CN115461336A - 抑制rsv的3-取代的喹啉和噌啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有抗病毒活性的、特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的具有式(I)的化合物。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物以及将这些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。

Description

抑制RSV的3-取代的喹啉和噌啉衍生物
技术领域
本发明涉及具有抗病毒活性的、特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的化合物。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物以及将这些化合物用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用。
背景技术
人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是肺病毒科(Pneumoviridae)、正肺病毒属(Orthopneumovirus)的成员。人RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和儿童期下呼吸道疾病的主要原因。超过一半的婴儿在他们出生后第一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可以引起持续多年的肺损害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性喘息、哮喘)。大龄儿童和成人在RSV感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性再次增加，并且RSV已经在老年人中牵连了许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。
RSV被分为两种抗原亚型：A和B，A亚型通常与更严重的症状相关。被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被来自相同亚群的RSV分离株所感染。因此尽管仅存在两种亚型(A和B)，但是再次感染RSV是常见的。
当今仅有两种药物被批准用于对抗RSV感染。第一种是利巴韦林(一种核苷类似物)，它提供用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。气溶胶施用途径、毒性(致畸性风险)、成本和高度可变的效力限制了它的用途。
Figure BDA0003900175770000021
(帕利珠单抗(一种单克隆抗体))用于被动免疫预防。尽管
Figure BDA0003900175770000022
的益处已被证实，但治疗费用昂贵，需要肠胃外施用，并且仅限于有发生严重病理的风险的儿童。
清楚地，对针对RSV复制有效无毒并且易于施用的药物存在需求。
展现出抗RSV活性的化合物披露于WO-2015/026792中。
具体实施方式
本发明涉及具有式(I)的化合物，
Figure BDA0003900175770000023
包括其任何立体化学异构形式，其中
X是CH、CF或N；
R1是C1-3烷基、环丙基、CHF2或CF3；
R2是CH3、CD3、C3-4环烷基、CH2F、CHF2或CF3；
R3和R4各自独立地选自氢和氘；
R5是CF3、CHF2、CH3、乙基、异丙基或环丙基，其中异丙基或环丙基是未取代的或者被一个或两个各自独立地选自卤代、羟基、CH3或CH3O的取代基取代；
R6是氢、CH3或卤代；
R7是氢、卤代、CF3或环丙基；
R8是氢、CH3、F或Cl；
R9是氢、F或Cl；以及
R10是羟基、C1-4烷基-SO2-NH-或C1-4烷基-CO-NH-；
或其药学上可接受的酸加成盐。
由于R2取代基作为非氢取代基的强制性存在，本发明的化合物在结构上与WO-2015/026792中的示例化合物不同。如实例5.3所示，本发明化合物出人意料地改善了抗呼吸道合胞病毒(RSV)的抗病毒特性。
如在前述的定义中使用的：
-卤代是氟、氯、溴和碘的通称；
-C1-4烷基定义了具有1个至4个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如像甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基-丙基等；以及
-C3-4环烷基是环丙基和环丁基的通称。
如本文使用的术语“本发明的化合物”意在包括具有式(I)的化合物及其盐和溶剂化物。
如本文使用的，任何具有仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。
在上文和下文中，术语“具有式(I)的化合物”和“式(I)的合成的中间体”意指包括其立体异构体及其互变异构形式。
术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换地使用。
本发明包括本发明的化合物呈纯立体异构体或呈两种或更多种立体异构体的混合物的所有立体异构体。对映异构体为彼此不可重叠的镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映异构体(Diastereomer)(或非对映异构体(diastereoisomer))为不是对映异构体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，则这些取代基可以呈E或Z构型。二价环状(部分地)饱和基上的取代基可以具有顺式构型或反式构型；例如，如果化合物含有二取代的环烷基基团，则这些取代基可以呈顺式构型或反式构型。
术语“立体异构体”还包括任何旋转异构体，也称作构象异构体，具有式(I)的化合物可以形成。
因此，只要化学上可能，本发明包括对映异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体、旋转异构体及其混合物。
所有那些术语(即对映异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物)的含义对于熟练人员是已知的。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型是由R或S规定的。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的经过拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴定特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％，优选地少于20％，更优选地少于10％，甚至更优选地少于5％，特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有式(I)的化合物例如被指定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体；当具有式(I)的化合物例如被指定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。
一些根据式(I)的化合物还能以它们的互变异构形式存在。尽管在以上式(I)中未明确指示，但是这类形式在它们可能存在的情况下旨在包括在本发明的范围内。
由此得出，单一化合物可以以立体异构和互变异构形式两者存在。
阻转异构体(atropisomer)(或限制构型异构体(atropoisomer))是具有特定空间构型的立体异构体，该特定空间构型由大空间位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。具有式(I)的化合物的所有阻转异构形式旨在包括在本发明的范围内。
如上文所提及的药学上可接受的酸加成盐意指包括具有式(I)的化合物所能形成的有治疗活性的无毒酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐可以方便地通过用适当的酸处理碱形式来获得。适当的酸包括例如无机酸，诸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。
相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
具有式(I)的化合物可以按未溶解形式和溶解形式存在。本文所使用的术语“溶剂化物”描述了包括本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子的(如水或乙醇)的分子缔合物。当所述溶剂是水时，使用术语‘水合物’。
为了避免疑义，具有式(I)的化合物可以包括其天然或非天然同位素的任何形式的阐述的原子。在这方面，可被提及的本发明的实施例包括那些实施例，其中(a)具有式(I)的化合物对于该化合物的任何原子不是同位素富集的或不是标记的；和(b)具有式(I)的化合物对于该化合物的一个或多个原子是同位素富集的或是标记的。同位素富集的或被一个或多个稳定同位素标记(对于该化合物的一个或多个原子)的具有式(I)的化合物包括，例如同位素富集的或被一个或多个原子(例如氘、13C、14C、14N、15O等)标记的具有式(I)的化合物。
本发明的具有式(I)的化合物均具有至少一个如在以下图中通过用*标记的碳原子来指示的手性碳原子：
Figure BDA0003900175770000061
由于存在所述手性碳原子，“具有式(I)的化合物”可以是外消旋形式、(R)-对映异构体、(S)-对映异构体、或两种单独对映异构体以任何比率的任何可能组合。当不知道对映异构体的绝对(R)-或(S)-构型时，可以在测量所述特别的对映异构体的比旋光度之后，通过指示该对映异构体是否是右旋的(+)-或左旋的(-)-来鉴别此对映异构体。
在本发明的一方面中涉及第一组具有式(I)的化合物，其中这些具有式(I)的化合物具有(+)比旋光度。
在本发明的另一方面中涉及第二组具有式(I)的化合物，其中这些具有式(I)的化合物具有(-)比旋光度。
在另一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物
Figure BDA0003900175770000062
包括其任何立体化学异构形式，其中
X是CH、CF或N；
R1是C1-3烷基、环丙基、CHF2或CF3；
R2是CH3、CD3、C3-4环烷基、CH2F、CHF2或CF3；
R3和R4各自独立地选自氢和氘；
R5是CF3、CHF2、CH3、异丙基或环丙基，其中异丙基或环丙基是未取代的或者被一个或两个各自独立地选自卤代、羟基、CH3或CH3O的取代基取代；
R6是氢、CH3或卤代；
R7是氢、卤代、CF3或环丙基；
R8是氢、CH3、F或Cl；
R9是氢、F或Cl；并且
其条件是当R8是F或Cl时，则R9不是氢；
R10是羟基、C1-4烷基-SO2-NH-或C1-4烷基-CO-NH-；
或其药学上可接受的酸加成盐。
第一组化合物是具有式(I)的化合物，其中X是CH或CF，特别地X是CH。
第二组化合物是具有式(I)的化合物，其中X是N。
第三组化合物是具有式(I)的化合物，其中R1是C1-3烷基，特别地R1是CH3。
第四组化合物是具有式(I)的化合物，其中R1是环丙基。
第五组化合物是具有式(I)的化合物，其中R2是CH3。
第六组化合物是具有式(I)的化合物，其中R2是环丙基。
第七组化合物是具有式(I)的化合物，其中R2是CHF2。
第八组化合物是具有式(I)的化合物，其中R10是羟基。
感兴趣的具有式(I)的化合物是适用一个或多个下述限制的那些具有式(I)的化合物：
a)X是CH或CF；或
b)X是N；或
c)R1是CH3或环丙基；或
d)R2是CH3、CHF2或环丙基；或
e)R2是CH3；或
f)R3和R4是氢；或
g)R5是CF3或环丙基；或
h)R6是氢或F；或
i)R7是F；或
j)R8是氢并且R9是卤代；或
k)R8是F并且R9是F；以及
l)R10是羟基。
特别的一组化合物是具有式(I)的化合物，其中X是N；R1是CH3或环丙基；以及R10是羟基。
特别的另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中X是CH；R1是CH3或环丙基；R2是CH3、CHF2或环丙基；R3和R4是氢；R5是CF3或环丙基；R6是氢或F；R7是F；R8是氢或F并且R9是卤代；以及R10是羟基。
特别的又另一组化合物是具有式(I)的化合物，其中X是N；R1是CH3或环丙基；R2是CH3、CHF2或环丙基；R3和R4是氢；R5是CF3或环丙基；R6是氢或F；R7是F；R8是氢或F并且R9是卤代；以及R10是羟基。
具有式(I)的化合物的特定实例是：
Figure BDA0003900175770000081
Figure BDA0003900175770000091
一般而言，具有式(I)的化合物可以通过具有式(II)的羧酸化合物和具有式(III)的胺之间的公知的酰胺键形成反应来制备，其中所述酰胺键形成可以通过任选地在碱，例如三乙胺、DIPEA(二异丙基胺)、DMAP(二甲基氨基吡啶)或N-甲基吗啉的存在下，在合适的溶剂，例如像乙腈、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃或DMF中，搅拌具有式(II)和(III)的中间体化合物来进行。具有式(II)的羧酸化合物可按原样使用或可首先转化为其反应性官能衍生物，例如羰基咪唑衍生物、酰基卤化物或混合酸酐。方便地，使用偶联剂例如HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)、DEPC(氰基膦酸二乙酯)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺)、BOP、PYBOP、HBTU。搅拌可以增加反应速率。该反应可以适宜地在范围介于室温与反应混合物的回流温度之间的温度下进行。
Figure BDA0003900175770000101
用于制备具有式(I)的化合物的其他合成途径已经描述于
作为一般制备方法的实验部分和特定工作实例中。
具有式(I)的化合物可以进一步按照本领域已知的基团转化反应通过将具有式(I)的化合物相互转化而制备。
这些起始材料以及一些中间体是熟知的化合物并且是可商购获得或是可以根据本领域中通常已知的常规反应程序制备的。
如上文所述的方法制备的具有式(I)的化合物可合成为对映异构体的外消旋混合物形式，这些对映异构体可依照本领域已知的拆分程序彼此分离。那些以外消旋形式获得的具有式(I)的化合物可以通过与合适的手性酸发生反应而转化成相应的非对映异构体盐形式。所述非对映异构盐形式随后例如通过选择性或分步结晶而分离，并且对映异构体通过碱由其释放。分离具有式(I)的化合物的对映异构形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相应的纯立体化学异构形式，前提是反应立体定向地发生。优选地，如果一种特定的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过立体专一的制备方法得以合成。这些方法将有利地采用对映异构体纯的起始材料。
如在说明书实验部分5.1所述的抗病毒测定中对本发明化合物针对RSV的体外抗病毒活性进行证实，并且还可以在病毒产率减少测定中对其进行证明。如Wyde等人在Antiviral Research[抗病毒研究],38,第31-42页(1998)中描述的那样，还可以在使用棉鼠的测试模型中证明本发明化合物的针对RSV的体内抗病毒活性。
具有式(I)的化合物显示抗病毒特性。使用本发明的化合物和方法可预防或可治疗的病毒感染包括那些由肺病毒科并且特别是由人和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。
因此，具有式(I)的本发明化合物、或其药学上可接受的酸加成盐可以用作药物，特别是可以用作用于治疗或预防由肺病毒科并且特别是由人和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染的药物。
本发明还提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗或预防由肺病毒科并且特别是由人和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染的药物的用途。
在其他方面，提供了治疗有需要的个体中呼吸道合胞病毒(RSV)感染的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的本文提供的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，或包含治疗有效量的本文提供的具有式(I)的化学物、或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施例中，该个体具有RSV感染的一种或多种症状。在一些实施例中，该RSV是A型RSV。在一些实施例中，该RSV是B型RSV。
还提供了缓解有需要的个体中RSV感染的一种或多种症状的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的本文提供的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，或包含治疗有效量的本文提供的具有式(I)的化学物、或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施例中，该症状是以下中的一种或多种：咳嗽、打喷嚏、流鼻涕、喉咙痛、发烧、食欲下降、易怒、活动减少、呼吸暂停、和喘息。在一些实施例中，该个体患有下呼吸道感染。在一些实施例中，该个体患有细支气管炎、肺炎、或哮吼。在一些实施例中，该个体已被诊断为患有RSV感染。在一些实施例中，该RSV是A型RSV。在一些实施例中，该RSV是B型RSV。在一些实施例中，该RSV感染已经通过实验室测试确认。在一些实施例中，该方法进一步包括获得RSV检测实验室测试的结果。在一些实施例中，该实验室测试包括检测鼻样品中的RSV。
还提供了预防处于发展成RSV感染的风险中的个体中RSV感染的方法，该方法包括向该个体施用预防有效量的本文提供的具有式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，或包含预防有效量的本文提供的具有式(I)的化学物、或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施例中，该个体为0至约2岁之间。在一些实施例中，该个体早产。在其他实施例中，该个体大于65岁。在一些实施例中，该个体免疫功能受损。
如本文所用，“治疗(treatment或treating)”是用于获得有益的或所希望的结果(包括临床结果)的方法。例如，治疗病毒感染的有益的或所希望的结果包括但不限于以下中的一种或多种：消除或减轻由病毒感染引起的一种或多种症状的严重程度(如但不限于咳嗽、打喷嚏、流鼻涕、喉咙痛、发烧、食欲下降、易怒、活动减少、呼吸暂停、和喘息)、提高患有病毒感染的那些患者的生活质量、减少治疗病毒感染所需的其他药物的剂量、延迟病毒感染的进展、和/或延长个体的存活。
如本文所用，“预防”病毒感染是用于消除或降低发展病毒感染的风险或延迟病毒感染的发作(包括病毒感染的生物化学、组织学和/或行为症状)的方法。预防可以在有发展病毒感染风险的个体的情况下进行，如其中“有风险”的个体在一段时间内(如在病毒季节期间或在暴露于病毒期间)没有发展病毒感染，该一段时间可以是几天到几周到几个月。“有发展病毒感染风险”的个体是具有一个或多个发展病毒感染的风险因素，但尚未被诊断出患有并且没有表现出与病毒感染一致的症状的个体。发展RSV感染的风险因素包括但不限于个体的年龄(5岁以下的幼儿(如约0至约2岁之间的儿童)，包括婴儿，和大于65岁的个体)、早产、与RSV相关的合并症和免疫功能受损的个体。
如本文所用，“治疗有效剂量”或“治疗有效量”的化合物或其盐或药物组合物是足以产生所需的治疗结果的量。可以在一次或多次施用中来施用治疗有效量或治疗有效剂量。在施用一种或多种治疗剂(例如，化合物、或其药学上可接受的盐)的情况下，可以考虑治疗有效量或剂量，并且如果与一种或多种其他药剂结合，单一药剂可以考虑以治疗有效量给予，实现所希望的治疗结果。由于化合物的组合作用(例如，相加或协同效应)，可任选地降低共施用化合物中的任何一种的合适的剂量。
如本文所用，“预防有效剂量”或“预防有效量”是足以实现消除或降低发展病毒感染的风险或延迟病毒感染的发作(包括病毒感染的生物化学、组织学和/或行为症状)的预防结果的量。可以在一次或多次施用中并在需要这种预防的时间段内来施用预防有效量或预防有效剂量。此外，本发明提供了以下药物组合物，这些药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体以及治疗有效量的具有式(I)的化合物。
还提供了以下药物组合物，这些药物组合物包含药学上可接受的载体、治疗有效量的具有式(I)的化合物以及另一种抗病毒剂，尤其是抑制RSV的化合物。
还有，另一种抗病毒剂和具有式(I)的化合物的组合可以用作药物。因此，本发明还涉及包含(a)具有式(I)的化合物，以及(b)另一种抗病毒化合物的产品，该产品作为组合的制剂用于在抗病毒治疗中同时、分开或相继的使用。不同的药物可以连同药学上可接受的载体组合为单个制剂。与具有式(I)的化合物组合用于RSV治疗的其他抗病毒化合物(b)是RSV融合抑制剂或RSV聚合酶抑制剂。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的呈游离碱形式或酸加成盐形式的特定化合物(作为活性成分)与至少一种药学上可接受的载体紧密混合，该载体依照施用所需的制剂形式可采用广泛的各种形式。这些药物组合物希望是处于单位剂型，优选适用于口服施用、直肠施用、经皮施用、肠胃外或肌肉内注射。
例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可以使用任何常见液体药物载体，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体药物载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊由于其易于施用而代表最有利的口服剂量单位形式，在此情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外注射组合物，药物载体将主要包括无菌水，但可以包括其他成分来用于改进活性成分的溶解性。可注射溶液可以例如通过使用包括盐溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物的药物载体来制备。也可通过使用适当的液体载体、悬浮剂等制备可注射悬浮液。在适用于经皮施用的组合物中，药物载体可以任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的不会对皮肤造成显著有害影响的合适的添加剂组合。可以选择所述添加剂以便促进活性成分的皮肤施用和/或有助于制备所希望的组合物。这些局部用组合物可以按多种方式施用，例如作为透皮贴剂，点涂剂(spot-on)或软膏剂。由于具有式(I)的化合物的加成盐与相应的碱形式相比有增加的水溶性，显然更适合用在水性组合物的制备中。
这点对于配制处于易于施用和剂量均匀的剂量单位形式的本发明的药物组合物是尤其有利的。如本文使用的“剂量单位形式”是指适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位包含预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算以与所要求药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液剂或混悬剂、一茶匙的量、一汤匙的量等，以及分离的多个这些剂量单位形式。
对于口服施用，本发明的药物组合物可以采取固体剂型的形式，例如片剂(可吞咽及可咀嚼的形式)、胶囊或软胶囊，它们是通过常规手段与药学上可接受的赋形剂和载体如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂等一起制备。此类片剂还可通过本领域熟知的方法来进行包衣。
用于口服施用的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或其可以被配制成一种在使用前与水和/或其他合适的液体载体混合的干产品。此类液体制剂可以通过常规手段，任选地与其他药学上可接受的添加剂如悬浮剂、乳化剂、非水性载体、甜味剂、调味剂、掩蔽剂和防腐剂一起制备。
具有式(I)的化合物可以配制用于通过注射，方便地静脉内、肌肉内或皮下注射，例如通过弹丸式注射(bolus injection)或连续静脉内输注的肠胃外施用。用于注射的配制品能以单位剂型存在，例如以安瓿或包括添加的防腐剂的多剂量容器存在。它们可采用在油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液形式，并可含有配制剂例如等渗剂、助悬剂、稳定剂和/或分散剂。可替代地，活性成分能以粉末的形式存在，以在使用前与合适的媒介(例如无菌无热源水)混合。
这些具有式(I)的化合物还可以配制成直肠组合物(例如栓剂或保留灌肠剂)，例如包含常规的栓剂基质(例如可可油和/或其他甘油酯)。
通常，应考虑到抗病毒有效日用量将是从0.01mg/kg至500mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至50mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天中以适当的时间间隔作为两个、三个、四个或更多个分剂量施用。所述分剂量可被配制成单位剂型，例如每单位剂型含有1至1000mg，且特别地5至200mg的活性成分。
如本领域的技术人员所熟知的，施用的确切剂量和频率取决于所使用的具有式(I)的特定化合物，所治疗的特定病症，所治疗的病症的严重程度，特定患者的年龄、体重、性别、障碍程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于给出本发明的化合物处方的医生的评估。因此，上文提及的有效日用量范围仅具有指导意义。
实验部分
1.通用信息
1.1.NMR分析
1H NMR谱记录在1)Bruker Avance DRX 400光谱仪或Bruker Advance III 400光谱仪上，或2)Bruker Avance 500MHz光谱仪上，和c)Bruker Avance III 400光谱仪上。
除非另外说明，否则在环境温度下记录NMR谱。数据报告如下：在规模、积分、多重性(s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、quin＝五重峰、sex＝六重峰、m＝多重峰、b＝宽峰或它们的组合)方面，化学位移相对于TMS(δ＝0ppm)以百万分率(ppm)为单位，偶联常数J以赫兹(Hz)计。
1.2.HPLC和LC-MS
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱法(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下方法表格)。
将来自柱的流(以mL/min表示；以℃表示柱温(T)；以分钟表示运行时间)带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间……)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据采集。
通过实验保留时间(RT)和离子描述化合物。
获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关联的实验不确定性。
下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”质量选择检测器，“BEH”桥接的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物，“DAD”二极管阵列检测器，“HSS”高强度二氧化硅，“Q-Tof”四极飞行时间质谱仪，“CLND”化学发光氮检测器，“ELSD”蒸发光扫描检测器。
Figure BDA0003900175770000171
Figure BDA0003900175770000181
Figure BDA0003900175770000191
Figure BDA0003900175770000201
Figure BDA0003900175770000211
SFC方法的描述：
Figure BDA0003900175770000212
1.3.旋光度
在铂金埃尔默(Perkin Elmer)341旋光计上测量旋光度并且报告如下：[α]λ T。λ是所使用的以nm表示的光的波长(如果所使用的光波长是589nm，钠D线，那么可以使用符号D)并且T是以摄氏度表示的温度。给出了旋转的符号(+或-)。将样品的浓度和溶剂在旋转后以括号提供。以度报告旋转并且浓度不带单位地给出(将其假定为g/100mL)。
2.缩写
Figure BDA0003900175770000213
Figure BDA0003900175770000221
Figure BDA0003900175770000231
对于一些化合物，尽管化合物本身已经作为单一的立体异构体被分离并且是对映异构体纯的，但是当绝对立体化学未确定时(即使这些键被立体定向地绘制出)，已经将立体化学构型指定为R*或S*(或*R或*S)。这意指由*表示的该立体中心的绝对立体构型是未确定的(即使这些键被立体定向地绘制出)，尽管该化合物在指定中心处是对映异构体纯的。
3.中间体的合成
3.1.喹啉中间体的合成
3.1.1 1的合成
8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-羧酸1
Figure BDA0003900175770000241
将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸酯(3.00g，18.0mmol)、甲基丙烯醛(3.00g，43.0mmol)和HCl(12M水性，12mL，12.0mmol)的混合物在100℃下搅拌5h。将反应混合物在冰/水浴中冷却。将悬浮液滤出。将固体通过用EtOAc和石油醚(1:30，10mL)研磨(两次)纯化以得到呈灰色固体的1(600mg，15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H),8.81(d,J＝2.20Hz,1H),8.25(d,J＝0.88Hz,1H),8.12(d,J＝1.54Hz,1H),7.50(d,J＝1.76Hz,1H),4.01(s,3H),2.50(s,3H)。
3.1.2.6的合成
Figure BDA0003900175770000242
8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酸甲酯2
Figure BDA0003900175770000243
在0℃下，将SOCl2(33.6mL，460mmol)添加到1(25.0g，粗制)在CH3OH(300mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌40min。将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解于水(100mL)并将溶液的pH用NaHCO3(饱和，水性)调节至pH 7-8。将水层用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从5:1至1:2)纯化以得到呈棕色固体的2(10g，37％)。
8-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-3-甲基喹啉1-氧化物3
Figure BDA0003900175770000251
反应在两个批次的5.00g的2上进行。在0℃下，将m-CPBA(14.0g，64.9mmol，80％纯)添加到2(5.00g，22.0mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌12h并在减压下浓缩至干燥。将两个批次合并。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从10:1至1:1)纯化以得到呈棕色固体的3(5.1g，85％)。
2-氯-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酸甲酯4
Figure BDA0003900175770000252
将3(3.80g，15.4mmol)和POCl3(30.0g，196mmol)的混合物在95℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解于水(100mL)并将水相用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从1:0至1:1)纯化以得到呈白色固体的4(2.5g，61％)。
2-氟-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酸甲酯5
Figure BDA0003900175770000261
将四甲基氟化铵(1.80g，19.3mmol)添加到4(2.50g，9.41mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌24h。将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从1:0至1:1)纯化以得到呈黄色固体的5(1.8g，68％)。
