2O及び水で希釈した。層を分離し、水相をEt2O(3回)で抽出した。合わせた有機層を塩水(3回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物として118(26g、57%、64%純粋)を得た。
3,5-ジフルオロピリジン-4-カルボン酸エチル 118
シュレンクフラスコにおいて、DMF(250mL)中の3,5-ジフルオロイソニコチン酸(25.0g、157mmol)、ヨードエタン(15.0mL、185mmol)及びK2CO3(23.6g、171mmol)の混合物を50℃で20h攪拌した。反応混合物をEt2O及び水で希釈した。層を分離し、水相をEt2O(3回)で抽出した。合わせた有機層を塩水(3回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物として118(26g、57%、64%純粋)を得た。
4-(エトキシカルボニル)-3,5-ジフルオロ-1-オキソ-1λ5-ピリジン-2-イリウム 119
シュレンクフラスコにおいて、DCE(410mL)中の118(12.0g、41.0mmol、64%純粋)の溶液に、m-CPBA(37.8g、164mol、75%純粋)を添加した。反応混合物を80℃で48h攪拌した。反応をNaOH(1N)でクエンチした。層を分離し、有機相をNH4Cl(飽和、aq.)、Na2S2O3(10%、aq.)、水及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色残渣として119(7.63g、92%)を得た。
シュレンクフラスコにおいて、DCE(410mL)中の118(12.0g、41.0mmol、64%純粋)の溶液に、m-CPBA(37.8g、164mol、75%純粋)を添加した。反応混合物を80℃で48h攪拌した。反応をNaOH(1N)でクエンチした。層を分離し、有機相をNH4Cl(飽和、aq.)、Na2S2O3(10%、aq.)、水及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色残渣として119(7.63g、92%)を得た。
2-クロロ-3,5-ジフルオロピリジン-4-カルボン酸エチル 120
密封管において、POCl3(193mL)中の119(8.41g、41.4mmol)の溶液を80℃で20h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。褐色残渣を水及びEtOAc中に溶かした。混合物をK2CO3粉末で塩基性化し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物として120(6.57g、72%)を得た。
密封管において、POCl3(193mL)中の119(8.41g、41.4mmol)の溶液を80℃で20h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。褐色残渣を水及びEtOAc中に溶かした。混合物をK2CO3粉末で塩基性化し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物として120(6.57g、72%)を得た。
3,5-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-カルボン酸エチル 121
密封管において、DME(53.6mL)中の120(5.94g、28.8mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(5.63g、40.2mmol)及びK2CO3(26.8mL)の混合物をN2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.19g、2.68mmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を80℃で4h攪拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮してから、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、49:1~4:1の勾配)により精製して、無色油状物として121(5.59g、64%、86%純粋)を得た。
密封管において、DME(53.6mL)中の120(5.94g、28.8mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(5.63g、40.2mmol)及びK2CO3(26.8mL)の混合物をN2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.19g、2.68mmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を80℃で4h攪拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮してから、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、49:1~4:1の勾配)により精製して、無色油状物として121(5.59g、64%、86%純粋)を得た。
4-(エトキシカルボニル)-3,5-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン1-オキシド 122
DCE(212mL)中の121(6.87g、21.0mmol、86%純粋)の溶液に、m-CPBA(19.3g、84.0mmol、75%純粋)を添加した。反応混合物を80℃で20h攪拌した。反応をNaOH(1N、aq.)でクエンチした。有機層をNH4Cl(飽和、aq.)、Na2S2O3(10%、aq.)、水及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、122(7.03g)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
DCE(212mL)中の121(6.87g、21.0mmol、86%純粋)の溶液に、m-CPBA(19.3g、84.0mmol、75%純粋)を添加した。反応混合物を80℃で20h攪拌した。反応をNaOH(1N、aq.)でクエンチした。有機層をNH4Cl(飽和、aq.)、Na2S2O3(10%、aq.)、水及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、122(7.03g)が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
2-クロロ-3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-カルボン酸エチル 123
密封管において、POCl3(143mL)中の122の溶液を80℃で48h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。褐色残渣を水及びEtOAc中で再構成し、混合物をK2CO3粉末で塩基性化した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色油状物として123(6.97g)を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
密封管において、POCl3(143mL)中の122の溶液を80℃で48h攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。褐色残渣を水及びEtOAc中で再構成し、混合物をK2CO3粉末で塩基性化した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色油状物として123(6.97g)を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
2-[2-クロロ-3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 124
無水2-MeTHF(135mL)中の123の溶液に、CH3MgBr(Et2O中3M、18.4mL、55.2mmol)を0℃で滴下した。添加の間、内部温度をほぼ0℃に保持した。反応混合物をこの温度で5h攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NH4Cl(10%、aq.)を添加した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5~7:3の勾配)により粗混合物を精製して、黄色油状物として124(4.54g、3工程で68%)が得られ、これを静置して結晶化させた。
無水2-MeTHF(135mL)中の123の溶液に、CH3MgBr(Et2O中3M、18.4mL、55.2mmol)を0℃で滴下した。添加の間、内部温度をほぼ0℃に保持した。反応混合物をこの温度で5h攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NH4Cl(10%、aq.)を添加した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5~7:3の勾配)により粗混合物を精製して、黄色油状物として124(4.54g、3工程で68%)が得られ、これを静置して結晶化させた。
2-[3,5-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 125
密封管において、H2O(6.3mL)及びDME(34.5mL)中の124(4.53g、15.0mmol)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(4.67mL、22.5mmol)及びCs2CO3(14.7g、45.2mmol)の混合物をN2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.68g、4.51mmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を120℃で5h攪拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3(飽和、aq.)及び塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:0~7:3の勾配)により粗混合物を精製して、125(4.03g、74%)を得た。
密封管において、H2O(6.3mL)及びDME(34.5mL)中の124(4.53g、15.0mmol)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(4.67mL、22.5mmol)及びCs2CO3(14.7g、45.2mmol)の混合物をN2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.68g、4.51mmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を120℃で5h攪拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3(飽和、aq.)及び塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1:0~7:3の勾配)により粗混合物を精製して、125(4.03g、74%)を得た。
{2-[3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}カルバミン酸tert-ブチル 126
t-BuOH(280mL)及びH2O(18mL)中の125(10.5g、24.7mmol、85%純粋)の溶液に、K2OsO4・2H2O(1.82g、4.94mmol)、そして次にN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(15.6g、54.3mmol)を添加した。反応混合物をrtで20h攪拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3(飽和、aq.)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10~80:20の勾配)により粗混合物を精製して、126の2つの画分:画分A(10.4g、42%、49%純粋)及び画分B(5.8g、44%、92%純粋)を得た。
t-BuOH(280mL)及びH2O(18mL)中の125(10.5g、24.7mmol、85%純粋)の溶液に、K2OsO4・2H2O(1.82g、4.94mmol)、そして次にN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(15.6g、54.3mmol)を添加した。反応混合物をrtで20h攪拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3(飽和、aq.)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10~80:20の勾配)により粗混合物を精製して、126の2つの画分:画分A(10.4g、42%、49%純粋)及び画分B(5.8g、44%、92%純粋)を得た。
(-)-3-アミノ-2-[3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール 127及び(+)-3-アミノ-2-[3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール 128
CH2Cl2(150mL)中の126(10.4g、10.3mmol、49%純粋)の溶液にTFA(12mL、157mmol)を添加し、反応混合物をrtで18h攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3(飽和、aq.)中に注いだ。層を分離し、水相をCH2Cl2(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を別の画分(13.8mmol)と合わせ、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~92:8の勾配)により精製した。SFC(固定相:CHIRALPAK AD-H 5μm 250x30mm、移動相:85%CO2、15%CH3OH(0.3%i-PrNH2))によりエナンチオマーを分離して、127(3.64g、38%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.35-1.79(m,2H),1.65(s,6H),3.12(d,J=13.4Hz,1H),3.56(br d,J=13.4Hz,1H),5.65(s,1H),6.21-6.89(m,1H),7.37(t,J=8.9Hz,2H),7.93(br dd,J=7.2,5.6Hz,2H);LC-MS(方法K):Rt=1.24分;C17H16F6N2O2の質量計算値394.1、m/z実測値395.2[M+H]+;及び128(4.35g、42%).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.41-1.75(m,2H),1.65(s,6H),3.12(br d,J=13.6Hz,1H),3.56(br d,J=13.7Hz,1H),5.66(s,1H),6.19-6.90(m,1H),7.37(t,J=8.9Hz,2H),7.93(br dd,J=7.2,5.7Hz,2H);LC-MS(方法K):Rt=1.24分;C17H16F6N2O2の質量計算値394.1、m/z実測値395.2[M+H]+を得た。
CH2Cl2(150mL)中の126(10.4g、10.3mmol、49%純粋)の溶液にTFA(12mL、157mmol)を添加し、反応混合物をrtで18h攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3(飽和、aq.)中に注いだ。層を分離し、水相をCH2Cl2(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を別の画分(13.8mmol)と合わせ、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~92:8の勾配)により精製した。SFC(固定相:CHIRALPAK AD-H 5μm 250x30mm、移動相:85%CO2、15%CH3OH(0.3%i-PrNH2))によりエナンチオマーを分離して、127(3.64g、38%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.35-1.79(m,2H),1.65(s,6H),3.12(d,J=13.4Hz,1H),3.56(br d,J=13.4Hz,1H),5.65(s,1H),6.21-6.89(m,1H),7.37(t,J=8.9Hz,2H),7.93(br dd,J=7.2,5.6Hz,2H);LC-MS(方法K):Rt=1.24分;C17H16F6N2O2の質量計算値394.1、m/z実測値395.2[M+H]+;及び128(4.35g、42%).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.41-1.75(m,2H),1.65(s,6H),3.12(br d,J=13.6Hz,1H),3.56(br d,J=13.7Hz,1H),5.66(s,1H),6.19-6.90(m,1H),7.37(t,J=8.9Hz,2H),7.93(br dd,J=7.2,5.7Hz,2H);LC-MS(方法K):Rt=1.24分;C17H16F6N2O2の質量計算値394.1、m/z実測値395.2[M+H]+を得た。
3.3.11. 140及び141の合成
2-(3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)プロパン-2-アミン 129
トルエン(1L)中の3,5-ジフルオロピリジン-4-カルボニトリル(32.5g、220mmol、95%純粋)の溶液に、CH3MgI(2-メチルTHF中3M、220mL、661mmol)を添加した。反応混合物を30分間攪拌し、Ti(Oi-Pr)4(65.9mL、223mmol)を添加した。反応混合物を100℃で60分間攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、反応をNa2CO3(飽和、aq.)でクエンチした。混合物を別の画分(143mmol)と合わせ、Celite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水及び水(9:1)の溶液で洗浄し、減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物129をそれ自体で次の工程で使用した。
2-(3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)プロパン-2-アミン 129
トルエン(1L)中の3,5-ジフルオロピリジン-4-カルボニトリル(32.5g、220mmol、95%純粋)の溶液に、CH3MgI(2-メチルTHF中3M、220mL、661mmol)を添加した。反応混合物を30分間攪拌し、Ti(Oi-Pr)4(65.9mL、223mmol)を添加した。反応混合物を100℃で60分間攪拌した。反応混合物をrtまで冷却し、反応をNa2CO3(飽和、aq.)でクエンチした。混合物を別の画分(143mmol)と合わせ、Celite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水及び水(9:1)の溶液で洗浄し、減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物129をそれ自体で次の工程で使用した。
[2-(3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)プロパン-2-イル]カルバミン酸ベンジル 130
0℃のCH2Cl2(820mL)中の粗129及びEt3N(66.2mL、476mmol)の溶液に、クロロギ酸ベンジル(44mL、310mmol)を滴下した。(添加中、反応混合物の内部温度を0℃よりも低く保持した)。反応混合物をrtで1h攪拌した。反応を水でクエンチした。層を分離し、水相をCH2Cl2(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10~70:30の勾配)により粗混合物を精製して、130(7.8g、2工程で9%、80%純粋)を得た。
0℃のCH2Cl2(820mL)中の粗129及びEt3N(66.2mL、476mmol)の溶液に、クロロギ酸ベンジル(44mL、310mmol)を滴下した。(添加中、反応混合物の内部温度を0℃よりも低く保持した)。反応混合物をrtで1h攪拌した。反応を水でクエンチした。層を分離し、水相をCH2Cl2(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10~70:30の勾配)により粗混合物を精製して、130(7.8g、2工程で9%、80%純粋)を得た。
4-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)-3,5-ジフルオロピリジン1-オキシド 131
CH3CN(30mL)中の130(2.00g、5.22mmol、80%純粋)及び過酸化尿素水素(1.03g、11.0mmol)の混合物を0℃で冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(1.45mL、10.5mmol)をゆっくり添加し、反応混合物をrtで2h攪拌した。Na2S2O3(10%、aq.)を添加し、混合物を15分間攪拌した。水相をCH2Cl2(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗131を得た。
CH3CN(30mL)中の130(2.00g、5.22mmol、80%純粋)及び過酸化尿素水素(1.03g、11.0mmol)の混合物を0℃で冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(1.45mL、10.5mmol)をゆっくり添加し、反応混合物をrtで2h攪拌した。Na2S2O3(10%、aq.)を添加し、混合物を15分間攪拌した。水相をCH2Cl2(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗131を得た。
[2-(2-クロロ-3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)プロパン-2-イル]カルバミン酸ベンジル 132
DMF(5mL)中の粗131(500mg、0.87mmol、56%純粋)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.67mL、8.69mmol)をrtで添加した。反応混合物を70℃で2h攪拌した。反応混合物をNaHCO3(飽和、aq.)中に注ぎ、EtOAcで希釈した。水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~99:1の勾配)により粗混合物を精製して、132(270mg、78%)を得た。
DMF(5mL)中の粗131(500mg、0.87mmol、56%純粋)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.67mL、8.69mmol)をrtで添加した。反応混合物を70℃で2h攪拌した。反応混合物をNaHCO3(飽和、aq.)中に注ぎ、EtOAcで希釈した。水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~99:1の勾配)により粗混合物を精製して、132(270mg、78%)を得た。
{2-[3,5-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-イル}カルバミン酸ベンジル 133
シュレンク反応器において、DME(100mL)中の132(4.60g、13.5mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(2.83g、20.2mmol)及びK2CO3(H2O中2M、13.5mL、27mmol)の混合物をN2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.21g、2.70mmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を65℃で2h攪拌した。反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液をEtOAc及び塩水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10~80:20の勾配)により粗混合物を精製して、133(5.34g、79%、80%純粋)を得た。
シュレンク反応器において、DME(100mL)中の132(4.60g、13.5mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(2.83g、20.2mmol)及びK2CO3(H2O中2M、13.5mL、27mmol)の混合物をN2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.21g、2.70mmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を65℃で2h攪拌した。反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液をEtOAc及び塩水で希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10~80:20の勾配)により粗混合物を精製して、133(5.34g、79%、80%純粋)を得た。
4-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパン-2-イル)-3,5-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン1-オキシド 134
CH3CN(35mL)中の133(4.30g、8.59mmol、80%純粋)及び過酸化尿素水素(1.70g、18.0mmol)の混合物を0℃で冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(2.39mL、17.2mmol)をゆっくり添加した。反応混合物をrtで2h攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、さらなる量のトリフルオロ酢酸無水物(1.19mL、8.59mmol)を添加した。反応混合物をrtでさらに2h攪拌した。10%のNa2S2O3水溶液を添加し、混合物を15分間攪拌した。層を分離し、水相をCH2Cl2(6回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗134を得た。
CH3CN(35mL)中の133(4.30g、8.59mmol、80%純粋)及び過酸化尿素水素(1.70g、18.0mmol)の混合物を0℃で冷却した。トリフルオロ酢酸無水物(2.39mL、17.2mmol)をゆっくり添加した。反応混合物をrtで2h攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、さらなる量のトリフルオロ酢酸無水物(1.19mL、8.59mmol)を添加した。反応混合物をrtでさらに2h攪拌した。10%のNa2S2O3水溶液を添加し、混合物を15分間攪拌した。層を分離し、水相をCH2Cl2(6回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗134を得た。
{2-[2-クロロ-3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-イル}カルバミン酸ベンジル 135
DMF(55mL)中の粗134(5.55g、8.26mmol、62%純粋)の溶液に塩化メタンスルホニル(6.40mL、82.6mmol)をrtで添加した。反応混合物を70℃で2h攪拌してから、NaHCO3(飽和、aq.)中に注ぎ、EtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(3回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を別の画分(1.49mmol)と合わせ、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5~90:10の勾配)により精製して、白色固体として135(5.00g、72%純粋)を得た。
DMF(55mL)中の粗134(5.55g、8.26mmol、62%純粋)の溶液に塩化メタンスルホニル(6.40mL、82.6mmol)をrtで添加した。反応混合物を70℃で2h攪拌してから、NaHCO3(飽和、aq.)中に注ぎ、EtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(3回)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を別の画分(1.49mmol)と合わせ、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5~90:10の勾配)により精製して、白色固体として135(5.00g、72%純粋)を得た。
{2-[3,5-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-イル}カルバミン酸ベンジル 136
シュレンク管において、水(1.5mL)及びDME(10mL)中の135(1.00g、1.66mmol、72%純粋)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(0.69mL、3.31mmol)及びCs2CO3(1.63g、4.99mmol)の混合物をN2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(135mg、0.17mmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を80℃で2日間攪拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、Celite(登録商標)で濾過した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5~85:15の勾配)により粗混合物を精製して、136の2つの画分:画分A(440mg、28%、53%純粋)及び画分B(630mg、55%、71%純粋)を得た。
シュレンク管において、水(1.5mL)及びDME(10mL)中の135(1.00g、1.66mmol、72%純粋)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(0.69mL、3.31mmol)及びCs2CO3(1.63g、4.99mmol)の混合物をN2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(135mg、0.17mmol)を添加し、混合物をN2で再度パージした。反応混合物を80℃で2日間攪拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈し、Celite(登録商標)で濾過した。層を分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5~85:15の勾配)により粗混合物を精製して、136の2つの画分:画分A(440mg、28%、53%純粋)及び画分B(630mg、55%、71%純粋)を得た。
{2-[2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル}-3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-イル}カルバミン酸ベンジル 137
t-BuOH(10mL)及び水(0.66mL)中の136(630mg、905μmol、71%純粋)の溶液に、K2OsO4・2H2O(66.7mg、0.18mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(572mg、1.99mmol)を連続的に添加した。反応混合物をrtで20h攪拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3(飽和、aq.)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10~80:20の勾配)により粗混合物を精製して、137の2つの画分:画分A(420mg、35%、47%純粋)及び画分B(50mg、7%、80%純粋)を得た。
t-BuOH(10mL)及び水(0.66mL)中の136(630mg、905μmol、71%純粋)の溶液に、K2OsO4・2H2O(66.7mg、0.18mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(572mg、1.99mmol)を連続的に添加した。反応混合物をrtで20h攪拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3(飽和、aq.)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10~80:20の勾配)により粗混合物を精製して、137の2つの画分:画分A(420mg、35%、47%純粋)及び画分B(50mg、7%、80%純粋)を得た。
{2-[4-(2-アミノプロパン-2-イル)-3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}カルバミン酸t-ブチル 138
EtOH(10mL)中の137(420mg、315μmol;47%純粋)の溶液をN2雰囲気下で攪拌した。10%Pd/C(66.9mg)を添加し、反応混合物を5バールのH2下、rtで3h攪拌した。反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~98:2の勾配)により粗混合物を精製して、138(103mg、66%)を得た。
EtOH(10mL)中の137(420mg、315μmol;47%純粋)の溶液をN2雰囲気下で攪拌した。10%Pd/C(66.9mg)を添加し、反応混合物を5バールのH2下、rtで3h攪拌した。反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、EtOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~98:2の勾配)により粗混合物を精製して、138(103mg、66%)を得た。
{2-[4-(2-アセトアミドプロパン-2-イル)-3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}カルバミン酸tert-ブチル 139
CH2Cl2(15mL)中の138(1.10g、2.23mmol)及びDMAP(545mg、4.46mmol)の混合物に、0℃で塩化アセチル(238μL、3.34mmol)を添加した。反応混合物をrtで18h攪拌した。反応混合物を水及びCH2Cl2で希釈した。層を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10~60:40の勾配)により粗混合物を精製して、139(1.17g、93%)を得た。
CH2Cl2(15mL)中の138(1.10g、2.23mmol)及びDMAP(545mg、4.46mmol)の混合物に、0℃で塩化アセチル(238μL、3.34mmol)を添加した。反応混合物をrtで18h攪拌した。反応混合物を水及びCH2Cl2で希釈した。層を分離し、有機相を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10~60:40の勾配)により粗混合物を精製して、139(1.17g、93%)を得た。
N-(2-{2-[(-)-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル}プロパン-2-イル)アセトアミド 140及びN-(2-{2-[(+)-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル}プロパン-2-イル)アセトアミド 141
CH2Cl2(30mL)中の139(1.17g、2.08mmol)の溶液にTFA(794μL、10.4mmol)を添加し、反応混合物をrtで18h攪拌した。さらなる量のTFA(794μL、10.4mmol)を添加し、反応混合物をrtでさらに3h攪拌した。反応混合物をNaHCO3(飽和、aq.)中に注いだ。層を分離し、水相をCH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x30mm、移動相:85%CO2、15%i-PrOH(0.3%i-PrNH2))によりエナンチオマーを分離して、140(378mg、41%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.65(br dd,J=8.8,2.6Hz,1H),1.71(br s,6H),1.78(s,3H),3.11(d,J=13.7Hz,1H),3.52(br d,J=13.8Hz,1H),6.01-7.02(m,1H),7.33-7.43(m,2H),7.91(br dd,J=7.2,5.6Hz,2H),8.57(s,1H);及び141が得られ、これをキラルSFC(固定相:CHIRALPAK AD-H 5μm 250x30mm、移動相:87%CO2、13%i-PrOH(0.3%i-PrNH2))により再精製して、141(359mg、40%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.59-1.67(m,1H),1.71(br s,6H),1.78(s,3H),3.11(d,J=13.6Hz,1H),3.52(br d,J=13.6Hz,1H),6.20-6.91(m,1H),7.33-7.41(m,2H),7.88-7.95(m,2H),8.57(s,1H)を得た。
CH2Cl2(30mL)中の139(1.17g、2.08mmol)の溶液にTFA(794μL、10.4mmol)を添加し、反応混合物をrtで18h攪拌した。さらなる量のTFA(794μL、10.4mmol)を添加し、反応混合物をrtでさらに3h攪拌した。反応混合物をNaHCO3(飽和、aq.)中に注いだ。層を分離し、水相をCH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x30mm、移動相:85%CO2、15%i-PrOH(0.3%i-PrNH2))によりエナンチオマーを分離して、140(378mg、41%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.65(br dd,J=8.8,2.6Hz,1H),1.71(br s,6H),1.78(s,3H),3.11(d,J=13.7Hz,1H),3.52(br d,J=13.8Hz,1H),6.01-7.02(m,1H),7.33-7.43(m,2H),7.91(br dd,J=7.2,5.6Hz,2H),8.57(s,1H);及び141が得られ、これをキラルSFC(固定相:CHIRALPAK AD-H 5μm 250x30mm、移動相:87%CO2、13%i-PrOH(0.3%i-PrNH2))により再精製して、141(359mg、40%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.59-1.67(m,1H),1.71(br s,6H),1.78(s,3H),3.11(d,J=13.6Hz,1H),3.52(br d,J=13.6Hz,1H),6.20-6.91(m,1H),7.33-7.41(m,2H),7.88-7.95(m,2H),8.57(s,1H)を得た。
3.3.12. 143及び144の合成
tert-ブチル{2-[3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-{2-[(メタンスルホニル)アミノ]プロパン-2-イル}ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}カルバメート 142
CH2Cl2(22mL)中の138(1.10g、2.19mmol)の溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(187μl、2.40mmol)を滴加した(反応混合物の内部温度を、添加中に0~3℃に維持した)。Et3N(304μL、2.19mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。追加量の塩化メタンスルホニル(102μL、1.31mmol)及びEt3N(182μL、1.31mmol)を添加し、反応混合物を室温で更に2時間撹拌した。塩化メタンスルホニル(84.8μL、1.09mmol)及びEt3N(182μL、1.31mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、追加量の塩化メタンスルホニル(50.9μL、0.66mmol)及びEt3N(152μL、1.09mmol)を添加した。反応混合物を更に2時間撹拌し、反応物をNaHCO3(飽和水溶液)でクエンチした。混合物を、CH2Cl2で希釈した。層に分離し、水相をCH2Cl2(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10~60:40の濃度勾配)によって精製して、142(1.26g、90%、純度89%)を得た。
tert-ブチル{2-[3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-{2-[(メタンスルホニル)アミノ]プロパン-2-イル}ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}カルバメート 142
CH2Cl2(22mL)中の138(1.10g、2.19mmol)の溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(187μl、2.40mmol)を滴加した(反応混合物の内部温度を、添加中に0~3℃に維持した)。Et3N(304μL、2.19mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。追加量の塩化メタンスルホニル(102μL、1.31mmol)及びEt3N(182μL、1.31mmol)を添加し、反応混合物を室温で更に2時間撹拌した。塩化メタンスルホニル(84.8μL、1.09mmol)及びEt3N(182μL、1.31mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、追加量の塩化メタンスルホニル(50.9μL、0.66mmol)及びEt3N(152μL、1.09mmol)を添加した。反応混合物を更に2時間撹拌し、反応物をNaHCO3(飽和水溶液)でクエンチした。混合物を、CH2Cl2で希釈した。層に分離し、水相をCH2Cl2(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、90:10~60:40の濃度勾配)によって精製して、142(1.26g、90%、純度89%)を得た。
N-(2-{2-[(-)-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル}プロパン-2-イル)メタンスルホンアミド及び143 N-(2-{2-[(+)-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル]-3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル}プロパン-2-イル)メタンスルホンアミド 144
TFA(2.23mL、29.2mmol)を、CH2Cl2(34mL)中の142(1.25g、1.95mmol)の溶液に添加し、反応混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、NaHCO3(飽和水溶液)に注いだ。層に分離し、水相をCH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。エナンチオマーを、SFC(固定相:Chiralpak IG 5μm 250×20mm、移動相:90%のCO2、10%のCH3OH(0.3%のi-PrNH2))によって分離し、143(394mg、43%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.81(br d,J=7.7Hz,6H),2.79-2.86(m,1H),2.87(s,3H),3.12(br d,J=13.6Hz,1H),3.54(br d,J=13.9Hz,1H),6.20-6.99(m,1H),7.35-7.43(m,2H),7.82-8.14(m,3H);及び144(397 mg,43%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.81(br d,J=7.7Hz,6H),2.79-2.86(m,1H),2.87(s,3H),3.12(br d,J=13.7Hz,1H),3.54(br d,J=13.7Hz,1H),6.27-6.86(m,1H),7.33-7.44(m,2H),7.81-8.15(m,3H).
TFA(2.23mL、29.2mmol)を、CH2Cl2(34mL)中の142(1.25g、1.95mmol)の溶液に添加し、反応混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物を、NaHCO3(飽和水溶液)に注いだ。層に分離し、水相をCH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。エナンチオマーを、SFC(固定相:Chiralpak IG 5μm 250×20mm、移動相:90%のCO2、10%のCH3OH(0.3%のi-PrNH2))によって分離し、143(394mg、43%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.81(br d,J=7.7Hz,6H),2.79-2.86(m,1H),2.87(s,3H),3.12(br d,J=13.6Hz,1H),3.54(br d,J=13.9Hz,1H),6.20-6.99(m,1H),7.35-7.43(m,2H),7.82-8.14(m,3H);及び144(397 mg,43%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.81(br d,J=7.7Hz,6H),2.79-2.86(m,1H),2.87(s,3H),3.12(br d,J=13.7Hz,1H),3.54(br d,J=13.7Hz,1H),6.27-6.86(m,1H),7.33-7.44(m,2H),7.81-8.15(m,3H).
3.3.13. 148の合成
2-[2-クロロ-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 145
2-メチルTHF(30mL)中の123(5.05g、16.0mmol)の溶液に、0℃で、CH3MgBr(THF中1M、160mL、160mmol)を添加した。反応混合物を70℃で12時間撹拌し、室温まで冷却し、NH4Cl(水溶液)でクエンチした。層に分離し、水相をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~85:15の濃度勾配)によって精製し、145(2.2g、47%)を白色固形物として得た。
2-[2-クロロ-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 145
2-メチルTHF(30mL)中の123(5.05g、16.0mmol)の溶液に、0℃で、CH3MgBr(THF中1M、160mL、160mmol)を添加した。反応混合物を70℃で12時間撹拌し、室温まで冷却し、NH4Cl(水溶液)でクエンチした。層に分離し、水相をEtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~85:15の濃度勾配)によって精製し、145(2.2g、47%)を白色固形物として得た。
2-[2-(1-シクロプロピルエテニル)-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 146
シュレンクチューブ内で、H2O(7.11mL)及びDME(35.5mL)中の145(2.00g、6.72mmol)、2-(1-シクロプロピルビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.56g、8.06mmol)及びCs2CO3(6.57g、20.2mmol)の混合物に、N2をパージした。PdCl2(dppf)(246mg、0.34mmol)を添加し、混合物に再度N2をパージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で希釈し、層に分離した。水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0~75:25の濃度勾配)により精製して、146(1.0g、45%)を得た。
シュレンクチューブ内で、H2O(7.11mL)及びDME(35.5mL)中の145(2.00g、6.72mmol)、2-(1-シクロプロピルビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.56g、8.06mmol)及びCs2CO3(6.57g、20.2mmol)の混合物に、N2をパージした。PdCl2(dppf)(246mg、0.34mmol)を添加し、混合物に再度N2をパージした。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAc及び水で希釈し、層に分離した。水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0~75:25の濃度勾配)により精製して、146(1.0g、45%)を得た。
tert-ブチル{2-シクロプロピル-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチルピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}カルバメート 147
t-BuOH(30mL)、CH3CN(10mL)及びH2O(5.34mL)中の146(1.00g、3.04mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(1.31g、4.55mmol)の溶液に、K2OsO4・2H2O(224mg、0.61mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分画をEtOAc中に溶解し、NaHCO3(飽和水溶液)及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0~50:50の濃度勾配)によって精製し、147(700mg、50%)を得た。
t-BuOH(30mL)、CH3CN(10mL)及びH2O(5.34mL)中の146(1.00g、3.04mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(1.31g、4.55mmol)の溶液に、K2OsO4・2H2O(224mg、0.61mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分画をEtOAc中に溶解し、NaHCO3(飽和水溶液)及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0~50:50の濃度勾配)によって精製し、147(700mg、50%)を得た。
2-[2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル]-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-3-メチルピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 148
CH2Cl2(10mL)中の147(400mg、0.87mmol)の溶液を、TFA(2mL、26mmol)で室温にて処理した。反応混合物を4時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc中に溶解し、NaHCO3(飽和水溶液)及び水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、148(310mg、99%)を得て、それをそのまま次のステップで使用した。LC-MS(方法B):Rt=0.90分;C20H24F2N2O2についての質量計算値 362.2、m/z実測値 363.3[M+H]+
CH2Cl2(10mL)中の147(400mg、0.87mmol)の溶液を、TFA(2mL、26mmol)で室温にて処理した。反応混合物を4時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc中に溶解し、NaHCO3(飽和水溶液)及び水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、148(310mg、99%)を得て、それをそのまま次のステップで使用した。LC-MS(方法B):Rt=0.90分;C20H24F2N2O2についての質量計算値 362.2、m/z実測値 363.3[M+H]+
3.3.14. 157及び158の合成
3-クロロ-5-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン 149
DME(400mL)中の2,3-ジクロロ-5-フルオロピリジン(20.0g、120mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(17.7g、127mmol)、及びK2CO3(H2O中2M、120mL)の混合物に、N2をパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(6.89g、8.44mmol)を添加し、混合物に再度N2をパージした。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、パックされたCelite(登録商標)を通して濾過した。フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。濾液をEtOAc及びブラインで希釈した。層に分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5~80:20の濃度勾配)によって精製し、149の2つの分画、純粋な分画(16.6g、61%)、及び不純物を含有する分画(9.00g、20%、純度60%)を得た。
3-クロロ-5-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン 149
DME(400mL)中の2,3-ジクロロ-5-フルオロピリジン(20.0g、120mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(17.7g、127mmol)、及びK2CO3(H2O中2M、120mL)の混合物に、N2をパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(6.89g、8.44mmol)を添加し、混合物に再度N2をパージした。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、パックされたCelite(登録商標)を通して濾過した。フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。濾液をEtOAc及びブラインで希釈した。層に分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5~80:20の濃度勾配)によって精製し、149の2つの分画、純粋な分画(16.6g、61%)、及び不純物を含有する分画(9.00g、20%、純度60%)を得た。
3-クロロ-5-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-カルボン酸 150
THF(1L)中の149(108g、479mmol)及びn-BuLi(ヘキサン中1.6M、330mL、528mmol)の溶液を、-75℃で2時間撹拌した。反応混合物中でCO2を1時間泡立てた。揮発性物質を蒸発させ、残渣をHCl(3M水溶液)中に取り上げた。固形物を濾過により収集し、水で洗浄し、70℃で50分間乾燥させて、150(113g、88%)を得た。
THF(1L)中の149(108g、479mmol)及びn-BuLi(ヘキサン中1.6M、330mL、528mmol)の溶液を、-75℃で2時間撹拌した。反応混合物中でCO2を1時間泡立てた。揮発性物質を蒸発させ、残渣をHCl(3M水溶液)中に取り上げた。固形物を濾過により収集し、水で洗浄し、70℃で50分間乾燥させて、150(113g、88%)を得た。
メチル3-クロロ-5-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-カルボキシレート 151
DMF(900mL)中の150(117g、434mmol)、CH3I(32.4mL、521mmol)、及びK2CO3(132g、955mmol)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びブラインと水の溶液(4:1)で希釈した。層に分離し、水相をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機相をブラインと水との溶液(9:1)(4回)で洗浄した。有機層を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、151(148g、定量的収率、純度83%)を、黄色油状物として得て、これは放置時に結晶化した。
DMF(900mL)中の150(117g、434mmol)、CH3I(32.4mL、521mmol)、及びK2CO3(132g、955mmol)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及びブラインと水の溶液(4:1)で希釈した。層に分離し、水相をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機相をブラインと水との溶液(9:1)(4回)で洗浄した。有機層を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、151(148g、定量的収率、純度83%)を、黄色油状物として得て、これは放置時に結晶化した。
メチル3-クロロ-5-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-1-オキソ-1λ5-ピリジン-4-カルボキシレート 152
0℃で、CH2Cl2(1.3L)中の151(117g、343mmol、純度83%)の溶液に、m-CPBA(158g、686mmol、純度75%)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。追加量のm-CPBA(158g、686mmol、純度75%)を少しずつ添加し、反応混合物を室温で6時間、次いで45℃で48時間撹拌した。反応物をNa2S2CO3(飽和水溶液)でクエンチした。層を分離し、水相をCH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaOH(1M水溶液)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、152(119g、定量的収率、純度86%)を、黄色固形物として得た。
0℃で、CH2Cl2(1.3L)中の151(117g、343mmol、純度83%)の溶液に、m-CPBA(158g、686mmol、純度75%)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。追加量のm-CPBA(158g、686mmol、純度75%)を少しずつ添加し、反応混合物を室温で6時間、次いで45℃で48時間撹拌した。反応物をNa2S2CO3(飽和水溶液)でクエンチした。層を分離し、水相をCH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaOH(1M水溶液)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、152(119g、定量的収率、純度86%)を、黄色固形物として得た。
メチル2,5-ジクロロ-3-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-カルボキシレート 153
CH3CN(880mL)中の152(88.0g、253mmol、純度86%)の溶液に、POCl3(93.9mL、1.01mol)を添加し、反応混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混合物を水、EtOAc、及びNaHCO3(飽和水溶液)の溶液に滴下注入した。混合物を別の分画(115mmol)に合わせた。層に分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を別の混合物(43.0mmol)と合わせた。残渣をEt2Oで希釈し、懸濁液を室温で5分間撹拌した。固形物を濾過により収集し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて、153の第1の産物(83g、64%)を、灰白色固形物として得た。濾液を蒸発させ、残渣をEt2O中に溶解した。懸濁液を室温で5分間撹拌し、固形物を濾過により収集し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて、153の第2の産物(28g、22%)を、灰白色粉末として得た。濾液を減圧下で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5~90:10の濃度勾配)によって精製して、153の第3の産物(25g、11%、純度60%)を得た。
CH3CN(880mL)中の152(88.0g、253mmol、純度86%)の溶液に、POCl3(93.9mL、1.01mol)を添加し、反応混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混合物を水、EtOAc、及びNaHCO3(飽和水溶液)の溶液に滴下注入した。混合物を別の分画(115mmol)に合わせた。層に分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を別の混合物(43.0mmol)と合わせた。残渣をEt2Oで希釈し、懸濁液を室温で5分間撹拌した。固形物を濾過により収集し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて、153の第1の産物(83g、64%)を、灰白色固形物として得た。濾液を蒸発させ、残渣をEt2O中に溶解した。懸濁液を室温で5分間撹拌し、固形物を濾過により収集し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて、153の第2の産物(28g、22%)を、灰白色粉末として得た。濾液を減圧下で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5~90:10の濃度勾配)によって精製して、153の第3の産物(25g、11%、純度60%)を得た。
2-[2,5-ジクロロ-3-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 154
N2雰囲気下で、CH3MgBr(Et2O中3M、50.3mL、151mmol)を、無水2-MeTHF(250mL)中の153(16.0g、50.3mmol)の溶液に、氷浴中(内部温度を約-2℃に維持した)中で滴加した。反応混合物をこの温度で30分間、次いで室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NH4Cl(10%水溶液)を添加した。層に分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5~85:15の濃度勾配)によって精製して、154(4.11g、26%)を、無色油状物として得た。
N2雰囲気下で、CH3MgBr(Et2O中3M、50.3mL、151mmol)を、無水2-MeTHF(250mL)中の153(16.0g、50.3mmol)の溶液に、氷浴中(内部温度を約-2℃に維持した)中で滴加した。反応混合物をこの温度で30分間、次いで室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NH4Cl(10%水溶液)を添加した。層に分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5~85:15の濃度勾配)によって精製して、154(4.11g、26%)を、無色油状物として得た。
2-[3-クロロ-5-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 155
H2O(35.6mL)及びDME(198mL)中の154(15.8g、49.7mmol)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(20.6mL、99.3mmol)、及びCs2CO3(48.7g、150mmol)の混合物を、N2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(4.06g、4.97mmol)を添加し、混合物に再度N2をパージした。反応混合物を80℃で7時間、次いで室温で15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。層に分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5~80:20の濃度勾配)によって精製して、155(16.7g、45%、純度50%)を、油状物として得た。
H2O(35.6mL)及びDME(198mL)中の154(15.8g、49.7mmol)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(20.6mL、99.3mmol)、及びCs2CO3(48.7g、150mmol)の混合物を、N2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(4.06g、4.97mmol)を添加し、混合物に再度N2をパージした。反応混合物を80℃で7時間、次いで室温で15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。層に分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、95:5~80:20の濃度勾配)によって精製して、155(16.7g、45%、純度50%)を、油状物として得た。
