JP2023522091A - Ｒｓｖ阻害性の３置換キノリン及びシンノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、抗ウイルス活性を有する、具体的には呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対する阻害活性を有する、化合物（Ｉ）に関する。本発明はさらに、これらの化合物を含む医薬組成物、及び呼吸器合胞体ウイルス感染の治療に使用するための化合物に関する。

Description

本発明は、抗ウイルス活性を有する、具体的には呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）の複製に対する阻害活性を有する、化合物に関する。本発明はさらに、これらの化合物を含む医薬組成物、及び呼吸器合胞体ウイルス感染の治療に使用するための化合物に関する。

ヒトＲＳＶ又は呼吸器合胞体ウイルスは、ウシＲＳＶウイルスとともにニューモウイルス（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）科、オルソニューモウイルス（Ｏｒｔｈｏｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）属のメンバーである、大型のＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは、世界中の全年齢の人々において一連の呼吸器疾患に関与する。ヒトＲＳＶは、乳幼児期及び小児期の下気道疾病の主因である。全乳幼児の半数を超える乳幼児が生後１年以内にＲＳＶに遭遇し、ほぼ全ての乳幼児が生後２年以内にＲＳＶに遭遇する。若年小児の感染は、長年続く肺障害を引き起こす可能性があり、その後の人生における慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）の原因となることがある。年長小児及び成人は、ＲＳＶに感染すると（悪性の）感冒に罹患することが多い。高齢者では再び感染性が高まり、ＲＳＶは、高齢者の肺炎発生に関連することが多く、これにより死亡率が著しく高くなる。

ＲＳＶは２つの抗原亜型：Ａ及びＢに分類されており、亜型Ａは、通常、より重篤な症状に関連する。所与の亜群からのウイルスによる感染が、次の冬季に同一の亜群からのＲＳＶ単離株によるその後の感染を防ぐことはない。したがって、Ａ及びＢの２つの亜型が存在するだけであるにもかかわらず、ＲＳＶによる再感染が多発する。

現在、２種の薬物のみがＲＳＶ感染症に対する使用に承認されている。第１の薬物は、入院中の小児における重篤なＲＳＶ感染症に対してエアロゾル治療を提供するヌクレオシドアナログであるリバビリンである。エアロゾルの投与経路、毒性（催奇形性のリスク）、費用及び著しく変動する有効性により、その使用が制限される。モノクローナル抗体であるＳｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブは、受動的免疫予防に使用される。Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）の効果は実証されているが、治療は高価であり、非経口的投与を必要とし、且つ重症度の高い病状を発症する危険性のある小児に限定されている。

ＲＳＶ複製に対して有効であり、無毒であり、且つ投与しやすい薬物が必要であることは、明白である。

抗ＲＳＶ活性を示す化合物は、国際公開第２０１５／０２６７９２号パンフレットに開示されている。

本発明は、その任意の立体化学的異性体形態を含む、式（Ｉ）

（式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ又はＮであり；
Ｒ^１は、Ｃ_１～３アルキル、シクロプロピル、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３であり；
Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＣＤ_３、Ｃ_３～４シクロアルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、又はＣＦ_３であり；
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ個々に、水素及び重水素から選択され；
Ｒ^５は、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_３、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、ここで、イソプロピル又はシクロプロピルは非置換であるか、或いはハロ、ヒドロキシ、ＣＨ_３、又はＣＨ_３Ｏからそれぞれ個々に選択される１つ又は２つの置換基で置換されており；
Ｒ^６は、水素、ＣＨ_３又はハロであり；
Ｒ^７は、水素、ハロ、ＣＦ_３又はシクロプロピルであり；
Ｒ^８は、水素、ＣＨ_３、Ｆ、又はＣｌであり；
Ｒ^９は、水素、Ｆ、又はＣｌであり；及び
Ｒ^１０は、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルキル－ＳＯ_２－ＮＨ－又はＣ_１～４アルキル－ＣＯ－ＮＨ－である）
の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩に関する。

本発明の化合物は、Ｒ^２置換基が強制的に非水素置換基として存在するため、国際公開第２０１５／０２６７９２号パンフレットに例示される化合物とは構造的に異なる。実施例５．３において実証されるように、本発明の化合物は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）に対して予想外に改善された抗ウイルス特性を有する。

上記の定義において使用される場合：
－ ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの総称であり；
－ Ｃ_１～４アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１－メチルエチル、２－メチルプロピルなどの１～４個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖飽和炭化水素基を定義し；且つ
－ Ｃ_３～４シクロアルキルは、シクロプロピル及びシクロブチルの総称である。

本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、並びにその塩及び溶媒和物を含むものとする。

本明細書で使用される場合、実線のくさび形結合としてでも破線のくさび形結合としてでもなく、実線としてのみ示される結合を有する化学式、又は１個以上の原子の周りに特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示されている化学式はどれも、それぞれ可能な立体異性体又は２つ以上の立体異性体の混合物を企図するものである。

上記及び下記では、用語「式（Ｉ）の化合物」及び「式（Ｉ）の合成の中間体」は、その立体異性体及びその互変異性体形態を含むものとする。

用語「立体異性体」、「立体異性体形態」、又は「立体化学的異性体形態」は、上記及び下記において互換的に使用される。

本発明は、純粋な立体異性体として又は２つ以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、これらは、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。二価の環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置又はトランス配置であり得る。

「立体異性体」という用語はまた、式（Ｉ）の化合物が形成し得る配座異性体とも呼ばれる任意の回転異性体を含む。

したがって、本発明は、化学的に可能な場合には常に、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、回転異性体及びこれらの混合物を含む。

その全ての用語、すなわち、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。

絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って特定される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳによって指定される。絶対配置が不明である分割立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（－）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割エナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（－）によって示すことができる。

特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まないこと、すなわち他の異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満伴うことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定される場合、これは、その化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。

式（Ｉ）による化合物の一部は、その互変異性体形態で存在する場合もある。そのような形態が存在し得る限り、それは、上記の式（Ｉ）に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲内に含まれるものとする。

したがって、単一の化合物が立体異性体形態及び互変異性体形態の両方で存在し得ることになる。

アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きい立体障害が原因で単結合の周りの回転が制限されることによって生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性体形態は全て、本発明の範囲内に含まれるものとする。

前述の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる、治療活性を有する無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより容易に得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。

逆に、上記の塩形態を、適切な塩基で処理することによって遊離塩基形態に変換することができる。

式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されていない形態及び溶媒和された形態の両方で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物及び１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば水又はエタノールを含む分子会合を説明するために使用される。用語「水和物」は、上記溶媒が水である場合に使用される。

疑義を避けるため、式（Ｉ）の化合物は、記載した原子をそれらの天然又は非天然の同位体の形態のいずれかで含有し得る。これに関し、記載され得る本発明の実施形態は、（ａ）式（Ｉ）の化合物がその化合物の任意の原子に関して同位体濃縮又は同位体標識されていないもの、及び（ｂ）式（Ｉ）の化合物がその化合物の１つ以上の原子に関して同位体濃縮又は同位体標識されているものを含む。１つ以上の安定同位体で（化合物の１つ以上の原子に関して）同位体濃縮又は同位体標識されている式（Ｉ）の化合物は、例えば、重水素、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１４Ｎ、^１５Ｏなどの１つ以上の原子で同位体濃縮又は同位体標識されている式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の式（Ｉ）の化合物は全て、以下の図において^＊で標識される炭素原子によって示されるように、少なくとも１つのキラル炭素原子を有する。

前記キラル炭素原子の存在のために、「式（Ｉ）の化合物」は、ラセミ体、（Ｒ）－エナンチオマー、（Ｓ）－エナンチオマー、又は任意の比率の２つの個々のエナンチオマーの任意の可能な組み合わせであり得る。エナンチオマーの（Ｒ）又は（Ｓ）の絶対配置が分かっていない場合、前記特定のエナンチオマーの比旋光度を測定した後、エナンチオマーが右旋性（＋）であるか又は左旋性（－）であるかを示すことによってこのエナンチオマーを特定することもできる。

ある態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物が（＋）比旋光度を有する、式（Ｉ）の化合物の第１の群に関する。

さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物が（－）比旋光度を有する、式（Ｉ）の化合物の第２の群に関する。

別の態様では、本発明は、その任意の立体化学的異性体形態を含む、式（Ｉ）

（式中、
Ｘは、ＣＨ、ＣＦ又はＮであり；
Ｒ^１は、Ｃ_１～３アルキル、シクロプロピル、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３であり；
Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＣＤ_３、Ｃ_３～４シクロアルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、又はＣＦ_３であり；
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ個々に、水素及び重水素から選択され；
Ｒ^５は、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_３、イソプロピル又はシクロプロピルであり、ここで、イソプロピル又はシクロプロピルは非置換であるか、或いはハロ、ヒドロキシ、ＣＨ_３、又はＣＨ_３Ｏからそれぞれ個々に選択される１つ又は２つの置換基で置換されており；
Ｒ^６は、水素、ＣＨ_３又はハロであり；
Ｒ^７は、水素、ハロ、ＣＦ_３又はシクロプロピルであり；
Ｒ^８は、水素、ＣＨ_３、Ｆ、又はＣｌであり；
Ｒ^９は、水素、Ｆ、又はＣｌであり；
但し、Ｒ^８がＦ又はＣｌである場合、Ｒ^９は水素以外であり；
Ｒ^１０は、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルキル－ＳＯ_２－ＮＨ－又はＣ_１～４アルキル－ＣＯ－ＮＨ－である）
の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩に関する。

化合物の第１の群は、式（Ｉ）（式中、ＸはＣＨ又はＣＦであり、特に、ＸはＣＨである）の化合物である。

化合物の第２の群は、式（Ｉ）（式中、ＸはＮである）の化合物である。

化合物の第３の群は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１はＣ_１～３アルキルであり、特に、Ｒ^１はＣＨ_３である）の化合物である。

化合物の第４の群は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１はシクロプロピルである）の化合物である。

化合物の第５の群は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^２はＣＨ_３である）の化合物である。

化合物の第６の群は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^２はシクロプロピルである）の化合物である。

化合物の第７の群は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^２はＣＨＦ_２である）の化合物である。

化合物の第８の群は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１０はヒドロキシである）の化合物である。

式（Ｉ）の興味深い化合物は、以下の限定の１つ以上が該当する式（Ｉ）の化合物である：
ａ）Ｘは、ＣＨ又はＣＦである；又は
ｂ）Ｘは、Ｎである；又は
ｃ）Ｒ^１は、ＣＨ_３又はシクロプロピルである；又は
ｄ）Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はシクロプロピルである；又は
ｅ）Ｒ^２は、ＣＨ_３である；又は
ｆ）Ｒ^３及びＲ^４は、水素である；又は
ｇ）Ｒ^５は、ＣＦ_３又はシクロプロピルである；又は
ｈ）Ｒ^６は、水素又はＦである；又は
ｉ）Ｒ^７は、Ｆである；又は
ｊ）Ｒ^８は、水素であり、及びＲ^９は、ハロである；又は
ｋ）Ｒ^８は、Ｆであり、及びＲ^９は、Ｆである；及び
ｌ）Ｒ^１０は、ヒドロキシである。

特定の化合物群は、式（Ｉ）（式中、ＸはＮであり；Ｒ^１はＣＨ_３又はシクロプロピルであり；及びＲ^１０はヒドロキシである）の化合物である。

別の特定の化合物群は、式（Ｉ）（式中、ＸはＣＨであり；Ｒ^１はＣＨ_３又はシクロプロピルであり；Ｒ^２はＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はシクロプロピルであり；Ｒ^３及びＲ^４は水素であり；Ｒ^５はＣＦ_３又はシクロプロピルであり；Ｒ^６は水素又はＦであり；Ｒ^７はＦであり；Ｒ^８は水素又はＦであり、及びＲ^９はハロであり；及びＲ^１０はヒドロキシである）の化合物である。

さらに別の特定の化合物群は、式（Ｉ）（式中、ＸはＮであり；Ｒ^１はＣＨ_３又はシクロプロピルであり；Ｒ^２はＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はシクロプロピルであり；Ｒ^３及びＲ^４は水素であり；Ｒ^５はＣＦ_３又はシクロプロピルであり；Ｒ^６は水素又はＦであり；Ｒ^７はＦであり；Ｒ^８は水素又はＦであり、及びＲ^９はハロであり；及びＲ^１０はヒドロキシである）の化合物である。

式（Ｉ）の化合物の特定の例は、以下の通りである：

一般に、式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で知られている、式（ＩＩ）のカルボン酸化合物と式（ＩＩＩ）のアミンとの間のアミド結合形成反応によって調製することができ、前記アミド結合形成は、例えば、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＤＭＦなどの適切な溶媒中、任意選択的に、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルアミン）ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）、又はＮ－メチルモルホリンなどの塩基の存在下で、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の中間化合物を攪拌することによって実施され得る。式（ＩＩ）のカルボン酸化合物はそれ自体で使用することもできるし、或いは最初に、例えば、カルボニルイミダゾール誘導体、ハロゲン化アシル又は混合無水物などのその反応性機能的誘導体に変換することもできる。都合よく、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート）、ＤＥＰＣ（シアノホスホン酸ジエチル）、ＥＤＣ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド）、ＢＯＰ、ＰＹＢＯＰ、ＨＢＴＵなどのカップリング剤が使用される。攪拌は、反応速度を高め得る。反応は、都合よく、室温と反応混合物の還流温度との間の範囲の温度で実行され得る。

式（Ｉ）の化合物を調製するための他の合成経路は、一般的な調製方法及び具体的な実施例として実験の部に記載されている。

式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野で知られる基変換反応により相互変換させることによってさらに調製され得る。

出発物質及び中間体のいくつかは、既知の化合物であり、市販されているか、又は当該技術分野で一般に知られる従来の反応手順に従って調製され得る。

上記の方法で調製される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成される場合があり、それらは、当該技術分野で知られる分割手順に従って互いに分離することができる。ラセミ体で得られるそれらの式（Ｉ）の化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換され得る。その後、前記のジアステレオマー塩の形態は、例えば、選択的又は分別結晶化により分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記の純粋な立体化学的異性体形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできるが、但し、反応は、立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が所望される場合、前記の化合物は、立体特異的な調製方法により合成されることが好ましいであろう。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質を使用することになる。

本化合物のＲＳＶに対するインビトロの抗ウイルス活性は、本記載の実験の部５．１に記載した抗ウイルスアッセイにおいて実証されており、またウイルス産生量減少アッセイにおいても実証され得る。本化合物のＲＳＶに対するインビボでの抗ウイルス活性は、Ｗｙｄｅ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３８，ｐ．３１－４２（１９９８）に記載されたコットンラットを用いる試験モデルで実証され得る。

式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物及び方法を使用して予防可能又は治療可能なウイルス感染症としては、ニューモウイルス科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）、特にヒト及びウシの呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされる感染症が挙げられる。

したがって、式（Ｉ）の本化合物、又はその薬学的に許容される酸付加塩は、医薬として使用され得る。特に、ニューモウイルス科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）、特にヒト及びウシの呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされる感染症の治療又は予防のための医薬として使用され得る。

また本発明は、ニューモウイルス科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）、特にヒト及びウシの呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされる感染症の治療又は予防のための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用も提供する。

他の態様では、それを必要としている個体において呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症を治療する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は治療有効量の本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を個体に投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、個体は、ＲＳＶ感染症の１つ以上の症状を有する。いくつかの実施形態において、ＲＳＶは、Ａ型ＲＳＶである。いくつかの実施形態において、ＲＳＶは、Ｂ型ＲＳＶである。

また、それを必要としている個体においてＲＳＶ感染症の１つ以上の症状を改善する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は治療有効量の本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を個体に投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形態において、症状は、咳嗽、くしゃみ、鼻水、咽頭炎、発熱、食欲減退、被刺激性、活動低下、無呼吸、及び喘鳴のうちの１つ以上である。いくつかの実施形態において、個体は下気道感染症を有する。いくつかの実施形態において、個体は、細気管支炎、肺炎、又はクループを有する。いくつかの実施形態において、個体は、ＲＳＶ感染症と診断されている。いくつかの実施形態において、ＲＳＶは、Ａ型ＲＳＶである。いくつかの実施形態において、ＲＳＶは、Ｂ型ＲＳＶである。いくつかの実施形態において、ＲＳＶ感染症は、臨床検査により確認されている。いくつかの実施形態において、本方法は、ＲＳＶ検出臨床検査の結果を得ることをさらに含む。いくつかの実施形態において、臨床検査は、鼻サンプル中のＲＳＶを検出することを含む。

また、ＲＳＶ感染症を発症する危険性のある個体においてＲＳＶ感染症を予防する方法であって、予防有効量の本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は予防有効量の本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を個体に投与することを含む方法も提供される。いくつかの実施形態において、個体は、０歳と約２歳の間である。いくつかの実施形態において、個体は、早産児であった。他の実施形態では、個体は６５歳よりも上である。いくつかの実施形態において、個体は免疫無防備状態にある。

本明細書で使用される場合、「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を含む、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。例えば、ウイルス感染症の治療において有益な又は所望の結果には、以下の：ウイルス感染症に起因する１つ以上の症状（限定はされないが、咳嗽、くしゃみ、鼻水、咽頭炎、発熱、食欲減退、被刺激性、活動低下、無呼吸、及び喘鳴など）の重症度の除去又は低下、ウイルス感染症を患っている人の生活の質の向上、ウイルス感染症の治療に必要とされる他の薬物の用量の低減、ウイルス感染症の進行の遅延、及び／又は個体の生存の延長のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、ウイルス感染症を「予防すること」は、ウイルス感染症の生化学的、組織学的及び／又は行動的な症状を含む、ウイルス感染症を発症する危険性を除去又は低減するため、或いはウイルス感染症の発症を遅延させるためのアプローチである。予防は、ウイルス感染症を発症する危険性のある個体と関連している可能性があり、例えば、ウイルスシーズン中、又はウイルスへの曝露期間中などの、数日から数週間、数か月間であり得る期間にわたって「危険性のある」個体がウイルス感染症を発症しない場合である。ウイルス感染症を発症する「危険性のある」個体は、ウイルス感染症を発症する１つ以上の危険因子を有するが、ウイルス感染症と診断されておらず、且つウイルス感染症と合致する症状を呈していない個体である。ＲＳＶ感染症を発症する危険因子には、個体の年齢（５歳未満の若年小児、例えば、約０歳と約２歳の間の乳幼児を含む小児、及び６５歳よりも上の個体）、早産、ＲＳＶに関連する併存症、及び免疫無防備状態にある個体が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、化合物若しくはその塩又は医薬組成物の「治療有効薬量」又は「治療有効量」は、所望の治療結果を生じるのに十分な量である。治療有効量又は治療有効薬量は、１回以上の投与で投与することができる。治療有効量又は薬量は、１つ以上の治療薬（例えば、化合物、又はその薬学的に許容される塩）の投与との関連で考えることができ、単一の薬剤は、１つ以上の他の薬剤と共に所望の治療結果が達成される場合に、治療有効量で投与されたと考えることができる。同時投与された化合物のいずれかの適切な用量は、化合物の複合作用（例えば、相加効果又は相乗効果）のために任意選択的に低減され得る。

本明細書で使用される場合、「予防有効薬量」又は「予防有効量」は、ウイルス感染症の生化学的、組織学的及び／又は行動的な症状を含む、ウイルス感染症を発症する危険性を除去又は低減する、或いはウイルス感染症の発症を遅延させるという予防的結果をもたらすのに十分な量である。予防有効量又は予防有効薬量は、１回以上の投与において、そしてこのような予防が所望される期間にわたって投与することができる。さらに、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、治療有効量の式（Ｉ）の化合物とを含む医薬組成物を提供する。

また、薬学的に許容される担体、治療活性量の式（Ｉ）の化合物、及び別の抗ウイルス剤、特にＲＳＶ阻害化合物を含む医薬組成物も提供される。

また、別の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物との組み合わせを医薬として使用することもできる。したがって、本発明は、抗ウイルス治療における同時使用、個別使用、又は逐次使用のための組み合わせ製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物、及び（ｂ）別の抗ウイルス化合物を含有する製品にも関する。種々の薬物が、薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤中で組み合わされ得る。ＲＳＶの治療に使用するために式（Ｉ）の化合物と組み合わされる他の抗ウイルス化合物（ｂ）は、ＲＳＶ融合阻害剤又はＲＳＶポリメラーゼ阻害剤である。

本発明の医薬組成物を調製するためには、有効成分として遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態にある有効量の特定の化合物は少なくとも１種の薬学的に許容される担体と完全な混和状態に混合されるが、この担体は投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与、非経口又は筋肉内注射に好適な単位剤形であることが望ましい。

例えば、経口剤形の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤の場合、例えば水、グリコール、油及びアルコールなどの通常の液体医薬担体のいずれか；又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固体医薬担体のいずれかが使用され得る。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口注射組成物では、医薬担体は、主として滅菌水を含むことになるが、有効成分の溶解度を改善するために他の成分を含み得る。注射用液剤は、例えば、生理食塩水、グルコース溶液又はこれらの両方の混合物を含む医薬担体を使用することにより調製され得る。注射用懸濁剤はまた、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することによって調製され得る。経皮投与に好適な組成物では、医薬担体は、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択的に含み、任意選択的に、これに、皮膚に対して顕著な有害作用を引き起こさない好適な添加剤が少量配合され得る。前記添加剤は、皮膚への有効成分の投与を容易にするため及び／又は所望の組成物の調製に役立つように選択され得る。これらの局所組成物は、様々な方法で、例えば経皮パッチ、スポットオン製剤又は軟膏として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基の形態より水に対する溶解度が高いため、明らかに水性組成物の調製により適している。

投与の容易さ及び投与量の均一性のため、本発明の医薬組成物を単位剤形に製剤化することがとりわけ有利である。本明細書で使用する場合、「単位剤形」とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を必要な医薬担体とともに含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用液剤又は懸濁剤、小さじ量及び大さじ量など、並びにそれらを分割して複合したものがある。

経口投与のためには、本発明の医薬組成物は、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、湿潤剤などの薬学的に許容される賦形剤及び担体を用いて従来の手段で調製される固体剤形、例えば、錠剤（嚥下用とチュアブルの両方の形態）、カプセル剤又はジェルキャップ剤の形態を取り得る。このような錠剤はまた、当該技術分野で良く知られた方法によってコーティングされ得る。

経口投与のための液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態を取り得るか、又は、使用前に水及び／若しくは別の好適な液体担体と混合される乾燥品として製剤化され得る。このような液体製剤は、任意選択により懸濁化剤、乳化剤、非水性担体、甘味剤、香味剤、マスキング剤及び保存剤などの他の薬学的に許容される添加剤を用いて従来の手段で調製することができる。

式（Ｉ）の化合物は、注射、便宜的には静脈内注射、筋肉内注射又は皮下注射による、例えば、ボーラス注射又は持続静脈内注入による非経口投与用に製剤化され得る。注射用製剤は、単位剤形で、例えば保存剤が添加されたアンプル又は多用量容器で提供され得る。それらは、油性又は水性ビヒクルで調製した懸濁剤、液剤又は乳剤などの形態を取り得、等張化剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有し得る。或いは、有効成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えばパイロジェン非含有滅菌水と混合するための粉末の形態で存在し得る。

式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、ココアバター及び／又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤又は停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化され得る。

一般に、抗ウイルス剤として有効な１日当たりの量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。必要な用量を２、３、４以上のサブ用量として、１日の間に適切な間隔をおいて投与することが適切な場合がある。前記サブ用量は、例えば、１単位剤形当たり１～１０００ｍｇ、特に５～２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る。

正確な投与量及び投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態、並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、前記有効１日量が治療対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて低減又は増加され得ることは、明らかである。したがって、前述の有効１日量の範囲は、単なるガイドラインに過ぎない。

実験の部
１．一般的情報
１．１．ＮＭＲ分析
^１ＨＮＭＲスペクトルは、１）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００スペクトロメータ若しくはＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００スペクトロメータ、又は２）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００ＭＨｚスペクトロメータ、及びｃ）Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００スペクトロメータで記録した。

ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、周囲温度で記録した。データは以下の通りに報告される：スケールでＴＭＳ（δ＝０ｐｐｍ）に対する百万分率（ｐｐｍ）単位の化学シフト、積分、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎ＝五重項、ｓｅｘ＝六重項、ｍ＝多重項、ｂ＝ブロード、又はこれらの組み合わせ）、ヘルツ（Ｈｚ）単位のカップリング定数Ｊ。

１．２．ＨＰＬＣ及びＬＣ－ＭＳ
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法において明記されるように、ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器、及びカラムを用いて実施した。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照）。カラムからの流れ（ｍＬ／分単位で表される；℃単位のカラム温度（Ｔ）；分単位の分析時間）は、大気圧イオン源と共に構成された質量分析計（ＭＳ）に導入された。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、スキャン範囲、ドウェル時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集は、適当なソフトウェアで実施した。

化合物は、それらの実験的保持時間（ＲＴ）及びイオンによって記載される。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。

以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「Ｑ－Ｔｏｆ」は四重極飛行時間型質量分析計を意味し、「ＣＬＮＤ」は化学発光窒素検出器を意味し、「ＥＬＳＤ」は蒸発光走査検出器を意味する。

１．３．旋光度
旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計で測定し、［α］_λ ^Ｔの後に報告した。λは、使用した光のｎｍ単位の波長であり（使用した光の波長が５８９ｎｍのナトリウムＤ線であれば、記号Ｄが使用される）、Ｔは、セ氏温度単位の温度である。旋光度の符号（＋又は－）が与えられる。サンプルの濃度及び溶媒は旋光度の後の括弧内に提供される。旋光度は、度の単位で報告され、濃度の単位は与えられない（ｇ／１００ｍＬであると思われる）。

一部の化合物の立体化学的配置は、絶対立体化学が決定されていない（たとえ結合が立体特異的に描かれていても）場合に、Ｒ^＊若しくはＳ^＊（又は^＊Ｒ若しくは^＊Ｓ）と示されているが、化合物自体は単一の立体異性体として単離されており、エナンチオマー的に純粋である。これは、^＊で示される立体中心の絶対立体配置は決定されていない（たとえ結合が立体特異的に描かれていても）が、示された中心において化合物がエナンチオマー的に純粋であることを意味する。

３．中間体の合成
３．１．キノリン中間体の合成
３．１．１ １の合成
８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボン酸 １

４－アミノ－３－メトキシベンゾアート（３．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、メタクリルアルデヒド（３．００ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１２Ｍ ａｑ．、１２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５ｈ攪拌した。反応混合物を氷／水浴中で冷却した。懸濁液を濾別した。ＥｔＯＡｃ及び石油エーテル（１：３０、１０ｍＬ）（２回）でのトリチュレーションにより固体を精製して、灰色固体として１（６００ｍｇ、１５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．

３．１．２． ６の合成

８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボン酸メチル ２

ＣＨ_３ＯＨ（３００ｍＬ）中の１（２５．０ｇ、粗）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（３３．６ｍＬ、４６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を８０℃で４０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．）により溶液のｐＨをｐＨ７～８に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５：１～１：２の勾配）により粗混合物を精製して、褐色固体として２（１０ｇ、３７％）を得た。

８－メトキシ－６－（メトキシカルボニル）－３－メチルキノリン１－オキシド ３

５．００ｇの２の２つのバッチで反応を実施した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の２（５．００ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１４．０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ、８０％純粋）を０℃で添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ攪拌し、減圧下で濃縮乾固させた。２つのバッチを合わせた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１～１：１の勾配）により粗混合物を精製して、褐色固体として３（５．１ｇ、８５％）を得た。

２－クロロ－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボン酸メチル ４

３（３．８０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ_３（３０．０ｇ、１９６ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で１ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水（１００ｍＬ）中に溶解させ、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：０～１：１の勾配）により粗混合物を精製して、白色固体として４（２．５ｇ、６１％）を得た。

２－フルオロ－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボン酸メチル ５

無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４（２．５０ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラメチルアンモニウム（１．８０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２４ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：０～１：１の勾配）により粗混合物を精製して、黄色固体として５（１．８ｇ、６８％）を得た。

２－フルオロ－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボン酸 ６

ＴＨＦ（１２ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６ｍＬ）中の５（１．８ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（６１２ｍｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した。混合物を別のバッチ（１．３０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）と合わせ、酢酸によりｐＨ５まで酸性化し、減圧下で濃縮乾固させた。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ、移動相勾配：５％～４５％（ｖ／ｖ）水（０．２２５％ＦＡ）－ＣＨ_３ＣＮ）により粗混合物を精製した。生成物を水（５０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を冷凍し、凍結乾固させて、白色固体として６（２．１５ｇ、７２％、９７％純粋）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １３．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．