2-氟-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-羧酸6
Figure BDA0003900175770000262
在0℃下，将LiOH.H2O(612mg，14.6mmol)添加到5(1.8g，7.22mmol)在THF(12mL)和H2O(6mL)中的溶液中。将所得反应混合物在rt下搅拌2h。将混合物与另一批次(1.30g，5.22mmol)合并，用乙酸酸化至pH 5并在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过制备型HPLC(Phenomenex Synergi Max-RP 250x50mm x 10μm，流动相梯度：5％至45％(v/v)水(0.225％FA)-CH3CN)纯化。将产物悬浮于水(50mL)。将混合物冷冻并冻干至干燥以给出呈白色固体的6(2.15g，72％，97％纯)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.28(br s,1H),8.51(d,J＝10.1Hz,1H),8.17(d,J＝1.3Hz,1H),7.57(d,J＝1.3Hz,1H),4.00(s,3H),2.41(s,3H)。
3.1.3.9的合成
Figure BDA0003900175770000263
3-(环丙基氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯7
Figure BDA0003900175770000271
在0℃下，在N2气氛下，将NaH(2.00g，50.0mmol，60％于矿物油中)添加到环丙醇(1.75g，30.1mmol)在THF(15mL)中的溶液中。将混合物搅拌1h并在0℃下，添加3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(5.00g，25.1mmol)在THF(50mL)中的溶液。伴随逐渐加温至rt，将反应混合物搅拌16h。将反应用NH4Cl(饱和，水性，30mL)淬灭。分离各层并将水相用EtOAc(3x4mL)萃取。将水溶液用HCl(1M)酸化至pH 5.5并搅拌1h。通过过滤收集固体，用H2O(10mL)洗涤并在减压下干燥以得到呈黄色固体的7(4.1g，73％)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
4-氨基-3-(环丙基氧基)苯甲酸甲酯8
Figure BDA0003900175770000272
将7(2.00g，8.96mmol)和10％ Pd/C(200mg)在THF(20mL)中的混合物在rt下在H2气氛(15psi)下搅拌16h。将悬浮液通过
Figure BDA0003900175770000274
垫过滤并用THF(3x20mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干燥以得到呈黄色固体的8(1.8g，97％纯)。
8-(环丙基氧基)-3-甲基喹啉-6-羧酸9
Figure BDA0003900175770000273
将甲基丙烯醛(2.70g，38.5mmol)添加到8(2.50g，12.9mmol)在HCl(6M水性，30mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌30min，然后在100℃下搅拌40min。将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过制备型HPLC(Phenomenex Synergi Max-RP 250x50mmx 10μm，流动相梯度：2％至30％(v/v)CH3CN和H2O，含有0.225％ HCOOH)纯化。将产物悬浮于水(30mL)。将混合物冷冻并然后冻干至干燥以得到呈黄色固体的9(758mg，23％，95％纯)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.78(d,J＝2.2Hz,1H),8.23(d,J＝0.9Hz,1H),8.13(d,J＝1.5Hz,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),4.07(tt,J＝2.9,6.0Hz,1H),2.47(s,3H),0.93-0.87(m,2H),0.82-0.76(m,2H)。
3.1.4.15的合成
Figure BDA0003900175770000281
3-溴-8-甲氧基喹啉-6-羧酸10
Figure BDA0003900175770000282
将2,2,3-三溴丙醛(18.0g，61.1mmol)添加到4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(10.0g，55.2mmol)在AcOH(120mL)中的溶液中。将反应混合物在100℃下搅拌1.5h。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以得到10(18.0g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
3-溴-8-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯11
Figure BDA0003900175770000283
将SOCl2(8.0mL，110mmol)添加到10在CH3OH(150mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃下搅拌1.5h。将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将残余物在EtOAc和CH3OH(8:1，100mL)中研磨并将悬浮液经由过滤分离。将滤饼用EtOAc和CH3OH(8:1，2x50mL)洗涤并在真空下干燥以得到11。
3-乙烯基-8-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯12
Figure BDA0003900175770000291
将11、三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(7.60g，56.7mmol)和K3PO4(21.6g，102mmol)在1,4-二噁烷(125mL)和H2O(25mL)中的混合物用N2吹扫5min。添加Pd(dtbpf)Cl2(3.30mg，5.06mmol)并将混合物用N2再吹扫5min。将反应混合物在100℃下搅拌1h。将混合物冷却至rt并将反应用水(80mL)淬灭。分离各层并将水相用EtOAc(3x120mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从12:1至1:2)纯化以得到呈黄色固体的12(5.0g，33％，经3步)。
3-甲酰基-8-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯13
Figure BDA0003900175770000292
将K2OsO4·2H2O(310mg，0.84mmol)添加到12(5.0g，21mmol)在1,4-二噁烷(50mL)和H2O(50mL)中的溶液中。添加NaIO4(14.0g，65.4mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h。将反应倾倒入水(50mL)中，并将水相用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从10:1至1:2)纯化以得到呈淡黄色固体的13(4.0g，79％)。
3-(二氟甲基)-8-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯14
Figure BDA0003900175770000301
在N2气氛下，在0℃下，将DAST(10.0mL，75.7mmol)滴加到13(4.00g，16.3mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物用CH2Cl2(20mL)稀释并倾倒入NaHCO3(饱和，水性，50mL)中。分离各层并且将水相用CH2Cl2(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从10:1至2:3)纯化以得到呈黄色固体的14(2.1g，46％，95％纯)。
3-(二氟甲基)-8-甲氧基喹啉-6-羧酸15
Figure BDA0003900175770000302
将NaOH(630mg，15.7mmol)添加到14(2.10g，7.86mmol)在CH3OH(20mL)和H2O(4mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌3h并用H2O(25mL)和CH2Cl2(30mL)稀释。分离各层并将水相用HCl(1N)稀释直至pH 6。经由过滤分离悬浮液并用H2O(3x15mL)洗涤并在真空下干燥。将残余物悬浮于H2O(20mL)并将混合物冷冻并冻干至干燥以得到呈淡黄色固体的15(1.71g，85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(s,1H),8.80(s,1H),8.35(s,1H),7.66(s,1H),7.52-7.19(m,1H),4.04(s,3H)。
3.1.5.17的合成
Figure BDA0003900175770000311
3-环丙基-8-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯16
Figure BDA0003900175770000312
将11(3.00g，10.1mmol)、环丙基硼酸(990mg，11.5mmol)和Cs2CO3(4.95g，15.2mmol)溶解于甲苯(40mL)和H2O(2mL)。将混合物用Ar吹扫5min并添加Pd2(dba)3(4.62g，5.05mmol)和XPhos(480mg，1.01mmol)。将反应混合物用Ar再吹扫5min并在115℃下搅拌2h。将混合物冷却至rt并将反应用水(40mL)淬灭。分离各层并将水相用EtOAc(3x60mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从12:1至4:1)纯化以得到呈黄色固体的16(2.5g，71％)。
3-环丙基-8-甲氧基喹啉-6-羧酸17
Figure BDA0003900175770000313
将NaOH(665mg，16.6mmol)添加到16(2.00g，7.77mmol)在CH3OH(20mL)和H2O(4mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌3h。将混合物用水(30mL)和CH2Cl2(20mL)稀释。分离各层并将水层的pH用HCl(1N，水性)调节至6。通过过滤分离悬浮液并用水(3x20mL)洗涤并在减压下干燥。将残余物悬浮于水(30mL)并将混合物冷冻、然后冻干至干燥以得到呈黄色固体的17(1.3g，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.79(d,J＝2.2Hz,1H),8.11(d,J＝1.3Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(d,J＝1.1Hz,1H),3.99(s,3H),2.19-2.11(m,1H),1.13-1.06(m,2H),0.92-0.86(m,2H)。
3.2.噌啉中间体的合成
3.2.1.23的合成
Figure BDA0003900175770000321
4-[3,3-二乙基三氮-1-烯-1-基]-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯18
Figure BDA0003900175770000322
将4-氨基-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯(45.0g，146mmol)和HCl(6M于H2O中，180mL，1.08mol)的溶液在冰浴(0℃)中冷却同时滴加NaNO2(12.5g，181mmol)在冷水(50mL)中的溶液。将所得重氮盐溶液在0℃下搅拌30min并滴加至二乙胺(39mL，377mmol)和K2CO3(102g，734mmol)在CH3CN和H2O(1:2，390mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30min。将反应混合物用CH2Cl2(2x500mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从10:1至8:1)纯化以得到呈黄色油状物的18(53g，84％，91％纯)。
4-[3,3-二乙基三氮-1-烯-1-基]-3-甲氧基-5-(丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯19
Figure BDA0003900175770000331
反应在两个批次的25g的18上进行。将18(25g，63.9mmol)、三甲基(丙-1-炔-1-基)硅烷(57.5g，512mmol)、CuI(2.5g，13.1mmol)和CsF(49.0g，323mmol)溶解于DMF(250mL)和CH3OH(50mL)。将混合物用Ar吹扫5min并添加Pd(PPh3)2Cl2(2.25g，3.21mmol)。将混合物用Ar再吹扫5分钟并将反应混合物在rt下搅拌2h。将两个批次合并并倾倒入盐水(500mL)中。分离各层并将水相用EtOAc(3x500mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，15:1)纯化以得到呈黄色油状物的19(36g，88％，95％纯)。
4-溴-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酸甲酯20
Figure BDA0003900175770000332
在0℃下，将HBr(48％水性，54mL，477mmol)添加到19(18.0g，59.3mmol)在丙酮(200mL)中的溶液中。伴随逐渐加温至rt，将反应混合物搅拌1.5h。在减压下蒸发丙酮并将残余物溶解于CH2Cl2(250mL)。将溶液用NaHCO3(饱和，水性，150mL)洗涤。用CH2Cl2(2x250mL)萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗产物20(18g，88％，90％纯)不经进一步纯化而用于下一步骤。
8-甲氧基-3-甲基-3,4-二氢噌啉-6-甲酸甲酯21
Figure BDA0003900175770000341
将10％ Pd/C(5.0g)添加到20(20.0g，64.3mmol)在CH3OH(300mL)中的溶液中。将反应混合物在H2气氛(15psi)下在rt下搅拌1.5h。将反应混合物通过
Figure BDA0003900175770000342
垫过滤并用CH3OH(300mL)洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗制21(13g)不经进一步纯化而用于下一步骤。
8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酸甲酯22
Figure BDA0003900175770000343
将MnO2(14.5g，167mmol)添加到21(13g，粗制)在CH2Cl2(130mL)中的溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌1.5h。将反应混合物通过
Figure BDA0003900175770000344
垫过滤并用CH2Cl2(300mL)洗涤。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从10:1至0:1)纯化以得到呈黄色固体的22(4.2g，25％，经2步，91％纯)。
8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-羧酸23
Figure BDA0003900175770000345
将NaOH(1.05g，26.3mmol)添加到22(3.80g，16.4mmol)在CH3OH(30mL)和H2O(6mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌1h。在减压下蒸发CH3OH并将水相用CH2Cl2(30mL)洗涤。用HCl(2M水性)将溶液的pH调节至pH 2。通过过滤分离悬浮液并用水(20mL)洗涤固体，并在减压下去除溶剂。将产物在EtOAc(10mL)中研磨，通过过滤分离，并用EtOAc(10mL)洗涤，然后在减压下干燥以得到呈棕色固体的23(3.02g，85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.59(br.s.,1H),8.17-8.11(m,2H),7.57-7.53(m,1H),4.12(s,3H),2.88(s,3H)。
3.2.2.29的合成
Figure BDA0003900175770000351
1-氨基-7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯24
Figure BDA0003900175770000352
向7-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(10.0g，45.6mmol)和t-BuOK(7.68g，68.4mmol)在DMF(150mL)中的混合物中添加O-(4-硝基苯甲酰基)羟基胺(12.5g，68.4mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h。将反应用NH4Cl(饱和，水性)淬灭并用EtOAc(300mL)稀释。分离各层并将有机相用水(5x300mL)和盐水(3次)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至80:20)纯化以得到24(6.6g，62％)。
8-甲氧基-3-甲基-1,4-二氢噌啉-6-甲酸甲酯25
Figure BDA0003900175770000361
向24(700mg，3.00mmol)在CH3OH(50mL)中的溶液中添加HCl(0.90mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌24h。将混合物冷却至rt，过滤并在减压下浓缩。将粗品通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至50:50)纯化以得到呈黄色固体的25(0.3g，43％)。
8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酸甲酯26
Figure BDA0003900175770000362
向25(1.90g，5.04mmol)在CH2Cl2(10mL)和CH3CN(10mL)中的溶液中添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(5.94g，26.2mmol)。将反应混合物在rt下搅拌3h。将混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至50:50)纯化以得到呈黄色固体的26(2.9g，73％)。
8-羟基-3-甲基噌啉-6-甲酸甲酯27
Figure BDA0003900175770000363
向26(900mg，3.88mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加BBr3(50mL，50mmol)。将反应混合物在rt下搅拌3h，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至50:50)纯化以得到呈黄色固体的27(2.9g，73％)。
8-(二氟甲氧基)-3-甲基噌啉-6-甲酸甲酯28
Figure BDA0003900175770000371
向27(800mg，3.67mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加氯二氟乙酸钠(1.12g，7.33mmol)和Cs2CO3(3.58g，11.0mmol)。将反应混合物在rt下搅拌12h。将混合物过滤并在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至50:50)纯化以得到呈黄色固体的28(250mg，25％)。
8-(二氟甲氧基)-3-甲基噌啉-6-羧酸29
Figure BDA0003900175770000372
向28(170mg，0.63mmol)在CH3OH(5mL)、THF(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加NaOH(101mg，2.54mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h。将反应用HCl(1N，水性，4mL)进行中和并将水相用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过C-18柱色谱法(5-60％ CH3CN/H2O(0.05％HCl))纯化以得到呈黄色固体的29(109mg，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.52(d,J＝1.2Hz,1H),8.32(s,1H),7.90-7.51(m,1H),2.93(s,3H)。
3.2.3.36的合成
Figure BDA0003900175770000373
4-溴-2-碘-6-(三氟甲氧基)苯胺30
Figure BDA0003900175770000381
向CH3OH(75mL)和水(8mL)的混合物中添加4-溴-2-(三氟甲氧基)-苯胺(5.00g，19.5mmol)。将混合物在冰浴中冷却并添加浓H2SO4(3mL)，随后添加在CH2Cl2(19.5mL)中的ICl(3.17g，19.5mmol)。将反应混合物在rt下搅拌10h。将反应用Na2S2O3(饱和，水性)淬灭。分离各层并将水相用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至90:10)纯化以得到呈黄色固体的30(3.75g，50％)。
4-溴-2-(丙-1-炔-1-基)-6-(三氟甲氧基)苯胺31
Figure BDA0003900175770000382
将30(3.70g，9.69mmol)、CuI(369mg，1.94mmol)和CsF(4.42g，29.1mmol)溶解于DMF(120mL)和CH3OH(30mL)。将混合物冷却至0℃并添加三甲基(丙-1-炔-1-基)硅烷(2.18g，19.4mmol)。将混合物用N2吹扫并添加PdCl2(PPh3)2(0.34g，0.48mmol)。将反应混合物再次用N2吹扫并在rt下搅拌1h。将反应用NH4Cl(饱和，水性)淬灭。分离各层并将水相用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至90:10)纯化以得到呈黄色固体的31(2.5g，88％)。
5-溴-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-吲哚32
Figure BDA0003900175770000391
将31(2.30g，7.82mmol)溶解于NMP(50mL)。将混合物用N2吹扫并添加t-BuOK(2.19g，19.5mmol)。将混合物再次用N2吹扫并在rt下搅拌2h。将反应用NH4Cl(饱和，水性)淬灭。分离各层并将水相用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至90:10)纯化以得到呈黄色固体的32(1.95g，85％)。
5-溴-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-1-胺33
Figure BDA0003900175770000392
将32(1.90g，6.46mmol)溶解于DMF(50mL)。将混合物用N2吹扫并添加t-BuOK(1.09g，9.69mmol)，随后添加O-(4-硝基苯甲酰基)羟基胺(1.76g，9.69mmol)。将反应混合物再次用N2吹扫并在rt下搅拌2h。将反应用NH4Cl(饱和，水性)淬灭。分离各层并将水相用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至80:20)纯化以得到呈黄色固体的33(1.74g，87％)。
6-溴-3-甲基-8-(三氟甲氧基)噌啉34
Figure BDA0003900175770000393
向33(400mg，1.29mmol)在CH3OH(30mL)中的溶液中添加HCl(14.2mg，0.39mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌24h。将混合物冷却至rt。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至90:10)纯化以得到呈黄色固体的34(90mg，23％)。
3-甲基-8-(三氟甲氧基)噌啉-6-甲酸甲酯35
Figure BDA0003900175770000401
向34(2.00g，6.51mmol)在CH3OH(50mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.55g，0.65mmol)和Et3N(1.32g，13.0mmol)。将反应混合物用CO(1atm)吹扫并在50℃下搅拌10h。将混合物冷却至rt，过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/EtOAc，梯度从100:0至95:5)纯化以得到呈黄色固体的35(853mg，46％)。
3-甲基-8-(三氟甲氧基)噌啉-6-羧酸36
Figure BDA0003900175770000402
向35(923mg，3.23mmol)在CH3OH(15mL)和THF(15mL)中的溶液中添加NaOH(387mg，9.68mmol)和H2O(1mL)。将反应混合物在rt下搅拌30min。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化以得到呈黄色固体的36(562mg，64％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.69(d,J＝1.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.14-8.07(m,1H),2.94(s,3H)。
3.2.4.48的合成
Figure BDA0003900175770000403
Figure BDA0003900175770000411
4-溴-2-(环丙基氧基)-1-硝基苯37
Figure BDA0003900175770000412
在0℃下，向4-溴-2-环丙氧基-1-硝基苯(350g，1.59mol)和环丙醇(166g，2.86mol)在2-MeTHF(3.5L)中的混合物中添加NaH(60％纯，114g，2.86mol)。将反应混合物在N2气氛下在rt下搅拌16h。将反应用NH4Cl(饱和，水性，2.5L)淬灭。分离各层并将水相用EtOAc(3x1L)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2L)洗涤并干燥(Na2SO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到37，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
4-溴-2-环丙氧基苯胺38
Figure BDA0003900175770000413
向37(410g，1.59mol)在AcOH(909mL，15.9mol)在THF(2.5L)中的溶液中添加Fe(444g，7.94mol)。将反应混合物在60℃下搅拌2h。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从90:10至85:15)纯化以得到呈黄色油状物的38(320.5g，84％，经2步，96％纯)。
[4-溴-2-(环丙基氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯39
Figure BDA0003900175770000421
将38(320g，1.41mol)和Boc2O(368g，1.69mol)在CH3OH(3L)中的混合物在75℃下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，20:1)纯化以得到呈淡黄色固体的39(420.5g，91％产率)。
4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-(环丙基氧基)苯甲酸甲酯40
Figure BDA0003900175770000422
三个反应平行进行。向39(110g，335mmol)、Et3N(136g，1.34mol)和dppf(18.6g，33.5mmol)在CH3OH(600mL)和DMF(300mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(3.76g，16.7mmol)。将反应混合物在CO气氛(50psi)下在80℃下搅拌16h。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物用H2O(4L)稀释并用EtOAc(3x1.5L)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2L)洗涤并干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至90:10)纯化以得到呈淡黄色油状物的40(210.5g，65％，96％纯)。
4-氨基-3-环丙氧基苯甲酸甲酯41
Figure BDA0003900175770000431
向40(211g，685mmol)在CH2Cl2(1.6L)中的溶液中添加TFA(588.1g，5.16mol)并将反应混合物在rt下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(1L)并添加NaHCO3(水性，1L)。分离各层并将水相用EtOAc(2x500mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1L)洗涤并干燥(Na2SO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的41(140.5g，97％，98％纯)。
4-氨基-3-(环丙基氧基)-5-碘苯甲酸甲酯42
Figure BDA0003900175770000432
向41(140g，676mmol)和NaHCO3(116g，1.38mol)在CH2Cl2(1L)中的溶液中添加在CH2Cl2(200mL)中的ICl(121g，743mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1.5h。将反应用Na2SO3(饱和，水性，1L)淬灭。分离各层并且将水相用CH2Cl2(2x500mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(500mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至90:10)纯化以得到呈黄色固体的42(103.5g，46％)。
3-(环丙基氧基)-4-[3,3-二乙基三氮-1-烯-1-基]-5-碘苯甲酸甲酯43
Figure BDA0003900175770000441
在0℃下，向42(103g，310mmol)在HCl(6M，259mL)和CH3CN(130mL)中的溶液中添加亚硝酸钠(32.1g，466mmol)在H2O(65mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30min以得到对应的重氮盐。在0-5℃下，向N-乙基乙胺(45.5g，621mmol)和K2CO3(215g，1.55mol)在CH3CN(250mL)和H2O(500mL)中的悬浮液中添加新鲜制备的重氮盐。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物用H2O(500mL)稀释并用EtOAc(3x500mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(500mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至90:10)纯化以得到呈黄色油状物的43(114.5g，83％)。
3-环丙氧基-4-(3,3-二乙基三氮-1-烯-1-基)-5-(丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯44
Figure BDA0003900175770000442