t-ブチル{2-[5-クロロ-3-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}カルバメート 156
K2OsO4・2H2O(2.08g、5.64mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(17.8g、62.0mmol)を、t-BuOH(320mL)及びH2O(20.5mL)中の155(14.2g、28.2mmol、純度75%)の溶液に添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を、水及びEtOAcで希釈した。混合物別の分画(19.8mmol)と合わせた。層に分離し、水相をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物156を、更に精製することなく次のステップで使用した。
K2OsO4・2H2O(2.08g、5.64mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(17.8g、62.0mmol)を、t-BuOH(320mL)及びH2O(20.5mL)中の155(14.2g、28.2mmol、純度75%)の溶液に添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を、水及びEtOAcで希釈した。混合物別の分画(19.8mmol)と合わせた。層に分離し、水相をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物をNaHCO3(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物156を、更に精製することなく次のステップで使用した。
(-)-3-アミノ-2-[5-クロロ-3-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール 157及び(+)-3-アミノ-2-[5-クロロ-3-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール 158
TFA(57mL、745mmol)を、CH2Cl2(710mL)中の156の溶液に添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3(飽和水溶液)中にゆっくりと注いだ。層に分離し、水相をCH2Cl2(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~92:8の濃度勾配)によって精製して、エナンチオマーの混合物(15.8g、2ステップにわたって79%)を得た。エナンチオマーをキラルSFC(固定相:CHIRALPAK AD-H 5μm 250×30mm、移動相:85%のCO2、15%のCH3OH(0.6%のEt3N))を介して分離し、157(7.8g、40%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.58-1.81(m,1H),1.69(br s,6H),3.08(d,J=13.6Hz,1H),3.51(br d,J=13.7Hz,1H),5.56(s,1H),5.98-7.03(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.59-7.68(m,2H);LC-MS(方法K):Rt=1.26分;C17H16ClF5N2O2についての質量計算値 410.1、m/z実測値 411.2[M+H]+;及び158(7.38 g,37%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54-1.73(m,1H),1.69(br s,6H),3.08(br d,J=13.6Hz,1H),3.51(br d,J=13.4Hz,1H),5.55(s,1H),5.91-7.00(m,1H),7.32(t,J=8.9Hz,2H),7.64(dd,J=8.6,5.6Hz,2H);LC-MS(方法K):Rt=1.26分;C17H16ClF5N2O2についての質量計算値 410.1、m/z実測値 411.2[M+H]+。
TFA(57mL、745mmol)を、CH2Cl2(710mL)中の156の溶液に添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3(飽和水溶液)中にゆっくりと注いだ。層に分離し、水相をCH2Cl2(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~92:8の濃度勾配)によって精製して、エナンチオマーの混合物(15.8g、2ステップにわたって79%)を得た。エナンチオマーをキラルSFC(固定相:CHIRALPAK AD-H 5μm 250×30mm、移動相:85%のCO2、15%のCH3OH(0.6%のEt3N))を介して分離し、157(7.8g、40%)を得た;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.58-1.81(m,1H),1.69(br s,6H),3.08(d,J=13.6Hz,1H),3.51(br d,J=13.7Hz,1H),5.56(s,1H),5.98-7.03(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.59-7.68(m,2H);LC-MS(方法K):Rt=1.26分;C17H16ClF5N2O2についての質量計算値 410.1、m/z実測値 411.2[M+H]+;及び158(7.38 g,37%);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54-1.73(m,1H),1.69(br s,6H),3.08(br d,J=13.6Hz,1H),3.51(br d,J=13.4Hz,1H),5.55(s,1H),5.91-7.00(m,1H),7.32(t,J=8.9Hz,2H),7.64(dd,J=8.6,5.6Hz,2H);LC-MS(方法K):Rt=1.26分;C17H16ClF5N2O2についての質量計算値 410.1、m/z実測値 411.2[M+H]+。
3.3.15. 166の合成
2-[3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 159
無水2-MeTHF(240mL)中の69(10.0g、40.1mmol)の溶液に、0℃、N2雰囲気下で、CH3MgBr(3M、33.4mL、100mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、NH4Cl(10%水溶液)でクエンチした。層に分離し、有機相を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、濃度勾配95:5~70:30)によって精製して、159(7.66g、77%)を灰白色固形物として得た。
2-[3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 159
無水2-MeTHF(240mL)中の69(10.0g、40.1mmol)の溶液に、0℃、N2雰囲気下で、CH3MgBr(3M、33.4mL、100mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、NH4Cl(10%水溶液)でクエンチした。層に分離し、有機相を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、濃度勾配95:5~70:30)によって精製して、159(7.66g、77%)を灰白色固形物として得た。
4-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン-2-イル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン 160
t-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(14.0mL、61.0mmol)を、CH2Cl2(160mL)中の159(7.60g、30.5っもl)及び2,6-ジメチルピリジン(10.7mL、91.5っもl)の溶液に滴加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応物を水で希釈した。層に分離し、有機相を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、濃度勾配100:0~70:30)によって精製して、160(10.3g、93%)を白色固形物として得た。
t-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(14.0mL、61.0mmol)を、CH2Cl2(160mL)中の159(7.60g、30.5っもl)及び2,6-ジメチルピリジン(10.7mL、91.5っもl)の溶液に滴加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応物を水で希釈した。層に分離し、有機相を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、濃度勾配100:0~70:30)によって精製して、160(10.3g、93%)を白色固形物として得た。
4-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン-2-イル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-6-ヨードピリジン 161
2-MeTHF中の160(2.00g、5.50mmol)の溶液に、BF3.OEt2(9.90mmol)を-10℃で添加した。混合物を15分間撹拌し、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリドLiCl錯体(2-MeTHF中の溶液、16.5mmol)を添加した。混合物をこの温度で3.5時間撹拌し、2-MeTHF中のI2の溶液(16.5mmol)を、混合物の温度を20℃未満に維持しながら添加した。反応混合物をこの温度で1.5時間撹拌した。反応物をNa2CO3(水溶液)でクエンチし、混合物を室温まで温めた。Na2S2O3(水溶液)を添加し、混合物を30分間撹拌し、Celite(登録商標)上で濾過した。層に分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をCH3OHに取り上げ、減圧下で数回濃縮して161を得た。
2-MeTHF中の160(2.00g、5.50mmol)の溶液に、BF3.OEt2(9.90mmol)を-10℃で添加した。混合物を15分間撹拌し、2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリドLiCl錯体(2-MeTHF中の溶液、16.5mmol)を添加した。混合物をこの温度で3.5時間撹拌し、2-MeTHF中のI2の溶液(16.5mmol)を、混合物の温度を20℃未満に維持しながら添加した。反応混合物をこの温度で1.5時間撹拌した。反応物をNa2CO3(水溶液)でクエンチし、混合物を室温まで温めた。Na2S2O3(水溶液)を添加し、混合物を30分間撹拌し、Celite(登録商標)上で濾過した。層に分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をCH3OHに取り上げ、減圧下で数回濃縮して161を得た。
1-[4-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン-2-イル)-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-2,2-ジフルオロエタン-1-オン 162
THF(83mL)中の161(5.00g、10.2mmol)及び2,2-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(1.43mL、12.3mmol)の混合物を、-50℃で撹拌した。i-PrMgCl・LiCl(THF中1.3M、19.6mL、25.5mmol)を滴加した。反応混合物を-50℃で1時間撹拌し、0℃に温めた。反応物をNH4Cl(飽和水溶液、10mL)でクエンチした。層に分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮した。粗混合物を別の分画(2.04mmol)と合わせた。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、濃度勾配98:2~95:5)によって精製して、162(2.45g、純度85%)を得た。
THF(83mL)中の161(5.00g、10.2mmol)及び2,2-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(1.43mL、12.3mmol)の混合物を、-50℃で撹拌した。i-PrMgCl・LiCl(THF中1.3M、19.6mL、25.5mmol)を滴加した。反応混合物を-50℃で1時間撹拌し、0℃に温めた。反応物をNH4Cl(飽和水溶液、10mL)でクエンチした。層に分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮した。粗混合物を別の分画(2.04mmol)と合わせた。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、濃度勾配98:2~95:5)によって精製して、162(2.45g、純度85%)を得た。
4-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン-2-イル)-6-(3,3-ジフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジンン 163
THF(100mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(1.91g、6.12mmol)の溶液に、t-BuOK(686mg、6.12mmol)を添加した。混合物を15℃で30分間撹拌した。THF(25mL)中の162(2.25g、5.10mmol)の溶液を滴加し、反応混合物を15℃で16時間撹拌した。追加量のt-BuOK(686mg、6.12mmol)及びメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(1.91g、6.12mmol)を15℃で添加し、反応混合物を更に18時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製し、163(1.2g、54%)を白色固形物として得た。
THF(100mL)中のメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(1.91g、6.12mmol)の溶液に、t-BuOK(686mg、6.12mmol)を添加した。混合物を15℃で30分間撹拌した。THF(25mL)中の162(2.25g、5.10mmol)の溶液を滴加し、反応混合物を15℃で16時間撹拌した。追加量のt-BuOK(686mg、6.12mmol)及びメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(1.91g、6.12mmol)を15℃で添加し、反応混合物を更に18時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製し、163(1.2g、54%)を白色固形物として得た。
2-[6-(3,3-ジフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジンン-4-イル]プロパン-2-オール 164
THF(20mL)中の163(1.10g、2.50mmol)及びTBAF(THF中1M、5.00mL、5.00mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、水及びEtOAcで希釈した。層に分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製して、164(800mg、98%)を得た。
THF(20mL)中の163(1.10g、2.50mmol)及びTBAF(THF中1M、5.00mL、5.00mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、水及びEtOAcで希釈した。層に分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製して、164(800mg、98%)を得た。
tert-ブチル{3,3-ジフルオロ-2-[5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-フェニルピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}カルバメート 165
t-BuOH(30mL)、CH3CN(10mL)及びH2O(4.3mL)中の164(800mg、2.46mmol)及びt-ブチル([(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ)カルバメート(1.07g、3.74mmol)の溶液に、K2OsO4・2H2O(181mg、0.49mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、水(2回)及びブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、濃度勾配100:0~90:10)によって精製して、165(950mg、84%)を得た。
t-BuOH(30mL)、CH3CN(10mL)及びH2O(4.3mL)中の164(800mg、2.46mmol)及びt-ブチル([(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ)カルバメート(1.07g、3.74mmol)の溶液に、K2OsO4・2H2O(181mg、0.49mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、水(2回)及びブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、濃度勾配100:0~90:10)によって精製して、165(950mg、84%)を得た。
3-アミノ-1,1-ジフルオロ-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オール 166
CH2Cl2(25mL)中の165(940mg、2.05mmol)の溶液を、TFA(5mL)で室温にて処理した。反応混合物を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc中に溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発乾固させた。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、濃度勾配95:5~90:10)によって精製して、166(412mg、56%)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.92-7.99(m,3H),7.31-7.38(m,2H),6.34(t,J=54.8Hz,1H),5.89-6.12(m,1H),5.60(s,1H),3.08-3.14(m,1H),2.99-3.05(m,1H),1.55(s,6H),1.32-1.61(m,2H);LC-MS(方法B):Rt=0.86分;C17H18F4N2O2について質量計算値 358.1、m/z実測値 359.0[M+H]+。
CH2Cl2(25mL)中の165(940mg、2.05mmol)の溶液を、TFA(5mL)で室温にて処理した。反応混合物を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc中に溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発乾固させた。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、濃度勾配95:5~90:10)によって精製して、166(412mg、56%)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.92-7.99(m,3H),7.31-7.38(m,2H),6.34(t,J=54.8Hz,1H),5.89-6.12(m,1H),5.60(s,1H),3.08-3.14(m,1H),2.99-3.05(m,1H),1.55(s,6H),1.32-1.61(m,2H);LC-MS(方法B):Rt=0.86分;C17H18F4N2O2について質量計算値 358.1、m/z実測値 359.0[M+H]+。
3.3.16. 169及び170の合成
2-[3-クロロ-6-(1-シクロプロピルエテニル)-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 167
1,4-ジオキサン(76mL)中の64(5.33g、17.7mmol)の溶液に、水(8mL)中のCs2CO3(16.2g、49.7mmol)の溶液、2-(1-シクロプロピルビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(6.91g、35.6mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.52g、1.86mmol)を、N2下で添加した。反応混合物を、密閉反応器中、90℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、Celite(登録商標)上で濾過した。濾液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製し、167(3.74g、64%)を黄色固形物として得た。
2-[3-クロロ-6-(1-シクロプロピルエテニル)-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 167
1,4-ジオキサン(76mL)中の64(5.33g、17.7mmol)の溶液に、水(8mL)中のCs2CO3(16.2g、49.7mmol)の溶液、2-(1-シクロプロピルビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(6.91g、35.6mmol)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.52g、1.86mmol)を、N2下で添加した。反応混合物を、密閉反応器中、90℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、Celite(登録商標)上で濾過した。濾液をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製し、167(3.74g、64%)を黄色固形物として得た。
t-ブチル{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル}カルバメート 168
t-BuOH(65mL)、CH3CN(18mL)及びH2O(18mL)中の167(3.67g、11.1mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(9.20g、32.0mmol)の溶液に、K2OsO4・2H2O(815mg、2.21mmol)を添加した。暗色混合物を室温で7時間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH、濃度勾配100:0~90:10)によって精製し、168(3.72g、72%)を油状物として得た。
t-BuOH(65mL)、CH3CN(18mL)及びH2O(18mL)中の167(3.67g、11.1mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(9.20g、32.0mmol)の溶液に、K2OsO4・2H2O(815mg、2.21mmol)を添加した。暗色混合物を室温で7時間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH、濃度勾配100:0~90:10)によって精製し、168(3.72g、72%)を油状物として得た。
2{6-[(-)-2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル]-3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル}-プロパン-2-オール 169及び2{6-[(+)-2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル]-3-クロロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル}-プロパン-2-オール 170
CH2Cl2中(50mL)の168(3.70g、7.96mmol)の溶液に、TFA(6.09mL、79.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、溶液を、NaHCO3(飽和水溶液、2回)及び水で洗浄した。所望の生成物が沈殿し、濾過によって収集した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ ppm 0.06-0.15(m,1H),0.24-0.38(m,2H),0.42-0.50(m,1H),1.18-1.50(m,3H),1.64(d,J=5.3Hz,6H),2.81(br d,J=13.2Hz,1H),3.14(br d,J=13.0Hz,1H),4.83(br s,1H),5.54(s,1H),7.28(t,J=8.9Hz,2H),7.61-7.69(m,2H),8.06(s,1H).エナンチオマーを、SFC(固定相:Daicel Chiralpak AD_H 5μm 300g、移動相:ヘプタン(0.2%のi-PrNH2)/EtOH(0.2%のi-PrNH2)、100:0~95;5の濃度勾配)を介して分離し、169(800mg);[α]D 20-38.93(c0.614、DMF);及び170(800 mg);[α]D 20+38.0(c0.25,DMF)を得た。
CH2Cl2中(50mL)の168(3.70g、7.96mmol)の溶液に、TFA(6.09mL、79.6mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2で希釈し、溶液を、NaHCO3(飽和水溶液、2回)及び水で洗浄した。所望の生成物が沈殿し、濾過によって収集した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ ppm 0.06-0.15(m,1H),0.24-0.38(m,2H),0.42-0.50(m,1H),1.18-1.50(m,3H),1.64(d,J=5.3Hz,6H),2.81(br d,J=13.2Hz,1H),3.14(br d,J=13.0Hz,1H),4.83(br s,1H),5.54(s,1H),7.28(t,J=8.9Hz,2H),7.61-7.69(m,2H),8.06(s,1H).エナンチオマーを、SFC(固定相:Daicel Chiralpak AD_H 5μm 300g、移動相:ヘプタン(0.2%のi-PrNH2)/EtOH(0.2%のi-PrNH2)、100:0~95;5の濃度勾配)を介して分離し、169(800mg);[α]D 20-38.93(c0.614、DMF);及び170(800 mg);[α]D 20+38.0(c0.25,DMF)を得た。
3.3.17. 175及び176の合成
2-[6-(1-エトキシエテニル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 171
磁気撹拌棒を装備したマイクロ波バイアルに、1,4-ジオキサン(15mL)中のトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(6.75mL、19.4mmol)及び72(5.00g、17.6mmol)を添加した。Pd(PPh3)2Cl2(1.24g、1.76mmol)を添加し、反応混合物を100℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Celite(登録商標)を通して濾過した。フィルターケーキを1,4-ジオキサン(3回)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0~0:100の濃度勾配)によって精製して、171(1.68g、30%)を得た。
2-[6-(1-エトキシエテニル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 171
磁気撹拌棒を装備したマイクロ波バイアルに、1,4-ジオキサン(15mL)中のトリブチル(1-エトキシビニル)スズ(6.75mL、19.4mmol)及び72(5.00g、17.6mmol)を添加した。Pd(PPh3)2Cl2(1.24g、1.76mmol)を添加し、反応混合物を100℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Celite(登録商標)を通して濾過した。フィルターケーキを1,4-ジオキサン(3回)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0~0:100の濃度勾配)によって精製して、171(1.68g、30%)を得た。
2-ブロモ-1-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]エタン-1-オン 172
THF(14mL)及び水(4mL)中の171(1.68g、5.26mmol)の溶液に、NBS(0.94g、5.26mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を、NaHCO3(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、172(粗)を、黄色固形物として得た。粗生成物を精製することなく次のステップで使用した。
THF(14mL)及び水(4mL)中の171(1.68g、5.26mmol)の溶液に、NBS(0.94g、5.26mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を、NaHCO3(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、172(粗)を、黄色固形物として得た。粗生成物を精製することなく次のステップで使用した。
2-(ジベンジルアミノ)-1-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]エタン-1-オン 173
粗生成物172(11g)を、DMF(40mL)中のK2CO3(4.50g、32.7mmol)及びジベンジルアミン(6mL、31.2mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水(600mL)で希釈し、EtOAc(4×200mL)で分配させた。有機層を合わせ、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液にパックされたアルミナを通過させ、減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0~0:100の濃度勾配)によって精製して、173(1.38g)を、黄色油状物として得た。
粗生成物172(11g)を、DMF(40mL)中のK2CO3(4.50g、32.7mmol)及びジベンジルアミン(6mL、31.2mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水(600mL)で希釈し、EtOAc(4×200mL)で分配させた。有機層を合わせ、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液にパックされたアルミナを通過させ、減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0~0:100の濃度勾配)によって精製して、173(1.38g)を、黄色油状物として得た。
2-{6-[1-シクロプロピル-2-(ジベンジルアミノ)-1-ヒドロキシエチル]-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル}プロパン-2-オール 174
磁気撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、無水THF(100mL)中の173(6.68g、13.7mmol、純粋ではない)を添加した。バイアルを密閉し、0℃に冷却した。次いで、シクロプロピルマグネシウムブロミド(2-MeTHF中の1M、70mL、70mmol)を添加した。反応物を3時間かけて室温まで到達させた。追加量のシクロプロピルマグネシウムブロミド(2-MeTHF中の1M、27mL、27mmol)を室温で添加した。反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物をCH3OH(5mL)で希釈し、NaHCO3(飽和水溶液)を添加した。層に分離し、水相をEtOAc(5×200mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0~80:20の濃度勾配)によって精製して、174(2.83g、39%)を、黄色油状物として得た。
磁気撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、無水THF(100mL)中の173(6.68g、13.7mmol、純粋ではない)を添加した。バイアルを密閉し、0℃に冷却した。次いで、シクロプロピルマグネシウムブロミド(2-MeTHF中の1M、70mL、70mmol)を添加した。反応物を3時間かけて室温まで到達させた。追加量のシクロプロピルマグネシウムブロミド(2-MeTHF中の1M、27mL、27mmol)を室温で添加した。反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物をCH3OH(5mL)で希釈し、NaHCO3(飽和水溶液)を添加した。層に分離し、水相をEtOAc(5×200mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、100:0~80:20の濃度勾配)によって精製して、174(2.83g、39%)を、黄色油状物として得た。
2-{6-[(-)-2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル]-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル}プロパン-2-オール 175及び2-{6-[(+)-2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル]-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル}プロパン-2-オール 176
エルレンマイヤーフラスコに、CH3OH(100mL)中の174(2.83g、純粋ではない)の溶液を添加した。フラスコをN2でスパージし、10%のPd/C(700mg)を添加した。フラスコを密閉し、H2に曝した。室温で4時間後、反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。エナンチオマーを、SFC(固定相:Chiralpak Daicel IC 20×250mm、移動相:CO2、EtOH+0.4%のi-PrNH2)により分離して、175(507mg、27%);LC-MS(方法C):Rt=1.55分;C19H22F2N2O2についての質量 348.2、m/z実測値 349[M+H]+;[α]D 20-34.7(c0.36、DMF);及び176(503mg、27%);LC-MS(方法C):Rt=1.56分;C19H22F2N2O2についての質量計算値 348.2、m/z実測値 349[M+H]+;[α]D 20+199.2(c0.125,DMF)を得た。
エルレンマイヤーフラスコに、CH3OH(100mL)中の174(2.83g、純粋ではない)の溶液を添加した。フラスコをN2でスパージし、10%のPd/C(700mg)を添加した。フラスコを密閉し、H2に曝した。室温で4時間後、反応混合物を、Celite(登録商標)を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。エナンチオマーを、SFC(固定相:Chiralpak Daicel IC 20×250mm、移動相:CO2、EtOH+0.4%のi-PrNH2)により分離して、175(507mg、27%);LC-MS(方法C):Rt=1.55分;C19H22F2N2O2についての質量 348.2、m/z実測値 349[M+H]+;[α]D 20-34.7(c0.36、DMF);及び176(503mg、27%);LC-MS(方法C):Rt=1.56分;C19H22F2N2O2についての質量計算値 348.2、m/z実測値 349[M+H]+;[α]D 20+199.2(c0.125,DMF)を得た。
3.3.18. 182の合成
[6-クロロ-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル](シクロプロピル)メタノン 177
Et2O(900mL)中の110(50.0g、168mmol)の溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、134mL、335mmol)を-78℃で添加した。反応混合物を-78℃で10分間撹拌し、Et2O(100mL)中のシクロプロパンカルボン酸N-メトキシ-N-メチルアミド(32.5g、251mmol)の溶液を添加した。反応混合物を-78℃で10分間、15℃で1時間撹拌した。NH4Cl(飽和水溶液、100mL)を添加した。層に分離し、水相をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた抽出物を、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の濃度勾配)によって精製して、177(170g、98%)を、黄色油状物として得た。
[6-クロロ-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル](シクロプロピル)メタノン 177
Et2O(900mL)中の110(50.0g、168mmol)の溶液に、n-BuLi(ヘキサン中2.5M、134mL、335mmol)を-78℃で添加した。反応混合物を-78℃で10分間撹拌し、Et2O(100mL)中のシクロプロパンカルボン酸N-メトキシ-N-メチルアミド(32.5g、251mmol)の溶液を添加した。反応混合物を-78℃で10分間、15℃で1時間撹拌した。NH4Cl(飽和水溶液、100mL)を添加した。層に分離し、水相をEtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた抽出物を、水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の濃度勾配)によって精製して、177(170g、98%)を、黄色油状物として得た。
2-[2-クロロ-6-(1-シクロプロピルエテニル)-3-フルオロピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 178
THF(500mL)中のメチル(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(156g、437mmol)の溶液に、t-BuOK(49.0g、437mmol)を添加し、混合物を15℃で30分間撹拌した。混合物に、THF(200mL)中の177(93.8g、364.1mmol)の溶液を滴加し、反応混合物を15℃で12時間撹拌した。反応混合物を、水(200mL)で希釈し、水相をEtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の濃度勾配)によって精製して、178(70g、75%)を、黄色固形物として得た。
THF(500mL)中のメチル(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(156g、437mmol)の溶液に、t-BuOK(49.0g、437mmol)を添加し、混合物を15℃で30分間撹拌した。混合物に、THF(200mL)中の177(93.8g、364.1mmol)の溶液を滴加し、反応混合物を15℃で12時間撹拌した。反応混合物を、水(200mL)で希釈し、水相をEtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~90:10の濃度勾配)によって精製して、178(70g、75%)を、黄色固形物として得た。
tert-ブチル{2-[6-クロロ-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル}カルバメート 179
t-BuOH(800mL)及びH2O(160mL)中の178(88.0g、310mmol)の溶液に、N-Boc-O-トシルヒドロキシルアミン(107g、372mmol)を添加した。K2OsO4・2H2O(17.2g、46.5mmol)を添加し、反応混合物を40℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、層に分離した。水相を、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~50:50の濃度勾配)によって精製して、179(60g、50%)を、黄色油状物として得た。
t-BuOH(800mL)及びH2O(160mL)中の178(88.0g、310mmol)の溶液に、N-Boc-O-トシルヒドロキシルアミン(107g、372mmol)を添加した。K2OsO4・2H2O(17.2g、46.5mmol)を添加し、反応混合物を40℃で16時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、層に分離した。水相を、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc、100:0~50:50の濃度勾配)によって精製して、179(60g、50%)を、黄色油状物として得た。
2-{6-[(-)-2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル]-2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル}プロパン-2-オール 180及び2-{6-[(+)-2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル]-2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル}プロパン-2-オール 181
EtOAc(200mL)中の179(60.0g、154mmol)の溶液に、HCl(EtOAc中4M、300mL)を添加した。白色懸濁液を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を石油エーテル(1.5L)に注ぎ、固形物を濾過により収集した。固形物をNaOH(0.5M、水溶液、1.2L)で塩基性にし、CH2Cl2及びCH3OHの混合物(10:1、2×1.3L)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(Na2SO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル及びCH2Cl2(10:1、400mL)中でトリチュレートし、濾過により収集して、エナンチオマーの混合物(21g、45%、純度95%)を、白色固形物として得た。エナンチオマーを、SFC(固定相:Chiralpak Diacel AD 20×250mm、移動相:CO2、i-PrOH+0.4%のi-PrNH2)を介して分離して、180;[α]D 20-32.6(c0.31、DMF);及び181;[α]D 20+28.9(c0.35,DMF)を得た。
EtOAc(200mL)中の179(60.0g、154mmol)の溶液に、HCl(EtOAc中4M、300mL)を添加した。白色懸濁液を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を石油エーテル(1.5L)に注ぎ、固形物を濾過により収集した。固形物をNaOH(0.5M、水溶液、1.2L)で塩基性にし、CH2Cl2及びCH3OHの混合物(10:1、2×1.3L)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(Na2SO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル及びCH2Cl2(10:1、400mL)中でトリチュレートし、濾過により収集して、エナンチオマーの混合物(21g、45%、純度95%)を、白色固形物として得た。エナンチオマーを、SFC(固定相:Chiralpak Diacel AD 20×250mm、移動相:CO2、i-PrOH+0.4%のi-PrNH2)を介して分離して、180;[α]D 20-32.6(c0.31、DMF);及び181;[α]D 20+28.9(c0.35,DMF)を得た。
2-{6-[(+)-2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル]-3-フルオロ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-4-イル}プロパン-2-オール 182
1,4-ジオキサン(90mL)中の181(2.89g、10.0mmol)及び4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(2.28g、12.0mmol)の混合物に、水(10mL)中のCs2CO3(7.20g、22.0mmol)の溶液を添加した。混合物をN2で15分間脱気した。PdCl2(dppf)(368mg、0.50mmol)を添加し、反応混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。残渣を、CH2Cl2中に溶解した。溶液を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH中の7MのNH3、95/5)によって精製した。残渣を、DIPE中でトリチュレートし、沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、182(1.93g、48%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.08-0.16(m,1H),0.25-0.40(m,2H),0.41-0.51(m,1H),1.28-1.36(m,1H),1.56(d,J=4.9Hz,6H),2.87(d,J=13.0Hz,1H),3.20(d,J=13.0Hz,1H),4.87(s,1H),5.59(s,1H),7.88(d,J=8.1Hz,2H),7.93(d,J=5.7Hz,1H),8.11(d,J=8.1Hz,2H);LC-MS(方法H):Rt=1.90分;C20H22F4N2O2についての質量計算値 398.2、m/z実測値 399.3[M+H]+。
1,4-ジオキサン(90mL)中の181(2.89g、10.0mmol)及び4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(2.28g、12.0mmol)の混合物に、水(10mL)中のCs2CO3(7.20g、22.0mmol)の溶液を添加した。混合物をN2で15分間脱気した。PdCl2(dppf)(368mg、0.50mmol)を添加し、反応混合物を50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。残渣を、CH2Cl2中に溶解した。溶液を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH中の7MのNH3、95/5)によって精製した。残渣を、DIPE中でトリチュレートし、沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、182(1.93g、48%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.08-0.16(m,1H),0.25-0.40(m,2H),0.41-0.51(m,1H),1.28-1.36(m,1H),1.56(d,J=4.9Hz,6H),2.87(d,J=13.0Hz,1H),3.20(d,J=13.0Hz,1H),4.87(s,1H),5.59(s,1H),7.88(d,J=8.1Hz,2H),7.93(d,J=5.7Hz,1H),8.11(d,J=8.1Hz,2H);LC-MS(方法H):Rt=1.90分;C20H22F4N2O2についての質量計算値 398.2、m/z実測値 399.3[M+H]+。
3.3.19. 183の合成
2-{6-[(+)-2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル]-2-(4-クロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル}プロパン-2-オール 183
1,4-ジオキサン(90mL)中の181(2.89g、10mmol)及び4-クロロフェニルボロン酸(2.00g、12.79mmol)の混合物に、水(10mL)中のCs2CO3(7.20g、22.0mmol)の溶液を添加した。混合物をN2で15分間脱気し、PdCl2(dppf)(368mg、0.50mmol)を添加し、反応混合物を70℃で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、N2下で一晩撹拌した。残渣を、CH2Cl2中に溶解し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH中7MのNH3、95/5)によって精製した。粗生成物を、DIPE中でトリチュレートした。沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、183(2.2g、60%)を得た。LC-MS(方法H):Rt=1.76分;C19H22ClFN2O2についての質量計算値 364.1、m/z実測値 365.1[M+H]+。
2-{6-[(+)-2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル]-2-(4-クロロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル}プロパン-2-オール 183
1,4-ジオキサン(90mL)中の181(2.89g、10mmol)及び4-クロロフェニルボロン酸(2.00g、12.79mmol)の混合物に、水(10mL)中のCs2CO3(7.20g、22.0mmol)の溶液を添加した。混合物をN2で15分間脱気し、PdCl2(dppf)(368mg、0.50mmol)を添加し、反応混合物を70℃で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、N2下で一晩撹拌した。残渣を、CH2Cl2中に溶解し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH中7MのNH3、95/5)によって精製した。粗生成物を、DIPE中でトリチュレートした。沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、183(2.2g、60%)を得た。LC-MS(方法H):Rt=1.76分;C19H22ClFN2O2についての質量計算値 364.1、m/z実測値 365.1[M+H]+。
3.3.20. 184の合成
2-{6-[(+)-2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル]-2-(4-シクロプロピルフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル}プロパン-2-オール 184
マイクロ波バイアルに、181(0.25g、0.87mmol)、4-シクロプロピルフェニルボロン酸(168mg、1.04mmol)、Cs2CO3(846mg、2.60mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)、及び水(1mL)を充填した。バイアルを密閉し、N2で脱気した。Pd(dppf)Cl2(31.7mg、43.3μmol)を添加し、バイアルを密閉した。混合物を90℃で5時間振とうした。混合物をCH2Cl2で希釈し、水で分配させた。有機層を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH中7MのNH3、100:0~90:10の濃度勾配)によって精製して、184(195mg、43%、純度71%)を得た。LC-MS(方法G):Rt=1.96分;C22H27FN2O2についての質量計算値 370.2、m/z実測値 371.2[M+H]+。
2-{6-[(+)-2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル]-2-(4-シクロプロピルフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル}プロパン-2-オール 184
マイクロ波バイアルに、181(0.25g、0.87mmol)、4-シクロプロピルフェニルボロン酸(168mg、1.04mmol)、Cs2CO3(846mg、2.60mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)、及び水(1mL)を充填した。バイアルを密閉し、N2で脱気した。Pd(dppf)Cl2(31.7mg、43.3μmol)を添加し、バイアルを密閉した。混合物を90℃で5時間振とうした。混合物をCH2Cl2で希釈し、水で分配させた。有機層を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH中7MのNH3、100:0~90:10の濃度勾配)によって精製して、184(195mg、43%、純度71%)を得た。LC-MS(方法G):Rt=1.96分;C22H27FN2O2についての質量計算値 370.2、m/z実測値 371.2[M+H]+。
3.3.21. 185の合成
2-{6-[(+)-2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル]-3-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル}プロパン-2-オール 185
マイクロ波バイアルに、181(0.25g、0.86mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸(144mg、1.03mmol)、Cs2CO3(840mg、2.58mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)、及び水(1mL)を充填した。バイアルを密閉し、N2で脱気した。Pd(dppf)Cl2(31.4mg、43.0μmol)を添加し、バイアルを密閉した。反応混合物を90℃で5時間振とうした。混合物をCH2Cl2で希釈し、水で分配させた。有機層を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH中7MのNH3、100:0~90:10の濃度勾配)により精製して、185(190mg、53%、純度83%)を得た。LC-MS(方法G):Rt=1.71分;C19H22F2N2O2についての質量計算値 348.2、m/z実測値 349.2[M+H]+。
2-{6-[(+)-2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル]-3-フルオロ-2-(3-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル}プロパン-2-オール 185
マイクロ波バイアルに、181(0.25g、0.86mmol)、3-フルオロフェニルボロン酸(144mg、1.03mmol)、Cs2CO3(840mg、2.58mmol)、1,4-ジオキサン(5mL)、及び水(1mL)を充填した。バイアルを密閉し、N2で脱気した。Pd(dppf)Cl2(31.4mg、43.0μmol)を添加し、バイアルを密閉した。反応混合物を90℃で5時間振とうした。混合物をCH2Cl2で希釈し、水で分配させた。有機層を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH中7MのNH3、100:0~90:10の濃度勾配)により精製して、185(190mg、53%、純度83%)を得た。LC-MS(方法G):Rt=1.71分;C19H22F2N2O2についての質量計算値 348.2、m/z実測値 349.2[M+H]+。
3.3.22. 186の合成
2-{6-[(+)-2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル]-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル}プロパン-2-オール 186
1,4-ジオキサン(90mL)中の181(3.46g、12.0mmol)及び3,4-ジフルオロフェニルボロン酸(2.27g、14.4mmol)の混合物に、水(10mL)中のCs2CO3(8.60g、26.4mmol)の溶液を添加した。混合物をN2で15分間脱気した。PdCl2(dppf)(460mg、0.62mmol)を添加し、反応混合物を90℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。残渣をCH2Cl2中に溶解した。溶液を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH中7MのNH3、95/5)によって精製した。残渣を、DIPE中でトリチュレートし、沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、186(2.55g、58%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.07-0.15(m,1H),0.24-0.39(m,2H),0.43-0.51(m,1H),1.27-1.36(m,1H),1.54(d,J=5.3Hz,6H),2.86(d,J=13.0Hz,1H),3.19(d,J=13.0Hz,1H),4.85(s,1H),5.57(s,1H),7.57(dt,J=10.6,8.5Hz,1H),7.76-7.82(m,1H),7.88(d,J=5.7Hz,1H),7.94(ddd,J=11.7,8.2,1.6Hz,1H);LC-MS(方法H):Rt=1.76分;C19H21F3N2O2についての質量計算値 366.2、m/z実測値 367.3[M+H]+。
2-{6-[(+)-2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル]-2-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-フルオロピリジン-4-イル}プロパン-2-オール 186
1,4-ジオキサン(90mL)中の181(3.46g、12.0mmol)及び3,4-ジフルオロフェニルボロン酸(2.27g、14.4mmol)の混合物に、水(10mL)中のCs2CO3(8.60g、26.4mmol)の溶液を添加した。混合物をN2で15分間脱気した。PdCl2(dppf)(460mg、0.62mmol)を添加し、反応混合物を90℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。残渣をCH2Cl2中に溶解した。溶液を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH中7MのNH3、95/5)によって精製した。残渣を、DIPE中でトリチュレートし、沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、186(2.55g、58%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.07-0.15(m,1H),0.24-0.39(m,2H),0.43-0.51(m,1H),1.27-1.36(m,1H),1.54(d,J=5.3Hz,6H),2.86(d,J=13.0Hz,1H),3.19(d,J=13.0Hz,1H),4.85(s,1H),5.57(s,1H),7.57(dt,J=10.6,8.5Hz,1H),7.76-7.82(m,1H),7.88(d,J=5.7Hz,1H),7.94(ddd,J=11.7,8.2,1.6Hz,1H);LC-MS(方法H):Rt=1.76分;C19H21F3N2O2についての質量計算値 366.2、m/z実測値 367.3[M+H]+。
3.3.23. 189及び190の合成
2-[2-(1-シクロプロピルエテニル)-3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 187
シュレンクチューブ内で、水(2.6mL)及びDME(16.6mL)中の124(1.00g、3.15mmol)、2-(1-シクロプロピルビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(611mg、3.15mmol)、及びCs2CO3(3.09g、9.49mmol)の混合物を、N2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2錯体(129mg、0.16mmol)を添加し、混合物を再度N2でパージした。反応混合物を80℃で7時間、次いで室温で15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。層に分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、75:25)によって精製して、187(0.93g、89%)を、橙色油状物として得た。
2-[2-(1-シクロプロピルエテニル)-3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 187
シュレンクチューブ内で、水(2.6mL)及びDME(16.6mL)中の124(1.00g、3.15mmol)、2-(1-シクロプロピルビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(611mg、3.15mmol)、及びCs2CO3(3.09g、9.49mmol)の混合物を、N2でパージした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2錯体(129mg、0.16mmol)を添加し、混合物を再度N2でパージした。反応混合物を80℃で7時間、次いで室温で15時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。層に分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、75:25)によって精製して、187(0.93g、89%)を、橙色油状物として得た。
tert-ブチル{2-シクロプロピル-2-[3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロピル-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}カルバメート 188
t-BuOH(450mL)、CH3CN(140mL)、及び水(105mL)中の187(20.0mg、60.0mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(26.2g、91.2mmol)の混合物に、K2OsO4・2H2O(2.21g、6.00mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc中に溶解し、NaHCO3(飽和水溶液)及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗188を得た。
t-BuOH(450mL)、CH3CN(140mL)、及び水(105mL)中の187(20.0mg、60.0mmol)及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(26.2g、91.2mmol)の混合物に、K2OsO4・2H2O(2.21g、6.00mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc中に溶解し、NaHCO3(飽和水溶液)及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗188を得た。
(-)-2-{2-[2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル]-3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル}プロパン-2-オール 189及び(+)-2-{2-[2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル]-3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル}プロパン-2-オール 190
CH2Cl2(350mL)中の188(27.0g、57.9mmol)の溶液に、TFA(50mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物をCH2Cl2で希釈し、溶液をNaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc中に溶解し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。混合物を他の分画(3.47mmol、53.6mmol、及び57.9mmol)と合わせた。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH/NH3、97:3))によって精製し、ラセミ混合物を得た。エナンチオマーを、SFC(Daicel 300 gr OD-H 5um、移動相:93%のCO2、7%のCH3OH+0.4%のi-PrNH2)によって分離し、189(13.2g、21%);[α]D 20-6.57(c1.05、DMF);及び190(13.6g、21%);[α]D 20+7.53(c0.425、DMF)を得た。
CH2Cl2(350mL)中の188(27.0g、57.9mmol)の溶液に、TFA(50mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物をCH2Cl2で希釈し、溶液をNaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc中に溶解し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。混合物を他の分画(3.47mmol、53.6mmol、及び57.9mmol)と合わせた。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH/NH3、97:3))によって精製し、ラセミ混合物を得た。エナンチオマーを、SFC(Daicel 300 gr OD-H 5um、移動相:93%のCO2、7%のCH3OH+0.4%のi-PrNH2)によって分離し、189(13.2g、21%);[α]D 20-6.57(c1.05、DMF);及び190(13.6g、21%);[α]D 20+7.53(c0.425、DMF)を得た。