３．１．３． ９の合成

３－（シクロプロピルオキシ）－４－ニトロ安息香酸メチル ７

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のシクロプロパノール（１．７５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）をＮ_２雰囲気下、０℃で添加した。混合物を１ｈ攪拌し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸メチル（５．００ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物をｒｔまで徐々に温めながら１６ｈ攪拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ（飽和、ａｑ．、３０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×４ｍＬ）で抽出した。水溶液をＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨ５．５まで酸性化し、１ｈ攪拌した。濾過により固体を集め、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、黄色固体として７（４．１ｇ、７３％）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

４－アミノ－３－（シクロプロピルオキシ）安息香酸メチル ８

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７（２．００ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の混合物をＨ_２雰囲気（１５ｐｓｉ）下、ｒｔで１６ｈ攪拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させて、黄色固体として８（１．８ｇ、９７％純粋）を得た。

８－（シクロプロピルオキシ）－３－メチルキノリン－６－カルボン酸 ９

ＨＣｌ（６Ｍ ａｑ．、３０ｍＬ）中の８（２．５０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタクリルアルデヒド（２．７０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで３０分間攪拌してから、１００℃で４０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ、移動相勾配：２％～３０％（ｖ／ｖ）ＣＨ_３ＣＮ及び０．２２５％のＨＣＯＯＨを含むＨ_２Ｏ）により粗混合物を精製した。生成物を水（３０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を冷凍してから凍結乾固させて、黄色固体として９（７５８ｍｇ、２３％、９５％純粋）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔｔ，Ｊ＝２．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），０．９３－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．７６（ｍ，２Ｈ）．

３．１．４． １５の合成

３－ブロモ－８－メトキシキノリン－６－カルボン酸 １０

ＡｃＯＨ（１２０ｍＬ）中の４－アミノ－３－メトキシ安息香酸メチル（１０．０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，３－トリブロモプロパナール（１８．０ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１．５ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて、１０（１８．０ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

３－ブロモ－８－メトキシキノリン－６－カルボン酸メチル １１

ＣＨ_３ＯＨ（１５０ｍＬ）中の１０の溶液に、ＳＯＣｌ_２（８．０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１．５ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ及びＣＨ_３ＯＨ（８：１、１００ｍＬ）中でトリチュレートし、懸濁液を濾過により単離した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ及びＣＨ_３ＯＨ（８：１、２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、１１を得た。

３－エテニル－８－メトキシキノリン－６－カルボン酸メチル １２

１，４－ジオキサン（１２５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）中の１１、トリフルオロ（プロパ－１－エン－２－イル）ホウ酸カリウム（７．６０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）、及びＫ_３ＰＯ_４（２１．６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２で５分間パージした。Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（３．３０ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２でさらに５分間パージした。反応混合物を１００℃で１ｈ攪拌した。混合物をｒｔまで冷却し、反応を水（８０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１２：１～１：２の勾配）により粗混合物を精製して、黄色固体として１２（５．０ｇ、３工程で３３％）を得た。

３－ホルミル－８－メトキシキノリン－６－カルボン酸メチル １３

１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中の１２（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（３１０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＩＯ_４（１４．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した。反応物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１～１：２の勾配）により粗混合物を精製して、淡黄色固体として１３（４．０ｇ、７９％）を得た。

３－（ジフルオロメチル）－８－メトキシキノリン－６－カルボン酸メチル １４

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の１３（４．００ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１０．０ｍＬ、７５．７ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下、０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２ｈ攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．、５０ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１～２：３の勾配）により粗混合物を精製して、黄色固体として１４（２．１ｇ、４６％、９５％純粋）を得た。

３－（ジフルオロメチル）－８－メトキシキノリン－６－カルボン酸 １５

ＣＨ_３ＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の１４（２．１０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６３０ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで３ｈ攪拌し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、ｐＨ６になるまで水相をＨＣｌ（１Ｎ）で希釈した。懸濁液を濾過により単離し、Ｈ_２Ｏ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を冷凍し、凍結乾固させて、淡黄色固体として１５（１．７１ｇ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）．

３．１．５． １７の合成

３－シクロプロピル－８－メトキシキノリン－６－カルボン酸メチル １６

１１（３．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９９０ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４．９５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中に溶解させた。混合物をＡｒで５分間パージし、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４．６２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（４８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＡｒでさらに５分間パージし、１１５℃で２ｈ攪拌した。混合物をｒｔまで冷却し、反応を水（４０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１２：１～４：１の勾配）により残渣を精製して、黄色固体として１６（２．５ｇ、７１％）を得た。

３－シクロプロピル－８－メトキシキノリン－６－カルボン酸 １７

ＣＨ_３ＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の１６（２．００ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（６６５ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで３ｈ攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、ＨＣｌ（１Ｎ、ａｑ．）により水層のｐＨを６に調整した。懸濁液を濾過により単離し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。残渣を水（３０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を冷凍してから凍結乾固させて、黄色固体として１７（１．３ｇ、６７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，２Ｈ）．

３．２． シンノリン中間体の合成
３．２．１． ２３の合成

４－［３，３－ジエチルトリアザ－１－エン－１－イル］－３－ヨード－５－メトキシ安息香酸メチル １８

冷水（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（１２．５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら、４－アミノ－３－ヨード－５－メトキシ安息香酸メチル（４５．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（Ｈ_２Ｏ中６Ｍ、１８０ｍＬ、１．０８ｍｏｌ）の溶液を氷浴（０℃）中で冷却した。得られたジアゾニウム塩の溶液を０℃で３０分間攪拌し、ＣＨ_３ＣＮ及びＨ_２Ｏ（１：２、３９０ｍＬ）中のジエチルアミン（３９ｍＬ、３７７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１０２ｇ、７３４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１～８：１の勾配）により粗混合物を精製して、黄色油状物として１８（５３ｇ、８４％、９１％純粋）を得た。

４－［３，３－ジエチルトリアザ－１－エン－１－イル］－３－メトキシ－５－（プロパ－１－イン－１－イル）安息香酸メチル １９

２５ｇの１８の２つのバッチで反応を実施した。１８（２５ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）、トリメチル（プロパ－１－イン－１－イル）シラン（５７．５ｇ、５１２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（４９．０ｇ、３２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）及びＣＨ_３ＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させた。混合物をＡｒで５分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２．２５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒでさらに５分間パージし、反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した。２つのバッチを合わせ、塩水（５００ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１５：１）により粗混合物を精製して、黄色油状物として１９（３６ｇ、８８％、９５％純粋）を得た。

４－ブロモ－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボン酸メチル ２０

アセトン（２００ｍＬ）中の１９（１８．０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ（４８％ ａｑ．、５４ｍＬ、４７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をｒｔまで徐々に温めながら１．５ｈ攪拌した。アセトンを減圧下で蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）中に溶解させた。溶液をＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．、１５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物２０（１８ｇ、８８％、９０％純粋）をさらに精製することなく次の工程で使用した。

８－メトキシ－３－メチル－３，４－ジヒドロシンノリン－６－カルボン酸メチル ２１

ＣＨ_３ＯＨ（３００ｍＬ）中の２０（２０．０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）を添加した。反応混合物をＨ_２雰囲気（１５ｐｓｉ）下、ｒｔで１．５ｈ攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＣＨ_３ＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。粗２１（１３ｇ）をさらに精製することなく次の工程で使用した。

８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボン酸メチル ２２

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３０ｍＬ）中の２１（１３ｇ、粗）の溶液に、ＭｎＯ_２（１４．５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１．５ｈ攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１～０：１の勾配）により粗混合物を精製して、黄色固体として２２（４．２ｇ、２工程で２５％、９１％純粋）を得た。

８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボン酸 ２３

ＣＨ_３ＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（６ｍＬ）中の２２（３．８０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．０５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１ｈ攪拌した。ＣＨ_３ＯＨを減圧下で蒸発させ、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で洗浄した。ＨＣｌ（２Ｍ ａｑ．）により溶液のｐＨをｐＨ２に調整した。懸濁液を濾過により単離し、固体を水（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中でトリチュレートし、濾過により単離し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥させて、褐色固体として２３（３．０２ｇ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １３．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１７－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．

３．２．２． ２９の合成

１－アミノ－７－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル ２４

ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の７－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル（１０．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＫ（７．６８ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｏ－（４－ニトロベンゾイル）ヒドロキシルアミン（１２．５ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ（飽和、ａｑ．）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を水（５×３００ｍＬ）及び塩水（３回）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～８０：２０の勾配）により残渣を精製して、２４（６．６ｇ、６２％）を得た。

８－メトキシ－３－メチル－１，４－ジヒドロシンノリン－６－カルボン酸メチル ２５

ＣＨ_３ＯＨ（５０ｍＬ）中の２４（７００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２４ｈ攪拌した。混合物をｒｔまで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～５０：５０の勾配）により粗混合物を精製して、黄色固体として２５（０．３ｇ、４３％）を得た。

８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボン酸メチル ２６

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）及びＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２５（１．９０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（５．９４ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで３ｈ攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～５０：５０の勾配）により残渣を精製して、黄色固体として２６（２．９ｇ、７３％）を得た。

８－ヒドロキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボン酸メチル ２７

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の２６（９００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ_３（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで３ｈ攪拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～５０：５０の勾配）により残渣を精製して、黄色固体として２７（２．９ｇ、７３％）を得た。

８－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルシンノリン－６－カルボン酸メチル ２８

ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２７（８００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．１２ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（３．５８ｇ．１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～５０：５０の勾配）により残渣を精製して、黄色固体として２８（２５０ｍｇ、２５％）を得た。

８－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルシンノリン－６－カルボン酸 ２９

ＣＨ_３ＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の２８（１７０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１０１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した。反応をＨＣｌ（１Ｎ、ａｑ．、４ｍＬ）で中和し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。Ｃ－１８カラムクロマトグラフィー（５～６０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ）により粗混合物を精製して、黄色固体として２９（１０９ｍｇ、６６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．５１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）．

３．２．３． ３６の合成

４－ブロモ－２－ヨード－６－（トリフルオロメトキシ）アニリン ３０

ＣＨ_３ＯＨ（７５ｍＬ）及び水（８ｍＬ）の混合物に、４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）－アニリン ５．００ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、濃Ｈ_２ＳＯ_４（３ｍＬ）を添加した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１９．５ｍＬ）中のＩＣｌ（３．１７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１０ｈ攪拌した。反応をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（飽和、ａｑ．）でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～９０：１０の勾配）により粗混合物を精製して、黄色固体として３０（３．７５ｇ、５０％）を得た。

４－ブロモ－２－（プロパ－１－イン－１－イル）－６－（トリフルオロメトキシ）アニリン ３１

３０（３．７０ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３６９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（４．４２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２０ｍＬ）及びＣＨ_３ＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、トリメチル（プロパ－１－イン－１－イル）シラン（２．１８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２でパージし、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．３４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ_２で再度パージし、ｒｔで１ｈ攪拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ（飽和、ａｑ．）でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～９０：１０の勾配）により残渣を精製して、黄色固体として３１（２．５ｇ、８８％）を得た。

５－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール ３２

３１（２．３０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５０ｍＬ）中に溶解させた。混合物をＮ_２でパージし、ｔ－ＢｕＯＫ（２．１９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２で再度パージし、ｒｔで２ｈ攪拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ（飽和、ａｑ．）でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～９０：１０の勾配）により残渣を精製して、黄色固体として３２（１．９５ｇ、８５％）を得た。

５－ブロモ－２－メチル－７－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－１－アミン ３３

３２（１．９０ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解させた。混合物をＮ_２でパージし、ｔ－ＢｕＯＫ（１．０９ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｏ－（４－ニトロベンゾイル）ヒドロキシルアミン（１．７６ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ_２で再度パージし、ｒｔで２ｈ攪拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ（飽和、ａｑ．）でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～８０：２０の勾配）により残渣を精製して、黄色固体として３３（１．７４ｇ、８７％）を得た。

６－ブロモ－３－メチル－８－（トリフルオロメトキシ）シンノリン ３４

ＣＨ_３ＯＨ（３０ｍＬ）中の３３（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１４．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２４ｈ攪拌した。混合物をｒｔまで冷却した。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～９０：１０の勾配）により残渣を精製して、黄色固体として３４（９０ｍｇ、２３％）を得た。

３－メチル－８－（トリフルオロメトキシ）シンノリン－６－カルボン酸メチル ３５

ＣＨ_３ＯＨ（５０ｍＬ）中の３４（２．００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．３２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＣＯ（１ａｔｍ）でパージし、５０℃で１０ｈ攪拌した。混合物をｒｔまで冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ、１００：０～９５：５の勾配）により残渣を精製して、黄色固体として３５（８５３ｍｇ、４６％）を得た。

３－メチル－８－（トリフルオロメトキシ）シンノリン－６－カルボン酸 ３６

ＣＨ_３ＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３５（９２３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３８７ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより残渣を精製して、黄色固体として３６（５６２ｍｇ、６４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．０７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ）．

３．２．４． ４８の合成

４－ブロモ－２－（シクロプロピルオキシ）－１－ニトロベンゼン ３７

２－ＭｅＴＨＦ（３．５Ｌ）中の４－ブロモ－２－シクロプロポキシ－１－ニトロベンゼン（３５０ｇ、１．５９ｍｏｌ）及びシクロプロパノール（１６６ｇ、２．８６ｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（６０％純粋、１１４ｇ、２．８６ｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＮ_２雰囲気下、ｒｔで１６ｈ攪拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ（飽和、ａｑ．、２．５Ｌ）でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、３７が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

４－ブロモ－２－シクロプロポキシアニリン ３８

ＴＨＦ（２．５Ｌ）中のＡｃＯＨ（９０９ｍＬ、１５．９ｍｏｌ）中の３７（４１０ｇ、１．５９ｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（４４４ｇ、７．９４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２ｈ攪拌した。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、９０：１０～８５：１５の勾配）により残渣を精製して、黄色油状物として３８（３２０．５ｇ、２工程で８４％、９６％純粋）を得た。

［４－ブロモ－２－（シクロプロピルオキシ）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ３９

ＣＨ_３ＯＨ（３Ｌ）中の３８（３２０ｇ、１．４１ｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（３６８ｇ、１．６９ｍｏｌ）の混合物を７５℃で１６ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１）により残渣を精製して、淡黄色固体として３９（４２０．５ｇ、９１％収率）を得た。

４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（シクロプロピルオキシ）安息香酸メチル ４０

３つの反応を並行して実行した。ＣＨ_３ＯＨ（６００ｍＬ）及びＤＭＦ（３００ｍＬ）中の３９（１１０ｇ、３３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１３６ｇ、１．３４ｍｏｌ）、及びｄｐｐｆ（１８．６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３．７６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１６ｈ攪拌した。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（４Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～９０：１０の勾配）により粗混合物を精製して、淡黄色油状物として４０（２１０．５ｇ、６５％、９６％純粋）を得た。

４－アミノ－３－シクロプロポキシ安息香酸メチル ４１

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．６Ｌ）中の４０（２１１ｇ、６８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５８８．１ｇ、５．１６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ_３（ａｑ．、１Ｌ）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物として４１（１４０．５ｇ、９７％、９８％純粋）を得た。

４－アミノ－３－（シクロプロピルオキシ）－５－ヨード安息香酸メチル ４２

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）中の４１（１４０ｇ、６７６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（１１６ｇ、１．３８ｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中のＩＣｌ（１２１ｇ、７４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１．５ｈ攪拌した。反応をＮａ_２ＳＯ_３（飽和、ａｑ．、１Ｌ）でクエンチした。層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～９０：１０の勾配）により残渣を精製して、黄色固体として４２（１０３．５ｇ、４６％）を得た。

３－（シクロプロピルオキシ）－４－［３，３－ジエチルトリアザ－１－エン－１－イル］－５－ヨード安息香酸メチル ４３

ＣＨ_３ＣＮ（１３０ｍＬ）中のＨＣｌ（６Ｍ、２５９ｍＬ）中の４２（１０３ｇ、３１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（６５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３２．１ｇ、４６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌して、対応するジアゾニウム塩を得た。ＣＨ_３ＣＮ（２５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）中のＮ－エチルエタンアミン（４５．５ｇ、６２１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２１５ｇ、１．５５ｍｏｌ）の懸濁液に、新たに調製したジアゾニウム塩を０～５℃で添加した。反応混合物を０℃で１ｈ攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～９０：１０の勾配）により残渣を精製して、黄色油状物として４３（１１４．５ｇ、８３％）を得た。

３－シクロプロポキシ－４－（３，３－ジエチルトリアザ－１－エン－１－イル）－５－（プロパ－１－イン－１－イル）安息香酸メチル ４４

ＤＭＦ（１Ｌ）及びＣＨ_３ＯＨ（２００ｍＬ）中の４３（１１４ｇ、２７３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２０７ｇ、１．３７ｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０．４ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（９．５９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチル（プロパ－１－イニル）シラン（６１．３ｇ、５４６ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で添加した。反応混合物をＮ_２下、ｒｔで１６ｈ攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ_２Ｏ（４Ｌ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２Ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、９０：１０～８５：１５の勾配）により残渣を精製して、黄色油状物として４４（８９．３ｇ、９９％）を得た。

４－ブロモ－８－（シクロプロピルオキシ）－３－メチルシンノリン－６－カルボン酸メチル ４５

３つの反応を並行して実行した。アセトン（５５０ｍＬ）中の４４（８９．２ｇ、２７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ（１３７ｇ、８１２ｍｍｏｌ、４８％純粋）を０～１０℃で添加した。反応混合物を０℃で１．５ｈ攪拌した。濾過により固体を単離した。濾過ケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５Ｌ）及びＥｔ_３Ｎ（７５ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として４５（８３．５ｇ、２４６ｍｍｏｌ、９１％）を得た。

８－（シクロプロピルオキシ）－３－メチル－３，４－ジヒドロシンノリン－６－カルボン酸メチル ４６

２つの反応を並行して実行した。ＣＨ_３ＯＨ（６００ｍＬ）中の４５（４１．５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）及び湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（６．１０ｇ）の懸濁液をＨ_２雰囲気下、ｒｔで２．５ｈ攪拌した。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｅｔ_２Ｏ）により残渣を精製して、黄色固体として４６（２４．５ｇ、３６％、９５％純粋）を得た。

８－（シクロプロピルオキシ）－３－メチルシンノリン－６－カルボン酸メチル ４７

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中の４６（２４．５ｇ、９４．１ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ_２（４０．９ｇ、４７１ｍｍｏｌ）の懸濁液をｒｔで１６ｈ攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として４７（２３．５ｇ、９７％）が得られ、これを精製することなく次の工程で直接使用した。

８－（シクロプロピルオキシ）－３－メチルシンノリン－６－カルボン酸 ４８

ＣＨ_３ＯＨ（２００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）中の４７（２３．５ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（６．１３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１．５ｈ攪拌した。ｐＨ≒２になるまで反応混合物にＴＦＡを添加した。沈殿が生じた。濾過により固体を単離して、４８（１６．５ｇ、７４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．１６（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），０．９２－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．９２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１．０７ ｍｉｎ；Ｃ_１３Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_３の質量計算値２４４．０，ｍ／ｚ 実測値 ２４５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

３．２．５． ５６の合成

２－（（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ジアゼニル）－３－ヒドロキシアクリル酸エチル ４９

Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロアニリン（７．６０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の冷溶液に、ＨＣｌ（濃、１０ｍＬ）及びＮａＮＯ_２（３．３１ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で２０分後、濃ＨＣｌ（１３ｍＬ）及びＮａＢＦ_４（１７．６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０分間攪拌し、ジアゾニウム塩を濾過により単離し、Ｈ_２Ｏ及びＥｔ_２Ｏで洗浄した。ＣＨ_３ＣＮ（６０ｍＬ）中のジアゾニウム塩の溶液を３－モルホリノアクリル酸エチル（３．２６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～８０：２０の勾配）により残渣を精製して、黄色固体として４９（４．５ｇ、３５％）を得た。

６－ブロモ－８－フルオロシンノリン－３－カルボン酸 ５０

濃硫酸（１００ｍＬ）中の４９（７．５０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で３ｈ加熱した。混合物を０℃に冷却し、混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。褐色固体を濾過により除去し、濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２（４×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて、暗色固体として５０（２．５ｇ、３９％）を得た。

６－ブロモ－８－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシンノリン－３－カルボキサミド ５１

ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５０（１３．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．０９ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１．９ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１８．６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで６ｈ攪拌した。反応をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～５０：５０の勾配）により粗混合物を精製して、黄色固体として５１（７．０ｇ、４６％）を得た。

（６－ブロモ－８－フルオロシンノリン－３－イル）メタノール ５２

－７８℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中の５１（７．００ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（３．３８ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で１ｈ攪拌した。混合物をｒｔまで温め、反応をＮａ_２ＳＯ_４．１０Ｈ_２Ｏ（１０ｇ）でクエンチした。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて、黄色固体として５２（５．４ｇ、９４％）を得た。

６－ブロモ－８－フルオロシンノリン－３－カルバルデヒド ５３

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中０℃の５２（５．４０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（１３．４ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ、１００：０～９５：５の勾配）により粗混合物を精製して、黄色固体として５３（２．５ｇ、４７％）を得た。

６－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－８－フルオロシンノリン ５４

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中－２０℃の５３（４０８．１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．０３ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１２ｈ攪拌した。反応をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～７０：３０の勾配）により粗混合物を精製して、黄色固体として５４（４００ｍｇ、９０％）を得た。

３－（ジフルオロメチル）－８－メトキシシンノリン－６－カルボン酸メチル ５５

ＣＨ_３ＯＨ（６０ｍＬ）中の５４（２．３２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（１．８１ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで６ｈ攪拌した。反応をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体（２ｇ）を得た。
残渣のＣＨ_３ＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（５６５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１．４０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＣＯ雰囲気（１ａｔｍ）下、５０℃で１ｈ攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～７０：３０の勾配）により粗混合物を精製して、黄色固体として５５（１．８ｇ、８０％）を得た。

３－（ジフルオロメチル）－８－メトキシシンノリン－６－カルボン酸 ５６

ＣＨ_３ＯＨ（４０ｍＬ）中の５５（１．２０ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５３６ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（４ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで６ｈ攪拌した。反応を１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で中和した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。Ｃ－１８カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）、８５：１５～６０：４０の勾配）により粗混合物を精製して、黄色固体として５６（１．０２ｇ、８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １３．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ）．

３．２．６． ６１の合成

４－アミノ－３－（シクロプロピルエチニル）－５－メトキシ安息香酸メチル ５７

４－アミノ－３－ヨード－５－メトキシ安息香酸メチル（３．０７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（７０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３８１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物をＮ_２でパージした。次に、エチニルシクロプロパン（１．６９ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、ジイソプロピルアミン（４．２０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２で再度パージし、反応混合物を０℃で２ｈ攪拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（飽和、ａｑ．）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～９０：１０の勾配）により残渣を精製して、黄色固体として５７（２．２７ｇ、９４％）を得た。

２－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル ５８

５７（２．６０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５０ｍＬ）中に溶解させた。混合物をＮ_２でパージし、ｔ－ＢｕＯＫ（２．９７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２で再度パージし、反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（飽和、ａｑ．）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～８０：２０の勾配）により残渣を精製して、黄色固体として５８（１．７５ｇ、６７％）を得た。

１－アミノ－２－シクロプロピル－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸メチル ５９

５８（１．７５ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解させた。混合物をＮ_２でパージし、ｔ－ＢｕＯＫ（１．２０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｏ－（４－ニトロベンゾイル）ヒドロキシルアミン（１．９５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２で再度パージし、反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（飽和、ａｑ．）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～８０：２０の勾配）により粗混合物を精製して、黄色固体として５９（０．８ｇ、４３％）を得た。

３－シクロプロピル－８－メトキシシンノリン－６－カルボン酸メチル ６０

ＣＨ_３ＯＨ（４０ｍＬ）中の５９（６５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で２４ｈ攪拌した。混合物をｒｔまで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～５０：５０の勾配）により粗混合物を精製して、黄色固体として６０（４３０ｍｇ、６２％）を得た。

３－シクロプロピル－８－メトキシシンノリン－６－カルボン酸 ６１

ＣＨ_３ＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の６０（４３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２６６ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した。反応をＨＣｌ（１Ｎ、ａｑ．、４ｍＬ）で中和した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。Ｃ－１８カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ）、９５：５～６０：４０の勾配）により粗混合物を精製して、黄色固体として６１（１３８．５ｍｇ、３３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．１３－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．５３ －７．５２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），１．２６－１．１６（ｍ，４Ｈ）．

３．３．１． ６７及び６８の合成

３－アミノ－６－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－カルボン酸メチル ６２

トルエン（２５０ｍＬ）及びＣＨ_３ＯＨ（８０ｍＬ）中の３－アミノ－２，６－ジブロモピリジン－４－カルボン酸メチル（３０．１ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下、４－フルオロフェニルボロン酸（１２．９ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２３．７ｇ、２２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．６０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。閉鎖反応器において、反応混合物を８０℃で２０ｈ攪拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）での濾過により触媒を除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、水（２回）及び塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。粗混合物を他の画分（９６．９ｍｍｏｌ及び９６．７ｍｍｏｌ）と合わせた。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５０：５０）により粗混合物を精製して、６２（５８．５ｇ、６５％）を得た。

３，６－ジクロロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－カルボン酸メチル ６３

ＨＣｌ（濃、６０ｍＬ）中の６２（１４．２ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７．５４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。混合物を３０分間攪拌し、ＨＣｌ（濃、３０ｍＬ）中のＣｕＣｌ（１５．１ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の懸濁液をゆっくり添加した。添加の後、ＨＣｌ（６Ｍ ａｑ．、９０ｍＬ）を数回に分けて添加し、懸濁液を６５℃で１．５ｈ攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。ｐＨ７～８になるまでＨ_２Ｏ中のＮＨ_３を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：１）により粗混合物を精製して、白色固体として６３（１１．２ｇ、８６％）を得た。

２－［３，６－ジクロロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－オール ６４

ＴＨＦ（２３０ｍＬ）中の６３（１１．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_３ＭｇＢｒ（２－ＭｅＴＨＦ中３．４Ｍ、２４．８ｍＬ、８４．４ｍｍｏｌ）を－２０℃で滴下した。反応混合物をｒｔまで温め、１．５ｈ攪拌した。さらなる量のＣＨ_３ＭｇＢｒ（２－ＭｅＴＨＦ中３．４Ｍ、１１．８ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加した。反応を冷ＮＨ_４Ｃｌ（飽和、ａｑ．）でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をヘプタン及びＥｔＯＡｃ（８０：２０）の溶液中に溶解させ、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡＣ、１００：０～８０：２０の勾配）により精製して、白色固体として６４（５．１８ｇ、４７％）を得た。

２－［３－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－オール ６５

１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）中の６４（７．９７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下で、水（１２ｍＬ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７．３３ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．２６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）中のＣｓ_２ＣＯ_３（２４．３ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。閉鎖反応器において、反応混合物を９０℃で４ｈ攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、別の画分（１．６５ｍｍｏｌ）と混合した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、水及び塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２）により粗混合物を精製して、黄色がかった固体として６５（７．０５ｇ、８２％）を得た。

｛２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ６６

ｔ－ＢｕＯＨ（６５ｍＬ）、ＣＨ_３ＣＮ（２８ｍＬ）及び水（２８．２ｍＬ）中の６５（４．７０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及びＮ－ｂｏｃ－Ｏ－トシルヒドロキシルアミン（６．６３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（１．１３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで７ｈ攪拌した。混合物を別の画分（８．１７ｍｍｏｌ）と合わせ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水（２回）及び塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９０：１０の勾配）により粗混合物を精製して、オレンジ色の油状物として６６（５．８７ｇ、５７％）を得た。

（－）－１－アミノ－２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］プロパン－２－オール ６７及び（＋）－１－アミノ－２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］プロパン－２－オール ６８

ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）中の６６（５．８０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０．０ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、溶液をＮａＨＣＯ_３で洗浄した。生成物が沈殿し、これを濾過により集めて、エナンチオマーの混合物が得られ、これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ中７ＭのＮＨ_３）により精製した（４．１３ｇ、９２％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．０９－３．２７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．６２，１．３６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝２．０８分、Ｃ_１７Ｈ_２０ＣｌＮ_２Ｏ_２の質量計算値ｍ／ｚ３３８．１、実測値３３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ－ＩＣ ５ｍｕ ３００ｇ、移動相：８０％ＣＯ_２、２０％ＣＨ_３ＯＨ＋１％ｉ－ＰｒＮＨ_２）によりエナンチオマーを分離して、６７（１．６ｇ、４１％）［α］_Ｄ ^２０－２３．４７（ｃ０．３７５、ＤＭＦ）；及び６８（１．６ｇ、４１％）［α］_Ｄ ^２０＋２５．５１（ｃ０．３４５、ＤＭＦ）を得た。