在N2气氛下，向43(114g，273mmol)、CsF(207g，1.37mol)、CuI(10.4g，54.6mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(9.59g，13.7mmol)在DMF(1L)和CH3OH(200mL)中的悬浮液中添加三甲基(丙-1-炔基)硅烷(61.3g，546mmol)。将反应混合物在rt下在N2下搅拌16h。将反应混合物过滤，并将滤液用H2O(4L)稀释。将水相用EtOAc(3x1.5L)萃取。将合并的有机层用盐水(2L)洗涤并干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从90:10至85:15)纯化以得到呈黄色油状物的44(89.3g，99％)。
4-溴-8-(环丙基氧基)-3-甲基噌啉-6-甲酸甲酯45
Figure BDA0003900175770000451
三个反应平行进行。在0-10℃下，向44(89.2g，271mmol)在丙酮(550mL)中的溶液中添加HBr(137g，812mmol，48％纯)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5h。通过过滤分离固体。将滤饼溶解于CH2Cl2(1.5L)和Et3N(75mL)，用H2O(500mL)、盐水(500mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色固体的45(83.5g，246mmol，91％)。
8-(环丙基氧基)-3-甲基-3,4-二氢噌啉-6-甲酸甲酯46
Figure BDA0003900175770000452
两个反应平行进行。在H2气氛下，将45(41.5g，123mmol)和湿10％ Pd/C(6.10g)在CH3OH(600mL)中的悬浮液在rt下搅拌2.5h。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/Et2O)纯化以得到呈黄色固体的46(24.5g，36％，95％纯)。
8-(环丙基氧基)-3-甲基噌啉-6-甲酸甲酯47
Figure BDA0003900175770000453
将46(24.5g，94.1mmol)和MnO2(40.9g，471mmol)在CH2Cl2(300mL)中的悬浮液在rt下搅拌16h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色固体的47(23.5g，97％)，将其不经纯化直接用于下一步骤。
8-(环丙基氧基)-3-甲基噌啉-6-羧酸48
Figure BDA0003900175770000461
向47(23.5g，90.9mmol)在CH3OH(200mL)和H2O(100mL)中的溶液中添加KOH(6.13g，109mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1.5h。向反应混合物中添加TFA直至pH≈2。产生沉淀。通过过滤分离固体以得到48(16.5g，74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.16(d,J＝1.54Hz,1H),8.14(s,1H),7.90(d,J＝1.54Hz,1H),4.17-4.26(m,1H),2.88(s,3H),0.92-1.01(m,2H),0.84-0.92(m,2H)；LC-MS(方法D)：Rt＝1.07min；C13H12N2O3的计算质量是244.0，m/z实测值是245.0[M+H]+。
3.2.5.56的合成
Figure BDA0003900175770000462
2-((4-溴-2-氟苯基)二氮烯基)-3-羟基丙烯酸乙酯49
Figure BDA0003900175770000471
向4-溴-2-氟苯胺(7.60g，40mmol)在H2O(60mL)中的冷却溶液中添加-HCl(浓，10mL)和NaNO2(3.31g，48.0mmol)。在0℃下20min后，添加浓HCl(13mL)和NaBF4(17.6g，160mmol)。将混合物搅拌40min并将重氮盐通过过滤分离，用H2O和Et2O洗涤。将重氮盐在CH3CN(60mL)中的溶液用3-吗啉代丙烯酸乙酯(3.26g，17.6mmol)处理。将反应混合物在rt下搅拌16h。在减压下去除溶剂并将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至80:20)纯化以得到呈黄色固体的49(4.5g，35％)。
6-溴-8-氟噌啉-3-羧酸50
Figure BDA0003900175770000472
将49(7.50g，23.7mmol)在浓硫酸(100mL)中的混合物在100℃下加热3h。将混合物冷却至0℃，并将混合物用H2O(200mL)稀释。通过过滤去除棕色固体，并将滤液用CH2Cl2(4x600mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩至干燥以得到呈深色固体的50(2.5g，39％)。
6-溴-8-氟-N-甲氧基-N-甲基噌啉-3-甲酰胺51
Figure BDA0003900175770000473
向50(13.0g，48.0mmol)在DMF(150mL)中的溶液中添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(6.09g，62.4mmol)、HATU(21.9g，57.6mmol)和DIPEA(18.6g，144mmol)。将反应混合物在rt下搅拌6h。将反应用H2O(100mL)淬灭并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层用H2O(2x300mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至50:50)纯化以得到呈黄色固体的51(7.0g，46％)。
(6-溴-8-氟噌啉-3-基)甲醇52
Figure BDA0003900175770000481
向在-78℃下的51(7.00g，22.3mmol)在THF(6mL)中的溶液中添加LiAlH4(3.38g，89.1mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h。将混合物加温至rt并将反应用Na2SO4.10 H2O(10g)淬灭。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩至干燥以得到呈黄色固体的52(5.4g，94％)。
6-溴-8-氟噌啉-3-甲醛53
Figure BDA0003900175770000482
向在0℃下的52(5.40g，21.0mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加DMP(13.4g，31.5mmol)。将反应混合物在rt下搅拌12h。在减压下去除溶剂并将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/EtOAc，梯度从100:0至95:5)纯化以得到呈黄色固体的53(2.5g，47％)。
6-溴-3-(二氟甲基)-8-氟噌啉54
Figure BDA0003900175770000483
向在-20℃下的53(408.1mg，1.6mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加DAST(1.03g，6.40mmol)。将反应混合物在rt下搅拌12h。将反应用H2O(10mL)淬灭。分离各层并且将水相用CH2Cl2(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至70:30)纯化以得到呈黄色固体的54(400mg，90％)。
3-(二氟甲基)-8-甲氧基噌啉-6-甲酸甲酯55
Figure BDA0003900175770000491
向54(2.32g，8.37mmol)在CH3OH(60mL)中的溶液中添加NaOMe(1.81g，33.5mmol)。将反应混合物在rt下搅拌6h。将反应用H2O(15mL)淬灭并用EtOAc(3x80mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到黄色固体(2g)。
向残余物在CH3OH(100mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(565mg，0.69mmol)和Et3N(1.40g，13.8mmol)。将反应混合物在CO气氛(1atm)下在50℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至rt并在减压下去除溶剂。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至70:30)纯化以得到呈黄色固体的55(1.8g，80％)。
3-(二氟甲基)-8-甲氧基噌啉-6-羧酸56
Figure BDA0003900175770000492
向55(1.20g，4.47mmol)在CH3OH(40mL)中的溶液中添加NaOH(536mg，13.4mmol)和H2O(4mL)。将反应混合物在rt下搅拌6h。将反应用1N HCl(20mL)中和。分离各层并将水相用EtOAc(3x60mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过C-18柱色谱法(CH3CN/H2O(0.05％TFA)，梯度从85:15至60:40)纯化以给出呈黄色固体的56(1.02g，89％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 13.77(brs,1H),8.77(s,1H),8.40(d,J＝1.5Hz,1H),7.75(d,J＝1.5Hz,1H),7.59(t,J＝54.0Hz,1H),4.18(s,3H)。
3.2.6.61的合成
Figure BDA0003900175770000501
4-氨基-3-(环丙基乙炔基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯57
Figure BDA0003900175770000502
将4-氨基-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3.07g，10.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(702mg，1.00mmol)和CuI(381mg，2.00mmol)溶解于THF(50mL)。将反应混合物用N2吹扫。然后在0℃下添加乙炔基环丙烷(1.69mL，20.0mmol)，随后添加二异丙胺(4.20mL，30.0mmol)。将混合物再次用N2吹扫并将反应混合物在0℃下搅拌2h。添加NH4Cl(饱和，水性)。分离各层并将水相用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至90:10)纯化以得到呈黄色固体的57(2.27g，94％)。
2-环丙基-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯58
Figure BDA0003900175770000511
将57(2.60g，10.6mmol)溶解于NMP(50mL)。将混合物用N2吹扫并添加t-BuOK(2.97g，26.5mmol)。将混合物再次用N2吹扫并将反应混合物在rt下搅拌2h。添加NH4Cl(饱和，水性)。分离各层并将水相用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至80:20)纯化以得到呈黄色固体的58(1.75g，67％)。
1-氨基-2-环丙基-7-甲氧基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯59
Figure BDA0003900175770000512
将58(1.75g，7.14mmol)溶解于DMF(40mL)。将混合物用N2吹扫并添加t-BuOK(1.20g，10.7mmol)，随后添加O-(4-硝基苯甲酰基)羟基胺(1.95g，10.7mmol)。将混合物再次用N2吹扫并将反应混合物在rt下搅拌2h。添加NH4Cl(饱和，水性)。分离各层并将水相用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗品通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至80:20)纯化以得到呈黄色固体的59(0.8g，43％)。
3-环丙基-8-甲氧基噌啉-6-甲酸甲酯60
Figure BDA0003900175770000521
向59(650mg，2.50mmol)在CH3OH(40mL)中的溶液中添加HCl(0.75mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌24h。将混合物冷却至rt，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至50:50)纯化以得到呈黄色固体的60(430mg，62％)。
3-环丙基-8-甲氧基噌啉-6-羧酸61
Figure BDA0003900175770000522
向60(430mg，1.67mmol)在CH3OH(5mL)、THF(5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加NaOH(266mg，6.66mmol)并将反应混合物在rt下搅拌2h。将反应用HCl(1N，水性，4mL)中和。分离各层并将水相用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过C-18柱色谱法(CH3CN/H2O(0.05％HCl)，梯度从95:5至60:40)纯化以给出呈黄色固体的61(138.5mg，33％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.13-8.12(m,2H),7.53-7.52(d,J＝1.2Hz,1H),4.11(s,3H),2.50(s,1H),1.26-1.16(m,4H)。
3.3.1.67和68的合成
Figure BDA0003900175770000523
Figure BDA0003900175770000531
3-氨基-6-溴-2-(4-氟苯基)吡啶-4-甲酸甲酯62
Figure BDA0003900175770000532
向在N2气氛下的3-氨基-2,6-二溴吡啶-4-甲酸甲酯(30.1g，96.9mmol)在甲苯(250mL)和CH3OH(80mL)中的溶液中添加4-氟苯基硼酸(12.9g，92.3mmol)、Na2CO3(23.7g，223mmol)和Pd(PPh3)4(5.60g，4.85mmol)。将反应混合物在密闭反应器中在80℃下搅拌20h。用
Figure BDA0003900175770000533
过滤去除催化剂。将滤液用EtOAc萃取，用水(两次)和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物与其他级分(96.9mmol和96.7mmol)合并。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/CH2Cl2，50:50)纯化以得到62(58.5g，65％)。
3,6-二氯-2-(4-氟苯基)吡啶-4-甲酸甲酯63
Figure BDA0003900175770000534
在0℃下，向62(14.2g，43.7mmol)在HCl(浓，60mL)中的溶液中滴加亚硝酸钠(7.54g，109mmol)在H2O(15mL)中的溶液。将混合物搅拌30min并缓慢添加CuCl(15.1g，153mmol)在HCl(浓，30mL)中的悬浮液。添加后，分批添加HCl(6M水性，90mL)并将悬浮液在65℃下搅拌1.5h。将反应混合物冷却至rt并用EtOAc和水稀释。添加在H2O中的NH3直至pH 7-8。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)，并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/CH2Cl2，1:1)纯化以得到呈白色固体的63(11.2g，86％)。
2-[3,6-二氯-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]丙-2-醇64
Figure BDA0003900175770000541
在-20℃下，向63(11.0g，36.7mmol)在THF(230mL)中的溶液中滴加CH3MgBr(3.4M于2-MeTHF中，24.8mL，84.4mmol)。将反应混合物加温至rt并搅拌1.5h。在-20℃下，添加额外量的CH3MgBr(3.4M于2-MeTHF中，11.8mL，40.4mmol)。将反应用冷NH4Cl(饱和，水性)淬灭。分离各层并将水相用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解于庚烷和EtOAc(80:20)的溶液中并通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAC，梯度从100:0至80:20)纯化以得到呈白色固体的64(5.18g，47％)。
2-[3-氯-2-(4-氟苯基)-6-(丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基]丙-2-醇65
Figure BDA0003900175770000551
在N2气氛下，向64(7.97g，26.5mmol)在1,4-二噁烷(120mL)中的溶液中添加Cs2CO3(24.3g，74.7mmol)在水(12mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(7.33g，43.6mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(2.26g，2.77mmol)中的溶液。将反应混合物在密闭反应器中在90℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至rt并与另一级分(1.65mmol)混合。将混合物用EtOAc稀释并用
Figure BDA0003900175770000552
过滤。将滤液用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2)纯化以得到呈微黄色固体的65(7.05g，82％)。
{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟基丙基}氨基甲酸 叔丁酯66
Figure BDA0003900175770000553
向65(4.70g，15.4mmol)和N-boc-O-甲苯磺酰基羟基胺(6.63g，23.1mmol)在t-BuOH(65mL)、CH3CN(28mL)和水(28.2mL)中的溶液中添加K2OsO4·2H2O(1.13g，3.07mmol)。将反应混合物在rt下搅拌7h。将混合物与另一级分(8.17mmol)合并并将混合物用EtOAc萃取，用水(两次)和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至90:10)纯化以得到呈橙色油状物的66(5.87g，57％)。
(-)-1-氨基-2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]丙-2-醇67 和(+)-1-氨基-2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]丙-2-醇68
Figure BDA0003900175770000561
向66(5.80g，13.2mmol)在CH2Cl2(80mL)中的溶液中添加TFA(10.0mL，131mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h并在减压下浓缩。将残余物用CH2Cl2稀释并将溶液用NaHCO3洗涤。将产物沉淀并通过过滤收集以得到对映异构体的混合物(将其通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/7M NH3于CH3OH中)纯化)(4.13g，92％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.13(s,1H),7.58-7.68(m,2H),7.27(m,2H),5.56(m,1H),5.56(s,1H),5.20(s,1H),3.09-3.27(m,2H),1.63(s,6H),1.62,1.36(s,3H)；LC-MS(方法D)：Rt＝2.08min，C17H20ClN2O2m/z的计算质量是338.1，实测值是339.2[M+H]+。将对映异构体通过SFC(固定相：大赛璐Chiralcel-IC5mu 300g，流动相：80％ CO2，20％CH3OH+1％i-PrNH2)分离以得到67(1.6g，41％)[α]D 20-23.47(c 0.375,DMF)；和68(1.6g，41％)[α]D 20+25.51(c 0.345,DMF)。
3.3.2.77和78的合成
Figure BDA0003900175770000571
3-氟-2-(4-氟苯基)异烟酸甲酯69
Figure BDA0003900175770000572
将2-氯-3-氟-4-吡啶甲酸甲酯(23.6g，124mmol)、4-氟-苯基硼酸(34.8g，249mmol)和K3PO4(79.3g，373mmol)在2-MeTHF(1.4L)和H2O(292mL)中的混合物用N2吹扫。添加XPhos Pd G2(7.70g，9.79mmol)并将混合物再次用N2吹扫。将反应混合物在80℃下搅拌4h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层并将有机相干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液中的溶剂在减压下去除。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从9:1至1:1)纯化以得到呈灰白色固体的69(28.5g，92％)。
3-氟-2-(4-氟苯基)-4-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物70
Figure BDA0003900175770000581
向在0℃下的69(4.00g，16.1mmol)在无水CH2Cl2(160mL)中的溶液中添加m-CPBA(14.8g，64.2mmol，75％纯)。将混合物温热至室温并搅拌2天。将反应用NaOH(1N，水性)淬灭。将有机相依次用NH4Cl(饱和，水性)、Na2S2O3(10％，水性)、水和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至90:10)纯化以得到呈浅黄色固体的70(3.21g，75％)。
6-氯-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-甲酸甲酯71
Figure BDA0003900175770000582
在密封管中，将70(3.21g，12.1mmol)在POCl3(51mL)中的溶液在80℃下搅拌20h。将反应混合物在减压下浓缩。将棕色残余物吸收在水和EtOAc中并将混合物用K2CO3粉末碱化。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩至干燥以得到呈棕色固体的71(3.27g，95％)。
2-[6-氯-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]丙-2-醇72
Figure BDA0003900175770000583
反应在3个批次的38.5g上进行。在-50℃下，向71(38.5g，136mmol)在THF(550mL)中的溶液中滴加CH3MgBr(3.4M于2-MeTHF中，100mL，340mmol)。将混合物在rt下搅拌2小时，然后冷却至-50℃并用NH4Cl溶液处理。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物在水中研磨。通过过滤收集固体并在50-60℃下干燥以得到呈白色固体的72(113.3g，99％)。
2-[6-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]丙-2-醇73
Figure BDA0003900175770000591
向配备有磁力搅拌棒的微波小瓶中装入在1,4-二噁烷(15mL)中的三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(6.75mL，19.4mmol)和72(5.00g，17.6mmol)。添加PdCl2(PPh3)2(1.24g，1.76mmol)并将反应混合物在100℃下搅拌6h。将反应混合物通过
Figure BDA0003900175770000592
过滤并用1,4-二噁烷洗涤(3次)。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从100:0至0:100)纯化以得到73(1.68g，30％)。
2-溴-1-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]乙烷-1-酮74
Figure BDA0003900175770000593
向在0℃下的73(1.68g，5.26mmol)在THF(14mL)和水(4mL)的溶液中添加NBS(0.94g，5.26mmol)。将反应混合物加温至rt并搅拌5h。将混合物用水稀释并将水相用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用NaHCO3(饱和，水性)洗涤，并干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩至干燥以得到74，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
2-(二苄基氨基)-1-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]乙烷- 1-酮75
Figure BDA0003900175770000601
将74(11.0g，29.7mmol)添加到K2CO3(4.52g，32.7mmol)和二苄胺(6mL，31mmol)在DMF(40mL)中的悬浮液中。将反应混合物在rt下搅拌2h。将混合物用水(600mL)稀释并将水相用EtOAc(4x200mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液通过填充的氧化铝。将滤液的溶剂在减压下去除。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc)纯化以得到75(13.8g，95％)。
1-(二苄基氨基)-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3-甲 基丁烷-2-醇76
Figure BDA0003900175770000602
向在0℃下的75(6.68g，13.7mmol)在无水THF(125mL)中的溶液中添加i-PrMgBr(2.9M于2-MeTHF中，23.7mL，68.6mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h。添加CH3OH(40mL)和HCl(4M，水性，6mL)并将混合物搅拌30min。在减压下去除溶剂。添加NaHCO3(饱和，水性)并将水相用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从100:0至0:100)纯化。将庚烷添加到残余物中，形成沉淀物。通过过滤收集沉淀物以给出第一批76(390mg，5％)。将滤液通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从100:0至40:60)纯化以得到第二批76(3.41g，43％，91％纯)。
(+)-1-氨基-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3-甲基丁 烷-2-醇77和(-)-1-氨基-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3-甲基 丁烷-2-醇78
Figure BDA0003900175770000611
将76(4.2g，7.92mmol)在CH3OH(150mL)中的溶液用N2吹扫并添加Pd/C(10％，842mg)。将烧瓶密封并暴露于H2气氛。将反应混合物在rt下搅拌4h。将混合物通过填充的
Figure BDA0003900175770000612
过滤并在减压下去除溶剂。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.90-7.97(m,2H),7.87(d,J＝5.7Hz,1H),7.29-7.37(m,2H),5.54(s,1H),4.72-5.14(m,1H),3.16(d,J＝12.8Hz,2H),2.83(d,J＝12.8Hz,1H),2.15(spt,J＝6.8Hz,1H),1.54(s,6H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H),0.67(d,J＝6.8Hz,3H)。将对映异构体通过SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD20x250mm，流动相：CO2，i-PrOH+0.4％i-PrNH2)分离以给出77(1.0g，36％)；LC-MS(方法C)：Rt＝1.77min；C19H24F2N2O2的计算质量是350.2，m/z实测值是373.2[M+CH3CO2]-；和78(1.0g，36％)；LC-MS(方法C)：Rt＝1.77min；C19H24F2N2O2的计算质量是350.2，m/z实测值是351.3[M+H]+；[α]D 20-13.86(c 0.38,DMF)。
3.3.3.81和82的合成
Figure BDA0003900175770000621
2-[3-氯-2-(4-氟苯基)-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基]丙-2-醇79
Figure BDA0003900175770000622
向64(80.0g，237mmol)在1,4-二噁烷(1.2L)和H2O(120mL)中的溶液中添加4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(158g，712mmol)、Cs2CO3(216g，664mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(17.8g，21.8mmol)。将反应混合物脱气3次并在90℃下搅拌20h。将该反应混合物在减压下浓缩约1/3体积。将混合物用EtOAc(500mL)稀释并用
Figure BDA0003900175770000623
过滤。将滤液用EtOAc萃取(1L)。将有机层用水(1.5L)和盐水(300mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从20:1至15:1)纯化以得到79(55.3g，64％)。
{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三氟-2-羟基丙 基}氨基甲酸叔丁酯80
Figure BDA0003900175770000631
向79(55.3g，154mmol)和N-boc-O-甲苯磺酰基羟基胺(66.2g，231mmol)在t-BuOH(750mL)、CH3CN(250mL)和H2O(250mL)中的混合物中添加K2OsO4·2H2O(11.3g，30.7mmol)。将反应混合物在rt下搅拌7h。分离各层并将水相用EtOAc(1.5L)萃取。将合并的有机萃取物用水(1L)和盐水(300mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/CH2Cl2，梯度从1:1至0:1，然后石油醚/EtOAc 5:1)纯化以得到80(49.5g，64％)。
(+)-3-氨基-2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-1,1,1-三 氟丙-2-醇81和(-)-3-氨基-2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-1,1, 1-三氟丙-2-醇82
Figure BDA0003900175770000632
向80(29.0g，58.8mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加HCl(4M于EtOAc中，176.5mL)。将白色悬浮液在rt下搅拌20h。将反应混合物用石油醚(200mL)稀释。通过过滤收集白色固体以给出作为呈白色固体的HCl盐的对映异构体混合物(23g，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.25(s,1H),7.62-7.70(m,2H),7.27-7.35(m,2H),6.25-7.12(m,1H),5.66(br s,1H),3.41(br d,J＝13.4Hz,1H),3.36-3.49(m,1H),3.09(d,J＝13.4Hz,1H),1.65(d,J＝5.3Hz,6H),1.14-1.58(m,1H)；LC-MS(方法D)：Rt＝2.31min；C17H17ClF4N2O2的计算质量是392.0，m/z实测值是393.0[M+H]+。将对映异构体通过SFC(固定相：大赛璐chiralpak IB，20μm，1000gr，流动相：庚烷/i-PrOH(+1％i-PrNH2)，85:15)分离以得到81和82(25g，40％)；[α]D 22-40.96(c 0.415,DMF)。