3.3.24. 195及び196の合成
メチル2-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-カルボキシレート 191
脱気した1,4-ジオキサン(1.3L)及び水(68mL)の混合物に、メチル2,6-ジクロロピリジン-4-カルボキシレート(25.6g、124mmol)、Cs2CO3(61.7g、189mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(17.0g、121mmol)及びPdCl2(dppf)(6.87g、9.39mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、デカライト(decalite)上で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗191を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
メチル2-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-カルボキシレート 191
脱気した1,4-ジオキサン(1.3L)及び水(68mL)の混合物に、メチル2,6-ジクロロピリジン-4-カルボキシレート(25.6g、124mmol)、Cs2CO3(61.7g、189mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(17.0g、121mmol)及びPdCl2(dppf)(6.87g、9.39mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、デカライト(decalite)上で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗191を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
メチル2-(4-フルオロフェニル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-カルボキシレート 192
1,4-ジオキサン(1.06L)及び水(56mL)の脱気混合物に、191(24.0g、55.1mmol、純度61%)、Cs2CO3(26.0g、80.0mmol)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(12.4g、55.6mmol)、及びPdCl2(dppf)(3.76g、5.14mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2日間撹拌した。混合物をデカライト上で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。反応が完了しなかったため、粗生成物を反応に再度組み込んだ。脱気した1,4-ジオキサン及び水を添加し、続いてCs2CO3(26.0g、80.0mmol)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(12.4g、55.6mmol)、及びPdCl2(dppf)(3.76g、5.14mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2日間撹拌した。混合物をデカライト上で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/CH2Cl2、70:30~30:70の濃度勾配)によって精製し、192(18.8g、2ステップにわたって38%、純度95%)を得た。
1,4-ジオキサン(1.06L)及び水(56mL)の脱気混合物に、191(24.0g、55.1mmol、純度61%)、Cs2CO3(26.0g、80.0mmol)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(12.4g、55.6mmol)、及びPdCl2(dppf)(3.76g、5.14mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2日間撹拌した。混合物をデカライト上で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。反応が完了しなかったため、粗生成物を反応に再度組み込んだ。脱気した1,4-ジオキサン及び水を添加し、続いてCs2CO3(26.0g、80.0mmol)、4,4,6-トリメチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボリナン(12.4g、55.6mmol)、及びPdCl2(dppf)(3.76g、5.14mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2日間撹拌した。混合物をデカライト上で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/CH2Cl2、70:30~30:70の濃度勾配)によって精製し、192(18.8g、2ステップにわたって38%、純度95%)を得た。
2-[2-(4-フルオロフェニル)-6-(3,3,3-トリフルオロプロパ-1-エン-2-イル)ピリジン-4-イル]プロパン-2-オール 193
THF(400mL)中の192(15.7g、45.9mmol、純度95%)の溶液を、N2雰囲気下で撹拌し、0℃に冷却した。CH3MgBr(2-メチルTHF中3.4M、40.5mL、138mmol)を滴加し、反応混合物を0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで注意深く希釈し、NH4Cl(水溶液)を添加した。層に分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカカラム(ヘプタン/CH2Cl2、1:1~0:1の濃度勾配)上で精製して、193(13.8g、93%)を得た。
THF(400mL)中の192(15.7g、45.9mmol、純度95%)の溶液を、N2雰囲気下で撹拌し、0℃に冷却した。CH3MgBr(2-メチルTHF中3.4M、40.5mL、138mmol)を滴加し、反応混合物を0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで注意深く希釈し、NH4Cl(水溶液)を添加した。層に分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカカラム(ヘプタン/CH2Cl2、1:1~0:1の濃度勾配)上で精製して、193(13.8g、93%)を得た。
tert-ブチル{3,3,3-トリフルオロ-2-[6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}カルバメート 194
t-BuOH(360mL)及び水(40mL)中の193(13.8g、42.42mmol)、及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(24.4g、84.8mmol)の溶液を、室温で撹拌した。K2OsO4・2H2O(0.78g、2.12mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2中に溶解し、溶液を水で洗浄した。有機層を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗混合物を、シリカカラム(CH2Cl2)上で精製し、194(19.4g、定量的収率)を得た。
t-BuOH(360mL)及び水(40mL)中の193(13.8g、42.42mmol)、及びN-boc-O-トシルヒドロキシルアミン(24.4g、84.8mmol)の溶液を、室温で撹拌した。K2OsO4・2H2O(0.78g、2.12mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2中に溶解し、溶液を水で洗浄した。有機層を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗混合物を、シリカカラム(CH2Cl2)上で精製し、194(19.4g、定量的収率)を得た。
(+)-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-[6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オール 195及び(-)-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-[6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オール 196
1,4-ジオキサン(250mL)及びエタノール(25mL)中の194(19.3g、42.0mmol)の溶液を、室温で撹拌した。HCl(1,4-ジオキサン中4M、52.5mL、210mmol)を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、氷水で希釈した。溶液をNa2CO3(飽和水溶液)でアルカリ化した。水相をCH2Cl2(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、DIPE及びCH3CN(9:1)中でトリチュレートした。固形物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、エナンチオマーの混合物(11.3g)を得た。エナンチオマーを、SFC(固定相:Chiralpak Daicel IG 20×250mm、移動相:CO2、EtOH+0.4%のi-PrNH2)によって精製して、195(5.6g、37%)LC-MS(方法C):Rt=1.78分;C17H18F4N2O2についての質量計算値 358.1、m/z実測値 359.1[M+H]+及び196(5.7g、38%)LC-MS(方法C):Rt=1.78分;C17H18F4N2O2についての質量計算値 358.1、m/z実測値 359.2[M+H]+を得た。
1,4-ジオキサン(250mL)及びエタノール(25mL)中の194(19.3g、42.0mmol)の溶液を、室温で撹拌した。HCl(1,4-ジオキサン中4M、52.5mL、210mmol)を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、氷水で希釈した。溶液をNa2CO3(飽和水溶液)でアルカリ化した。水相をCH2Cl2(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、DIPE及びCH3CN(9:1)中でトリチュレートした。固形物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、エナンチオマーの混合物(11.3g)を得た。エナンチオマーを、SFC(固定相:Chiralpak Daicel IG 20×250mm、移動相:CO2、EtOH+0.4%のi-PrNH2)によって精製して、195(5.6g、37%)LC-MS(方法C):Rt=1.78分;C17H18F4N2O2についての質量計算値 358.1、m/z実測値 359.1[M+H]+及び196(5.7g、38%)LC-MS(方法C):Rt=1.78分;C17H18F4N2O2についての質量計算値 358.1、m/z実測値 359.2[M+H]+を得た。
2-ブロモ-5-フルオロイソニコチン酸(10.0g、45.5mmol)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(7.63g、54.5mmol)、Cs2CO3(44.4g、136mmol)を、H2O(60mL)及び1,4-ジオキサン(240mL)中に懸濁させた。混合物をArで5分間スパージし、次いでPd(dppf)Cl2(3.33g、4.55mmol)で処理した。混合物をArで更に5分間スパージし、次いで100℃で16時間撹拌した。反応混合物をCelite(登録商標)のパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチル(200mL)及びH2O(120mL)で洗浄した。層に分離し、水相を1N HClでpH=4に調整した。懸濁液を、濾過を介して単離した。フィルターケーキを、H2O(50mL×3)で洗浄し、その後減圧下で乾燥させて、5-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)イソニコチン酸(9.0g、82%)を得た。
塩化チオニル(11.7mL、160mmol)を5-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)イソニコチン酸(9.0g、38mmol)及びエタノール(100mL)からなる溶液に添加した。得られた混合物を80℃で1時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得た。飽和NaHCO3溶液(60mL)を添加した後、残渣を酢酸エチル(60mL*2)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)によって精製して、エチル5-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)イソニコチネート(9.2g、91%)を、無色油状物として得た。
H2O2(21.0mL、209mmol、純度30%)を、エチル5-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)イソニコチネート(7.0g、27mmol)及びTFAA(50mL)からなる溶液に0℃で滴加した。得られた混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和Na2SO3(水溶液、150mL)に注ぎ、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。
合わせた有機抽出物を、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル:酢酸エチル=10:1~4:1)によって精製して、4-(エトキシカルボニル)-5-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン1-オキシド(4.5g、60%)を、白色固形物として得て、出発物質エチル5-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)イソニコチネート(4.0g、56%)を回収した。
4-(エトキシカルボニル)-5-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン1-オキシド(4.0g、14mmol)及びPOCl3(25mL)からなる溶液を、110℃で2時間撹拌した。次いで、約15mLのオキシ塩化リンを、蒸留により除去した。
得られた混合物を室温まで冷却し、水(70mL)中に滴下し、15分間撹拌した。飽和水酸化アンモニウム溶液(約20mL)を添加して、pHを7に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(80mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル:酢酸エチル=10:1~4:1)により精製して、4-(エトキシカルボニル)-5-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン1-オキシド(4.2g、90%)を、白色固形物として得た。
メチルマグネシウムブロミド(18mL、54mmol、Et2O中3M)を、乾燥THF(30mL)中の4-(エトキシカルボニル)-5-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン1-オキシド(4.0g、13mmol)からなる溶液に、-70℃(ドライアイス/エタノール)で添加した。添加後、反応混合物を3時間かけて室温まで温めた。反応混合物を飽和NH4Cl(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、2-(2-クロロ-3-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オール(4.0g、97%)を、淡黄色固形物として得た。
3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-(3-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オールを、化合物81及び82を合成するために記載されたものと同様の経路に従って、2-(2-クロロ-3-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オールから得た。
(-)-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オールを、化合物114を合成するために記載されたものと同様の経路に従って、化合物113及び4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸から得た。
(-)-3-アミノ-2-(6-(4-クロロフェニル)-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールを、化合物114を合成するために記載されたものと同様の経路に従って、化合物113及び4-クロロフェニルボロン酸から得た。
250mLのエルレンマイヤーフラスコ内に、200mgのアミン、100mLのメタノール、及び約54mgの10%のPd/Cを窒素下で配置した。混合物を窒素雰囲気下で24時間撹拌した。LCMSは、生成物への完全な変換を示している。反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、無色油状物(-)-3-アミノ-2-(6-フェニル)-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(150mg、収率82%)を得て、これを次のステップでそのまま使用した。
メタノール(250mL)中の2,6-ジブロモピリジン-4-カルボン酸(50g、178mmol)の溶液に、H2SO4(1mL、18.76mmol)を滴加し、混合物を一晩還流した。混合物を蒸発させ、水中に取り上げ、重炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機層を水で1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、2,6-ジブロモピリジン-4-カルボキシレート(49.9g、95%)を得た。
メチル2,6-ジブロモピリジン-4-カルボキシレート(14.7g、50mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(7g、50mmol)、K2CO3(27.6g、200mmol)、及びテトラブチルアンモニウムブロミド(1.63g、5mmol)の混合物を、1,4-ジオキサン(150mL)及び水(50mL)中で撹拌した。窒素による脱気を15分間行い、次いで[1,1’-Bis-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(740mg、0.1mmol)を混合物に添加した。容器を閉じて50℃で1時間、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を氷水で希釈し、酢酸エチルで2回抽出し、有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、再度蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上で、ヘプタン/ジクロロメタン100/0~50/50を濃度勾配として用いて精製した。対応する分画を蒸発させた。第1の残渣を、ジイソプロピルエーテル中でトリチュレートした。白色沈殿物を濾過により収集し、真空中で乾燥させた(3g、収率18%)。この濾液を、カラムに由来する第2の不純物部分と共に蒸発させた。この分画を更に分取HPLCによって精製して、6.2g(収率39%)の所望の化合物であるメチル2-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)イソニコチネートを得た。
1,4-ジオキサン(40mL)、MeOH(10mL)中のメチル2-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)イソニコチネート(4.6g、14.8mmol)の溶液に、N2雰囲気下で、2-(1-シクロプロピルビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.9g、14.8mmol)、K2CO3(4.1g、29.7mmol)、及びPd(PPh3)4(343mg、0.3mmol)を添加した。混合物を閉じた容器内で、60℃にて一晩撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで2回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー上で、ヘプタン/ジクロロメタン1/0~1/1を濃度勾配として用いて精製した。対応する分画を蒸発させて、メチル2-(1-シクロプロピルビニル)-6-(4-フルオロフェニル)イソニコチネート(3.3g、収率74%)を得た。
(tert-ブトキシカルボニルアミノ)4-メチルベンゼンスルホネート(6.4g、22.2mmol)を、t-BuOH(50mL)及び水中のメチル2-(1-シクロプロピルビニル)-6-(4-フルオロフェニル)イソニコチネート(3.3g、11.1mmol)の溶液に添加し、蒸留した(5mL)。この後、オスミウム(VI)酸カリウム二水和物(82mg、0.22mmol)を溶液に添加した。溶液を室温で一晩撹拌させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、溶液を水及びブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
精製を分取HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD-10μm、50×150mm、移動相:水中0.25%のNH4HCO3溶液、CH3CN)を介して実施し、メチル2-(1-シクロプロピルビニル)-6-(4-フルオロフェニル)イソニコチネート(1.4g、収率29%)を得た。THF(30mL)中のメチル2-(1-シクロプロピルビニル)-6-(4-フルオロフェニル)イソニコチネート(1.4g、3.25mmol)の溶液を窒素下で撹拌し、氷エタノール浴上で冷却した。
メチルマグネシウムブロミド(2.87mL、3.4M、9.77mmol)を滴加し、撹拌を冷却浴上で1時間及び室温で一晩行った。混合物を酢酸エチルで注意深く希釈し、次いで水及び氷中のNH4Cl溶液で分解させた。層に分離し、水層を酢酸エチルでもう1度抽出した。合わせた有機層をブラインで1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
精製を分取HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD-10μm、50×150mm、移動相:水中0.25%のNH4HCO3溶液、CH3CN)を介して実施し、tert-ブチル(2-シクロプロピル-2-(6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート(558mg、収率39%収率)を得た。
1,4-ジオキサン(5mL)及びエタノール(5mL)中のtert-ブチル(2-シクロプロピル-2-(6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート(558mg、1.3mmol)の溶液を、室温で撹拌させた。HCl(ジオキサン中4M)(3.24mL、4M、12.96mmol)を滴加し、撹拌を周囲温度で一晩継続した。混合物を蒸発させ、水中に溶解し、Na2CO3溶液でアルカリ化し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、RediSepカラム上で、ジクロロメタン/メタノール-NH3 98/2~95/5を濃度勾配として用いて精製した。対応する分画を蒸発させて、2-(2-(2-アミノ-1-シクロプロピルビニル-1-ヒドロキシエチル)-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オール(430mg、収率100%)を得た。
エナンチオマーを、分取SFC(固定相:Chiralpak Daicel IC 20×250mm、移動相:CO2、EtOH-iPrOH(50-50)+0.4%のiPrNH2)によって分離し、(-)-2-(2-(2-アミノ-1-シクロプロピルビニル-1-ヒドロキシエチル)-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オール(167mg、収率39%)及び(+)-2-(2-(2-アミノ-1-シクロプロピルビニル-1-ヒドロキシエチル)-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オール(193mg、収率45%)を得た。
乾燥DCM(450mL)中の1-フルオロシクロプロパンカルボン酸(10g、96.1mmol)中の溶液に、乾燥Et3N(41.7mL、0.7g/mL、288.2mmol)を添加し、混合物を2分間撹拌した。次いで、固形物N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(11.2g、115.3mmol)を添加し、混合物を2分間撹拌した。最後に、1-プロパンホスホン酸無水物(EtOAc中の50W/W%溶液)(111mL、1.1g/mL、191.9mmol)を滴加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。RMを飽和NaHCO3溶液(500mL)中に注ぎ入れ、有機層に分離し、水相をDCMで2回以上抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させて、1-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド(13.8g、収率98%)を、黄色油状物として得た。
ジクロロメタン(500mL)中の2-フルオロ-2-メチルプロパン酸(10g、94mmol)の溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(21g、113mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(15.2g、113mmol)、及びトリエチルアミン(47.7g、471mmol)を添加した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(11g、122mmol)を混合物に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。室温に冷却し、得られた混合物を濾過した。濾液を2M HCl溶液(3×200mL)で洗浄した。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3×200mL)で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2-フルオロ-N-メトキシ-N,2-ジメチルプロパンアミドの粗2-フルオロ-N-メトキシ-N,2-ジメチルプロパンアミドを、黄色油状物(10.6g、収率75%)として得た。
2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミドを、2-フルオロシクロプロパン-1-カルボン酸から出発して、2-フルオロ-N-メトキシ-N,2-ジメチル-プロパンアミドの粗2-フルオロ-N-メトキシ-N,2-ジメチル-プロパンアミドを合成するために記載されたものと類似する経路に従って調整した。
ジクロロメタン(800mL)中の2-(2-クロロ-3-フルオロピリジン-4-イル)プロパン-2-オール(49g、258mmol)の溶液に、トリエチルアミン(65g、646mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリルエステル(102g、387mmol)を添加した。次いで、反応混合物を45℃で16時間撹拌した。室温まで冷却後、反応物を水(600mL)でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン(3×800mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー(0~20%の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロパン-2-イル)-2-クロロ-3を、黄色油状物(59g、収率75)として得た。
ヘキサン(500mL)中の2-(ジメチルアミノ)エタノール(17.6g、197mmol)の溶液を-5℃で冷却し、n-BuLi(157mL、395mmol)を窒素雰囲気下で滴加した。0℃で30分後に、溶液を-78℃で冷却し、ヘキサン(60mL)中の4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロパン-2-イル)-2-クロロ-3-フルオロピリジン(20g、65.8mmol)の溶液を滴加した。1時間の撹拌後、深い錆色の溶液を観察した。次いで、THF(100mL)中の1-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミド(38.8g、263mmol)を滴下で導入した。添加後、反応媒体を室温までゆっくりと(1時間)温めた。混合物を水(1000mL)によりクエンチし、EtOAc(500mL×3)により抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=50:1)によって精製して、(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)(1-フルオロシクロプロピル)メタノン(18g、収率:70%)を、黄色油状物として得た。
トリメチルスルホキソニウムヨージド(11.2g、50.8mmol)を、DMSO(300mL)中のカリウムtert-ブトキシド(5.7g、50.8mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)(1-フルオロシクロプロピル)メタノン(18g、46mmol)を混合物に添加し、更に2時間撹拌した。混合物に水(200mL)を添加し、EtOAc(300mL×3)により抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-2-クロロ-3-フルオロ-6-(2-(1-フルオロシクロプロピル)オキシラン-2-イル)ピリジン(18g、収率:97%)を、黄色油状物として得た。
4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-2-クロロ-3-フルオロ-6-(2-(1-フルオロシクロプロピル)オキシラン-2-イル)ピリジン(18g、44.6mmol)を、MeOH(300mL)中のNH3に溶解した。混合物を35℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1)により精製して、2-アミノ-1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(1-フルオロシクロプロピル)エタン-1-オール(10g、収率:53%)を、黄色固形物として得た。
ジ-tert-ブチルジカルボネート(4.7mL、22.2mmol)、トリエチルアミン(7mL、50.5mmol)を、ジクロロメタン(100mL)中の2-アミノ-1-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)-1-(1-フルオロシクロプロピル)エタン-1-オール(8.5g、20.2mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、tert-ブチル(2-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)-2-(1-フルオロシクロプロピル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート(10g、収率:95%)を得た。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.88g、0.77mmol)を、DME(36mL)及び水(12mL)中のtert-ブチル(2-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-6-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)-2-(1-フルオロシクロプロピル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート(4g、7.7mmol)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(1.6g、11.5mmol)、炭酸カリウム(2.65g、19.2mmol)の溶液に添加した。混合物をマイクロ波下で160℃にて5分間撹拌した。混合物に水(50mL)を添加し、EtOAc(70mL×3)により抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=50:1)により精製して、tert-ブチル(2-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(1-フルオロシクロプロピル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート(8g)を、黄色油状物として得た。
塩酸(80mL)を、メタノール(40mL)中のtert-ブチル(2-(4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-2-イル)-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)-2-(1-フルオロシクロプロピル)-2-ヒドロキシエチル)カルバメート(10g、17.2mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、40mLの水を添加した。混合物をDCM(30mL×3)により抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、2-(6-(2-アミノ-1-(1-フルオロシクロプロピル)-1-ヒドロキシエチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オール(6g、収率:95%)を得た。
2-(6-(2-アミノ-1-(1-フルオロシクロプロピル)-1-ヒドロキシエチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オール(6.5g、17.7mmol)のラセミ体を分取-キラル-HPLCによって、以下の条件:カラム:CHIRAL ART Cellulose-SB S-5um 50*250mm、50mm*250mm 5um;移動相A:CO2,移動相B:MEOH(2mM NH3-MEOH);流速:150mL/分;濃度勾配:24%のB;220nm;RT1:4.89;RT2:5.67;注入容量:4ml;実行回数:38を用いて分離し、(-)2-(6-(2-アミノ-1-(1-フルオロシクロプロピル)-1-ヒドロキシエチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オール(第1の溶出異性体):(2.8mg、42%)を黄色固形物として(e.e=100%、[α]=-6°(589nm、23.6℃、10mLのMeOH中5mg))、及び(+)2-(6-(2-アミノ-1-(1-フルオロシクロプロピル)-1-ヒドロキシエチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オール(第2の溶出異性体):(3.2g、45%)を黄色固形物として(e.e=98.44%.[α]=+6°(589nm、23.6℃、10mLのMeOH中5mg))を得た。
2-(6-(2-アミノ-1-(2,2-ジメチルシクロプロピル)-1-ヒドロキシエチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)-ピリジン-4-イル)プロパン-2-オールを、N-メトキシ-N,2,2-トリメチル-シクロプロパンカルボキサミドを使用して、2-(6-(2-アミノ-1-(1-フルオロシクロプロピル)-1-ヒドロキシエチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロ-フェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オールを合成するために記載されたものと同様の経路に従って調製した。
1-アミノ-3-フルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-3-メチルブタン-2-オールを、2-フルオロ-N-メトキシ-N,2-ジメチルプロパンアミドの粗2-フルオロ-N-メトキシ-N,2-ジメチルプロパンアミドを使用して、2-(6-(2-アミノ-1-(1-フルオロシクロプロピル)-1-ヒドロキシエチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オールを合成するために記載されたものと同様の経路に従って調製した。
2-(6-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロピル)エチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オールを、N-メトキシ-N,1-ジメチルシクロプロパン-カルボキサミドを使用して、2-(6-(2-アミノ-1-(1-フルオロシクロプロピル)-1-ヒドロキシエチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オールを合成するために記載されたものと同様の経路に従って調製した。
2-(6-(2-アミノ-1-(2-フルオロシクロプロピル)-1-ヒドロキシエチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オールを、2-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミドを使用して、2-(6-(2-アミノ-1-(1-フルオロシクロプロピル)-1-ヒドロキシエチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オールを合成するために記載されたものと同様の経路に従って調製した。
1-アミノ-3,3-ジフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)ブタン-2-オールを、2,2-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミドを使用して、2-(6-(2-アミノ-1-(1-フルオロシクロプロピル)-1-ヒドロキシエチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オールを合成するために記載されたものと同様の経路に従って調製した。
1-アミノ-3,3-ジフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)ブタン-2-オール(300mg、0.806mmol)のラセミ体を、分取-キラル-HPLCによって以下の条件:カラム:Reg-AD Column、4.6*100mm 5um;移動相A:ヘキサン(0.1%のDEA):EtOH=90:10、移動相B:;流速:1mL/分;濃度勾配:0B~0B(分);nm;RT1:;RT2:;注入容量:mlを用いて分離した。
(-)-1アミノ-3,3-ジフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)ブタン-2-オール(第1の溶出異性体):(113mg、37%)を白色固形物として(e.e=99.574%.[α]=-18°(589nm、24.2℃、10mLのMeOH中5mg))を得た。(+)1-アミノ-3,3-ジフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)ブタン-2-オール(第2の溶出異性体)(119mg、39%)を白色固形物として(e.e=99.440%.[α]=+18°(589nm、24.6℃、10mLのMeOH中5mg))を得た。
1-アミノ-3,3-ジフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)ブタン-2-オールを、2-(2-クロロピリジン-4-イル)プロパン-2-オールから出発し、2,2-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミドを使用して、2-(6-(2-アミノ-1-(1-フルオロシクロプロピル)-1-ヒドロキシエチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オールを合成するために記載されたものと同様の経路に従って調製した。
(RS)-2-(6-(2-アミノ-1-((*S)-2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)-1-ヒドロキシエチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オール及び(RS)-2-(6-(2-アミノ-1-((*R)-2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)-1-ヒドロキシエチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オールを、2,2-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルシクロプロパン-1-カルボキサミドから出発し、これを使用して、2-(6-(2-アミノ-1-(1-フルオロシクロプロピル)-1-ヒドロキシエチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オールを合成するために記載されたものと同様の経路に従って得た。注記:ジアステレオ異性体の分離を、アミノ及びヒドロキシ基の脱保護の前に実施した。
2-(6-(2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル-2,2-d2)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オールを、N-メトキシ-N-メチルシクロプロパンカルボキサミドを使用して、2-(6-(2-アミノ-1-(1-フルオロシクロプロピル)-1-ヒドロキシエチル)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オールを合成するために記載されたものと同様の経路に従って調製した。
注記:ステップ3においてDMSOがDMSO-d6に置き換えられており、ステップ6では水がD2Oに置き換えられており、ステップ7ではメタノールが重水素化メタノールに置き換えられた。2-(6-(2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル-2,2-d2)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オール(340mg、0.970mmol)のエナンチオマーを、分取-キラル-HPLCによって以下の条件:カラム:Chrialpak AD-H、2×25cm、5um;移動相A:ヘキサン(8mmol/L NH3.MeOH)--HPLC、移動相B:EtOH--HPLC;流速:20mL/分;濃度勾配:21分で5%B~5%B;220/254nm;Rt1:10.004分;Rt2:15.561分;注入容量:0.5ml;実行回数:12を用いて分離し、(-)-2-(6-(2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル-2,2-d2)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-オール(125.6mg、36%)を淡黄色固形物として([α]=-10°(589nm、24.2℃、10mLのMeOH中5mg)得た。
(+)-2-(6-(2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル-2,2-d2)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-(114.9mg、33%)を淡黄色固形物として([α]=+10°(589nm、24.2℃、10mLのMeOH中5mg)得た。
(+)-2-(6-(2-アミノ-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシエチル-2,2-d2)-3-フルオロ-2-(4-フルオロフェニル)ピリジン-4-イル)プロパン-2-(114.9mg、33%)を淡黄色固形物として([α]=+10°(589nm、24.2℃、10mLのMeOH中5mg)得た。
I2(5.3g、21mmol)、エチル8-メトキシキノリン-6-カルボキシレート(3.0g、14mmol)、t-BuOOH(14.0g、109mmol、70%)、及びCH3CN(50mL)を、100mLの丸底フラスコに添加した。得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2SO3(200mL)に注ぎ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをFCC(溶出液:石油エーテル:酢酸エチル=1:0~3:1、石油エーテル:酢酸エチル=3:1、Rf=0.7)によって精製して、メチル3-ヨード-8-メトキシキノリン-6-カルボキシレート、LCMS:を、白色固形物(3.5g、収率73%)として得た。
メチル2-クロロ-2,2-ジフルオロアセテート(5.9g、41mmol)を、メチル3-ヨード-8-メトキシキノリン-6-カルボキシレート(3.5g、10mmol)、KF(1.2g、21mmol)、CuI(3.9g、21mmol)、及びジメチルアセトアミド(60mL)からなる溶液に添加した。混合物を130℃で16時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を、飽和NaCl(200mL)中に注ぎ、酢酸エチル(80mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル:酢酸エチル=1:0~3:1、石油エーテル:酢酸エチル=3:1、Rf=0.7)によって精製して、メチル8-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノリン-6-カルボキシレートを、茶色固形物(2.5g、純度73%、収率63%)として得た。
LiOH.H2O(551mg、13.1mmol)を、メチル8-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノリン-6-カルボキシレート(2.5g、8.8mmol)、THF(15mL)、及びH2O(15mL)からなる混合物に、0℃(氷/水)で添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、HClを添加することによってpH=5に酸性化した。混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取HPLCによってPhenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10um(溶出液:25%~55%(v/v)水(0.1%のTFA)-ACNを用いて精製し、表題生成物を得た。この生成物を水(50mL)中に懸濁させ、ドライアイス/アセトンを使用して混合物を凍結させ、次いで凍結乾燥させて、8-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノリン-6-カルボン酸を、黄色固形物(910mg、収率39%)として得た。
H2O(250mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-アニリン(22g、115.8mmol)の冷却した(0℃)溶液を、HCl(12M、28mL)及びNaNO2(9.6g、138.9mmol)で処理した。0℃で40分後、HCl(12M、30mL)及びテトラフルオロホウ酸ナトリウム(50.8g、463mmol)を添加した。0℃で40分間撹拌した後、中間体のジアゾニウムを濾過した、MeCN(200mL)中の粗生成物の溶液を、エチル-3-モルホリノプロパ-2-エノエート(21.4g、115mmol)で処理した。混合物を25℃で10時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1~5:1)によって精製して、2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ジアゼニル)-3-ヒドロキシアクリレート(20g、54%)を、黄色固形物として得た。
エチル2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ジアゼニル)-3-ヒドロキシアクリレート(12g、36.2mmol)の溶液にH2SO4(100mL)を添加し、100℃で8時間撹拌した。混合物を水(1000mL)でクエンチし、次いで酢酸エチル(800mL*3)で抽出した。有機相を真空下で濃縮して、茶色固形物を得た。この茶色固形物(8g、粗生成物)を、精製することなく次のステップに直接使用した。
tert-ブタノール(120mL)中の6-ブロモ-8-フルオロシンノリン-3-カルボン酸(10g、37mmol)の溶液に、アジドリン酸ジフェニル(12.2g、44.4mmol)及びトリエチルアミン(8.2g、81.4mmol)を添加し、混合物を95℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~10%の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、tert-ブチル(6-ブロモ-8-フルオロシンノリン-3-イル)カルバメートの黄色固形物(3g、収率24%)を得た。
MeOH(50mL)中のtert-ブチル(6-ブロモ-8-メトキシシンノリン-3-イル)カルバメート(2.4g、7mmol)の溶液を、NaOMe(1.1g、21mmol)で処理し、混合物を室温で12時間撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert-ブチル(6-ブロモ-8-メトキシシンノリン-3-イル)カルバメート(0.86g、35%)を、黄色固形物として得た。
MeOH(20mL)中のtert-ブチル(6-ブロモ-8-フルオロシンノリン-3-イル)カルバメート(0.85g、2.4mmol)の溶液を、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(196.0mg、0.24mmol)及びEt3N(0.49g、4.8mmol)で処理し、混合物をCO(1気圧)下、50℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0~20%の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、メチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-8-メトキシシンノリン-6-カルボキシレート(630mg、収率79%)を、黄色固形物として提供した。
DCM(15mL)中のメチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-8-メトキシシンノリン-6-カルボキシレート(0.63g、1.9mmol)の溶液を、TFA(4.3g、38mmol)で処理し、混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をC18(5~60%のMeCN/H2O(0.05%のNH4HCO3))上に適用して、メチル3-アミノ-8-メトキシシンノリン-6-カルボキシレート(400mg、収率90%)を、黄色固形物として提供した。
DCM(8mL)及びH2O(8mL)中のメチル3-アミノ-8-メトキシシンノリン-6-カルボキシレート(326.5mg、1.4mmol)の溶液を、CH2I2(750mg、2.8mmol)、NaNO2(483mg、7mmol)及びHOAc(1.68g、28mmol)で処理し、混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~50%酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、メチル3-ヨード-8-メトキシシンノリン-6-カルボキシレート(180mg、収率38%)を、黄色固形物として提供した。
窒素雰囲気下で、ベンゼン(520.5mg、6.66mmol)及びTf2O(844.2mg、3.0mmol)を、DCM(8mL)中のTfSO2Na(212.2mg、1.4mmol)の懸濁液に添加し、これを氷浴で十分に冷却した。0℃で1.5時間撹拌後、反応混合物を室温まで温め、34時間反応させた。次いで反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びNaClで成功裏に洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、[Ph2SCF3][OTf]を、黄色固形物として得た。10mLの密閉管内で、メチル3-ヨード-8-メトキシシンノリン-6-カルボキシレート(234mg、0.68mmol)及び[Ph2SCF3][OTf](550mg、1.36mmol)をDMF(8mL)中に溶解し、Cu(130mg、2.04mmol)を添加した。反応混合物を70℃で12時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0~50%の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、目標とする生成物(27mg、収率13%)を、黄色固形物として提供した。
MeOH(10mL)、THF(10ml)、及びH2O(2mL)中のメチル8-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)シンノリン-6-カルボキシレート(278mg、0.97mmol)の溶液を、NaOH(0.155g、3.9mmol)で処理し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を1N HCl(4mL)で中和し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をC18(5~60%のMeCN/H2O(0.05%のHCl))上に適用して、目標とする生成物(65.4mg、収率25%)を、淡黄色固形物として提供した。
DMF(80mL)及びMeOH(20mL)中のメチル4-アミノ-3-ヨード-5-メトキシベンゾエート(8g、26.051mmol)の溶液に、トリメチル(プロパ-1-イン-1-イル-d3)シラン(6.006g、52.103mmol)、CuI(0.992mg、5.210mmol)、CsF(11.8mg、78mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.91g、1.303mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下で維持し、30℃で30分間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、CH2Cl2(200mL×1)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、MeOH及びCH2Cl2を除去した。残渣を氷水中に注いだ。沈殿した固形物を濾過し、水(200mL)で洗浄した。固形物をCH2Cl2(200mL)中に溶解した。合わせた有機層を、飽和ブライン(200mL×6)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を真空で乾燥させ、メチル4-アミノ-3-メトキシ-5-(プロパ-1-イン-1-イル-d3)ベンゾエートを、茶色固形物(5g、収率87%)として得た。
メチル4-アミノ-3-メトキシ-5-(プロパ-1-イン-1-イル-d3)ベンゾエート(6g、27mmol、1当量)を、1-メチル-2-ピロリジノン(120mL)中に溶解した。得られた混合物をN2でパージし、次いでカリウムtert-ブトキシド(7.573g、67mmol)を添加した。混合物を再度N2でパージし、次いで30℃で4時間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液を粗生成物に添加した。得られた混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0~10%の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、メチル7-メトキシ-2-(メチル-d3)-1H-インドール-5-カルボキシレートを、黄色固形物(3.95g、収率66%)として得た。
メチル7-メトキシ-2-(メチル-d3)-1H-インドール-5-カルボキシレート(1.18g、5.3mmol)を、DMF(30mL)中に溶解した。得られた混合物をN2でパージした。次いで、カリウムtert-ブトキシド(1.19g、10.6mmol)を混合物中に添加した。その後、O-(4-ニトロベンゾイル)ヒドロキシルアミン(1.9g、10.6mmol)を混合物に添加した。混合物を再びN2でパージし、次いで室温で4時間撹拌した。NH4Clの飽和水溶液を粗生成物に添加した。得られた混合物を、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0~30%の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、メチル1-アミノ-7-メトキシ-2-(メチル-d3)-1H-インドール-5-カルボキシレートを、黄色固形物(700mg、収率56%)として得た。
メタノール(18mL)中のメチル1-アミノ-7-メトキシ-2-(メチル-d3)-1H-インドール-5-カルボキシレート(700mg、2.950mmol)の溶液に、メタノール(6mL)中の4Mの塩化水素溶液を添加した。得られた混合物を80℃に16時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濃縮した。混合物をジクロロメタンで溶解した。NaHCO3飽和水溶液を粗生成物に添加した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0~50%の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、メチル8-メトキシ-3-(メチル-d3)シンノリン-6-カルボキシレートを、黄色固形物(520mg、収率75%)として得た。
メタノール(10mL)及びテトラヒドロフラン(10mL)中のメチル8-メトキシ-3-(メチル-d3)シンノリン-6-カルボキシレート(510mg、2.2mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(346mg、8.6mmol、4当量)及びD2O(2mL)を添加した。混合物を80℃で4時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(C18:H2O(0.05%):MeCN=1:1)によって精製して、8-メトキシ-3-(メチル-d3)シンノリン-6-カルボン酸を、黄色固形物(287.1mg、収率58%)として得た。
ジクロロメタン(80mL)中のメチル3-シクロプロピル-8-メトキシシンノリン-6-カルボキシレート(5g、19.35mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(14.55g、58.08mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、メチル3-シクロプロピル-8-ヒドロキシシンノリン-6-カルボキシレート粗生成物を、黄色固形物(4.3g、収率91%)として得た。
メチル3-シクロプロピル-8-ヒドロキシシンノリン-6-カルボキシレート(1g、4.09mmol及び炭酸カリウム(1.69g、12.3mmol)を、丸底フラスコに添加した。混合物をN2でパージした。その後、アセトニトリル(40mL)を添加した。混合物を再度N2でパージし、次いでヨードメタン-D3(2.37g、16.37mmol)を添加した。混合物を再度N2でパージし、次いで40℃で2時間撹拌した。得られた混合物を、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0~50%の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、メチル3-シクロプロピル-8-(メトキシ-d3)シンノリン-6-カルボキシレートを、黄色固形物(400mg、収率37%)として得た。
メタノール(8mL)及びテトラヒドロフラン(8mL)中のメチルメチル3-シクロプロピル-8-(メトキシ-d3)シンノリン-6-カルボキシレート(1.07g、4.09mmol)の溶液に、水酸化リチウム(0.29g、12.29mmol)及びH2O(1.6mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(0~50%のH2O/ACN)によって精製して、3-シアノプロピル-8-(メトキシ-d3)シンノリン-6-カルボン酸を、黄色固形物(351mg、収率70.767%)として得た。
4.最終生成物の合成
最終化合物を、以下の手順:A、B、C、又はDのうちの1つに従って合成した。
最終化合物を、以下の手順:A、B、C、又はDのうちの1つに従って合成した。
手順A
バイアル中で、無水DMF(0.027M)中のアミン(1当量)及びカルボン酸(1.5当量)の混合物に、Et3N(3当量)、続いてDEPC(2当量)を添加した。バイアルを密閉し、室温で16時間撹拌した。次いで、溶液を精製にかけた。
バイアル中で、無水DMF(0.027M)中のアミン(1当量)及びカルボン酸(1.5当量)の混合物に、Et3N(3当量)、続いてDEPC(2当量)を添加した。バイアルを密閉し、室温で16時間撹拌した。次いで、溶液を精製にかけた。
手順B
DMF(0.17M)中のカルボン酸(1当量)及びアミン(1当量)の混合物に、DIPEA(2当量)、続いてHATU(1当量)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で数時間撹拌した。反応物を水で希釈し、室温で更に2時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。次いで、精製を最終的に行った。
DMF(0.17M)中のカルボン酸(1当量)及びアミン(1当量)の混合物に、DIPEA(2当量)、続いてHATU(1当量)を少しずつ添加した。反応混合物を室温で数時間撹拌した。反応物を水で希釈し、室温で更に2時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。次いで、精製を最終的に行った。
手順C
無水DMF(0.10M)中のカルボン酸(1当量)及びアミン(1.1当量)の混合物に、HATU(1.5当量)及びDIPEA(2当量)を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。混合物をEtOAc及びNaHCO3(10%水溶液)で希釈した。層に分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3回)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物の精製により、所望の化合物を供給した。
無水DMF(0.10M)中のカルボン酸(1当量)及びアミン(1.1当量)の混合物に、HATU(1.5当量)及びDIPEA(2当量)を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。混合物をEtOAc及びNaHCO3(10%水溶液)で希釈した。層に分離し、水相をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(3回)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物の精製により、所望の化合物を供給した。
手順D
DMF(0.05M)中のカルボン酸(1当量)、アミン(1当量)、EDC(1当量)、HOBt.H2O(1当量)、及びDIPEA(2当量)の混合物を、室温で数時間攪拌した。反応物をH2O、ブライン、NaHCO3(飽和水溶液)、及びEtOAcで希釈した。層に分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、KHSO4及びブラインの混合物(1:1)で洗浄し、次いでブライン(4回)で洗浄した。有機層を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物の精製により、所望の化合物を供給した。
DMF(0.05M)中のカルボン酸(1当量)、アミン(1当量)、EDC(1当量)、HOBt.H2O(1当量)、及びDIPEA(2当量)の混合物を、室温で数時間攪拌した。反応物をH2O、ブライン、NaHCO3(飽和水溶液)、及びEtOAcで希釈した。層に分離し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、KHSO4及びブラインの混合物(1:1)で洗浄し、次いでブライン(4回)で洗浄した。有機層を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物の精製により、所望の化合物を供給した。
4.1.キノリン生成物
(-)-N-{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 200