３．３．２． ７７及び７８の合成

３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）イソニコチン酸メチル ６９

２－ＭｅＴＨＦ（１．４Ｌ）及びＨ_２Ｏ（２９２ｍＬ）中の２－クロロ－３－フルオロ－４－ピリジン（ｐｙｉｄｉｎｅ）カルボン酸メチル（２３．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－フェニルボロン酸（３４．８ｇ、２４９ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（７９．３ｇ、３７３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２でパージした。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（７．７０ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で４ｈ攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液の溶媒を減圧下で除去した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１～１：１の勾配）により粗混合物を精製して、オフホワイト色の固体として６９（２８．５ｇ、９２％）を得た。

３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４－（メトキシカルボニル）ピリジン１－オキシド ７０

０℃の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６０ｍＬ）中の６９（４．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１４．８ｇ、６４．２ｍｍｏｌ、７５％純粋）を添加した。混合物をｒｔまで温め、２日間攪拌した。反応をＮａＯＨ（１Ｎ、ａｑ．）でクエンチした。有機相をＮＨ_４Ｃｌ（飽和、ａｑ．）、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０％、ａｑ．）、水及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９０：１０の勾配）により粗混合物を精製して、薄黄色固体として７０（３．２１ｇ、７５％）を得た。

６－クロロ－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－カルボン酸メチル ７１

密封管において、ＰＯＣｌ_３（５１ｍＬ）中の７０（３．２１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２０ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。褐色残渣を水及びＥｔＯＡｃ中に溶かし、混合物をＫ_２ＣＯ_３粉末で塩基性化した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて、褐色固体として７１（３．２７ｇ、９５％）を得た。

２－［６－クロロ－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－オール ７２

３８．５ｇの３つのバッチで反応を実施した。ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の７１（３８．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_３ＭｇＢｒ（２－ＭｅＴＨＦ中３．４Ｍ、１００ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）を－５０℃で滴下した。混合物をｒｔで２時間攪拌してから、－５０℃に冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ溶液で処理した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。粗混合物を水中でトリチュレートした。濾過により固体を集め、５０～６０℃で乾燥させて、白色固体として７２（１１３．３ｇ、９９％）を得た。

２－［６－（１－エトキシエテニル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－オール ７３

磁気攪拌子を備えたマイクロ波バイアルに、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（６．７５ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）及び７２（５．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌを入れた。ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１．２４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で６ｈ攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、１，４－ジオキサン（３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０～０：１００の勾配）により残渣を精製して、７３（１．６８ｇ、３０％）を得た。

２－ブロモ－１－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］エタン－１－オン ７４

０℃のＴＨＦ（１４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の７３（１．６８ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．９４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔまで温め、５ｈ攪拌した。混合物を水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて、７４が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

２－（ジベンジルアミノ）－１－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］エタン－１－オン ７５

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（４．５２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）及びジベンジルアミン（６ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、７４（１１．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した。混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を充填アルミナに通した。濾液の溶媒を減圧下で除去した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により粗混合物を精製して、７５（１３．８ｇ、９５％）を得た。

１－（ジベンジルアミノ）－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３－メチルブタン－２－オール ７６

０℃の無水ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の７５（６．６８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＢｒ（２－ＭｅＴＨＦ中２．９Ｍ、２３．７ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した。ＣＨ_３ＯＨ（４０ｍＬ）及びＨＣｌ（４Ｍ、ａｑ．、６ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。ＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０～０：１００の勾配）により粗混合物を精製した。残渣にヘプタンを添加し、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過により集めて、第１群の７６（３９０ｍｇ、５％）を得た。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０～４０：６０の勾配）により濾液を精製して、第２群の７６（３．４１ｇ、４３％、９１％純粋）を得た。

（＋）－１－アミノ－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３－メチルブタン－２－オール ７７及び（－）－１－アミノ－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３－メチルブタン－２－オール ７８

ＣＨ_３ＯＨ（１５０ｍＬ）中の７６（４．２ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２でパージし、Ｐｄ／Ｃ（１０％、８４２ｍｇ）を添加した。フラスコを密封し、Ｈ_２雰囲気にさらした。反応混合物をｒｔで４ｈ攪拌した。混合物を充填Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、溶媒を減圧下で除去した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．９０－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．３７（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．７２－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０ｘ２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ｉ－ＰｒＯＨ＋０．４％ｉ－ＰｒＮＨ_２）によりエナンチオマーを分離して、７７（１．０ｇ、３６％）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．７７分；Ｃ_１９Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３５０．２、ｍ／ｚ実測値３７３．２［Ｍ＋ＣＨ_３ＣＯ_２］^－；及び７８（１．０ｇ、３６％）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．７７分；Ｃ_１９Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３５０．２、ｍ／ｚ実測値３５１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－１３．８６（ｃ０．３８、ＤＭＦ）を得た。

３．３．３． ８１及び８２の合成

２－［３－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）－６－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－オール ７９

１，４－ジオキサン（１．２Ｌ）及びＨ_２Ｏ（１２０ｍＬ）中の６４（８０．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，６－トリメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボリナン（１５８ｇ、７１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２１６ｇ、６６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１７．８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３回脱気し、９０℃で２０ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で約１／３の体積に濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。有機層を水（１．５Ｌ）及び塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０：１～１５：１の勾配）により残渣を精製して、７９（５５．３ｇ、６４％）を得た。

｛２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ８０

ｔ－ＢｕＯＨ（７５０ｍＬ）、ＣＨ_３ＣＮ（２５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）中の７９（５５．３ｇ、１５４ｍｍｏｌ）及びＮ－ｂｏｃ－Ｏ－トシルヒドロキシルアミン（６６．２ｇ、２３１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（１１．３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで７ｈ攪拌した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１Ｌ）及び塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：１～０：１の勾配の後、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ５：１）により残渣を精製して、８０（４９．５ｇ、６４％）を得た。

（＋）－３－アミノ－２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール ８１及び（－）－３－アミノ－２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール ８２

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の８０（２９．０ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、１７６．５ｍＬ）を添加した。白色懸濁液をｒｔで２０ｈ攪拌した。反応混合物を石油エーテル（２００ｍＬ）で希釈した。濾過により白色固体を集めて、ＨＣｌ塩（２３ｇ、９１％）としてのエナンチオマーの混合物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．２５－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，６Ｈ），１．１４－１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝２．３１分；Ｃ_１７Ｈ_１７ＣｌＦ_４Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３９２．０、ｍ／ｚ実測値３９３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２０μｍ、１０００ｇｒ、移動相：ヘプタン／ｉ－ＰｒＯＨ（＋１％ｉ－ＰｒＮＨ_２）、８５：１５）によりエナンチオマーを分離して、８１及び８２（２５ｇ、４０％）；［α］_Ｄ ^２２－４０．９６（ｃ０．４１５、ＤＭＦ）を得た。

３．３．４． ９０及び９１の合成

３－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－カルボニトリル ８３

ＤＭＥ（２５ｍＬ）中の２，３－ジクロロピリジン－４－カルボニトリル（１．３３ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェニルボロン酸（１．０８ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中２Ｍ、７．６９ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．６３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２で再度パージした。反応混合物を６０℃で２ｈ攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ及び塩水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０～７０：３０の勾配）により粗混合物を精製して、白色固体として８３（１．４３ｇ、７２％、９０％純粋）を得た。

２－［３－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－アミン ８４

トルエン（４５ｍＬ）中の８３（１．４３ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、９０％純粋）の溶液にＣＨ_３ＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、５．５３ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。５分間攪拌した後、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）_４（１．６５ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２ｈ、そしてｒｔで１８ｈ攪拌した。反応をＮａ_２ＣＯ_３（飽和、ａｑ．）でクエンチした。混合物を３０分間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９８：２の勾配）により粗混合物を精製して、８４（８２０ｍｇ、５６％）を得た。

Ｎ－｛２－［３－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－イル｝メタンスルホンアミド ８５

０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（５５ｍＬ）中の８４（０．８２ｇ、３１０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．８６ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．３１ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を滴下した（反応混合物の内部温度を０～３℃の間に保持した）。反応混合物をｒｔまで温め、１ｈ攪拌した。反応混合物を水及びＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。層を分離し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０～４０：６０の勾配）により粗混合物を精製して、８５（８９５ｍｇ、８４％）を得た。

Ｎ－｛２－［３－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）－１－オキソ－１λ^５－ピリジン－４－イル］プロパン－２－イル｝メタンスルホンアミド ８６

０℃において、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）中の８５（１３．００ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、９５％純粋）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２４．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ、７５％純粋）を何回かに分けて添加した。反応混合物をｒｔで２日間攪拌した。ＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．）の添加により反応をクエンチした。層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（４回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、８６（１８．５ｇ、８６％、６０％純粋）を得た。

Ｎ－｛２－［３，６－ジクロロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－イル｝メタンスルホンアミド ８７

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１１０ｍＬ）中の８６（１８．５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、６０％純粋）の溶液に、塩化メタンスルホニル（２３．９ｍＬ、３０９ｍｍｏｌ）をｒｔで添加してから、７０℃に１日加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、ＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９９：１の勾配）により粗混合物を精製して、８７（１１．３ｇ、６８％、７０％純粋）を得た。

Ｎ－｛２－［３－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）－６－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－イル｝メタンスルホンアミド ８８

シュレンク管において、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）及びＤＭＥ（９５ｍＬ）中の８７（６．３０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、７０％純粋）、４，４，６－トリメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボリナン（４．８５ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１１．５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．９１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２で再度パージした。反応混合物を８５℃で１８ｈ攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、別の画分（９．２８ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を塩水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０）により粗混合物を精製して、８８（１４ｇ、定量的、６５％純粋）を得た。

｛２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－｛２－［（メタンスルホニル）アミノ］プロパン－２－イル｝ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ８９

ｔ－ＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（８ｍＬ）中の８８（８．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、６５％純粋）の溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（０．８８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＮ－ｂｏｃ－Ｏ－トシルヒドロキシルアミン（５．４７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２日間攪拌した。反応混合物を別の画分（７．４４ｍｍｏｌ）と合わせ、水、塩水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、８９（２１ｇ、７６％、４０％純粋）を得た。

Ｎ－（２－｛６－［（－）－３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル］－３－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル｝プロパン－２－イル）メタンスルホンアミド ９０及びＮ－（２－｛６－［（＋）－３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル］－３－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル｝プロパン－２－イル）メタンスルホンアミド ９１

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２３９ｍＬ）中の８９（２２．８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、４０％純粋）の溶液にＴＦＡ（１９．１ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２日間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．）中に注いだ。層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９５：５の勾配）により粗混合物を精製して、エナンチオマーの混合物（２．４ｇ、３２％）を得た。ＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０ｘ３０ｍｍ、移動相：７２％ＣＯ_２、２８％ｉ－ＰｒＯＨ（０．３％ｉ－ＰｒＮＨ_２））によりエナンチオマーを分離して、９０（９３６ｍｇ、１４％）及び９１（９９０ｍｇ、１４％）を得た。エナンチオマーを別々にトルエン（３回）により共蒸発させて、９０（９２０ｍｇ、１３％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，６Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６２－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝１．２９分；Ｃ_１８Ｈ_２０ＣｌＦ_４Ｎ_３Ｏ_３Ｓの質量計算値４６９．１、ｍ／ｚ実測値４７０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋；及び９１（９８０ｍｇ、１４％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，６Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝１．８分；Ｃ_１８Ｈ_２０ＣｌＦ_４Ｎ_３Ｏ_３Ｓの質量計算値４６９．１、ｍ／ｚ実測値４７０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋を得た。

３．３．５． ９４及び９５の合成

２－［３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－６－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－オール ９２

１．３６ｇの中間体７２の２つのバッチで反応を実施した。密封管において、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）及びＤＭＥ（１１ｍＬ）中の７２（１．３６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、４，４，６－トリメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボリナン（１．５０ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４．７０ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（７８６ｍｇ、９６３μｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２で再度パージした。０～４００Ｗの範囲の出力のマイクロ波において、反応混合物を１２０℃で１ｈ加熱した。２つのバッチを合わせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０～７：３の勾配）により粗混合物を精製して、黄色油状物として９２（２．１５ｇ、６５％）を得た。

｛３，３，３－トリフルオロ－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシプロピル｝カルバミン酸ｔ－ブチル ９３

ｔ－ＢｕＯＨ（１．３７Ｌ）及びＨ_２Ｏ（８８ｍＬ）中の９２（４１．６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（８．９４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）及びＮ－ｂｏｃ－Ｏ－トシルヒドロキシルアミン（７６．７ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５～７：３の勾配）により残渣を精製して、薄黄色固体として９３（４１．７ｇ、７２％）を得た。

（＋）－３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］プロパン－２－オール ９４及び（－）－３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］プロパン－２－オール ９５

ＣＨ_２Ｃｌ_２（６５０ｍＬ）中の９３（４１．７ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４００ｍＬ）を添加し、反応混合物をｒｔで１ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．）中に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ／ａｑ．ＮＨ_３、９５：５）、９８：２～９５：５の勾配）により粗混合物を精製して、白色固体としてエナンチオマーの混合物（２２．９ｇ）を得た。キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２５０ｘ３０ｍｍ、移動相：８４％ＣＯ_２、１６％ｉ－ＰｒＯＨ（０．３％ｉ－ＰｒＮＨ_２））によりエナンチオマーを分離して、いずれも白色固体として、９４（１１．０５ｇ）及び９５（１１．０９ｇ）を得た。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ中７ＭのＮＨ_３、９５：５）、１００：０～９５：５の勾配）により中間体９４及び９５を別々に再精製して、白色固体として、９４（９．７９ｇ、３０％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）１．５４（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．４９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝１．３５分；Ｃ_１７Ｈ_１７Ｆ_５Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３７６．１、ｍ／ｚ実測値３７７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；及び９５（１０．３ｇ、３１％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｋ）：Ｒｔ＝１．２７分；Ｃ_１７Ｈ_１７Ｆ_５Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３７６．１、ｍ／ｚ実測値３７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋を得た。

３．３．６． ９９の合成

Ｎ－｛２－［６－クロロ－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－イル｝アセトアミド ９６

ＣＨ_３ＣＮ（６６ｍＬ）中の７２（２．００ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、８９％純粋）の混合物に、内部温度を２０℃に保持しながら、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２（２．４５ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を週末にかけて８０℃で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．、２回）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５～５０：５０の勾配）により粗混合物を精製して、オフホワイト色の固体として９６（９４９ｍｇ、４７％）を得た。

Ｎ－｛２－［３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－６－（３，３，３－トリフルオロプロパ－４－イル］プロパン－２－イル｝アセトアミド ９７

密封管において、水（１．２ｍＬ）及びＤＭＥ（３１ｍＬ）中の９６（９４９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、４，４，６－トリメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボリナン（１．２ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２．８６ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（４７７ｍｇ、５８４μｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２で再度パージした。反応混合物を９０℃で２０ｈ攪拌した。さらなる量のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（２３９ｍｇ、２９２μｍｏｌ）、４，４，６－トリメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボリナン（６０６μＬ、２．９２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（９５２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２でパージし、反応混合物を９０℃でさらに２０ｈ攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を別の画分（１．５９ｍｍｏｌ）と合わせた。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_３ＯＨ、９：１）、７０：３０～５０：５０の勾配）により粗混合物を精製して、９７（１．６７ｇ、４５％）を得た。

｛２－［４－（２－アセトアミドプロパン－２－イル）－５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル ９８

ｔ－ＢｕＯＨ（４７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の９７（１．６７ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（３２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、そして次にＮ－ｂｏｃ－Ｏ－トシルヒドロキシルアミン（１．６２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１８ｈ攪拌した。ＮａＨＣＯ_３（１０％ ａｑ．）及びＥｔＯＡｃを添加した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９８：２の勾配）により粗混合物を精製して、薄褐色固体として９８（１．１０ｇ、４９％）を得た。

Ｎ－（２－｛６－（３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル｝プロパン－２－イル）アセトアミド ９９

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２１ｍＬ）中の９８（１．１０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．３ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで一晩攪拌した。ｐＨが７～８になるまで、ＮａＨＣＯ_３（１０％、ａｑ．）を注意深く添加した。層を分離し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を別の画分（７７．３μｍｏｌ）と合わせた。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_３ＯＨ中７ＭのＮＨ_３、９：１）、１００：０～９５：５の勾配）により混合物を精製して、薄褐色固体としてエナンチオマーの混合物９９（６７５ｍｇ、７４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，２３℃）δ ｐｐｍ １．３１－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１０－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｊ）：Ｒｔ＝１．２８分；Ｃ_１９Ｈ_２０Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_２の質量計算値４１７．１、ｍ／ｚ実測値４１８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．３．７． １０７及び１０８の合成

２－（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）プロパン－２－アミン １００

トルエン（５００ｍＬ）中の２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－カルボニトリル（１０．０ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_３ＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、６４ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間攪拌し、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）_４（１９．１ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で５０分間攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、反応をＮａ_２ＣＯ_３（飽和、ａｑ．）でクエンチした。混合物を一晩攪拌し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗１００（１１．９ｇ）が得られ、これをそれ自体で次の工程で使用した。

Ｎ－［２－（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）プロパン－２－イル］メタンスルホンアミド １０１

０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ）中の粗１００（１１．９ｇ）及びＥｔ_３Ｎ（１７．６ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（６．４ｍＬ、８２．１ｍｍｏｌ）を滴下した（添加中、内部温度を０℃よりも低く保持した）。反応混合物を１ｈ攪拌し、反応を水（２００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水相を抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９６：４の勾配）により粗混合物を精製して、１０１（１３．７ｇ、２工程で８０％）を得た。

Ｎ－｛２－［３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－イル｝メタンスルホンアミド １０２

ＤＭＥ（１７１ｍＬ）中の１０１（１３．７ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェニルボロン酸（１０．８ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中２Ｍ、５１．４ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．９４ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２で再度パージした。反応混合物を９０℃で４ｈ攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２及び水で希釈した。層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０～５０：５０の勾配）により粗混合物を精製して、１０２（１５．８ｇ、９２％）を得た。

３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－４－（２－（メチルスルホンアミド）プロパン－２－イル）ピリジン１－オキシド １０３

０℃の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５９１ｍＬ）中の１０２（１５．８ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１６．４ｇ、７１．２ｍｍｏｌ、７５％純粋）を添加した。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した。混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（飽和、ａｑ．）、及びＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．、２回）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、１０３（１４．３ｇ、７０％、７９％純粋）を得た。

Ｎ－｛２－［６－クロロ－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－イル｝メタンスルホンアミド １０４

ＣＨ_３ＣＮ（１０２ｍＬ）中の１０３（１４．３ｇ、３３ｍｍｏｌ、７９％純粋）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（１２．３ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を８０℃で一晩攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、さらなる量のＰＯＣｌ_３（６．１ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃でさらに２．５ｈ攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、氷浴中に注いだ（滴下）。混合物を１０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨが７になるまでＮａＯＨ粉末で塩基性化した。層を分離し、水相を抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗１０４（１３．９ｇ、７５％純粋）を得た。

Ｎ－｛２－［３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－６－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－イル｝メタンスルホンアミド １０５

水（１１．１ｍＬ）及びＤＭＥ（６１．３ｍＬ）中の１０４（１２．９ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、７５％純粋）、４，４，６－トリメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボリナン（８．３５ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２６．２ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．３８ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２で再度パージした。反応混合物を１００℃で３．２ｈ攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を別の画分（２．０８ｍｍｏｌ）と合わせ、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９０：１０の勾配）により精製して、オフホワイト色の固体として１０５（６．９０ｇ、５７％）を得た。

｛３，３，３－トリフルオロ－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－｛２－［（メタンスルホニル）アミノ］－プロパン－２－イル｝ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル １０６

ｔ－ＢｕＯＨ（１８６ｍＬ）及び水（１１．９ｍＬ）中の１０５（６．９０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（１．２１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びＮ－ｂｏｃ－Ｏ－トシルヒドロキシルアミン（５．１９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物をｒｔで２０ｈ攪拌した。さらなる量のＫ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（１．２１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔでさらに１．５日間攪拌した。さらなる量のＫ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（１．２１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を再度添加し、反応混合物をｒｔでさらに１日攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．）を添加した。層を分離し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗１０６を得た。

Ｎ－（２－｛６－［（－）－３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル］－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル｝プロパン－２－イル）メタンスルホンアミド １０７及びＮ－（２－｛６－［（＋）－３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル］－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル｝プロパン－２－イル）メタン－スルホンアミド １０８

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２１ｍＬ）中の粗１０６の溶液にＴＦＡ（７４．５ｍＬ、９７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１．５ｈ攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．）中に注いだ。ｐＨが７になるまでＮａＨＣＯ_３粉末を添加した。層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９６：４の勾配）により粗混合物を精製して、エナンチオマーの混合物（２．８９ｇ）を得た。２回目にシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_３ＯＨ、９：１）、５０：５０～２０：８０の勾配）により残渣を精製して、ラセミ混合物（１．９０ｇ）を得た。ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０ｘ３０ｍｍ、移動相：９０％ＣＯ_２、１０％ＣＨ_３ＯＨ（１．５％ｉ－ＰｒＮＨ_２））によりエナンチオマーを分離して、１０７（８１４ｍｇ、１１％）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２５－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｋ）：Ｒｔ＝１．１９分；Ｃ_１８Ｈ_２０Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_３Ｓの質量計算値４５３．１、ｍ／ｚ実測値４５４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；及び１０８（１．０ｇ、１３％）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１．７４（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９９－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．７６（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．８４－８．００（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｋ）：Ｒｔ＝１．１９分；Ｃ_１８Ｈ_２０Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_３Ｓの質量計算値４５３．１、ｍ／ｚ実測値４５４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋を得た。

３．３．８． １１４の合成

６－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロピリジン １０９

６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－アミン（５．００ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、（ジエチルオキソニオ）トリフルオロボラート（４．５ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）及び１，２－ジメトキシエタン（３０ｍＬ）の混合物に、－１０℃で亜硝酸ｔ－ブチル（３．４ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－１０℃で１ｈ攪拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、中間体６－ブロモ－２－クロロピリジン－３－ジアゾニウムテトラフルオロボラート（６．３ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。後者を８５℃で３０分間、そして１３０℃で４ｈ加熱した。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～０：１００）により混合物を精製して、ピンク色の固体として１０９（２．５３ｇ、５８％）を得た。

２－（６－ブロモ－２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）プロパン－２－オール １１０

ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、５７．６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１０９（１６．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で１ｈ攪拌した。プロパン－２－オン（２４．０ｍＬ、３２２ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、反応混合物を３ｈ攪拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ（飽和、ａｑ．、３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を別の画分（７１．３ｍｍｏｌ）と合わせ、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～５０：５０）により粗混合物を精製した。ＨＰＬＣ（ＰＲＥＰＬ－Ｘ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０ｘ５０ｘ１０μｍカラム、移動相：３５～６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ_３ＣＮ／０．２２５％ＦＡを含むＨ_２Ｏ）により２度目の精製を実施して、１１０（２５ｇ、６３％）を得た。

２－［２－クロロ－３－フルオロ－６－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－オール １１１

１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２４ｍＬ）の溶液に、１１０（２４．０ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）、４，４，６－トリメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボリナン（１９．９ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（８８．８ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒで５分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６．７２ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒでさらに５分間パージし、反応混合物を７０℃で１ｈ攪拌した。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：０～４：１の勾配）により粗混合物を精製して、黄色油状物として１１１（２９．５ｇ、６８％、５８％純粋）を得た。

｛２－［６－クロロ－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル １１２

ｔ－ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の１１１（２７．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、５８％純粋）及びＮ－ｂｏｃ－Ｏ－トシルヒドロキシルアミン（１７．６ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（４．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：０～５：１の勾配）により粗混合物を精製して、黄色油状物として１１２（１５ｇ、４４％、６８％純粋）を得た。

（－）－３－アミノ－２－［６－クロロ－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール １１３

ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の１１２（１４．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＭのＨＣｌ（８５．０ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した。混合物をＮａＯＨ（５Ｍ、ａｑ．）によりｐＨ８まで塩基性化し、水（５０ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させて、白色固体としてエナンチオマーの混合物（１０．１７ｇ、９２％、９６％純粋）を得た。ＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ Ｈ、移動相：ヘプタン／ｉ－ＰｒＯＨ、勾配８５：１５）によりエナンチオマーを分離して、１１３を得た。

（－）－３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］プロパン－２－オール １１４

１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１１３（０．５０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、３－メチル－４－フルオロフェニルボロン酸（４８６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．２４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）をバイアルに添加した。バイアルを密封し、脱気し、激しく攪拌しながらＮ_２でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５７．８ｍｇ、７８．９μｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、９０℃で５ｈ攪拌した。混合物をｒｔまで冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．）との間で分配させた。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ中７ＭのＮＨ_３、１００：０～９０：１０の勾配）により粗混合物を精製した。無水ＤＭＦ（６ｍＬ）を残渣に添加して、１１４（７０８ｍｇ、８６％、７５％純粋）のＤＭＦ溶液（１１８ｍｇ／ｍＬ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ＝１．９８分；Ｃ_１８Ｈ_１９Ｆ_５Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３９０．１、ｍ／ｚ実測値３９１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．３．９． １１６及び１１７の合成

｛２－［６－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル １１５

１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の１１２（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（３，４－ジフルオロフェニル）ボロン酸（１２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで５分間パージした。Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（２０．０ｍｇ、３０．７μｍｏｌ）を添加し、混合物をＡｒでさらに５分間パージした。反応混合物を１１０℃で１２ｈ攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１２：１）により粗混合物を精製して、黄色油状物として１１５（２５０ｍｇ、６７％、９５％純粋）を得た。

（＋）－３－アミノ－２－［６－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール １１６及び（－）－３－アミノ－２－［６－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール １１７

ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）中の１１５（２５０ｍｇ、５０６μｍｏｌ）の混合物をｒｔで１２ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を固体ＮａＨＣＯ_３によりｐＨ８まで塩基性化した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残渣を水（２０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を冷凍し、凍結乾固させて、白色固体としてエナンチオマーの混合物（１７０ｍｇ、８２％）を得た。ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０ｘ２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ｉ－ＰｒＯＨ＋０．４％ｉ－ＰｒＮＨ_２）によりエナンチオマー（７００ｍｇ）を分離して、１１６（３４６ｍｇ、４９％）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．８８分；Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３９４．１、ｍ／ｚ実測値３９５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０＋４７．７９（ｃ０．２７２、ＤＭＦ）、及び１１７（３５４ｍｇ、５１％）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．８８分；Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３９４．１、ｍ／ｚ実測値３９５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－６２．６５（ｃ０．２１２、ＤＭＦ）を得た。

３．３．１０． １２７及び１２８の合成

３，５－ジフルオロピリジン－４－カルボン酸エチル １１８

シュレンクフラスコにおいて、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロイソニコチン酸（２５．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１５．０ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２３．６ｇ、１７１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２０ｈ攪拌した。反応混合物をＥｔ_２Ｏ及び水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔ_２Ｏ（３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物として１１８（２６ｇ、５７％、６４％純粋）を得た。

４－（エトキシカルボニル）－３，５－ジフルオロ－１－オキソ－１λ^５－ピリジン－２－イリウム １１９

シュレンクフラスコにおいて、ＤＣＥ（４１０ｍＬ）中の１１８（１２．０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ、６４％純粋）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３７．８ｇ、１６４ｍｏｌ、７５％純粋）を添加した。反応混合物を８０℃で４８ｈ攪拌した。反応をＮａＯＨ（１Ｎ）でクエンチした。層を分離し、有機相をＮＨ_４Ｃｌ（飽和、ａｑ．）、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０％、ａｑ．）、水及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色残渣として１１９（７．６３ｇ、９２％）を得た。

２－クロロ－３，５－ジフルオロピリジン－４－カルボン酸エチル １２０

密封管において、ＰＯＣｌ_３（１９３ｍＬ）中の１１９（８．４１ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２０ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。褐色残渣を水及びＥｔＯＡｃ中に溶かした。混合物をＫ_２ＣＯ_３粉末で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物として１２０（６．５７ｇ、７２％）を得た。

３，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－カルボン酸エチル １２１

密封管において、ＤＭＥ（５３．６ｍＬ）中の１２０（５．９４ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェニルボロン酸（５．６３ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２６．８ｍＬ）の混合物をＮ_２でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．１９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で４ｈ攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮してから、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４９：１～４：１の勾配）により精製して、無色油状物として１２１（５．５９ｇ、６４％、８６％純粋）を得た。

４－（エトキシカルボニル）－３，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン１－オキシド １２２

ＤＣＥ（２１２ｍＬ）中の１２１（６．８７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、８６％純粋）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１９．３ｇ、８４．０ｍｍｏｌ、７５％純粋）を添加した。反応混合物を８０℃で２０ｈ攪拌した。反応をＮａＯＨ（１Ｎ、ａｑ．）でクエンチした。有機層をＮＨ_４Ｃｌ（飽和、ａｑ．）、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０％、ａｑ．）、水及び塩水で連続的に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、１２２（７．０３ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。