3.3.4.90和91的合成
Figure BDA0003900175770000641
3-氯-2-(4-氟苯基)吡啶-4-甲腈83
Figure BDA0003900175770000642
将2,3-二氯吡啶-4-甲腈(1.33g，7.69mmol)、4-氟苯基硼酸(1.08g，7.69mmol)和K2CO3(2M于H2O中，7.69mL，15.4mmol)在DME(25mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.63g，0.77mmol)并将混合物再次用N2吹扫。将反应混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至rt并用
Figure BDA0003900175770000643
过滤并用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc和盐水稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从90:10至70:30)纯化以得到呈白色固体的83(1.43g，72％，90％纯)。
2-[3-氯-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]丙-2-胺84
Figure BDA0003900175770000651
将CH3MgBr(3M于Et2O中，5.53mL，16.6mmol)添加到83(1.43g，5.53mmol，90％纯)在甲苯(45mL)中的溶液中。搅拌5min后，添加Ti(Oi-Pr)4(1.65mL，5.59mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌2h并在rt下搅拌18h。将反应用Na2CO3(饱和，水性)淬灭。将混合物搅拌30min，用
Figure BDA0003900175770000652
过滤并用EtOAc洗涤。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至98:2)纯化以得到84(820mg，56％)。
N-{2-[3-氯-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]丙-2-基}甲烷磺酰胺85
Figure BDA0003900175770000653
在0℃下，向84(0.82g，310mmol)和Et3N(0.86mL，6.20mmol)在CH2Cl2(55mL)中的溶液中滴加甲烷磺酰氯(0.31mL，4.03mmol)(反应混合物的内部温度保持在0和3℃之间)。将反应混合物加温至rt并搅拌1h。将反应混合物用水和CH2Cl2稀释。分离各层并将有机相干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从90:10至40:60)纯化以得到85(895mg，84％)。
N-{2-[3-氯-2-(4-氟苯基)-1-氧代-1λ5-吡啶-4-基]丙-2-基}甲烷磺酰胺86
Figure BDA0003900175770000661
在0℃下，向85(13.00g，36.1mmol，95％纯)在CH2Cl2(250mL)中的溶液中分批添加m-CPBA(24.9g，108mmol，75％纯)。在室温下，将反应混合物搅拌2天。通过添加NaHCO3(饱和，水性)来淬灭反应。分离各层并且将水相用CH2Cl2萃取(4次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到86(18.5g，86％，60％纯)。
N-{2-[3,6-二氯-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]丙-2-基}甲烷磺酰胺87
Figure BDA0003900175770000662
在rt下，将甲烷磺酰氯(23.9mL，309mmol)添加到86(18.5g，30.9mmol，60％纯)在CH2Cl2(110mL)中的溶液中，然后加热至70℃持续1天。将反应混合物冷却至rt并倾倒入NaHCO3(饱和，水性)中。将混合物用EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至99:1)纯化以得到87(11.3g，68％，70％纯)。
N-{2-[3-氯-2-(4-氟苯基)-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基]丙-2-基} 甲烷磺酰胺88
Figure BDA0003900175770000671
在舒伦克(Schlenk)管中，将87(6.30g，11.7mmol，70％纯)、4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(4.85mL，23.4mmol)和Cs2CO3(11.5g，35.2mmol)在H2O(15mL)和DME(95mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.91g，2.34mmol)并将混合物再次用N2吹扫。将反应混合物在85℃下搅拌18h。将反应混合物冷却至rt并与另一级分(9.28mmol)合并。将混合物用
Figure BDA0003900175770000672
垫过滤并用EtOAc洗涤并将滤液用盐水稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，90:10)纯化以得到88(14g，定量，65％纯)。
{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-{2-[(甲烷磺酰基)氨基]丙-2-基}吡啶-2-基]-3,3, 3-三氟-2-羟基丙基}氨基甲酸叔丁酯89
Figure BDA0003900175770000673
将K2OsO4·2H2O(0.88g，2.38mmol)和N-boc-O-甲苯磺酰基羟基胺(5.47g，19.0mmol)添加到88(8.00g，11.9mmol，65％纯)在t-BuOH(120mL)和H2O(8mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌2天。将反应混合物与另一级分(7.44mmol)合并，并用水和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到89(21g，76％，40％纯)。
N-(2-{6-[(-)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基]-3-氯-2-(4-氟苯基)吡啶- 4-基}丙-2-基)甲烷磺酰胺90和N-(2-{6-[(+)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基]-3- 氯-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基}丙-2-基)甲烷磺酰胺91
Figure BDA0003900175770000681
将TFA(19.1mL，249mmol)添加到89(22.8g，16.0mmol，40％纯)在CH2Cl2(239mL)中的溶液中。在室温下，将反应混合物搅拌2天。将反应混合物倾倒入NaHCO3(饱和，水性)中。分离各层并且将水相用CH2Cl2萃取(3次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至95:5)纯化以得到对映异构体混合物(2.4g，32％)。将对映异构体通过SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250x30mm，流动相：72％CO2，28％i-PrOH(0.3％i-PrNH2))分离以给出90(936mg，14％)和91(990mg，14％)。将对映异构体独立地与甲苯共蒸发(3次)以给出90(920mg，13％)；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.81(d,J＝4.6Hz,6H),2.89(s,3H),3.09(d,J＝13.4Hz,1H),3.37(br d,J＝13.6Hz,1H),7.11-7.28(m,3H),7.32(t,J＝8.9Hz,2H),7.62-7.69(m,2H),7.76(s,1H),7.90(s,1H)；LC-MS(方法J)：Rt＝1.29min；C18H20ClF4N3O3S的计算质量是469.1，m/z实测值是470.5[M+H]+；
和91(980mg，14％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.81(d,J＝4.6Hz,6H),2.89(s,3H),3.09(d,J＝13.4Hz,1H),3.38(br d,J＝13.6Hz,1H),7.12-7.28(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.61-7.68(m,2H),7.76(s,1H),7.90(s,1H)；LC-MS(方法J)：Rt＝1.8min；C18H20ClF4N3O3S的计算质量是469.1，m/z实测值是470.5[M+H]+。
3.3.5.94和95的合成
Figure BDA0003900175770000691
2-[3-氟-2-(4-氟苯基)-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基]丙-2-醇92
Figure BDA0003900175770000692
反应在2个批次的1.36g中间体72上进行。在密封管中，将72(1.36g，4.79mmol)、4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(1.50mL，7.19mmol)和Cs2CO3(4.70mg，14.4mmol)在H2O(2mL)和DME(11mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(786mg，963μmol)并将混合物再次用N2吹扫。将反应混合物在输出功率范围在0至400W的微波中在120℃下加热1h。将两个批次合并。将反应混合物用EtOAc和水稀释并将各层分离。将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从1:0至7:3)纯化以给出呈黄色油状物的92(2.15g，65％)。
{3,3,3-三氟-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟基丙 基}氨基甲酸叔丁酯93
Figure BDA0003900175770000701
将K2OsO4·2H2O(8.94g，24.3mmol)和N-boc-O-甲苯磺酰基羟基胺(76.7g，267mmol)添加到92(41.6g，121mmol)在t-BuOH(1.37L)和H2O(88mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌16h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用NaHCO3(饱和，水性)洗涤，并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从95:5至7:3)纯化以给出呈浅黄色固体的93(41.7g，72％)。
(+)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2- 基]丙-2-醇94和(-)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡 啶-2-基]丙-2-醇95
Figure BDA0003900175770000702
将TFA(400mL)添加到93(41.7g，87.5mmol)在CH2Cl2(650mL)中的溶液中并将反应混合物在rt下搅拌1h。在减压下去除溶剂。将残余物用EtOAc稀释并倾倒入NaHCO3(饱和，水性)中。分离各层并将水层用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/(CH3OH/水性NH3，95:5)，梯度从98:2至95:5)纯化以得到呈白色固体的对映异构体混合物(22.9g)。将对映异构体通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK IC 5μm 250x30mm，流动相：84％ CO2，16％i-PrOH(0.3％i-PrNH2))分离以给出均呈白色固体的94(11.05g)和95(11.09g)。将中间体94和95单独通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/(7M NH3于CH3OH中，95:5)，梯度从100:0至95:5)再纯化以给出94(9.79g，30％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.03(d,J＝5.6Hz,1H),7.94(dd,J＝7.6,5.6Hz,2H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),6.70(br s,1H),5.66(br s,1H),3.47(d,J＝13.1Hz,1H),3.13(d,J＝13.6Hz,1H),1.55(s,3H)1.54(s,3H),1.25-1.49(m,2H)；LC-MS(方法J)：Rt＝1.35min；C17H17F5N2O2的计算质量是376.1，m/z实测值是377.3[M+H]+；
和95(10.3g，31％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.03(d,J＝5.6Hz,1H),7.94(dd,J＝7.1,6.1Hz,2H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),6.71(br s,1H),5.66(br s,1H),3.47(brd,J＝13.1Hz,1H),3.13(d,J＝13.6Hz,1H),1.55(s,3H),1.54(s,3H),1.25-1.50(m,2H)；LC-MS(方法K)：Rt＝1.27min；C17H17F5N2O2的计算质量是376.1，m/z实测值是377.2[M+H]+，呈白色固体。
3.3.6.99的合成
Figure BDA0003900175770000721
N-{2-[6-氯-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]丙-2-基}乙酰胺96
Figure BDA0003900175770000722
向72(2.00g，6.27mmol，89％纯)在CH3CN(66mL)中的混合物中缓慢添加BF3·OEt2(2.45mL，19.4mmol)，同时保持内部温度在20℃。将反应混合物在80℃下搅拌整个周末。将反应混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3(饱和，水性，两次)洗涤。将合并的水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从95:5至50:50)纯化以得到呈灰白色固体的96(949mg，47％)。
N-{2-[3-氟-2-(4-氟苯基)-6-(3,3,3-三氟丙-4-基]丙-2-基}乙酰胺97
Figure BDA0003900175770000731
在密封管管中，将96(949mg，2.92mmol，)、4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(1.2mL，5.84mmol)和Cs2CO3(2.86g，8.77mmol)在水(1.2mL)和DME(31mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(477mg，584μmol)并将混合物再次用N2吹扫。将反应混合物在90℃下搅拌20h。添加额外量的Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(239mg，292μmol)、4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(606μL，2.92mmol)和Cs2CO3(952mg，2.92mmol)。将混合物用N2吹扫并将反应混合物在90℃下再搅拌20h。将反应混合物冷却至rt并用EtOAc和水稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物与另一级分(1.59mmol)合并。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/(EtOAc/CH3OH，9:1)，梯度从70:30至50:50)纯化以得到97(1.67g，45％)。
{2-[4-(2-乙酰氨基丙-2-基)-5-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-3,3,3-三氟-2-羟 基丙基}氨基甲酸叔丁酯98
Figure BDA0003900175770000732
将K2OsO4·2H2O(320mg，0.87mmol)、然后是N-boc-O-甲苯磺酰基羟基胺(1.62g，5.65mmol)添加到97(1.67g，4.35mmol)在t-BuOH(47mL)和水(3mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌18h。添加NaHCO3(10％水性)和EtOAc。将水层分离并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至98:2)纯化以得到呈浅棕色固体的98(1.10g，49％)。
N-(2-{6-(3-氨基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基} 丙-2-基)乙酰胺99
Figure BDA0003900175770000741
将TFA(1.3mL，17.0mmol)添加到98(1.10g，2.13mmol)在CH2Cl2(21mL)中的溶液中并将反应混合物在rt下搅拌过夜。小心地添加NaHCO3(10％，水性)直至pH为7-8。分离各层并将有机相干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物与另一级分(77.3μmol)合并。将混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/(7M NH3于CH3OH中，9:1)，梯度从100:0至95:5)纯化以得到呈浅棕色固体的对映异构体混合物99(675mg，74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,23℃)δppm 1.31-1.57(m,1H),1.65(s,6H),1.83(s,3H),3.13(d,J＝13.4Hz,1H),3.17(s,1H),3.43(br d,J＝13.4Hz,1H),6.10-7.19(m,1H),7.32-7.41(m,2H),7.65(d,J＝5.7Hz,1H),7.92(dd,J＝7.5,5.7Hz,2H),8.38(s,1H)；LC-MS(方法J)：Rt＝1.28min；C19H20F5N3O2的计算质量是417.1，m/z实测值是418.4[M+H]+。
3.3.7.107和108的合成
Figure BDA0003900175770000751
2-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)丙-2-胺100
Figure BDA0003900175770000752
将CH3MgBr(3M于Et2O中，64mL，192mmol)添加到2-氯-3-氟吡啶-4-甲腈(10.0g，63.9mmol)在甲苯(500mL)中的溶液中。将混合物搅拌5min并添加Ti(Oi-Pr)4(19.1mL，64.5mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌50min。将反应混合物冷却至rt并将反应用Na2CO3(饱和，水性)淬灭。将混合物搅拌过夜，过滤并将滤饼用EtOAc洗涤。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到粗制100(11.9g)，将其原样用于下一步骤。
N-[2-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)丙-2-基]甲烷磺酰胺101
Figure BDA0003900175770000761
向在0℃下的粗制100(11.9g)和Et3N(17.6mL，126mmol)在CH2Cl2(1L)中的混合物中滴加甲烷磺酰氯(6.4mL，82.1mmol)(在添加过程中，内部温度保持在0℃以下)。将反应混合物搅拌1h并将反应用水(200mL)淬灭。分离各层并萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至96:4)纯化以得到101(13.7g，80％，经2步)。
N-{2-[3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]丙-2-基}甲烷磺酰胺102
Figure BDA0003900175770000762
将101(13.7g，51.4mmol)、4-氟苯基硼酸(10.8g，77.1mmol)和K2CO3(2M于H2O中，51.4mL，103mmol)在DME(171mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd(PPh3)4(5.94g，5.14mmol)，并将混合物再次用N2吹扫。将反应混合物在90℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至rt并用CH2Cl2和水稀释。分离各层并用CH2Cl2萃取水相。将有机相干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物经由二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从90:10至50:50)纯化以得到102(15.8g，92％)。
3-氟-2-(4-氟苯基)-4-(2-(甲基亚磺酰氨基)丙-2-基)吡啶1-氧化物103
Figure BDA0003900175770000771
向在0℃下的102(15.8g，47.4mmol)在无水CH2Cl2(591mL)中的溶液中添加m-CPBA(16.4g，71.2mmol，75％纯)。将反应混合物在rt下搅拌16h。将混合物依次用Na2S2O3(饱和，水性)和NaHCO3(饱和，水性，两次)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到103(14.3g，70％，79％纯)。
N-{2-[6-氯-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]丙-2-基}甲烷磺酰胺104
Figure BDA0003900175770000772
向103(14.3g，33mmol，79％纯)在CH3CN(102mL)中的溶液中缓慢添加POCl3(12.3mL，132mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至rt并添加额外量的POCl3(6.1mL，66mmol)。将反应混合物在80℃下再搅拌2.5h。将反应混合物冷却至rt并倾倒入冰浴中(滴加)。将混合物搅拌10min，用EtOAc稀释并用NaOH粉末碱化直至pH为7。分离各层并萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到粗制104(13.9g，75％纯)。
N-{2-[3-氟-2-(4-氟苯基)-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基]丙-2-基} 甲烷磺酰胺105
Figure BDA0003900175770000781
将104(12.9g，26.8mmol，75％纯)、4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(8.35mL，40.3mmol)和Cs2CO3(26.2g，80.5mmol)在水(11.1mL)和DME(61.3mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(4.38g，5.37mmol)并将混合物再次用N2吹扫。将反应混合物在100℃下搅拌3.2h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物与另一级分(2.08mmol)合并并通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至90:10)纯化以得到呈灰白色固体的105(6.90g，57％)。
{3,3,3-三氟-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-{2-[(甲烷磺酰基)氨基]-丙-2-基}吡 啶-2-基]-2-羟基丙基}氨基甲酸叔丁酯106
Figure BDA0003900175770000782
将K2OsO4·2H2O(1.21g，3.28mmol)和N-boc-O-甲苯磺酰基羟基胺(5.19g，18.1mmol)依次添加到105(6.90g，16.4mmol)在t-BuOH(186mL)和水(11.9mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌20h。添加额外量的K2OsO4·2H2O(1.21g，3.28mmol)并将反应混合物在rt下再搅拌1.5天。再次添加额外量的K2OsO4·2H2O(1.21g，3.28mmol)并将反应混合物在rt下再搅拌一天。将反应混合物用CH2Cl2稀释，并添加NaHCO3(饱和，水性)。分离各层并将有机相干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到粗制106。
N-(2-{6-[(-)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基]-3-氟-2-(4-氟-苯基)吡啶- 4-基}丙-2-基)甲烷磺酰胺107和N-(2-{6-[(+)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基]-3- 氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基}丙-2-基)甲烷-磺酰胺108
Figure BDA0003900175770000791
将TFA(74.5mL，974mmol)添加到粗制106在CH2Cl2(121mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌1.5h。将反应混合物用CH2Cl2稀释并倾倒入NaHCO3(饱和，水性)中。添加NaHCO3粉末直至pH为7。分离各层并用CH2Cl2萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2C2/CH3OH，梯度从100:0至96:4)纯化以得到对映异构体混合物(2.89g)。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/(EtOAc/CH3OH，9:1)，梯度从50:50至20:80)纯化第二次以得到外消旋混合物(1.90g)。将对映异构体通过SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x30mm，流动相：90％CO2，10％CH3OH(1.5％i-PrNH2))分离以得到107(814mg，11％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 1.25-1.59(m,2H),1.74(s,6H),2.90(s,3H),3.14(d,J＝13.6Hz,1H),3.42(d,J＝13.6Hz,1H),7.34-7.40(m,2H),7.76-7.84(m,1H),7.87(d,J＝5.4Hz,1H),7.95(dd,J＝7.9,5.7Hz,2H)；LC-MS(方法K)：Rt＝1.19min；C18H20F5N3O3S的计算质量是453.1，m/z实测值是454.3[M+H]+；和108(1.0g，13％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.74(br s,6H),2.88(d,J＝16.0Hz,3H),2.99-3.18(m,2H),3.45-3.76(m,3H),7.31-7.43(m,2H),7.84-8.00(m,3H)；LC-MS(方法K)：Rt＝1.19min；C18H20F5N3O3S的计算质量是453.1，m/z实测值是454.3[M+H]+。
3.3.8.114的合成
Figure BDA0003900175770000801
6-溴-2-氯-3-氟吡啶109
Figure BDA0003900175770000802
在-10℃下，将亚硝酸叔丁酯(3.4mL，29.0mmol)滴加到6-溴-2-氯吡啶-3-胺(5.00g，24.1mmol)、(二乙基氧代)三氟硼酸盐(4.5mL，36.5mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(30mL)的混合物中。将反应混合物在-10℃下搅拌1h。将悬浮液过滤，并将滤饼用己烷(3x10mL)洗涤并在减压下干燥以得到中间体6-溴-2-氯吡啶-3-四氟硼酸重氮盐(6.3g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。将后者在85℃下加热30min并在130℃下加热4h。将混合物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，100:0至0:100)纯化以得到呈粉红色固体的109(2.53g，58％)。
2-(6-溴-2-氯-3-氟吡啶-4-基)丙-2-醇110
Figure BDA0003900175770000803
在-78℃下，将109(16.0g，76.0mmol)在THF(50mL)中的溶液添加到LDA(2M于THF中，57.6mL，115mmol)和THF(50mL)的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。在-78℃下，滴加丙-2-酮(24.0mL，322mmol)并将反应混合物搅拌3h。将反应用NH4Cl(饱和，水性，30mL)淬灭。将混合物与另一级分(71.3mmol)合并并将水相用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，100:0至50:50)纯化。第二次纯化通过HPLC(PREPL-X Phenomenexluna C18 250x50x10μm柱，流动相：35至60％(v/v)CH3CN/H2O含有0.225％ FA)进行以得到110(25g，63％)。
2-[2-氯-3-氟-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基]丙-2-醇111
Figure BDA0003900175770000811
将110(24.0g，89.4mmol)、4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(19.9g，89.6mmol)和Cs2CO3(88.8g，272mmol)添加到1,4-二噁烷(120mL)和H2O(24mL)的溶液中。将混合物用Ar吹扫5min并添加Pd(dppf)Cl2(6.72g，9.18mmol)。将混合物用Ar再吹扫5min并将反应混合物在70℃下搅拌1h。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从1:0至4:1)纯化以得到呈黄色油状物的111(29.5g，68％，58％纯)。
{2-[6-氯-5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三氟-2-羟基丙基}氨基 甲酸叔丁酯112
Figure BDA0003900175770000821
将K2OsO4·2H2O(4.1g，11.1mmol)添加到111(27.0g，55.5mmol，58％纯)和N-boc-O-甲苯磺酰基羟基胺(17.6g，61.3mmol)在t-BuOH(100mL)和H2O(15mL)中的混合物。将反应混合物在rt下搅拌16h。将混合物在减压下浓缩至干燥。将残余物倾倒入水(50mL)中并将水相用CH2Cl2(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从1:0至5:1)纯化以得到呈黄色油状物的112(15g，44％，68％纯)。
(-)-3-氨基-2-[6-氯-5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇 113