200(121mg、80%)を、手順Aに従って合成した。精製を逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.58(s,3H),1.65(s,3H),2.49(br s,3H),3.96(s,3H),4.11(dd,J=14.1,5.5Hz,1H),4.22(dd,J=14.1,6.2Hz,1H),5.70(s,1H),7.26-7.34(m,2H),7.35(d,J=1.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.68-7.74(m,2H),7.78(d,J=1.5Hz,1H),8.06(dd,J=2.1,1.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.73(t,J=5.9Hz,1H),8.77(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt=1.12分;C29H26ClF4N3O4についての質量計算値 591.0、m/z実測値 592.3[M+H]+;[α]D 20-62.55°(c0.267、DMF)。
(-)-N-{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 200
200(121mg、80%)を、手順Aに従って合成した。精製を逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.58(s,3H),1.65(s,3H),2.49(br s,3H),3.96(s,3H),4.11(dd,J=14.1,5.5Hz,1H),4.22(dd,J=14.1,6.2Hz,1H),5.70(s,1H),7.26-7.34(m,2H),7.35(d,J=1.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.68-7.74(m,2H),7.78(d,J=1.5Hz,1H),8.06(dd,J=2.1,1.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.73(t,J=5.9Hz,1H),8.77(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt=1.12分;C29H26ClF4N3O4についての質量計算値 591.0、m/z実測値 592.3[M+H]+;[α]D 20-62.55°(c0.267、DMF)。
(-)-N-{2-[3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 201
201(74mg、49%)を、手順Aに従って合成した。精製を逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.61(s,6H),2.46(s,3H),3.90(s,3H),4.07(br dd,J=14.0,5.2Hz,1H),4.41(br dd,J=13.8,6.7Hz,1H),5.61(s,1H),7.07(s,1H),7.27(d,J=1.5Hz,1H),7.30-7.42(m,2H),7.72(d,J=1.5Hz,1H),7.93(dd,J=7.5,5.5Hz,2H),7.99(s,1H),8.57(br t,J=5.9Hz,1H),8.74(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.04分;C29H25F6N3O4についての質量計算値 593.0、m/z実測値 594.0[M+H]+;[α]D 20-25.43°(c0.260、DMF)。
201(74mg、49%)を、手順Aに従って合成した。精製を逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.61(s,6H),2.46(s,3H),3.90(s,3H),4.07(br dd,J=14.0,5.2Hz,1H),4.41(br dd,J=13.8,6.7Hz,1H),5.61(s,1H),7.07(s,1H),7.27(d,J=1.5Hz,1H),7.30-7.42(m,2H),7.72(d,J=1.5Hz,1H),7.93(dd,J=7.5,5.5Hz,2H),7.99(s,1H),8.57(br t,J=5.9Hz,1H),8.74(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.04分;C29H25F6N3O4についての質量計算値 593.0、m/z実測値 594.0[M+H]+;[α]D 20-25.43°(c0.260、DMF)。
(-)-N-{2-[5-クロロ-3-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 202
202(130mg、88%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:250g、YMC Tri-Art、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、65:35~35:65の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.65(s,3H),1.66(s,3H),2.48(s,3H),3.93(s,3H),4.03(br dd,J=13.9,5.1Hz,1H),4.41(br dd,J=14.0,6.7Hz,1H),5.60(s,1H),6.97(br s,1H),7.24-7.31(m,3H),7.53-7.61(m,2H),7.71(d,J=1.5Hz,1H),8.04(d,J=1.1Hz,1H),8.57(t,J=6.1Hz,1H),8.76(d,J=2.2Hz,1H);LC-MS(方法G):Rt 2.05分;C29H25ClF5N3O4についての質量計算値 609.2、m/z実測値 610.2[M+H]+;[α]D 20-42.09°(c0.269、DMF)。
202(130mg、88%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:250g、YMC Tri-Art、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、65:35~35:65の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.65(s,3H),1.66(s,3H),2.48(s,3H),3.93(s,3H),4.03(br dd,J=13.9,5.1Hz,1H),4.41(br dd,J=14.0,6.7Hz,1H),5.60(s,1H),6.97(br s,1H),7.24-7.31(m,3H),7.53-7.61(m,2H),7.71(d,J=1.5Hz,1H),8.04(d,J=1.1Hz,1H),8.57(t,J=6.1Hz,1H),8.76(d,J=2.2Hz,1H);LC-MS(方法G):Rt 2.05分;C29H25ClF5N3O4についての質量計算値 609.2、m/z実測値 610.2[M+H]+;[α]D 20-42.09°(c0.269、DMF)。
(+)-N-{3,3-ジフルオロ-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 203及び(-)-N-{3,3-ジフルオロ-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 204
203(174mg、75%)を、手順Aに従って合成した。精製を逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.46(s,3H),1.54(s,3H),2.48(s,3H),3.82(br dd,J=13.8,5.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.95-4.06(m,1H),5.62(s,1H),6.58(s,1H),6.64(t,J=54.6Hz,1H),7.22-7.32(m,3H),7.72(d,J=1.5Hz,1H),7.90-7.99(m,3H),8.04(d,J=5.5Hz,1H),8.54(t,J=6.1Hz,1H),8.75(d,J=2.2Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.00分;C29H27F4N3O4についての質量計算値 557.0、m/z実測値 558.0[M+H]+。第2の精製を、順相HPLC(固定相:Daicel Chiralpak IC、250g、5μm、移動相:ヘプタン/EtOH、90:10)を介して実施し、203(37mg、16%);[α]D 20+78.54°(c0.261、DMF);及び204(20mg、9%)を得た。
203(174mg、75%)を、手順Aに従って合成した。精製を逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.46(s,3H),1.54(s,3H),2.48(s,3H),3.82(br dd,J=13.8,5.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.95-4.06(m,1H),5.62(s,1H),6.58(s,1H),6.64(t,J=54.6Hz,1H),7.22-7.32(m,3H),7.72(d,J=1.5Hz,1H),7.90-7.99(m,3H),8.04(d,J=5.5Hz,1H),8.54(t,J=6.1Hz,1H),8.75(d,J=2.2Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.00分;C29H27F4N3O4についての質量計算値 557.0、m/z実測値 558.0[M+H]+。第2の精製を、順相HPLC(固定相:Daicel Chiralpak IC、250g、5μm、移動相:ヘプタン/EtOH、90:10)を介して実施し、203(37mg、16%);[α]D 20+78.54°(c0.261、DMF);及び204(20mg、9%)を得た。
(-)-N-{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル}-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 205
205(115mg、74%)を、手順Aに従って合成した。精製を逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3ON、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.18(m,1H),0.26-0.33(m,1H),0.34-0.42(m,1H),0.52-0.60(m,1H),1.46-1.53(m,1H),1.56(s,3H),1.64(s,3H),3.34-3.40(m,3H),3.79-3.86(m,1H),3.89-3.99(m,1H),3.96(s,3H),5.56(br s,1H),5.57(br s,1H),7.23-7.30(m,2H),7.34(d,J=1.5Hz,1H),7.66-7.72(m,2H),7.74(d,J=1.5Hz,1H),8.02(dd,J=2.0,0.9Hz,1H),8.15(s,1H),8.57(t,J=5.9Hz,1H),8.76(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法F):Rt=2.51分;C31H31ClFN3O4についての質量計算値 563.0、m/z実測値 564.0[M+H]+;[α]D 20-97.84°(c0.254、DMF)。
205(115mg、74%)を、手順Aに従って合成した。精製を逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3ON、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.18(m,1H),0.26-0.33(m,1H),0.34-0.42(m,1H),0.52-0.60(m,1H),1.46-1.53(m,1H),1.56(s,3H),1.64(s,3H),3.34-3.40(m,3H),3.79-3.86(m,1H),3.89-3.99(m,1H),3.96(s,3H),5.56(br s,1H),5.57(br s,1H),7.23-7.30(m,2H),7.34(d,J=1.5Hz,1H),7.66-7.72(m,2H),7.74(d,J=1.5Hz,1H),8.02(dd,J=2.0,0.9Hz,1H),8.15(s,1H),8.57(t,J=5.9Hz,1H),8.76(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法F):Rt=2.51分;C31H31ClFN3O4についての質量計算値 563.0、m/z実測値 564.0[M+H]+;[α]D 20-97.84°(c0.254、DMF)。
(-)-N-{(2-シクロプロピル-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 206
206(123mg、78%)を、手順Aに従って合成した。精製を逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3ON、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.11-0.19(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.36-0.45(m,1H),0.54-0.62(m,1H),1.48(s,3H),1.54(s,3H),1.55-1.60(m,1H),2.48(s,3H),3.88(dd,J=13.4,55Hz,1H),3.92-3.99(m,1H),3.95(s,3H),5.56(s,2H),7.28-7.37(m,3H),7.76(d,J=1.8Hz,1H),7.94(d,J=5.5Hz,1H),7.96-8.02(m,3H),8.55(t,J=5.9Hz,1H),8.76(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法F):Rt=2.50分;C31H31F2N3O4についての質量計算値 547.0、m/z実測値 548.4[M+H]+;[α]D 20-32.65°(c0.269、DMF)。
206(123mg、78%)を、手順Aに従って合成した。精製を逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3ON、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.11-0.19(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.36-0.45(m,1H),0.54-0.62(m,1H),1.48(s,3H),1.54(s,3H),1.55-1.60(m,1H),2.48(s,3H),3.88(dd,J=13.4,55Hz,1H),3.92-3.99(m,1H),3.95(s,3H),5.56(s,2H),7.28-7.37(m,3H),7.76(d,J=1.8Hz,1H),7.94(d,J=5.5Hz,1H),7.96-8.02(m,3H),8.55(t,J=5.9Hz,1H),8.76(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法F):Rt=2.50分;C31H31F2N3O4についての質量計算値 547.0、m/z実測値 548.4[M+H]+;[α]D 20-32.65°(c0.269、DMF)。
(-)-N-[2-シクロプロピル-2-{5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-2-イル}-2-ヒドロキシエチル]-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 207
207(141mg、47%)を、手順Bに従って合成した。沈殿物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、99:1~95:5の濃度勾配)を介して精製した。残渣を、DIPE及びCH3CN(10:1)から結晶化し、沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.21(m,1H),0.27-0.36(m,1H),0.37-0.46(m,1H),0.54-0.64(m,1H),1.48(s,3H),1.55(s,3H),1.56-1.63(m,1H),2.47(s,3H),3.90(dd,J=13.4,5.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.95-4.00(m,1H),5.58(s,1H),5.60(s,1H),7.35(d,J=1.6Hz,1H),7.78(d,J=1.6Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,2H),8.01(d,J=5.7Hz,1H),8.04(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),8.15(d,J=8.1Hz,2H),8.55(t,J=5.9Hz,1H),8.76(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法H):Rt=2.13分;C32H31F4N3O4についての質量計算値 597.2、m/z実測値 598.5[M+H]+;[α]D 20-41.28°(c0.312、DMF)。
207(141mg、47%)を、手順Bに従って合成した。沈殿物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、99:1~95:5の濃度勾配)を介して精製した。残渣を、DIPE及びCH3CN(10:1)から結晶化し、沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.21(m,1H),0.27-0.36(m,1H),0.37-0.46(m,1H),0.54-0.64(m,1H),1.48(s,3H),1.55(s,3H),1.56-1.63(m,1H),2.47(s,3H),3.90(dd,J=13.4,5.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.95-4.00(m,1H),5.58(s,1H),5.60(s,1H),7.35(d,J=1.6Hz,1H),7.78(d,J=1.6Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,2H),8.01(d,J=5.7Hz,1H),8.04(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),8.15(d,J=8.1Hz,2H),8.55(t,J=5.9Hz,1H),8.76(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法H):Rt=2.13分;C32H31F4N3O4についての質量計算値 597.2、m/z実測値 598.5[M+H]+;[α]D 20-41.28°(c0.312、DMF)。
(-)-N-{2-[6-(4-クロロフェニル)-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル}-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 208
208(220mg、78%)を、手順Bに従って合成した。精製を、SFC(固定相:Chiralpak Daicel IC 20×250mm、移動相:CO2、EtOH+0.4%のi-PrNH2)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.76(d,J=2.0Hz,1H),8.56(t,J=5.9Hz,1H),7.95-8.02(m,4H),7.77(d,J=1.6Hz,1H),7.53-7.59(m,2H),7.35(d,J=1.6Hz,1H),5.57(s,1H),5.56(s,1H),3.85-4.00(m,2H),3.95(s,3H),2.48(s,3H),1.56-1.62(m,1H),1.54(s,3H),1.48(s,3H),0.54-0.62(m,1H),0.37-0.46(m,1H),0.27-0.35(m,1H),0.11-0.20(m,1H);LC-MS(方法C):Rt=2.16分;C31H31ClFN3O4についての質量計算値 563.2、m/z実測値 564.2[M+H]+;[α]D 20-47.5°(c0.53、DMF)。
208(220mg、78%)を、手順Bに従って合成した。精製を、SFC(固定相:Chiralpak Daicel IC 20×250mm、移動相:CO2、EtOH+0.4%のi-PrNH2)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.76(d,J=2.0Hz,1H),8.56(t,J=5.9Hz,1H),7.95-8.02(m,4H),7.77(d,J=1.6Hz,1H),7.53-7.59(m,2H),7.35(d,J=1.6Hz,1H),5.57(s,1H),5.56(s,1H),3.85-4.00(m,2H),3.95(s,3H),2.48(s,3H),1.56-1.62(m,1H),1.54(s,3H),1.48(s,3H),0.54-0.62(m,1H),0.37-0.46(m,1H),0.27-0.35(m,1H),0.11-0.20(m,1H);LC-MS(方法C):Rt=2.16分;C31H31ClFN3O4についての質量計算値 563.2、m/z実測値 564.2[M+H]+;[α]D 20-47.5°(c0.53、DMF)。
(-)-N-{2-シクロプロピル-2-[6-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 209
209(121mg、43%)を、手順Bに従って合成した。沈殿物を、CH2Cl2中に溶解し、溶液を水(2回)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、DIPE及びCH3CN(5:1)から結晶化し、白色沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.11-0.20(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.37-0.46(m,1H),0.55-0.63(m,1H),1.47(s,3H),1.54(s,3H),1.55-1.60(m,1H),2.48(s,3H),3.87(dd,J=13.4,5.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.99(dd,J=13.4,6.5Hz,1H),5.57(s,1H),5.58(s,1H),7.34(d,J=1.6Hz,1H),7.51-7.59(m,1H),7.76(d,J=1.6Hz,1H),7.78-7.83(m,1H),7.95-8.04(m,3H),8.53(t,J=5.9Hz,1H),8.76(d,J=2.4Hz,1H);LC-MS(方法H):Rt=2.08分;C31H30F3N3O4についての質量計算値 565.2、m/z実測値 566.4[M+H]+;[α]D 20-41.25°(c0.414、DMF)。
209(121mg、43%)を、手順Bに従って合成した。沈殿物を、CH2Cl2中に溶解し、溶液を水(2回)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、DIPE及びCH3CN(5:1)から結晶化し、白色沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.11-0.20(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.37-0.46(m,1H),0.55-0.63(m,1H),1.47(s,3H),1.54(s,3H),1.55-1.60(m,1H),2.48(s,3H),3.87(dd,J=13.4,5.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.99(dd,J=13.4,6.5Hz,1H),5.57(s,1H),5.58(s,1H),7.34(d,J=1.6Hz,1H),7.51-7.59(m,1H),7.76(d,J=1.6Hz,1H),7.78-7.83(m,1H),7.95-8.04(m,3H),8.53(t,J=5.9Hz,1H),8.76(d,J=2.4Hz,1H);LC-MS(方法H):Rt=2.08分;C31H30F3N3O4についての質量計算値 565.2、m/z実測値 566.4[M+H]+;[α]D 20-41.25°(c0.414、DMF)。
(-)-N-{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-2-フルオロ-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 210
210(117mg、75%)を、手順Aに従って合成した。精製を逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.57(s,3H),1.65(s,3H),2.41(s,3H),3.96(s,3H),4.12(dd,J=14.0,5.6Hz,1H),4.21(dd,J=13.8,6.3Hz,1H),5.70(s,1H),7.26-7.35(m,2H),7.39-7.46(m,2H),7.66-7.75(m,2H),7.86(d,J=1.5Hz,1H),8.30-8.36(m,2H),8.75(t,J=5.8Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt=1.20分;C29H25ClF5N3O4についての質量計算値 609.0、m/z実測値 610.3[M+H]+;[α]D 20-73.01°(c0.257、DMF)。
210(117mg、75%)を、手順Aに従って合成した。精製を逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.57(s,3H),1.65(s,3H),2.41(s,3H),3.96(s,3H),4.12(dd,J=14.0,5.6Hz,1H),4.21(dd,J=13.8,6.3Hz,1H),5.70(s,1H),7.26-7.35(m,2H),7.39-7.46(m,2H),7.66-7.75(m,2H),7.86(d,J=1.5Hz,1H),8.30-8.36(m,2H),8.75(t,J=5.8Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt=1.20分;C29H25ClF5N3O4についての質量計算値 609.0、m/z実測値 610.3[M+H]+;[α]D 20-73.01°(c0.257、DMF)。
(-)-N-{2-[3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-2-フルオロ-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 211
211(77mg、50%)を、手順Aに従って合成した。精製を逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.61(s,6H),2.38(s,3H),3.90(s,3H),4.08(dd,J=14.0,5.2Hz,1H),4.40(dd,J=13.9,6.8Hz,1H),5.60(s,1H),7.04(s,1H),7.30-7.39(m,3H),7.80(d,J=1.5Hz,1H),7.92(dd,J=7.5,5.5Hz,2H),8.26(d,J=10.1Hz,1H),8.58(br t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.12分;C29H24F7N3O4についての質量計算値 611.0、m/z実測値 612.0[M+H]+;[α]D 20-21.58°(c0.260、DMF)。
211(77mg、50%)を、手順Aに従って合成した。精製を逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.61(s,6H),2.38(s,3H),3.90(s,3H),4.08(dd,J=14.0,5.2Hz,1H),4.40(dd,J=13.9,6.8Hz,1H),5.60(s,1H),7.04(s,1H),7.30-7.39(m,3H),7.80(d,J=1.5Hz,1H),7.92(dd,J=7.5,5.5Hz,2H),8.26(d,J=10.1Hz,1H),8.58(br t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.12分;C29H24F7N3O4についての質量計算値 611.0、m/z実測値 612.0[M+H]+;[α]D 20-21.58°(c0.260、DMF)。
(-)-N-{2-[5-クロロ-3-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-2-フルオロ-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 212
212(120mg、78%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:250g、YMC Tri-Art、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、65:35~35:65の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.65(s,3H),1.66(s,3H),2.40(s,3H),3.92(s,3H),4.04(dd,J=14.0,5.0Hz,1H),4.40(dd,J=13.8,6.7Hz,1H),5.53(s,1H),6.95(s,1H),7.22-7.33(m,2H),7.35(d,J=1.3Hz,1H),7.53-7.62(m,2H),7.81(d,J=1.5Hz,1H),8.31(d,J=9.9Hz,1H),8.59(br t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法G):Rt 2.16分;C29H24ClF6N3O4についての質量計算値 627.2、m/z実測値 628.2[M+H]+;[α]D 20-47.06°(c0.264、DMF)。
212(120mg、78%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:250g、YMC Tri-Art、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、65:35~35:65の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.65(s,3H),1.66(s,3H),2.40(s,3H),3.92(s,3H),4.04(dd,J=14.0,5.0Hz,1H),4.40(dd,J=13.8,6.7Hz,1H),5.53(s,1H),6.95(s,1H),7.22-7.33(m,2H),7.35(d,J=1.3Hz,1H),7.53-7.62(m,2H),7.81(d,J=1.5Hz,1H),8.31(d,J=9.9Hz,1H),8.59(br t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法G):Rt 2.16分;C29H24ClF6N3O4についての質量計算値 627.2、m/z実測値 628.2[M+H]+;[α]D 20-47.06°(c0.264、DMF)。
(+)-N-{3,3-ジフルオロ-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}-2-フルオロ-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 213及び(-)-N-{3,3-ジフルオロ-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}-2-フルオロ-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 214
213(56mg、31%)及び214(50mg、28%)を、手順Aに従って合成した。精製を逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.58(t,J=6.2Hz,1H),8.20(d,J=10.1Hz,1H),8.03(d,J=5.5Hz,1H),7.93(dd,J=7.6,5.6Hz,2H),7.80(d,J=1.5Hz,1H),7.38(d,J=1.5Hz,1H),7.20-7.30(m,2H),6.63(t,J=54.6Hs,1H),6.59(s,1H),5.61(s,1H),3.95-4.04(m,1H),3.92(s,3H),3.78-3.87(m,1H),2.40(s,3H),1.53(s,3H),1.45(s,3H):LC-MS(方法B):Rt 1.08分;C29H26F5N3O4についての質量計算値 575.0、m/z実測値 573.3[M+H]+。第2の精製を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOH、90:10)を介して実施し、213(56mg、31%);[α]D 20+83.74°(c0.268、DMF);及び214(50mg、28%);[α]D 20-77.37°(c0.259、DMF)を供給した。
213(56mg、31%)及び214(50mg、28%)を、手順Aに従って合成した。精製を逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.58(t,J=6.2Hz,1H),8.20(d,J=10.1Hz,1H),8.03(d,J=5.5Hz,1H),7.93(dd,J=7.6,5.6Hz,2H),7.80(d,J=1.5Hz,1H),7.38(d,J=1.5Hz,1H),7.20-7.30(m,2H),6.63(t,J=54.6Hs,1H),6.59(s,1H),5.61(s,1H),3.95-4.04(m,1H),3.92(s,3H),3.78-3.87(m,1H),2.40(s,3H),1.53(s,3H),1.45(s,3H):LC-MS(方法B):Rt 1.08分;C29H26F5N3O4についての質量計算値 575.0、m/z実測値 573.3[M+H]+。第2の精製を、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOH、90:10)を介して実施し、213(56mg、31%);[α]D 20+83.74°(c0.268、DMF);及び214(50mg、28%);[α]D 20-77.37°(c0.259、DMF)を供給した。
(-)-N-{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル}-2-フルオロ-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 215
215(119mg、75%)を、手順Aに従って実施し、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)によって精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.19(m,1H),0.25-0.33(m,1H),0.34-0.43(m,1H),0.52-0.60(m,1H),1.45-1.54(m,1H),1.56(s,3H),1.63(s,3H),2.40(s,3H),3.85(dd,J=13.4,5.5Hz,1H),3.89-3.94(m,1H),3.95(s,3H),5.52(s,1H),5.57(s,1H),7.22-7.30(m,2H),7.43(d,J=1.3Hz,1H),7.64-7.73(m,2H),7.82(d,J=1.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.29(d,J=10.1Hz,1H),8.59(t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法F):Rt=2.53分;C31H30ClF2N3O4についての質量計算値 581.0、m/z実測値 582.4[M+H]+;[α]D 20-7.84°(c0.268、DMF)。
215(119mg、75%)を、手順Aに従って実施し、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)によって精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.19(m,1H),0.25-0.33(m,1H),0.34-0.43(m,1H),0.52-0.60(m,1H),1.45-1.54(m,1H),1.56(s,3H),1.63(s,3H),2.40(s,3H),3.85(dd,J=13.4,5.5Hz,1H),3.89-3.94(m,1H),3.95(s,3H),5.52(s,1H),5.57(s,1H),7.22-7.30(m,2H),7.43(d,J=1.3Hz,1H),7.64-7.73(m,2H),7.82(d,J=1.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.29(d,J=10.1Hz,1H),8.59(t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法F):Rt=2.53分;C31H30ClF2N3O4についての質量計算値 581.0、m/z実測値 582.4[M+H]+;[α]D 20-7.84°(c0.268、DMF)。
(-)-N-{2-シクロプロピル-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-2-フルオロ-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 216
216(110mg、68%)を、手順Aに従って実施し、次いで逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)によって精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.20(m,1H),0.25-0.34(m,1H),0.34-0.46(m,1H),0.53-0.61(m,1H),1.47(s,3H),1.51-1.61(m,4H),2.40(s,3H),3.85-3.99(m,5H),5.55(s,1H),5.56(s,1H),7.27-7.36(m,2H),7.43(d,J=1.5Hz,1H),7.84(d,J=1.5Hz,1H),7.94(d,J=5.7Hz,1H),7.98(dd,J=7.5,5.5Hz,2H),8.27(d,J=10.3Hz,1H),8.58(t,J=5.8Hz,1H);LC-MS(方法F):Rt=2.53分;C31H30F3N3O4についての質量計算値 565.0、m/z実測値 566.4[M+H]+;[α]D 20-30.36°(c0.263、DMF)。
216(110mg、68%)を、手順Aに従って実施し、次いで逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)によって精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.20(m,1H),0.25-0.34(m,1H),0.34-0.46(m,1H),0.53-0.61(m,1H),1.47(s,3H),1.51-1.61(m,4H),2.40(s,3H),3.85-3.99(m,5H),5.55(s,1H),5.56(s,1H),7.27-7.36(m,2H),7.43(d,J=1.5Hz,1H),7.84(d,J=1.5Hz,1H),7.94(d,J=5.7Hz,1H),7.98(dd,J=7.5,5.5Hz,2H),8.27(d,J=10.3Hz,1H),8.58(t,J=5.8Hz,1H);LC-MS(方法F):Rt=2.53分;C31H30F3N3O4についての質量計算値 565.0、m/z実測値 566.4[M+H]+;[α]D 20-30.36°(c0.263、DMF)。
N-[(-)-2-シクロプロピル-2-{5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-ピリジン-2-イル}-2-ヒドロキシエチル]-2-フルオロ-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 217
217(270mg、88%)を、手順Bに従って合成した。精製を、SFC(固定相:Chiralpak Diacel AD 20×250mm、移動相:CO2、EtOH+0.4%のi-PrNH2)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.57(t,J=5.9Hz,1H),8.30(d,J=10.2Hz,1H),8.14(d,J=8.1Hz,2H),8.01(d,J=5.7Hz,1H),7.81-7.87(m,3H),7.43(d,J=1.2Hz,1H),5.60(s,1H),5.55(s,1H),3.87-3.99(m,2H),3.94(s,3H),2.39(s,3H),1.57-1.63(m,1H),1.55(s,3H),1.48(s,3H),0.55-0.64(m,1H),0.38-0.46(m,1H),0.27-0.36(m,1H),0.12-0.22(m,1H);LC-MS(方法C):Rt 2.31分;C32H30F5N3O4についての質量計算値 615.2、m/z実測値 616.2[M+H]+;[α]D 20-33.5°(c0.41、DMF)。
217(270mg、88%)を、手順Bに従って合成した。精製を、SFC(固定相:Chiralpak Diacel AD 20×250mm、移動相:CO2、EtOH+0.4%のi-PrNH2)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.57(t,J=5.9Hz,1H),8.30(d,J=10.2Hz,1H),8.14(d,J=8.1Hz,2H),8.01(d,J=5.7Hz,1H),7.81-7.87(m,3H),7.43(d,J=1.2Hz,1H),5.60(s,1H),5.55(s,1H),3.87-3.99(m,2H),3.94(s,3H),2.39(s,3H),1.57-1.63(m,1H),1.55(s,3H),1.48(s,3H),0.55-0.64(m,1H),0.38-0.46(m,1H),0.27-0.36(m,1H),0.12-0.22(m,1H);LC-MS(方法C):Rt 2.31分;C32H30F5N3O4についての質量計算値 615.2、m/z実測値 616.2[M+H]+;[α]D 20-33.5°(c0.41、DMF)。
(-)-N-{2-シクロプロピル-2-[6-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-2-フルオロ-8-メトキシ-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 218
218(192mg、66%)を、手順Bに従って合成した。精製を、分取HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD-10μm,50×150mm、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.21(m,1H),0.25-0.34(m,1H),0.37-0.46(m,1H),0.55-0.63(m,1H),1.47(s,3H),1.54(s,3H),1.55-1.61(m,1H),2.40(s,3H),3.84-3.91(m,1H),3.94(s,3H),3.95-4.01(m,1H),5.55(s,1H),5.58(s,1H),7.43(d,J=1.2Hz,1H),7.51-7.60(m,1H),7.77-7.83(m,1H),7.85(d,J=1.2Hz,1H),7.94-8.02(m,2H),8.29(dd,J=10.2,0.8Hz,1H),8.57(t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法A):Rt 9.45分;C31H29F4N3O4についての質量計算値 583.2、m/z実測値 584.2[M+H]+;[α]D 20-36.01°(c0.281、DMF)。
218(192mg、66%)を、手順Bに従って合成した。精製を、分取HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD-10μm,50×150mm、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.21(m,1H),0.25-0.34(m,1H),0.37-0.46(m,1H),0.55-0.63(m,1H),1.47(s,3H),1.54(s,3H),1.55-1.61(m,1H),2.40(s,3H),3.84-3.91(m,1H),3.94(s,3H),3.95-4.01(m,1H),5.55(s,1H),5.58(s,1H),7.43(d,J=1.2Hz,1H),7.51-7.60(m,1H),7.77-7.83(m,1H),7.85(d,J=1.2Hz,1H),7.94-8.02(m,2H),8.29(dd,J=10.2,0.8Hz,1H),8.57(t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法A):Rt 9.45分;C31H29F4N3O4についての質量計算値 583.2、m/z実測値 584.2[M+H]+;[α]D 20-36.01°(c0.281、DMF)。
(-)-N-{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-(シクロプロピルオキシ)-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 219
219(120mg、76%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ ppm 0.72-0.81(m,2H),0.81-0.90(m,2H),1.58(s,3H),1.65(s,3H),2.48(s,3H),3.99-4.05(m,1H),4.11(dd,J=13.9,5.3Hz,1H),4.19-4.28(m,1H),5.68(s,1H),7.26-7.33(m,2H),7.43(s,1H),7.68(d,J=1.5Hz,1H),7.69-7.74(m,2H),7.78(d,J=1.5Hz,1H),8.02-8.06(m,1H),8.34(s,1H),8.70(t,J=5.9Hz,1H),8.76(d,J=2.2Hz,1H);LC-MS(方法D):Rt 2.48分;C31H28ClF4N3O4についての質量計算値 617.0、m/z実測値 618.0[M+H]+;[α]D 20-73.66°(c0.253、DMF)。
219(120mg、76%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ ppm 0.72-0.81(m,2H),0.81-0.90(m,2H),1.58(s,3H),1.65(s,3H),2.48(s,3H),3.99-4.05(m,1H),4.11(dd,J=13.9,5.3Hz,1H),4.19-4.28(m,1H),5.68(s,1H),7.26-7.33(m,2H),7.43(s,1H),7.68(d,J=1.5Hz,1H),7.69-7.74(m,2H),7.78(d,J=1.5Hz,1H),8.02-8.06(m,1H),8.34(s,1H),8.70(t,J=5.9Hz,1H),8.76(d,J=2.2Hz,1H);LC-MS(方法D):Rt 2.48分;C31H28ClF4N3O4についての質量計算値 617.0、m/z実測値 618.0[M+H]+;[α]D 20-73.66°(c0.253、DMF)。
(-)8-(シクロプロピルオキシ)-3-メチル-N-{(2S)-3,3,3-トリフルオロ-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}キノリン-6-カルボキサミド 272
272(121mg、76%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5um(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、70:30~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.71-0.80(m,2H),0.80-0.90(m,2H),1.49(s,3H),1.56(s,3H),2.48(s,3H),4.00(tt,J=6.0,2.9Hz,1H),4.12-4.20(m,1H),4.24-4.31(m,1H),5.67(s,1H),7.32-7.39(m,2H),7.40(s,1H),7.67(d,J=1.5Hz,1H),7.81(d,J=1.5Hz,1H),7.98-8.04(m,3H),8.14(d,J=5.3Hz,1H),8.68(t,J=5.9Hz,1H),8.75(d,J=2.2Hz,1H);LC-MS(方法G):Rt 2.16分;C31H28F5N3O4についての質量計算値 601.2、m/z実測値 602.0[M+H]+;[α]D 20-167°(c0.3、DMF)。
272(121mg、76%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5um(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、70:30~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.71-0.80(m,2H),0.80-0.90(m,2H),1.49(s,3H),1.56(s,3H),2.48(s,3H),4.00(tt,J=6.0,2.9Hz,1H),4.12-4.20(m,1H),4.24-4.31(m,1H),5.67(s,1H),7.32-7.39(m,2H),7.40(s,1H),7.67(d,J=1.5Hz,1H),7.81(d,J=1.5Hz,1H),7.98-8.04(m,3H),8.14(d,J=5.3Hz,1H),8.68(t,J=5.9Hz,1H),8.75(d,J=2.2Hz,1H);LC-MS(方法G):Rt 2.16分;C31H28F5N3O4についての質量計算値 601.2、m/z実測値 602.0[M+H]+;[α]D 20-167°(c0.3、DMF)。
(-)-8-(シクロプロピルオキシ)-N-{2-[3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 220
220(95mg、60%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.69-0.76(m,2H),0.76-0.83(m,2H),1.61(s,6H),2.46(s,3H),3.90-3.97(m,1H),4.07(dd,J=13.8,5.0Hz,1H),4.41(dd,J=13.8,6.5Hz,1H),5.60(s,1H),7.08(s,1H),7.30-7.39(m,2H),7.58(d,J=1.5Hz,1H),7.73(d,J=1.5Hz,1H),7.93(dd,J=7.4,5.6Hz,2H),7.97(d,J=0.9Hz,1H),8.54(t,J=5.9Hz,1H),8.73(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.10分;C31H27F6N3O4についての質量計算値 619.0、m/z実測値 620.0[M+H]+;[α]D 20-26.64°(c0.259、DMF)。
220(95mg、60%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.69-0.76(m,2H),0.76-0.83(m,2H),1.61(s,6H),2.46(s,3H),3.90-3.97(m,1H),4.07(dd,J=13.8,5.0Hz,1H),4.41(dd,J=13.8,6.5Hz,1H),5.60(s,1H),7.08(s,1H),7.30-7.39(m,2H),7.58(d,J=1.5Hz,1H),7.73(d,J=1.5Hz,1H),7.93(dd,J=7.4,5.6Hz,2H),7.97(d,J=0.9Hz,1H),8.54(t,J=5.9Hz,1H),8.73(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.10分;C31H27F6N3O4についての質量計算値 619.0、m/z実測値 620.0[M+H]+;[α]D 20-26.64°(c0.259、DMF)。
(-)-N-{2-[5-クロロ-3-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-(シクロプロピルオキシ)-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 221
221(110mg、71%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:250g、YMC Tri-Art、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、65:35~35:65の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.71-0.86(m,4H),1.66(s,3H),1.67(s,3H),2.48(s,3H),3.94-4.1(m,1H),4.04(dd,J=13.9,5.1Hz,1H),4.40(dd,J=13.8,6.7Hz,1H),5.53(s,1H),6.95(s,1H),7.23-7.31(m,2H),7.53-7.64(m,3H),7.74(d,J=1.5Hz,1H),8.02(d,J=1.1Hz,1H),8.54(t,J=6.1Hz,1H),8.75(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法G):Rt 2.14分;C31H27ClF5N3O4についての質量計算値 635.2、m/z実測値 636.2[M+H]+;[α]D 20-46.32°(c0.272、DMF)。
221(110mg、71%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:250g、YMC Tri-Art、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、65:35~35:65の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.71-0.86(m,4H),1.66(s,3H),1.67(s,3H),2.48(s,3H),3.94-4.1(m,1H),4.04(dd,J=13.9,5.1Hz,1H),4.40(dd,J=13.8,6.7Hz,1H),5.53(s,1H),6.95(s,1H),7.23-7.31(m,2H),7.53-7.64(m,3H),7.74(d,J=1.5Hz,1H),8.02(d,J=1.1Hz,1H),8.54(t,J=6.1Hz,1H),8.75(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法G):Rt 2.14分;C31H27ClF5N3O4についての質量計算値 635.2、m/z実測値 636.2[M+H]+;[α]D 20-46.32°(c0.272、DMF)。
(-)-N-{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル-2-ヒドロキシエチル}-8-(シクロプロピルオキシ)-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 222
222(115mg、71%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18、100A、5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.19(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.35-0.43(m,1H),0.53-0.61(m,1H),0.72-0.89(m,4H),1.45-1.53(m,1H),1.57(s,3H),1.64(s,3H),2.48(s,3H),3.86(dd,J=13.4,5.3Hz,1H),3.94(dd,J=13.4,6.4Hz,1H),3.99-4.05(m,1H),5.55(s,1H),5.57(s,1H),7.23-7.30(m,2H),7.66-7.73(m,3H),7.74(d,J=1.8Hz,1H),8.00(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.54(t,J=5.8Hz,1H),8.75(d,J=2.2Hz,1H);LC-MS(方法F):Rt=2.55分;C33H33ClFN3O4についての質量計算値 589.0、m/z実測値 590.4[M+H]+;[α]D 20-82.15°(c0.261、DMF)。
222(115mg、71%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18、100A、5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.19(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.35-0.43(m,1H),0.53-0.61(m,1H),0.72-0.89(m,4H),1.45-1.53(m,1H),1.57(s,3H),1.64(s,3H),2.48(s,3H),3.86(dd,J=13.4,5.3Hz,1H),3.94(dd,J=13.4,6.4Hz,1H),3.99-4.05(m,1H),5.55(s,1H),5.57(s,1H),7.23-7.30(m,2H),7.66-7.73(m,3H),7.74(d,J=1.8Hz,1H),8.00(dd,J=1.9,1.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.54(t,J=5.8Hz,1H),8.75(d,J=2.2Hz,1H);LC-MS(方法F):Rt=2.55分;C33H33ClFN3O4についての質量計算値 589.0、m/z実測値 590.4[M+H]+;[α]D 20-82.15°(c0.261、DMF)。
(-)-N-{2-シクロプロピル-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-8-(シクロプロピルオキシ)-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 223
223(112mg、68%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.11-0.20(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.36-0.46(m,1H),0.54-0.63(m,1H),0.70-0.80(m,2H),0.80-0.88(m,2H),1.48(s,3H),1.51-1.60(m,4H),2.47(s,3H),3.85-3.92(m,1H),3.93-4.04(m,2H),5.55(br s,1H),5.57(br s,1H),7.26-7.37(m,2H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=1.5Hz,1H),7.92-8.03(m,4H),8.52(t,J=5.7Hz,1H),8.74(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法F):Rt=2.54分;C33H33F2N3O4についての質量計算値 573.0、m/z実測値 574.5[M+H]+;[α]D 20-29.64°(c0.253、DMF)。
223(112mg、68%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.11-0.20(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.36-0.46(m,1H),0.54-0.63(m,1H),0.70-0.80(m,2H),0.80-0.88(m,2H),1.48(s,3H),1.51-1.60(m,4H),2.47(s,3H),3.85-3.92(m,1H),3.93-4.04(m,2H),5.55(br s,1H),5.57(br s,1H),7.26-7.37(m,2H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=1.5Hz,1H),7.92-8.03(m,4H),8.52(t,J=5.7Hz,1H),8.74(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法F):Rt=2.54分;C33H33F2N3O4についての質量計算値 573.0、m/z実測値 574.5[M+H]+;[α]D 20-29.64°(c0.253、DMF)。
(-)-N-[2-シクロプロピル-2-{5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-ピリジン-2-イル}-2-ヒドロキシエチル]-8-(シクロプロピルオキシ)-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 224
224(301mg、97%)を、手順Bに従って合成した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.12-0.21(m,1H),0.27-0.36(m,1H),0.38-0.47(m,1H),0.56-0.65(m,1H),0.70-0.89(m,4H),1.48(s,3H),1.53-1.61(m,4H),2.47(s,3H),3.91(dd,J=13.4,5.3Hz,1H),3.94-4.03(m,2H),5.56(s,1H),5.60(s,1H),7.67(d,J=1.6Hz,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,2H),8.00-8.04(m,2H),8.15(br d,J=8.1Hz,2H),8.51(t,J=5.7Hz,1H),8.74(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法H):Rt=2.25分;C34H33F4N3O4についての質量計算値 623.2、m/z実測値 624.5[M+H]+;[α]D 20-38.23°(c0.293、DMF)。
224(301mg、97%)を、手順Bに従って合成した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.12-0.21(m,1H),0.27-0.36(m,1H),0.38-0.47(m,1H),0.56-0.65(m,1H),0.70-0.89(m,4H),1.48(s,3H),1.53-1.61(m,4H),2.47(s,3H),3.91(dd,J=13.4,5.3Hz,1H),3.94-4.03(m,2H),5.56(s,1H),5.60(s,1H),7.67(d,J=1.6Hz,1H),7.79(d,J=1.2Hz,1H),7.85(d,J=8.5Hz,2H),8.00-8.04(m,2H),8.15(br d,J=8.1Hz,2H),8.51(t,J=5.7Hz,1H),8.74(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法H):Rt=2.25分;C34H33F4N3O4についての質量計算値 623.2、m/z実測値 624.5[M+H]+;[α]D 20-38.23°(c0.293、DMF)。
(-)-N-{2-シクロプロピル-2-[6-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-8-(シクロプロピルオキシ)-3-メチルキノリン-6-カルボキサミド 225
225(290mg、98%)を、手順Bに従って合成した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.21(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.38-0.46(m,1H),0.56-0.64(m,1H),0.70-0.80(m,2H),0.81-0.88(m,2H),1.47(s,3H),1.52-1.60(m,4H),2.47(s,3H),3.87(dd,J=13.4,5.3Hz,1H),3.96-4.04(m,2H),5.56(s,1H),5.58(s,1H),7.55(dt,J=10.6,8.5Hz,1H),7.66(d,J=1.6Hz,1H),7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.78-7.84(m,1H),7.94-8.04(m,3H),8.50(t,J=5.9Hz,1H),8.74(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法H):Rt=2.15分;C33H32F3N3O4についての質量計算値 591.2、m/z実測値 592.5[M+H]+;[α]D 20-32.28°(c0.361、DMF)。
225(290mg、98%)を、手順Bに従って合成した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.21(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.38-0.46(m,1H),0.56-0.64(m,1H),0.70-0.80(m,2H),0.81-0.88(m,2H),1.47(s,3H),1.52-1.60(m,4H),2.47(s,3H),3.87(dd,J=13.4,5.3Hz,1H),3.96-4.04(m,2H),5.56(s,1H),5.58(s,1H),7.55(dt,J=10.6,8.5Hz,1H),7.66(d,J=1.6Hz,1H),7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.78-7.84(m,1H),7.94-8.04(m,3H),8.50(t,J=5.9Hz,1H),8.74(d,J=2.0Hz,1H);LC-MS(方法H):Rt=2.15分;C33H32F3N3O4についての質量計算値 591.2、m/z実測値 592.5[M+H]+;[α]D 20-32.28°(c0.361、DMF)。
(-)-N-{2-[クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル}-3-(ジフルオロメチル)-8-メトキシキノリン-6-カルボキサミド 226