２－クロロ－３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－カルボン酸エチル １２３

密封管において、ＰＯＣｌ_３（１４３ｍＬ）中の１２２の溶液を８０℃で４８ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。褐色残渣を水及びＥｔＯＡｃ中で再構成し、混合物をＫ_２ＣＯ_３粉末で塩基性化した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色油状物として１２３（６．９７ｇ）を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。

２－［２－クロロ－３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－オール １２４

無水２－ＭｅＴＨＦ（１３５ｍＬ）中の１２３の溶液に、ＣＨ_３ＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、１８．４ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加の間、内部温度をほぼ０℃に保持した。反応混合物をこの温度で５ｈ攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ（１０％、ａｑ．）を添加した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５～７：３の勾配）により粗混合物を精製して、黄色油状物として１２４（４．５４ｇ、３工程で６８％）が得られ、これを静置して結晶化させた。

２－［３，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－６－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－オール １２５

密封管において、Ｈ_２Ｏ（６．３ｍＬ）及びＤＭＥ（３４．５ｍＬ）中の１２４（４．５３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、４，４，６－トリメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボリナン（４．６７ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１４．７ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．６８ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２で再度パージした。反応混合物を１２０℃で５ｈ攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．）及び塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０～７：３の勾配）により粗混合物を精製して、１２５（４．０３ｇ、７４％）を得た。

｛２－［３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル １２６

ｔ－ＢｕＯＨ（２８０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１８ｍＬ）中の１２５（１０．５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、８５％純粋）の溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（１．８２ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、そして次にＮ－ｂｏｃ－Ｏ－トシルヒドロキシルアミン（１５．６ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２０ｈ攪拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０～８０：２０の勾配）により粗混合物を精製して、１２６の２つの画分：画分Ａ（１０．４ｇ、４２％、４９％純粋）及び画分Ｂ（５．８ｇ、４４％、９２％純粋）を得た。

（－）－３－アミノ－２－［３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール １２７及び（＋）－３－アミノ－２－［３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール １２８

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中の１２６（１０．４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、４９％純粋）の溶液にＴＦＡ（１２ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１８ｈ攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．）中に注いだ。層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を別の画分（１３．８ｍｍｏｌ）と合わせ、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９２：８の勾配）により精製した。ＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０ｘ３０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ_２、１５％ＣＨ_３ＯＨ（０．３％ｉ－ＰｒＮＨ_２））によりエナンチオマーを分離して、１２７（３．６４ｇ、３８％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．３５－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），６．２１－６．８９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｋ）：Ｒｔ＝１．２４分；Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３９４．１、ｍ／ｚ実測値３９５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；及び１２８（４．３５ｇ、４２％）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ），３．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），６．１９－６．９０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｋ）：Ｒｔ＝１．２４分；Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_６Ｎ_２Ｏ_２の質量計算値３９４．１、ｍ／ｚ実測値３９５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋を得た。

３．３．１１． １４０及び１４１の合成

２－（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）プロパン－２－アミン １２９

トルエン（１Ｌ）中の３，５－ジフルオロピリジン－４－カルボニトリル（３２．５ｇ、２２０ｍｍｏｌ、９５％純粋）の溶液に、ＣＨ_３ＭｇＩ（２－メチルＴＨＦ中３Ｍ、２２０ｍＬ、６６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）_４（６５．９ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で６０分間攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、反応をＮａ_２ＣＯ_３（飽和、ａｑ．）でクエンチした。混合物を別の画分（１４３ｍｍｏｌ）と合わせ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水及び水（９：１）の溶液で洗浄し、減圧下で濃縮乾固させた。粗生成物１２９をそれ自体で次の工程で使用した。

［２－（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）プロパン－２－イル］カルバミン酸ベンジル １３０

０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（８２０ｍＬ）中の粗１２９及びＥｔ_３Ｎ（６６．２ｍＬ、４７６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（４４ｍＬ、３１０ｍｍｏｌ）を滴下した。（添加中、反応混合物の内部温度を０℃よりも低く保持した）。反応混合物をｒｔで１ｈ攪拌した。反応を水でクエンチした。層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０～７０：３０の勾配）により粗混合物を精製して、１３０（７．８ｇ、２工程で９％、８０％純粋）を得た。

４－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）－３，５－ジフルオロピリジン１－オキシド １３１

ＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）中の１３０（２．００ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、８０％純粋）及び過酸化尿素水素（１．０３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（１．４５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した。Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０％、ａｑ．）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗１３１を得た。

［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）プロパン－２－イル］カルバミン酸ベンジル １３２

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の粗１３１（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、５６％純粋）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．６７ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。反応混合物を７０℃で２ｈ攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９９：１の勾配）により粗混合物を精製して、１３２（２７０ｍｇ、７８％）を得た。

｛２－［３，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－イル｝カルバミン酸ベンジル １３３

シュレンク反応器において、ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の１３２（４．６０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェニルボロン酸（２．８３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中２Ｍ、１３．５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．２１ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２で再度パージした。反応混合物を６５℃で２ｈ攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ及び塩水で希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０～８０：２０の勾配）により粗混合物を精製して、１３３（５．３４ｇ、７９％、８０％純粋）を得た。

４－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロパン－２－イル）－３，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン１－オキシド １３４

ＣＨ_３ＣＮ（３５ｍＬ）中の１３３（４．３０ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、８０％純粋）及び過酸化尿素水素（１．７０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（２．３９ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物をｒｔで２ｈ攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、さらなる量のトリフルオロ酢酸無水物（１．１９ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔでさらに２ｈ攪拌した。１０％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を添加し、混合物を１５分間攪拌した。層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（６回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗１３４を得た。

｛２－［２－クロロ－３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－イル｝カルバミン酸ベンジル １３５

ＤＭＦ（５５ｍＬ）中の粗１３４（５．５５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、６２％純粋）の溶液に塩化メタンスルホニル（６．４０ｍＬ、８２．６ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。反応混合物を７０℃で２ｈ攪拌してから、ＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を別の画分（１．４９ｍｍｏｌ）と合わせ、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５～９０：１０の勾配）により精製して、白色固体として１３５（５．００ｇ、７２％純粋）を得た。

｛２－［３，５－ジフルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－６－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－イル｝カルバミン酸ベンジル １３６

シュレンク管において、水（１．５ｍＬ）及びＤＭＥ（１０ｍＬ）中の１３５（１．００ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、７２％純粋）、４，４，６－トリメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボリナン（０．６９ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．６３ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２で再度パージした。反応混合物を８０℃で２日間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５～８５：１５の勾配）により粗混合物を精製して、１３６の２つの画分：画分Ａ（４４０ｍｇ、２８％、５３％純粋）及び画分Ｂ（６３０ｍｇ、５５％、７１％純粋）を得た。

｛２－［２－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル｝－３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－イル｝カルバミン酸ベンジル １３７

ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）及び水（０．６６ｍＬ）中の１３６（６３０ｍｇ、９０５μｍｏｌ、７１％純粋）の溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（６６．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ－ｂｏｃ－Ｏ－トシルヒドロキシルアミン（５７２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物をｒｔで２０ｈ攪拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０～８０：２０の勾配）により粗混合物を精製して、１３７の２つの画分：画分Ａ（４２０ｍｇ、３５％、４７％純粋）及び画分Ｂ（５０ｍｇ、７％、８０％純粋）を得た。

｛２－［４－（２－アミノプロパン－２－イル）－３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝カルバミン酸ｔ－ブチル １３８

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１３７（４２０ｍｇ、３１５μｍｏｌ；４７％純粋）の溶液をＮ_２雰囲気下で攪拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ（６６．９ｍｇ）を添加し、反応混合物を５バールのＨ_２下、ｒｔで３ｈ攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９８：２の勾配）により粗混合物を精製して、１３８（１０３ｍｇ、６６％）を得た。

｛２－［４－（２－アセトアミドプロパン－２－イル）－３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル １３９

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の１３８（１．１０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５４５ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化アセチル（２３８μＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１８ｈ攪拌した。反応混合物を水及びＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。層を分離し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０～６０：４０の勾配）により粗混合物を精製して、１３９（１．１７ｇ、９３％）を得た。

Ｎ－（２－｛２－［（－）－３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル］－３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル｝プロパン－２－イル）アセトアミド １４０及びＮ－（２－｛２－［（＋）－３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル］－３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル｝プロパン－２－イル）アセトアミド １４１

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の１３９（１．１７ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（７９４μＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１８ｈ攪拌した。さらなる量のＴＦＡ（７９４μＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔでさらに３ｈ攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和、ａｑ．）中に注いだ。層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。濾過により固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０ｘ３０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ_２、１５％ｉ－ＰｒＯＨ（０．３％ｉ－ＰｒＮＨ_２））によりエナンチオマーを分離して、１４０（３７８ｍｇ、４１％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）；及び１４１が得られ、これをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０ｘ３０ｍｍ、移動相：８７％ＣＯ_２、１３％ｉ－ＰｒＯＨ（０．３％ｉ－ＰｒＮＨ_２））により再精製して、１４１（３５９ｍｇ、４０％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５９－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２０－６．９１（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．８８－７．９５（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）を得た。

３．３．１２． １４３及び１４４の合成

ｔｅｒｔ－ブチル｛２－［３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－｛２－［（メタンスルホニル）アミノ］プロパン－２－イル｝ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝カルバメート １４２

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２２ｍＬ）中の１３８（１．１０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（１８７μｌ、２．４０ｍｍｏｌ）を滴加した（反応混合物の内部温度を、添加中に０～３℃に維持した）。Ｅｔ_３Ｎ（３０４μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。追加量の塩化メタンスルホニル（１０２μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１８２μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。塩化メタンスルホニル（８４．８μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１８２μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、追加量の塩化メタンスルホニル（５０．９μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１５２μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を更に２時間撹拌し、反応物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）でクエンチした。混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。層に分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０～６０：４０の濃度勾配）によって精製して、１４２（１．２６ｇ、９０％、純度８９％）を得た。

Ｎ－（２－｛２－［（－）－３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル］－３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル｝プロパン－２－イル）メタンスルホンアミド及び１４３ Ｎ－（２－｛２－［（＋）－３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン－２－イル］－３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル｝プロパン－２－イル）メタンスルホンアミド １４４

ＴＦＡ（２．２３ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３４ｍＬ）中の１４２（１．２５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）に注いだ。層に分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。エナンチオマーを、ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：９０％のＣＯ_２、１０％のＣＨ_３ＯＨ（０．３％のｉ－ＰｒＮＨ_２））によって分離し、１４３（３９４ｍｇ、４３％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ），２．７９－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２０－６．９９（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．８２－８．１４（ｍ，３Ｈ）；及び１４４（３９７ ｍｇ，４３％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ），２．７９－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７－６．８６（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．８１－８．１５（ｍ，３Ｈ）．

３．３．１３． １４８の合成

２－［２－クロロ－５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－３－メチルピリジン－４－イル］プロパン－２－オール １４５

２－メチルＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１２３（５．０５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＣＨ_３ＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ、１６０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌し、室温まで冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。層に分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～８５：１５の濃度勾配）によって精製し、１４５（２．２ｇ、４７％）を白色固形物として得た。

２－［２－（１－シクロプロピルエテニル）－５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－３－メチルピリジン－４－イル］プロパン－２－オール １４６

シュレンクチューブ内で、Ｈ_２Ｏ（７．１１ｍＬ）及びＤＭＥ（３５．５ｍＬ）中の１４５（２．００ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、２－（１－シクロプロピルビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５６ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６．５７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ_２をパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に再度Ｎ_２をパージした。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層に分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０～７５：２５の濃度勾配）により精製して、１４６（１．０ｇ、４５％）を得た。

ｔｅｒｔ－ブチル｛２－シクロプロピル－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチルピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝カルバメート １４７

ｔ－ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）、ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５．３４ｍＬ）中の１４６（１．００ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及びＮ－ｂｏｃ－Ｏ－トシルヒドロキシルアミン（１．３１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（２２４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留分画をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０～５０：５０の濃度勾配）によって精製し、１４７（７００ｍｇ、５０％）を得た。

２－［２－アミノ－１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル］－５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－３－メチルピリジン－４－イル］プロパン－２－オール １４８

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の１４７（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。反応混合物を４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）及び水で洗浄した。有機抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、１４８（３１０ｍｇ、９９％）を得て、それをそのまま次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．９０分；Ｃ_２０Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２についての質量計算値 ３６２．２、ｍ／ｚ実測値 ３６３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋

３．３．１４． １５７及び１５８の合成

３－クロロ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン １４９

ＤＭＥ（４００ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－フルオロピリジン（２０．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェニルボロン酸（１７．７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中２Ｍ、１２０ｍＬ）の混合物に、Ｎ_２をパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（６．８９ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に再度Ｎ_２をパージした。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、パックされたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ及びブラインで希釈した。層に分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５～８０：２０の濃度勾配）によって精製し、１４９の２つの分画、純粋な分画（１６．６ｇ、６１％）、及び不純物を含有する分画（９．００ｇ、２０％、純度６０％）を得た。

３－クロロ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－カルボン酸 １５０

ＴＨＦ（１Ｌ）中の１４９（１０８ｇ、４７９ｍｍｏｌ）及びｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３３０ｍＬ、５２８ｍｍｏｌ）の溶液を、－７５℃で２時間撹拌した。反応混合物中でＣＯ_２を１時間泡立てた。揮発性物質を蒸発させ、残渣をＨＣｌ（３Ｍ水溶液）中に取り上げた。固形物を濾過により収集し、水で洗浄し、７０℃で５０分間乾燥させて、１５０（１１３ｇ、８８％）を得た。

メチル３－クロロ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－カルボキシレート １５１

ＤＭＦ（９００ｍＬ）中の１５０（１１７ｇ、４３４ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３Ｉ（３２．４ｍＬ、５２１ｍｍｏｌ）、及びＫ_２ＣＯ_３（１３２ｇ、９５５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びブラインと水の溶液（４：１）で希釈した。層に分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインと水との溶液（９：１）（４回）で洗浄した。有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、１５１（１４８ｇ、定量的収率、純度８３％）を、黄色油状物として得て、これは放置時に結晶化した。

メチル３－クロロ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－１－オキソ－１λ^５－ピリジン－４－カルボキシレート １５２

０℃で、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．３Ｌ）中の１５１（１１７ｇ、３４３ｍｍｏｌ、純度８３％）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１５８ｇ、６８６ｍｍｏｌ、純度７５％）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。追加量のｍ－ＣＰＢＡ（１５８ｇ、６８６ｍｍｏｌ、純度７５％）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で６時間、次いで４５℃で４８時間撹拌した。反応物をＮａ_２Ｓ_２ＣＯ_３（飽和水溶液）でクエンチした。層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、１５２（１１９ｇ、定量的収率、純度８６％）を、黄色固形物として得た。

メチル２，５－ジクロロ－３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－カルボキシレート １５３

ＣＨ_３ＣＮ（８８０ｍＬ）中の１５２（８８．０ｇ、２５３ｍｍｏｌ、純度８６％）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（９３．９ｍＬ、１．０１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水、ＥｔＯＡｃ、及びＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）の溶液に滴下注入した。混合物を別の分画（１１５ｍｍｏｌ）に合わせた。層に分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を別の混合物（４３．０ｍｍｏｌ）と合わせた。残渣をＥｔ_２Ｏで希釈し、懸濁液を室温で５分間撹拌した。固形物を濾過により収集し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、１５３の第１の産物（８３ｇ、６４％）を、灰白色固形物として得た。濾液を蒸発させ、残渣をＥｔ_２Ｏ中に溶解した。懸濁液を室温で５分間撹拌し、固形物を濾過により収集し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させて、１５３の第２の産物（２８ｇ、２２％）を、灰白色粉末として得た。濾液を減圧下で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５～９０：１０の濃度勾配）によって精製して、１５３の第３の産物（２５ｇ、１１％、純度６０％）を得た。

２－［２，５－ジクロロ－３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－オール １５４

Ｎ_２雰囲気下で、ＣＨ_３ＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、５０．３ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を、無水２－ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１５３（１６．０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴中（内部温度を約－２℃に維持した）中で滴加した。反応混合物をこの温度で３０分間、次いで室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ（１０％水溶液）を添加した。層に分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５～８５：１５の濃度勾配）によって精製して、１５４（４．１１ｇ、２６％）を、無色油状物として得た。

２－［３－クロロ－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－６－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－オール １５５

Ｈ_２Ｏ（３５．６ｍＬ）及びＤＭＥ（１９８ｍＬ）中の１５４（１５．８ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）、４，４，６－トリメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボリナン（２０．６ｍＬ、９９．３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（４８．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．０６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に再度Ｎ_２をパージした。反応混合物を８０℃で７時間、次いで室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層に分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５～８０：２０の濃度勾配）によって精製して、１５５（１６．７ｇ、４５％、純度５０％）を、油状物として得た。

ｔ－ブチル｛２－［５－クロロ－３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝カルバメート １５６

Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（２．０８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）及びＮ－ｂｏｃ－Ｏ－トシルヒドロキシルアミン（１７．８ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を、ｔ－ＢｕＯＨ（３２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２０．５ｍＬ）中の１５５（１４．２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、純度７５％）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。混合物別の分画（１９．８ｍｍｏｌ）と合わせた。層に分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物１５６を、更に精製することなく次のステップで使用した。

（－）－３－アミノ－２－［５－クロロ－３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール １５７及び（＋）－３－アミノ－２－［５－クロロ－３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール １５８

ＴＦＡ（５７ｍＬ、７４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７１０ｍＬ）中の１５６の溶液に添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）中にゆっくりと注いだ。層に分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９２：８の濃度勾配）によって精製して、エナンチオマーの混合物（１５．８ｇ、２ステップにわたって７９％）を得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：８５％のＣＯ_２、１５％のＣＨ_３ＯＨ（０．６％のＥｔ_３Ｎ））を介して分離し、１５７（７．８ｇ、４０％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５８－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．９８－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｋ）：Ｒｔ＝１．２６分；Ｃ_１７Ｈ_１６ＣｌＦ_５Ｎ_２Ｏ_２についての質量計算値 ４１０．１、ｍ／ｚ実測値 ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；及び１５８（７．３８ ｇ，３７％）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５４－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｂｒ ｓ，６Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．９１－７．００（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｋ）：Ｒｔ＝１．２６分；Ｃ_１７Ｈ_１６ＣｌＦ_５Ｎ_２Ｏ_２についての質量計算値 ４１０．１、ｍ／ｚ実測値 ４１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．３．１５． １６６の合成

２－［３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－オール １５９

無水２－ＭｅＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の６９（１０．０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、Ｎ_２雰囲気下で、ＣＨ_３ＭｇＢｒ（３Ｍ、３３．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ（１０％水溶液）でクエンチした。層に分離し、有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、濃度勾配９５：５～７０：３０）によって精製して、１５９（７．６６ｇ、７７％）を灰白色固形物として得た。

４－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン－２－イル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン １６０

ｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１４．０ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６０ｍＬ）中の１５９（７．６０ｇ、３０．５っもｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（１０．７ｍＬ、９１．５っもｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を水で希釈した。層に分離し、有機相を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、濃度勾配１００：０～７０：３０）によって精製して、１６０（１０．３ｇ、９３％）を白色固形物として得た。

４－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン－２－イル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－６－ヨードピリジン １６１

２－ＭｅＴＨＦ中の１６０（２．００ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３．ＯＥｔ_２（９．９０ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。混合物を１５分間撹拌し、２，２，６，６－テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリドＬｉＣｌ錯体（２－ＭｅＴＨＦ中の溶液、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で３．５時間撹拌し、２－ＭｅＴＨＦ中のＩ_２の溶液（１６．５ｍｍｏｌ）を、混合物の温度を２０℃未満に維持しながら添加した。反応混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。反応物をＮａ_２ＣＯ_３（水溶液）でクエンチし、混合物を室温まで温めた。Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（水溶液）を添加し、混合物を３０分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過した。層に分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＯＨに取り上げ、減圧下で数回濃縮して１６１を得た。

１－［４－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン－２－イル）－５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル］－２，２－ジフルオロエタン－１－オン １６２

ＴＨＦ（８３ｍＬ）中の１６１（５．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及び２，２－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（１．４３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、－５０℃で撹拌した。ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、１９．６ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を－５０℃で１時間撹拌し、０℃に温めた。反応物をＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）でクエンチした。層に分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、減圧下で濃縮した。粗混合物を別の分画（２．０４ｍｍｏｌ）と合わせた。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、濃度勾配９８：２～９５：５）によって精製して、１６２（２．４５ｇ、純度８５％）を得た。

４－（２－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン－２－イル）－６－（３，３－ジフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジンン １６３

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（１．９１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（６８６ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１６２（２．２５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を１５℃で１６時間撹拌した。追加量のｔ－ＢｕＯＫ（６８６ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）及びメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（１．９１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を１５℃で添加し、反応混合物を更に１８時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、１６３（１．２ｇ、５４％）を白色固形物として得た。

２－［６－（３，３－ジフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジンン－４－イル］プロパン－２－オール １６４

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１６３（１．１０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層に分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、１６４（８００ｍｇ、９８％）を得た。

ｔｅｒｔ－ブチル｛３，３－ジフルオロ－２－［５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－フェニルピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシプロピル｝カルバメート １６５

ｔ－ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）、ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４．３ｍＬ）中の１６４（８００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチル（［（４－メチルフェニル）スルホニル］オキシ）カルバメート（１．０７ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（１８１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水（２回）及びブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、濃度勾配１００：０～９０：１０）によって精製して、１６５（９５０ｍｇ、８４％）を得た。

３－アミノ－１，１－ジフルオロ－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］プロパン－２－オール １６６

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の１６５（９４０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（５ｍＬ）で室温にて処理した。反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄した。有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発乾固させた。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、濃度勾配９５：５～９０：１０）によって精製して、１６６（４１２ｍｇ、５６％）を白色固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ７．９２－７．９９（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．０８－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９９－３．０５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．３２－１．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．８６分；Ｃ_１７Ｈ_１８Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_２について質量計算値 ３５８．１、ｍ／ｚ実測値 ３５９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．３．１６． １６９及び１７０の合成

２－［３－クロロ－６－（１－シクロプロピルエテニル）－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－オール １６７

１，４－ジオキサン（７６ｍＬ）中の６４（５．３３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８ｍＬ）中のＣｓ_２ＣＯ_３（１６．２ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の溶液、２－（１－シクロプロピルビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６．９１ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で添加した。反応混合物を、密閉反応器中、９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、１６７（３．７４ｇ、６４％）を黄色固形物として得た。

ｔ－ブチル｛２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル｝カルバメート １６８

ｔ－ＢｕＯＨ（６５ｍＬ）、ＣＨ_３ＣＮ（１８ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１８ｍＬ）中の１６７（３．６７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＮ－ｂｏｃ－Ｏ－トシルヒドロキシルアミン（９．２０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（８１５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。暗色混合物を室温で７時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、濃度勾配１００：０～９０：１０）によって精製し、１６８（３．７２ｇ、７２％）を油状物として得た。

２｛６－［（－）－２－アミノ－１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル］－３－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル｝－プロパン－２－オール １６９及び２｛６－［（＋）－２－アミノ－１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル］－３－クロロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル｝－プロパン－２－オール １７０

ＣＨ_２Ｃｌ_２中（５０ｍＬ）の１６８（３．７０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６．０９ｍＬ、７９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、溶液を、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、２回）及び水で洗浄した。所望の生成物が沈殿し、濾過によって収集した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，２７℃）δ ｐｐｍ ０．０６－０．１５（ｍ，１Ｈ），０．２４－０．３８（ｍ，２Ｈ），０．４２－０．５０（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，６Ｈ），２．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６１－７．６９（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）．エナンチオマーを、ＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ＿Ｈ ５μｍ ３００ｇ、移動相：ヘプタン（０．２％のｉ－ＰｒＮＨ_２）／ＥｔＯＨ（０．２％のｉ－ＰｒＮＨ_２）、１００：０～９５；５の濃度勾配）を介して分離し、１６９（８００ｍｇ）；［α］_Ｄ ^２０－３８．９３（ｃ０．６１４、ＤＭＦ）；及び１７０（８００ ｍｇ）；［α］_Ｄ ^２０＋３８．０（ｃ０．２５，ＤＭＦ）を得た。

３．３．１７． １７５及び１７６の合成

２－［６－（１－エトキシエテニル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－オール １７１

磁気撹拌棒を装備したマイクロ波バイアルに、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（６．７５ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）及び７２（５．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１．２４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。フィルターケーキを１，４－ジオキサン（３回）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０～０：１００の濃度勾配）によって精製して、１７１（１．６８ｇ、３０％）を得た。

２－ブロモ－１－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］エタン－１－オン １７２

ＴＨＦ（１４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の１７１（１．６８ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．９４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、１７２（粗）を、黄色固形物として得た。粗生成物を精製することなく次のステップで使用した。

２－（ジベンジルアミノ）－１－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］エタン－１－オン １７３

粗生成物１７２（１１ｇ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（４．５０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）及びジベンジルアミン（６ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（６００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で分配させた。有機層を合わせ、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液にパックされたアルミナを通過させ、減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０～０：１００の濃度勾配）によって精製して、１７３（１．３８ｇ）を、黄色油状物として得た。

２－｛６－［１－シクロプロピル－２－（ジベンジルアミノ）－１－ヒドロキシエチル］－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル｝プロパン－２－オール １７４

磁気撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１７３（６．６８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、純粋ではない）を添加した。バイアルを密閉し、０℃に冷却した。次いで、シクロプロピルマグネシウムブロミド（２－ＭｅＴＨＦ中の１Ｍ、７０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間かけて室温まで到達させた。追加量のシクロプロピルマグネシウムブロミド（２－ＭｅＴＨＦ中の１Ｍ、２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_３ＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）を添加した。層に分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０～８０：２０の濃度勾配）によって精製して、１７４（２．８３ｇ、３９％）を、黄色油状物として得た。

２－｛６－［（－）－２－アミノ－１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル］－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル｝プロパン－２－オール １７５及び２－｛６－［（＋）－２－アミノ－１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル］－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル｝プロパン－２－オール １７６

エルレンマイヤーフラスコに、ＣＨ_３ＯＨ（１００ｍＬ）中の１７４（２．８３ｇ、純粋ではない）の溶液を添加した。フラスコをＮ_２でスパージし、１０％のＰｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を添加した。フラスコを密閉し、Ｈ_２に曝した。室温で４時間後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。エナンチオマーを、ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉ－ＰｒＮＨ_２）により分離して、１７５（５０７ｍｇ、２７％）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．５５分；Ｃ_１９Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２についての質量 ３４８．２、ｍ／ｚ実測値 ３４９［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－３４．７（ｃ０．３６、ＤＭＦ）；及び１７６（５０３ｍｇ、２７％）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．５６分；Ｃ_１９Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２についての質量計算値 ３４８．２、ｍ／ｚ実測値 ３４９［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０＋１９９．２（ｃ０．１２５，ＤＭＦ）を得た。

３．３．１８． １８２の合成

［６－クロロ－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（シクロプロピル）メタノン １７７

Ｅｔ_２Ｏ（９００ｍＬ）中の１１０（５０．０ｇ、１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１３４ｍＬ、３３５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアミド（３２．５ｇ、２５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を－７８℃で１０分間、１５℃で１時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）を添加した。層に分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～９０：１０の濃度勾配）によって精製して、１７７（１７０ｇ、９８％）を、黄色油状物として得た。

２－［２－クロロ－６－（１－シクロプロピルエテニル）－３－フルオロピリジン－４－イル］プロパン－２－オール １７８

ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１５６ｇ、４３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（４９．０ｇ、４３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５℃で３０分間撹拌した。混合物に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１７７（９３．８ｇ、３６４．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～９０：１０の濃度勾配）によって精製して、１７８（７０ｇ、７５％）を、黄色固形物として得た。

ｔｅｒｔ－ブチル｛２－［６－クロロ－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル｝カルバメート １７９

ｔ－ＢｕＯＨ（８００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１６０ｍＬ）中の１７８（８８．０ｇ、３１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－Ｂｏｃ－Ｏ－トシルヒドロキシルアミン（１０７ｇ、３７２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（１７．２ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、層に分離した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～５０：５０の濃度勾配）によって精製して、１７９（６０ｇ、５０％）を、黄色油状物として得た。

２－｛６－［（－）－２－アミノ－１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル］－２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル｝プロパン－２－オール １８０及び２－｛６－［（＋）－２－アミノ－１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル］－２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル｝プロパン－２－オール １８１

ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中の１７９（６０．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中４Ｍ、３００ｍＬ）を添加した。白色懸濁液を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を石油エーテル（１．５Ｌ）に注ぎ、固形物を濾過により収集した。固形物をＮａＯＨ（０．５Ｍ、水溶液、１．２Ｌ）で塩基性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＣＨ_３ＯＨの混合物（１０：１、２×１．３Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１０：１、４００ｍＬ）中でトリチュレートし、濾過により収集して、エナンチオマーの混合物（２１ｇ、４５％、純度９５％）を、白色固形物として得た。エナンチオマーを、ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ｉ－ＰｒＯＨ＋０．４％のｉ－ＰｒＮＨ_２）を介して分離して、１８０；［α］_Ｄ ^２０－３２．６（ｃ０．３１、ＤＭＦ）；及び１８１；［α］_Ｄ ^２０＋２８．９（ｃ０．３５，ＤＭＦ）を得た。

２－｛６－［（＋）－２－アミノ－１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル］－３－フルオロ－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－４－イル｝プロパン－２－オール １８２

１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）中の１８１（２．８９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２．２８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１０ｍＬ）中のＣｓ_２ＣＯ_３（７．２０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をＮ_２で１５分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解した。溶液を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ中の７ＭのＮＨ_３、９５／５）によって精製した。残渣を、ＤＩＰＥ中でトリチュレートし、沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、１８２（１．９３ｇ、４８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．０８－０．１６（ｍ，１Ｈ），０．２５－０．４０（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．５１（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ＝１．９０分；Ｃ_２０Ｈ_２２Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_２についての質量計算値 ３９８．２、ｍ／ｚ実測値 ３９９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．３．１９． １８３の合成
２－｛６－［（＋）－２－アミノ－１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル］－２－（４－クロロフェニル）－３－フルオロピリジン－４－イル｝プロパン－２－オール １８３

１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）中の１８１（２．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び４－クロロフェニルボロン酸（２．００ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１０ｍＬ）中のＣｓ_２ＣＯ_３（７．２０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をＮ_２で１５分間脱気し、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３６８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｎ_２下で一晩撹拌した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ中７ＭのＮＨ_３、９５／５）によって精製した。粗生成物を、ＤＩＰＥ中でトリチュレートした。沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、１８３（２．２ｇ、６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ＝１．７６分；Ｃ_１９Ｈ_２２ＣｌＦＮ_２Ｏ_２についての質量計算値 ３６４．１、ｍ／ｚ実測値 ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．３．２０． １８４の合成
２－｛６－［（＋）－２－アミノ－１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル］－２－（４－シクロプロピルフェニル）－３－フルオロピリジン－４－イル｝プロパン－２－オール １８４

マイクロ波バイアルに、１８１（０．２５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、４－シクロプロピルフェニルボロン酸（１６８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８４６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を充填した。バイアルを密閉し、Ｎ_２で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３１．７ｍｇ、４３．３μｍｏｌ）を添加し、バイアルを密閉した。混合物を９０℃で５時間振とうした。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で分配させた。有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ中７ＭのＮＨ_３、１００：０～９０：１０の濃度勾配）によって精製して、１８４（１９５ｍｇ、４３％、純度７１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ＝１．９６分；Ｃ_２２Ｈ_２７ＦＮ_２Ｏ_２についての質量計算値 ３７０．２、ｍ／ｚ実測値 ３７１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．３．２１． １８５の合成
２－｛６－［（＋）－２－アミノ－１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル］－３－フルオロ－２－（３－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル｝プロパン－２－オール １８５

マイクロ波バイアルに、１８１（０．２５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、３－フルオロフェニルボロン酸（１４４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８４０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）を充填した。バイアルを密閉し、Ｎ_２で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３１．４ｍｇ、４３．０μｍｏｌ）を添加し、バイアルを密閉した。反応混合物を９０℃で５時間振とうした。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で分配させた。有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ中７ＭのＮＨ_３、１００：０～９０：１０の濃度勾配）により精製して、１８５（１９０ｍｇ、５３％、純度８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ＝１．７１分；Ｃ_１９Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_２についての質量計算値 ３４８．２、ｍ／ｚ実測値 ３４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．３．２２． １８６の合成
２－｛６－［（＋）－２－アミノ－１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル］－２－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－フルオロピリジン－４－イル｝プロパン－２－オール １８６

１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）中の１８１（３．４６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及び３，４－ジフルオロフェニルボロン酸（２．２７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１０ｍＬ）中のＣｓ_２ＣＯ_３（８．６０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物をＮ_２で１５分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解した。溶液を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ中７ＭのＮＨ_３、９５／５）によって精製した。残渣を、ＤＩＰＥ中でトリチュレートし、沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、１８６（２．５５ｇ、５８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．０７－０．１５（ｍ，１Ｈ），０．２４－０．３９（ｍ，２Ｈ），０．４３－０．５１（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，６Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ＝１．７６分；Ｃ_１９Ｈ_２１Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２についての質量計算値 ３６６．２、ｍ／ｚ実測値 ３６７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３．３．２３． １８９及び１９０の合成

２－［２－（１－シクロプロピルエテニル）－３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－オール １８７

シュレンクチューブ内で、水（２．６ｍＬ）及びＤＭＥ（１６．６ｍＬ）中の１２４（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、２－（１－シクロプロピルビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６１１ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３．０９ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（１２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度Ｎ_２でパージした。反応混合物を８０℃で７時間、次いで室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層に分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、７５：２５）によって精製して、１８７（０．９３ｇ、８９％）を、橙色油状物として得た。

ｔｅｒｔ－ブチル｛２－シクロプロピル－２－［３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロピル－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝カルバメート １８８

ｔ－ＢｕＯＨ（４５０ｍＬ）、ＣＨ_３ＣＮ（１４０ｍＬ）、及び水（１０５ｍＬ）中の１８７（２０．０ｍｇ、６０．０ｍｍｏｌ）及びＮ－ｂｏｃ－Ｏ－トシルヒドロキシルアミン（２６．２ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（２．２１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗１８８を得た。

（－）－２－｛２－［２－アミノ－１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル］－３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル｝プロパン－２－オール １８９及び（＋）－２－｛２－［２－アミノ－１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル］－３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル｝プロパン－２－オール １９０

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ｍＬ）中の１８８（２７．０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、溶液をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）で洗浄した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。混合物を他の分画（３．４７ｍｍｏｌ、５３．６ｍｍｏｌ、及び５７．９ｍｍｏｌ）と合わせた。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ／ＮＨ_３、９７：３））によって精製し、ラセミ混合物を得た。エナンチオマーを、ＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ ３００ ｇｒ ＯＤ－Ｈ ５ｕｍ、移動相：９３％のＣＯ_２、７％のＣＨ_３ＯＨ＋０．４％のｉ－ＰｒＮＨ_２）によって分離し、１８９（１３．２ｇ、２１％）；［α］_Ｄ ^２０－６．５７（ｃ１．０５、ＤＭＦ）；及び１９０（１３．６ｇ、２１％）；［α］_Ｄ ^２０＋７．５３（ｃ０．４２５、ＤＭＦ）を得た。

３．３．２４． １９５及び１９６の合成

メチル２－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－カルボキシレート １９１

脱気した１，４－ジオキサン（１．３Ｌ）及び水（６８ｍＬ）の混合物に、メチル２，６－ジクロロピリジン－４－カルボキシレート（２５．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６１．７ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェニルボロン酸（１７．０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（６．８７ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を、デカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗１９１を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。

メチル２－（４－フルオロフェニル）－６－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－４－カルボキシレート １９２

１，４－ジオキサン（１．０６Ｌ）及び水（５６ｍＬ）の脱気混合物に、１９１（２４．０ｇ、５５．１ｍｍｏｌ、純度６１％）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２６．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）、４，４，６－トリメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボリナン（１２．４ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３．７６ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２日間撹拌した。混合物をデカライト上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。反応が完了しなかったため、粗生成物を反応に再度組み込んだ。脱気した１，４－ジオキサン及び水を添加し、続いてＣｓ_２ＣＯ_３（２６．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）、４，４，６－トリメチル－２－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボリナン（１２．４ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３．７６ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２日間撹拌した。混合物をデカライト上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２、７０：３０～３０：７０の濃度勾配）によって精製し、１９２（１８．８ｇ、２ステップにわたって３８％、純度９５％）を得た。

２－［２－（４－フルオロフェニル）－６－（３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－４－イル］プロパン－２－オール １９３

ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の１９２（１５．７ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、純度９５％）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下で撹拌し、０℃に冷却した。ＣＨ_３ＭｇＢｒ（２－メチルＴＨＦ中３．４Ｍ、４０．５ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで注意深く希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）を添加した。層に分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカカラム（ヘプタン／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：１～０：１の濃度勾配）上で精製して、１９３（１３．８ｇ、９３％）を得た。

ｔｅｒｔ－ブチル｛３，３，３－トリフルオロ－２－［６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシプロピル｝カルバメート １９４

ｔ－ＢｕＯＨ（３６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の１９３（１３．８ｇ、４２．４２ｍｍｏｌ）、及びＮ－ｂｏｃ－Ｏ－トシルヒドロキシルアミン（２４．４ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。Ｋ_２ＯｓＯ_４・２Ｈ_２Ｏ（０．７８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、溶液を水で洗浄した。有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗混合物を、シリカカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２）上で精製し、１９４（１９．４ｇ、定量的収率）を得た。

（＋）－３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－２－［６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］プロパン－２－オール １９５及び（－）－３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－２－［６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］プロパン－２－オール １９６

１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）及びエタノール（２５ｍＬ）中の１９４（１９．３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、５２．５ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、氷水で希釈した。溶液をＮａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液）でアルカリ化した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＩＰＥ及びＣＨ_３ＣＮ（９：１）中でトリチュレートした。固形物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、エナンチオマーの混合物（１１．３ｇ）を得た。エナンチオマーを、ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉ－ＰｒＮＨ_２）によって精製して、１９５（５．６ｇ、３７％）ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．７８分；Ｃ_１７Ｈ_１８Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_２についての質量計算値 ３５８．１、ｍ／ｚ実測値 ３５９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋及び１９６（５．７ｇ、３８％）ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝１．７８分；Ｃ_１７Ｈ_１８Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_２についての質量計算値 ３５８．１、ｍ／ｚ実測値 ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋を得た。

２－ブロモ－５－フルオロイソニコチン酸（１０．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（７．６３ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４４．４ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２４０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物をＡｒで５分間スパージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３．３３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＡｒで更に５分間スパージし、次いで１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチル（２００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１２０ｍＬ）で洗浄した。層に分離し、水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４に調整した。懸濁液を、濾過を介して単離した。フィルターケーキを、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、その後減圧下で乾燥させて、５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）イソニコチン酸（９．０ｇ、８２％）を得た。

塩化チオニル（１１．７ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）イソニコチン酸（９．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）及びエタノール（１００ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得た。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（６０ｍＬ）を添加した後、残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、エチル５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）イソニコチネート（９．２ｇ、９１％）を、無色油状物として得た。

Ｈ_２Ｏ_２（２１．０ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ、純度３０％）を、エチル５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）イソニコチネート（７．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（５０ｍＬ）からなる溶液に０℃で滴加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（水溶液、１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。

合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～４：１）によって精製して、４－（エトキシカルボニル）－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン１－オキシド（４．５ｇ、６０％）を、白色固形物として得て、出発物質エチル５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）イソニコチネート（４．０ｇ、５６％）を回収した。

４－（エトキシカルボニル）－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン１－オキシド（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ_３（２５ｍＬ）からなる溶液を、１１０℃で２時間撹拌した。次いで、約１５ｍＬのオキシ塩化リンを、蒸留により除去した。

得られた混合物を室温まで冷却し、水（７０ｍＬ）中に滴下し、１５分間撹拌した。飽和水酸化アンモニウム溶液（約２０ｍＬ）を添加して、ｐＨを７に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～４：１）により精製して、４－（エトキシカルボニル）－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン１－オキシド（４．２ｇ、９０％）を、白色固形物として得た。

メチルマグネシウムブロミド（１８ｍＬ、５４ｍｍｏｌ、Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ）を、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－（エトキシカルボニル）－５－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン１－オキシド（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）からなる溶液に、－７０℃（ドライアイス／エタノール）で添加した。添加後、反応混合物を３時間かけて室温まで温めた。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、２－（２－クロロ－３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オール（４．０ｇ、９７％）を、淡黄色固形物として得た。

３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－２－（３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オールを、化合物８１及び８２を合成するために記載されたものと同様の経路に従って、２－（２－クロロ－３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オールから得た。

（－）－３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－２－（５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）プロパン－２－オールを、化合物１１４を合成するために記載されたものと同様の経路に従って、化合物１１３及び４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸から得た。

（－）－３－アミノ－２－（６－（４－クロロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オールを、化合物１１４を合成するために記載されたものと同様の経路に従って、化合物１１３及び４－クロロフェニルボロン酸から得た。

２５０ｍＬのエルレンマイヤーフラスコ内に、２００ｍｇのアミン、１００ｍＬのメタノール、及び約５４ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃを窒素下で配置した。混合物を窒素雰囲気下で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な変換を示している。反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、無色油状物（－）－３－アミノ－２－（６－フェニル）－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（１５０ｍｇ、収率８２％）を得て、これを次のステップでそのまま使用した。

メタノール（２５０ｍＬ）中の２，６－ジブロモピリジン－４－カルボン酸（５０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（１ｍＬ、１８．７６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を一晩還流した。混合物を蒸発させ、水中に取り上げ、重炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２，６－ジブロモピリジン－４－カルボキシレート（４９．９ｇ、９５％）を得た。

メチル２，６－ジブロモピリジン－４－カルボキシレート（１４．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）、４－フルオロフェニルボロン酸（７ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）、及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中で撹拌した。窒素による脱気を１５分間行い、次いで［１，１’－Ｂｉｓ－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。容器を閉じて５０℃で１時間、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を氷水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、再度蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上で、ヘプタン／ジクロロメタン１００／０～５０／５０を濃度勾配として用いて精製した。対応する分画を蒸発させた。第１の残渣を、ジイソプロピルエーテル中でトリチュレートした。白色沈殿物を濾過により収集し、真空中で乾燥させた（３ｇ、収率１８％）。この濾液を、カラムに由来する第２の不純物部分と共に蒸発させた。この分画を更に分取ＨＰＬＣによって精製して、６．２ｇ（収率３９％）の所望の化合物であるメチル２－ブロモ－６－（４－フルオロフェニル）イソニコチネートを得た。

１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－６－（４－フルオロフェニル）イソニコチネート（４．６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ_２雰囲気下で、２－（１－シクロプロピルビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４．１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）４（３４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を閉じた容器内で、６０℃にて一晩撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー上で、ヘプタン／ジクロロメタン１／０～１／１を濃度勾配として用いて精製した。対応する分画を蒸発させて、メチル２－（１－シクロプロピルビニル）－６－（４－フルオロフェニル）イソニコチネート（３．３ｇ、収率７４％）を得た。

（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）４－メチルベンゼンスルホネート（６．４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を、ｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）及び水中のメチル２－（１－シクロプロピルビニル）－６－（４－フルオロフェニル）イソニコチネート（３．３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、蒸留した（５ｍＬ）。この後、オスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。溶液を室温で一晩撹拌させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、溶液を水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。

精製を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：水中０．２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液、ＣＨ_３ＣＮ）を介して実施し、メチル２－（１－シクロプロピルビニル）－６－（４－フルオロフェニル）イソニコチネート（１．４ｇ、収率２９％）を得た。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル２－（１－シクロプロピルビニル）－６－（４－フルオロフェニル）イソニコチネート（１．４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で撹拌し、氷エタノール浴上で冷却した。

メチルマグネシウムブロミド（２．８７ｍＬ、３．４Ｍ、９．７７ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を冷却浴上で１時間及び室温で一晩行った。混合物を酢酸エチルで注意深く希釈し、次いで水及び氷中のＮＨ_４Ｃｌ溶液で分解させた。層に分離し、水層を酢酸エチルでもう１度抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。

精製を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：水中０．２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液、ＣＨ_３ＣＮ）を介して実施し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－シクロプロピル－２－（６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメート（５５８ｍｇ、収率３９％収率）を得た。

１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－シクロプロピル－２－（６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメート（５５８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌させた。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（３．２４ｍＬ、４Ｍ、１２．９６ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を周囲温度で一晩継続した。混合物を蒸発させ、水中に溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３溶液でアルカリ化し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、ＲｅｄｉＳｅｐカラム上で、ジクロロメタン／メタノール－ＮＨ_３ ９８／２～９５／５を濃度勾配として用いて精製した。対応する分画を蒸発させて、２－（２－（２－アミノ－１－シクロプロピルビニル－１－ヒドロキシエチル）－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オール（４３０ｍｇ、収率１００％）を得た。

エナンチオマーを、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ－ｉＰｒＯＨ（５０－５０）＋０．４％のｉＰｒＮＨ_２）によって分離し、（－）－２－（２－（２－アミノ－１－シクロプロピルビニル－１－ヒドロキシエチル）－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オール（１６７ｍｇ、収率３９％）及び（＋）－２－（２－（２－アミノ－１－シクロプロピルビニル－１－ヒドロキシエチル）－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オール（１９３ｍｇ、収率４５％）を得た。

乾燥ＤＣＭ（４５０ｍＬ）中の１－フルオロシクロプロパンカルボン酸（１０ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）中の溶液に、乾燥Ｅｔ_３Ｎ（４１．７ｍＬ、０．７ｇ／ｍＬ、２８８．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２分間撹拌した。次いで、固形物Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．２ｇ、１１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２分間撹拌した。最後に、１－プロパンホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中の５０Ｗ／Ｗ％溶液）（１１１ｍＬ、１．１ｇ／ｍＬ、１９１．９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、有機層に分離し、水相をＤＣＭで２回以上抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させて、１－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１３．８ｇ、収率９８％）を、黄色油状物として得た。

ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２－フルオロ－２－メチルプロパン酸（１０ｇ、９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５．２ｇ、１１３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４７．７ｇ、４７１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。室温に冷却し、得られた混合物を濾過した。濾液を２Ｍ ＨＣｌ溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミドの粗２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミドを、黄色油状物（１０．６ｇ、収率７５％）として得た。

２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドを、２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸から出発して、２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチル－プロパンアミドの粗２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチル－プロパンアミドを合成するために記載されたものと類似する経路に従って調整した。

ジクロロメタン（８００ｍＬ）中の２－（２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－イル）プロパン－２－オール（４９ｇ、２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６５ｇ、６４６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエステル（１０２ｇ、３８７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応物を水（６００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×８００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（０～２０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン－２－イル）－２－クロロ－３を、黄色油状物（５９ｇ、収率７５）として得た。

ヘキサン（５００ｍＬ）中の２－（ジメチルアミノ）エタノール（１７．６ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の溶液を－５℃で冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（１５７ｍＬ、３９５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴加した。０℃で３０分後に、溶液を－７８℃で冷却し、ヘキサン（６０ｍＬ）中の４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン－２－イル）－２－クロロ－３－フルオロピリジン（２０ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。１時間の撹拌後、深い錆色の溶液を観察した。次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３８．８ｇ、２６３ｍｍｏｌ）を滴下で導入した。添加後、反応媒体を室温までゆっくりと（１時間）温めた。混合物を水（１０００ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）により抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－６－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）（１－フルオロシクロプロピル）メタノン（１８ｇ、収率：７０％）を、黄色油状物として得た。

トリメチルスルホキソニウムヨージド（１１．２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．７ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－６－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）（１－フルオロシクロプロピル）メタノン（１８ｇ、４６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、更に２時間撹拌した。混合物に水（２００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）により抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－２－クロロ－３－フルオロ－６－（２－（１－フルオロシクロプロピル）オキシラン－２－イル）ピリジン（１８ｇ、収率：９７％）を、黄色油状物として得た。

４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－２－クロロ－３－フルオロ－６－（２－（１－フルオロシクロプロピル）オキシラン－２－イル）ピリジン（１８ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のＮＨ_３に溶解した。混合物を３５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、２－アミノ－１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－６－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－（１－フルオロシクロプロピル）エタン－１－オール（１０ｇ、収率：５３％）を、黄色固形物として得た。

ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（４．７ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２－アミノ－１－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－６－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－１－（１－フルオロシクロプロピル）エタン－１－オール（８．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－６－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－２－（１－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメート（１０ｇ、収率：９５％）を得た。

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（３６ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－６－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－２－（１－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメート（４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をマイクロ波下で１６０℃にて５分間撹拌した。混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）により抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２－（１－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメート（８ｇ）を、黄色油状物として得た。

塩酸（８０ｍＬ）を、メタノール（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン－２－イル）－５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２－（１－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシエチル）カルバメート（１０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、４０ｍＬの水を添加した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）により抽出した。有機相を減圧下で濃縮して、２－（６－（２－アミノ－１－（１－フルオロシクロプロピル）－１－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オール（６ｇ、収率：９５％）を得た。

２－（６－（２－アミノ－１－（１－フルオロシクロプロピル）－１－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オール（６．５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のラセミ体を分取－キラル－ＨＰＬＣによって、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ Ｓ－５ｕｍ ５０＊２５０ｍｍ、５０ｍｍ＊２５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２，移動相Ｂ：ＭＥＯＨ（２ｍＭ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）；流速：１５０ｍＬ／分；濃度勾配：２４％のＢ；２２０ｎｍ；ＲＴ１：４．８９；ＲＴ２：５．６７；注入容量：４ｍｌ；実行回数：３８を用いて分離し、（－）２－（６－（２－アミノ－１－（１－フルオロシクロプロピル）－１－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オール（第１の溶出異性体）：（２．８ｍｇ、４２％）を黄色固形物として（ｅ．ｅ＝１００％、［α］＝－６°（５８９ｎｍ、２３．６℃、１０ｍＬのＭｅＯＨ中５ｍｇ））、及び（＋）２－（６－（２－アミノ－１－（１－フルオロシクロプロピル）－１－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オール（第２の溶出異性体）：（３．２ｇ、４５％）を黄色固形物として（ｅ．ｅ＝９８．４４％．［α］＝＋６°（５８９ｎｍ、２３．６℃、１０ｍＬのＭｅＯＨ中５ｍｇ））を得た。

２－（６－（２－アミノ－１－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－１－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）－ピリジン－４－イル）プロパン－２－オールを、Ｎ－メトキシ－Ｎ，２，２－トリメチル－シクロプロパンカルボキサミドを使用して、２－（６－（２－アミノ－１－（１－フルオロシクロプロピル）－１－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロ－フェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オールを合成するために記載されたものと同様の経路に従って調製した。

１－アミノ－３－フルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルブタン－２－オールを、２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミドの粗２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，２－ジメチルプロパンアミドを使用して、２－（６－（２－アミノ－１－（１－フルオロシクロプロピル）－１－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オールを合成するために記載されたものと同様の経路に従って調製した。

２－（６－（２－アミノ－１－ヒドロキシ－１－（１－メチルシクロプロピル）エチル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オールを、Ｎ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチルシクロプロパン－カルボキサミドを使用して、２－（６－（２－アミノ－１－（１－フルオロシクロプロピル）－１－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オールを合成するために記載されたものと同様の経路に従って調製した。

２－（６－（２－アミノ－１－（２－フルオロシクロプロピル）－１－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オールを、２－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドを使用して、２－（６－（２－アミノ－１－（１－フルオロシクロプロピル）－１－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オールを合成するために記載されたものと同様の経路に従って調製した。

１－アミノ－３，３－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）ブタン－２－オールを、２，２－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミドを使用して、２－（６－（２－アミノ－１－（１－フルオロシクロプロピル）－１－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オールを合成するために記載されたものと同様の経路に従って調製した。

１－アミノ－３，３－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）ブタン－２－オール（３００ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）のラセミ体を、分取－キラル－ＨＰＬＣによって以下の条件：カラム：Ｒｅｇ－ＡＤ Ｃｏｌｕｍｎ、４．６＊１００ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．１％のＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０、移動相Ｂ：；流速：１ｍＬ／分；濃度勾配：０Ｂ～０Ｂ（分）；ｎｍ；ＲＴ１：；ＲＴ２：；注入容量：ｍｌを用いて分離した。

（－）－１アミノ－３，３－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）ブタン－２－オール（第１の溶出異性体）：（１１３ｍｇ、３７％）を白色固形物として（ｅ．ｅ＝９９．５７４％．［α］＝－１８°（５８９ｎｍ、２４．２℃、１０ｍＬのＭｅＯＨ中５ｍｇ））を得た。（＋）１－アミノ－３，３－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）ブタン－２－オール（第２の溶出異性体）（１１９ｍｇ、３９％）を白色固形物として（ｅ．ｅ＝９９．４４０％．［α］＝＋１８°（５８９ｎｍ、２４．６℃、１０ｍＬのＭｅＯＨ中５ｍｇ））を得た。

１－アミノ－３，３－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）ブタン－２－オールを、２－（２－クロロピリジン－４－イル）プロパン－２－オールから出発し、２，２－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミドを使用して、２－（６－（２－アミノ－１－（１－フルオロシクロプロピル）－１－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オールを合成するために記載されたものと同様の経路に従って調製した。

（ＲＳ）－２－（６－（２－アミノ－１－（（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）－１－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オール及び（ＲＳ）－２－（６－（２－アミノ－１－（（＊Ｒ）－２，２－ジフルオロ－１－メチルシクロプロピル）－１－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オールを、２，２－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドから出発し、これを使用して、２－（６－（２－アミノ－１－（１－フルオロシクロプロピル）－１－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オールを合成するために記載されたものと同様の経路に従って得た。注記：ジアステレオ異性体の分離を、アミノ及びヒドロキシ基の脱保護の前に実施した。

２－（６－（２－アミノ－１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル－２，２－ｄ２）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オールを、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロプロパンカルボキサミドを使用して、２－（６－（２－アミノ－１－（１－フルオロシクロプロピル）－１－ヒドロキシエチル）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オールを合成するために記載されたものと同様の経路に従って調製した。

注記：ステップ３においてＤＭＳＯがＤＭＳＯ－ｄ_６に置き換えられており、ステップ６では水がＤ２Ｏに置き換えられており、ステップ７ではメタノールが重水素化メタノールに置き換えられた。２－（６－（２－アミノ－１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル－２，２－ｄ２）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オール（３４０ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）のエナンチオマーを、分取－キラル－ＨＰＬＣによって以下の条件：カラム：Ｃｈｒｉａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン（８ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ３．ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：２１分で５％Ｂ～５％Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；Ｒｔ１：１０．００４分；Ｒｔ２：１５．５６１分；注入容量：０．５ｍｌ；実行回数：１２を用いて分離し、（－）－２－（６－（２－アミノ－１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル－２，２－ｄ２）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－オール（１２５．６ｍｇ、３６％）を淡黄色固形物として（［α］＝－１０°（５８９ｎｍ、２４．２℃、１０ｍＬのＭｅＯＨ中５ｍｇ）得た。
（＋）－２－（６－（２－アミノ－１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル－２，２－ｄ２）－３－フルオロ－２－（４－フルオロフェニル）ピリジン－４－イル）プロパン－２－（１１４．９ｍｇ、３３％）を淡黄色固形物として（［α］＝＋１０°（５８９ｎｍ、２４．２℃、１０ｍＬのＭｅＯＨ中５ｍｇ）得た。

Ｉ２（５．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）、エチル８－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＯＨ（１４．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ、７０％）、及びＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．７）によって精製して、メチル３－ヨード－８－メトキシキノリン－６－カルボキシレート、ＬＣＭＳ：を、白色固形物（３．５ｇ、収率７３％）として得た。

メチル２－クロロ－２，２－ジフルオロアセテート（５．９ｇ、４１ｍｍｏｌ）を、メチル３－ヨード－８－メトキシキノリン－６－カルボキシレート（３．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）、及びジメチルアセトアミド（６０ｍＬ）からなる溶液に添加した。混合物を１３０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を、飽和ＮａＣｌ（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．７）によって精製して、メチル８－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）キノリン－６－カルボキシレートを、茶色固形物（２．５ｇ、純度７３％、収率６３％）として得た。

ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５５１ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、メチル８－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）キノリン－６－カルボキシレート（２．５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、及びＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）からなる混合物に、０℃（氷／水）で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌを添加することによってｐＨ＝５に酸性化した。混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによってＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ（溶出液：２５％～５５％（ｖ／ｖ）水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮを用いて精製し、表題生成物を得た。この生成物を水（５０ｍＬ）中に懸濁させ、ドライアイス／アセトンを使用して混合物を凍結させ、次いで凍結乾燥させて、８－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）キノリン－６－カルボン酸を、黄色固形物（９１０ｍｇ、収率３９％）として得た。

Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－アニリン（２２ｇ、１１５．８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液を、ＨＣｌ（１２Ｍ、２８ｍＬ）及びＮａＮＯ２（９．６ｇ、１３８．９ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で４０分後、ＨＣｌ（１２Ｍ、３０ｍＬ）及びテトラフルオロホウ酸ナトリウム（５０．８ｇ、４６３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で４０分間撹拌した後、中間体のジアゾニウムを濾過した、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の粗生成物の溶液を、エチル－３－モルホリノプロパ－２－エノエート（２１．４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２５℃で１０時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５：１）によって精製して、２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ジアゼニル）－３－ヒドロキシアクリレート（２０ｇ、５４％）を、黄色固形物として得た。

エチル２－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）ジアゼニル）－３－ヒドロキシアクリレート（１２ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液にＨ_２ＳＯ_４（１００ｍＬ）を添加し、１００℃で８時間撹拌した。混合物を水（１０００ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（８００ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を真空下で濃縮して、茶色固形物を得た。この茶色固形物（８ｇ、粗生成物）を、精製することなく次のステップに直接使用した。

ｔｅｒｔ－ブタノール（１２０ｍＬ）中の６－ブロモ－８－フルオロシンノリン－３－カルボン酸（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、アジドリン酸ジフェニル（１２．２ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．２ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモ－８－フルオロシンノリン－３－イル）カルバメートの黄色固形物（３ｇ、収率２４％）を得た。

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモ－８－メトキシシンノリン－３－イル）カルバメート（２．４ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＯＭｅ（１．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモ－８－メトキシシンノリン－３－イル）カルバメート（０．８６ｇ、３５％）を、黄色固形物として得た。

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－ブロモ－８－フルオロシンノリン－３－イル）カルバメート（０．８５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１９６．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．４９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をＣＯ（１気圧）下、５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、メチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－８－メトキシシンノリン－６－カルボキシレート（６３０ｍｇ、収率７９％）を、黄色固形物として提供した。

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－８－メトキシシンノリン－６－カルボキシレート（０．６３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（４．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＣ１８（５～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３））上に適用して、メチル３－アミノ－８－メトキシシンノリン－６－カルボキシレート（４００ｍｇ、収率９０％）を、黄色固形物として提供した。

ＤＣＭ（８ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（８ｍＬ）中のメチル３－アミノ－８－メトキシシンノリン－６－カルボキシレート（３２６．５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ_２Ｉ_２（７５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＮａＮＯ_２（４８３ｍｇ、７ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１．６８ｇ、２８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、メチル３－ヨード－８－メトキシシンノリン－６－カルボキシレート（１８０ｍｇ、収率３８％）を、黄色固形物として提供した。

窒素雰囲気下で、ベンゼン（５２０．５ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）及びＴｆ_２Ｏ（８４４．２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＴｆＳＯ_２Ｎａ（２１２．２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、これを氷浴で十分に冷却した。０℃で１．５時間撹拌後、反応混合物を室温まで温め、３４時間反応させた。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びＮａＣｌで成功裏に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、［Ｐｈ_２ＳＣＦ_３］［ＯＴｆ］を、黄色固形物として得た。１０ｍＬの密閉管内で、メチル３－ヨード－８－メトキシシンノリン－６－カルボキシレート（２３４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び［Ｐｈ_２ＳＣＦ_３］［ＯＴｆ］（５５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解し、Ｃｕ（１３０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、目標とする生成物（２７ｍｇ、収率１３％）を、黄色固形物として提供した。

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル８－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）シンノリン－６－カルボキシレート（２７８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＯＨ（０．１５５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＣ１８（５～６０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０５％のＨＣｌ））上に適用して、目標とする生成物（６５．４ｍｇ、収率２５％）を、淡黄色固形物として提供した。

ＤＭＦ（８０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル４－アミノ－３－ヨード－５－メトキシベンゾエート（８ｇ、２６．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチル（プロパ－１－イン－１－イル－ｄ３）シラン（６．００６ｇ、５２．１０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．９９２ｍｇ、５．２１０ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１１．８ｍｇ、７８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．９１ｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素下で維持し、３０℃で３０分間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ×１）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ及びＣＨ_２Ｃｌ_２を除去した。残渣を氷水中に注いだ。沈殿した固形物を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中に溶解した。合わせた有機層を、飽和ブライン（２００ｍＬ×６）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を真空で乾燥させ、メチル４－アミノ－３－メトキシ－５－（プロパ－１－イン－１－イル－ｄ３）ベンゾエートを、茶色固形物（５ｇ、収率８７％）として得た。

メチル４－アミノ－３－メトキシ－５－（プロパ－１－イン－１－イル－ｄ３）ベンゾエート（６ｇ、２７ｍｍｏｌ、１当量）を、１－メチル－２－ピロリジノン（１２０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物をＮ２でパージし、次いでカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７．５７３ｇ、６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再度Ｎ_２でパージし、次いで３０℃で４時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液を粗生成物に添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、メチル７－メトキシ－２－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インドール－５－カルボキシレートを、黄色固形物（３．９５ｇ、収率６６％）として得た。

メチル７－メトキシ－２－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インドール－５－カルボキシレート（１．１８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物をＮ_２でパージした。次いで、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を混合物中に添加した。その後、Ｏ－（４－ニトロベンゾイル）ヒドロキシルアミン（１．９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を再びＮ２でパージし、次いで室温で４時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液を粗生成物に添加した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、メチル１－アミノ－７－メトキシ－２－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インドール－５－カルボキシレートを、黄色固形物（７００ｍｇ、収率５６％）として得た。

メタノール（１８ｍＬ）中のメチル１－アミノ－７－メトキシ－２－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－インドール－５－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．９５０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（６ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素溶液を添加した。得られた混合物を８０℃に１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濃縮した。混合物をジクロロメタンで溶解した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を粗生成物に添加した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、メチル８－メトキシ－３－（メチル－ｄ３）シンノリン－６－カルボキシレートを、黄色固形物（５２０ｍｇ、収率７５％）として得た。

メタノール（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル８－メトキシ－３－（メチル－ｄ３）シンノリン－６－カルボキシレート（５１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（３４６ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ、４当量）及びＤ_２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８：Ｈ２Ｏ（０．０５％）：ＭｅＣＮ＝１：１）によって精製して、８－メトキシ－３－（メチル－ｄ３）シンノリン－６－カルボン酸を、黄色固形物（２８７．１ｍｇ、収率５８％）として得た。

ジクロロメタン（８０ｍＬ）中のメチル３－シクロプロピル－８－メトキシシンノリン－６－カルボキシレート（５ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（１４．５５ｇ、５８．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、メチル３－シクロプロピル－８－ヒドロキシシンノリン－６－カルボキシレート粗生成物を、黄色固形物（４．３ｇ、収率９１％）として得た。

メチル３－シクロプロピル－８－ヒドロキシシンノリン－６－カルボキシレート（１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ及び炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに添加した。混合物をＮ_２でパージした。その後、アセトニトリル（４０ｍＬ）を添加した。混合物を再度Ｎ２でパージし、次いでヨードメタン－Ｄ３（２．３７ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再度Ｎ２でパージし、次いで４０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、メチル３－シクロプロピル－８－（メトキシ－ｄ３）シンノリン－６－カルボキシレートを、黄色固形物（４００ｍｇ、収率３７％）として得た。

メタノール（８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のメチルメチル３－シクロプロピル－８－（メトキシ－ｄ３）シンノリン－６－カルボキシレート（１．０７ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（０．２９ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（１．６ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％のＨ_２Ｏ／ＡＣＮ）によって精製して、３－シアノプロピル－８－（メトキシ－ｄ３）シンノリン－６－カルボン酸を、黄色固形物（３５１ｍｇ、収率７０．７６７％）として得た。

８－（メトキシ－ｄ３）－３－メチルシンノリン－６－カルボン酸を、３－シクロプロピル－８－（メトキシ－ｄ３）シンノリン－６－カルボン酸を作製するために、使用したものと同様の手順に従って調製した。

４．最終生成物の合成
最終化合物を、以下の手順：Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤのうちの１つに従って合成した。

手順Ａ

バイアル中で、無水ＤＭＦ（０．０２７Ｍ）中のアミン（１当量）及びカルボン酸（１．５当量）の混合物に、Ｅｔ_３Ｎ（３当量）、続いてＤＥＰＣ（２当量）を添加した。バイアルを密閉し、室温で１６時間撹拌した。次いで、溶液を精製にかけた。

手順Ｂ

ＤＭＦ（０．１７Ｍ）中のカルボン酸（１当量）及びアミン（１当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２当量）、続いてＨＡＴＵ（１当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で数時間撹拌した。反応物を水で希釈し、室温で更に２時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。次いで、精製を最終的に行った。

手順Ｃ

無水ＤＭＦ（０．１０Ｍ）中のカルボン酸（１当量）及びアミン（１．１当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）を添加した。反応物を室温で数時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ_３（１０％水溶液）で希釈した。層に分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３回）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物の精製により、所望の化合物を供給した。

手順Ｄ

ＤＭＦ（０．０５Ｍ）中のカルボン酸（１当量）、アミン（１当量）、ＥＤＣ（１当量）、ＨＯＢｔ．Ｈ_２Ｏ（１当量）、及びＤＩＰＥＡ（２当量）の混合物を、室温で数時間攪拌した。反応物をＨ_２Ｏ、ブライン、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）、及びＥｔＯＡｃで希釈した。層に分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、ＫＨＳＯ_４及びブラインの混合物（１：１）で洗浄し、次いでブライン（４回）で洗浄した。有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物の精製により、所望の化合物を供給した。

４．１．キノリン生成物
（－）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２００

２００（１２１ｍｇ、８０％）を、手順Ａに従って合成した。精製を逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＯＨ、８０：２０～０：１００の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．１２分；Ｃ_２９Ｈ_２６ＣｌＦ_４Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ５９１．０、ｍ／ｚ実測値 ５９２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－６２．５５°（ｃ０．２６７、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２０１

２０１（７４ｍｇ、４９％）を、手順Ａに従って合成した。精製を逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＯＨ、８０：２０～０：１００の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６１（ｓ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ １．０４分；Ｃ_２９Ｈ_２５Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ５９３．０、ｍ／ｚ実測値 ５９４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－２５．４３°（ｃ０．２６０、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２０２

２０２（１３０ｍｇ、８８％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：２５０ｇ、ＹＭＣ Ｔｒｉ－Ａｒｔ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、６５：３５～３５：６５の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６５（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ ２．０５分；Ｃ_２９Ｈ_２５ＣｌＦ_５Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ６０９．２、ｍ／ｚ実測値 ６１０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－４２．０９°（ｃ０．２６９、ＤＭＦ）。

（＋）－Ｎ－｛３，３－ジフルオロ－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２０３及び（－）－Ｎ－｛３，３－ジフルオロ－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２０４

２０３（１７４ｍｇ、７５％）を、手順Ａに従って合成した。精製を逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、８０：２０～２０：８０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４６（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９５－４．０６（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．９９（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ １．００分；Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ５５７．０、ｍ／ｚ実測値 ５５８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。第２の精製を、順相ＨＰＬＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５０ｇ、５μｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ、９０：１０）を介して実施し、２０３（３７ｍｇ、１６％）；［α］_Ｄ ^２０＋７８．５４°（ｃ０．２６１、ＤＭＦ）；及び２０４（２０ｍｇ、９％）を得た。

（－）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル｝－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２０５

２０５（１１５ｍｇ、７４％）を、手順Ａに従って合成した。精製を逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＯＮ、８０：２０～０：１００の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．１０－０．１８（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．３３（ｍ，１Ｈ），０．３４－０．４２（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．６０（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝２．５１分；Ｃ_３１Ｈ_３１ＣｌＦＮ_３Ｏ_４についての質量計算値 ５６３．０、ｍ／ｚ実測値 ５６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－９７．８４°（ｃ０．２５４、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛（２－シクロプロピル－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２０６

２０６（１２３ｍｇ、７８％）を、手順Ａに従って合成した。精製を逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＯＮ、８０：２０～０：１００の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．１１－０．１９（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．３４（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．５４－０．６２（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．６０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），７．２８－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－８．０２（ｍ，３Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝２．５０分；Ｃ_３１Ｈ_３１Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ５４７．０、ｍ／ｚ実測値 ５４８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－３２．６５°（ｃ０．２６９、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－［２－シクロプロピル－２－｛５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン－２－イル｝－２－ヒドロキシエチル］－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２０７

２０７（１４１ｍｇ、４７％）を、手順Ｂに従って合成した。沈殿物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、９９：１～９５：５の濃度勾配）を介して精製した。残渣を、ＤＩＰＥ及びＣＨ_３ＣＮ（１０：１）から結晶化し、沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．１０－０．２１（ｍ，１Ｈ），０．２７－０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．５４－０．６４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．６３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９５－４．００（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ＝２．１３分；Ｃ_３２Ｈ_３１Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ５９７．２、ｍ／ｚ実測値 ５９８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－４１．２８°（ｃ０．３１２、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［６－（４－クロロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル｝－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２０８

２０８（２２０ｍｇ、７８％）を、手順Ｂに従って合成した。精製を、ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉ－ＰｒＮＨ_２）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－８．０２（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），３．８５－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），０．５４－０．６２（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．２７－０．３５（ｍ，１Ｈ），０．１１－０．２０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ＝２．１６分；Ｃ_３１Ｈ_３１ＣｌＦＮ_３Ｏ_４についての質量計算値 ５６３．２、ｍ／ｚ実測値 ５６４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－４７．５°（ｃ０．５３、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－シクロプロピル－２－［６－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２０９

２０９（１２１ｍｇ、４３％）を、手順Ｂに従って合成した。沈殿物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、溶液を水（２回）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＩＰＥ及びＣＨ_３ＣＮ（５：１）から結晶化し、白色沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．１１－０．２０（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．３４（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．５５－０．６３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．６０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．９５－８．０４（ｍ，３Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ＝２．０８分；Ｃ_３１Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ５６５．２、ｍ／ｚ実測値 ５６６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－４１．２５°（ｃ０．４１４、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－２－フルオロ－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２１０

２１０（１１７ｍｇ、７５％）を、手順Ａに従って合成した。精製を逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＯＨ、８０：２０～０：１００の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．３６（ｍ，２Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．２０分；Ｃ_２９Ｈ_２５ＣｌＦ_５Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ６０９．０、ｍ／ｚ実測値 ６１０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－７３．０１°（ｃ０．２５７、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－２－フルオロ－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２１１

２１１（７７ｍｇ、５０％）を、手順Ａに従って合成した。精製を逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、８０：２０～２０：８０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６１（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ １．１２分；Ｃ_２９Ｈ_２４Ｆ_７Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ６１１．０、ｍ／ｚ実測値 ６１２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－２１．５８°（ｃ０．２６０、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－２－フルオロ－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２１２

２１２（１２０ｍｇ、７８％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：２５０ｇ、ＹＭＣ Ｔｒｉ－Ａｒｔ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、６５：３５～３５：６５の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６５（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ ２．１６分；Ｃ_２９Ｈ_２４ＣｌＦ_６Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ６２７．２、ｍ／ｚ実測値 ６２８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－４７．０６°（ｃ０．２６４、ＤＭＦ）。

（＋）－Ｎ－｛３，３－ジフルオロ－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシプロピル｝－２－フルオロ－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２１３及び（－）－Ｎ－｛３，３－ジフルオロ－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシプロピル｝－２－フルオロ－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２１４

２１３（５６ｍｇ、３１％）及び２１４（５０ｍｇ、２８％）を、手順Ａに従って合成した。精製を逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、８０：２０～２０：８０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．５８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．９５－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．８７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）：ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ １．０８分；Ｃ_２９Ｈ_２６Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ５７５．０、ｍ／ｚ実測値 ５７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。第２の精製を、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＨ、９０：１０）を介して実施し、２１３（５６ｍｇ、３１％）；［α］_Ｄ ^２０＋８３．７４°（ｃ０．２６８、ＤＭＦ）；及び２１４（５０ｍｇ、２８％）；［α］_Ｄ ^２０－７７．３７°（ｃ０．２５９、ＤＭＦ）を供給した。

（－）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル｝－２－フルオロ－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２１５

２１５（１１９ｍｇ、７５％）を、手順Ａに従って実施し、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＯＨ、８０：２０～０：１００の濃度勾配）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．１０－０．１９（ｍ，１Ｈ），０．２５－０．３３（ｍ，１Ｈ），０．３４－０．４３（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．６０（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝２．５３分；Ｃ_３１Ｈ_３０ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ５８１．０、ｍ／ｚ実測値 ５８２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－７．８４°（ｃ０．２６８、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－シクロプロピル－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－２－フルオロ－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２１６

２１６（１１０ｍｇ、６８％）を、手順Ａに従って実施し、次いで逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＯＨ、８０：２０～０：１００の濃度勾配）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．１０－０．２０（ｍ，１Ｈ），０．２５－０．３４（ｍ，１Ｈ），０．３４－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．６１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．６１（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．９９（ｍ，５Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝２．５３分；Ｃ_３１Ｈ_３０Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ５６５．０、ｍ／ｚ実測値 ５６６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－３０．３６°（ｃ０．２６３、ＤＭＦ）。

Ｎ－［（－）－２－シクロプロピル－２－｛５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－ピリジン－２－イル｝－２－ヒドロキシエチル］－２－フルオロ－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２１７

２１７（２７０ｍｇ、８８％）を、手順Ｂに従って合成した。精製を、ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉ－ＰｒＮＨ_２）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．５７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），０．５５－０．６４（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．２７－０．３６（ｍ，１Ｈ），０．１２－０．２２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ２．３１分；Ｃ_３２Ｈ_３０Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ６１５．２、ｍ／ｚ実測値 ６１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－３３．５°（ｃ０．４１、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－シクロプロピル－２－［６－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－２－フルオロ－８－メトキシ－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２１８

２１８（１９２ｍｇ、６６％）を、手順Ｂに従って合成した。精製を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ，５０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．１０－０．２１（ｍ，１Ｈ），０．２５－０．３４（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．５５－０．６３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．６１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９５－４．０１（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－８．０２（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ ９．４５分；Ｃ_３１Ｈ_２９Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ５８３．２、ｍ／ｚ実測値 ５８４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－３６．０１°（ｃ０．２８１、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－（シクロプロピルオキシ）－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２１９

２１９（１２０ｍｇ、７６％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＯＨ、８０：２０～０：１００の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，）δ ｐｐｍ ０．７２－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．９０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．９９－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．２８（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－８．０６（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ ２．４８分；Ｃ_３１Ｈ_２８ＣｌＦ_４Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ６１７．０、ｍ／ｚ実測値 ６１８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－７３．６６°（ｃ０．２５３、ＤＭＦ）。

（－）８－（シクロプロピルオキシ）－３－メチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－３，３，３－トリフルオロ－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシプロピル｝キノリン－６－カルボキサミド ２７２

２７２（１２１ｍｇ、７６％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５ｕｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、７０：３０～２０：８０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．７１－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．９０（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），４．００（ｔｔ，Ｊ＝６．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．３１（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－８．０４（ｍ，３Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ ２．１６分；Ｃ_３１Ｈ_２８Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ６０１．２、ｍ／ｚ実測値 ６０２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－１６７°（ｃ０．３、ＤＭＦ）。

（－）－８－（シクロプロピルオキシ）－Ｎ－｛２－［３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２２０

２２０（９５ｍｇ、６０％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＯＨ、８０：２０～０：１００の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．６９－０．７６（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．８３（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ １．１０分；Ｃ_３１Ｈ_２７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ６１９．０、ｍ／ｚ実測値 ６２０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－２６．６４°（ｃ０．２５９、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－（シクロプロピルオキシ）－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２２１

２２１（１１０ｍｇ、７１％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：２５０ｇ、ＹＭＣ Ｔｒｉ－Ａｒｔ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、６５：３５～３５：６５の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．７１－０．８６（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．９４－４．１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ ２．１４分；Ｃ_３１Ｈ_２７ＣｌＦ_５Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ６３５．２、ｍ／ｚ実測値 ６３６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－４６．３２°（ｃ０．２７２、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシプロピル－２－ヒドロキシエチル｝－８－（シクロプロピルオキシ）－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２２２

２２２（１１５ｍｇ、７１％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８、１００Ａ、５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＯＨ、８０：２０～０：１００の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．１０－０．１９（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．３４（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．４３（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．６１（ｍ，１Ｈ），０．７２－０．８９（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－４．０５（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝２．５５分；Ｃ_３３Ｈ_３３ＣｌＦＮ_３Ｏ_４についての質量計算値 ５８９．０、ｍ／ｚ実測値 ５９０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－８２．１５°（ｃ０．２６１、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－シクロプロピル－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－８－（シクロプロピルオキシ）－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２２３

２２３（１１２ｍｇ、６８％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＯＨ、８０：２０～０：１００の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．１１－０．２０（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．３４（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．５４－０．６３（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．８８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．６０（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９３－４．０４（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－８．０３（ｍ，４Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝２．５４分；Ｃ_３３Ｈ_３３Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ５７３．０、ｍ／ｚ実測値 ５７４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－２９．６４°（ｃ０．２５３、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－［２－シクロプロピル－２－｛５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－ピリジン－２－イル｝－２－ヒドロキシエチル］－８－（シクロプロピルオキシ）－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２２４

２２４（３０１ｍｇ、９７％）を、手順Ｂに従って合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．１２－０．２１（ｍ，１Ｈ），０．２７－０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．４７（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．６５（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．８９（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．６１（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－４．０３（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．００－８．０４（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ＝２．２５分；Ｃ_３４Ｈ_３３Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ６２３．２、ｍ／ｚ実測値 ６２４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－３８．２３°（ｃ０．２９３、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－シクロプロピル－２－［６－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－８－（シクロプロピルオキシ）－３－メチルキノリン－６－カルボキサミド ２２５

２２５（２９０ｍｇ、９８％）を、手順Ｂに従って合成した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．１０－０．２１（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．３４（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．６４（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．８８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．６０（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－４．０４（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．９４－８．０４（ｍ，３Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ＝２．１５分；Ｃ_３３Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ５９１．２、ｍ／ｚ実測値 ５９２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－３２．２８°（ｃ０．３６１、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル｝－３－（ジフルオロメチル）－８－メトキシキノリン－６－カルボキサミド ２２６

２２６（１２６ｍｇ、７７％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、８０：２０～２０：８０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２８（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．８９（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４７－１．５４（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．６２（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．４３（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．３４（ｍ，１Ｈ），０．１１－０．１９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０９分；Ｃ_３１Ｈ_２９ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ５９９．０、ｍ／ｚ実測値 ６００．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－９．９４°（ｃ０．２５１、ＤＭＦ）。

Ｎ－｛（－）－２－シクロプロピル－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－３－（ジフルオロメチル）－８－メトキシキノリン－６－カルボキサミド ２２７

２２７（２５５ｍｇ、６０％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：２５０ｇ、ＹＭＣ Ｔｒｉ－Ａｒｔ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、６５：３５～３５：６５の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－８．０２（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３４（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．９８（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），０．５５－０．６３（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．２７－０．３５（ｍ，１Ｈ），０．１２－０．２０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝２．４４分；Ｃ_３１Ｈ_２９Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ５８３．０、ｍ／ｚ実測値 ５８４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－３２．４°（ｃ０．２５、ＤＭＦ）。

（－）－３－シクロプロピル－Ｎ－｛２－［３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシキノリン－６－カルボキサミド ２２８

２２８（６１ｍｇ、４９％）を、手順Ｄに従って合成した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９８：２の濃度勾配）によって精製した。残渣をＥｔＯＨ中で希釈し、減圧下で蒸発させた（３回）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．０９－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．０６－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．８８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝３．０５分；Ｃ_３１Ｈ_２７Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_４についての質量計算値 ６１９．２、ｍ／ｚ実測値 ６２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－２２．３１°（ｃ０．２６、ＤＭＦ）。

４．２シンノリン
（－）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２２９

２２９（７３ｍｇ、４６％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、８５：１５～２５：７５の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．７８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ ０．９１分；Ｃ_２８Ｈ_２８ＣｌＦＮ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５３８．０、ｍ／ｚ実測値 ５３９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－３７．３１°（ｃ０．２６、ＤＭＦ）。

（＋）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２３０

２３０（６３ｍｇ、３８％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：２５０ｇ、ＹＭＣ Ｔｒｉ－Ａｒｔ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、６５：３５～３５：６５の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５１（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．７７（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ ２．３１分；Ｃ_２８Ｈ_２８ＣｌＦＮ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５３８．０、ｍ／ｚ実測値 ５３９［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０＋３６．０１°（ｃ０．２５６、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシ－３－メチルブチル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２３１

２３１（３９８ｍｇ、７９％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、８５：１５～２０：８０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－８．００（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３３（ｍ，３Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），３．９６－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ １．９３分；Ｃ_３０Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５３６．２、ｍ／ｚ実測値 ５３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－８２．１°（ｃ０．５２５、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２３２

２３２（１２２ｍｇ、８１％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、７０：３０～１０：９０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），４．０５－４．１５（ｍ，４Ｈ），４．１８－４．２６（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ １．１０分；Ｃ_２８Ｈ_２５ＣｌＦ_４Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５９２．０、ｍ／ｚ実測値 ５９３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－６７．５３°（ｃ０．２７０、ＤＭＦ）。

（＋）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－｛２－［（メタンスルホニル）アミノ］プロパン－２－イル｝ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２３３

２３３（５４ｍｇ、４７％）を、手順Ｃに従って合成した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９９：１の濃度勾配）によって精製した。第２の精製を、逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、６５：３５～４５：５５の濃度勾配）を介して実施した。残渣をＥｔＯＨで共蒸発させ（３回）、５０℃にて真空下で５時間乾燥させた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，３０℃）δ ｐｐｍ １．７５（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），４．０４－４．１１（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．６９分；Ｃ_２９Ｈ_２８ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_５Ｓについての質量計算値 ６６９．１、ｍ／ｚ実測値 ６７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０＋６４．７５°（ｃ０．２７８、ＤＭＦ）。

（－）－８－メトキシ－３－メチル－Ｎ－｛３，３，３－トリフルオロ－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシプロピル｝シンノリン－６－カルボキサミド ２３４

２３４（１．７ｇ、８３％）を、手順Ｂに従って合成した。反応物を、水を添加することによってクエンチし、混合物を数時間撹拌した。上清を除去した。得られた固形物を水中でトリチュレートし、濾過により収集した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０１分；Ｃ_２８Ｈ_２５Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５７６．０、ｍ／ｚ実測値 ５７７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－４６．６７°（ｃ０．０９、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［４－（２－アセトアミドプロパン－２－イル）－５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２３５及び（＋）－Ｎ－｛２－［４－（２－アセトアミドプロパン－２－イル）－５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２３６

２３５（３８ｍｇ、２６％）及び２３６（３５ｍｇ、２４％）を、手順Ｃに従って合成した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９６：４の濃度勾配）によって精製した。残渣をＥｔＯＨで希釈し、減圧下で蒸発させた（２回）。第２の精製を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：８０％のＣＯ_２、２０％のＥｔＯＨ）によって実施し、２３５（５２ｍｇ）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，３１℃）δ ｐｐｍ １．６１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．６８分；Ｃ_３０Ｈ_２８Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_４についての質量計算値 ６１７．２、ｍ／ｚ実測値 ６１８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－７４．２３°（ｃ０．２６、ＤＭＦ）；及び２３６（５１ｍｇ）；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，３１℃）δ ｐｐｍ １．６１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．６２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．８Ｈｚ，３Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．６８分；Ｃ_３０Ｈ_２８Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_４についての質量計算値 ６１７．２、ｍ／ｚ実測値 ６１８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０＋８７．３１°（ｃ０．２６、ＤＭＦ）を得た。

（－）－８－メトキシ－３－メチル－Ｎ－｛３，３，３－トリフルオロ－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－｛２－［メタン－スルホニル）アミノ］プロパン－２－イル｝ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシプロピル｝シンノリン－６－カルボキサミド ２３７

２３７（８０ｍｇ、６４％）を、手順Ｃに従って合成した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９８：２の濃度勾配）によって精製した。粗生成物をＥｔＯＨで希釈し、減圧下で蒸発させた（２回）。第２の精製を、逆相（球状Ｃ１８、２５μｍ、４０ｇ ＹＭＣ－ＯＤＳ－２５、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、５０：５０～１０：９０の濃度勾配）によって実施した。残渣をＥｔＯＨで希釈し、減圧下で蒸発させた（２回）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．７０（ｓ，６Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．３３（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９２－７．９６（ｍ，２Ｈ），８．００（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．１Ｈｚ，２Ｈ），８．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．７１分；Ｃ_２９Ｈ_２８Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_５Ｓについての質量計算値 ６５３．２、ｍ／ｚ実測値 ６５４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－７８．８９°（ｃ０．２７、ＤＭＦ）。

（＋）－８－メトキシ－３－メチル－Ｎ－｛３，３，３－トリフルオロ－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロ－３－メチルフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシプロピル｝シンノリン－６－カルボキサミド ２３８

２３８（９３ｍｇ、５１％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、８０：２０～２０：８０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４９（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．７４－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ ２．０４分；Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５９０．２、ｍ／ｚ実測値 ５９１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－７９．０８°（ｃ０．５０２、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［６－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２３９