Figure BDA0003900175770000822
将4M HCl(85.0mL，340mmol)滴加到112(14.0g，33.6mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌16h。将混合物用NaOH(5M，水性)碱化至pH 8，并倾倒入水(50mL)中。分离各层并且将水相用CH2Cl2(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤并干燥(Na2SO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩至干燥以得到呈白色固体的对映异构体混合物(10.17g，92％，96％纯)。将对映异构体通过SFC(固定相：大赛璐Chiralpak OD H，流动相：庚烷/i-PrOH，梯度85:15)分离以得到113。
(-)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-[5-氟-6-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡 啶-2-基]丙-2-醇114
Figure BDA0003900175770000831
在小瓶中添加在1,4-二噁烷(18mL)和水(2mL)中的113(0.50g，1.58mmol)、3-甲基-4-氟苯基硼酸(486mg，3.16mmol)和Cs2CO3(1.24mg，3.79mmol)。将小瓶密封、脱气并用N2吹扫，同时剧烈搅拌。添加Pd(dppf)Cl2(57.8mg，78.9μmol)。将小瓶密封并在90℃下搅拌5h。将混合物冷却至rt并在减压下浓缩。将粗混合物在CH2Cl2和NaHCO3(饱和，水性)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/7M NH3于CH3OH中，梯度从100:0至90:10)纯化。将无水DMF(6mL)添加到残余物中以得到114(708mg，86％，75％纯)在DMF中的溶液(118mg/mL)。LC-MS(方法G)：Rt＝1.98min；C18H19F5N2O2的计算质量是390.1，m/z实测值是391.1[M+H]+。
3.3.9.116和117的合成
Figure BDA0003900175770000832
{2-[6-(3,4-二氟苯基)-5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三氟-2-羟 基丙基}氨基甲酸叔丁酯115
Figure BDA0003900175770000841
将112(300mg，0.72mmol)、(3,4-二氟苯基)硼酸(120mg，0.76mmol)、K3PO4(300mg，1.41mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物用Ar吹扫5min。添加Pd(dtbpf)Cl2(20.0mg，30.7μmol)并将混合物用Ar再吹扫5min。将反应混合物在110℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至rt并用水(20mL)淬灭。分离各层并将水相用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，12:1)纯化以得到呈黄色油状物的115(250mg，67％，95％纯)。
(+)-3-氨基-2-[6-(3,4-二氟苯基)-5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-1,1, 1-三氟丙-2-醇116和(-)-3-氨基-2-[6-(3,4-二氟苯基)-5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶- 2-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇117
Figure BDA0003900175770000842
将115(250mg，506μmol)在HCl(4M于1,4-二噁烷中，5mL)中的混合物在rt下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解于H2O(10mL)并将溶液用固体NaHCO3碱化至pH 8。将水相用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩至干燥。将残余物悬浮在水(20mL)中。将混合物冷冻并冻干至干燥以得到呈白色固体的对映异构体混合物(170mg，82％)。将对映异构体(700mg)经由SFC(Chiralpak Diacel AD 20x250mm，流动相：CO2，i-PrOH+0.4％i-PrNH2)分离以得到116(346mg，49％)；LC-MS(方法C)：Rt＝1.88min；C17H16F6N2O2的计算质量是394.1，m/z实测值是395.1[M+H]+；[α]D 20+47.79(c 0.272,DMF)和117(354mg，51％)；LC-MS(方法C)：Rt＝1.88min；C17H16F6N2O2的计算质量是394.1，m/z实测值是395.1[M+H]+；[α]D 20-62.65(c0.212,DMF)。
3.3.10.127和128的合成
Figure BDA0003900175770000851
3,5-二氟吡啶-4-甲酸乙酯118
Figure BDA0003900175770000861
在舒伦克烧瓶中，将3,5-二氟异烟酸(25.0g，157mmol)、碘乙烷(15.0mL，185mmol)和K2CO3(23.6g，171mmol)在DMF(250mL)中的混合物在50℃下搅拌20h。将反应混合物用Et2O和水稀释。分离各层并将水相用Et2O萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤(3次)并干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的118(26g，57％，64％纯)。
4-(乙氧基羰基)-3,5-二氟-1-氧代-1λ5-吡啶-2-基鎓119
Figure BDA0003900175770000862
在舒伦克烧瓶中，向118(12.0g，41.0mmol，64％纯)在DCE(410mL)中的溶液中添加m-CPBA(37.8g，164mol，75％纯)。将反应混合物在80℃下搅拌48h。将反应用NaOH(1N)淬灭。分离各层，并将有机相依次用NH4Cl(饱和，水性)、Na2S2O3(10％，水性)、水和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色残余物的119(7.63g，92％)。
2-氯-3,5-二氟吡啶-4-甲酸乙酯120
Figure BDA0003900175770000863
在密封管中，将119(8.41g，41.4mmol)在POCl3(193mL)中的溶液在80℃下搅拌20h。将反应混合物在减压下浓缩。将棕色残余物吸收在水和EtOAc中。将混合物用K2CO3粉末碱化并用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的120(6.57g，72％)。
3,5-二氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-甲酸乙酯121
Figure BDA0003900175770000871
在密封管中，将120(5.94g，28.8mmol)、4-氟苯基硼酸(5.63g，40.2mmol)和K2CO3(26.8mL)在DME(53.6mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.19g，2.68mmol)并将混合物再次用N2吹扫。将反应混合物在80℃下搅拌4h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩，然后通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从49:1至4:1)纯化以给出呈无色油状物的121(5.59g，64％，86％纯)。
4-(乙氧基羰基)-3,5-二氟-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物122
Figure BDA0003900175770000872
向121(6.87g，21.0mmol，86％纯)在DCE(212mL)中的溶液中添加m-CPBA(19.3g，84.0mmol，75％纯)。将反应混合物在80℃下搅拌20h。将反应用NaOH(1N，水性)淬灭。将有机层依次用NH4Cl(饱和，水性)、Na2S2O3(10％，水性)、水和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以给出122(7.03g)，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
2-氯-3,5-二氟-6-(4-氟苯基)吡啶-4-甲酸乙酯123
Figure BDA0003900175770000881
在密封管中，将122在POCl3(143mL)中的溶液在80℃下搅拌48h。将反应混合物在减压下浓缩。将棕色残余物在水和EtOAc中重构并将混合物用K2CO3粉末碱化。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到呈棕色油状物的123(6.97g)。将该产物不经进一步纯化而用于下一步骤。
2-[2-氯-3,5-二氟-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基]丙-2-醇124
Figure BDA0003900175770000882
在0℃下，将CH3MgBr(3M于Et2O中，18.4mL，55.2mmol)滴加到123在无水2-MeTHF(135mL)中的溶液中。在添加过程中，内部温度保持在0℃附近。将反应混合物在该温度下搅拌5h。将反应混合物用EtOAc和NH4Cl(10％，水性)稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从95:5至7:3)纯化以得到呈黄色油状物的124(4.54g，68％，经3步)，将其静置结晶。
2-[3,5-二氟-2-(4-氟苯基)-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基]丙-2-醇 125
Figure BDA0003900175770000891
在密封管中，将124(4.53g，15.0mmol)、4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(4.67mL，22.5mmol)和Cs2CO3(14.7g，45.2mmol)在H2O(6.3mL)和DME(34.5mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.68g，4.51mmol)并将混合物再次用N2吹扫。将反应混合物在120℃下搅拌5h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将各层分离并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机层用NaHCO3(饱和，水性)和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从1:0至7:3)纯化以得到125(4.03g，74％)。
{2-[3,5-二氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三氟-2-羟 基丙基}氨基甲酸叔丁酯126
Figure BDA0003900175770000892
将K2OsO4·2H2O(1.82g，4.94mmol)、然后是N-boc-O-甲苯磺酰基羟基胺(15.6g，54.3mmol)添加到125(10.5g，24.7mmol，85％纯)在t-BuOH(280mL)和H2O(18mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌20h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机萃取物用NaHCO3(饱和，水性)洗涤，并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从90:10至80:20)纯化以得到126的两个级分：级分A(10.4g，42％，49％纯)和级分B(5.8g，44％，92％纯)。
(-)-3-氨基-2-[3,5-二氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-1,1, 1-三氟丙-2-醇127和(+)-3-氨基-2-[3,5-二氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶- 2-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇128
Figure BDA0003900175770000901
将TFA(12mL，157mmol)添加到126(10.4g，10.3mmol，49％纯)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中并将反应混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物用CH2Cl2稀释并倾倒入NaHCO3(饱和，水性)中。分离各层并用CH2Cl2萃取水相(两次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物与另一级分(13.8mmol)合并并通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至92:8)纯化。将对映异构体通过SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250x30mm，流动相：85％CO2，15％ CH3OH(0.3％i-PrNH2))分离以给出127(3.64g，38％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.35-1.79(m,2H),1.65(s,6H),3.12(d,J＝13.4Hz,1H),3.56(br d,J＝13.4Hz,1H),5.65(s,1H),6.21-6.89(m,1H),7.37(t,J＝8.9Hz,2H),7.93(br dd,J＝7.2,5.6Hz,2H)；LC-MS(方法K)：Rt＝1.24min；C17H16F6N2O2的计算质量是394.1，m/z实测值是395.2[M+H]+；和128(4.35g，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.75(m,2H),1.65(s,6H),3.12(br d,J＝13.6Hz,1H),3.56(br d,J＝13.7Hz,1H),5.66(s,1H),6.19-6.90(m,1H),7.37(t,J＝8.9Hz,2H),7.93(br dd,J＝7.2,5.7Hz,2H)；LC-MS(方法K)：Rt＝1.24min；C17H16F6N2O2的计算质量是394.1，m/z实测值是395.2[M+H]+。
3.3.11.140和141的合成
Figure BDA0003900175770000911
2-(3,5-二氟吡啶-4-基)丙-2-胺129
Figure BDA0003900175770000912
将CH3MgI(3M于2-甲基THF中，220mL，661mmol)添加到3,5-二氟吡啶-4-甲腈(32.5g，220mmol，95％纯)在甲苯(1L)中的溶液中。将反应混合物搅拌30min并添加Ti(Oi-Pr)4(65.9mL，223mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌60min。将反应混合物冷却至rt并将反应用Na2CO3(饱和，水性)淬灭。将混合物与另一级分(143mmol)合并，用
Figure BDA0003900175770000913
过滤并用EtOAc洗涤。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水和水(9:1)的溶液洗涤并在减压下浓缩至干燥。将粗制129原样用于下一步骤。
[2-(3,5-二氟吡啶-4-基)丙-2-基]氨基甲酸苄酯130
Figure BDA0003900175770000921
向在0℃下的粗制129和Et3N(66.2mL，476mmol)在CH2Cl2(820mL)中的溶液中滴加氯甲酸苄酯(44mL，310mmol)(在添加过程中，反应混合物的内部温度保持在0℃以下)。将反应混合物在rt下搅拌1h。将反应用水淬灭。分离各层并用CH2Cl2萃取水相(两次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从90:10至70:30)纯化以得到130(7.8g，9％，经2步，80％纯)。
4-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)丙-2-基)-3,5-二氟吡啶1-氧化物131
Figure BDA0003900175770000922
将130(2.00g，5.22mmol，80％纯)和过氧化脲(1.03g，11.0mmol)在CH3CN(30mL)中的混合物在0℃下冷却。缓慢添加三氟乙酸酐(1.45mL，10.5mmol)并将反应混合物在rt下搅拌2h。添加Na2S2O3(10％，水性)并将混合物搅拌15min。将水相用CH2Cl2萃取(两次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到粗制131。
[2-(2-氯-3,5-二氟吡啶-4-基)丙-2-基]氨基甲酸苄酯132
Figure BDA0003900175770000931
在rt下，将甲烷磺酰氯(0.67mL，8.69mmol)添加到粗制131(500mg，0.87mmol，56％纯)在DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌2h。将反应混合物倾倒入NaHCO3(饱和，水性)中并用EtOAc稀释。将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至99:1)纯化以得到132(270mg，78％)。
{2-[3,5-二氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]丙-2-基}氨基甲酸苄酯133
Figure BDA0003900175770000932
在舒伦克反应器中，将132(4.60g，13.5mmol)、4-氟苯基硼酸(2.83g，20.2mmol)和K2CO3(2M于H2O中，13.5mL，27mmol)在DME(100mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.21g，2.70mmol)并将混合物再次用N2吹扫。将反应混合物在65℃下搅拌2h。将反应混合物用
Figure BDA0003900175770000933
过滤并用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc和盐水稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从90:10至80:20)纯化以得到133(5.34g，79％，80％纯)。
4-(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)丙-2-基)-3,5-二氟-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物 134
Figure BDA0003900175770000941
将133(4.30g，8.59mmol，80％纯)和过氧化脲(1.70g，18.0mmol)在CH3CN(35mL)中的混合物在0℃下冷却。缓慢添加三氟乙酸酐(2.39mL，17.2mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃并添加额外量的三氟乙酸酐(1.19mL，8.59mmol)。将反应混合物在rt下搅拌另外2h。添加Na2S2O3的10％水溶液并将混合物搅拌15min。分离各层并将水相用CH2Cl2萃取(6次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到粗制134。
{2-[2-氯-3,5-二氟-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基]丙-2-基}氨基甲酸苄酯135
Figure BDA0003900175770000942
在rt下，将甲烷磺酰氯(6.40mL，82.6mmol)添加到粗制134(5.55g，8.26mmol，62％纯)在DMF(55mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃下搅拌2h，然后倾倒入NaHCO3(饱和，水性)中并用EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(3次)并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物与另一级分(1.49mmol)合并并通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从95:5至90:10)纯化以得到呈白色固体的135(5.00g，72％纯)。
{2-[3,5-二氟-2-(4-氟苯基)-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基]丙-2- 基}氨基甲酸苄酯136
Figure BDA0003900175770000951
在舒伦克管中，将135(1.00g，1.66mmol，72％纯)、4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(0.69mL，3.31mmol)和Cs2CO3(1.63g，4.99mmol)在水(1.5mL)和DME(10mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(135mg，0.17mmol)并将混合物再次用N2吹扫。将反应混合物在80℃搅拌2天。将反应混合物用EtOAc和水稀释并用
Figure BDA0003900175770000952
过滤。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物部分通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从95:5至85:15)纯化以得到136的两个级分：级分A(440mg，28％，53％纯)和级分B(630mg，55％，71％纯)。
{2-[2-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基}-3,5-二氟-6- (4-氟苯基)吡啶-4-基]丙-2-基}氨基甲酸苄酯137
Figure BDA0003900175770000953
将K2OsO4·2H2O(66.7mg，0.18mmol)和N-boc-O-甲苯磺酰基羟基胺(572mg，1.99mmol)依次添加到136(630mg，905μmol，71％纯)在t-BuOH(10mL)和水(0.66mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌20h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机萃取物用NaHCO3(饱和，水性)洗涤，并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从90:10至80:20)纯化以得到137的两个级分：级分A(420mg，35％，47％纯)和级分B(50mg，7％，80％纯)。
{2-[4-(2-氨基丙-2-基)-3,5-二氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-3,3,3-三氟-2-羟 基丙基}氨基甲酸叔丁酯138
Figure BDA0003900175770000961
将137(420mg，315μmol；47％纯)在EtOH(10mL)中的溶液在N2气氛下搅拌。添加10％ Pd/C(66.9mg)并将反应混合物在rt下在5巴H2下搅拌3h。将反应混合物用
Figure BDA0003900175770000962
过滤并用EtOH洗涤。将滤液减压浓缩至干。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至98:2)纯化以得到138(103mg，66％)。
{2-[4-(2-乙酰氨基丙-2-基)-3,5-二氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-3,3,3-三氟- 2-羟基丙基}氨基甲酸叔丁酯139
Figure BDA0003900175770000963
在0℃下，将乙酰氯(238μL，3.34mmol)添加到138(1.10g，2.23mmol)和DMAP(545mg，4.46mmol)在CH2Cl2(15mL)中的混合物中。将反应混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物用水和CH2Cl2稀释。分离各层并将有机相干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从90:10至60:40)纯化以得到139(1.17g，93％)。
N-(2-{2-[(-)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基]-3,5-二氟-6-(4-氟苯基)吡 啶-4-基}丙-2-基)乙酰胺140和N-(2-{2-[(+)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基]-3,5- 二氟-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基}丙-2-基)乙酰胺141
Figure BDA0003900175770000971
将TFA(794μL，10.4mmol)添加到139(1.17g，2.08mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中并将反应混合物在rt下搅拌18h。添加额外量的TFA(794μL，10.4mmol)并将反应混合物在rt下再搅拌3h。将反应混合物倾倒入NaHCO3(饱和，水性)中。分离各层并且将水相用CH2Cl2萃取(3次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将对映异构体通过SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm 250x30mm，流动相：85％ CO2，15％i-PrOH(0.3％i-PrNH2))分离以给出140(378mg，41％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.65(brdd,J＝8.8,2.6Hz,1H),1.71(br s,6H),1.78(s,3H),3.11(d,J＝13.7Hz,1H),3.52(br d,J＝13.8Hz,1H),6.01-7.02(m,1H),7.33-7.43(m,2H),7.91(br dd,J＝7.2,5.6Hz,2H),8.57(s,1H)；和141，将其经由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250x30mm，流动相：87％CO2，13％i-PrOH(0.3％i-PrNH2))再纯化以给出141(359mg，40％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.59-1.67(m,1H),1.71(br s,6H),1.78(s,3H),3.11(d,J＝13.6Hz,1H),3.52(brd,J＝13.6Hz,1H),6.20-6.91(m,1H),7.33-7.41(m,2H),7.88-7.95(m,2H),8.57(s,1H)。
3.3.12.143和144的合成
Figure BDA0003900175770000981
{2-[3,5-二氟-6-(4-氟苯基)-4-{2-[(甲烷磺酰基)氨基]丙-2-基}吡啶-2-基]- 3,3,3-三氟-2-羟基丙基}氨基甲酸叔丁酯142
Figure BDA0003900175770000982
向在0℃下的138(1.10g，2.19mmol)在CH2Cl2(22mL)中的溶液中滴加甲烷磺酰氯(187μl，2.40mmol)(在添加过程中，反应混合物的内部温度保持在0和3℃之间)。添加Et3N(304μL，2.19mmol)并将反应混合物在rt下搅拌18h。添加额外量的甲烷磺酰氯(102μL，1.31mmol)和Et3N(182μL，1.31mmol)并将反应混合物在rt下再搅拌2h。添加甲烷磺酰氯(84.8μL，1.09mmol)和Et3N(182μL，1.31mmol)。将反应混合物搅拌2h并添加额外量的甲烷磺酰氯(50.9μL，0.66mmol)和Et3N(152μL，1.09mmol)。将反应混合物搅拌另外2h并将反应用NaHCO3(饱和，水性)淬灭。将混合物用CH2Cl2稀释。分离各层并用CH2Cl2萃取水相(两次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从90:10至60:40)纯化以得到142(1.26g，90％，89％纯)。
N-(2-{2-[(-)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基]-3,5-二氟-6-(4-氟苯基)吡 啶-4-基}丙-2-基)甲烷磺酰胺和143N-(2-{2-[(+)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基]- 3,5-二氟-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基}丙-2-基)甲烷磺酰胺144
Figure BDA0003900175770000991
将TFA(2.23mL，29.2mmol)添加到142(1.25g，1.95mmol)在CH2Cl2(34mL)中的溶液中并将反应混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物倾倒入NaHCO3(饱和，水性)中。分离各层并且将水相用CH2Cl2萃取(3次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将对映异构体通过SFC(固定相：Chiralpak IG 5μm 250x20mm，流动相：90％ CO2，10％CH3OH(0.3％i-PrNH2))分离以给出143(394mg，43％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.81(br d,J＝7.7Hz,6H),2.79-2.86(m,1H),2.87(s,3H),3.12(br d,J＝13.6Hz,1H),3.54(br d,J＝13.9Hz,1H),6.20-6.99(m,1H),7.35-7.43(m,2H),7.82-8.14(m,3H)；和144(397mg，43％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.81(br d,J＝7.7Hz,6H),2.79-2.86(m,1H),2.87(s,3H),3.12(br d,J＝13.7Hz,1H),3.54(br d,J＝13.7Hz,1H),6.27-6.86(m,1H),7.33-7.44(m,2H),7.81-8.15(m,3H)。
3.3.13.148的合成
Figure BDA0003900175770001001
2-[2-氯-5-氟-6-(4-氟苯基)-3-甲基吡啶-4-基]丙-2-醇145
Figure BDA0003900175770001002
向在0℃下的123(5.05g，16.0mmol)在2-甲基THF(30mL)中的溶液中添加CH3MgBr(1M于THF中，160mL，160mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌12h，冷却至rt并用NH4Cl(水性)淬灭。分离各层并将水相用EtOAc(3x150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至85:15)纯化以得到呈白色固体的145(2.2g，47％)。
2-[2-(1-环丙基乙烯基)-5-氟-6-(4-氟苯基)-3-甲基吡啶-4-基]丙-2-醇146
Figure BDA0003900175770001003