226(126mg、77%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.06(d,J=2.0Hz,1H),8.62(t,J=5.9Hz,1H),8.58(d,J=1.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.98(d,J=1.5Hz,1H),7.66-7.71(m,2H),7.52(d,J=1.3Hz,1H),7.34(t,J=55.1Hz,1H),7.21-7.28(m,2H),5.58(s,1H),5.51(s,1H),4.00(s,3H),3.90-3.96(m,1H),3.82-3.89(m,1H),1.63(s,3H),1.56(s,3H),1.47-1.54(m,1H),0.53-0.62(m,1H),0.35-0.43(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.11-0.19(m,1H);LC-MS(方法B):Rt=1.09分;C31H29ClF3N3O4についての質量計算値 599.0、m/z実測値 600.0[M+H]+;[α]D 20-9.94°(c0.251、DMF)。
226(126mg、77%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.06(d,J=2.0Hz,1H),8.62(t,J=5.9Hz,1H),8.58(d,J=1.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.98(d,J=1.5Hz,1H),7.66-7.71(m,2H),7.52(d,J=1.3Hz,1H),7.34(t,J=55.1Hz,1H),7.21-7.28(m,2H),5.58(s,1H),5.51(s,1H),4.00(s,3H),3.90-3.96(m,1H),3.82-3.89(m,1H),1.63(s,3H),1.56(s,3H),1.47-1.54(m,1H),0.53-0.62(m,1H),0.35-0.43(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.11-0.19(m,1H);LC-MS(方法B):Rt=1.09分;C31H29ClF3N3O4についての質量計算値 599.0、m/z実測値 600.0[M+H]+;[α]D 20-9.94°(c0.251、DMF)。
N-{(-)-2-シクロプロピル-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-3-(ジフルオロメチル)-8-メトキシキノリン-6-カルボキサミド 227
227(255mg、60%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:250g、YMC Tri-Art、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、65:35~35:65の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.05(d,J=2.0Hz,1H),8.60(t,J=5.9Hz,1H),8.56(d,J=1.8Hz,1H),7.93-8.02(m,4H),7.52(d,J=1.5Hz,1H),7.33(t,J=55.1Hz,1H),7.27-7.34(m,2H),5.56(s,1H),5.51(s,1H),3.99(s,3H),3.87-3.98(m,2H),1.55-1.61(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.55-0.63(m,1H),0.37-0.46(m,1H),0.27-0.35(m,1H),0.12-0.20(m,1H);LC-MS(方法D):Rt=2.44分;C31H29F4N3O4についての質量計算値 583.0、m/z実測値 584.0[M+H]+;[α]D 20-32.4°(c0.25、DMF)。
227(255mg、60%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:250g、YMC Tri-Art、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、65:35~35:65の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.05(d,J=2.0Hz,1H),8.60(t,J=5.9Hz,1H),8.56(d,J=1.8Hz,1H),7.93-8.02(m,4H),7.52(d,J=1.5Hz,1H),7.33(t,J=55.1Hz,1H),7.27-7.34(m,2H),5.56(s,1H),5.51(s,1H),3.99(s,3H),3.87-3.98(m,2H),1.55-1.61(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.55-0.63(m,1H),0.37-0.46(m,1H),0.27-0.35(m,1H),0.12-0.20(m,1H);LC-MS(方法D):Rt=2.44分;C31H29F4N3O4についての質量計算値 583.0、m/z実測値 584.0[M+H]+;[α]D 20-32.4°(c0.25、DMF)。
(-)-3-シクロプロピル-N-{2-[3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシキノリン-6-カルボキサミド 228
228(61mg、49%)を、手順Dに従って合成した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~98:2の濃度勾配)によって精製した。残渣をEtOH中で希釈し、減圧下で蒸発させた(3回)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.73(d,J=2.1Hz,1H),8.54(br t,J=5.9Hz,1H),7.93(br dd,J=7.2,5.9Hz,2H),7.82(d,J=1.8Hz,1H),7.69(d,J=1.0Hz,1H),7.36(t,J=8.8Hz,2H),7.23(s,1H),7.05(s,1H),5.63(s,1H),4.40(br dd,J=13.7,6.7Hz,1H),4.07(br dd,J=14.2,4.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.09-2.18(m,1H),1.60(s,6H),1.06-1.11(m,2H),0.81-0.88(m,2H);LC-MS(方法I):Rt=3.05分;C31H27F6N3O4についての質量計算値 619.2、m/z実測値 620.2[M+H]+;[α]D 20-22.31°(c0.26、DMF)。
228(61mg、49%)を、手順Dに従って合成した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~98:2の濃度勾配)によって精製した。残渣をEtOH中で希釈し、減圧下で蒸発させた(3回)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.73(d,J=2.1Hz,1H),8.54(br t,J=5.9Hz,1H),7.93(br dd,J=7.2,5.9Hz,2H),7.82(d,J=1.8Hz,1H),7.69(d,J=1.0Hz,1H),7.36(t,J=8.8Hz,2H),7.23(s,1H),7.05(s,1H),5.63(s,1H),4.40(br dd,J=13.7,6.7Hz,1H),4.07(br dd,J=14.2,4.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.09-2.18(m,1H),1.60(s,6H),1.06-1.11(m,2H),0.81-0.88(m,2H);LC-MS(方法I):Rt=3.05分;C31H27F6N3O4についての質量計算値 619.2、m/z実測値 620.2[M+H]+;[α]D 20-22.31°(c0.26、DMF)。
4.2シンノリン
(-)-N-{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 229
229(73mg、46%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、85:15~25:75の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.51(s,3H),1.57(s,3H),1.63(s,3H),2.88(s,3H),3.64-3.78(m,2H),4.08(s,3H),5.58(s,1H),5.71(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.43(d,J=1.3Hz,1H),7.60-7.69(m,2H),7.79(d,J=1.5Hz,1H),7.91(s,1H),8.24(s,1H),8.60(t,J=6.1Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 0.91分;C28H28ClFN4O4についての質量計算値 538.0、m/z実測値 539.3[M+H]+;[α]D 20-37.31°(c0.26、DMF)。
(-)-N-{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 229
229(73mg、46%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、85:15~25:75の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.51(s,3H),1.57(s,3H),1.63(s,3H),2.88(s,3H),3.64-3.78(m,2H),4.08(s,3H),5.58(s,1H),5.71(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.43(d,J=1.3Hz,1H),7.60-7.69(m,2H),7.79(d,J=1.5Hz,1H),7.91(s,1H),8.24(s,1H),8.60(t,J=6.1Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 0.91分;C28H28ClFN4O4についての質量計算値 538.0、m/z実測値 539.3[M+H]+;[α]D 20-37.31°(c0.26、DMF)。
(+)-N-{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 230
230(63mg、38%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:250g、YMC Tri-Art、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、65:35~35:65の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.51(s,3H),1.57(s,3H),1.63(s,3H),2.88(s,3H),3.63-3.77(m,2H),4.08(s,3H),5.58(s,1H),5.72(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.43(d,J=1.3Hz,1H),7.61-7.68(m,2H),7.79(d,J=1.5Hz,1H),7.91(s,1H),8.24(s,1H),8.60(t,J=6.2Hz,1H);LC-MS(方法D):Rt 2.31分;C28H28ClFN4O4についての質量計算値 538.0、m/z実測値 539[M+H]+;[α]D 20+36.01°(c0.256、DMF)。
230(63mg、38%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:250g、YMC Tri-Art、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、65:35~35:65の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.51(s,3H),1.57(s,3H),1.63(s,3H),2.88(s,3H),3.63-3.77(m,2H),4.08(s,3H),5.58(s,1H),5.72(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.43(d,J=1.3Hz,1H),7.61-7.68(m,2H),7.79(d,J=1.5Hz,1H),7.91(s,1H),8.24(s,1H),8.60(t,J=6.2Hz,1H);LC-MS(方法D):Rt 2.31分;C28H28ClFN4O4についての質量計算値 538.0、m/z実測値 539[M+H]+;[α]D 20+36.01°(c0.256、DMF)。
(-)-N-{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシ-3-メチルブチル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 231
231(398mg、79%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、85:15~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.40(dd,J=6.4,4.8Hz,1H),7.92-8.00(m,3H),7.79(s,1H),7.63(d,J=1.3Hz,1H),7.26-7.33(m,3H),5.56(s,1H),5.54(s,1H),3.96-4.09(m,1H),4.02(s,3H),3.73(dd,J=13.3,4.5Hz,1H),2.86(s,3H),2.45(quin,J=6.9Hz,1H),1.53(s,3H),1.44(s,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.72(d,J=6.8Hz,3H);LC-MS(方法G):Rt 1.93分;C30H32F2N4O4についての質量計算値 536.2、m/z実測値 537.2[M+H]+;[α]D 20-82.1°(c0.525、DMF)。
231(398mg、79%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、85:15~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.40(dd,J=6.4,4.8Hz,1H),7.92-8.00(m,3H),7.79(s,1H),7.63(d,J=1.3Hz,1H),7.26-7.33(m,3H),5.56(s,1H),5.54(s,1H),3.96-4.09(m,1H),4.02(s,3H),3.73(dd,J=13.3,4.5Hz,1H),2.86(s,3H),2.45(quin,J=6.9Hz,1H),1.53(s,3H),1.44(s,3H),1.02(d,J=6.6Hz,3H),0.72(d,J=6.8Hz,3H);LC-MS(方法G):Rt 1.93分;C30H32F2N4O4についての質量計算値 536.2、m/z実測値 537.2[M+H]+;[α]D 20-82.1°(c0.525、DMF)。
(-)-N-{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 232
232(122mg、81%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、70:30~10:90の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.57(s,3H),1.65(s,3H),2.87(s,3H),4.05-4.15(m,4H),4.18-4.26(m,1H),5.69(s,1H),7.25-7.34(m,3H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.65-7.73(m,2H),7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.95(s,1H),8.33(s,1H),8.80(t,J=5.7Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.10分;C28H25ClF4N4O4についての質量計算値 592.0、m/z実測値 593.0[M+H]+;[α]D 20-67.53°(c0.270、DMF)。
232(122mg、81%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、70:30~10:90の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.57(s,3H),1.65(s,3H),2.87(s,3H),4.05-4.15(m,4H),4.18-4.26(m,1H),5.69(s,1H),7.25-7.34(m,3H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.65-7.73(m,2H),7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.95(s,1H),8.33(s,1H),8.80(t,J=5.7Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.10分;C28H25ClF4N4O4についての質量計算値 592.0、m/z実測値 593.0[M+H]+;[α]D 20-67.53°(c0.270、DMF)。
(+)-N-{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-{2-[(メタンスルホニル)アミノ]プロパン-2-イル}ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 233
233(54mg、47%)を、手順Cに従って合成した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~99:1の濃度勾配)によって精製した。第2の精製を、逆相(固定相:YMC-actus Triart C18 10μm 30×150mm、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、65:35~45:55の濃度勾配)を介して実施した。残渣をEtOHで共蒸発させ(3回)、50℃にて真空下で5時間乾燥させた。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,30℃)δ ppm 1.75(s,3H),1.78(s,3H),2.84(s,3H),2.87(s,3H),4.04-4.11(m,4H),4.27(br dd,J=13.9,6.3Hz,1H),7.26-7.34(m,3H),7.39(s,1H),7.69(dd,J=8.5,5.7Hz,2H),7.74(s,2H),7.95(d,J=3.8Hz,2H),8.74(t,J=5.5Hz,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.69分;C29H28ClF4N5O5Sについての質量計算値 669.1、m/z実測値 670.3[M+H]+;[α]D 20+64.75°(c0.278、DMF)。
233(54mg、47%)を、手順Cに従って合成した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~99:1の濃度勾配)によって精製した。第2の精製を、逆相(固定相:YMC-actus Triart C18 10μm 30×150mm、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、65:35~45:55の濃度勾配)を介して実施した。残渣をEtOHで共蒸発させ(3回)、50℃にて真空下で5時間乾燥させた。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,30℃)δ ppm 1.75(s,3H),1.78(s,3H),2.84(s,3H),2.87(s,3H),4.04-4.11(m,4H),4.27(br dd,J=13.9,6.3Hz,1H),7.26-7.34(m,3H),7.39(s,1H),7.69(dd,J=8.5,5.7Hz,2H),7.74(s,2H),7.95(d,J=3.8Hz,2H),8.74(t,J=5.5Hz,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.69分;C29H28ClF4N5O5Sについての質量計算値 669.1、m/z実測値 670.3[M+H]+;[α]D 20+64.75°(c0.278、DMF)。
(-)-8-メトキシ-3-メチル-N-{3,3,3-トリフルオロ-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}シンノリン-6-カルボキサミド 234
234(1.7g、83%)を、手順Bに従って合成した。反応物を、水を添加することによってクエンチし、混合物を数時間撹拌した。上清を除去した。得られた固形物を水中でトリチュレートし、濾過により収集した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.49(s,3H),1.56(s,3H),2.87(s,3H),4.07(s,3H),4.16(dd,J=14.0,5.6Hz,1H),4.26(dd,J=14.0,6.2Hz,1H),5.67(s,1H),7.29(s,1H),7.32-7.38(m,2H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.78(d,J=1.5Hz,1H),7.93(s,1H),8.00(dd,J=7.6,5.6Hz,2H),8.13(d,J=5.5Hz,1H),8.78(t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt=1.01分;C28H25F5N4O4についての質量計算値 576.0、m/z実測値 577.3[M+H]+;[α]D 20-46.67°(c0.09、DMF)。
234(1.7g、83%)を、手順Bに従って合成した。反応物を、水を添加することによってクエンチし、混合物を数時間撹拌した。上清を除去した。得られた固形物を水中でトリチュレートし、濾過により収集した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.49(s,3H),1.56(s,3H),2.87(s,3H),4.07(s,3H),4.16(dd,J=14.0,5.6Hz,1H),4.26(dd,J=14.0,6.2Hz,1H),5.67(s,1H),7.29(s,1H),7.32-7.38(m,2H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.78(d,J=1.5Hz,1H),7.93(s,1H),8.00(dd,J=7.6,5.6Hz,2H),8.13(d,J=5.5Hz,1H),8.78(t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt=1.01分;C28H25F5N4O4についての質量計算値 576.0、m/z実測値 577.3[M+H]+;[α]D 20-46.67°(c0.09、DMF)。
(-)-N-{2-[4-(2-アセトアミドプロパン-2-イル)-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 235及び(+)-N-{2-[4-(2-アセトアミドプロパン-2-イル)-5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 236
235(38mg、26%)及び236(35mg、24%)を、手順Cに従って合成した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~96:4の濃度勾配)によって精製した。残渣をEtOHで希釈し、減圧下で蒸発させた(2回)。第2の精製を、キラルSFC(固定相:CHIRALPAK AD-H 5μm 250×30mm、移動相:80%のCO2、20%のEtOH)によって実施し、235(52mg);1H NMR(500MHz,DMSO-d6,31℃)δ ppm 1.61(s,3H),1.62(s,3H),1.83(s,3H),2.86(s,3H),4.06(s,3H),4.10(dd,J=13.9,5.4Hz,1H),4.29(br dd,J=13.9,6.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.31-7.37(m,2H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.71-7.77(m,2H),7.97(br dd,J=8.0,5.8Hz,2H),7.99(s,1H),8.35(s,1H),8.71(br t,J=5.8Hz,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.68分;C30H28F5N5O4についての質量計算値 617.2、m/z実測値 618.4[M+H]+;[α]D 20-74.23°(c0.26、DMF);及び236(51mg);1H NMR(500MHz,DMSO-d6,31℃)δ ppm 1.61(br s,3H),1.62(br s,3H),1.83(s,3H),2.86(s,3H),4.06(s,3H),4.10(dd,J=14.1,5.5Hz,1H),4.29(dd,J=14.1,6.3Hz,1H),7.25(br s,1H),7.31-7.37(m,2H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.72-7.76(m,2H),7.97(dd,J=8.0,5.8Hz,3H),7.99(s,1H),8.35(s,1H),8.72(br t,J=5.7Hz,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.68分;C30H28F5N5O4についての質量計算値 617.2、m/z実測値 618.4[M+H]+;[α]D 20+87.31°(c0.26、DMF)を得た。
235(38mg、26%)及び236(35mg、24%)を、手順Cに従って合成した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~96:4の濃度勾配)によって精製した。残渣をEtOHで希釈し、減圧下で蒸発させた(2回)。第2の精製を、キラルSFC(固定相:CHIRALPAK AD-H 5μm 250×30mm、移動相:80%のCO2、20%のEtOH)によって実施し、235(52mg);1H NMR(500MHz,DMSO-d6,31℃)δ ppm 1.61(s,3H),1.62(s,3H),1.83(s,3H),2.86(s,3H),4.06(s,3H),4.10(dd,J=13.9,5.4Hz,1H),4.29(br dd,J=13.9,6.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.31-7.37(m,2H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.71-7.77(m,2H),7.97(br dd,J=8.0,5.8Hz,2H),7.99(s,1H),8.35(s,1H),8.71(br t,J=5.8Hz,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.68分;C30H28F5N5O4についての質量計算値 617.2、m/z実測値 618.4[M+H]+;[α]D 20-74.23°(c0.26、DMF);及び236(51mg);1H NMR(500MHz,DMSO-d6,31℃)δ ppm 1.61(br s,3H),1.62(br s,3H),1.83(s,3H),2.86(s,3H),4.06(s,3H),4.10(dd,J=14.1,5.5Hz,1H),4.29(dd,J=14.1,6.3Hz,1H),7.25(br s,1H),7.31-7.37(m,2H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.72-7.76(m,2H),7.97(dd,J=8.0,5.8Hz,3H),7.99(s,1H),8.35(s,1H),8.72(br t,J=5.7Hz,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.68分;C30H28F5N5O4についての質量計算値 617.2、m/z実測値 618.4[M+H]+;[α]D 20+87.31°(c0.26、DMF)を得た。
(-)-8-メトキシ-3-メチル-N-{3,3,3-トリフルオロ-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-{2-[メタン-スルホニル)アミノ]プロパン-2-イル}ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}シンノリン-6-カルボキサミド 237
237(80mg、64%)を、手順Cに従って合成した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~98:2の濃度勾配)によって精製した。粗生成物をEtOHで希釈し、減圧下で蒸発させた(2回)。第2の精製を、逆相(球状C18、25μm、40g YMC-ODS-25、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、50:50~10:90の濃度勾配)によって実施した。残渣をEtOHで希釈し、減圧下で蒸発させた(2回)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.70(s,6H),2.86(s,3H),2.87(s,3H),4.07(s,3H),4.14(br dd,J=13.8,4.4Hz,1H),4.25-4.33(m,1H),7.31-7.42(m,4H),7.77(s,1H),7.85(br s,1H),7.92-7.96(m,2H),8.00(br dd,J=7.6,6.1Hz,2H),8.78(br t,J=5.7Hz,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.71分;C29H28F5N5O5Sについての質量計算値 653.2、m/z実測値 654.3[M+H]+;[α]D 20-78.89°(c0.27、DMF)。
237(80mg、64%)を、手順Cに従って合成した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~98:2の濃度勾配)によって精製した。粗生成物をEtOHで希釈し、減圧下で蒸発させた(2回)。第2の精製を、逆相(球状C18、25μm、40g YMC-ODS-25、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、50:50~10:90の濃度勾配)によって実施した。残渣をEtOHで希釈し、減圧下で蒸発させた(2回)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.70(s,6H),2.86(s,3H),2.87(s,3H),4.07(s,3H),4.14(br dd,J=13.8,4.4Hz,1H),4.25-4.33(m,1H),7.31-7.42(m,4H),7.77(s,1H),7.85(br s,1H),7.92-7.96(m,2H),8.00(br dd,J=7.6,6.1Hz,2H),8.78(br t,J=5.7Hz,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.71分;C29H28F5N5O5Sについての質量計算値 653.2、m/z実測値 654.3[M+H]+;[α]D 20-78.89°(c0.27、DMF)。
(+)-8-メトキシ-3-メチル-N-{3,3,3-トリフルオロ-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}シンノリン-6-カルボキサミド 238
238(93mg、51%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.49(s,3H),1.55(s,3H),2.26(s,3H),2.86(s,3H),4.06(s,3H),4.13(br dd,J=14.0,5.4Hz,1H),4.28(br dd,J=14.0,6.1Hz,1H),5.66(s,1H),7.22-7.43(m,3H),7.74-7.86(m,3H),7.91(s,1H),8.11(d,J=5.3Hz,1H),8.80(br t,J=5.7Hz,1H);LC-MS(方法G):Rt 2.04分;C29H27F5N4O4についての質量計算値 590.2、m/z実測値 591.2[M+H]+;[α]D 20-79.08°(c0.502、DMF)。
238(93mg、51%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.49(s,3H),1.55(s,3H),2.26(s,3H),2.86(s,3H),4.06(s,3H),4.13(br dd,J=14.0,5.4Hz,1H),4.28(br dd,J=14.0,6.1Hz,1H),5.66(s,1H),7.22-7.43(m,3H),7.74-7.86(m,3H),7.91(s,1H),8.11(d,J=5.3Hz,1H),8.80(br t,J=5.7Hz,1H);LC-MS(方法G):Rt 2.04分;C29H27F5N4O4についての質量計算値 590.2、m/z実測値 591.2[M+H]+;[α]D 20-79.08°(c0.502、DMF)。
(-)-N-{2-[6-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 239
239(71mg、47%)を、手順Bに従って合成した。反応物を、水を添加することによってクエンチした。混合物を数時間撹拌し、surnatantを除去した。固形物を水中でトリチュレートし、濾過により収集した。固形物を、SFC(Chiralpak Daicel IC 20×250mm、移動相:CO2、EtOH+0.4%のi-PrNH2)を介して精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.47(s,3H),1.55(s,3H),2.86(s,3H),4.06(s,3H),4.11(dd,J=13.9,5.5Hz,1H),4.31(dd,J=13.8,6.3Hz,1H),5.68(s,1H),7.31(s,1H),7.38(d,J=1.3Hz 1H),7.58(dt,J=10.6,8.6Hz,1H),7.78(d,J=1.3Hz,1H),7.79-7.85(m,1H),7.95(s,1H),7.98(ddd,J=11.9,8.1,1.8Hz,1H),8.15(d,J=5.3Hz,1H),8.77(t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法H):Rt=1.99分;C28H24F6N4O4についての質量計算値 594.2、m/z実測値 594.4[M+H]+;[α]D 20-97.85°(c0.255、DMF)。
239(71mg、47%)を、手順Bに従って合成した。反応物を、水を添加することによってクエンチした。混合物を数時間撹拌し、surnatantを除去した。固形物を水中でトリチュレートし、濾過により収集した。固形物を、SFC(Chiralpak Daicel IC 20×250mm、移動相:CO2、EtOH+0.4%のi-PrNH2)を介して精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.47(s,3H),1.55(s,3H),2.86(s,3H),4.06(s,3H),4.11(dd,J=13.9,5.5Hz,1H),4.31(dd,J=13.8,6.3Hz,1H),5.68(s,1H),7.31(s,1H),7.38(d,J=1.3Hz 1H),7.58(dt,J=10.6,8.6Hz,1H),7.78(d,J=1.3Hz,1H),7.79-7.85(m,1H),7.95(s,1H),7.98(ddd,J=11.9,8.1,1.8Hz,1H),8.15(d,J=5.3Hz,1H),8.77(t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法H):Rt=1.99分;C28H24F6N4O4についての質量計算値 594.2、m/z実測値 594.4[M+H]+;[α]D 20-97.85°(c0.255、DMF)。
(-)-N-{2-[3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 240
240(220mg、58%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18、100A、5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、90:10~30:70の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.62(s,6H),2.85(s,3H),4.02(s,3H),4.09(dd,J=14.0,5.2Hz,1H),4.39(dd,J=13.8,6.7Hz,1H),5.60(s,1H),7.00(s,1H),7.31(d,J=1.3Hz,1H),7.32-7.38(m,2H),7.71(d,J=1.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.92(dd,J=7.4,5.6Hz,2H),8.69(t,J=6.1Hz,1H);LC-MS(方法D):Rt 2.31分;C28H24F6N4O4についての質量計算値 594.0、m/z実測値 595.0[M+H]+;[α]D 20-25.19°(c0.27、DMF)。
240(220mg、58%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18、100A、5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、90:10~30:70の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.62(s,6H),2.85(s,3H),4.02(s,3H),4.09(dd,J=14.0,5.2Hz,1H),4.39(dd,J=13.8,6.7Hz,1H),5.60(s,1H),7.00(s,1H),7.31(d,J=1.3Hz,1H),7.32-7.38(m,2H),7.71(d,J=1.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.92(dd,J=7.4,5.6Hz,2H),8.69(t,J=6.1Hz,1H);LC-MS(方法D):Rt 2.31分;C28H24F6N4O4についての質量計算値 594.0、m/z実測値 595.0[M+H]+;[α]D 20-25.19°(c0.27、DMF)。
(-)-N-{2-[4-(2-アセトアミドプロパン-2-イル)-3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 241
241(78mg、54%)を、手順Cに従って合成した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~99:1の濃度勾配)によって精製した、粗生成物をEtOHで共蒸発させ(3回)、60℃で真空下、18時間乾燥させた。第2の精製を、逆相(固定相:YMC-actus Triart C18 10μm 30×150mm、40g、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、75:25~35:65の濃度勾配)によって実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.67(br s,3H),1.69(br s,3H),1.76(s,3H),2.85(s,3H),4.02(s,3H),4.03-4.09(m,1H),4.44(br dd,J=13.9,6.7Hz,1H),7.00(s,1H),7.29-7.39(m,3H),7.72(d,J=1.1Hz,1H),7.87-7.95(m,3H),8.57(s,1H),8.66(br t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.72分;C30H27F6N5O4についての質量計算値 635.2、m/z実測値 636.5[M+H]+;[α]D 20-27.18°(c0.287、DMF)。
241(78mg、54%)を、手順Cに従って合成した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~99:1の濃度勾配)によって精製した、粗生成物をEtOHで共蒸発させ(3回)、60℃で真空下、18時間乾燥させた。第2の精製を、逆相(固定相:YMC-actus Triart C18 10μm 30×150mm、40g、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、75:25~35:65の濃度勾配)によって実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.67(br s,3H),1.69(br s,3H),1.76(s,3H),2.85(s,3H),4.02(s,3H),4.03-4.09(m,1H),4.44(br dd,J=13.9,6.7Hz,1H),7.00(s,1H),7.29-7.39(m,3H),7.72(d,J=1.1Hz,1H),7.87-7.95(m,3H),8.57(s,1H),8.66(br t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.72分;C30H27F6N5O4についての質量計算値 635.2、m/z実測値 636.5[M+H]+;[α]D 20-27.18°(c0.287、DMF)。
(+)-N-{2-[4-(2-アセトアミドプロパン-2-イル)-3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 242
242(81mg、55%)を、手順Cに従って合成した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~99:1の濃度勾配)によって精製した、残渣をEtOHで共蒸発させ(3回)、50℃で真空下、5時間乾燥させた。第2の精製を、逆相(固定相:YMC-actus Triart C18 10μm 30×150mm、40g、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、75:25~35:65の濃度勾配)によって実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.67(br s,3H),1.69(br s,3H),1.76(s,3H),2.85(s,3H),4.02(s,3H),4.03-4.09(m,1H),4.44(br dd,J=13.6,6.9Hz,1H),7.00(s,1H),7.31(d,J=0.6Hz,1H),7.32-7.39(m,2H),7.72(d,J=0.7Hz,1H),7.87-7.96(m,3H),8.57(s,1H),8.66(br t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.72分;C30H27F6N5O4についての質量計算値 635.2、m/z実測値 636.5[M+H]+;[α]D 20+22°(c0.300、DMF)。
242(81mg、55%)を、手順Cに従って合成した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~99:1の濃度勾配)によって精製した、残渣をEtOHで共蒸発させ(3回)、50℃で真空下、5時間乾燥させた。第2の精製を、逆相(固定相:YMC-actus Triart C18 10μm 30×150mm、40g、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、75:25~35:65の濃度勾配)によって実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.67(br s,3H),1.69(br s,3H),1.76(s,3H),2.85(s,3H),4.02(s,3H),4.03-4.09(m,1H),4.44(br dd,J=13.6,6.9Hz,1H),7.00(s,1H),7.31(d,J=0.6Hz,1H),7.32-7.39(m,2H),7.72(d,J=0.7Hz,1H),7.87-7.96(m,3H),8.57(s,1H),8.66(br t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.72分;C30H27F6N5O4についての質量計算値 635.2、m/z実測値 636.5[M+H]+;[α]D 20+22°(c0.300、DMF)。
(-)-N-{2-[3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-{2-[(メタンスルホニル)アミノ]プロパン-2-イル}ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 243
243(78mg、55%)を、手順Cに従って合成した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~99:1の濃度勾配)によって精製した、残渣をEtOHで共蒸発させ(3回)、50℃で真空下、5時間乾燥させた。第2の精製を、逆相(固定相:YMC-actus Triart C18 10μm 30×150mm、40g、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、75:25~35:65の濃度勾配)によって実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.78(br s,6H),2.85(s,3H),2.87(s,3H),4.02(s,3H),4.12(br dd,J=13.8,4.5Hz,1H),4.39(dd,J=13.3,6.0Hz,1H),7.06(br s,1H),7.32(d,J=1.0Hz,1H),7.33-7.40(m,2H),7.71(d,J=1.1Hz,1H),7.87-8.01(m,4H),8.70(t,J=5.8Hz,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.73分;C29H27F6N5O5Sについての質量計算値 671.2、m/z実測値 672.5[M+H]+;[α]D 20-21.72°(c0.29、DMF)。
243(78mg、55%)を、手順Cに従って合成した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~99:1の濃度勾配)によって精製した、残渣をEtOHで共蒸発させ(3回)、50℃で真空下、5時間乾燥させた。第2の精製を、逆相(固定相:YMC-actus Triart C18 10μm 30×150mm、40g、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、75:25~35:65の濃度勾配)によって実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.78(br s,6H),2.85(s,3H),2.87(s,3H),4.02(s,3H),4.12(br dd,J=13.8,4.5Hz,1H),4.39(dd,J=13.3,6.0Hz,1H),7.06(br s,1H),7.32(d,J=1.0Hz,1H),7.33-7.40(m,2H),7.71(d,J=1.1Hz,1H),7.87-8.01(m,4H),8.70(t,J=5.8Hz,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.73分;C29H27F6N5O5Sについての質量計算値 671.2、m/z実測値 672.5[M+H]+;[α]D 20-21.72°(c0.29、DMF)。
(+)-N-{2-[3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-{2-[(メタンスルホニル)アミノ]プロパン-2-イル}ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 244
244(74mg、52%)を、手順Cに従って合成した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~99:1の濃度勾配)によって精製した、残渣をEtOHで共蒸発させ(3回)、50℃で真空下、5時間乾燥させた。第2の精製を、逆相(固定相:YMC-actus Triart C18 10μm 30×150mm、40g、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、75:25~35:65の濃度勾配)によって実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.78(br s,6H),2.85(s,3H),2.87(s,3H),4.02(s,3H),4.08-4.16(m,1H),4.39(br dd,J=14.2,5.4Hz,1H),6.99-7.14(m,1H),7.32(d,J=1.0Hz,1H),7.34-7.40(m,2H),7.72(d,J=1.0Hz,1H),7.87-8.01(m,4H),8.64-8.75(m,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.73分;C29H27F6N5O5Sについての質量計算値 671.2、m/z実測値 672.5[M+H]+;[α]D 20+14.8°(c0.25、DMF)。
244(74mg、52%)を、手順Cに従って合成した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~99:1の濃度勾配)によって精製した、残渣をEtOHで共蒸発させ(3回)、50℃で真空下、5時間乾燥させた。第2の精製を、逆相(固定相:YMC-actus Triart C18 10μm 30×150mm、40g、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、75:25~35:65の濃度勾配)によって実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.78(br s,6H),2.85(s,3H),2.87(s,3H),4.02(s,3H),4.08-4.16(m,1H),4.39(br dd,J=14.2,5.4Hz,1H),6.99-7.14(m,1H),7.32(d,J=1.0Hz,1H),7.34-7.40(m,2H),7.72(d,J=1.0Hz,1H),7.87-8.01(m,4H),8.64-8.75(m,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.73分;C29H27F6N5O5Sについての質量計算値 671.2、m/z実測値 672.5[M+H]+;[α]D 20+14.8°(c0.25、DMF)。
(+)-N-{(2-シクロプロピル-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチルピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 245及び(-)-N-{(2-シクロプロピル-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-3-メチルピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 246
ラセミ生成物を、手順Aに従って合成し、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、70:30~20:80の濃度勾配)を介して精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.51(t,J=5.9Hz,1H),7.85(dd,J=7.5,5.7Hz,2H),7.75(s,1H),7.64(d,J=1.3Hz,1H),7.24-7.31(m,3H),5.91(s,1H),5.32(s,1H),4.12(dd,J=13.2,6.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.83(dd,J=13.4,5.3Hz,1H),2.91(s,3H),2.84(s,3H),1.67-1.75(m,1H),1.65(d,J=4.4Hz,3H),1.60(d,J=2.6Hz,3H),0.59-0.67(m,1H),0.37-0.47(m,1H),0.19-0.34(m,2H);LC-MS(方法B):Rt 1.08分;C31H32F2N4O4についての質量計算値 562.0、m/z実測値 563.0[M+H]+。次いで、異性体をSFC(固定相:Daicel Chiralpak IC 250g、5μm、移動相:ヘプタン/EtOH、60:40)によって分離し、245(88mg、18%)及び246(97mg、20%)を得た。
ラセミ生成物を、手順Aに従って合成し、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、70:30~20:80の濃度勾配)を介して精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.51(t,J=5.9Hz,1H),7.85(dd,J=7.5,5.7Hz,2H),7.75(s,1H),7.64(d,J=1.3Hz,1H),7.24-7.31(m,3H),5.91(s,1H),5.32(s,1H),4.12(dd,J=13.2,6.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.83(dd,J=13.4,5.3Hz,1H),2.91(s,3H),2.84(s,3H),1.67-1.75(m,1H),1.65(d,J=4.4Hz,3H),1.60(d,J=2.6Hz,3H),0.59-0.67(m,1H),0.37-0.47(m,1H),0.19-0.34(m,2H);LC-MS(方法B):Rt 1.08分;C31H32F2N4O4についての質量計算値 562.0、m/z実測値 563.0[M+H]+。次いで、異性体をSFC(固定相:Daicel Chiralpak IC 250g、5μm、移動相:ヘプタン/EtOH、60:40)によって分離し、245(88mg、18%)及び246(97mg、20%)を得た。
(-)-N-{2-[5-クロロ-3-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 247
247(108mg、88%)を、手順Cに従って合成した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~99:1の濃度勾配)によって精製した。残渣をEtOHで共蒸発させ(3回)、50℃真空下、3時間乾燥させた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.66(br s,6H),2.86(s,3H),4.00-4.10(m,4H),4.37(br dd,J=13.5,6.5Hz,1H),5.54(s,1H),6.93(s,1H),7.23-7.33(m,3H),7.54-7.61(m,2H),7.72(d,J=1.0Hz,1H),7.94(s,1H),8.72(t,J=6.1Hz,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.83分;C28H24ClF5N4O4についての質量計算値 610.1、m/z実測値 611.3[M+H]+;[α]D 20-44.56°(c0.285、DMF)。
247(108mg、88%)を、手順Cに従って合成した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~99:1の濃度勾配)によって精製した。残渣をEtOHで共蒸発させ(3回)、50℃真空下、3時間乾燥させた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.66(br s,6H),2.86(s,3H),4.00-4.10(m,4H),4.37(br dd,J=13.5,6.5Hz,1H),5.54(s,1H),6.93(s,1H),7.23-7.33(m,3H),7.54-7.61(m,2H),7.72(d,J=1.0Hz,1H),7.94(s,1H),8.72(t,J=6.1Hz,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.83分;C28H24ClF5N4O4についての質量計算値 610.1、m/z実測値 611.3[M+H]+;[α]D 20-44.56°(c0.285、DMF)。
(+)-N-{2-[5-クロロ-3-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 248
248(112mg、91%)を、手順Cに従って合成した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~99:1の濃度勾配)によって精製した。残渣をEtOHで共蒸発させ(3回)、50℃真空下、3時間乾燥させた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.66(br s,6H),2.86(s,3H),4.01-4.09(m,4H),4.32-4.42(m,1H),5.54(s,1H),6.93(s,1H),7.24-7.33(m,3H),7.53-7.62(m,2H),7.72(d,J=1.0Hz,1H),7.94(s,1H),8.72(t,J=6.0Hz,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.83分;C28H24ClF5N4O4についての質量計算値 610.1、m/z実測値 611.3[M+H]+;[α]D 20+45.69°(c0.267、DMF)。
248(112mg、91%)を、手順Cに従って合成した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、100:0~99:1の濃度勾配)によって精製した。残渣をEtOHで共蒸発させ(3回)、50℃真空下、3時間乾燥させた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.66(br s,6H),2.86(s,3H),4.01-4.09(m,4H),4.32-4.42(m,1H),5.54(s,1H),6.93(s,1H),7.24-7.33(m,3H),7.53-7.62(m,2H),7.72(d,J=1.0Hz,1H),7.94(s,1H),8.72(t,J=6.0Hz,1H);LC-MS(方法I):Rt=2.83分;C28H24ClF5N4O4についての質量計算値 610.1、m/z実測値 611.3[M+H]+;[α]D 20+45.69°(c0.267、DMF)。
(+)-N-{3,3-ジフルオロ-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 249及び(-)-N-{3,3-ジフルオロ-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 250
249(74mg、32%)及び250(78mg、33%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施し、ラセミ混合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.69(t,J=6.1Hz,1H),8.04(d,J=5.5Hz,1H),7.93(dd,J=7.6,5.6Hz,2H),7.82(s,1H),7.71(d,J=1.3Hz,1H),7.34(d,J=1.3Hz,1H),7.19-7.30(m,2H),6.66(t,J=54.8Hz,1H),6.56(s,1H),5.62(s,1H),3.96-4.11(m,4H),3.78-3.86(m,1H),2.86(s,3H),1.54(s,3H),1.45(s,3H);LC-MS(方法B):Rt 0.93分;C28H26F4N4O4についての質量計算値 558.0、m/z実測値 559.0[M+H]+。エナンチオマーを、SFC(固定相:Daicel Chiralpak IC 250g、5μm、移動相:ヘプタン/EtOH 86:14)によって分離して、249;[α]D 20+82.53(c0.261、DMF);及び250;[α]D 20-73.76°(c0.263、DMF)を得た。
249(74mg、32%)及び250(78mg、33%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施し、ラセミ混合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.69(t,J=6.1Hz,1H),8.04(d,J=5.5Hz,1H),7.93(dd,J=7.6,5.6Hz,2H),7.82(s,1H),7.71(d,J=1.3Hz,1H),7.34(d,J=1.3Hz,1H),7.19-7.30(m,2H),6.66(t,J=54.8Hz,1H),6.56(s,1H),5.62(s,1H),3.96-4.11(m,4H),3.78-3.86(m,1H),2.86(s,3H),1.54(s,3H),1.45(s,3H);LC-MS(方法B):Rt 0.93分;C28H26F4N4O4についての質量計算値 558.0、m/z実測値 559.0[M+H]+。エナンチオマーを、SFC(固定相:Daicel Chiralpak IC 250g、5μm、移動相:ヘプタン/EtOH 86:14)によって分離して、249;[α]D 20+82.53(c0.261、DMF);及び250;[α]D 20-73.76°(c0.263、DMF)を得た。
N-{(-)-2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 251
251(292mg、63%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、85:15~25:75の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.21(m,1H),0.27-0.35(m,1H),0.35-0.43(m,1H),0.53-0.62(m,1H),1.47-1.54(m,1H),1.56(s,3H),1.64(s,3H),2.87(s,3H),3.81-3.96(m,2H),4.07(s,3H),5.44(s,1H),5.57(s,1H),7.21-7.30(m,2H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.65-7.71(m,2H),7.74(d,J=1.3Hz,1H),7.91(s,1H),8.15(s,1H),8.66(t,J=5.8Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.00分;C30H30ClFN4O4についての質量計算値 564.0、m/z実測値 565.4[M+H]+;[α]D 20-5.13°(c0.526、DMF)。
251(292mg、63%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、85:15~25:75の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.21(m,1H),0.27-0.35(m,1H),0.35-0.43(m,1H),0.53-0.62(m,1H),1.47-1.54(m,1H),1.56(s,3H),1.64(s,3H),2.87(s,3H),3.81-3.96(m,2H),4.07(s,3H),5.44(s,1H),5.57(s,1H),7.21-7.30(m,2H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.65-7.71(m,2H),7.74(d,J=1.3Hz,1H),7.91(s,1H),8.15(s,1H),8.66(t,J=5.8Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.00分;C30H30ClFN4O4についての質量計算値 564.0、m/z実測値 565.4[M+H]+;[α]D 20-5.13°(c0.526、DMF)。
(-)-N-{2-シクロプロピル-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 252
252(288mg、73%)を、手順Bに従って合成した。反応物を、水を添加することによってクエンチし、混合物を数時間撹拌した。surnatantを除去した。得られた固形物を水中でトリチュレートし、濾別した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.12-0.21(m,1H),0.28-0.36(m,1H),0.37-0.46(m,1H),0.55-0.63(m,1H),1.48(s,3H),1.54(s,3H),1.56-1.62(m,1H),2.86(s,3H),3.86-3.98(m,2H),4.06(s,3H),5.43(s,1H),5.56(s,1H),7.27-7.35(m,2H),7.40(d,J=1.3Hz,1H),7.76(d,J=1.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.92-8.01(m,3H),8.64(t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt=1.00分;C30H30F2N4O4についての質量計算値 548.0、m/z実測値 549.3[M+H]+;[α]D 20-30.92°(c0.255、DMF)。
252(288mg、73%)を、手順Bに従って合成した。反応物を、水を添加することによってクエンチし、混合物を数時間撹拌した。surnatantを除去した。得られた固形物を水中でトリチュレートし、濾別した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.12-0.21(m,1H),0.28-0.36(m,1H),0.37-0.46(m,1H),0.55-0.63(m,1H),1.48(s,3H),1.54(s,3H),1.56-1.62(m,1H),2.86(s,3H),3.86-3.98(m,2H),4.06(s,3H),5.43(s,1H),5.56(s,1H),7.27-7.35(m,2H),7.40(d,J=1.3Hz,1H),7.76(d,J=1.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.92-8.01(m,3H),8.64(t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt=1.00分;C30H30F2N4O4についての質量計算値 548.0、m/z実測値 549.3[M+H]+;[α]D 20-30.92°(c0.255、DMF)。