２３９（７１ｍｇ、４７％）を、手順Ｂに従って合成した。反応物を、水を添加することによってクエンチした。混合物を数時間撹拌し、ｓｕｒｎａｔａｎｔを除去した。固形物を水中でトリチュレートし、濾過により収集した。固形物を、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉ－ＰｒＮＨ_２）を介して精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．４７（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ １Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ＝１．９９分；Ｃ_２８Ｈ_２４Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５９４．２、ｍ／ｚ実測値 ５９４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－９７．８５°（ｃ０．２５５、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２４０

２４０（２２０ｍｇ、５８％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８、１００Ａ、５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、９０：１０～３０：７０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６２（ｓ，６Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ ２．３１分；Ｃ_２８Ｈ_２４Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５９４．０、ｍ／ｚ実測値 ５９５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－２５．１９°（ｃ０．２７、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［４－（２－アセトアミドプロパン－２－イル）－３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２４１

２４１（７８ｍｇ、５４％）を、手順Ｃに従って合成した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９９：１の濃度勾配）によって精製した、粗生成物をＥｔＯＨで共蒸発させ（３回）、６０℃で真空下、１８時間乾燥させた。第２の精製を、逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、４０ｇ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、７５：２５～３５：６５の濃度勾配）によって実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．６９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０３－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．９５（ｍ，３Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．７２分；Ｃ_３０Ｈ_２７Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_４についての質量計算値 ６３５．２、ｍ／ｚ実測値 ６３６．５［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－２７．１８°（ｃ０．２８７、ＤＭＦ）。

（＋）－Ｎ－｛２－［４－（２－アセトアミドプロパン－２－イル）－３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２４２

２４２（８１ｍｇ、５５％）を、手順Ｃに従って合成した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９９：１の濃度勾配）によって精製した、残渣をＥｔＯＨで共蒸発させ（３回）、５０℃で真空下、５時間乾燥させた。第２の精製を、逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、４０ｇ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、７５：２５～３５：６５の濃度勾配）によって実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．６９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０３－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．９６（ｍ，３Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．７２分；Ｃ_３０Ｈ_２７Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_４についての質量計算値 ６３５．２、ｍ／ｚ実測値 ６３６．５［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０＋２２°（ｃ０．３００、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－｛２－［（メタンスルホニル）アミノ］プロパン－２－イル｝ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２４３

２４３（７８ｍｇ、５５％）を、手順Ｃに従って合成した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９９：１の濃度勾配）によって精製した、残渣をＥｔＯＨで共蒸発させ（３回）、５０℃で真空下、５時間乾燥させた。第２の精製を、逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、４０ｇ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、７５：２５～３５：６５の濃度勾配）によって実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．７８（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－８．０１（ｍ，４Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．７３分；Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_５Ｓについての質量計算値 ６７１．２、ｍ／ｚ実測値 ６７２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－２１．７２°（ｃ０．２９、ＤＭＦ）。

（＋）－Ｎ－｛２－［３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－｛２－［（メタンスルホニル）アミノ］プロパン－２－イル｝ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２４４

２４４（７４ｍｇ、５２％）を、手順Ｃに従って合成した。混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９９：１の濃度勾配）によって精製した、残渣をＥｔＯＨで共蒸発させ（３回）、５０℃で真空下、５時間乾燥させた。第２の精製を、逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、４０ｇ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、７５：２５～３５：６５の濃度勾配）によって実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．７８（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．０８－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－８．０１（ｍ，４Ｈ），８．６４－８．７５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．７３分；Ｃ_２９Ｈ_２７Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_５Ｓについての質量計算値 ６７１．２、ｍ／ｚ実測値 ６７２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０＋１４．８°（ｃ０．２５、ＤＭＦ）。

（＋）－Ｎ－｛（２－シクロプロピル－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチルピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２４５及び（－）－Ｎ－｛（２－シクロプロピル－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メチルピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２４６

ラセミ生成物を、手順Ａに従って合成し、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、７０：３０～２０：８０の濃度勾配）を介して精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．５１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．３１（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．６７－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），０．５９－０．６７（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．４７（ｍ，１Ｈ），０．１９－０．３４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ １．０８分；Ｃ_３１Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５６２．０、ｍ／ｚ実測値 ５６３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。次いで、異性体をＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０ｇ、５μｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ、６０：４０）によって分離し、２４５（８８ｍｇ、１８％）及び２４６（９７ｍｇ、２０％）を得た。

（－）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２４７

２４７（１０８ｍｇ、８８％）を、手順Ｃに従って合成した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９９：１の濃度勾配）によって精製した。残渣をＥｔＯＨで共蒸発させ（３回）、５０℃真空下、３時間乾燥させた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６６（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），４．００－４．１０（ｍ，４Ｈ），４．３７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．５４－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．８３分；Ｃ_２８Ｈ_２４ＣｌＦ_５Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ６１０．１、ｍ／ｚ実測値 ６１１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－４４．５６°（ｃ０．２８５、ＤＭＦ）。

（＋）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２４８

２４８（１１２ｍｇ、９１％）を、手順Ｃに従って合成した。粗混合物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、１００：０～９９：１の濃度勾配）によって精製した。残渣をＥｔＯＨで共蒸発させ（３回）、５０℃真空下、３時間乾燥させた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．６６（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），４．０１－４．０９（ｍ，４Ｈ），４．３２－４．４２（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｉ）：Ｒｔ＝２．８３分；Ｃ_２８Ｈ_２４ＣｌＦ_５Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ６１０．１、ｍ／ｚ実測値 ６１１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０＋４５．６９°（ｃ０．２６７、ＤＭＦ）。

（＋）－Ｎ－｛３，３－ジフルオロ－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２４９及び（－）－Ｎ－｛３，３－ジフルオロ－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２５０

２４９（７４ｍｇ、３２％）及び２５０（７８ｍｇ、３３％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、８０：２０～２０：８０の濃度勾配）を介して実施し、ラセミ混合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．６９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．９６－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．８６（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ ０．９３分；Ｃ_２８Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５５８．０、ｍ／ｚ実測値 ５５９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。エナンチオマーを、ＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０ｇ、５μｍ、移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ ８６：１４）によって分離して、２４９；［α］_Ｄ ^２０＋８２．５３（ｃ０．２６１、ＤＭＦ）；及び２５０；［α］_Ｄ ^２０－７３．７６°（ｃ０．２６３、ＤＭＦ）を得た。

Ｎ－｛（－）－２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２５１

２５１（２９２ｍｇ、６３％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、８５：１５～２５：７５の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．１０－０．２１（ｍ，１Ｈ），０．２７－０．３５（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．４３（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．６２（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．９６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ １．００分；Ｃ_３０Ｈ_３０ＣｌＦＮ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５６４．０、ｍ／ｚ実測値 ５６５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－５．１３°（ｃ０．５２６、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－シクロプロピル－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２５２

２５２（２８８ｍｇ、７３％）を、手順Ｂに従って合成した。反応物を、水を添加することによってクエンチし、混合物を数時間撹拌した。ｓｕｒｎａｔａｎｔを除去した。得られた固形物を水中でトリチュレートし、濾別した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．１２－０．２１（ｍ，１Ｈ），０．２８－０．３６（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．５５－０．６３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．６２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．９２－８．０１（ｍ，３Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．００分；Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５４８．０、ｍ／ｚ実測値 ５４９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－３０．９２°（ｃ０．２５５、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－［２－シクロプロピル－２－｛５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－ピリジン－２－イル｝－２－ヒドロキシエチル］－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２５３

２５３（１９９ｍｇ、６７％）を、手順Ｂに従って合成した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、９９：１～９５：５の濃度勾配）によって精製した。残渣を、ＤＩＰＥ中でトリチュレートした。固形物を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．１３－０．２２（ｍ，１Ｈ），０．２８－０．３７（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．４８（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．６４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．６５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．９８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ＝２．０８分；Ｃ_３１Ｈ_３０Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５９８．２、ｍ／ｚ実測値 ５９９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－３７．７７°（ｃ０．３４９、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－シクロプロピル－２－［６－（４－シクロプロピルフェニル）－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２５４

２５４（１２９ｍｇ、４３％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、６０：４０～２０：８０の濃度勾配）を介して実施した。第２の精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＯＨ、５０：５０～１０：９０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．６６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．１７（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．９６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．９１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），０．９６－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．７１（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．６１（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．２７－０．３５（ｍ，１Ｈ），０．１２－０．２１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ １．１３分；Ｃ_３３Ｈ_３５ＦＮ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５７０．０、ｍ／ｚ実測値 ５７１［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－３４．４５°（ｃ０．５０８、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－シクロプロピル－２－［５－フルオロ－６－（３－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２５５

２５５（７５ｍｇ、２５％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、６０：４０～２０：８０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．６６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．９１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），０．５４－０．６４（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．４８（ｍ，１Ｈ），０．２８－０．３６（ｍ，１Ｈ），０．１２－０．２３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ １．０３分；Ｃ_３０Ｈ_３０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５４８．０、ｍ／ｚ実測値 ５４９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－３４．３６°（ｃ０．５２１、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－シクロプロピル－２－［６－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２５６

２５６（１６３ｍｇ、５８％）を、手順Ｂに従って合成した。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ、９９：１～９５：５の濃度勾配）によって精製した。残渣をＤＩＰＥ及びＣＨ_３ＣＮ（１：１）から結晶化させ、濾過により収集し、真空下で乾燥させた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．１２－０．２２（ｍ，１Ｈ），０．２７－０．３５（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．６４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．６２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９４－８．０１（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ＝１．９１分；Ｃ_３０Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５６６．２、ｍ／ｚ実測値 ５６７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－４０．４７°（ｃ０．５５１、ＤＭＦ）。

Ｎ－｛（－）－２－シクロプロピル－２－［３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２５７

２５７（５０ｍｇ、６５％）を、手順Ｂに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、７０：３０～２０：８０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），０．６５－０．７４（ｍ，１Ｈ），０．４１－０．５０（ｍ，１Ｈ），０．２０－０．３４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０３分；Ｃ_３０Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５６６．０、ｍ／ｚ実測値 ５６７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ－｛（－）－２－シクロプロピル－２－［３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２５８

２５８（６０ｍｇ、７８％）を、手順Ｂに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＯＨ、５０：５０～１０：９０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．５５（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），０．６６－０．７７（ｍ，１Ｈ），０．４０－０．５０（ｍ，１Ｈ），０．１８－０．３４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１．０２分；Ｃ_３０Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５６６．０、ｍ／ｚ実測値 ５６７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－１４．２°（ｃ０．６５、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－シクロプロピル－２－［６－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２５９

２５９（１１７ｍｇ、５０％）を、手順Ａに従って合成し、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、６０：４０～２０：８０の濃度勾配）によって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．７９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０．９９分；Ｃ_２８Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５５８．０、ｍ／ｚ実測値 ５５９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－８１．９°（ｃ０．５２５、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－シクロプロピル－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－８－（ジフルオロメトキシ）－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２６０

２６０（９９ｍｇ、５９％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、８５：１５～２０：８０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．１０－０．２１（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．６３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．６１（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ １．０７分；Ｃ_３０Ｈ_２８Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５８４．０、ｍ／ｚ実測値 ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－２５．７５°（ｃ０．２６８、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－３－メチル－８－（トリフルオロメトキシ）シンノリン－６－カルボキサミド ２６１

２６１（１１１ｍｇ、６７％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、８０：２０～２０：８０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），４．０７－４．２５（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．６４－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ １．１７分；Ｃ_２８Ｈ_２２ＣｌＦ_７Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ６４６．０、ｍ／ｚ実測値 ６４７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－２５．７５°（ｃ０．２６８、ＤＭＦ）。

（－）－８－（シクロプロピルオキシ）－Ｎ－｛２－［３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２６２

２６２（９６ｍｇ、６１％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、８０：２０～２０：８０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．７７－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．８９（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），４．０２－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ １．０４分；Ｃ_３０Ｈ_２６Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ６２０．２、ｍ／ｚ実測値 ６２１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－２７．６１°（ｃ０．２６８、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－（シクロプロピルオキシ）－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２６３

２６３（１２３ｍｇ、７９％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、８０：２０～２０：８０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．７８－０．９３（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），４．０１－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ ２．０４分；Ｃ_３０Ｈ_２６ＣｌＦ_５Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ６３６．２、ｍ／ｚ実測値 ６３７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－５０．１°（ｃ０．２５６、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル｝－８－（シクロプロピルオキシ）－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２６４

２６６（１０１ｍｇ、６２％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８、１００Ａ、５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＯＨ、８０：２０～０：１００の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．１０－０．２０（ｍ，１Ｈ），０．２４－０．３４（ｍ，１Ｈ），０．３４－０．４４（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．６２（ｍ，１Ｈ），０．７１－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．９１（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－４．０５（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－８．０２（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）； ＬＣ－ＭＳ（方法Ｆ）：Ｒｔ＝２．５５分；Ｃ_３２Ｈ_３２ＣｌＦＮ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５９０．０、ｍ／ｚ実測値 ５９０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－８５．６°（ｃ０．２５３、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－シクロプロピル－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－８－（シクロプロピルオキシ）－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２６５

２６５（１２５ｍｇ、７６％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、８０：２０～２０：８０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ －０．０６－０．０５（ｍ，１Ｈ），０．０９－０．１８（ｍ，１Ｈ），０．１９－０．３０（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．４７（ｍ，１Ｈ），０．６１－０．７８（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．４４（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．９８（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．８５（ｍ，３Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｇ）：Ｒｔ ２．０２分；Ｃ_３２Ｈ_３２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５７４．２、ｍ／ｚ実測値 ５７５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－３２．７５°（ｃ０．２５６、ＤＭＦ）。

（－）－３－（ジフルオロメチル）－８－メトキシ－Ｎ－｛３，３，３－トリフルオロ－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシプロピル｝シンノリン－６－カルボキサミド ２６６

２６６（１４２ｍｇ、８７％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＯＨ、７０：３０～０：１００の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ １．０９分；Ｃ_２８Ｈ_２３Ｆ_７Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ６１２．０、ｍ／ｚ実測値 ６１３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－８２．０５°（ｃ０．２５４、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－３－（ジフルオロメチル）－８－メトキシシンノリン－６－カルボキサミド ２６７

２６７（１３７ｍｇ、８６％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、８０：２０～２０：８０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，８１℃）δ ｐｐｍ ８．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝５４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９４－７．１０（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．０７－４．１２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ ２．１３分；Ｃ_２８Ｈ_２３ＣｌＦ_６Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ６２８．０、ｍ／ｚ実測値 ６２９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－４６．７４°（ｃ０．２６１、ＤＭＦ）。

Ｎ－｛（－）－２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル｝－３－（ジフルオロメチル）－８－メトキシシンノリン－６－カルボキサミド ２６８

２６８（１２１ｍｇ、７２％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＯＨ、８０：２０～２０：８０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２７（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．９６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．５５（ｍ，１Ｈ），０．５５－０．６３（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．２８－０．３６（ｍ，１Ｈ），０．１２－０．２１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ １．１０分；Ｃ_３０Ｈ_２８ＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ６００．０、ｍ／ｚ実測値 ６０１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－４２．９３°（ｃ０．４１０、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－シクロプロピル－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－３－（ジフルオロメチル）－８－メトキシシンノリン－６－カルボキサミド ２６９

２６９（１２１ｍｇ、７２％）を、手順Ａに従って合成した。精製を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＣＮ、８０：２０～２０：８０の濃度勾配）を介して実施した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－８．００（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３３（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．９８（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），０．５６－０．６４（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．２８－０．３６（ｍ，１Ｈ），０．１３－０．２２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｅ）：Ｒｔ ２．０８分；Ｃ_３０Ｈ_２８Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ５８４．０、ｍ／ｚ実測値 ５８５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－２４．４６°（ｃ０．２５４、ＤＭＦ）。

（－）－Ｎ－｛２－シクロプロピル－２－［６－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－３－（ジフルオロメチル）－８－メトキシシンノリン－６－カルボキサミド ２７０

２７０（１５３ｍｇ、５１％）を、手順Ｂに従って合成した。沈殿物をＣＨ_２Ｉ_２中に溶解し、水（２回）で洗浄した。有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＩＰＥ及びＣＨ_３ＣＮ（５：１）から結晶化させて、濾過により収集し、真空下で乾燥させた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．６８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－８．００（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．９６－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．９３（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），０．５８－０．６５（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．４７（ｍ，１Ｈ），０．２８－０．３７（ｍ，１Ｈ），０．１４－０．２２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（方法Ｈ）：Ｒｔ ２．０６分；Ｃ_３０Ｈ_２７Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_４についての質量計算値 ６０２．２、ｍ／ｚ実測値 ６０３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；［α］_Ｄ ^２０－３４．６５°（ｃ０．３２９、ＤＭＦ）。

３－シクロプロピル－Ｎ－｛（－）－２－シクロプロピル－２－［５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］－２－ヒドロキシエチル｝－８－メトキシシンノリン－６－カルボキサミド ２７１

２７１（２７０ｍｇ、１６％）を、手順Ａに従って合成した。反応物を、氷及び水でクエンチし、混合物を１５分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄した。残留分画をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。固形物を濾過より除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃから結晶化させ、沈殿物を濾過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、６５℃にて真空下で乾燥させた。生成物を、逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００Ａ ５μｍ（Ｅｋａ Ｎｏｂｅｌ）、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中０．２５％）／ＣＨ_３ＯＨ、９０：１０～２０：８０の濃度勾配）を介して精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．６２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３４（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．９８（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．１４－１．２４（ｍ，５Ｈ），０．５３－０．６３（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．２５－０．３５（ｍ，１Ｈ），０．１１－０．２１（ｍ，１Ｈ）；［α］_Ｄ ^２０－３２．４０°（ｃ ０．２５０，ＤＭＦ）．

以下の化合物２７３～３３６を、前述の例に記載されたものと類似の方法を使用して調製した。

（－）－２－フルオロ－８－メトキシ－３－メチル－ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）キノリン－６－カルボキサミド ２７３

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｔ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．９０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝５．６１，７．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．３８（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．０５－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．１７、ＭＷ＝５９４［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ＝－８４．８６°（５８９ｎｍ、ｃ０．１８５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ，２０℃）

（－）－８－メトキシ－３－メチル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）シンノリン－６－カルボキサミド ２７４

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５３（ｓ，６Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）４．１３－４．３１（ｍ，２Ｈ）５．７１（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｔ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．１３、ＭＷ＝６２６［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ＝－１１４．７３°（５８９ｎｍ、ｃ０．２５４５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
１１９．１４℃（ＤＳＣ：１０℃／分で３０℃～４００℃、５０ｍｌのＮ_２）

（＋）－Ｎ－（２－シクロプロピル－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２７５（化合物２５２のエナンチオマー）

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－８．００（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３６（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．９７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），０．５５－０．６２（ｍ，１Ｈ），０．２７－０．４５（ｍ，２Ｈ），０．１２－０．２０（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．０６、ＭＷ＝５４９［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ＝＋２９．８９°（５８９ｎｍ、ｃ０．２６１ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－Ｎ－｛２－［５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－｛２－［（メタンスルホニル）アミノ］プロパン－２－イル｝ピリジン－２－イル］－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル｝－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２７６（２３３のエナンチオマー）

ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：２．６９、ＭＷ＝６７０［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法：方法Ｉ）
ＯＲ＝－５４．８１°（５８９ｎｍ，ｃ０．２７ｗ／ｖ％，ＤＭＦ、２０℃）

（－）－Ｎ－（２－（５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－８－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）シンノリン－６－カルボキサミド ２７７

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８－９．１２（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．３７（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．０８－４．３０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．１５、ＭＷ＝６４７［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）

（－）－Ｎ－（２－（６－（４－クロロフェニル）－５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２７８

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－８．００（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．９８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），０．５４－０．６３（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．２７－０．３６（ｍ，１Ｈ），０．１２－０．２１（ｍ，１Ｈ）
ＯＲ＝－３７．９９°（５８９ｎｍ、ｃ０．５４７５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（ＲＳ）－８－メトキシ－３－メチル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）シンノリン－６－カルボキサミド ２７９

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，２７℃）δ ｐｐｍ ８．６９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１０－８．２１（ｍ，３Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１－７．４１（ｍ，２Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）５．６３（ｓ，１Ｈ）４．４９－４．６２（ｍ，１Ｈ）３．９９－４．０５（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．０１、面積％：９８．３７、ＭＷ：５７６．００、ＢＰＭ１：５７７、ＢＰＭ２：５７７、方法Ｌ）

（＋）－８－メトキシ－３－メチル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）シンノリン－６－カルボキサミド ２８０

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，２７℃）δ ｐｐｍ ８．６９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１０－８．２１（ｍ，３Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１－７．４１（ｍ，２Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）５．６３（ｓ，１Ｈ）４．４９－４．６２（ｍ，１Ｈ）３．９９－４．０５（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）

（－）－８－メトキシ－３－メチル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（３－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）シンノリン－６－カルボキサミド ２８１

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，２７℃）δ ｐｐｍ ８．６９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）８．１０－８．２１（ｍ，３Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１－７．４１（ｍ，２Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）５．６３（ｓ，１Ｈ）４．４９－４．６２（ｍ，１Ｈ）３．９９－４．０５（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）１．５０（ｓ，６Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．０１、面積％：９８．３７、ＭＷ：５７６．００、ＢＰＭ１：５７７、ＢＰＭ２：５７７、方法Ｌ）

（－）－Ｎ－（２－（５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル）－３－シクロプロピル－８－メトキシシンノリン－６－カルボキサミド ２８２

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．０６－０．６５（ｍ，４Ｈ）１．１０－１．２８（ｍ，４Ｈ）１．４８－１．５４（ｍ，１Ｈ）１．５６（ｓ，３Ｈ）１．６４（ｓ，３Ｈ）３．７９－３．９８（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）５．４３（ｓ，１Ｈ）５．５８（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．６２－７．７１（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：９．３２、ＭＷ＝５９１［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｍ）
ＯＲ＝－１３．４５°（５８９ｎｍ、ｃ０．４６８５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－８－メトキシシンノリン－６－カルボキサミド ２８３

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．９８（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝１１．２２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９５－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．５１，１３．３１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．１２－１．２４（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：２．１３、ＭＷ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｑ）
ＯＲ＝－５８．３１°（５８９ｎｍ、ｃ０．５２６５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－Ｎ－（２－シクロプロピル－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－８－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）シンノリン－６－カルボキサミド ２８４

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８１（ｓ，１Ｈ）８．７５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９２－８．００（ｍ，３Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２０－７．３４（ｍ，２Ｈ）５．５７（ｓ，１Ｈ）５．４１（ｓ，１Ｈ）４．１３（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）１．５７－１．６３（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｓ，３Ｈ）１．４８（ｓ，３Ｈ）０．５５－０．６５（ｍ，１Ｈ）０．３８－０．４８（ｍ，１Ｈ）０．２６－０．３６（ｍ，１Ｈ）０．１２－０．２４（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．１５、ＭＷ＝６０３［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ＝－１５．０３°（５８９ｎｍ、ｃ０．２５９５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－８－メトキシシンノリン－６－カルボキサミド ２８５

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２－８．４８（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．９９（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝５４．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．０４，１３．４２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．７３，１３．３１Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：２．１０、ＭＷ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｑ）
ＯＲ＝－６６．９９°（５８９ｎｍ、ｃ０．５２１ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－３－シクロプロピル－８－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）シンノリン－６－カルボキサミド ２８６

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，２７℃）δ ｐｐｍ ８．７６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３１－７．４０（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）５．６７（ｓ，１Ｈ）４．０６－４．３３（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）２．４２－２．４９（ｍ，１Ｈ）１．５５（ｓ，３Ｈ）１．４８（ｓ，３Ｈ）１．１２－１．２４（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：２．０８、ＭＷ＝６０２［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｓ）
ＯＲ＝－９２．８°（５８９ｎｍ、ｃ０．２６４ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－Ｎ－（２－シクロプロピル－２－（３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－３－（ジフルオロメチル）－８－メトキシシンノリン－６－カルボキサミド ２８７

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６２（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝５４．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．３１（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６０－４．２９（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），０．６５－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．４０－０．５３（ｍ，１Ｈ），０．１９－０．３６（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．０７、ＭＷ＝６０３［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ－９．０６°（５８９ｎｍ、ｃ０．５０８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－シクロプロピル－２－（３，５－ジフルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－８－メトキシシンノリン－６－カルボキサミド ２８８

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．５０，７．４８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５７－４．２８（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ），１．１０－１．２２（ｍ，４Ｈ），０．６４－０．７４（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．５０（ｍ，１Ｈ），０．１８－０．３５（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．１０、ＭＷ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ＝－１０．８７°（５８９ｎｍ、ｃ０．５２４５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－シクロプロピル－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－８－（メトキシ－ｄ３）シンノリン－６－カルボキサミド ２８９

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６２（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．５０，７．４８Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．３４（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），３．８４－３．９９（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．１２－１．２６（ｍ，４Ｈ），０．５４－０．６４（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．４８（ｍ，１Ｈ），０．２５－０．３４（ｍ，１Ｈ），０．１１－０．２３（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．１０、ＭＷ＝５７８［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ＝－３１．６６°（５８９ｎｍ、ｃ０．５３７ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－Ｎ－（２－シクロプロピル－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－８－（メトキシ－ｄ３）－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２９０

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５（ｔ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．５０，７．４８Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３６（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８３－３．９９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），０．５４－０．６５（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．４８（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．３４（ｍ，１Ｈ），０．１１－０．２２（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．０２、ＭＷ＝５５２［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ＝－２９．６４°（５８９ｎｍ、ｃ０．５２３ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－８－シクロプロポキシ－３－メチル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）シンノリン－６－カルボキサミド ２９１

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１４（ｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），４．６１－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：２．０１、ＭＷ＝５８５［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｑ）

（－）－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－３－（ジフルオロメチル）－８－メトキシシンノリン－６－カルボキサミド ２９２

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．５０，７．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．５１－６．８９（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．７９－４．０５（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．０１、ＭＷ＝５９５［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ－６８．５２°（５８９ｎｍ、ｃ０．２７ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）、

（－）－３－シクロプロピル－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－８－メトキシシンノリン－６－カルボキサミド ２９３

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．５０，７．４８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４８－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７７－４．００（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．１３－１．２５（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．０２、ＭＷ＝５８５［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ＝－８５．１６°（５８９ｎｍ、ｃ０．２５６ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

Ｎ－（（－）－２－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２９４

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ ８．７２（ｔ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－８．０５（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３５（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．９１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．３９－１．４７（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），０．６９－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．４６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．１２、ＭＷ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）

Ｎ－（（＋）－２－（２，２－ジメチルシクロプロピル）－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２９５

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－８．０２（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３７（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．９０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．８３，８．９１Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），０．６９－０．７６（ｍ，１Ｈ），０．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，８．６９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．１２、ＭＷ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）

（－）－Ｎ－（２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－（１－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシエチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２９６

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６４（ｔ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．６１，７．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．０８－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），０．８８－１．１４（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．８５、ＭＷ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｏ）
ＯＲ＝－２８．３５°（５８９ｎｍ、ｃ０．２５７５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（＋）－Ｎ－（２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－（１－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシエチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２９７

ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：０．９９、ＭＷ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ＝＋２８．５１°（５８９ｎｍ、ｃ０．２５２５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－Ｎ－（２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）－２－ヒドロキシエチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２９８

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５１（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－８．０３（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３９（ｍ，２Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９９－４．３６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．９０－０．９９（ｍ，１Ｈ），０．７７－０．８６（ｍ，１Ｈ），０．２０－０．２９（ｍ，１Ｈ），０．００－０．０６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．９３、ＭＷ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｏ）

（＋）－Ｎ－（２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－（１－メチルシクロプロピル）－２－ヒドロキシエチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ２９９

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５１（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－８．０２（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３９（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．００－４．３２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．９１－１．００（ｍ，１Ｈ），
０．８１－０．８５（ｍ，１Ｈ），０．２０－０．２８（ｍ，１Ｈ），０．０１－０．０７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．９３、ＭＷ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｏ）

Ｎ－（（＊Ｓ）－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－（（１＊Ｓ，２＊Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシエチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ３００

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－８．０２（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３５（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．４２－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．８９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．００－１．１３（ｍ，２Ｈ）
ＳＦＣ（ＲＴ：５．５０、方法ＳＦＣ）

Ｎ－（（＊Ｓ）－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－（（１＊Ｓ，２＊Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシエチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ３０２

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８７－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．３７（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８４－４．０５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．０１－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）
ＳＦＣ（ＲＴ：５．７１、面積％：１００．００、方法ＳＦＣ）
ＯＲ＝－２２°（５８９ｎｍ、ｃ０．２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

Ｎ－（（＊Ｒ）－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－（（１＊Ｒ，２＊Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシエチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ３０１

ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．８８、ＭＷ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｒ）
ＳＦＣ（ＲＴ：５．３８、面積％：１００．００、方法ＳＦＣ）

Ｎ－（（＊Ｒ）－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－（（１＊Ｒ，２＊Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシエチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ３０１ ３０３

ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．９０、ＭＷ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｒ）
ＳＦＣ（ＲＴ：５．１７、面積％：１００．００、方法ＳＦＣ）

（－）－Ｎ－（２－シクロプロピル－２－（６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ３０４

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．０７－０．６８（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝１．０５Ｈｚ，６Ｈ）１．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，５．３３，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）３．８０－４．１１（ｍ，５Ｈ）５．２８（ｓ，１Ｈ）５．４６（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）８．１０－８．２４（ｍ，２Ｈ）８．６３（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：８．５０、ＭＷ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｍ）
ＯＲ＝－２３．９２°（５８９ｎｍ、ｃ０．４１８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（＋）－Ｎ－（２－シクロプロピル－２－（６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ３０５

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．０６－０．６４（ｍ，４Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝１．０５Ｈｚ，６Ｈ）１．５５－１．６５（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｓ，１Ｈ）３．８６－４．０６（ｍ，５Ｈ）５．１９－５．３４（ｍ，１Ｈ）５．２８（ｓ，１Ｈ）５．４５（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）８．１４－８．２１（ｍ，２Ｈ）８．６３（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：８．４９、ＭＷ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｍ）
ＯＲ＝＋２５．２５°（５８９ｎｍ、ｃ０．４０４ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ３０６

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．６１，７．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．９４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝２２．０１Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．８９、ＭＷ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｏ）
ＯＲ＝－９１．０４°（５８９ｎｍ、ｃ０．２７３５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（＋）－Ｎ－（３－フルオロ－２－（６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシ－３－メチルブチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ３０７

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７３，６．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．５０，７．４８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３３－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８６－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝２２．８９Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝２２．２３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．８９、ＭＷ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｏ）
ＯＲ＝＋７９．７°（５８９ｎｍ、ｃ０．２６８５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－８－シクロプロポキシ－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ３０８

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．５０，７．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４９－６．８１（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｔｔ，Ｊ＝３．０５，５．９７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－４．０４（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），０．８５－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．８５（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．８４、ＭＷ＝５８５［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｏ）
ＯＲ＝－７６．１６°（５８９ｎｍ、ｃ０．２７０５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－２－（６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシブチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ３０９

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．４０，７．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．３９－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．９６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．７６、ＭＷ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｏ）
ＯＲ＝－５１．８５°（５８９ｎｍ、ｃ０．２１６ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（＋）－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－２－（６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシブチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ３１０

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．４０，７．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．２５（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．２６，１３．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１３．７５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１９．４８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．７５、ＭＷ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｏ）
ＯＲ＝＋４５．８３°（５８９ｎｍ、ｃ０．２４ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－８－メトキシ－３－（メチル－ｄ３）－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）シンノリン－６－カルボキサミド ３１１

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．７２，７．４８Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．９２、ＭＷ＝５７９［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｏ）
ＯＲ＝－９０．２１°（５８９ｎｍ、ｃ０．２３５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－８－（ジフルオロメトキシ）－３－メチル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）シンノリン－６－カルボキサミド ３１２

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｔ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．７２，７．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７３．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．３１（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．１３、ＭＷ＝６１３［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）

（－）－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシブチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ３１３

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．６１，７．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．３８（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９６－４．３８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝１９．５９Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．０１、ＭＷ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ＝－７８．８５°（５８９ｎｍ、ｃ０．２０８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（＋）－Ｎ－（３，３－ジフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシブチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ３１４

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．４０（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．９５－４．３８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．０１、ＭＷ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ：＋９２．７５°（５８９ｎｍ、ｃ０．２０７ｗ／ｖ％）

（＋）－Ｎ－（２－シクロプロピル－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル－１，１－ｄ２）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ３１５

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．１２－０．２０（ｍ，１Ｈ），０．２７－０．３４（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），０．５５－０．６２（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．９２－８．０１（ｍ，３Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．９３、ＭＷ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｓ）
ＯＲ＝＋２９．５２°（５８９ｎｍ、ｃ０．２４０５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－Ｎ－（２－シクロプロピル－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル－１，１－ｄ２）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ３１６

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．１２－０．２１（ｍ，１Ｈ），０．２７－０．４５（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．６２（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．６１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．９２－８．０１（ｍ，３Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．９３、ＭＷ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｓ）
ＯＲ＝－３０．９５°（５８９ｎｍ、ｃ０．２５２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－８－シクロプロポキシ－Ｎ－（２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－（１－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシエチル）－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ３１７

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７５－１．１５（ｍ，１０Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）３．９９－４．３９（ｍ，２Ｈ）４．１１－４．１２（ｍ，１Ｈ）５．６１（ｓ，１Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）７．２４－７．４１（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．９４－８．１０（ｍ，３Ｈ）８．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：２．０４、ＭＷ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｐ）
ＯＲ＝－３２．５９°（５８９ｎｍ、ｃ０．２０７６ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－８－シクロプロポキシ－３－メチル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）シンノリン－６－カルボキサミド ３１８

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８０－０．９４（ｍ，４Ｈ）１．５２（ｄ，Ｊ＝２８．２Ｈｚ，５Ｈ）１．４５－１．４６（ｍ，１Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）４．０７－４．３３（ｍ，２Ｈ）４．１２－４．１３（ｍ，１Ｈ）５．６７（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．３１－７．４１（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．１６－８．１９（ｍ，１Ｈ）８．７５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：２．０７、ＭＷ＝６０３［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｐ）
ＯＲ＝－８９．４２°（５８９ｎｍ、ｃ０．３２７７ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

Ｎ－（２－（（＊Ｒ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－８－メトキシ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ３１９

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５０（ｄ，Ｊ＝３１．７Ｈｚ，７Ｈ）２．５８－２．６１（ｍ，１Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）３．８４－４．０４（ｍ，２Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）５．５９（ｓ，１Ｈ）５．８５（ｓ，１Ｈ）７．２９－７．４０（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８８－８．１１（ｍ，４Ｈ）８．８７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）８．９１－８．９４（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：２．０２、ＭＷ＝５８５［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｐ）

Ｎ－（２－（（＊Ｓ）－２，２－ジフルオロシクロプロピル）－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－８－ｍＺｔｈｏｘｙ－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ３２０

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４５－１．８３（ｍ，１Ｈ）１．４８－１．５８（ｍ，６Ｈ）１．７０－１．８２（ｍ，１Ｈ）２．５３－２．６４（ｍ，１Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）３．７４－３．９３（ｍ，２Ｈ）３．７６－３．８２（ｍ，１Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）５．５５－５．６４（ｍ，１Ｈ）５．６０（ｓ，１Ｈ）５．８１－５．９４（ｍ，１Ｈ）５．８８（ｓ，１Ｈ）７．２７－７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３７－７．４２（ｍ，１Ｈ）７．７４－７．８０（ｍ，１Ｈ）７．８３－７．８７（ｍ，１Ｈ）７．９２－８．０２（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．９３、ＭＷ＝５８５［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｐ）

（－）－３－シクロプロピル－８－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）キノリン－６－カルボキサミド ３２１

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ０．８３－０．８９（ｍ，２Ｈ）１．０６－１．１３（ｍ，２Ｈ）１．４６－１．５８（ｍ，６Ｈ）２．０８－２．２１（ｍ，１Ｈ）２．０８－２．２１（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．０９－４．３３（ｍ，２Ｈ）５．６７（ｓ，１Ｈ）７．３０－７．４１（ｍ，４Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．５９，５．６１Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．１６、ＭＷ＝６０２［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ＝－２２１°（５８９ｎｍ、ｃ０．２８１ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－８－メトキシ－３－メチル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）キノリン－６－カルボキサミド ３２２

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．４０（ｍ，３Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），４．１０－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＲＴ：１．１１、ＭＷ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ＝－１０５．７１°（５８９ｎｍ、ｃ０．１７５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－８－シクロプロポキシ－３－メチル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）キノリン－６－カルボキサミド ３２３

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－８．０５（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．１１－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｔｔ，Ｊ＝２．９２，６．００Ｈｚ，１Ｈ），２．４６－２．４９（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），０．８１－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８１（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＲＴ：２．１６、ＭＷ＝６０２［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｑ）
ＯＲ＝－１６７°（５８９ｎｍ、ｃ０．３ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－３－（フルオロメチル）－８－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）キノリン－６－カルボキサミド ３２４

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４１－１．６０（ｍ，６Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）４．１２－４．３１（ｍ，２Ｈ）５．６８（ｄ，Ｊ＝４７．３２Ｈｚ，２Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ）７．３０－７．４１（ｍ，３Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．７０，５．５０Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．３４－８．４０（ｍ，１Ｈ）８．７４（ｔ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ）８．９２－８．９７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＲＴ：１．０９、ＭＷ＝５９４［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ＝－１９５．５６°（５８９ｎｍ、ｃ０．１１２５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－３－（ジフルオロメチル）－８－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）キノリン－６－カルボキサミド ３２５

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４３－１．６０（ｍ，６Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）４．１０－４．３３（ｍ，２Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ）７．１８－７．４８（ｍ，１Ｈ）７．３１－７．３７（ｍ，４Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．９６－８．０３（ｍ，３Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）９．０６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．１３、ＭＷ＝６１２［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ＝－２０３．６６°（５８９ｎｍ、ｃ０．２７３ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－３－（トリフルオロメチル）－８－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）キノリン－６－カルボキサミド ３２６

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４５－１．５６（ｍ，６Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）４．１０－４．３５（ｍ，２Ｈ）５．６７（ｓ，１Ｈ）７．２７－７．３８（ｍ，３Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．５９，５．６１Ｈｚ，２Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．１９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．２０、ＭＷ＝６３０［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ＝－１８６．３°（５８９ｎｍ、ｃ０．２５５５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－３－（ジフルオロメチル）－８－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）キノリン－６－カルボキサミド ３２７

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．０９－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．１４、ＭＷ＝６２８［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ＝－６２．１５°（５８９ｎｍ、ｃ０．２６５５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－３－（トリフルオロメチル）－８－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）キノリン－６－カルボキサミド ３２８

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．０９－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．２１、ＭＷ＝６４６［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ＝－４６．６５°（５８９ｎｍ、ｃ０．２６１５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－３－（トリフルオロメチル）－８－メトキシ－Ｎ－（シクロプロピル－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）キノリン－６－カルボキサミド ３２９

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－８．００（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．３５（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８４－３．９９（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），０．５３－０．６７（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．４７（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．３６（ｍ，１Ｈ），０．１１－０．２３（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：２．５０、ＭＷ＝６０２［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｕ）
ＯＲ＝－２９．４１°（５８９ｎｍ、ｃ０．２５５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－３－（ジフルオロメチル）－８－メトキシ－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）キノリン－６－カルボキサミド ３３０

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．４８（ｓ，３Ｈ）１．５６（ｓ，３Ｈ）４．００（ｓ，３Ｈ）４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝７５．７６，１３．８１，５．９４Ｈｚ，２Ｈ）５．６９（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝５５．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．５０－７．６３（ｍ，２Ｈ）７．７７－７．８５（ｍ，１Ｈ）７．９３－８．０４（ｍ，２Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．７４（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）９．０６（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．１８、ＭＷ＝６３０［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ＝－８９．８７°（５８９ｎｍ、ｃ０．２６１５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（Ｓ）－Ｎ－（２－（５－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル）－８－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）キノリン－６－カルボキサミド ３３１

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．１１－０．２１（ｍ，１Ｈ）０．２７－０．３４（ｍ，１Ｈ）０．３５－０．４５（ｍ，１Ｈ）０．５４－０．６５（ｍ，１Ｈ）１．４７－１．５４（ｍ，１Ｈ）１．５６（ｓ，３Ｈ）１．６４（ｓ，３Ｈ）３．８３－３．９８（ｍ，２Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）５．４８（ｓ，１Ｈ）５．５８（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｍ，Ｊ＝８．９０，８．９０Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｍ，Ｊ＝８．８０，５．７０Ｈｚ，２Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｔ，Ｊ＝１．００Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．１９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：２．５１、ＭＷ＝６１８［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｕ）

（－）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－シクロプロピル－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシエチル）－８－メトキシキノリン－６－カルボキサミド ３３２

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．４２Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．５０，７．４８Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３６（ｍ，３Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８４－４．０１（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．０６－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．６２（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．３４（ｍ，１Ｈ），０．１５（ｄｄｔ，Ｊ＝３．７４，５．５６，８．７８Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ：（ＲＴ：１．１３、ＭＷ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）
ＯＲ＝－３５．３２°（５８９ｎｍ、ｃ０．２５２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－８－メトキシ－３－メチル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（５－フルオロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－フェニルピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）シンノリン－６－カルボキサミド ３３３

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．９７（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．００、ＭＷ＝５５８［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｌ）

（＋）－８－メトキシ－３－メチル－Ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシプロピル）シンノリン－６－カルボキサミド ３３４

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．５２（ｄ，Ｊ＝２７．５Ｈｚ，６Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）４．１１－４．２１（ｍ，１Ｈ）４．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）５．６７（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５０－７．５１（ｍ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）８．００（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）８．３５－８．３８（ｍ，１Ｈ）８．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：１．９５、ＭＷ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｔ）
ＯＲ＝＋１００．４６°（５８９ｎｍ、ｃ０．２１８ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

（－）－８－シクロプロポキシ－Ｎ－（２－（５－フルオロ－６－（４－フルオロフェニル）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２－（１－フルオロシクロプロピル）－２－ヒドロキシエチル）－３－メチルシンノリン－６－カルボキサミド ３３５

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．７４－１．１７（ｍ，９Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）４．０５－４．１８（ｍ，２Ｈ）４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｓ，１Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）７．９５－８．０８（ｍ，２Ｈ）８．０２－８．０５（ｍ，１Ｈ）８．６１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＲＴ：２．００、ＭＷ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］^＋、方法Ｒ）
ＯＲ＝－３３．２５°（５８９ｎｍ、ｃ０．４１２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）

Ｘ線結晶構造解析
化合物９５の絶対配置を、Ｘ線結晶構造解析を使用することによって、Ｓであることを確認した。

単結晶を、ＤＭＦ中での冷却、それに続く５℃での長時間のインキュベーションによって得た。
結晶系 単斜晶系
空間群 Ｐ２_１
格子乗数
ａ＝６．５１８６０（１０）Å α＝９０°
ｂ＝８．９０８６（２）Å β＝９７．７３４（２）°
ｃ＝１５．００７４（２）Å γ＝９０°
体積＝８６３．５８（３）Å^３
Ｒｆａｃ＝２．５７％

提示されたような構造９５については、Ｃ２においてＳ配置の立体中心を有している。Ｆｌａｃｋパラメータ＝－０．０５（６）、（Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．Ｂ６９，２０１３，２４９－２５９）。

Ｂｉｊｖｏｅｔ差に関するベイズ統計学を使用する絶対構造の決定は、提示されたような絶対構造が正しい確率が１．０００であり、一方絶対構造がラセミツインであるか、若しくは誤っている確率が、両方とも０．０００であることを明らかにしている。フラック当量及びその不確実性を、このプログラムを通して、＝０．０５（５）であると計算している。この計算は、９６％のカバレッジで１３６４のＢｉｊｖｏｅｔペアに基づいた（Ｈｏｏｆｔ ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｐｐｌｉ．Ｃｒｙｓｔ．，２００８，４１，９６－１０３）。

５．生物学的アッセイ
５．１． 抗ウイルス活性
底部が透明の黒色３８４ウェルのマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）にｅｃｈｏリキッドハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して音響液滴駆出（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｄｒｏｐ ｅｊｅｃｔｉｏｎ）により充填した。２００ｎＬの化合物原液（１００％ＤＭＳＯ）をアッセイプレートに移した。化合物の９段階の４倍希釈を行い、四分円当たり同じ化合物濃度を作製した。１０μＬの培養培地を各ウェル（フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培地、１０％の熱不活化ＦＢＳ、０．０４％のゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍＬ））に加えることによってアッセイを開始した。全ての添加工程は、マルチドロップ・ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して行われる。次に、培養培地で希釈したｒｇＲＳＶ２２４ウイルス（ＭＯＩ＝１）をプレートに添加した。ｒｇＲＳＶ２２４ウイルスは、付加ＧＦＰ遺伝子を含む遺伝子組換えウイルスであり（Ｈａｌｌａｋ ＬＫ，Ｓｐｉｌｌｍａｎｎ Ｄ，Ｃｏｌｌｉｎｓ ＰＬ，Ｐｅｅｐｌｅｓ ＭＥ．Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ ｓｕｌｆａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０００），７４（２２），１０５０８－１３）、ＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ、ＵＳＡ）からライセンスを受けて導入された。最後に、２０μＬのＨｅＬａ細胞懸濁液（３，０００細胞／ウェル）をプレーティングした。培地、ウイルス感染及び偽感染の対照を各試験に含めた。ウェルは、体積当たり０．０５％のＤＭＳＯを含有する。細胞を５％ＣＯ_２雰囲気下において３７℃でインキュベートした。自社開発のＭＳＭレーザー顕微鏡（Ｔｉｂｏｔｅｃ、Ｂｅｅｒｓｅ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）で細胞中のＧＦＰ発現を測定することにより、ウイルス曝露３日後のウイルスの複製を定量した。ＥＣ_５０を、ＧＦＰ発現に対する５０％の阻害濃度と定義した。並行して、化合物を一連の白色３８４ウェルのマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中で３日間インキュベートし、ＨｅＬａ細胞中の化合物の細胞毒性を、ＡＴＰｌｉｔｅキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｚａｖｅｎｔｅｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を製造者の使用説明書に従って使用して細胞のＡＴＰ含量を測定することによって判定した。ＣＣ_５０を、細胞毒性に対する５０％濃度と定義した。

５．２．生物学的活性の表

５．３．国際公開第２０１５－０２６７９２号パンフレットに例示され又は包含される化合物との比較
本出願の化合物のいくつかの抗ウイルス特性を、国際公開第２０１５／０２６７９２号パンフレットに例示される１つの化合物と、及び国際公開第２０１５／０２６７９２号パンフレットに包含されるがその中では例示されていない１つの化合物（すなわち、化合物Ａ）と、以下の表において比較した。

化合物Ａは、メチルであるＲ^２の存在で化合物（２７２）とは構造的に異なるように、この比較試験を可能にするために特別に作製された。

国際公開第２０１５／０２６７９２号パンフレットの２１１頁に例示される化合物３２１は再合成され、抗ウイルス効果の直接比較を可能にするために、実施例５．１に記載される抗ウイルスＲＳＶアッセイで試験した。

以下の表におけるＲＳＶに対する抗ウイルスデータ（ＥＣ_５０値）は、Ｒ^２置換基を保有する炭素上の非水素置換基を有する化合物について、予想外の改善された呼吸器合抱体ウイルス（ＲＳＶ）に対する抗ウイルス特性を実証している。

５．４．ＲＳＶレプリコンアッセイプロトコル
細胞株：ＡＰＣ－１２６
培養基：ＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ Ｆ－１２ ５０／５０（カタログ番号１０－０９２－ＣＭ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）
＋１０％ ＦＢＳ
＋１％ ペニシリン／ストレプトマイシン（カタログ番号３０－００２－ＣＩ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）
＋１×ＮＥＡＡ（カタログ番号２５－０２５－ＣＩ、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）
５％ トリプトースリン酸ブロス（カタログ番号１６８２１４９、ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、ｐｒｏｍｅｇａ冷凍庫付近のｌｉｆｅｔｅｃｈ ｓｉｌｖｅｒ冷蔵庫）
１０μｇ／ｍＬ ブラストサイジン（カタログ番号Ａｎｔ－ＢＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製、細胞培養室内の－２０Ｃの冷凍庫ドア棚で保存）
血清シフト培地：
上記と同様に、１０％のＦＢＳに代えて４０％ヒト血清（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴカタログ番号ＨＭＳＲＭ－ＨＩ、ロット番号ＢＲＨ１３３１０６３、培養室内－８０Ｃ、上部棚）を含む

手順：
１．アッセイの２４時間前に、細胞を分けて、合計で３２個の透明の底を有する白色プレートにプレーティングする（木曜日の朝）。各条件について８個のプレートを使用する：ＣＣ_５０＿ＦＢＳ、ＣＣ_５０＿ＨＳ、ＥＣ_５０＿ＦＢＳ、ＥＣ_５０＿ＨＳ
ａ．培養基をプレーティングする
ｂ．９６－ウェルのＣｏｒｎｉｎｇ Ｃｅｌｌ－Ｃｕｌｔｕｒｅ処理された透明な底を有する白色プレートに６０，０００細胞／ｍＬ、９０μＬを入れる
ｃ．列１及び１２を培地だけを入れたままにする
ｄ．Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｔ－１７５フラスコ中で、概ね約１＊１０＾６細胞で継代する（１週間に２回、月曜日と木曜日）
２．希釈物を調製する（木曜日）
ａ．ｖ字底９６ウェルプレート内で１：５でシングレット９段階にわたって段階希釈をＤＣＭ中で行う。（合計１６個の化合物、２つのプレートが必要。）
ｂ．列番号３を除いて、プレート全体にわたって１００μＬのＤＭＳＯを入れる
ｃ．列番号３での最高濃度、１２５μｌ、５倍希釈（２５μｌの化合物を１００μｌのＤＭＳＯに添加）
ｉ．ＣＣ_５０プレート：ＤＭＳＯ中、１０ｍＭの最上濃度
ｉｉ．ＥＣ_５０プレート：ＤＭＳＯ中、１ｍＭの最上濃度（ＣＣ_５０プレートから１０倍希釈、１０μＬの化合物＋９０μＬのＤＭＳＯ）
ｄ．無血清培地（ＤＭＥＭ／Ｈａｍｓ Ｆ－１２ ５０／５０添加なし）に１：１０で移す（１５μＬの化合物＋１３５μＬの培地）
３．ヒト血清プレートを調製する（金曜日）
ａ．投与の直前に、血清シフトと表示されたプレートから培地を吸引する
ｂ．９０μＬ／ウェルの血清シフト培地（ＳＦＭ－ＡＰＣ培地１０５ｍｌ＋７０ｍｌヒト血清）を添加する
４．プレートに投入する（金曜日）
ａ．無血清プレートから１：１０で投入する（各ウェル１０μＬ）
ｂ．細胞プレートにおける最終最高濃度
ｉ．ＣＣ_５０：１００μＭ
ｉｉ．ＥＣ_５０：１０μＭ
５．読み出しを行う（月曜日）
ａ．投入後７２時間
ｂ．ＣＣ_５０
ｉ．アッセイ：Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ
ｉｉ．上清の上部にウェル当たり１００μＬを添加する
ｉｉｉ．ウェル当たり１秒、発光を測定する
ｃ．ＥＣ_５０
ｉ．アッセイ：Ｐｒｏｍｅｇａ Ｒｅｎｉｌｌａ Ｇｌｏ
ｉｉ．上清の上部にウェル当たり１００μＬを添加する
ｉｉｉ．ウェル当たり１秒、発光を測定する

プレートの表示：
ＣＨ（細胞障害性、４０％のヒト血清）
ＥＨ（有効性、４０％のヒト血清）
ＣＦ（細胞障害性、１０％のＦＢＳ）
ＥＦ（有効性、１０％のＦＢＳ）

６．仮想組成物の実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、並びにその立体化学的異性体形態及び互変異性体に関する。

本発明の製剤のための処方の典型的な例は、以下のとおりである。

６．１．錠剤
有効成分 ５～５０ｍｇ
リン酸二カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
タルカム １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ジャガイモデンプン 合計が２００ｍｇになるまで

本実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかと、特に、同量の例示した化合物のいずれかに置き換えることができる。

６．２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、１ミリリットル当たり、活性化合物の１種を１～５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウムを５０ｍｇ、安息香酸ナトリウムを１ｍｇ、ソルビトールを５００ｍｇ、及び水を１ｍｌまで含有するように調製する。

６．３．注射剤
非経口組成物は、プロピレングリコールの１０体積％水溶液中に１．５重量％の本発明の有効成分を攪拌することによって調製される。

６．４．軟膏剤
有効成分 ５～１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
ワセリン １５ｇ
水 合計が１００ｇになるまで

本実施例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかと、特に、同量の例示した化合物のいずれかに置き換えることができる。

Claims (17)

1. その任意の立体化学的異性体形態を含む、式（Ｉ）
   

   

   
   （式中、
   Ｘは、ＣＨ、ＣＦ又はＮであり；
   Ｒ^１は、Ｃ_１～３アルキル、シクロプロピル、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３であり；
   Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＣＤ_３、Ｃ_３～４シクロアルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、又はＣＦ_３であり；
   Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ個々に、水素及び重水素から選択され；
   Ｒ^５は、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_３、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、ここで、イソプロピル又はシクロプロピルは非置換であるか、或いはハロ、ヒドロキシ、ＣＨ_３、又はＣＨ_３Ｏからそれぞれ個々に選択される１つ又は２つの置換基で置換されており；
   Ｒ^６は、水素、ＣＨ_３又はハロであり；
   Ｒ^７は、水素、ハロ、ＣＦ_３又はシクロプロピルであり；
   Ｒ^８は、水素、ＣＨ_３、Ｆ、又はＣｌであり；
   Ｒ^９は、水素、Ｆ、又はＣｌであり；及び
   Ｒ^１０は、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルキル－ＳＯ_２－ＮＨ－又はＣ_１～４アルキル－ＣＯ－ＮＨ－である）
   の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩。
2. Ｘは、ＣＨ、ＣＦ又はＮであり；
   Ｒ^１は、Ｃ_１～３アルキル、シクロプロピル、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３であり；
   Ｒ^２は、ＣＨ_３、ＣＤ_３、Ｃ_３～４シクロアルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、又はＣＦ_３であり；
   Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ個々に、水素及び重水素から選択され；
   Ｒ^５は、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_３、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、ここで、イソプロピル又はシクロプロピルは非置換であるか、或いはハロ、ヒドロキシ、ＣＨ_３、又はＣＨ_３Ｏからそれぞれ個々に選択される１つ又は２つの置換基で置換されており；
   Ｒ^６は、水素、ＣＨ_３又はハロであり；
   Ｒ^７は、水素、ハロ、ＣＦ_３又はシクロプロピルであり；
   Ｒ^８は、水素、ＣＨ_３、Ｆ、又はＣｌであり；
   Ｒ^９は、水素、Ｆ、又はＣｌであり；
   但し、Ｒ^８がＦ又はＣｌである場合、Ｒ^９は水素以外であり；
   Ｒ^１０は、ヒドロキシ、Ｃ_１～４アルキル－ＳＯ_２－ＮＨ－又はＣ_１～４アルキル－ＣＯ－ＮＨ－である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩。
3. （－）比旋光度を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
4. ＸはＣＨ又はＣＦである、請求項１又は２に記載の化合物。
5. ＸはＮである、請求項１又は２に記載の化合物。
6. Ｒ^１はＣＨ_３又はシクロプロピルである、請求項１又は２に記載の化合物。
7. Ｒ^２はＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はシクロプロピルである、請求項１又は２に記載の化合物。
8. Ｒ^１０はヒドロキシである、請求項１又は２に記載の化合物。
9. ＸはＣＨであり；Ｒ^１はＣＨ_３又はシクロプロピルであり；Ｒ^２はＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はシクロプロピルであり；Ｒ^３及びＲ^４は水素であり；Ｒ^５はＣＦ_３又はシクロプロピルであり；Ｒ^６は水素又はＦであり；Ｒ^７はＦであり；Ｒ^８は水素又はＦであり、及びＲ^９はハロであり；及びＲ^１０はヒドロキシである、請求項１又は２に記載の化合物。
10. ＸはＮであり；Ｒ^１はＣＨ_３又はシクロプロピルであり；Ｒ^２はＣＨ_３、ＣＨＦ_２又はシクロプロピルであり；Ｒ^３及びＲ^４は水素であり；Ｒ^５はＣＦ_３又はシクロプロピルであり；Ｒ^６は水素又はＦであり；Ｒ^７はＦであり；Ｒ^８は水素又はＦであり、及びＲ^９はハロであり；及びＲ^１０はヒドロキシである、請求項１又は２に記載の化合物。
11. 前記化合物は、
    

    

    
    又はこれらの薬学的に許容される酸付加塩から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
12. 薬学的に許容される担体、及び治療活性量の請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
13. 別の抗ウイルス剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 前記他の抗ウイルス剤はＲＳＶ阻害化合物である、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 請求項１２～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製する方法であって、治療活性量の請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される担体と均質に混合する方法。
16. 医薬として使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
17. 呼吸器合胞体ウイルス感染の治療又は予防に使用するための、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１２～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。