在舒伦克管中，将145(2.00g，6.72mmol)、2-(1-环丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.56g，8.06mmol)和Cs2CO3(6.57g，20.2mmol)在H2O(7.11mL)和DME(35.5mL)中的混合物用N2吹扫。添加PdCl2(dppf)(246mg，0.34mmol)并将混合物再次用N2吹扫。将反应混合物在80℃搅拌16h。将混合物用EtOAc和水稀释并分离各层。将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从100:0至75:25)纯化以得到146(1.0g，45％)。
{2-环丙基-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基吡啶-2-基]-2- 羟基乙基}氨基甲酸叔丁酯147
Figure BDA0003900175770001011
向146(1.00g，3.04mmol)和N-boc-O-甲苯磺酰基羟基胺(1.31g，4.55mmol)在t-BuOH(30mL)、CH3CN(10mL)和H2O(5.34mL)中的溶液中添加K2OsO4·2H2O(224mg，0.61mmol)。将反应混合物在rt下搅拌18h。在减压下去除溶剂并将残余级分溶解于EtOAc并用NaHCO3(饱和，水性)和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从100:0至50:50)纯化以得到147(700mg，50％)。
2-[2-(2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基)-5-氟-6-(4-氟苯基)-3-甲基吡啶-4-基] 丙-2-醇148
Figure BDA0003900175770001012
在rt下，将147(400mg，0.87mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液用TFA(2mL，26.mmol)处理。将该反应混合物搅拌4h，并且然后将溶剂在减压下去除。将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO3(饱和，水性)和水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到148(310mg，99％)，将其原样用于下一步骤。LC-MS(方法B)：Rt＝0.90min；C20H24F2N2O2的计算质量是362.2，m/z实测值是363.3[M+H]+。
3.3.14.157和158的合成
Figure BDA0003900175770001021
3-氯-5-氟-2-(4-氟苯基)吡啶149
Figure BDA0003900175770001031
将2,3-二氯-5-氟吡啶(20.0g，120mmol)、4-氟苯基硼酸(17.7g，127mmol)和K2CO3(2M于H2O中，120mL)在DME(400mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(6.89g，8.44mmol)，并将混合物再次用N2吹扫。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至rt并通过填充的
Figure BDA0003900175770001032
过滤。将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc和盐水稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从95:5至80:20)纯化以得到149的2个级分，一个纯级分(16.6g，61％)和一个含有杂质的级分(9.00g，20％，60％纯)。
3-氯-5-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-羧酸150
Figure BDA0003900175770001033
将149(108g，479mmol)和n-BuLi(1.6M于己烷中，330mL，528mmol)在THF(1L)中的溶液在-75℃下搅拌2h。将CO2在反应混合物中鼓泡1h。蒸发挥发物，并将残余物吸收在HCl(3M水性)中。通过过滤收集固体，用水洗涤并在70℃下干燥50min以得到150(113g，88％)。
3-氯-5-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-甲酸甲酯151
Figure BDA0003900175770001041
将150(117g，434mmol)、CH3I(32.4mL，521mmol)和K2CO3(132g,955mmol)在DMF(900mL)中的混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc以及盐水和水(4:1)的溶液稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机萃取物用盐水和水(9:1)的溶液洗涤(4次)。将有机层干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的151(148g，定量，83％纯)，将其静置结晶。
3-氯-5-氟-2-(4-氟苯基)-1-氧代-1λ5-吡啶-4-甲酸甲酯152
Figure BDA0003900175770001042
在0℃下，向151(117g，343mmol，83％纯)在CH2Cl2(1.3L)中的溶液中分批添加m-CPBA(158g，686mmol，75％纯)。将反应混合物在rt下搅拌24h。分批添加额外量的m-CPBA(158g，686mmol，75％纯)并将反应混合物在rt下搅拌6h，并在45℃下搅拌48h。将反应用Na2S2CO3(饱和，水性)淬灭。分离各层并且将水相用CH2Cl2萃取(3次)。将合并的有机萃取物用NaOH(1M，水性)洗涤，并干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色固体的152(119g，定量，86％纯)。
2,5-二氯-3-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-4-甲酸甲酯153
Figure BDA0003900175770001051
向152(88.0g，253mmol，86％纯)在CH3CN(880mL)中的溶液中添加POCl3(93.9mL，1.01mol)并将反应混合物在80℃下搅拌18h。将反应混合物逐滴倾倒入水、EtOAc和NaHCO3(饱和，水性)的溶液中。将混合物与另一级分(115mmol)合并。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物与另一混合物(43.0mmol)合并。将残余物用Et2O稀释并将悬浮液在rt下搅拌5min。通过过滤收集固体，用Et2O洗涤并干燥以得到第一批呈灰白色固体的153(83g，64％)。将滤液蒸发，并将残余物溶解于Et2O。将悬浮液在rt下搅拌5min，并通过过滤收集固体，用Et2O洗涤并干燥以得到第二批呈灰白色粉末的153(28g，22％)。将滤液在减压下浓缩并通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从95:5至90:10)纯化以得到第三批153(25g，11％，60％纯)。
2-[2,5-二氯-3-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基]丙-2-醇154
Figure BDA0003900175770001052
在N2气氛下，在冰浴中，将CH3MgBr(3M于Et2O中，50.3mL，151mmol)滴加到153(16.0g，50.3mmol)在无水2-MeTHF(250mL)中的溶液中(内部温度保持在-2℃左右)。将反应混合物在该温度下搅拌30min并在rt下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc和NH4Cl(10％，水性)稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从95:5至85:15)纯化以得到呈无色油状物的154(4.11g，26％)。
2-[3-氯-5-氟-2-(4-氟苯基)-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基]丙-2-醇 155
Figure BDA0003900175770001061
将154(15.8g，49.7mmol)、4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(20.6mL，99.3mmol)和Cs2CO3(48.7g，150mmol)在H2O(35.6mL)和DME(198mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(4.06g，4.97mmol)，并将混合物再次用N2吹扫。将反应混合物在80℃下搅拌7h并在rt下搅拌15h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从95:5至80:20)纯化以得到呈油状物的155(16.7g，45％，50％纯)。
{2-[5-氯-3-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三氟-2- 羟基丙基}氨基甲酸叔丁酯156
Figure BDA0003900175770001062
将K2OsO4·2H2O(2.08g，5.64mmol)和N-boc-O-甲苯磺酰基羟基胺(17.8g，62.0mmol)添加到155(14.2g，28.2mmol，75％纯)在t-BuOH(320mL)和H2O(20.5mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌20h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。将混合物与另一级分(19.8mmol)合并。分离各层并将水相用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机萃取物用NaHCO3(饱和，水性)洗涤，并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗产物156不经进一步纯化而用于下一步骤中。
(-)-3-氨基-2-[5-氯-3-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-1,1, 1-三氟丙-2-醇157和(+)-3-氨基-2-[5-氯-3-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶- 2-基]-1,1,1-三氟丙-2-醇158
Figure BDA0003900175770001071
将TFA(57mL，745mmol)添加到156在CH2Cl2(710mL)中的溶液中并将反应混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物缓慢倾倒入NaHCO3(饱和，水性)中。分离各层并用CH2Cl2萃取水相(两次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至92:8)纯化以得到对映异构体混合物(15.8g，79％，经2步)。将对映异构体经由手性SFC(固定相：CHIRALPAKAD-H 5μm 250x30mm，流动相：85％ CO2，15％ CH3OH(0.6％ Et3N))分离以得到157(7.8g，40％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.58-1.81(m,1H),1.69(br s,6H),3.08(d,J＝13.6Hz,1H),3.51(br d,J＝13.7Hz,1H),5.56(s,1H),5.98-7.03(m,1H),7.28-7.36(m,2H),7.59-7.68(m,2H)；LC-MS(方法K)：Rt＝1.26min；C17H16ClF5N2O2的计算质量是410.1，m/z实测值是411.2[M+H]+；和158(7.38g，37％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.54-1.73(m,1H),1.69(br s,6H),3.08(br d,J＝13.6Hz,1H),3.51(br d,J＝13.4Hz,1H),5.55(s,1H),5.91-7.00(m,1H),7.32(t,J＝8.9Hz,2H),7.64(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H)；LC-MS(方法K)：Rt＝1.26min；C17H16ClF5N2O2的计算质量是410.1，m/z实测值是411.2[M+H]+。
3.3.15.166的合成
Figure BDA0003900175770001081
2-[3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]丙-2-醇159
Figure BDA0003900175770001082
向在N2气氛下的、在0℃下的69(10.0g，40.1mmol)在无水2-MeTHF(240mL)中的溶液中添加CH3MgBr(3M，33.4mL，100mmol)。将反应混合物在rt下搅拌18h。将混合物用EtOAc稀释并用NH4Cl(10％，水性)淬灭。分离各层并将有机相干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从95:5至70:30)纯化以得到呈灰白色固体的159(7.66g，77％)。
4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶160
Figure BDA0003900175770001091
将叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(14.0mL，61.0mmol)滴加到159(7.60g，30.5mmol)和2,6-二甲基吡啶(10.7mL，91.5mmol)在CH2Cl2(160mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌4h。将反应用水稀释。分离各层并将有机相干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从100:0至70:30)纯化以得到呈白色固体的160(10.3g，93％)。
4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-基)-3-氟-2-(4-氟苯基)-6-碘吡 啶161
Figure BDA0003900175770001092
在-10℃下，向160(2.00g，5.50mmol)在2-MeTHF中的溶液中添加BF3.OEt2(9.90mmol)。将混合物搅拌15min以及2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁LiCl复合物(溶液于2-MeTHF中，16.5mmol)。将混合物在该温度下搅拌3.5h并添加I2(16.5mmol)在2-MeTHF中的溶液同时将混合物的温度保持在低于20℃。将反应混合物在该温度下搅拌1.5h。将反应用Na2CO3(水性)淬灭并将混合物加温至rt。添加Na2S2O3(水性)并将混合物搅拌30min并用
Figure BDA0003900175770001093
过滤。分离各层并将有机相在减压下浓缩。将残余物吸收在CH3OH中并在减压下浓缩几次以得到161。
1-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-基)-5-氟-6-(4-氟苯基)吡啶- 2-基]-2,2-二氟乙烷-1-酮162
Figure BDA0003900175770001101
将161(5.00g，10.2mmol)和2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.43mL，12.3mmol)在THF(83mL)中的混合物在-50℃下搅拌。滴加i-PrMgCl·LiCl(1.3M于THF中，19.6mL，25.5mmol)。将反应混合物在-50℃下搅拌1h并加温至0℃。将反应用NH4Cl(饱和，水性，10mL)淬灭。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将粗混合物与另一级分(2.04mmol)合并。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从98:2至95:5)纯化以得到162(2.45g，85％纯)。
4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙-2-基)-6-(3,3-二氟丙-1-烯-2-基)- 3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶163
Figure BDA0003900175770001102
向甲基三苯基氯化鏻(1.91g，6.12mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加t-BuOK(686mg，6.12mmol)。将混合物在15℃下搅拌30min。滴加162(2.25g，5.10mmol)在THF(25mL)中的溶液，并将反应混合物在15℃下搅拌16h。在15℃下，添加额外量的t-BuOK(686mg，6.12mmol)和甲基三苯基氯化鏻(1.91g,6.12mmol)并将反应混合物再搅拌18h。将反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2x300mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2)纯化以得到呈白色固体的163(1.2g，54％)。
2-[6-(3,3-二氟丙-1-烯-2-基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]丙-2-醇164
Figure BDA0003900175770001111
将163(1.10g，2.50mmol)和TBAF(1M于THF中，5.00mL，5.00mmol)在THF(20mL)中的混合物在rt下搅拌2h。将反应混合物用水和EtOAc稀释。分离各层并将有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2)纯化以得到164(800mg，98％)。
{3,3-二氟-2-[5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)-6-苯基吡啶-2-基]-2-羟基丙基}氨基 甲酸叔丁酯165
Figure BDA0003900175770001112
向164(800mg，2.46mmol)和([(4-甲基苯基)磺酰基]氧基)氨基甲酸叔丁酯(1.07g，3.74mmol)在t-BuOH(30mL)、CH3CN(10mL)和H2O(4.3mL)中的溶液中添加K2OsO4·2H2O(181mg，0.49mmol)。将反应混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物用EtOAc萃取，用水(两次)和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至90:10)纯化以得到165(950mg，84％)。
3-氨基-1,1-二氟-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]丙-2- 醇166
Figure BDA0003900175770001121
在rt下，将165(940mg，2.05mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液用TFA(5mL)处理。将反应混合物搅拌3h。在减压下去除溶剂并将残余物溶解于EtOAc并用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下蒸发至干燥。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从95:5至90:10)纯化以得到呈白色固体的166(412mg，56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.92-7.99(m,3H),7.31-7.38(m,2H),6.34(t,J＝54.8Hz,1H),5.89-6.12(m,1H),5.60(s,1H),3.08-3.14(m,1H),2.99-3.05(m,1H),1.55(s,6H),1.32-1.61(m,2H)；LC-MS(方法B)：Rt＝0.86min；C17H18F4N2O2的计算质量是358.1，m/z实测值是359.0[M+H]+。
3.3.16.169和170的合成
Figure BDA0003900175770001122
2-[3-氯-6-(1-环丙基乙烯基)-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]丙-2-醇167
Figure BDA0003900175770001131
在N2下，向64(5.33g，17.7mmol)在1,4-二噁烷(76mL)中的溶液中添加Cs2CO3(16.2g，49.7mmol)在水(8mL)、2-(1-环丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(6.91g，35.6mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.52g，1.86mmol)中的溶液。将反应混合物在密封反应器中在90℃下搅拌20h。将反应混合物冷却至rt，用EtOAc稀释并用
Figure BDA0003900175770001133
过滤。将滤液用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2)纯化以得到呈黄色固体的167(3.74g，64％)。
{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-环丙基-2-羟基乙 基}氨基甲酸叔丁酯168
Figure BDA0003900175770001132
向167(3.67g，11.1mmol)和N-boc-O-甲苯磺酰基羟基胺(9.20g，32.0mmol)在t-BuOH(65mL)、CH3CN(18mL)和H2O(18mL)中的溶液中添加K2OsO4·2H2O(815mg，2.21mmol)。将深色混合物在rt下搅拌7h。将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(CH2Cl2/(CH2Cl2/CH3OH)，梯度从100:0至90:10)纯化以得到呈油状物的168(3.72g，72％)。
2{6-[(-)-2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基]-3-氯-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基}-丙- 2-醇169和2{6-[(+)-2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基]-3-氯-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基}-丙- 2-醇170
Figure BDA0003900175770001141
向168(3.70g，7.96mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中添加TFA(6.09mL，79.6mmol)。将该反应混合物在rt下搅拌2h。将该反应混合物在减压下浓缩。将残余物用CH2Cl2稀释并将溶液用NaHCO3(饱和，水性，两次)和水洗涤。将所需产物沉淀并通过过滤收集。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δppm 0.06-0.15(m,1H),0.24-0.38(m,2H),0.42-0.50(m,1H),1.18-1.50(m,3H),1.64(d,J＝5.3Hz,6H),2.81(br d,J＝13.2Hz,1H),3.14(br d,J＝13.0Hz,1H),4.83(br s,1H),5.54(s,1H),7.28(t,J＝8.9Hz,2H),7.61-7.69(m,2H),8.06(s,1H)。将对映异构体经由SFC(固定相：大赛璐Chiralpak AD_H 5μm 300g，流动相：庚烷(0.2％i-PrNH2)/EtOH(0.2％i-PrNH2)，梯度从100:0至95:5)分离以得到169(800mg)；[α]D 20-38.93(c 0.614,DMF)；和170(800mg)；[α]D 20+38.0(c 0.25,DMF)。
3.3.17.175和176的合成
Figure BDA0003900175770001142
Figure BDA0003900175770001151
2-[6-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基]丙-2-醇171
Figure BDA0003900175770001152
向配备有磁力搅拌棒的微波小瓶中添加在1,4-二噁烷(15mL)中的三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(6.75mL，19.4mmol)和72(5.00g，17.6mmol)。添加Pd(PPh3)2Cl2(1.24g，1.76mmol)并将反应混合物在100℃下搅拌6h。将反应混合物冷却至rt并用
Figure BDA0003900175770001153
过滤。将滤饼用1,4-二噁烷洗涤(3次)并将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从100:0至0:100)纯化以得到171(1.68g，30％)。
2-溴-1-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]乙烷-1-酮172
Figure BDA0003900175770001154
在0℃下，向171(1.68g，5.26mmol)在THF(14mL)和水(4mL)的溶液中添加NBS(0.94g，5.26mmol)。将反应混合物加温至rt并搅拌5h。将反应混合物用水稀释并将混合物用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(饱和，水性)洗涤，并干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到呈黄色固体的172(粗制)。将该粗品不经纯化而用于下一步骤中。
2-(二苄基氨基)-1-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]乙烷- 1-酮173
Figure BDA0003900175770001161
将粗制172(11g)添加到K2CO3(4.50g，32.7mmol)和二苄胺(6mL，31.2mmol)在DMF(40mL)中的悬浮液中。将反应混合物在rt下搅拌2h。将反应混合物用水(600mL)稀释并用EtOAc(4x200mL)分配。将有机层合并并干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液通过填充的氧化铝并在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从100:0至0:100)纯化以得到呈黄色油状物的173(1.38g)。
2-{6-[1-环丙基-2-(二苄基氨基)-1-羟基乙基]-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基} 丙-2-醇174
Figure BDA0003900175770001162
向配备有磁力搅拌棒的微波小瓶中添加在无水THF(100mL)中的173(6.68g，13.7mmol，不纯)。将小瓶密封并冷却至0℃。然后添加环丙基溴化镁(1M于2-MeTHF中，70mL，70mmol)。允许反应经3h达到rt。在rt下添加额外量的环丙基溴化镁(1M于2-MeTHF中，27mL，27mmol)。将反应混合物搅拌3h。将反应混合物用CH3OH(5mL)稀释并添加NaHCO3(饱和，水性)。分离各层并将水相用EtOAc(5x200mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOAc，梯度从100:0至80:20)纯化以得到呈黄色油状物的174(2.83g，39％)。
2-{6-[(-)-2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基]-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基}丙- 2-醇175和2-{6-[(+)-2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基]-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基}丙- 2-醇176
Figure BDA0003900175770001171
向锥形烧瓶中添加174(2.83g，不纯)在CH3OH(100mL)中的溶液。将烧瓶用N2喷射并添加10％Pd/C(700mg)。将烧瓶密封并暴露于H2。在rt下4h后，将反应混合物通过
Figure BDA0003900175770001172
过滤。将滤液在减压下浓缩。将对映异构体通过SFC(固定相：Chiralpak大赛璐IC20x250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％i-PrNH2)分离以得到175(507mg，27％)；LC-MS(方法C)：Rt＝1.55min；C19H22F2N2O2的计算质量是348.2，m/z实测值是349[M+H]+；[α]D 20-34.7(c 0.36,DMF)；和176(503mg，27％)；LC-MS(方法C)：Rt＝1.56min；C19H22F2N2O2的计算质量是348.2，m/z实测值是349[M+H]+；[α]D 20+199.2(c 0.125,DMF)。
3.3.18.182的合成
Figure BDA0003900175770001181
[6-氯-5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基](环丙基)甲酮177
Figure BDA0003900175770001182
在-78℃下，向110(50.0g，168mmol)在Et2O(900mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M于己烷中，134mL，335mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌10min并添加环丙烷羧酸N-甲氧基-N-甲基酰胺(32.5g，251mmol)在Et2O(100mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌10min并在15℃下搅拌1h。添加NH4Cl(饱和，水性，100mL)。分离各层并将水相用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的萃取物用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤并在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至90:10)纯化以得到呈黄色油状物的177(170g，98％)。
2-[2-氯-6-(1-环丙基乙烯基)-3-氟吡啶-4-基]丙-2-醇178
Figure BDA0003900175770001183
向甲基(三苯基)溴化鏻(156g，437mmol)在THF(500mL)中的溶液中添加t-BuOK(49.0g，437mmol)并将混合物在15℃下搅拌30min。向混合物中滴加177(93.8g，364.1mmol)在THF(200mL)中的溶液并将反应混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物用水(200mL)稀释并将水相用EtOAc(2x300mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至90:10)纯化以得到呈黄色固体的178(70g，75％)。
{2-[6-氯-5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-环丙基-2-羟基乙基}氨基甲 酸叔丁酯179
Figure BDA0003900175770001191
向178(88.0g，310mmol)在t-BuOH(800mL)和H2O(160mL)中的溶液中添加N-Boc-O-甲苯磺酰基羟基胺(107g，372mmol)。添加K2OsO4·2H2O(17.2g，46.5mmol)，并将反应混合物在40℃搅拌16h。将反应混合物用水(200mL)稀释并分离各层。将水相用EtOAc(2x300mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(石油醚/EtOAc，梯度从100:0至50:50)纯化以得到呈黄色油状物的179(60g，50％)。