(-)-N-[2-シクロプロピル-2-{5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-ピリジン-2-イル}-2-ヒドロキシエチル]-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 253
253(199mg、67%)を、手順Bに従って合成した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、99:1~95:5の濃度勾配)によって精製した。残渣を、DIPE中でトリチュレートした。固形物を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.13-0.22(m,1H),0.28-0.37(m,1H),0.38-0.48(m,1H),0.56-0.64(m,1H),1.48(s,3H),1.55(s,3H),1.58-1.65(m,1H),2.86(s,3H),3.87-3.98(m,2H),4.06(s,3H),5.45(s,1H),5.61(s,1H),7.39(d,J=1.6Hz,1H),7.77(d,J=1.6Hz,1H),7.84(d,J=8.5Hz,2H),7.92(s,1H),8.01(d,J=5.7Hz,1H),8.14(d,J=8.1Hz,2H),8.65(t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法H):Rt=2.08分;C31H30F4N4O4についての質量計算値 598.2、m/z実測値 599.4[M+H]+;[α]D 20-37.77°(c0.349、DMF)。
253(199mg、67%)を、手順Bに従って合成した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、99:1~95:5の濃度勾配)によって精製した。残渣を、DIPE中でトリチュレートした。固形物を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.13-0.22(m,1H),0.28-0.37(m,1H),0.38-0.48(m,1H),0.56-0.64(m,1H),1.48(s,3H),1.55(s,3H),1.58-1.65(m,1H),2.86(s,3H),3.87-3.98(m,2H),4.06(s,3H),5.45(s,1H),5.61(s,1H),7.39(d,J=1.6Hz,1H),7.77(d,J=1.6Hz,1H),7.84(d,J=8.5Hz,2H),7.92(s,1H),8.01(d,J=5.7Hz,1H),8.14(d,J=8.1Hz,2H),8.65(t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法H):Rt=2.08分;C31H30F4N4O4についての質量計算値 598.2、m/z実測値 599.4[M+H]+;[α]D 20-37.77°(c0.349、DMF)。
(-)-N-{2-シクロプロピル-2-[6-(4-シクロプロピルフェニル)-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 254
254(129mg、43%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、60:40~20:80の濃度勾配)を介して実施した。第2の精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、50:50~10:90の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.66(t,J=5.8Hz,1H),7.90(d,J=5.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(dd,J=8.1,1.3Hz,2H),7.76(d,J=1.3Hz,1H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.12-7.17(m,2H),5.54(s,1H),5.42(s,1H),4.05(s,3H),3.84-3.96(m,2H),2.87(s,3H),1.91-2.00(m,1H),1.55-1.61(m,1H),1.54(s,3H),1.48(s,3H),0.96-1.03(m,2H),0.66-0.71(m,2H),0.54-0.61(m,1H),0.36-0.45(m,1H),0.27-0.35(m,1H),0.12-0.21(m,1H);LCMS(方法B):Rt 1.13分;C33H35FN4O4についての質量計算値 570.0、m/z実測値 571[M+H]+;[α]D 20-34.45°(c0.508、DMF)。
254(129mg、43%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、60:40~20:80の濃度勾配)を介して実施した。第2の精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、50:50~10:90の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.66(t,J=5.8Hz,1H),7.90(d,J=5.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(dd,J=8.1,1.3Hz,2H),7.76(d,J=1.3Hz,1H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.12-7.17(m,2H),5.54(s,1H),5.42(s,1H),4.05(s,3H),3.84-3.96(m,2H),2.87(s,3H),1.91-2.00(m,1H),1.55-1.61(m,1H),1.54(s,3H),1.48(s,3H),0.96-1.03(m,2H),0.66-0.71(m,2H),0.54-0.61(m,1H),0.36-0.45(m,1H),0.27-0.35(m,1H),0.12-0.21(m,1H);LCMS(方法B):Rt 1.13分;C33H35FN4O4についての質量計算値 570.0、m/z実測値 571[M+H]+;[α]D 20-34.45°(c0.508、DMF)。
(-)-N-{2-シクロプロピル-2-[5-フルオロ-6-(3-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 255
255(75mg、25%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、60:40~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.66(t,J=5.8Hz,1H),7.98(d,J=5.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.69-7.80(m,3H),7.48-7.56(m,1H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.29(td,J=8.6,2.0Hz,1H),5.64(s,1H),5.51(s,1H),4.05(s,3H),3.94-4.01(m,1H),3.84-3.91(m,1H),2.86(s,3H),1.55-1.63(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.54-0.64(m,1H),0.37-0.48(m,1H),0.28-0.36(m,1H),0.12-0.23(m,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.03分;C30H30F2N4O4についての質量計算値 548.0、m/z実測値 549.0[M+H]+;[α]D 20-34.36°(c0.521、DMF)。
255(75mg、25%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、60:40~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.66(t,J=5.8Hz,1H),7.98(d,J=5.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.69-7.80(m,3H),7.48-7.56(m,1H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.29(td,J=8.6,2.0Hz,1H),5.64(s,1H),5.51(s,1H),4.05(s,3H),3.94-4.01(m,1H),3.84-3.91(m,1H),2.86(s,3H),1.55-1.63(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.54-0.64(m,1H),0.37-0.48(m,1H),0.28-0.36(m,1H),0.12-0.23(m,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.03分;C30H30F2N4O4についての質量計算値 548.0、m/z実測値 549.0[M+H]+;[α]D 20-34.36°(c0.521、DMF)。
(-)-N-{2-シクロプロピル-2-[6-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 256
256(163mg、58%)を、手順Bに従って合成した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、99:1~95:5の濃度勾配)によって精製した。残渣をDIPE及びCH3CN(1:1)から結晶化させ、濾過により収集し、真空下で乾燥させた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.12-0.22(m,1H),0.27-0.35(m,1H),0.38-0.46(m,1H),0.56-0.64(m,1H),1.47(s,3H),1.54(s,3H),1.55-1.62(m,1H),2.86(s,3H),3.88(dd,J=13.4,5.7Hz,1H),3.98(dd,J=13.4,6.5Hz,1H),4.06(s,3H),5.45(s,1H),5.58(s,1H),7.39(d,J=1.2Hz,1H),7.54(dt,J=10.6,8.5Hz,1H),7.76(d,J=1.2Hz,1H),7.77-7.83(m,1H),7.92(s,1H),7.94-8.01(m,2H),8.63(t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法H):Rt=1.91分;C30H29F3N4O4についての質量計算値 566.2、m/z実測値 567.4[M+H]+;[α]D 20-40.47°(c0.551、DMF)。
256(163mg、58%)を、手順Bに従って合成した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH、99:1~95:5の濃度勾配)によって精製した。残渣をDIPE及びCH3CN(1:1)から結晶化させ、濾過により収集し、真空下で乾燥させた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.12-0.22(m,1H),0.27-0.35(m,1H),0.38-0.46(m,1H),0.56-0.64(m,1H),1.47(s,3H),1.54(s,3H),1.55-1.62(m,1H),2.86(s,3H),3.88(dd,J=13.4,5.7Hz,1H),3.98(dd,J=13.4,6.5Hz,1H),4.06(s,3H),5.45(s,1H),5.58(s,1H),7.39(d,J=1.2Hz,1H),7.54(dt,J=10.6,8.5Hz,1H),7.76(d,J=1.2Hz,1H),7.77-7.83(m,1H),7.92(s,1H),7.94-8.01(m,2H),8.63(t,J=5.9Hz,1H);LC-MS(方法H):Rt=1.91分;C30H29F3N4O4についての質量計算値 566.2、m/z実測値 567.4[M+H]+;[α]D 20-40.47°(c0.551、DMF)。
N-{(-)-2-シクロプロピル-2-[3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 257
257(50mg、65%)を、手順Bに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、70:30~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.55(dd,J=6.9,5.2Hz,1H),7.81-7.87(m,2H),7.78(s,1H),7.62(d,J=1.5Hz,1H),7.25-7.32(m,2H),7.24(d,J=1.5Hz,1H),5.57(s,1H),5.32(s,1H),4.20(dd,J=13.3,7.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.63(dd,J=13.5,4.7Hz,1H),2.84(s,3H),1.65-1.73(m,1H),1.63(s,6H),0.65-0.74(m,1H),0.41-0.50(m,1H),0.20-0.34(m,2H);LC-MS(方法B):Rt=1.03分;C30H29F3N4O4についての質量計算値 566.0、m/z実測値 567.0[M+H]+。
257(50mg、65%)を、手順Bに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、70:30~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.55(dd,J=6.9,5.2Hz,1H),7.81-7.87(m,2H),7.78(s,1H),7.62(d,J=1.5Hz,1H),7.25-7.32(m,2H),7.24(d,J=1.5Hz,1H),5.57(s,1H),5.32(s,1H),4.20(dd,J=13.3,7.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.63(dd,J=13.5,4.7Hz,1H),2.84(s,3H),1.65-1.73(m,1H),1.63(s,6H),0.65-0.74(m,1H),0.41-0.50(m,1H),0.20-0.34(m,2H);LC-MS(方法B):Rt=1.03分;C30H29F3N4O4についての質量計算値 566.0、m/z実測値 567.0[M+H]+。
N-{(-)-2-シクロプロピル-2-[3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 258
258(60mg、78%)を、手順Bに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、50:50~10:90の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.55(t,J=1.0Hz,1H),7.84(dd,J=7.5,5.5Hz,2H),7.78(s,1H),7.62(d,J=1.3Hz,1H),7.25-7.33(m,2H),7.24(d,J=1.1Hz,1H),5.57(br s,1H),5.32(s,1H),4.15-4.25(m,1H),3.97(s,3H),3.54-3.68(m,1H),2.83(s,3H),1.66-1.73(m,1H),1.63(s,6H),0.66-0.77(m,1H),0.40-0.50(m,1H),0.18-0.34(m,2H);LC-MS(方法B):Rt=1.02分;C30H29F3N4O4についての質量計算値 566.0、m/z実測値 567.0[M+H]+;[α]D 20-14.2°(c0.65、DMF)。
258(60mg、78%)を、手順Bに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、50:50~10:90の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.55(t,J=1.0Hz,1H),7.84(dd,J=7.5,5.5Hz,2H),7.78(s,1H),7.62(d,J=1.3Hz,1H),7.25-7.33(m,2H),7.24(d,J=1.1Hz,1H),5.57(br s,1H),5.32(s,1H),4.15-4.25(m,1H),3.97(s,3H),3.54-3.68(m,1H),2.83(s,3H),1.66-1.73(m,1H),1.63(s,6H),0.66-0.77(m,1H),0.40-0.50(m,1H),0.18-0.34(m,2H);LC-MS(方法B):Rt=1.02分;C30H29F3N4O4についての質量計算値 566.0、m/z実測値 567.0[M+H]+;[α]D 20-14.2°(c0.65、DMF)。
(-)-N-{2-シクロプロピル-2-[6-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 259
259(117mg、50%)を、手順Aに従って合成し、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、60:40~20:80の濃度勾配)によって精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.79(t,J=5.9Hz,1H),8.16-8.25(m,2H),7.97(d,J=1.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.88(d,J=1.1Hz,1H),7.77(d,J=1.3Hz,1H),7.37(d,J=1.3Hz,1H),7.30-7.36(m,2H),7.22(s,1H),5.37(s,1H),4.32(dd,J=14.0,6.5Hz,1H),4.14(dd,J=13.9,5.3Hz,1H),4.03(s,3H),2.85(s,3H),1.45(s,6H);LC-MS(方法B):Rt=0.99分;C28H26F4N4O4についての質量計算値 558.0、m/z実測値 559.0[M+H]+;[α]D 20-81.9°(c0.525、DMF)。
259(117mg、50%)を、手順Aに従って合成し、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、60:40~20:80の濃度勾配)によって精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.79(t,J=5.9Hz,1H),8.16-8.25(m,2H),7.97(d,J=1.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.88(d,J=1.1Hz,1H),7.77(d,J=1.3Hz,1H),7.37(d,J=1.3Hz,1H),7.30-7.36(m,2H),7.22(s,1H),5.37(s,1H),4.32(dd,J=14.0,6.5Hz,1H),4.14(dd,J=13.9,5.3Hz,1H),4.03(s,3H),2.85(s,3H),1.45(s,6H);LC-MS(方法B):Rt=0.99分;C28H26F4N4O4についての質量計算値 558.0、m/z実測値 559.0[M+H]+;[α]D 20-81.9°(c0.525、DMF)。
(-)-N-{2-シクロプロピル-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-8-(ジフルオロメトキシ)-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 260
260(99mg、59%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、85:15~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.21(m,1H),0.26-0.44(m,2H),0.53-0.63(m,1H),1.48(s,3H),1.54(s,3H),1.50-1.61(m,2H),2.92(s,3H),3.92(d,J=5.9Hz,2H),5.40(s,1H),5.56(s,1H),7.27-7.34(m,2H),7.60(t,J=73.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.97(br dd,J=7.5,5.7Hz,2H),8.05(s,1H),8.17(d,J=1.5Hz,1H),8.73(t,J=6.1Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.07分;C30H28F4N4O4についての質量計算値 584.0、m/z実測値 585.3[M+H]+;[α]D 20-25.75°(c0.268、DMF)。
260(99mg、59%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、85:15~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.21(m,1H),0.26-0.44(m,2H),0.53-0.63(m,1H),1.48(s,3H),1.54(s,3H),1.50-1.61(m,2H),2.92(s,3H),3.92(d,J=5.9Hz,2H),5.40(s,1H),5.56(s,1H),7.27-7.34(m,2H),7.60(t,J=73.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.97(br dd,J=7.5,5.7Hz,2H),8.05(s,1H),8.17(d,J=1.5Hz,1H),8.73(t,J=6.1Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.07分;C30H28F4N4O4についての質量計算値 584.0、m/z実測値 585.3[M+H]+;[α]D 20-25.75°(c0.268、DMF)。
(-)-N-{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-3-メチル-8-(トリフルオロメトキシ)シンノリン-6-カルボキサミド 261
261(111mg、67%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.57(s,3H),1.64(s,3H),2.95(s,3H),4.07-4.25(m,2H),5.67(s,1H),7.22-7.32(m,3H),7.64-7.72(m,2H),7.99(d,J=1.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.32(s,1H),8.36(d,J=1.5Hz,1H),8.92(t,J=5.6Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.17分;C28H22ClF7N4O4についての質量計算値 646.0、m/z実測値 647.0[M+H]+;[α]D 20-25.75°(c0.268、DMF)。
261(111mg、67%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.57(s,3H),1.64(s,3H),2.95(s,3H),4.07-4.25(m,2H),5.67(s,1H),7.22-7.32(m,3H),7.64-7.72(m,2H),7.99(d,J=1.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.32(s,1H),8.36(d,J=1.5Hz,1H),8.92(t,J=5.6Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.17分;C28H22ClF7N4O4についての質量計算値 646.0、m/z実測値 647.0[M+H]+;[α]D 20-25.75°(c0.268、DMF)。
(-)-8-(シクロプロピルオキシ)-N-{2-[3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 262
262(96mg、61%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.77-0.83(m,2H),0.83-0.89(m,2H),1.62(s,6H),2.84(s,3H),4.02-4.13(m,2H),4.40(br dd,J=13.8,6.1Hz,1H),5.61(s,1H),7.04(s,1H),7.31-7.38(m,2H),7.61(d,J=1.5Hz,1H),7.74(d,J=1.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.92(dd,J=7.5,5.5Hz,2H),8.70(br t,J=5.7Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.04分;C30H26F6N4O4についての質量計算値 620.2、m/z実測値 621.3[M+H]+;[α]D 20-27.61°(c0.268、DMF)。
262(96mg、61%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.77-0.83(m,2H),0.83-0.89(m,2H),1.62(s,6H),2.84(s,3H),4.02-4.13(m,2H),4.40(br dd,J=13.8,6.1Hz,1H),5.61(s,1H),7.04(s,1H),7.31-7.38(m,2H),7.61(d,J=1.5Hz,1H),7.74(d,J=1.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.92(dd,J=7.5,5.5Hz,2H),8.70(br t,J=5.7Hz,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.04分;C30H26F6N4O4についての質量計算値 620.2、m/z実測値 621.3[M+H]+;[α]D 20-27.61°(c0.268、DMF)。
(-)-N-{2-[5-クロロ-3-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-(シクロプロピルオキシ)-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 263
263(123mg、79%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.78-0.93(m,4H),1.67(br s,6H),2.86(s,3H),4.01-4.15(m,2H),4.38(br dd,J=13.8,6.3Hz,1H),5.53(s,1H),6.93(s,1H),7.22-7.31(m,2H),7.54-7.61(m,2H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.74(d,J=1.5Hz,1H),7.92(s,1H),8.70(br t,J=5.8Hz,1H);LC-MS(方法G):Rt 2.04分;C30H26ClF5N4O4についての質量計算値 636.2、m/z実測値 637.2[M+H]+;[α]D 20-50.1°(c0.256、DMF)。
263(123mg、79%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.78-0.93(m,4H),1.67(br s,6H),2.86(s,3H),4.01-4.15(m,2H),4.38(br dd,J=13.8,6.3Hz,1H),5.53(s,1H),6.93(s,1H),7.22-7.31(m,2H),7.54-7.61(m,2H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.74(d,J=1.5Hz,1H),7.92(s,1H),8.70(br t,J=5.8Hz,1H);LC-MS(方法G):Rt 2.04分;C30H26ClF5N4O4についての質量計算値 636.2、m/z実測値 637.2[M+H]+;[α]D 20-50.1°(c0.256、DMF)。
(-)-N-{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル}-8-(シクロプロピルオキシ)-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 264
266(101mg、62%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18、100A、5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.20(m,1H),0.24-0.34(m,1H),0.34-0.44(m,1H),0.52-0.62(m,1H),0.71-0.80(m,2H),0.81-0.91(m,2H),1.44-1.53(m,1H),1.57(s,3H),1.64(s,3H),2.48(s,3H),3.84(dd,J=13.5,5.3Hz,1H),3.93(dd,J=13.4,6.4Hz,1H),3.98-4.05(m,1H),5.55(s,1H),7.20-7.32(m,2H),7.65-7.73(m,3H),7.74(d,J=1.5Hz,1H),7.98-8.02(m,1H),8.15(s,1H),8.55(t,J=5.9Hz,1H),8.75(d,J=2.2Hz,1H); LC-MS(方法F):Rt=2.55分;C32H32ClFN4O4についての質量計算値 590.0、m/z実測値 590.4[M+H]+;[α]D 20-85.6°(c0.253、DMF)。
266(101mg、62%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18、100A、5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.10-0.20(m,1H),0.24-0.34(m,1H),0.34-0.44(m,1H),0.52-0.62(m,1H),0.71-0.80(m,2H),0.81-0.91(m,2H),1.44-1.53(m,1H),1.57(s,3H),1.64(s,3H),2.48(s,3H),3.84(dd,J=13.5,5.3Hz,1H),3.93(dd,J=13.4,6.4Hz,1H),3.98-4.05(m,1H),5.55(s,1H),7.20-7.32(m,2H),7.65-7.73(m,3H),7.74(d,J=1.5Hz,1H),7.98-8.02(m,1H),8.15(s,1H),8.55(t,J=5.9Hz,1H),8.75(d,J=2.2Hz,1H); LC-MS(方法F):Rt=2.55分;C32H32ClFN4O4についての質量計算値 590.0、m/z実測値 590.4[M+H]+;[α]D 20-85.6°(c0.253、DMF)。
(-)-N-{2-シクロプロピル-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-8-(シクロプロピルオキシ)-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 265
265(125mg、76%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm -0.06-0.05(m,1H),0.09-0.18(m,1H),0.19-0.30(m,1H),0.37-0.47(m,1H),0.61-0.78(m,4H),1.30(s,3H),1.36(s,3H),1.38-1.44(m,1H),2.68(s,3H),3.68-3.83(m,2H),3.91-3.98(m,1H),5.25(s,1H),5.38(s,1H),7.08-7.18(m,2H),7.53(d,J=1.5Hz,1H),7.59(d,J=1.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.74-7.85(m,3H),8.44(t,J=5.8Hz,1H);LC-MS(方法G):Rt 2.02分;C32H32F2N4O4についての質量計算値 574.2、m/z実測値 575.2[M+H]+;[α]D 20-32.75°(c0.256、DMF)。
265(125mg、76%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm -0.06-0.05(m,1H),0.09-0.18(m,1H),0.19-0.30(m,1H),0.37-0.47(m,1H),0.61-0.78(m,4H),1.30(s,3H),1.36(s,3H),1.38-1.44(m,1H),2.68(s,3H),3.68-3.83(m,2H),3.91-3.98(m,1H),5.25(s,1H),5.38(s,1H),7.08-7.18(m,2H),7.53(d,J=1.5Hz,1H),7.59(d,J=1.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.74-7.85(m,3H),8.44(t,J=5.8Hz,1H);LC-MS(方法G):Rt 2.02分;C32H32F2N4O4についての質量計算値 574.2、m/z実測値 575.2[M+H]+;[α]D 20-32.75°(c0.256、DMF)。
(-)-3-(ジフルオロメチル)-8-メトキシ-N-{3,3,3-トリフルオロ-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシプロピル}シンノリン-6-カルボキサミド 266
266(142mg、87%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、70:30~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.83(t,J=5.9Hz,1H),8.54(s,1H),8.12(d,J=5.3Hz,1H),8.03(d,J=1.5Hz,1H),7.99(dd,J=7.6,5.6Hz,2H),7.60(d,J=1.1Hz,1H),7.55(t,J=54.4Hz,1H),7.30-7.38(m,2H),7.28(s,1H),5.67(s,1H),4.25-4.31(m,1H),4.16(dd,J=13.9,5.7Hz,1H),4.11(s,3H),1.55(s,3H),1.48(s,3H);LC-MS(方法B):Rt 1.09分;C28H23F7N4O4についての質量計算値 612.0、m/z実測値 613.0[M+H]+;[α]D 20-82.05°(c0.254、DMF)。
266(142mg、87%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、70:30~0:100の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.83(t,J=5.9Hz,1H),8.54(s,1H),8.12(d,J=5.3Hz,1H),8.03(d,J=1.5Hz,1H),7.99(dd,J=7.6,5.6Hz,2H),7.60(d,J=1.1Hz,1H),7.55(t,J=54.4Hz,1H),7.30-7.38(m,2H),7.28(s,1H),5.67(s,1H),4.25-4.31(m,1H),4.16(dd,J=13.9,5.7Hz,1H),4.11(s,3H),1.55(s,3H),1.48(s,3H);LC-MS(方法B):Rt 1.09分;C28H23F7N4O4についての質量計算値 612.0、m/z実測値 613.0[M+H]+;[α]D 20-82.05°(c0.254、DMF)。
(-)-N-{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-3-(ジフルオロメチル)-8-メトキシシンノリン-6-カルボキサミド 267
267(137mg、86%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,81℃)δ ppm 8.58(br t,J=5.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.31(s,1H),7.96(d,J=1.3Hz,1H),7.64-7.69(m,2H),7.57(d,J=1.3Hz,1H),7.48(t,J=54.5Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),6.94-7.10(m,1H),4.26(dd,J=14.2,6.5Hz,1H),4.13(s,3H),4.07-4.12(m,1H),1.65(s,3H),1.60(s,3H);LC-MS(方法E):Rt 2.13分;C28H23ClF6N4O4についての質量計算値 628.0、m/z実測値 629.0[M+H]+;[α]D 20-46.74°(c0.261、DMF)。
267(137mg、86%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,81℃)δ ppm 8.58(br t,J=5.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.31(s,1H),7.96(d,J=1.3Hz,1H),7.64-7.69(m,2H),7.57(d,J=1.3Hz,1H),7.48(t,J=54.5Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),6.94-7.10(m,1H),4.26(dd,J=14.2,6.5Hz,1H),4.13(s,3H),4.07-4.12(m,1H),1.65(s,3H),1.60(s,3H);LC-MS(方法E):Rt 2.13分;C28H23ClF6N4O4についての質量計算値 628.0、m/z実測値 629.0[M+H]+;[α]D 20-46.74°(c0.261、DMF)。
N-{(-)-2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル}-3-(ジフルオロメチル)-8-メトキシシンノリン-6-カルボキサミド 268
268(121mg、72%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.71(t,J=5.9Hz,1H),8.54(s,1H),8.15(s,1H),8.00(d,J=1.3Hz,1H),7.65-7.71(m,2H),7.60(d,J=1.3Hz,1H),7.56(t,J=54.4Hz,1H),7.20-7.27(m,2H),5.59(s,1H),5.41(s,1H),4.13(s,3H),3.84-3.96(m,2H),1.64(s,3H),1.56(s,3H),1.49-1.55(m,1H),0.55-0.63(m,1H),0.36-0.45(m,1H),0.28-0.36(m,1H),0.12-0.21(m,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.10分;C30H28ClF3N4O4についての質量計算値 600.0、m/z実測値 601.0[M+H]+;[α]D 20-42.93°(c0.410、DMF)。
268(121mg、72%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.71(t,J=5.9Hz,1H),8.54(s,1H),8.15(s,1H),8.00(d,J=1.3Hz,1H),7.65-7.71(m,2H),7.60(d,J=1.3Hz,1H),7.56(t,J=54.4Hz,1H),7.20-7.27(m,2H),5.59(s,1H),5.41(s,1H),4.13(s,3H),3.84-3.96(m,2H),1.64(s,3H),1.56(s,3H),1.49-1.55(m,1H),0.55-0.63(m,1H),0.36-0.45(m,1H),0.28-0.36(m,1H),0.12-0.21(m,1H);LC-MS(方法B):Rt 1.10分;C30H28ClF3N4O4についての質量計算値 600.0、m/z実測値 601.0[M+H]+;[α]D 20-42.93°(c0.410、DMF)。
(-)-N-{2-シクロプロピル-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-3-(ジフルオロメチル)-8-メトキシシンノリン-6-カルボキサミド 269
269(121mg、72%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.71(t,J=5.9Hz,1H),8.53(s,1H),8.02(d,J=1.1Hz,1H),7.93-8.00(m,3H),7.60(d,J=1.1Hz,1H),7.55(t,J=54.4Hz,1H),7.26-7.33(m,2H),5.58(s,1H),5.42(s,1H),4.11(s,3H),3.89-3.98(m,2H),1.56-1.63(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.56-0.64(m,1H),0.38-0.46(m,1H),0.28-0.36(m,1H),0.13-0.22(m,1H);LC-MS(方法E):Rt 2.08分;C30H28F4N4O4についての質量計算値 584.0、m/z実測値 585.0[M+H]+;[α]D 20-24.46°(c0.254、DMF)。
269(121mg、72%)を、手順Aに従って合成した。精製を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3CN、80:20~20:80の濃度勾配)を介して実施した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.71(t,J=5.9Hz,1H),8.53(s,1H),8.02(d,J=1.1Hz,1H),7.93-8.00(m,3H),7.60(d,J=1.1Hz,1H),7.55(t,J=54.4Hz,1H),7.26-7.33(m,2H),5.58(s,1H),5.42(s,1H),4.11(s,3H),3.89-3.98(m,2H),1.56-1.63(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.56-0.64(m,1H),0.38-0.46(m,1H),0.28-0.36(m,1H),0.13-0.22(m,1H);LC-MS(方法E):Rt 2.08分;C30H28F4N4O4についての質量計算値 584.0、m/z実測値 585.0[M+H]+;[α]D 20-24.46°(c0.254、DMF)。
(-)-N-{2-シクロプロピル-2-[6-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-3-(ジフルオロメチル)-8-メトキシシンノリン-6-カルボキサミド 270
270(153mg、51%)を、手順Bに従って合成した。沈殿物をCH2I2中に溶解し、水(2回)で洗浄した。有機層を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、DIPE及びCH3CN(5:1)から結晶化させて、濾過により収集し、真空下で乾燥させた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.68(t,J=6.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.02(d,J=1.2Hz,1H),7.92-8.00(m,2H),7.77-7.83(m,1H),7.60(d,J=1.2Hz,1H),7.48-7.56(m,1H),7.55(t,J=54.3Hz,1H),5.59(s,1H),5.41(s,1H),4.11(s,3H),3.96-4.02(m,1H),3.86-3.93(m,1H),1.56-1.64(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.58-0.65(m,1H),0.39-0.47(m,1H),0.28-0.37(m,1H),0.14-0.22(m,1H);LC-MS(方法H):Rt 2.06分;C30H27F5N4O4についての質量計算値 602.2、m/z実測値 603.2[M+H]+;[α]D 20-34.65°(c0.329、DMF)。
270(153mg、51%)を、手順Bに従って合成した。沈殿物をCH2I2中に溶解し、水(2回)で洗浄した。有機層を乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、DIPE及びCH3CN(5:1)から結晶化させて、濾過により収集し、真空下で乾燥させた。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.68(t,J=6.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.02(d,J=1.2Hz,1H),7.92-8.00(m,2H),7.77-7.83(m,1H),7.60(d,J=1.2Hz,1H),7.48-7.56(m,1H),7.55(t,J=54.3Hz,1H),5.59(s,1H),5.41(s,1H),4.11(s,3H),3.96-4.02(m,1H),3.86-3.93(m,1H),1.56-1.64(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.58-0.65(m,1H),0.39-0.47(m,1H),0.28-0.37(m,1H),0.14-0.22(m,1H);LC-MS(方法H):Rt 2.06分;C30H27F5N4O4についての質量計算値 602.2、m/z実測値 603.2[M+H]+;[α]D 20-34.65°(c0.329、DMF)。
3-シクロプロピル-N-{(-)-2-シクロプロピル-2-[5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]-2-ヒドロキシエチル}-8-メトキシシンノリン-6-カルボキサミド 271
271(270mg、16%)を、手順Aに従って合成した。反応物を、氷及び水でクエンチし、混合物を15分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄した。残留分画をEtOAc中に溶解させ、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過より除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAcから結晶化させ、沈殿物を濾過により収集し、EtOAcで洗浄し、65℃にて真空下で乾燥させた。生成物を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、90:10~20:80の濃度勾配)を介して精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.62(t,J=6.1Hz,1H),7.98(dd,J=7.5,5.5Hz,2H),7.94(d,J=5.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.74(d,J=1.3Hz,1H),7.35(d,J=1.5Hz,1H),7.27-7.34(m,2H),5.56(s,1H),5.44(s,1H),4.04(s,3H),3.86-3.98(m,2H),1.55-1.61(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),1.14-1.24(m,5H),0.53-0.63(m,1H),0.36-0.45(m,1H),0.25-0.35(m,1H),0.11-0.21(m,1H);[α]D 20-32.40°(c 0.250,DMF).
271(270mg、16%)を、手順Aに従って合成した。反応物を、氷及び水でクエンチし、混合物を15分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄した。残留分画をEtOAc中に溶解させ、乾燥させた(MgSO4)。固形物を濾過より除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAcから結晶化させ、沈殿物を濾過により収集し、EtOAcで洗浄し、65℃にて真空下で乾燥させた。生成物を、逆相HPLC(固定相:Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)、移動相:NH4HCO3(H2O中0.25%)/CH3OH、90:10~20:80の濃度勾配)を介して精製した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.62(t,J=6.1Hz,1H),7.98(dd,J=7.5,5.5Hz,2H),7.94(d,J=5.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.74(d,J=1.3Hz,1H),7.35(d,J=1.5Hz,1H),7.27-7.34(m,2H),5.56(s,1H),5.44(s,1H),4.04(s,3H),3.86-3.98(m,2H),1.55-1.61(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),1.14-1.24(m,5H),0.53-0.63(m,1H),0.36-0.45(m,1H),0.25-0.35(m,1H),0.11-0.21(m,1H);[α]D 20-32.40°(c 0.250,DMF).
以下の化合物273~336を、前述の例に記載されたものと類似の方法を使用して調製した。
(-)-2-フルオロ-8-メトキシ-3-メチル-n-(3,3,3-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)キノリン-6-カルボキサミド 273
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(t,J=5.72Hz,1H),8.31(d,J=9.90Hz,1H),8.12(d,J=5.50Hz,1H),8.00(dd,J=5.61,7.59Hz,2H),7.87(d,J=1.54Hz,1H),7.43(d,J=1.32Hz,1H),7.38-7.42(m,1H),7.27-7.38(m,2H),5.66(s,1H),4.05-4.30(m,2H),3.95(s,3H),2.40(s,3H),1.55(s,3H),1.49(s,3H)
LC-MS(RT:1.17、MW=594[M+H]+、方法L)
OR=-84.86°(589nm、c0.185w/v%、DMF,20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(t,J=5.72Hz,1H),8.31(d,J=9.90Hz,1H),8.12(d,J=5.50Hz,1H),8.00(dd,J=5.61,7.59Hz,2H),7.87(d,J=1.54Hz,1H),7.43(d,J=1.32Hz,1H),7.38-7.42(m,1H),7.27-7.38(m,2H),5.66(s,1H),4.05-4.30(m,2H),3.95(s,3H),2.40(s,3H),1.55(s,3H),1.49(s,3H)
LC-MS(RT:1.17、MW=594[M+H]+、方法L)
OR=-84.86°(589nm、c0.185w/v%、DMF,20℃)
(-)-8-メトキシ-3-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)シンノリン-6-カルボキサミド 274
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.53(s,6H)2.86(s,3H)4.06(s,3H)4.13-4.31(m,2H)5.71(s,1H)7.33(s,1H)7.39(d,J=1.32Hz,1H)7.78(d,J=1.54Hz,1H)7.88(d,J=8.36Hz,2H)7.95(s,1H)8.15(d,J=8.14Hz,2H)8.20(d,J=5.50Hz,1H)8.78(t,J=6.05Hz,1H)
LC-MS(RT:1.13、MW=626[M+H]+、方法L)
OR=-114.73°(589nm、c0.2545w/v%、DMF、20℃)
119.14℃(DSC:10℃/分で30℃~400℃、50mlのN2)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.53(s,6H)2.86(s,3H)4.06(s,3H)4.13-4.31(m,2H)5.71(s,1H)7.33(s,1H)7.39(d,J=1.32Hz,1H)7.78(d,J=1.54Hz,1H)7.88(d,J=8.36Hz,2H)7.95(s,1H)8.15(d,J=8.14Hz,2H)8.20(d,J=5.50Hz,1H)8.78(t,J=6.05Hz,1H)
LC-MS(RT:1.13、MW=626[M+H]+、方法L)
OR=-114.73°(589nm、c0.2545w/v%、DMF、20℃)
119.14℃(DSC:10℃/分で30℃~400℃、50mlのN2)
(+)-N-(2-シクロプロピル-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 275(化合物252のエナンチオマー)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(t,J=6.10Hz,1H),7.95-8.00(m,2H),7.94(d,J=5.70Hz,1H),7.89(s,1H),7.76(d,J=1.22Hz,1H),7.39(d,J=1.22Hz,1H),7.28-7.36(m,2H),5.56(s,1H),5.45(s,1H),4.06(s,3H),3.87-3.97(m,2H),2.86(s,3H),1.55-1.61(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.55-0.62(m,1H),0.27-0.45(m,2H),0.12-0.20(m,1H)
LC-MS(RT:1.06、MW=549[M+H]+、方法L)
OR=+29.89°(589nm、c0.261w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(t,J=6.10Hz,1H),7.95-8.00(m,2H),7.94(d,J=5.70Hz,1H),7.89(s,1H),7.76(d,J=1.22Hz,1H),7.39(d,J=1.22Hz,1H),7.28-7.36(m,2H),5.56(s,1H),5.45(s,1H),4.06(s,3H),3.87-3.97(m,2H),2.86(s,3H),1.55-1.61(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.55-0.62(m,1H),0.27-0.45(m,2H),0.12-0.20(m,1H)
LC-MS(RT:1.06、MW=549[M+H]+、方法L)
OR=+29.89°(589nm、c0.261w/v%、DMF、20℃)
(-)-N-{2-[5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-{2-[(メタンスルホニル)アミノ]プロパン-2-イル}ピリジン-2-イル]-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル}-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 276(233のエナンチオマー)
LC-MS(RT:2.69、MW=670[M+H]+、方法:方法I)
OR=-54.81°(589nm,c0.27w/v%,DMF、20℃)
LC-MS(RT:2.69、MW=670[M+H]+、方法:方法I)
OR=-54.81°(589nm,c0.27w/v%,DMF、20℃)
(-)-N-(2-(5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロピル)-8-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)シンノリン-6-カルボキサミド 277
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.98-9.12(m,1H),8.87(s,1H),8.33(s,1H),8.07(d,J=1.54Hz,1H),7.65-7.77(m,3H),7.48-7.64(m,1H),7.15-7.37(m,2H),5.68(s,1H),4.15(s,3H),4.08-4.30(m,2H),1.64(s,3H),1.56(s,3H)
LC-MS(RT:1.15、MW=647[M+H]+、方法L)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.98-9.12(m,1H),8.87(s,1H),8.33(s,1H),8.07(d,J=1.54Hz,1H),7.65-7.77(m,3H),7.48-7.64(m,1H),7.15-7.37(m,2H),5.68(s,1H),4.15(s,3H),4.08-4.30(m,2H),1.64(s,3H),1.56(s,3H)
LC-MS(RT:1.15、MW=647[M+H]+、方法L)
(-)-N-(2-(6-(4-クロロフェニル)-5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 278
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(t,J=5.94Hz,1H),7.91-8.00(m,3H),7.88(s,1H),7.75(d,J=1.32Hz,1H),7.54(d,J=7.65Hz,2H),7.39(d,J=1.32Hz,1H),5.58(s,1H),5.44(s,1H),4.06(s,3H),3.84-3.98(m,2H),2.87(s,3H),1.55-1.62(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.54-0.63(m,1H),0.36-0.45(m,1H),0.27-0.36(m,1H),0.12-0.21(m,1H)
OR=-37.99°(589nm、c0.5475w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(t,J=5.94Hz,1H),7.91-8.00(m,3H),7.88(s,1H),7.75(d,J=1.32Hz,1H),7.54(d,J=7.65Hz,2H),7.39(d,J=1.32Hz,1H),5.58(s,1H),5.44(s,1H),4.06(s,3H),3.84-3.98(m,2H),2.87(s,3H),1.55-1.62(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.54-0.63(m,1H),0.36-0.45(m,1H),0.27-0.36(m,1H),0.12-0.21(m,1H)
OR=-37.99°(589nm、c0.5475w/v%、DMF、20℃)
(RS)-8-メトキシ-3-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(3-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)シンノリン-6-カルボキサミド 279
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ ppm 8.69(t,J=6.1Hz,1H)8.10-8.21(m,3H)7.83(s,1H)7.66(d,J=1.3Hz,1H)7.31-7.41(m,2H)7.25(d,J=1.3Hz,1H)7.04(s,1H)5.63(s,1H)4.49-4.62(m,1H)3.99-4.05(m,1H)3.98(s,3H)2.83(s,3H)1.50(s,6H)
LC-MS(RT:1.01、面積%:98.37、MW:576.00、BPM1:577、BPM2:577、方法L)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ ppm 8.69(t,J=6.1Hz,1H)8.10-8.21(m,3H)7.83(s,1H)7.66(d,J=1.3Hz,1H)7.31-7.41(m,2H)7.25(d,J=1.3Hz,1H)7.04(s,1H)5.63(s,1H)4.49-4.62(m,1H)3.99-4.05(m,1H)3.98(s,3H)2.83(s,3H)1.50(s,6H)
LC-MS(RT:1.01、面積%:98.37、MW:576.00、BPM1:577、BPM2:577、方法L)
(+)-8-メトキシ-3-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(3-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)シンノリン-6-カルボキサミド 280
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ ppm 8.69(t,J=6.1Hz,1H)8.10-8.21(m,3H)7.83(s,1H)7.66(d,J=1.3Hz,1H)7.31-7.41(m,2H)7.25(d,J=1.3Hz,1H)7.04(s,1H)5.63(s,1H)4.49-4.62(m,1H)3.99-4.05(m,1H)3.98(s,3H)2.83(s,3H)1.50(s,6H)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ ppm 8.69(t,J=6.1Hz,1H)8.10-8.21(m,3H)7.83(s,1H)7.66(d,J=1.3Hz,1H)7.31-7.41(m,2H)7.25(d,J=1.3Hz,1H)7.04(s,1H)5.63(s,1H)4.49-4.62(m,1H)3.99-4.05(m,1H)3.98(s,3H)2.83(s,3H)1.50(s,6H)
(-)-8-メトキシ-3-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(3-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)シンノリン-6-カルボキサミド 281
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ ppm 8.69(t,J=6.1Hz,1H)8.10-8.21(m,3H)7.83(s,1H)7.66(d,J=1.3Hz,1H)7.31-7.41(m,2H)7.25(d,J=1.3Hz,1H)7.04(s,1H)5.63(s,1H)4.49-4.62(m,1H)3.99-4.05(m,1H)3.98(s,3H)2.83(s,3H)1.50(s,6H)
LC-MS(RT:1.01、面積%:98.37、MW:576.00、BPM1:577、BPM2:577、方法L)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ ppm 8.69(t,J=6.1Hz,1H)8.10-8.21(m,3H)7.83(s,1H)7.66(d,J=1.3Hz,1H)7.31-7.41(m,2H)7.25(d,J=1.3Hz,1H)7.04(s,1H)5.63(s,1H)4.49-4.62(m,1H)3.99-4.05(m,1H)3.98(s,3H)2.83(s,3H)1.50(s,6H)
LC-MS(RT:1.01、面積%:98.37、MW:576.00、BPM1:577、BPM2:577、方法L)
(-)-N-(2-(5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-3-シクロプロピル-8-メトキシシンノリン-6-カルボキサミド 282
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.06-0.65(m,4H)1.10-1.28(m,4H)1.48-1.54(m,1H)1.56(s,3H)1.64(s,3H)3.79-3.98(m,2H)4.06(s,3H)5.43(s,1H)5.58(s,1H)7.25(t,J=8.88Hz,2H)7.35(d,J=1.25Hz,1H)7.62-7.71(m,2H)7.72(d,J=1.25Hz,1H)7.87(s,1H)8.15(s,1H)8.64(s,1H)
LC-MS(RT:9.32、MW=591[M+H]+、方法M)
OR=-13.45°(589nm、c0.4685w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.06-0.65(m,4H)1.10-1.28(m,4H)1.48-1.54(m,1H)1.56(s,3H)1.64(s,3H)3.79-3.98(m,2H)4.06(s,3H)5.43(s,1H)5.58(s,1H)7.25(t,J=8.88Hz,2H)7.35(d,J=1.25Hz,1H)7.62-7.71(m,2H)7.72(d,J=1.25Hz,1H)7.87(s,1H)8.15(s,1H)8.64(s,1H)
LC-MS(RT:9.32、MW=591[M+H]+、方法M)
OR=-13.45°(589nm、c0.4685w/v%、DMF、20℃)
(-)-3-シクロプロピル-N-(2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-8-メトキシシンノリン-6-カルボキサミド 283
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.37(br t,J=5.72Hz,1H),7.92-7.98(m,3H),7.76(s,1H),7.62(d,J=1.54Hz,1H),7.26-7.32(m,2H),7.25(d,J=1.32Hz,1H),5.54(d,J=11.22Hz,2H),4.00(s,3H),3.95-4.00(m,1H),3.74(dd,J=4.51,13.31Hz,1H),2.40-2.48(m,2H),1.52(s,3H),1.44(s,3H),1.12-1.24(m,4H),1.02(d,J=6.82Hz,3H),0.72(d,J=6.82Hz,3H).
LC-MS(RT:2.13、MW=577[M+H]+、方法Q)
OR=-58.31°(589nm、c0.5265w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.37(br t,J=5.72Hz,1H),7.92-7.98(m,3H),7.76(s,1H),7.62(d,J=1.54Hz,1H),7.26-7.32(m,2H),7.25(d,J=1.32Hz,1H),5.54(d,J=11.22Hz,2H),4.00(s,3H),3.95-4.00(m,1H),3.74(dd,J=4.51,13.31Hz,1H),2.40-2.48(m,2H),1.52(s,3H),1.44(s,3H),1.12-1.24(m,4H),1.02(d,J=6.82Hz,3H),0.72(d,J=6.82Hz,3H).