2-{6-[(-)-2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基]-2-氯-3-氟吡啶-4-基}丙-2-醇180和 2-{6-[(+)-2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基]-2-氯-3-氟吡啶-4-基}丙-2-醇181
Figure BDA0003900175770001201
向179(60.0g，154mmol)在EtOAc(200mL)中的溶液中添加HCl(4M于EtOAc中，300mL)。将白色悬浮液在rt下搅拌16h。将反应混合物倾倒入石油醚(1.5L)中并通过过滤收集固体。将固体用NaOH(0.5M，水性，1.2L)碱化并用CH2Cl2和CH3OH(10:1，2x1.3L)的混合物萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物在石油醚和CH2Cl2(10:1，400mL)中研磨，并通过过滤收集以得到呈白色固体的对映异构体混合物(21g，45％，95％纯)。将对映异构体经由SFC(固定相：Chiralpak DiacelAD 20x250mm，流动相：CO2，i-PrOH+0.4％i-PrNH2)分离以得到180；[α]D 20-32.6(c 0.31,DMF)；和181；[α]D 20+28.9(c 0.35,DMF)。
2-{6-[(+)-2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基]-3-氟-2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶- 4-基}丙-2-醇182
Figure BDA0003900175770001202
向181(2.89g，10.0mmol)和4-(三氟甲基)苯基硼酸(2.28g，12.0mmol)在1,4-二噁烷(90mL)中的混合物中添加Cs2CO3(7.20g，22.0mmol)在水(10mL)中的溶液。将混合物用N2脱气15min。添加PdCl2(dppf)(368mg，0.50mmol)并将反应混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至rt并搅拌过夜。将该残余物溶解在CH2Cl2中。将溶液干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/7M NH3于CH3OH中，95/5)纯化。将残余物在DIPE中研磨，并通过过滤收集沉淀物并在真空下干燥以得到182(1.93g，48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.08-0.16(m,1H),0.25-0.40(m,2H),0.41-0.51(m,1H),1.28-1.36(m,1H),1.56(d,J＝4.9Hz,6H),2.87(d,J＝13.0Hz,1H),3.20(d,J＝13.0Hz,1H),4.87(s,1H),5.59(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.93(d,J＝5.7Hz,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,2H)；LC-MS(方法H)：Rt＝1.90min；C20H22F4N2O2的计算质量是398.2，m/z实测值是399.3[M+H]+。
3.3.19.183的合成
2-{6-[(+)-2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基]-2-(4-氯苯基)-3-氟吡啶-4-基}丙- 2-醇183
Figure BDA0003900175770001211
向181(2.89g，10mmol)和4-氯苯基硼酸(2.00g，12.79mmol)在1,4-二噁烷(90mL)中的混合物中添加Cs2CO3(7.20g，22.0mmol)在水(10mL)中的溶液。将混合物用N2脱气15min。添加PdCl2(dppf)(368mg，0.50mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌4h。将混合物冷却至rt并在N2下搅拌过夜。将残余物溶解于CH2Cl2并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下蒸发。将粗品通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/7M NH3于CH3OH中，95/5)纯化。将粗品在DIPE中研磨。通过过滤收集沉淀物并在真空下干燥以得到183(2.2g，60％)。LC-MS(方法H)：Rt＝1.76min；C19H22ClFN2O2的计算质量是364.1，m/z实测值是365.1[M+H]+。
3.3.20.184的合成
2-{6-[(+)-2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基]-2-(4-环丙基苯基)-3-氟吡啶-4-基} 丙-2-醇184
Figure BDA0003900175770001221
向微波小瓶中装入181(0.25g，0.87mmol)、4-环丙基苯基硼酸(168mg，1.04mmol)、Cs2CO3(846mg，2.60mmol)、1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)。将小瓶密封并用N2脱气。添加Pd(dppf)Cl2(31.7mg，43.3μmol)并将小瓶密封。将反应混合物在90℃下摇动5h。将混合物用CH2Cl2稀释并用水分配。将有机层干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/7M NH3于CH3OH中，梯度从100:0至90:10)纯化以得到184(195mg，43％，71％纯)。LC-MS(方法G)：Rt＝1.96min；C22H27FN2O2的计算质量是370.2，m/z实测值是371.2[M+H]+。
3.3.21.185的合成
2-{6-[(+)-2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基]-3-氟-2-(3-氟苯基)吡啶-4-基}丙- 2-醇185
Figure BDA0003900175770001222
向微波小瓶中装入181(0.25g，0.86mmol)、3-氟苯基硼酸(144mg，1.03mmol)、Cs2CO3(840mg，2.58mmol)、1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)。将小瓶密封并用N2脱气。添加Pd(dppf)Cl2(31.4mg，43.0μmol)并将小瓶密封。将反应混合物在90℃下摇动5h。将混合物用CH2Cl2稀释并用水分配。将有机层干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/7M NH3于CH3OH中，梯度从100:0至90:10)纯化以得到185(190mg，53％，83％纯)。LC-MS(方法G)：Rt＝1.71min；C19H22F2N2O2的计算质量是348.2，m/z实测值是349.2[M+H]+。
3.3.22.186的合成
2-{6-[(+)-2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基]-2-(3,4-二氟苯基)-3-氟吡啶-4-基} 丙-2-醇186
Figure BDA0003900175770001231
向181(3.46g，12.0mmol)和3,4-二氟苯基硼酸(2.27g，14.4mmol)在1,4-二噁烷(90mL)中的混合物中添加Cs2CO3(8.60g，26.4mmol)在水(10mL)中的溶液。将混合物用N2脱气15min。添加PdCl2(dppf)(460mg，0.62mmol)并将反应混合物在90℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至rt并搅拌过夜。将该残余物溶解在CH2Cl2中。将溶液干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/7M NH3于CH3OH中，95/5)纯化。将残余物在DIPE中研磨，并通过过滤收集沉淀物并在真空下干燥以得到186(2.55g，58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.07-0.15(m,1H),0.24-0.39(m,2H),0.43-0.51(m,1H),1.27-1.36(m,1H),1.54(d,J＝5.3Hz,6H),2.86(d,J＝13.0Hz,1H),3.19(d,J＝13.0Hz,1H),4.85(s,1H),5.57(s,1H),7.57(dt,J＝10.6,8.5Hz,1H),7.76-7.82(m,1H),7.88(d,J＝5.7Hz,1H),7.94(ddd,J＝11.7,8.2,1.6Hz,1H)；LC-MS(方法H)：Rt＝1.76min；C19H21F3N2O2的计算质量是366.2，m/z实测值是367.3[M+H]+。
3.3.23.189和190的合成
Figure BDA0003900175770001241
2-[2-(1-环丙基乙烯基)-3,5-二氟-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基]丙-2-醇187
Figure BDA0003900175770001242
在舒伦克管中，将124(1.00g，3.15mmol)、2-(1-环丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(611mg，3.15mmol)和Cs2CO3(3.09g，9.49mmol)在水(2.6mL)和DME(16.6mL)中的混合物用N2吹扫。添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2复合物(129mg，0.16mmol)，并将混合物再次用N2吹扫。将反应混合物在80℃下搅拌7h，然后在rt下搅拌15h。将反应混合物用EtOAc和水稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下蒸发。将粗品通过二氧化硅柱色谱法(庚烷//EtOAc，75:25)纯化以得到呈橙色油状物的187(0.93g，89％)。
叔丁基{2-环丙基-2-[3,5-二氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]- 2-羟基乙基}氨基甲酸酯188
Figure BDA0003900175770001251
向187(20.0mg，60.0mmol)和N-boc-O-甲苯磺酰基羟基胺(26.2g，91.2mmol)在t-BuOH(450mL)、CH3CN(140mL)和水(105mL)中的混合物中添加K2OsO4·2H2O(2.21g，6.00mmol)。将该反应混合物在rt下搅拌18h。在减压下去除溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO3(饱和，水性)和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)。通过过滤去除固体并将滤液在减压下浓缩以得到粗制188。
(-)-2-{2-[2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基]-3,5-二氟-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基} 丙-2-醇189和(+)-2-{2-[2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基]-3,5-二氟-6-(4-氟苯基)吡啶- 4-基}丙-2-醇190
Figure BDA0003900175770001252
向188(27.0g，57.9mmol)在CH2Cl2(350mL)中的溶液中添加TFA(50mL)。将该反应混合物在rt下搅拌2h。将该混合物在减压下浓缩。将粗混合物用CH2Cl2稀释并将溶液用NaHCO3(饱和，水性)洗涤。将沉淀通过过滤去除并且将滤液干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc，干燥并在减压下蒸发。将混合物与其他级分(3.47mmol，53.6mmol和57.9mmol)合并。将粗品通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH/NH3，97:3)纯化以得到外消旋混合物。将对映异构体通过SFC(大赛璐300gr OD-H 5um，流动相：93％ CO2，7％ CH3OH+0.4％i-PrNH2)分离以得到189(13.2g，21％)；[α]D 20-6.57(c1.05,DMF)；和190(13.6g，21％)。[α]D 20+7.53(c 0.425,DMF)。
3.3.24.195和196的合成
Figure BDA0003900175770001261
2-氯-6-(4-氟苯基)吡啶-4-甲酸甲酯191
Figure BDA0003900175770001262
向脱气的1,4-二噁烷(1.3L)和水(68mL)的混合物中添加2,6-二氯吡啶-4-甲酸甲酯(25.6g，124mmol)、Cs2CO3(61.7g，189mmol)、4-氟苯基硼酸(17.0g，121mmol)和PdCl2(dppf)(6.87g，9.39mmol)。将反应混合物在rt下搅拌过夜。将混合物经硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到粗制191，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。
2-(4-氟苯基)-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶-4-甲酸甲酯192
Figure BDA0003900175770001263
向1,4-二噁烷(1.06L)和水(56mL)的脱气混合物中添加191(24.0g，55.1mmol，61％纯)、Cs2CO3(26.0g，80.0mmol)、4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(12.4g，55.6mmol)和PdCl2(dppf)(3.76g，5.14mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2天。将混合物经硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩。反应未完成，因此使粗品重新参与反应。添加脱气的1,4-二噁烷和水，随后添加Cs2CO3(26.0g，80.0mmol)、4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(12.4g，55.6mmol)和PdCl2(dppf)(3.76g，5.14mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2天。将混合物经硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩。将粗品通过二氧化硅柱色谱法(庚烷/CH2Cl2，梯度从70:30至30:70)纯化以得到192(18.8g，38％，经2步，95％纯)。
2-[2-(4-氟苯基)-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶-4-基]丙-2-醇193
Figure BDA0003900175770001271
将192(15.7g，45.9mmol，95％纯)在THF(400mL)中的溶液在N2气氛下搅拌并冷却至0℃。滴加CH3MgBr(3.4M于2-甲基THF中，40.5mL，138mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在rt下搅拌2h。将混合物小心地用EtOAc稀释并添加NH4Cl(水性)。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下蒸发。将残余物经二氧化硅柱(庚烷/CH2Cl2，梯度从1:1至0:1)纯化以得到193(13.8g，93％)。
{3,3,3-三氟-2-[6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟基丙基}氨 基甲酸叔丁酯194
Figure BDA0003900175770001281
将193(13.8g，42.42mmol)和N-boc-O-甲苯磺酰基羟基胺(24.4g，84.8mmol)在t-BuOH(360mL)和水(40mL)中的溶液在rt下搅拌。添加K2OsO4·2H2O(0.78g，2.12mmol)并将反应混合物在rt下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2并将溶液用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下蒸发。将粗混合物经二氧化硅柱(CH2Cl2)纯化以得到194(19.4g，定量)。
(+)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-[6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]丙- 2-醇195和(-)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-[6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]丙- 2-醇196
Figure BDA0003900175770001282
将194(19.3g，42.0mmol)在1,4-二噁烷(250mL)和乙醇(25mL)中的溶液在rt下搅拌。滴加HCl(4M于1,4-二噁烷中，52.5mL，210mmol)并将反应混合物在rt下搅拌过夜。将混合物在减压下蒸发并用冰水稀释。将溶液用Na2CO3(饱和，水性)碱化，将水相用CH2Cl2萃取(两次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物在DIPE和CH3CN(9:1)中研磨。通过过滤收集固体并在真空下干燥以得到对映异构体混合物(11.3g)。将对映异构体通过SFC(固定相：Chiralpak大赛璐IG 20x250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％i-PrNH2)分离以得到195(5.6g，37％)LC-MS(方法C)：Rt＝1.78min；C17H18F4N2O2的计算质量是358.1，m/z实测值是359.1[M+H]+和196(5.7g，38％)LC-MS(方法C)：Rt＝1.78min；C17H18F4N2O2的计算质量是358.1，m/z实测值是359.2[M+H]+。
Figure BDA0003900175770001291
将2-溴-5-氟异烟酸(10.0g，45.5mmol)、(4-氟苯基)硼酸(7.63g，54.5mmol)、Cs2CO3(44.4g，136mmol)悬浮于H2O(60mL)和1,4-二噁烷(240mL)。将混合物用Ar喷射5分钟，然后用Pd(dppf)Cl2(3.33g，4.55mmol)处理。将混合物用Ar再喷射5min并然后在100℃下搅拌16小时。将反应混合物通过
Figure BDA0003900175770001292
垫过滤并用乙酸乙酯(200mL)和H2O(120mL)洗涤该垫。分离各层并用1N HCl将水层调节至pH＝4。经由过滤分离悬浮液。将滤饼用H2O(50mL X3)洗涤，然后在减压下干燥以得到5-氟-2-(4-氟苯基)异烟酸(9.0g，82％)。
将亚硫酰氯(11.7mL，160mmol)添加到由5-氟-2-(4-氟苯基)异烟酸(9.0g，38mmol)和乙醇(100mL)组成的溶液中。将所得混合物在80℃下回流1小时。将反应混合物在减压下浓缩至干燥以给出粗产物。添加饱和NaHCO3溶液(60mL)后，将残余物用乙酸乙酯(60mL*2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥以给出粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化以得到呈无色油状物的5-氟-2-(4-氟苯基)异烟酸乙酯(9.2g，91％)。
在0℃下，将H2O2(21.0mL，209mmol，30％纯)滴加到由5-氟-2-(4-氟苯基)异烟酸乙酯(7.0g，27mmol)和TFAA(50mL)组成的溶液中。将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物倾倒入饱和Na2SO3(水性，150mL)中，用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。
将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥以给出粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至4:1)纯化以得到呈白色固体的4-(乙氧基羰基)-5-氟-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物(4.5g，60％)并回收起始材料5-氟-2-(4-氟苯基)异烟酸乙酯(4.0g，56％)。
将由4-(乙氧基羰基)-5-氟-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物(4.0g，14mmol)和POCl3(25mL)组成的溶液在110℃下搅拌2小时。然后通过蒸馏去除约15mL三氯氧磷。
将所得混合物冷却至室温并滴加到水(70mL)中并搅拌15min。添加饱和氢氧化铵溶液(约20mL)以调节pH至7。将所得的混合物用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥以给出粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至4:1)纯化以得到呈白色固体的4-(乙氧基羰基)-5-氟-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物(4.2g，90％)。
在-70℃(干冰/乙醇)下，将甲基溴化镁(18mL，54mmol，3M于Et2O中)添加到4-(乙氧基羰基)-5-氟-2-(4-氟苯基)吡啶1-氧化物(4.0g，13mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中。添加后，允许反应混合物加温至室温3小时。将反应混合物倾倒入饱和NH4Cl(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩至干燥以给出粗产物，将其通过柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化以得到呈淡黄色固体的2-(2-氯-3-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇(4.0g，97％)。
Figure BDA0003900175770001301
按照与针对合成化合物81和82所述的途径相似的途径从2-(2-氯-3-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇获得3-氨基-1,1,1-三氟-2-(3-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)丙-2-醇。
Figure BDA0003900175770001311
按照与针对合成化合物114所述的途径相似的途径从化合物113和4-(三氟甲基)苯基硼酸获得(-)-3-氨基-1,1,1-三氟-2-(5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)丙-2-醇。
Figure BDA0003900175770001312
按照与针对合成化合物114所述的途径相似的途径从化合物113和4-氯苯基硼酸获得(-)-3-氨基-2-(6-(4-氯苯基)-5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇。
Figure BDA0003900175770001313
在氮下，向250mL锥形烧瓶中置入200mg胺、100mL甲醇和大约54mg的10％ Pd/C。将混合物在氢气氛下搅拌24h。LCMS显示完全转化为产物。将反应混合物通过硅藻土过滤，并在减压下去除溶剂以得到无色油状物(-)-3-氨基-2-(6-苯基)-5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(150mg，82％产率)，将其原样用于下一步骤。
Figure BDA0003900175770001321
向2,6-二溴吡啶-4-羧酸(50g，178mmol)在甲醇(250mL)中的溶液中滴加H2SO4(1mL，18.76mmol)并将混合物回流过夜。将混合物进行蒸发，吸收在水中，用碳酸氢钠中和并用二氯甲烷萃取三次。将有机层用水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发以得到2,6-二溴吡啶-4-甲酸酯(49.9g，95％)。
将2,6-二溴吡啶-4-甲酸甲酯(14.7g，50mmol)、4-氟苯基硼酸(7g，50mmol)、K2CO3(27.6g，200mmol)和四丁基溴化铵(1.63g，5mmol)的混合物在1,4-二噁烷(150mL)和水(50mL)中搅拌。用氮脱气进行十五分钟，然后将[1,1'-双-(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(740mg，0.1mmol)添加到混合物中。将容器密闭，并在50℃下搅拌一小时并在环境温度下过夜。将混合物蒸发并将残余物用冰水稀释，用乙酸乙酯萃取两次并将有机层经MgSO4干燥、过滤并再次蒸发。将残余物用硅胶柱色谱法纯化。用庚烷/二氯甲烷100/0至50/50作为梯度。将相应的级分蒸发。将第一残余物在二异丙醚中研磨。通过过滤收集白色沉淀物并干燥真空(3g，18％产率)。
该滤液与来自柱的第二个不纯部分一起蒸发。将该级分进一步通过制备型HPLC纯化，产生6.2g(39％产率)的所需化合物2-溴-6-(4-氟苯基)异烟酸甲酯。
在N2气氛下，向2-溴-6-(4-氟苯基)异烟酸甲酯(4.6g，14.8mmol)在1,4-二噁烷(40mL)、MeOH(10mL)中的溶液中添加2-(1-环丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.9g，14.8mmol)、K2CO3(4.1g，29.7mmol)和Pd(PPh3)4(343mg，0.3mmol)。将混合物在密闭容器中在60℃下搅拌过夜。冷却后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物经二氧化硅柱色谱法(用庚烷/二氯甲烷1/0至1/1作为梯度)纯化。将对应的级分蒸发以得到2-(1-环丙基乙烯基)-6-(4-氟苯基)异烟酸甲酯(3.3g，74％产率)。
将(叔丁氧基羰基氨基)4-甲基苯磺酸酯(6.4g，22.2mmol)添加到2-(1-环丙基乙烯基)-6-(4-氟苯基)异烟酸甲酯(3.3g，11.1mmol)在t-BuOH(50mL)和蒸馏水(5mL)中的溶液中。在此之后，将锇酸钾(VI)二水合物(82mg，0.22mmol)添加到溶液中。允许将溶液在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释并将溶液用水和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并且进行蒸发。
纯化经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge制备型C18 OBD-10μm，50x150mm，流动相：在水中的0.25％ NH4HCO3溶液，CH3CN)进行，
产生2-(1-环丙基乙烯基)-6-(4-氟苯基)异烟酸甲酯(1.4g，29％产率)。
将2-(1-环丙基乙烯基)-6-(4-氟苯基)异烟酸甲酯(1.4g，3.25mmol)在THF(30mL)中的溶液在氮气下搅拌并在冰乙醇浴上冷却。
滴加甲基溴化镁(2.87mL，3.4M，9.77mmol)并在冷却浴上进行搅拌，持续一个小时，并在室温下过夜。将混合物小心地用乙酸乙酯稀释，然后用NH4Cl溶液在水和冰中分解。分离各层并将水层用乙酸乙酯再萃取一次。将合并的有机层用盐水洗涤一次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。
纯化经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge制备型C18 OBD-10μm，50x150mm，流动相：0.25％ NH4HCO3溶液于水中，CH3CN)进行，产生(2-环丙基-2-(6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(558mg，39％产率)。
将(2-环丙基-2-(6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(558mg，1.3mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和乙醇(5mL)中的溶液在室温下搅拌。滴加HCl(4M于二噁烷中)(3.24mL，4M，12.96mmol)并在环境温度下继续搅拌过夜。将混合物进行蒸发，溶解于水，用Na2CO3溶液碱化并用二氯甲烷萃取两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物经RediSep柱用二氯甲烷/甲醇-NH3 98/2至95/5作为梯度进行纯化。将对应的级分蒸发以得到2-(2-(2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇(430mg，100％产率)。
将对映异构体通过制备型SFC(固定相：Chiralpak大赛璐IC 20x250mm，流动相：CO2，EtOH-iPrOH(50-50)+0.4％iPrNH2)分离，产生
(-)-2-(2-(2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇(167mg，39％产率)和(+)-2-(2-(2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基)-6-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇(193mg，45％产率)。
Figure BDA0003900175770001341
向1-氟环丙烷羧酸(10g，96.1mmol)在无水DCM(450mL)中的溶液中添加无水Et3N(41.7mL，0.7g/mL，288.2mmol)并将混合物搅拌2min。然后添加固体N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(11.2g，115.3mmol)并将混合物搅拌2min。最后，滴加1-丙烷膦酸酐(50W/W％溶液于EtOAc中)(111mL，1.1g/mL，191.9mmol)并将反应混合物在rt下搅拌16h。将RM倾倒在饱和NaHCO3溶液(500mL)中，将有机层分离，再将水相用DCM萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥并蒸发，产生呈黄色油状物的1-氟-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(13.8g，产率98％)。
Figure BDA0003900175770001342
向2-氟-2-甲基丙酸(10g，94mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(21g，113mmol)、1-羟基苯并三唑(15.2g，113mmol)和三乙胺(47.7g，471mmol)。将N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(11g，122mmol)添加到混合物中。将反应混合物在r.t.下搅拌16h。冷却至r.t.，并将所得混合物过滤。将滤液用2M HCl溶液(3x200mL)洗涤。然后将混合物用饱和碳酸氢钠溶液(3x200mL)洗涤。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油状物的2-氟-N-甲氧基-N,2-二甲基丙酰胺粗制2-氟-N-甲氧基-N,2-二甲基丙酰胺(10.6g，75％产率)。
Figure BDA0003900175770001351
按照与针对从2-氟环丙烷-1-羧酸开始合成2-氟-N-甲氧基-N,2-二甲基-丙酰胺粗制2-氟-N-甲氧基-N,2-二甲基丙酰胺所述的途径相似的途径制备2-氟-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺。
Figure BDA0003900175770001352