LC-MS(RT:2.13、MW=577[M+H]+、方法Q)
OR=-58.31°(589nm、c0.5265w/v%、DMF、20℃)
(-)-N-(2-シクロプロピル-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)-8-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)シンノリン-6-カルボキサミド 284
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.81(s,1H)8.75(t,J=6.1Hz,1H)8.06(d,J=1.5Hz,1H)7.92-8.00(m,3H)7.69(d,J=1.3Hz,1H)7.20-7.34(m,2H)5.57(s,1H)5.41(s,1H)4.13(s,3H)3.94(d,J=5.9Hz,2H)1.57-1.63(m,1H)1.54(s,3H)1.48(s,3H)0.55-0.65(m,1H)0.38-0.48(m,1H)0.26-0.36(m,1H)0.12-0.24(m,1H)
LC-MS(RT:1.15、MW=603[M+H]+、方法L)
OR=-15.03°(589nm、c0.2595w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.81(s,1H)8.75(t,J=6.1Hz,1H)8.06(d,J=1.5Hz,1H)7.92-8.00(m,3H)7.69(d,J=1.3Hz,1H)7.20-7.34(m,2H)5.57(s,1H)5.41(s,1H)4.13(s,3H)3.94(d,J=5.9Hz,2H)1.57-1.63(m,1H)1.54(s,3H)1.48(s,3H)0.55-0.65(m,1H)0.38-0.48(m,1H)0.26-0.36(m,1H)0.12-0.24(m,1H)
LC-MS(RT:1.15、MW=603[M+H]+、方法L)
OR=-15.03°(589nm、c0.2595w/v%、DMF、20℃)
(S)-3-(ジフルオロメチル)-N-(2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-8-メトキシシンノリン-6-カルボキサミド 285
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.42-8.48(m,2H),7.90-7.99(m,4H),7.50(d,J=1.32Hz,1H),7.55(t,J=54.36Hz,1H),7.27(t,J=8.25Hz,2H),5.56(s,1H),5.51(s,1H),4.07(s,3H),4.01(dd,J=7.04,13.42Hz,1H),3.76(dd,J=4.73,13.31Hz,1H),2.41-2.49(m,1H),1.52(s,3H),1.44(s,3H),1.03(d,J=6.82Hz,3H),0.73(d,J=6.82Hz,3H)
LC-MS(RT:2.10、MW=587[M+H]+、方法Q)
OR=-66.99°(589nm、c0.521w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.42-8.48(m,2H),7.90-7.99(m,4H),7.50(d,J=1.32Hz,1H),7.55(t,J=54.36Hz,1H),7.27(t,J=8.25Hz,2H),5.56(s,1H),5.51(s,1H),4.07(s,3H),4.01(dd,J=7.04,13.42Hz,1H),3.76(dd,J=4.73,13.31Hz,1H),2.41-2.49(m,1H),1.52(s,3H),1.44(s,3H),1.03(d,J=6.82Hz,3H),0.73(d,J=6.82Hz,3H)
LC-MS(RT:2.10、MW=587[M+H]+、方法Q)
OR=-66.99°(589nm、c0.521w/v%、DMF、20℃)
(-)-3-シクロプロピル-8-メトキシ-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)シンノリン-6-カルボキサミド 286
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ ppm 8.76(t,J=5.9Hz,1H)8.12(d,J=5.3Hz,1H)7.99(dd,J=7.5,5.5Hz,2H)7.88(s,1H)7.75(d,J=1.5Hz,1H)7.31-7.40(m,3H)7.29(s,1H)5.67(s,1H)4.06-4.33(m,2H)4.05(s,3H)2.42-2.49(m,1H)1.55(s,3H)1.48(s,3H)1.12-1.24(m,4H)
LC-MS(RT:2.08、MW=602[M+H]+、方法S)
OR=-92.8°(589nm、c0.264w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ ppm 8.76(t,J=5.9Hz,1H)8.12(d,J=5.3Hz,1H)7.99(dd,J=7.5,5.5Hz,2H)7.88(s,1H)7.75(d,J=1.5Hz,1H)7.31-7.40(m,3H)7.29(s,1H)5.67(s,1H)4.06-4.33(m,2H)4.05(s,3H)2.42-2.49(m,1H)1.55(s,3H)1.48(s,3H)1.12-1.24(m,4H)
LC-MS(RT:2.08、MW=602[M+H]+、方法S)
OR=-92.8°(589nm、c0.264w/v%、DMF、20℃)
(-)-N-(2-シクロプロピル-2-(3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)-3-(ジフルオロメチル)-8-メトキシシンノリン-6-カルボキサミド 287
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.62(t,J=6.90Hz,1H),8.42(s,1H),7.88(d,J=1.32Hz,1H),7.76-7.87(m,2H),7.45(d,J=1.32Hz,1H),7.53(t,J=54.36Hz,1H),7.21-7.31(m,2H),5.57(s,1H),5.32(s,1H),4.03(s,3H),3.60-4.29(m,2H),1.67-1.75(m,1H),1.64(s,6H),0.65-0.76(m,1H),0.40-0.53(m,1H),0.19-0.36(m,2H)
LC-MS(RT:1.07、MW=603[M+H]+、方法L)
OR-9.06°(589nm、c0.508w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.62(t,J=6.90Hz,1H),8.42(s,1H),7.88(d,J=1.32Hz,1H),7.76-7.87(m,2H),7.45(d,J=1.32Hz,1H),7.53(t,J=54.36Hz,1H),7.21-7.31(m,2H),5.57(s,1H),5.32(s,1H),4.03(s,3H),3.60-4.29(m,2H),1.67-1.75(m,1H),1.64(s,6H),0.65-0.76(m,1H),0.40-0.53(m,1H),0.19-0.36(m,2H)
LC-MS(RT:1.07、MW=603[M+H]+、方法L)
OR-9.06°(589nm、c0.508w/v%、DMF、20℃)
(-)-3-シクロプロピル-N-(2-シクロプロピル-2-(3,5-ジフルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)-8-メトキシシンノリン-6-カルボキサミド 288
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.52(t,J=6.80Hz,1H),7.85(dd,J=5.50,7.48Hz,2H),7.74(s,1H),7.59(d,J=1.32Hz,1H),7.24-7.32(m,2H),7.20(d,J=1.54Hz,1H),5.56(s,1H),5.31(s,1H),3.96(s,3H),3.57-4.28(m,2H),2.40-2.48(m,1H),1.65-1.73(m,1H),1.63(s,6H),1.10-1.22(m,4H),0.64-0.74(m,1H),0.39-0.50(m,1H),0.18-0.35(m,2H)
LC-MS(RT:1.10、MW=593[M+H]+、方法L)
OR=-10.87°(589nm、c0.5245w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.52(t,J=6.80Hz,1H),7.85(dd,J=5.50,7.48Hz,2H),7.74(s,1H),7.59(d,J=1.32Hz,1H),7.24-7.32(m,2H),7.20(d,J=1.54Hz,1H),5.56(s,1H),5.31(s,1H),3.96(s,3H),3.57-4.28(m,2H),2.40-2.48(m,1H),1.65-1.73(m,1H),1.63(s,6H),1.10-1.22(m,4H),0.64-0.74(m,1H),0.39-0.50(m,1H),0.18-0.35(m,2H)
LC-MS(RT:1.10、MW=593[M+H]+、方法L)
OR=-10.87°(589nm、c0.5245w/v%、DMF、20℃)
(-)-3-シクロプロピル-N-(2-シクロプロピル-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)-8-(メトキシ-d3)シンノリン-6-カルボキサミド 289
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.62(t,J=5.94Hz,1H),7.98(dd,J=5.50,7.48Hz,2H),7.94(d,J=5.72Hz,1H),7.85(s,1H),7.74(d,J=1.32Hz,1H),7.35(d,J=1.54Hz,1H),7.18-7.34(m,2H),5.56(s,1H),5.44(s,1H),3.84-3.99(m,2H),2.41-2.48(m,1H),1.55-1.62(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),1.12-1.26(m,4H),0.54-0.64(m,1H),0.36-0.48(m,1H),0.25-0.34(m,1H),0.11-0.23(m,1H)
LC-MS(RT:1.10、MW=578[M+H]+、方法L)
OR=-31.66°(589nm、c0.537w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.62(t,J=5.94Hz,1H),7.98(dd,J=5.50,7.48Hz,2H),7.94(d,J=5.72Hz,1H),7.85(s,1H),7.74(d,J=1.32Hz,1H),7.35(d,J=1.54Hz,1H),7.18-7.34(m,2H),5.56(s,1H),5.44(s,1H),3.84-3.99(m,2H),2.41-2.48(m,1H),1.55-1.62(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),1.12-1.26(m,4H),0.54-0.64(m,1H),0.36-0.48(m,1H),0.25-0.34(m,1H),0.11-0.23(m,1H)
LC-MS(RT:1.10、MW=578[M+H]+、方法L)
OR=-31.66°(589nm、c0.537w/v%、DMF、20℃)
(-)-N-(2-シクロプロピル-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)-8-(メトキシ-d3)-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 290
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(t,J=1.00Hz,1H),7.98(dd,J=5.50,7.48Hz,2H),7.94(d,J=5.72Hz,1H),7.89(s,1H),7.76(d,J=1.54Hz,1H),7.39(d,J=1.54Hz,1H),7.26-7.36(m,2H),5.56(br s,1H),5.45(br s,1H),3.83-3.99(m,2H),2.86(s,3H),1.55-1.62(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.54-0.65(m,1H),0.35-0.48(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.11-0.22(m,1H)
LC-MS(RT:1.02、MW=552[M+H]+、方法L)
OR=-29.64°(589nm、c0.523w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(t,J=1.00Hz,1H),7.98(dd,J=5.50,7.48Hz,2H),7.94(d,J=5.72Hz,1H),7.89(s,1H),7.76(d,J=1.54Hz,1H),7.39(d,J=1.54Hz,1H),7.26-7.36(m,2H),5.56(br s,1H),5.45(br s,1H),3.83-3.99(m,2H),2.86(s,3H),1.55-1.62(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.54-0.65(m,1H),0.35-0.48(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.11-0.22(m,1H)
LC-MS(RT:1.02、MW=552[M+H]+、方法L)
OR=-29.64°(589nm、c0.523w/v%、DMF、20℃)
(-)-8-シクロプロポキシ-3-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)シンノリン-6-カルボキサミド 291
1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.14(t,J=6.55Hz,2H),7.98(d,J=1.32Hz,2H),7.86(s,1H),7.64(br s,2H),7.20(t,J=8.20Hz,2H),4.61-4.69(m,1H),4.02(br d,J=13.86Hz,2H),2.90(br s,3H),1.55(s,3H),1.55(s,3H),0.89(br s,4H)
LC-MS(RT:2.01、MW=585[M+H]+、方法Q)
1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.14(t,J=6.55Hz,2H),7.98(d,J=1.32Hz,2H),7.86(s,1H),7.64(br s,2H),7.20(t,J=8.20Hz,2H),4.61-4.69(m,1H),4.02(br d,J=13.86Hz,2H),2.90(br s,3H),1.55(s,3H),1.55(s,3H),0.89(br s,4H)
LC-MS(RT:2.01、MW=585[M+H]+、方法Q)
(-)-N-(3,3-ジフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-3-(ジフルオロメチル)-8-メトキシシンノリン-6-カルボキサミド 292
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(t,J=6.16Hz,1H),8.45(s,1H),8.04(d,J=5.50Hz,1H),7.96(d,J=1.32Hz,1H),7.92(dd,J=5.50,7.70Hz,2H),7.55(s,1H),7.39-7.72(m,1H),7.17-7.27(m,2H),6.55(s,1H),6.51-6.89(m,1H),5.63(s,1H),4.09(s,3H),3.79-4.05(m,2H),1.54(s,3H),1.45(s,3H)
LC-MS(RT:1.01、MW=595[M+H]+、方法L)
OR-68.52°(589nm、c0.27w/v%、DMF、20℃)、
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(t,J=6.16Hz,1H),8.45(s,1H),8.04(d,J=5.50Hz,1H),7.96(d,J=1.32Hz,1H),7.92(dd,J=5.50,7.70Hz,2H),7.55(s,1H),7.39-7.72(m,1H),7.17-7.27(m,2H),6.55(s,1H),6.51-6.89(m,1H),5.63(s,1H),4.09(s,3H),3.79-4.05(m,2H),1.54(s,3H),1.45(s,3H)
LC-MS(RT:1.01、MW=595[M+H]+、方法L)
OR-68.52°(589nm、c0.27w/v%、DMF、20℃)、
(-)-3-シクロプロピル-N-(3,3-ジフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-8-メトキシシンノリン-6-カルボキサミド 293
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66(t,J=6.16Hz,1H),8.03(d,J=5.72Hz,1H),7.93(dd,J=5.50,7.48Hz,2H),7.79(s,1H),7.69(d,J=1.54Hz,1H),7.30(d,J=1.54Hz,1H),7.19-7.28(m,2H),6.55(s,1H),6.48-6.83(m,1H),5.62(s,1H),4.02(s,3H),3.77-4.00(m,2H),2.43-2.48(m,1H),1.54(s,3H),1.45(s,3H),1.13-1.25(m,4H)
LC-MS(RT:1.02、MW=585[M+H]+、方法L)
OR=-85.16°(589nm、c0.256w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66(t,J=6.16Hz,1H),8.03(d,J=5.72Hz,1H),7.93(dd,J=5.50,7.48Hz,2H),7.79(s,1H),7.69(d,J=1.54Hz,1H),7.30(d,J=1.54Hz,1H),7.19-7.28(m,2H),6.55(s,1H),6.48-6.83(m,1H),5.62(s,1H),4.02(s,3H),3.77-4.00(m,2H),2.43-2.48(m,1H),1.54(s,3H),1.45(s,3H),1.13-1.25(m,4H)
LC-MS(RT:1.02、MW=585[M+H]+、方法L)
OR=-85.16°(589nm、c0.256w/v%、DMF、20℃)
N-((-)-2-(2,2-ジメチルシクロプロピル)-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 294
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.72(t,J=6.05Hz,1H),7.92-8.05(m,3H),7.87(s,1H),7.78(d,J=1.54Hz,1H),7.41(d,J=1.32Hz,1H),7.26-7.35(m,2H),5.55(s,1H),5.46(s,1H),4.07(s,3H),3.69-3.91(m,2H),2.87(s,3H),1.52(s,6H),1.39-1.47(m,1H),0.96(s,3H),0.79(s,3H),0.69-0.76(m,1H),0.38-0.46(m,1H)
LC-MS(RT:1.12、MW=577[M+H]+、方法L)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.72(t,J=6.05Hz,1H),7.92-8.05(m,3H),7.87(s,1H),7.78(d,J=1.54Hz,1H),7.41(d,J=1.32Hz,1H),7.26-7.35(m,2H),5.55(s,1H),5.46(s,1H),4.07(s,3H),3.69-3.91(m,2H),2.87(s,3H),1.52(s,6H),1.39-1.47(m,1H),0.96(s,3H),0.79(s,3H),0.69-0.76(m,1H),0.38-0.46(m,1H)
LC-MS(RT:1.12、MW=577[M+H]+、方法L)
N-((+)-2-(2,2-ジメチルシクロプロピル)-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 295
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.73(t,J=5.94Hz,1H),7.94-8.02(m,3H),7.87(s,1H),7.78(d,J=1.54Hz,1H),7.41(d,J=1.32Hz,1H),7.26-7.37(m,2H),5.55(s,1H),5.47(s,1H),4.07(s,3H),3.68-3.90(m,2H),2.87(s,3H),1.52(s,6H),1.44(dd,J=5.83,8.91Hz,1H),0.96(s,3H),0.79(s,3H),0.69-0.76(m,1H),0.42(dd,J=3.85,8.69Hz,1H)
LC-MS(RT:1.12、MW=577[M+H]+、方法L)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.73(t,J=5.94Hz,1H),7.94-8.02(m,3H),7.87(s,1H),7.78(d,J=1.54Hz,1H),7.41(d,J=1.32Hz,1H),7.26-7.37(m,2H),5.55(s,1H),5.47(s,1H),4.07(s,3H),3.68-3.90(m,2H),2.87(s,3H),1.52(s,6H),1.44(dd,J=5.83,8.91Hz,1H),0.96(s,3H),0.79(s,3H),0.69-0.76(m,1H),0.42(dd,J=3.85,8.69Hz,1H)
LC-MS(RT:1.12、MW=577[M+H]+、方法L)
(-)-N-(2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-(1-フルオロシクロプロピル)-2-ヒドロキシエチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 296
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.64(t,J=5.72Hz,1H),8.03(d,J=5.50Hz,1H),7.99(dd,J=5.61,7.59Hz,2H),7.92(s,1H),7.78(d,J=1.54Hz,1H),7.40(d,J=1.32Hz,1H),7.28-7.37(m,2H),6.18(s,1H),5.61(s,1H),4.08-4.29(m,2H),4.06(s,3H),2.86(s,3H),1.55(s,3H),1.51(s,3H),0.88-1.14(m,4H)
LC-MS(RT:1.85、MW=567[M+H]+、方法O)
OR=-28.35°(589nm、c0.2575w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.64(t,J=5.72Hz,1H),8.03(d,J=5.50Hz,1H),7.99(dd,J=5.61,7.59Hz,2H),7.92(s,1H),7.78(d,J=1.54Hz,1H),7.40(d,J=1.32Hz,1H),7.28-7.37(m,2H),6.18(s,1H),5.61(s,1H),4.08-4.29(m,2H),4.06(s,3H),2.86(s,3H),1.55(s,3H),1.51(s,3H),0.88-1.14(m,4H)
LC-MS(RT:1.85、MW=567[M+H]+、方法O)
OR=-28.35°(589nm、c0.2575w/v%、DMF、20℃)
(+)-N-(2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-(1-フルオロシクロプロピル)-2-ヒドロキシエチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 297
LC-MS(RT:0.99、MW=567[M+H]+、方法L)
OR=+28.51°(589nm、c0.2525w/v%、DMF、20℃)
LC-MS(RT:0.99、MW=567[M+H]+、方法L)
OR=+28.51°(589nm、c0.2525w/v%、DMF、20℃)
(-)-N-(2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-(1-メチルシクロプロピル)-2-ヒドロキシエチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 298
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(t,J=5.61Hz,1H),7.96-8.03(m,3H),7.95(d,J=5.72Hz,1H),7.81(d,J=1.32Hz,1H),7.42(d,J=1.32Hz,1H),7.27-7.39(m,2H),5.66(s,1H),5.58(s,1H),4.07(s,3H),3.99-4.36(m,2H),2.87(s,3H),1.56(s,3H),1.52(s,3H),1.04(s,3H),0.90-0.99(m,1H),0.77-0.86(m,1H),0.20-0.29(m,1H),0.00-0.06(m,1H)
LC-MS(RT:1.93、MW=563[M+H]+、方法O)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(t,J=5.61Hz,1H),7.96-8.03(m,3H),7.95(d,J=5.72Hz,1H),7.81(d,J=1.32Hz,1H),7.42(d,J=1.32Hz,1H),7.27-7.39(m,2H),5.66(s,1H),5.58(s,1H),4.07(s,3H),3.99-4.36(m,2H),2.87(s,3H),1.56(s,3H),1.52(s,3H),1.04(s,3H),0.90-0.99(m,1H),0.77-0.86(m,1H),0.20-0.29(m,1H),0.00-0.06(m,1H)
LC-MS(RT:1.93、MW=563[M+H]+、方法O)
(+)-N-(2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-(1-メチルシクロプロピル)-2-ヒドロキシエチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 299
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(t,J=5.61Hz,1H),7.96-8.02(m,3H),7.95(d,J=5.50Hz,1H),7.80(d,J=1.32Hz,1H),7.42(d,J=1.32Hz,1H),7.27-7.39(m,2H),5.65(s,1H),5.58(s,1H),4.07(s,3H),4.00-4.32(m,2H),2.87(s,3H),1.56(s,3H),1.52(s,3H),1.04(s,3H),0.91-1.00(m,1H),
0.81-0.85(m,1H),0.20-0.28(m,1H),0.01-0.07(m,1H)
LC-MS(RT:1.93、MW=563[M+H]+、方法O)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(t,J=5.61Hz,1H),7.96-8.02(m,3H),7.95(d,J=5.50Hz,1H),7.80(d,J=1.32Hz,1H),7.42(d,J=1.32Hz,1H),7.27-7.39(m,2H),5.65(s,1H),5.58(s,1H),4.07(s,3H),4.00-4.32(m,2H),2.87(s,3H),1.56(s,3H),1.52(s,3H),1.04(s,3H),0.91-1.00(m,1H),
0.81-0.85(m,1H),0.20-0.28(m,1H),0.01-0.07(m,1H)
LC-MS(RT:1.93、MW=563[M+H]+、方法O)
N-((*S)-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-((1*S,2*R)-2-フルオロシクロプロピル)-2-ヒドロキシエチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 300
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66(t,J=5.94Hz,1H),7.93-8.02(m,3H),7.86(s,1H),7.75(d,J=1.32Hz,1H),7.38(d,J=1.32Hz,1H),7.26-7.35(m,2H),5.67(s,1H),5.58(s,1H),4.42-4.70(m,1H),4.05(s,3H),3.75-3.89(m,2H),2.86(s,3H),2.08-2.25(m,1H),1.55(s,3H),1.47(s,3H),1.00-1.13(m,2H)
SFC(RT:5.50、方法SFC)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.66(t,J=5.94Hz,1H),7.93-8.02(m,3H),7.86(s,1H),7.75(d,J=1.32Hz,1H),7.38(d,J=1.32Hz,1H),7.26-7.35(m,2H),5.67(s,1H),5.58(s,1H),4.42-4.70(m,1H),4.05(s,3H),3.75-3.89(m,2H),2.86(s,3H),2.08-2.25(m,1H),1.55(s,3H),1.47(s,3H),1.00-1.13(m,2H)
SFC(RT:5.50、方法SFC)
N-((*S)-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-((1*S,2*S)-2-フルオロシクロプロピル)-2-ヒドロキシエチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 302
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.76(t,J=5.94Hz,1H),7.93-8.03(m,2H),7.87-7.92(m,2H),7.79(d,J=1.32Hz,1H),7.41(d,J=1.54Hz,1H),7.23-7.37(m,2H),5.68(s,1H),5.57(s,1H),4.67-4.93(m,1H),4.06(s,3H),3.84-4.05(m,2H),2.87(s,3H),2.01-2.16(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H)
SFC(RT:5.71、面積%:100.00、方法SFC)
OR=-22°(589nm、c0.2w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.76(t,J=5.94Hz,1H),7.93-8.03(m,2H),7.87-7.92(m,2H),7.79(d,J=1.32Hz,1H),7.41(d,J=1.54Hz,1H),7.23-7.37(m,2H),5.68(s,1H),5.57(s,1H),4.67-4.93(m,1H),4.06(s,3H),3.84-4.05(m,2H),2.87(s,3H),2.01-2.16(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H)
SFC(RT:5.71、面積%:100.00、方法SFC)
OR=-22°(589nm、c0.2w/v%、DMF、20℃)
N-((*R)-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-((1*R,2*S)-2-フルオロシクロプロピル)-2-ヒドロキシエチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 301
LC-MS(RT:1.88、MW=567[M+H]+、方法R)
SFC(RT:5.38、面積%:100.00、方法SFC)
LC-MS(RT:1.88、MW=567[M+H]+、方法R)
SFC(RT:5.38、面積%:100.00、方法SFC)
N-((*R)-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-((1*R,2*R)-2-フルオロシクロプロピル)-2-ヒドロキシエチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 301 303
LC-MS(RT:1.90、MW=567[M+H]+、方法R)
SFC(RT:5.17、面積%:100.00、方法SFC)
LC-MS(RT:1.90、MW=567[M+H]+、方法R)
SFC(RT:5.17、面積%:100.00、方法SFC)
(-)-N-(2-シクロプロピル-2-(6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 304
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.07-0.68(m,4H)1.45(d,J=1.05Hz,6H)1.61(ddd,J=8.15,5.33,3.03Hz,1H)2.85(s,3H)3.80-4.11(m,5H)5.28(s,1H)5.46(s,1H)7.30(t,J=8.88Hz,2H)7.38(d,J=1.25Hz,1H)7.83(d,J=1.25Hz,1H)7.86(s,1H)8.10-8.24(m,2H)8.63(t,J=5.80Hz,1H)
LC-MS(RT:8.50、MW=531[M+H]+、方法M)
OR=-23.92°(589nm、c0.418w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.07-0.68(m,4H)1.45(d,J=1.05Hz,6H)1.61(ddd,J=8.15,5.33,3.03Hz,1H)2.85(s,3H)3.80-4.11(m,5H)5.28(s,1H)5.46(s,1H)7.30(t,J=8.88Hz,2H)7.38(d,J=1.25Hz,1H)7.83(d,J=1.25Hz,1H)7.86(s,1H)8.10-8.24(m,2H)8.63(t,J=5.80Hz,1H)
LC-MS(RT:8.50、MW=531[M+H]+、方法M)
OR=-23.92°(589nm、c0.418w/v%、DMF、20℃)
(+)-N-(2-シクロプロピル-2-(6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 305
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.06-0.64(m,4H)1.45(d,J=1.05Hz,6H)1.55-1.65(m,1H)2.85(s,1H)3.86-4.06(m,5H)5.19-5.34(m,1H)5.28(s,1H)5.45(s,1H)7.30(t,J=8.88Hz,2H)7.37(d,J=1.36Hz,1H)7.72(d,J=1.36Hz,1H)7.74(d,J=1.46Hz,1H)7.82(d,J=1.36Hz,1H)7.86(s,1H)8.14-8.21(m,2H)8.63(t,J=5.75Hz,1H)
LC-MS(RT:8.49、MW=531[M+H]+、方法M)
OR=+25.25°(589nm、c0.404w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.06-0.64(m,4H)1.45(d,J=1.05Hz,6H)1.55-1.65(m,1H)2.85(s,1H)3.86-4.06(m,5H)5.19-5.34(m,1H)5.28(s,1H)5.45(s,1H)7.30(t,J=8.88Hz,2H)7.37(d,J=1.36Hz,1H)7.72(d,J=1.36Hz,1H)7.74(d,J=1.46Hz,1H)7.82(d,J=1.36Hz,1H)7.86(s,1H)8.14-8.21(m,2H)8.63(t,J=5.75Hz,1H)
LC-MS(RT:8.49、MW=531[M+H]+、方法M)
OR=+25.25°(589nm、c0.404w/v%、DMF、20℃)
(-)-N-(3-フルオロ-2-(6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 306
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.36(t,J=6.80Hz,1H),8.03(d,J=5.28Hz,1H),7.98(dd,J=5.61,7.59Hz,2H),7.91(s,1H),7.66(d,J=1.32Hz,1H),7.31-7.38(m,2H),7.27(d,J=1.32Hz,1H),5.95(s,1H),4.33-4.46(m,1H),4.01(s,3H),3.85-3.94(m,1H),2.85(s,3H),1.50(s,3H),1.48(s,3H),1.44(d,J=1.00Hz,3H),1.37(d,J=22.01Hz,3H)
LC-MS(RT:1.89、MW=569[M+H]+、方法O)
OR=-91.04°(589nm、c0.2735w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.36(t,J=6.80Hz,1H),8.03(d,J=5.28Hz,1H),7.98(dd,J=5.61,7.59Hz,2H),7.91(s,1H),7.66(d,J=1.32Hz,1H),7.31-7.38(m,2H),7.27(d,J=1.32Hz,1H),5.95(s,1H),4.33-4.46(m,1H),4.01(s,3H),3.85-3.94(m,1H),2.85(s,3H),1.50(s,3H),1.48(s,3H),1.44(d,J=1.00Hz,3H),1.37(d,J=22.01Hz,3H)
LC-MS(RT:1.89、MW=569[M+H]+、方法O)
OR=-91.04°(589nm、c0.2735w/v%、DMF、20℃)
(+)-N-(3-フルオロ-2-(6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 307
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.34(dd,J=4.73,6.71Hz,1H),8.03(d,J=5.50Hz,1H),7.98(dd,J=5.50,7.48Hz,2H),7.89(s,1H),7.65(d,J=1.32Hz,1H),7.30-7.39(m,2H),7.27(d,J=1.32Hz,1H),5.97(br s,1H),5.56(br s,1H),4.33-4.43(m,1H),4.01(s,3H),3.86-3.96(m,1H),2.84(s,3H),1.50(s,3H),1.48(s,3H),1.44(d,J=22.89Hz,3H),1.37(d,J=22.23Hz,3H)
LC-MS(RT:1.89、MW=569[M+H]+、方法O)
OR=+79.7°(589nm、c0.2685w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.34(dd,J=4.73,6.71Hz,1H),8.03(d,J=5.50Hz,1H),7.98(dd,J=5.50,7.48Hz,2H),7.89(s,1H),7.65(d,J=1.32Hz,1H),7.30-7.39(m,2H),7.27(d,J=1.32Hz,1H),5.97(br s,1H),5.56(br s,1H),4.33-4.43(m,1H),4.01(s,3H),3.86-3.96(m,1H),2.84(s,3H),1.50(s,3H),1.48(s,3H),1.44(d,J=22.89Hz,3H),1.37(d,J=22.23Hz,3H)
LC-MS(RT:1.89、MW=569[M+H]+、方法O)
OR=+79.7°(589nm、c0.2685w/v%、DMF、20℃)
(-)-8-シクロプロポキシ-N-(3,3-ジフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 308
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(t,J=6.16Hz,1H),8.04(d,J=5.50Hz,1H),7.93(dd,J=5.50,7.70Hz,2H),7.78(s,1H),7.72(d,J=1.54Hz,1H),7.64(d,J=1.32Hz,1H),7.23-7.32(m,2H),6.54(s,1H),6.49-6.81(m,1H),5.62(s,1H),4.10(tt,J=3.05,5.97Hz,1H),3.75-4.04(m,2H),2.86(s,3H),1.54(s,3H),1.46(s,3H),0.85-0.95(m,2H),0.76-0.85(m,2H)
LC-MS(RT:1.84、MW=585[M+H]+、方法O)
OR=-76.16°(589nm、c0.2705w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.65(t,J=6.16Hz,1H),8.04(d,J=5.50Hz,1H),7.93(dd,J=5.50,7.70Hz,2H),7.78(s,1H),7.72(d,J=1.54Hz,1H),7.64(d,J=1.32Hz,1H),7.23-7.32(m,2H),6.54(s,1H),6.49-6.81(m,1H),5.62(s,1H),4.10(tt,J=3.05,5.97Hz,1H),3.75-4.04(m,2H),2.86(s,3H),1.54(s,3H),1.46(s,3H),0.85-0.95(m,2H),0.76-0.85(m,2H)
LC-MS(RT:1.84、MW=585[M+H]+、方法O)
OR=-76.16°(589nm、c0.2705w/v%、DMF、20℃)
(-)-N-(3,3-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシブチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 309
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.53(dd,J=4.40,7.26Hz,1H),8.16-8.25(m,2H),7.92(d,J=1.32Hz,1H),7.83(s,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J=1.32Hz,1H),7.30-7.36(m,2H),7.25(d,J=1.32Hz,1H),6.57(s,1H),5.32(s,1H),4.39-4.49(m,1H),3.98(s,3H),3.90-3.96(m,1H),2.83(s,3H),1.60-1.77(m,3H),1.43(s,6H)
LC-MS(RT:1.76、MW=555[M+H]+、方法O)
OR=-51.85°(589nm、c0.216w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.53(dd,J=4.40,7.26Hz,1H),8.16-8.25(m,2H),7.92(d,J=1.32Hz,1H),7.83(s,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J=1.32Hz,1H),7.30-7.36(m,2H),7.25(d,J=1.32Hz,1H),6.57(s,1H),5.32(s,1H),4.39-4.49(m,1H),3.98(s,3H),3.90-3.96(m,1H),2.83(s,3H),1.60-1.77(m,3H),1.43(s,6H)
LC-MS(RT:1.76、MW=555[M+H]+、方法O)
OR=-51.85°(589nm、c0.216w/v%、DMF、20℃)
(+)-N-(3,3-ジフルオロ-2-(6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシブチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 310
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.53(dd,J=4.40,7.04Hz,1H),8.15-8.25(m,2H),7.92(d,J=1.10Hz,1H),7.83(s,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J=1.32Hz,1H),7.33(t,J=8.80Hz,2H),7.25(d,J=1.10Hz,1H),6.57(s,1H),5.32(s,1H),4.45(dd,J=7.26,13.64Hz,1H),3.98(s,3H),3.93(dd,J=4.29,13.75Hz,1H),2.83(s,3H),1.66(t,J=19.48Hz,3H),1.43(s,6H)
LC-MS(RT:1.75、MW=555[M+H]+、方法O)
OR=+45.83°(589nm、c0.24w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.53(dd,J=4.40,7.04Hz,1H),8.15-8.25(m,2H),7.92(d,J=1.10Hz,1H),7.83(s,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J=1.32Hz,1H),7.33(t,J=8.80Hz,2H),7.25(d,J=1.10Hz,1H),6.57(s,1H),5.32(s,1H),4.45(dd,J=7.26,13.64Hz,1H),3.98(s,3H),3.93(dd,J=4.29,13.75Hz,1H),2.83(s,3H),1.66(t,J=19.48Hz,3H),1.43(s,6H)
LC-MS(RT:1.75、MW=555[M+H]+、方法O)
OR=+45.83°(589nm、c0.24w/v%、DMF、20℃)
(-)-8-メトキシ-3-(メチル-d3)-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)シンノリン-6-カルボキサミド 311
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.79(t,J=5.94Hz,1H),8.12(d,J=5.28Hz,1H),7.99(dd,J=5.72,7.48Hz,2H),7.93(s,1H),7.78(d,J=1.54Hz,1H),7.39(d,J=1.32Hz,1H),7.32-7.38(m,2H),7.29(s,1H),5.67(s,1H),4.11-4.30(m,2H),4.06(s,3H),1.55(s,3H),1.48(s,3H)
LC-MS(RT:1.92、MW=579[M+H]+、方法O)
OR=-90.21°(589nm、c0.235w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.79(t,J=5.94Hz,1H),8.12(d,J=5.28Hz,1H),7.99(dd,J=5.72,7.48Hz,2H),7.93(s,1H),7.78(d,J=1.54Hz,1H),7.39(d,J=1.32Hz,1H),7.32-7.38(m,2H),7.29(s,1H),5.67(s,1H),4.11-4.30(m,2H),4.06(s,3H),1.55(s,3H),1.48(s,3H)
LC-MS(RT:1.92、MW=579[M+H]+、方法O)
OR=-90.21°(589nm、c0.235w/v%、DMF、20℃)
(-)-8-(ジフルオロメトキシ)-3-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)シンノリン-6-カルボキサミド 312
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83(t,J=6.05Hz,1H),8.18(d,J=1.32Hz,1H),8.11(d,J=5.28Hz,1H),8.09(s,1H),7.98(dd,J=5.72,7.70Hz,2H),7.77(s,1H),7.60(br t,J=73.62Hz,1H),7.30-7.38(m,2H),7.23(s,1H),5.66(s,1H),4.12-4.31(m,2H),2.92(s,3H),1.55(s,3H),1.49(s,3H)
LC-MS(RT:1.13、MW=613[M+H]+、方法L)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.83(t,J=6.05Hz,1H),8.18(d,J=1.32Hz,1H),8.11(d,J=5.28Hz,1H),8.09(s,1H),7.98(dd,J=5.72,7.70Hz,2H),7.77(s,1H),7.60(br t,J=73.62Hz,1H),7.30-7.38(m,2H),7.23(s,1H),5.66(s,1H),4.12-4.31(m,2H),2.92(s,3H),1.55(s,3H),1.49(s,3H)
LC-MS(RT:1.13、MW=613[M+H]+、方法L)
(-)-N-(3,3-ジフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシブチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 313
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.56(t,J=5.80Hz,1H),8.07(d,J=5.28Hz,1H),7.99(dd,J=5.61,7.59Hz,2H),7.89(s,1H),7.71(d,J=1.54Hz,1H),7.29-7.38(m,3H),6.55(s,1H),5.61(s,1H),4.03(s,3H),3.96-4.38(m,2H),2.85(s,3H),1.67(t,J=19.59Hz,3H),1.53(s,3H),1.49(s,3H)
LC-MS(RT:1.01、MW=573[M+H]+、方法L)
OR=-78.85°(589nm、c0.208w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.56(t,J=5.80Hz,1H),8.07(d,J=5.28Hz,1H),7.99(dd,J=5.61,7.59Hz,2H),7.89(s,1H),7.71(d,J=1.54Hz,1H),7.29-7.38(m,3H),6.55(s,1H),5.61(s,1H),4.03(s,3H),3.96-4.38(m,2H),2.85(s,3H),1.67(t,J=19.59Hz,3H),1.53(s,3H),1.49(s,3H)
LC-MS(RT:1.01、MW=573[M+H]+、方法L)
OR=-78.85°(589nm、c0.208w/v%、DMF、20℃)
(+)-N-(3,3-ジフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシブチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 314
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.56(t,J=5.80Hz,1H),8.07(d,J=5.50Hz,1H),7.94-8.02(m,2H),7.89(s,1H),7.71(d,J=1.32Hz,1H),7.27-7.40(m,3H),6.55(s,1H),5.61(s,1H),4.03(s,3H),3.95-4.38(m,2H),2.85(s,3H),1.61-1.75(m,3H),1.53(s,3H),1.49(s,3H)
LC-MS(RT:1.01、MW=573[M+H]+、方法L)
OR:+92.75°(589nm、c0.207w/v%)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.56(t,J=5.80Hz,1H),8.07(d,J=5.50Hz,1H),7.94-8.02(m,2H),7.89(s,1H),7.71(d,J=1.32Hz,1H),7.27-7.40(m,3H),6.55(s,1H),5.61(s,1H),4.03(s,3H),3.95-4.38(m,2H),2.85(s,3H),1.61-1.75(m,3H),1.53(s,3H),1.49(s,3H)
LC-MS(RT:1.01、MW=573[M+H]+、方法L)
OR:+92.75°(589nm、c0.207w/v%)
(+)-N-(2-シクロプロピル-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル-1,1-d2)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 315
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.12-0.20(m,1H),0.27-0.34(m,1H),0.40(br dd,J=8.8,5.3Hz,1H),0.55-0.62(m,1H),1.47(s,3H),1.54(s,3H),1.57(s,1H),2.86(s,3H),4.06(s,3H),5.43(s,1H),5.56(s,1H),7.28-7.35(m,2H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.92-8.01(m,3H),8.63(s,1H)
LC-MS(RT:1.93、MW=551[M+H]+、方法S)
OR=+29.52°(589nm、c0.2405w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.12-0.20(m,1H),0.27-0.34(m,1H),0.40(br dd,J=8.8,5.3Hz,1H),0.55-0.62(m,1H),1.47(s,3H),1.54(s,3H),1.57(s,1H),2.86(s,3H),4.06(s,3H),5.43(s,1H),5.56(s,1H),7.28-7.35(m,2H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.92-8.01(m,3H),8.63(s,1H)
LC-MS(RT:1.93、MW=551[M+H]+、方法S)
OR=+29.52°(589nm、c0.2405w/v%、DMF、20℃)
(-)-N-(2-シクロプロピル-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル-1,1-d2)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 316
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.12-0.21(m,1H),0.27-0.45(m,2H),0.54-0.62(m,1H),1.47(s,3H),1.54(s,3H),1.55-1.61(m,1H),2.86(s,3H),4.06(s,3H),5.43(s,1H),5.56(s,1H),7.28-7.35(m,2H),7.40(d,J=1.3Hz,1H),7.76(d,J=1.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.92-8.01(m,3H),8.63(s,1H)
LC-MS(RT:1.93、MW=551[M+H]+、方法S)
OR=-30.95°(589nm、c0.252w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.12-0.21(m,1H),0.27-0.45(m,2H),0.54-0.62(m,1H),1.47(s,3H),1.54(s,3H),1.55-1.61(m,1H),2.86(s,3H),4.06(s,3H),5.43(s,1H),5.56(s,1H),7.28-7.35(m,2H),7.40(d,J=1.3Hz,1H),7.76(d,J=1.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.92-8.01(m,3H),8.63(s,1H)
LC-MS(RT:1.93、MW=551[M+H]+、方法S)
OR=-30.95°(589nm、c0.252w/v%、DMF、20℃)
(-)-8-シクロプロポキシ-N-(2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-(1-フルオロシクロプロピル)-2-ヒドロキシエチル)-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 317
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.75-1.15(m,10H)1.54(d,J=15.6Hz,6H)2.86(s,3H)3.99-4.39(m,2H)4.11-4.12(m,1H)5.61(s,1H)6.17(s,1H)7.24-7.41(m,2H)7.71(d,J=1.5Hz,1H)7.80(d,J=1.5Hz,1H)7.91(s,1H)7.94-8.10(m,3H)8.61(t,J=5.7Hz,1H)
LC-MS(RT:2.04、MW=593[M+H]+、方法P)
OR=-32.59°(589nm、c0.2076w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.75-1.15(m,10H)1.54(d,J=15.6Hz,6H)2.86(s,3H)3.99-4.39(m,2H)4.11-4.12(m,1H)5.61(s,1H)6.17(s,1H)7.24-7.41(m,2H)7.71(d,J=1.5Hz,1H)7.80(d,J=1.5Hz,1H)7.91(s,1H)7.94-8.10(m,3H)8.61(t,J=5.7Hz,1H)
LC-MS(RT:2.04、MW=593[M+H]+、方法P)
OR=-32.59°(589nm、c0.2076w/v%、DMF、20℃)
(-)-8-シクロプロポキシ-3-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)シンノリン-6-カルボキサミド 318
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.80-0.94(m,4H)1.52(d,J=28.2Hz,5H)1.45-1.46(m,1H)2.86(s,3H)4.07-4.33(m,2H)4.12-4.13(m,1H)5.67(s,1H)7.29(s,1H)7.31-7.41(m,2H)7.70(d,J=1.5Hz,1H)7.79(d,J=1.5Hz,1H)7.91(s,1H)8.00(dd,J=7.6,5.6Hz,2H)8.12(d,J=5.5Hz,1H)8.16-8.19(m,1H)8.75(t,J=5.9Hz,1H)
LC-MS(RT:2.07、MW=603[M+H]+、方法P)
OR=-89.42°(589nm、c0.3277w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.80-0.94(m,4H)1.52(d,J=28.2Hz,5H)1.45-1.46(m,1H)2.86(s,3H)4.07-4.33(m,2H)4.12-4.13(m,1H)5.67(s,1H)7.29(s,1H)7.31-7.41(m,2H)7.70(d,J=1.5Hz,1H)7.79(d,J=1.5Hz,1H)7.91(s,1H)8.00(dd,J=7.6,5.6Hz,2H)8.12(d,J=5.5Hz,1H)8.16-8.19(m,1H)8.75(t,J=5.9Hz,1H)
LC-MS(RT:2.07、MW=603[M+H]+、方法P)
OR=-89.42°(589nm、c0.3277w/v%、DMF、20℃)
N-(2-((*R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)-8-メトキシ-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 319
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.50(d,J=31.7Hz,7H)2.58-2.61(m,1H)2.87(s,3H)3.84-4.04(m,2H)4.08(s,3H)5.59(s,1H)5.85(s,1H)7.29-7.40(m,2H)7.44(d,J=1.5Hz,1H)7.81(d,J=1.3Hz,1H)7.88-8.11(m,4H)8.87(t,J=6.1Hz,2H)8.91-8.94(m,1H)
LC-MS(RT:2.02、MW=585[M+H]+、方法P)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.50(d,J=31.7Hz,7H)2.58-2.61(m,1H)2.87(s,3H)3.84-4.04(m,2H)4.08(s,3H)5.59(s,1H)5.85(s,1H)7.29-7.40(m,2H)7.44(d,J=1.5Hz,1H)7.81(d,J=1.3Hz,1H)7.88-8.11(m,4H)8.87(t,J=6.1Hz,2H)8.91-8.94(m,1H)
LC-MS(RT:2.02、MW=585[M+H]+、方法P)
N-(2-((*S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)-8-mZthoxy-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 320
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.45-1.83(m,1H)1.48-1.58(m,6H)1.70-1.82(m,1H)2.53-2.64(m,1H)2.87(s,3H)3.74-3.93(m,2H)3.76-3.82(m,1H)4.06(s,3H)5.55-5.64(m,1H)5.60(s,1H)5.81-5.94(m,1H)5.88(s,1H)7.27-7.36(m,1H)7.37-7.42(m,1H)7.74-7.80(m,1H)7.83-7.87(m,1H)7.92-8.02(m,1H)7.98(s,1H)8.77(t,J=6.1Hz,1H)
LC-MS(RT:1.93、MW=585[M+H]+、方法P)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.45-1.83(m,1H)1.48-1.58(m,6H)1.70-1.82(m,1H)2.53-2.64(m,1H)2.87(s,3H)3.74-3.93(m,2H)3.76-3.82(m,1H)4.06(s,3H)5.55-5.64(m,1H)5.60(s,1H)5.81-5.94(m,1H)5.88(s,1H)7.27-7.36(m,1H)7.37-7.42(m,1H)7.74-7.80(m,1H)7.83-7.87(m,1H)7.92-8.02(m,1H)7.98(s,1H)8.77(t,J=6.1Hz,1H)
LC-MS(RT:1.93、MW=585[M+H]+、方法P)
(-)-3-シクロプロピル-8-メトキシ-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)キノリン-6-カルボキサミド 321
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.83-0.89(m,2H)1.06-1.13(m,2H)1.46-1.58(m,6H)2.08-2.21(m,1H)2.08-2.21(m,1H)3.95(s,3H)4.09-4.33(m,2H)5.67(s,1H)7.30-7.41(m,4H)7.78(d,J=1.54Hz,1H)7.88(d,J=2.20Hz,1H)8.00(dd,J=7.59,5.61Hz,2H)8.13(d,J=5.50Hz,1H)8.67(t,J=5.83Hz,1H)8.75(d,J=2.20Hz,1H)
LC-MS(RT:1.16、MW=602[M+H]+、方法L)
OR=-221°(589nm、c0.281w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.83-0.89(m,2H)1.06-1.13(m,2H)1.46-1.58(m,6H)2.08-2.21(m,1H)2.08-2.21(m,1H)3.95(s,3H)4.09-4.33(m,2H)5.67(s,1H)7.30-7.41(m,4H)7.78(d,J=1.54Hz,1H)7.88(d,J=2.20Hz,1H)8.00(dd,J=7.59,5.61Hz,2H)8.13(d,J=5.50Hz,1H)8.67(t,J=5.83Hz,1H)8.75(d,J=2.20Hz,1H)
LC-MS(RT:1.16、MW=602[M+H]+、方法L)
OR=-221°(589nm、c0.281w/v%、DMF、20℃)
(-)-8-メトキシ-3-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)キノリン-6-カルボキサミド 322
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.77(d,J=1.98Hz,1H),8.72(br t,J=5.83Hz,1H),8.13(d,J=5.50Hz,1H),8.04(s,1H),7.94-8.03(m,2H),7.80(s,1H),7.42(s,1H),7.27-7.40(m,3H),5.66(s,1H),4.10-4.36(m,2H),3.95(s,3H),2.48(s,3H),1.55(s,3H),1.49(s,3H)
LCMS(RT:1.11、MW=576[M+H]+、方法L)
OR=-105.71°(589nm、c0.175w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.77(d,J=1.98Hz,1H),8.72(br t,J=5.83Hz,1H),8.13(d,J=5.50Hz,1H),8.04(s,1H),7.94-8.03(m,2H),7.80(s,1H),7.42(s,1H),7.27-7.40(m,3H),5.66(s,1H),4.10-4.36(m,2H),3.95(s,3H),2.48(s,3H),1.55(s,3H),1.49(s,3H)
LCMS(RT:1.11、MW=576[M+H]+、方法L)
OR=-105.71°(589nm、c0.175w/v%、DMF、20℃)
(-)-8-シクロプロポキシ-3-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)キノリン-6-カルボキサミド 323
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(s,1H),8.68(t,J=6.01Hz,1H),8.14(d,J=5.28Hz,1H),7.98-8.05(m,3H),7.81(d,J=1.54Hz,1H),7.67(d,J=1.54Hz,1H),7.40(s,1H),7.32-7.39(m,2H),5.67(s,1H),4.11-4.31(m,2H),4.01(tt,J=2.92,6.00Hz,1H),2.46-2.49(m,3H),1.56(s,3H),1.49(s,3H),0.81-0.89(m,2H),0.72-0.81(m,2H)
LCMS(RT:2.16、MW=602[M+H]+、方法Q)
OR=-167°(589nm、c0.3w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(s,1H),8.68(t,J=6.01Hz,1H),8.14(d,J=5.28Hz,1H),7.98-8.05(m,3H),7.81(d,J=1.54Hz,1H),7.67(d,J=1.54Hz,1H),7.40(s,1H),7.32-7.39(m,2H),5.67(s,1H),4.11-4.31(m,2H),4.01(tt,J=2.92,6.00Hz,1H),2.46-2.49(m,3H),1.56(s,3H),1.49(s,3H),0.81-0.89(m,2H),0.72-0.81(m,2H)
LCMS(RT:2.16、MW=602[M+H]+、方法Q)
OR=-167°(589nm、c0.3w/v%、DMF、20℃)
(-)-3-(フルオロメチル)-8-メトキシ-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)キノリン-6-カルボキサミド 324
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.41-1.60(m,6H)3.98(s,3H)4.12-4.31(m,2H)5.68(d,J=47.32Hz,2H)5.66(s,1H)7.30-7.41(m,3H)7.46(d,J=1.32Hz,1H)7.93(d,J=1.54Hz,1H)8.00(dd,J=7.70,5.50Hz,2H)8.13(d,J=5.28Hz,1H)8.34-8.40(m,1H)8.74(t,J=5.72Hz,1H)8.92-8.97(m,1H)
LCMS(RT:1.09、MW=594[M+H]+、方法L)
OR=-195.56°(589nm、c0.1125w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.41-1.60(m,6H)3.98(s,3H)4.12-4.31(m,2H)5.68(d,J=47.32Hz,2H)5.66(s,1H)7.30-7.41(m,3H)7.46(d,J=1.32Hz,1H)7.93(d,J=1.54Hz,1H)8.00(dd,J=7.70,5.50Hz,2H)8.13(d,J=5.28Hz,1H)8.34-8.40(m,1H)8.74(t,J=5.72Hz,1H)8.92-8.97(m,1H)
LCMS(RT:1.09、MW=594[M+H]+、方法L)
OR=-195.56°(589nm、c0.1125w/v%、DMF、20℃)
(-)-3-(ジフルオロメチル)-8-メトキシ-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)キノリン-6-カルボキサミド 325
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.43-1.60(m,6H)4.00(s,3H)4.10-4.33(m,2H)5.66(s,1H)7.18-7.48(m,1H)7.31-7.37(m,4H)7.52(d,J=1.32Hz,1H)7.96-8.03(m,3H)8.13(d,J=5.50Hz,1H)8.58(d,J=1.76Hz,1H)8.75(t,J=5.94Hz,1H)9.06(d,J=2.20Hz,1H)
LC-MS(RT:1.13、MW=612[M+H]+、方法L)
OR=-203.66°(589nm、c0.273w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.43-1.60(m,6H)4.00(s,3H)4.10-4.33(m,2H)5.66(s,1H)7.18-7.48(m,1H)7.31-7.37(m,4H)7.52(d,J=1.32Hz,1H)7.96-8.03(m,3H)8.13(d,J=5.50Hz,1H)8.58(d,J=1.76Hz,1H)8.75(t,J=5.94Hz,1H)9.06(d,J=2.20Hz,1H)
LC-MS(RT:1.13、MW=612[M+H]+、方法L)
OR=-203.66°(589nm、c0.273w/v%、DMF、20℃)
(-)-3-(トリフルオロメチル)-8-メトキシ-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)キノリン-6-カルボキサミド 326
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.45-1.56(m,6H)4.01(s,3H)4.10-4.35(m,2H)5.67(s,1H)7.27-7.38(m,3H)7.58(d,J=1.54Hz,1H)7.99(dd,J=7.59,5.61Hz,2H)8.07(d,J=1.32Hz,1H)8.13(d,J=5.28Hz,1H)8.76(t,J=5.83Hz,1H)8.87(d,J=1.32Hz,1H)9.19(d,J=2.20Hz,1H)
LC-MS(RT:1.20、MW=630[M+H]+、方法L)
OR=-186.3°(589nm、c0.2555w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.45-1.56(m,6H)4.01(s,3H)4.10-4.35(m,2H)5.67(s,1H)7.27-7.38(m,3H)7.58(d,J=1.54Hz,1H)7.99(dd,J=7.59,5.61Hz,2H)8.07(d,J=1.32Hz,1H)8.13(d,J=5.28Hz,1H)8.76(t,J=5.83Hz,1H)8.87(d,J=1.32Hz,1H)9.19(d,J=2.20Hz,1H)
LC-MS(RT:1.20、MW=630[M+H]+、方法L)
OR=-186.3°(589nm、c0.2555w/v%、DMF、20℃)
(-)-3-(ジフルオロメチル)-8-メトキシ-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)キノリン-6-カルボキサミド 327
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.07(d,J=1.98Hz,1H),8.76(t,J=5.83Hz,1H),8.60(d,J=1.54Hz,1H),8.34(s,1H),8.00(d,J=1.54Hz,1H),7.65-7.74(m,2H),7.52(d,J=1.32Hz,1H),7.35(d,J=9.68Hz,1H),7.25-7.33(m,2H),7.20(t,J=1.00Hz,1H),5.69(s,1H),4.09-4.30(m,2H),4.01(s,3H),1.65(s,3H),1.57(s,3H)
LC-MS(RT:1.14、MW=628[M+H]+、方法L)
OR=-62.15°(589nm、c0.2655w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.07(d,J=1.98Hz,1H),8.76(t,J=5.83Hz,1H),8.60(d,J=1.54Hz,1H),8.34(s,1H),8.00(d,J=1.54Hz,1H),7.65-7.74(m,2H),7.52(d,J=1.32Hz,1H),7.35(d,J=9.68Hz,1H),7.25-7.33(m,2H),7.20(t,J=1.00Hz,1H),5.69(s,1H),4.09-4.30(m,2H),4.01(s,3H),1.65(s,3H),1.57(s,3H)
LC-MS(RT:1.14、MW=628[M+H]+、方法L)
OR=-62.15°(589nm、c0.2655w/v%、DMF、20℃)
(-)-3-(トリフルオロメチル)-8-メトキシ-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)キノリン-6-カルボキサミド 328
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.20(d,J=2.20Hz,1H),8.89(d,J=1.32Hz,1H),8.77(t,J=5.94Hz,1H),8.34(s,1H),8.06(d,J=1.54Hz,1H),7.66-7.74(m,2H),7.58(d,J=1.32Hz,1H),7.36(s,1H),7.20-7.32(m,2H),5.69(s,1H),4.09-4.29(m,2H),4.03(s,3H),1.65(s,3H),1.58(s,3H)
LC-MS(RT:1.21、MW=646[M+H]+、方法L)
OR=-46.65°(589nm、c0.2615w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.20(d,J=2.20Hz,1H),8.89(d,J=1.32Hz,1H),8.77(t,J=5.94Hz,1H),8.34(s,1H),8.06(d,J=1.54Hz,1H),7.66-7.74(m,2H),7.58(d,J=1.32Hz,1H),7.36(s,1H),7.20-7.32(m,2H),5.69(s,1H),4.09-4.29(m,2H),4.03(s,3H),1.65(s,3H),1.58(s,3H)
LC-MS(RT:1.21、MW=646[M+H]+、方法L)
OR=-46.65°(589nm、c0.2615w/v%、DMF、20℃)
(-)-3-(トリフルオロメチル)-8-メトキシ-N-(シクロプロピル-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)キノリン-6-カルボキサミド 329
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.18(d,J=2.20Hz,1H),8.84(d,J=1.32Hz,1H),8.61(t,J=5.83Hz,1H),8.06(d,J=1.54Hz,1H),7.93-8.00(m,3H),7.58(d,J=1.54Hz,1H),7.23-7.35(m,2H),5.57(s,1H),5.48(s,1H),4.01(s,3H),3.84-3.99(m,2H),1.55-1.63(m,1H),1.54(s,3H),1.48(s,3H),0.53-0.67(m,1H),0.37-0.47(m,1H),0.26-0.36(m,1H),0.11-0.23(m,1H)
LC-MS(RT:2.50、MW=602[M+H]+、方法U)
OR=-29.41°(589nm、c0.255w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.18(d,J=2.20Hz,1H),8.84(d,J=1.32Hz,1H),8.61(t,J=5.83Hz,1H),8.06(d,J=1.54Hz,1H),7.93-8.00(m,3H),7.58(d,J=1.54Hz,1H),7.23-7.35(m,2H),5.57(s,1H),5.48(s,1H),4.01(s,3H),3.84-3.99(m,2H),1.55-1.63(m,1H),1.54(s,3H),1.48(s,3H),0.53-0.67(m,1H),0.37-0.47(m,1H),0.26-0.36(m,1H),0.11-0.23(m,1H)
LC-MS(RT:2.50、MW=602[M+H]+、方法U)
OR=-29.41°(589nm、c0.255w/v%、DMF、20℃)
(-)-3-(ジフルオロメチル)-8-メトキシ-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)キノリン-6-カルボキサミド 330
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.48(s,3H)1.56(s,3H)4.00(s,3H)4.23(ddd,J=75.76,13.81,5.94Hz,2H)5.69(s,1H)7.34(t,J=55.13Hz,1H)7.38(s,1H)7.50-7.63(m,2H)7.77-7.85(m,1H)7.93-8.04(m,2H)8.16(d,J=5.28Hz,1H)8.59(d,J=1.54Hz,1H)8.74(t,J=5.94Hz,1H)9.06(d,J=1.98Hz,1H)
LC-MS(RT:1.18、MW=630[M+H]+、方法L)
OR=-89.87°(589nm、c0.2615w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.48(s,3H)1.56(s,3H)4.00(s,3H)4.23(ddd,J=75.76,13.81,5.94Hz,2H)5.69(s,1H)7.34(t,J=55.13Hz,1H)7.38(s,1H)7.50-7.63(m,2H)7.77-7.85(m,1H)7.93-8.04(m,2H)8.16(d,J=5.28Hz,1H)8.59(d,J=1.54Hz,1H)8.74(t,J=5.94Hz,1H)9.06(d,J=1.98Hz,1H)
LC-MS(RT:1.18、MW=630[M+H]+、方法L)
OR=-89.87°(589nm、c0.2615w/v%、DMF、20℃)
(S)-N-(2-(5-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-シクロプロピル-2-ヒドロキシエチル)-8-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)キノリン-6-カルボキサミド 331
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.11-0.21(m,1H)0.27-0.34(m,1H)0.35-0.45(m,1H)0.54-0.65(m,1H)1.47-1.54(m,1H)1.56(s,3H)1.64(s,3H)3.83-3.98(m,2H)4.02(s,3H)5.48(s,1H)5.58(s,1H)7.23(m,J=8.90,8.90Hz,2H)7.58(d,J=1.54Hz,1H)7.68(m,J=8.80,5.70Hz,2H)8.04(d,J=1.54Hz,1H)8.16(s,1H)8.64(t,J=1.00Hz,1H)8.86(d,J=1.32Hz,1H)9.19(d,J=2.20Hz,1H)
LC-MS(RT:2.51、MW=618[M+H]+、方法U)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.11-0.21(m,1H)0.27-0.34(m,1H)0.35-0.45(m,1H)0.54-0.65(m,1H)1.47-1.54(m,1H)1.56(s,3H)1.64(s,3H)3.83-3.98(m,2H)4.02(s,3H)5.48(s,1H)5.58(s,1H)7.23(m,J=8.90,8.90Hz,2H)7.58(d,J=1.54Hz,1H)7.68(m,J=8.80,5.70Hz,2H)8.04(d,J=1.54Hz,1H)8.16(s,1H)8.64(t,J=1.00Hz,1H)8.86(d,J=1.32Hz,1H)9.19(d,J=2.20Hz,1H)
LC-MS(RT:2.51、MW=618[M+H]+、方法U)
(-)-3-シクロプロピル-N-(2-シクロプロピル-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)-8-メトキシキノリン-6-カルボキサミド 332
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(d,J=2.42Hz,1H),8.51(t,J=5.83Hz,1H),7.98(dd,J=5.50,7.48Hz,2H),7.94(d,J=5.72Hz,1H),7.86(d,J=2.20Hz,1H),7.76(d,J=1.54Hz,1H),7.26-7.36(m,3H),5.56(d,J=2.20Hz,2H),3.94(s,3H),3.84-4.01(m,2H),2.10-2.20(m,1H),1.54(s,3H),1.51-1.62(m,1H),1.47(s,3H),1.06-1.14(m,2H),0.82-0.91(m,2H),0.53-0.62(m,1H),0.35-0.45(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.15(ddt,J=3.74,5.56,8.78Hz,1H)
LCMS:(RT:1.13、MW=574[M+H]+、方法L)
OR=-35.32°(589nm、c0.252w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.74(d,J=2.42Hz,1H),8.51(t,J=5.83Hz,1H),7.98(dd,J=5.50,7.48Hz,2H),7.94(d,J=5.72Hz,1H),7.86(d,J=2.20Hz,1H),7.76(d,J=1.54Hz,1H),7.26-7.36(m,3H),5.56(d,J=2.20Hz,2H),3.94(s,3H),3.84-4.01(m,2H),2.10-2.20(m,1H),1.54(s,3H),1.51-1.62(m,1H),1.47(s,3H),1.06-1.14(m,2H),0.82-0.91(m,2H),0.53-0.62(m,1H),0.35-0.45(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.15(ddt,J=3.74,5.56,8.78Hz,1H)
LCMS:(RT:1.13、MW=574[M+H]+、方法L)
OR=-35.32°(589nm、c0.252w/v%、DMF、20℃)
(-)-8-メトキシ-3-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-フェニルピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)シンノリン-6-カルボキサミド 333
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(t,J=5.94Hz,1H),8.13(d,J=5.50Hz,1H),7.89-7.97(m,3H),7.79(d,J=1.54Hz,1H),7.45-7.56(m,3H),7.40(d,J=1.32Hz,1H),7.31(s,1H),5.67(s,1H),4.13-4.32(m,2H),4.06(s,3H),2.87(s,3H),1.56(s,3H),1.50(s,3H).
LC-MS(RT:1.00、MW=558[M+H]+、方法L)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.81(t,J=5.94Hz,1H),8.13(d,J=5.50Hz,1H),7.89-7.97(m,3H),7.79(d,J=1.54Hz,1H),7.45-7.56(m,3H),7.40(d,J=1.32Hz,1H),7.31(s,1H),5.67(s,1H),4.13-4.32(m,2H),4.06(s,3H),2.87(s,3H),1.56(s,3H),1.50(s,3H).
LC-MS(RT:1.00、MW=558[M+H]+、方法L)
(+)-8-メトキシ-3-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロ-2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシプロピル)シンノリン-6-カルボキサミド 334
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.52(d,J=27.5Hz,6H)2.87(s,3H)4.07(s,3H)4.11-4.21(m,1H)4.25(br d,J=6.2Hz,1H)5.67(s,1H)7.29(s,1H)7.35(t,J=8.8Hz,2H)7.39(d,J=1.1Hz,1H)7.50-7.51(m,1H)7.78(d,J=1.1Hz,1H)7.93(s,1H)8.00(br dd,J=7.5,5.7Hz,2H)8.13(d,J=5.3Hz,1H)8.35-8.38(m,1H)8.79(br t,J=5.8Hz,1H)
LC-MS(RT:1.95、MW=577[M+H]+、方法T)
OR=+100.46°(589nm、c0.218w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.52(d,J=27.5Hz,6H)2.87(s,3H)4.07(s,3H)4.11-4.21(m,1H)4.25(br d,J=6.2Hz,1H)5.67(s,1H)7.29(s,1H)7.35(t,J=8.8Hz,2H)7.39(d,J=1.1Hz,1H)7.50-7.51(m,1H)7.78(d,J=1.1Hz,1H)7.93(s,1H)8.00(br dd,J=7.5,5.7Hz,2H)8.13(d,J=5.3Hz,1H)8.35-8.38(m,1H)8.79(br t,J=5.8Hz,1H)
LC-MS(RT:1.95、MW=577[M+H]+、方法T)
OR=+100.46°(589nm、c0.218w/v%、DMF、20℃)
(-)-8-シクロプロポキシ-N-(2-(5-フルオロ-6-(4-フルオロフェニル)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2-(1-フルオロシクロプロピル)-2-ヒドロキシエチル)-3-メチルシンノリン-6-カルボキサミド 335
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.74-1.17(m,9H)1.54(d,J=15.6Hz,6H)2.86(s,3H)4.05-4.18(m,2H)4.26(dd,J=13.4,5.9Hz,1H)5.61(s,1H)6.17(s,1H)7.33(t,J=8.9Hz,2H)7.71(d,J=1.3Hz,1H)7.80(d,J=1.3Hz,1H)7.91(s,1H)7.95-8.08(m,2H)8.02-8.05(m,1H)8.61(t,J=5.8Hz,1H)
LC-MS(RT:2.00、MW=593[M+H]+、方法R)
OR=-33.25°(589nm、c0.412w/v%、DMF、20℃)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.74-1.17(m,9H)1.54(d,J=15.6Hz,6H)2.86(s,3H)4.05-4.18(m,2H)4.26(dd,J=13.4,5.9Hz,1H)5.61(s,1H)6.17(s,1H)7.33(t,J=8.9Hz,2H)7.71(d,J=1.3Hz,1H)7.80(d,J=1.3Hz,1H)7.91(s,1H)7.95-8.08(m,2H)8.02-8.05(m,1H)8.61(t,J=5.8Hz,1H)
LC-MS(RT:2.00、MW=593[M+H]+、方法R)
OR=-33.25°(589nm、c0.412w/v%、DMF、20℃)
単結晶を、DMF中での冷却、それに続く5℃での長時間のインキュベーションによって得た。
結晶系 単斜晶系
空間群 P21
格子乗数
a=6.51860(10)Å α=90°
b=8.9086(2)Å β=97.734(2)°
c=15.0074(2)Å γ=90°
体積=863.58(3)Å3
Rfac=2.57%
提示されたような構造95については、C2においてS配置の立体中心を有している。Flackパラメータ=-0.05(6)、(Acta Cryst.B69,2013,249-259)。
結晶系 単斜晶系
空間群 P21
格子乗数
a=6.51860(10)Å α=90°
b=8.9086(2)Å β=97.734(2)°
c=15.0074(2)Å γ=90°
体積=863.58(3)Å3
Rfac=2.57%
提示されたような構造95については、C2においてS配置の立体中心を有している。Flackパラメータ=-0.05(6)、(Acta Cryst.B69,2013,249-259)。
Bijvoet差に関するベイズ統計学を使用する絶対構造の決定は、提示されたような絶対構造が正しい確率が1.000であり、一方絶対構造がラセミツインであるか、若しくは誤っている確率が、両方とも0.000であることを明らかにしている。フラック当量及びその不確実性を、このプログラムを通して、=0.05(5)であると計算している。この計算は、96%のカバレッジで1364のBijvoetペアに基づいた(Hooft etal.,J.Appli.Cryst.,2008,41,96-103)。
5.生物学的アッセイ
5.1. 抗ウイルス活性
底部が透明の黒色384ウェルのマイクロタイタープレート(Corning、Amsterdam、The Netherlands)にechoリキッドハンドラー(Labcyte、Sunnyvale、California)を使用して音響液滴駆出(acoustic drop ejection)により充填した。200nLの化合物原液(100%DMSO)をアッセイプレートに移した。化合物の9段階の4倍希釈を行い、四分円当たり同じ化合物濃度を作製した。10μLの培養培地を各ウェル(フェノールレッドを含まないRPMI培地、10%の熱不活化FBS、0.04%のゲンタマイシン(50mg/mL))に加えることによってアッセイを開始した。全ての添加工程は、マルチドロップ・ディスペンサー(Thermo Scientific、Erembodegem、Belgium)を使用して行われる。次に、培養培地で希釈したrgRSV224ウイルス(MOI=1)をプレートに添加した。rgRSV224ウイルスは、付加GFP遺伝子を含む遺伝子組換えウイルスであり(Hallak LK,Spillmann D,Collins PL,Peeples ME.Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection;Journal of virology(2000),74(22),10508-13)、NIH(Bethesda、MD、USA)からライセンスを受けて導入された。最後に、20μLのHeLa細胞懸濁液(3,000細胞/ウェル)をプレーティングした。培地、ウイルス感染及び偽感染の対照を各試験に含めた。ウェルは、体積当たり0.05%のDMSOを含有する。細胞を5%CO2雰囲気下において37℃でインキュベートした。自社開発のMSMレーザー顕微鏡(Tibotec、Beerse、Belgium)で細胞中のGFP発現を測定することにより、ウイルス曝露3日後のウイルスの複製を定量した。EC50を、GFP発現に対する50%の阻害濃度と定義した。並行して、化合物を一連の白色384ウェルのマイクロタイタープレート(Corning)中で3日間インキュベートし、HeLa細胞中の化合物の細胞毒性を、ATPliteキット(Perkin Elmer、Zaventem、Belgium)を製造者の使用説明書に従って使用して細胞のATP含量を測定することによって判定した。CC50を、細胞毒性に対する50%濃度と定義した。
5.1. 抗ウイルス活性
底部が透明の黒色384ウェルのマイクロタイタープレート(Corning、Amsterdam、The Netherlands)にechoリキッドハンドラー(Labcyte、Sunnyvale、California)を使用して音響液滴駆出(acoustic drop ejection)により充填した。200nLの化合物原液(100%DMSO)をアッセイプレートに移した。化合物の9段階の4倍希釈を行い、四分円当たり同じ化合物濃度を作製した。10μLの培養培地を各ウェル(フェノールレッドを含まないRPMI培地、10%の熱不活化FBS、0.04%のゲンタマイシン(50mg/mL))に加えることによってアッセイを開始した。全ての添加工程は、マルチドロップ・ディスペンサー(Thermo Scientific、Erembodegem、Belgium)を使用して行われる。次に、培養培地で希釈したrgRSV224ウイルス(MOI=1)をプレートに添加した。rgRSV224ウイルスは、付加GFP遺伝子を含む遺伝子組換えウイルスであり(Hallak LK,Spillmann D,Collins PL,Peeples ME.Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection;Journal of virology(2000),74(22),10508-13)、NIH(Bethesda、MD、USA)からライセンスを受けて導入された。最後に、20μLのHeLa細胞懸濁液(3,000細胞/ウェル)をプレーティングした。培地、ウイルス感染及び偽感染の対照を各試験に含めた。ウェルは、体積当たり0.05%のDMSOを含有する。細胞を5%CO2雰囲気下において37℃でインキュベートした。自社開発のMSMレーザー顕微鏡(Tibotec、Beerse、Belgium)で細胞中のGFP発現を測定することにより、ウイルス曝露3日後のウイルスの複製を定量した。EC50を、GFP発現に対する50%の阻害濃度と定義した。並行して、化合物を一連の白色384ウェルのマイクロタイタープレート(Corning)中で3日間インキュベートし、HeLa細胞中の化合物の細胞毒性を、ATPliteキット(Perkin Elmer、Zaventem、Belgium)を製造者の使用説明書に従って使用して細胞のATP含量を測定することによって判定した。CC50を、細胞毒性に対する50%濃度と定義した。
5.2.生物学的活性の表
5.3.国際公開第2015-026792号パンフレットに例示され又は包含される化合物との比較
本出願の化合物のいくつかの抗ウイルス特性を、国際公開第2015/026792号パンフレットに例示される1つの化合物と、及び国際公開第2015/026792号パンフレットに包含されるがその中では例示されていない1つの化合物(すなわち、化合物A)と、以下の表において比較した。
本出願の化合物のいくつかの抗ウイルス特性を、国際公開第2015/026792号パンフレットに例示される1つの化合物と、及び国際公開第2015/026792号パンフレットに包含されるがその中では例示されていない1つの化合物(すなわち、化合物A)と、以下の表において比較した。
化合物Aは、メチルであるR2の存在で化合物(272)とは構造的に異なるように、この比較試験を可能にするために特別に作製された。
国際公開第2015/026792号パンフレットの211頁に例示される化合物321は再合成され、抗ウイルス効果の直接比較を可能にするために、実施例5.1に記載される抗ウイルスRSVアッセイで試験した。
以下の表におけるRSVに対する抗ウイルスデータ(EC50値)は、R2置換基を保有する炭素上の非水素置換基を有する化合物について、予想外の改善された呼吸器合抱体ウイルス(RSV)に対する抗ウイルス特性を実証している。
5.4.RSVレプリコンアッセイプロトコル
細胞株:APC-126
培養基:DMEM/Hams F-12 50/50(カタログ番号10-092-CM、Mediatech)
+10% FBS
+1% ペニシリン/ストレプトマイシン(カタログ番号30-002-CI、Mediatech)
+1×NEAA(カタログ番号25-025-CI、Mediatech)
5% トリプトースリン酸ブロス(カタログ番号1682149、MP Biomedicals、promega冷凍庫付近のlifetech silver冷蔵庫)
10μg/mL ブラストサイジン(カタログ番号Ant-BL、Invitrogen製、細胞培養室内の-20Cの冷凍庫ドア棚で保存)
血清シフト培地:
上記と同様に、10%のFBSに代えて40%ヒト血清(BioreclamationIVTカタログ番号HMSRM-HI、ロット番号BRH1331063、培養室内-80C、上部棚)を含む
細胞株:APC-126
培養基:DMEM/Hams F-12 50/50(カタログ番号10-092-CM、Mediatech)
+10% FBS
+1% ペニシリン/ストレプトマイシン(カタログ番号30-002-CI、Mediatech)
+1×NEAA(カタログ番号25-025-CI、Mediatech)
5% トリプトースリン酸ブロス(カタログ番号1682149、MP Biomedicals、promega冷凍庫付近のlifetech silver冷蔵庫)
10μg/mL ブラストサイジン(カタログ番号Ant-BL、Invitrogen製、細胞培養室内の-20Cの冷凍庫ドア棚で保存)
血清シフト培地:
上記と同様に、10%のFBSに代えて40%ヒト血清(BioreclamationIVTカタログ番号HMSRM-HI、ロット番号BRH1331063、培養室内-80C、上部棚)を含む
手順:
1.アッセイの24時間前に、細胞を分けて、合計で32個の透明の底を有する白色プレートにプレーティングする(木曜日の朝)。各条件について8個のプレートを使用する:CC50_FBS、CC50_HS、EC50_FBS、EC50_HS
a.培養基をプレーティングする
b.96-ウェルのCorning Cell-Culture処理された透明な底を有する白色プレートに60,000細胞/mL、90μLを入れる
c.列1及び12を培地だけを入れたままにする
d.Corning T-175フラスコ中で、概ね約1*10^6細胞で継代する(1週間に2回、月曜日と木曜日)
2.希釈物を調製する(木曜日)
a.v字底96ウェルプレート内で1:5でシングレット9段階にわたって段階希釈をDCM中で行う。(合計16個の化合物、2つのプレートが必要。)
b.列番号3を除いて、プレート全体にわたって100μLのDMSOを入れる
c.列番号3での最高濃度、125μl、5倍希釈(25μlの化合物を100μlのDMSOに添加)
i.CC50プレート:DMSO中、10mMの最上濃度
ii.EC50プレート:DMSO中、1mMの最上濃度(CC50プレートから10倍希釈、10μLの化合物+90μLのDMSO)
d.無血清培地(DMEM/Hams F-12 50/50添加なし)に1:10で移す(15μLの化合物+135μLの培地)
3.ヒト血清プレートを調製する(金曜日)
a.投与の直前に、血清シフトと表示されたプレートから培地を吸引する
b.90μL/ウェルの血清シフト培地(SFM-APC培地105ml+70mlヒト血清)を添加する
4.プレートに投入する(金曜日)
a.無血清プレートから1:10で投入する(各ウェル10μL)
b.細胞プレートにおける最終最高濃度
i.CC50:100μM
ii.EC50:10μM
5.読み出しを行う(月曜日)
a.投入後72時間
b.CC50
i.アッセイ:Promega Cell Titer Glo
ii.上清の上部にウェル当たり100μLを添加する
iii.ウェル当たり1秒、発光を測定する
c.EC50
i.アッセイ:Promega Renilla Glo
ii.上清の上部にウェル当たり100μLを添加する
iii.ウェル当たり1秒、発光を測定する
1.アッセイの24時間前に、細胞を分けて、合計で32個の透明の底を有する白色プレートにプレーティングする(木曜日の朝)。各条件について8個のプレートを使用する:CC50_FBS、CC50_HS、EC50_FBS、EC50_HS
a.培養基をプレーティングする
b.96-ウェルのCorning Cell-Culture処理された透明な底を有する白色プレートに60,000細胞/mL、90μLを入れる
c.列1及び12を培地だけを入れたままにする
d.Corning T-175フラスコ中で、概ね約1*10^6細胞で継代する(1週間に2回、月曜日と木曜日)
2.希釈物を調製する(木曜日)
a.v字底96ウェルプレート内で1:5でシングレット9段階にわたって段階希釈をDCM中で行う。(合計16個の化合物、2つのプレートが必要。)
b.列番号3を除いて、プレート全体にわたって100μLのDMSOを入れる
c.列番号3での最高濃度、125μl、5倍希釈(25μlの化合物を100μlのDMSOに添加)
i.CC50プレート:DMSO中、10mMの最上濃度
ii.EC50プレート:DMSO中、1mMの最上濃度(CC50プレートから10倍希釈、10μLの化合物+90μLのDMSO)
d.無血清培地(DMEM/Hams F-12 50/50添加なし)に1:10で移す(15μLの化合物+135μLの培地)
3.ヒト血清プレートを調製する(金曜日)
a.投与の直前に、血清シフトと表示されたプレートから培地を吸引する
b.90μL/ウェルの血清シフト培地(SFM-APC培地105ml+70mlヒト血清)を添加する
4.プレートに投入する(金曜日)
a.無血清プレートから1:10で投入する(各ウェル10μL)
b.細胞プレートにおける最終最高濃度
i.CC50:100μM
ii.EC50:10μM
5.読み出しを行う(月曜日)
a.投入後72時間
b.CC50
i.アッセイ:Promega Cell Titer Glo
ii.上清の上部にウェル当たり100μLを添加する
iii.ウェル当たり1秒、発光を測定する
c.EC50
i.アッセイ:Promega Renilla Glo
ii.上清の上部にウェル当たり100μLを添加する
iii.ウェル当たり1秒、発光を測定する
プレートの表示:
CH(細胞障害性、40%のヒト血清)
EH(有効性、40%のヒト血清)
CF(細胞障害性、10%のFBS)
EF(有効性、10%のFBS)
CH(細胞障害性、40%のヒト血清)
EH(有効性、40%のヒト血清)
CF(細胞障害性、10%のFBS)
EF(有効性、10%のFBS)
6.仮想組成物の実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式(I)の最終化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、並びにその立体化学的異性体形態及び互変異性体に関する。
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式(I)の最終化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、並びにその立体化学的異性体形態及び互変異性体に関する。
本発明の製剤のための処方の典型的な例は、以下のとおりである。
6.1.錠剤
有効成分 5~50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルカム 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 合計が200mgになるまで
有効成分 5~50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
タルカム 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 合計が200mgになるまで
本実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかと、特に、同量の例示した化合物のいずれかに置き換えることができる。
6.2.懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、1ミリリットル当たり、活性化合物の1種を1~5mg、カルボキシメチルセルロースナトリウムを50mg、安息香酸ナトリウムを1mg、ソルビトールを500mg、及び水を1mlまで含有するように調製する。
経口投与用の水性懸濁剤は、1ミリリットル当たり、活性化合物の1種を1~5mg、カルボキシメチルセルロースナトリウムを50mg、安息香酸ナトリウムを1mg、ソルビトールを500mg、及び水を1mlまで含有するように調製する。
6.3.注射剤
非経口組成物は、プロピレングリコールの10体積%水溶液中に1.5重量%の本発明の有効成分を攪拌することによって調製される。
非経口組成物は、プロピレングリコールの10体積%水溶液中に1.5重量%の本発明の有効成分を攪拌することによって調製される。
6.4.軟膏剤
有効成分 5~1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
ワセリン 15g
水 合計が100gになるまで
有効成分 5~1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
ワセリン 15g
水 合計が100gになるまで
本実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかと、特に、同量の例示した化合物のいずれかに置き換えることができる。
Claims (17)
- その任意の立体化学的異性体形態を含む、式(I)
(式中、
Xは、CH、CF又はNであり;
R1は、C1~3アルキル、シクロプロピル、CHF2又はCF3であり;
R2は、CH3、CD3、C3~4シクロアルキル、CH2F、CHF2、又はCF3であり;
R3及びR4は、それぞれ個々に、水素及び重水素から選択され;
R5は、CF3、CHF2、CH3、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、ここで、イソプロピル又はシクロプロピルは非置換であるか、或いはハロ、ヒドロキシ、CH3、又はCH3Oからそれぞれ個々に選択される1つ又は2つの置換基で置換されており;
R6は、水素、CH3又はハロであり;
R7は、水素、ハロ、CF3又はシクロプロピルであり;
R8は、水素、CH3、F、又はClであり;
R9は、水素、F、又はClであり;及び
R10は、ヒドロキシ、C1~4アルキル-SO2-NH-又はC1~4アルキル-CO-NH-である)
の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩。 - Xは、CH、CF又はNであり;
R1は、C1~3アルキル、シクロプロピル、CHF2又はCF3であり;
R2は、CH3、CD3、C3~4シクロアルキル、CH2F、CHF2、又はCF3であり;
R3及びR4は、それぞれ個々に、水素及び重水素から選択され;
R5は、CF3、CHF2、CH3、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、ここで、イソプロピル又はシクロプロピルは非置換であるか、或いはハロ、ヒドロキシ、CH3、又はCH3Oからそれぞれ個々に選択される1つ又は2つの置換基で置換されており;
R6は、水素、CH3又はハロであり;
R7は、水素、ハロ、CF3又はシクロプロピルであり;
R8は、水素、CH3、F、又はClであり;
R9は、水素、F、又はClであり;
但し、R8がF又はClである場合、R9は水素以外であり;
R10は、ヒドロキシ、C1~4アルキル-SO2-NH-又はC1~4アルキル-CO-NH-である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩。 - (-)比旋光度を有する、請求項1又は2に記載の化合物。
- XはCH又はCFである、請求項1又は2に記載の化合物。
- XはNである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1はCH3又はシクロプロピルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2はCH3、CHF2又はシクロプロピルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R10はヒドロキシである、請求項1又は2に記載の化合物。
- XはCHであり;R1はCH3又はシクロプロピルであり;R2はCH3、CHF2又はシクロプロピルであり;R3及びR4は水素であり;R5はCF3又はシクロプロピルであり;R6は水素又はFであり;R7はFであり;R8は水素又はFであり、及びR9はハロであり;及びR10はヒドロキシである、請求項1又は2に記載の化合物。
- XはNであり;R1はCH3又はシクロプロピルであり;R2はCH3、CHF2又はシクロプロピルであり;R3及びR4は水素であり;R5はCF3又はシクロプロピルであり;R6は水素又はFであり;R7はFであり;R8は水素又はFであり、及びR9はハロであり;及びR10はヒドロキシである、請求項1又は2に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体、及び治療活性量の請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 別の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記他の抗ウイルス剤はRSV阻害化合物である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項12~14のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、治療活性量の請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される担体と均質に混合する方法。
- 医薬として使用するための、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。
- 呼吸器合胞体ウイルス感染の治療又は予防に使用するための、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項12~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20170578.7 | 2020-04-21 | ||
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