向2-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)丙-2-醇(49g，258mmol)在二氯甲烷(800mL)中的溶液中添加三乙胺(65g，646mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷酯(102g，387mmol)。然后将反应混合物在45℃下搅拌16h。冷却至r.t.后，将反应用水(600mL)淬灭。将所得混合物用二氯甲烷(3x800mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过柱色谱法(0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到呈黄色油状物的4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)-2-氯-3-(59g，75产率)。
将2-(二甲基氨基)乙醇(17.6g，197mmol)在己烷(500mL)中的溶液在-5℃下冷却并在氮气氛下滴加正丁基锂(157mL，395mmol)。在0℃下30min后，将溶液在-78℃下冷却并滴加4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙-2-基)-2-氯-3-氟吡啶(20g，65.8mmol)在己烷(60mL)中的溶液。搅拌1h后，观察到深锈色溶液。然后逐滴引入1-氟-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺(38.8g，263mmol)在THF(100mL)中的溶液。添加后，使反应介质缓慢升温至r.t.(1h)。将混合物用水(1000mL)淬灭并用EtOAc(500mL x 3)萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝50:1)纯化以得到呈黄色油状物的(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-6-氯-5-氟吡啶-2-基)(1-氟环丙基)甲酮(18g，产率：70％)。
将碘化三甲基氧化硫(11.2g，50.8mmol)添加到叔丁醇钾(5.7g，50.8mmol)在DMSO(300mL)中的溶液中。将反应混合物在rt下搅拌0.5h。然后将(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-6-氯-5-氟吡啶-2-基)(1-氟环丙基)甲酮(18g，46mmol)添加到混合物中并搅拌另外2h。向混合物中添加水(200mL)并用EtOAc(300mL x 3)萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到呈黄色油状物的4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-氯-3-氟-6-(2-(1-氟环丙基)环氧乙烷-2-基)吡啶(18g，产率：97％)。
将4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-2-氯-3-氟-6-(2-(1-氟环丙基)环氧乙烷-2-基)吡啶(18g，44.6mmol)溶解于在MeOH(300mL)中的NH3中。将该混合物在35℃下搅拌16h。将该混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1)纯化以得到呈黄色固体的2-氨基-1-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-6-氯-5-氟吡啶-2-基)-1-(1-氟环丙基)乙烷-1-醇(10g，产率：53％)。
已经将二碳酸二叔丁酯(4.7mL，22.2mmol)、三乙胺(7mL，50.5mmol)添加到2-氨基-1-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-6-氯-5-氟吡啶-2-基)-1-(1-氟环丙基)乙烷-1-醇(8.5g，20.2mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩以得到(2-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-6-氯-5-氟吡啶-2-基)-2-(1-氟环丙基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(10g，产率：95％)。
将四(三苯基膦)钯(0.88g，0.77mmol)添加到(2-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-6-氯-5-氟吡啶-2-基)-2-(1-氟环丙基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(4g，7.7mmol)、(4-氟苯基)硼酸(1.6g，11.5mmol)、碳酸钾(2.65g，19.2mmol)在DME(36mL)和水(12mL)中的溶液中。在微波下，将该混合物在160℃下搅拌5min。向混合物中添加水(50mL)并用EtOAc(70mL x 3)萃取。将有机相经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝50:1)纯化以得到呈黄色油状物的(2-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-5-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-(1-氟环丙基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(8g)。
已经将盐酸(80mL)添加到(2-(4-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-5-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基)-2-(1-氟环丙基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(10g，17.2mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物在减压下浓缩并添加40mL的水。将混合物用DCM(30mL x 3)萃取。将有机相在减压下浓缩以得到2-(6-(2-氨基-1-(1-氟环丙基)-1-羟基乙基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇(6g，产率：95％)。
将2-(6-(2-氨基-1-(1-氟环丙基)-1-羟基乙基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇(6.5g，17.7mmol)的外消旋体通过制备型手性HPLC用以下条件分离：柱：CHIRALART Cellulose-SB S-5um 50*250mm，50mm*250mm 5um；流动相A：CO2，流动相B：MEOH(2mMNH3-MEOH)；流速：150mL/min；梯度：24％ B；220nm；RT1：4.89；RT2：5.67；进样量：4ml；运行次数：38；以得到：呈黄色固体的(-)2-(6-(2-氨基-1-(1-氟环丙基)-1-羟基乙基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇(第一洗脱异构体)：(2.8mg，42％)。e.e＝100％。[a]＝-6°(589nm，23.6℃，5mg于10mL MeOH中)，和呈黄色固体的(+)2-(6-(2-氨基-1-(1-氟环丙基)-1-羟基乙基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇(第二洗脱异构体)：(3.2g，45％)。e.e＝98.44％。[a]＝+6°(589nm，23.6℃，5mg于10mL MeOH中)
Figure BDA0003900175770001381
按照与针对使用N-甲氧基-N,2,2-三甲基-环丙烷甲酰胺合成2-(6-(2-氨基-1-(1-氟环丙基)-1-羟基乙基)-3-氟-2-(4-氟-苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇所述的途径相似的途径制备2-(6-(2-氨基-1-(2,2-二甲基环丙基)-1-羟基乙基)-3-氟-2-(4-氟苯基)-吡啶-4-基)丙-2-醇。
Figure BDA0003900175770001382
按照与针对使用2-氟-N-甲氧基-N,2-二甲基丙酰胺粗制2-氟-N-甲氧基-N,2-二甲基丙酰胺合成2-(6-(2-氨基-1-(1-氟环丙基)-1-羟基乙基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇所述的途径相似的途径制备1-氨基-3-氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-3-甲基丁烷-2-醇。
Figure BDA0003900175770001391
按照与针对使用N-甲氧基-N,1-二甲基环丙烷-甲酰胺合成2-(6-(2-氨基-1-(1-氟环丙基)-1-羟基乙基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇所述的途径相似的途径制备2-(6-(2-氨基-1-羟基-1-(1-甲基环丙基)乙基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇。
Figure BDA0003900175770001392
按照与针对使用2-氟-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺合成2-(6-(2-氨基-1-(1-氟环丙基)-1-羟基乙基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇所述的途径相似的途径制备2-(6-(2-氨基-1-(2-氟环丙基)-1-羟基乙基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇。
Figure BDA0003900175770001393
按照与针对使用2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺合成2-(6-(2-氨基-1-(1-氟环丙基)-1-羟基乙基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇所述的途径相似的途径制备1-氨基-3,3-二氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)丁烷-2-醇。
Figure BDA0003900175770001401
将1-氨基-3,3-二氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)丁烷-2-醇(300mg，0.806mmol)的外消旋体通过制备型手性HPLC用以下条件分离：柱：Reg-ADColumn，4.6*100mm 5um；流动相A：Hex(0.1％DEA)：EtOH＝90:10，流动相B：；流速：1mL/min；梯度：在min内0B至0B；nm；RT1：；RT2：；进样量：ml；
呈白色固体的(-)1-氨基-3,3-二氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)丁烷-2-醇(第一洗脱异构体)：(113mg，37％)。e.e＝99.574％。[a]＝-18°(589nm，24.2℃，5mg于10mL MeOH中)。
呈白色固体的(+)1-氨基-3,3-二氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)丁烷-2-醇(第二洗脱异构体)：(119mg，39％)。e.e＝99.440％。[a]＝+18°(589nm，24.6℃，5mg于10mL MeOH中)
Figure BDA0003900175770001402
按照与针对从2-(2-氯吡啶-4-基)丙-2-醇开始且使用2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺合成2-(6-(2-氨基-1-(1-氟环丙基)-1-羟基乙基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇所述的途径相似的途径制备1-氨基-3,3-二氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)丁烷-2-醇。
Figure BDA0003900175770001411
按照与针对从使用2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基环丙烷-1-甲酰胺开始合成2-(6-(2-氨基-1-(1-氟环丙基)-1-羟基乙基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇所述的途径相似的途径获得(RS)-2-(6-(2-氨基-1-((*S)-2,2-二氟-1-甲基环丙基)-1-羟基乙基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇和(RS)-2-(6-(2-氨基-1-((*R)-2,2-二氟-1-甲基环丙基)-1-羟基乙基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇。注：在氨基和羟基基团去保护之前已经进行了非对映异构体的分离。
Figure BDA0003900175770001412
按照与针对使用N-甲氧基-N-甲基环丙烷甲酰胺合成2-(6-(2-氨基-1-(1-氟环丙基)-1-羟基乙基)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇所述的途径相似的途径制备2-(6-(2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基-2,2-d2)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇。
注：在步骤3中：DMSO被替换为DMSO-d6，在步骤6中：水被替换为D2O，以及在步骤7中，甲醇被替换为氘化的甲醇。
将2-(6-(2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基-2,2-d2)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇(340mg，0.970mmol)的对映异构体通过制备型手性HPLC用以下条件分离：柱：Chrialpak AD-H，2x25cm，5um；流动相A：Hex(8mmol/L NH3.MeOH)--HPLC，流动相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在21min内5％ B至5％ B；220/254nm；Rt1：10.004min；Rt2：15.561min；进样量：0.5ml；运行次数：12；
呈淡黄色固体的(-)-2-(6-(2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基-2,2-d2)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-醇(125.6mg，36％)。[a]＝-10°(589nm，24.2℃，5mg于10mL MeOH中)。
呈淡黄色固体的(+)-2-(6-(2-氨基-1-环丙基-1-羟基乙基-2,2-d2)-3-氟-2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)丙-2-(114.9mg，33％)。[a]＝+10°(589nm，24.2℃，5mg于10mL MeOH中)。
Figure BDA0003900175770001421
将I2(5.3g，21mmol)、8-甲氧基喹啉-6-甲酸乙酯(3.0g，14mmol)、t-BuOOH(14.0g，109mmol，70％)和CH3CN(50mL)添加到100mL圆底烧瓶中。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物倾倒入饱和Na2SO3(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过FCC(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1，石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.7)纯化以得到呈白色固体的3-碘-8-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯，LCMS：(3.5g，73％产率)
将2-氯-2,2-二氟乙酸甲酯(5.9g，41mmol)添加到由3-碘-8-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯(3.5g，10mmol)、KF(1.2g，21mmol)、CuI(3.9g，21mmol)和二甲基乙酰胺(60mL)组成的溶液中。将混合物在130℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将反应混合物倾倒入饱和NaCl(200mL)中，用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取，将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过快速柱色谱法(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1，石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.7)纯化以得到呈棕色固体的8-甲氧基-3-(三氟甲基)喹啉-6-甲酸甲酯(2.5g，73％纯，63％产率)。
将LiOH.H2O(551mg，13.1mmol)添加到由8-甲氧基-3-(三氟甲基)喹啉-6-甲酸甲酯(2.5g，8.8mmol)、THF(15mL)和H2O(15mL)组成的0℃(冰/水)混合物中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过添加HCl将反应混合物酸化至pH＝5。
将混合物在减压下浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过制备型HPLC用PhenomenexSynergi Max-RP 250*50mm*10um(洗脱液：25％至55％(v/v)水(0.1％TFA)-ACN)纯化以得到标题产物。将产物悬浮于水(50mL)，将混合物使用干冰/丙酮冷冻，然后冻干至干燥以得到呈黄色固体的8-甲氧基-3-(三氟甲基)喹啉-6-羧酸(910mg，39％产率)。
Figure BDA0003900175770001431
将4-溴-2-氟-苯胺(22g，115.8mmol)在H2O(250mL)中的冷却的(0℃)溶液用HCl(12M，28mL)和NaNO2(9.6g，138.9mmol)处理。在0℃下40min后，添加HCl(12M，30mL)和四氟硼酸钠(50.8g，463mmol)。在0℃下搅拌40min后，将中间体重氮过滤。将粗产物在MeCN(200mL)中的溶液用乙基-3-吗啉代丙-2-烯酸乙酯(21.4g，115mmol)处理。将混合物在25℃下搅拌10hr。将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5:1)纯化以得到呈黄色固体的2-(4-溴-2-氟苯基)二氮烯基)-3-羟基丙烯酸酯(20g，54％)。
向溶液2-(4-溴-2-氟苯基)二氮烯基)-3-羟基丙烯酸乙酯(12g，36.2mmol)中添加H2SO4(100mL)，在100℃下搅拌8h。将混合物通过水(1000mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(800mL*3)萃取。将有机相在真空下浓缩以给出棕色固体。将棕色固体(8g，粗制)不经纯化直接用于下一步骤。
向6-溴-8-氟噌啉-3-羧酸(10g，37mmol)在叔丁醇(120mL)中的溶液中添加叠氮磷酸二苯酯(12.2g，44.4mmol)和三乙胺(8.2g，81.4mmol)，将混合物在95℃下加热5h。冷却至rt后，在减压下去除溶剂并将获得的残余物通过硅胶色谱法(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到呈黄色固体的(6-溴-8-氟噌啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3g，24％产率)。
将(6-溴-8-氟噌啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.4g，7mmol)在MeOH(50mL)中的溶液用NaOMe(1.1g，21mmol)处理，将混合物在rt下搅拌12h。将反应用水(20mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3x70mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以得到呈黄色固体的(6-溴-8-甲氧基噌啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.86g，35％)。
将(6-溴-8-甲氧基噌啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.85g，2.4mmol)在MeOH(20mL)中的溶液用1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯钯(II)二氯甲烷复合物(196.0mg，0.24mmol)和Et3N(0.49g，4.8mmol)处理，将混合物在CO(1atm)下在50℃下搅拌1h。冷却至r.t.后，真空去除溶剂并将残余物通过硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到呈黄色固体的3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-甲氧基噌啉-6-甲酸甲酯(630mg，79％产率)。
将3-((叔丁氧羰基)氨基)-8-甲氧基噌啉-6-甲酸甲酯(0.63g，1.9mmol)在DCM(15mL)中的溶液用TFA(4.3g，38mmol)处理，将混合物在rt下搅拌12h。在减压下去除溶剂并将粗产物施加到C18(5-60％ MeCN/H2O(0.05％ NH4HCO3))上，得到呈黄色固体的3-氨基-8-甲氧基噌啉-6-甲酸甲酯(400mg，90％产率)。
将3-氨基-8-甲氧基噌啉-6-甲酸甲酯(326.5mg，1.4mmol)在DCM(8mL)和H2O(8mL)中的溶液用CH2I2(750mg，2.8mmol)、NaNO2(483mg，7mmol)和HOAc(1.68g，28mmol)处理，将混合物在rt下搅拌12h。在减压下去除溶剂并将粗品通过硅胶色谱法(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到呈黄色固体的3-碘-8-甲氧基噌啉-6-甲酸甲酯(180mg，38％产率)。
在氮气氛下，将苯(520.5mg，6.66mmol)和Tf2O(844.2mg，3.0mmol)添加到TfSO2Na(212.2mg，1.4mmol)在DCM(8mL)中的悬浮液中，将其通过冰浴充分冷却。在0℃下搅拌1.5h后，将反应混合物加温至rt并允许反应34h。然后将反应混合物用DCM稀释，依次用饱和水性NaHCO3和NaCl洗涤，并经Na2SO4干燥，在减压下去除溶剂并得到呈黄色固体的[Ph2SCF3][OTf]。在10mL密封管中，将3-碘-8-甲氧基噌啉-6-甲酸甲酯(234mg，0.68mmol)和[Ph2SCF3][OTf](550mg，1.36mmol)溶解于DMF(8mL)，添加Cu(130mg，2.04mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌12h。冷却至rt后，在减压下去除溶剂并将粗品通过硅胶色谱法(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到呈黄色固体的靶产物(27mg，13％产率)。
将8-甲氧基-3-(三氟甲基)噌啉-6-甲酸甲酯(278mg，0.97mmol)在MeOH(10mL)、THF(10ml)和H2O(2mL)中的溶液用NaOH(0.155g，3.9mmol)处理，将反应混合物在rt下搅拌2h。将反应用1N HCl(4mL)中和并用乙酸乙酯(3X 20mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥，在减压下去除溶剂并将粗产物施加到C18(5-60％ MeCN/H2O(0.05％HCl))上，得到呈淡黄色固体的靶产物(65.4mg，25％产率)。
Figure BDA0003900175770001461
向4-氨基-3-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯(8g，26.051mmol)在DMF(80mL)和MeOH(20mL)中的溶液中添加三甲基(丙-1-炔-1-基-d3)硅烷(6.006g，52.103mmol)、CuI(0.992mg，5.210mmol)、CsF(11.8mg，78mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.91g，1.303mmol)。将所得混合物保持在氮下并在30℃下搅拌30min。将混合物通过硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(200mL X1)洗涤。将滤液在减压下浓缩以除去MeOH和CH2Cl2。将残余物倾倒入冰水中。将沉淀的固体过滤并用水(200mL)洗涤。将固体溶解于CH2Cl2(200mL)。将合并的有机层用饱和盐水(200mLX 6)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并且浓缩。将残余物真空干燥以得到呈棕色固体的4-氨基-3-甲氧基-5-(丙-1-炔-1-基-d3)苯甲酸甲酯(5g，87％产率)。
将4-氨基-3-甲氧基-5-(丙-1-炔-1-基-d3)苯甲酸甲酯(6g，27mmol，1当量)溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(120mL)。将所得混合物用N2吹扫，然后添加叔丁醇钾(7.573g，67mmol)。将混合物再次用N2吹扫，然后在30℃下搅拌4h。将NH4Cl饱和水溶液添加到粗品中。将所得混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱法(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到呈黄色固体的7-甲氧基-2-(甲基-d3)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(3.95g，66％产率)。
将7-甲氧基-2-(甲基-d3)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(1.18g，5.3mmol)溶解于DMF(30mL)。将所得混合物用N2吹扫。然后将叔丁醇钾(1.19g，10.6mmol)添加到混合物中。之后，将O-(4-硝基苯甲酰基)羟基胺(1.9g，10.6mmol)添加到混合物中。将混合物再次用N2吹扫，然后在r.t.下搅拌4h。将NH4Cl饱和水溶液添加到粗品中。将所得混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱法(0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到呈黄色固体的1-氨基-7-甲氧基-2-(甲基-d3)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(700mg，56％产率)。
向1-氨基-7-甲氧基-2-(甲基-d3)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(700mg，2.950mmol)在甲醇(18mL)中的溶液中添加在甲醇(6mL)中的4M氯化氢溶液。将所得混合物加热至80℃持续16h。冷却至r.t.后，将混合物过滤并浓缩。将混合物用二氯甲烷溶解。将NaHCO3饱和水溶液添加到粗品中。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱法(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到呈黄色固体的8-甲氧基-3-(甲基-d3)噌啉-6-甲酸甲酯(520mg，75％产率)。
向8-甲氧基-3-(甲基-d3)噌啉-6-甲酸甲酯(510mg，2.2mmol)在甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加氢氧化钠(346mg，8.6mmol，4当量)和D2O(2mL)。将混合物在80℃下搅拌4h。将混合物过滤并浓缩。将获得的残余物通过快速柱色谱法(C18：H2O(0.05％):MeCN＝1:1)纯化以得到呈黄色固体的8-甲氧基-3-(甲基-d3)噌啉-6-羧酸(287.1mg，58％产率)。
Figure BDA0003900175770001471
在0℃下，向3-环丙基-8-甲氧基噌啉-6-甲酸甲酯(5g，19.35mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中添加三溴化硼(14.55g，58.08mmol)。将混合物在r.t.下搅拌2h。将混合物过滤并浓缩，得到呈黄色固体的3-环丙基-8-羟基噌啉-6-甲酸甲酯粗品(4.3g，91％产率)。
将3-环丙基-8-羟基噌啉-6-甲酸甲酯(1g，4.09mmol)和碳酸钾(1.69g，12.3mmol)添加到圆底烧瓶中。将混合物用N2吹扫。之后，添加乙腈(40mL)。将混合物再次用N2吹扫，然后添加碘甲烷-D3(2.37g，16.37mmol)。将混合物再次用N2吹扫，然后在40℃下搅拌2h。将所得混合物用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱法(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到呈黄色固体的3-环丙基-8-(甲氧基-d3)噌啉-6-甲酸甲酯(400mg，37％产率)。
向3-环丙基-8-(甲氧基-d3)噌啉-6-甲酸甲酯(1.07g，4.09mmol)在甲醇(8mL)和四氢呋喃(8mL)中的溶液中添加氢氧化锂(0.29g，12.29mmol)和H2O(1.6mL)。将混合物在r.t.下搅拌1h。将混合物过滤并浓缩。将获得的残余物通过硅胶色谱法(0-50％ H2O/ACN)纯化以得到呈黄色固体的3-环丙基-8-(甲氧基-d3)噌啉-6-羧酸(351mg，70.767％产率)。
Figure BDA0003900175770001481
已经按照与用于制备3-环丙基-8-(甲氧基-d3)噌啉-6-羧酸的程序相似的程序制备了8-(甲氧基-d3)-3-甲基噌啉-6-羧酸。
4.终产物的合成
根据以下程序之一来合成最终化合物：A、B、C或D。
程序A
Figure BDA0003900175770001482
在小瓶中，向胺(1当量)和羧酸(1.5当量)在无水DMF(0.027M)中的混合物中添加Et3N(3当量)，随后添加DEPC(2当量)。将小瓶密封并在rt下搅拌16h。然后将该溶液提纯。
程序B
Figure BDA0003900175770001491
向羧酸(1当量)和胺(1当量)在DMF(0.17M)中的混合物中添加DIPEA(2当量)，随后分批添加HATU(1当量)。将反应混合物在rt搅拌几个小时。将反应用水稀释并在rt下再搅拌2h。通过过滤收集沉淀物并在真空下干燥。然后最终进行纯化。
程序C
Figure BDA0003900175770001492
向羧酸(1当量)和胺(1.1当量)在无水DMF(0.10M)中的混合物中添加HATU(1.5当量)和DIPEA(2当量)。将反应混合物在rt搅拌几个小时。将混合物用EtOAc和NaHCO3(10％，水性)稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取(两次)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(3次)并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。粗混合物的纯化得到所需化合物。
程序D
Figure BDA0003900175770001493
将羧酸(1当量)、胺(1当量)、EDC(1当量)、HOBt.H2O(1当量)和DIPEA(2当量)在DMF(0.05M)中的混合物搅拌在rt下搅拌几个小时。将反应用H2O、盐水、NaHCO3(饱和，水性)和EtOAc稀释。分离各层并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用KHSO4和盐水(1:1)的混合物洗涤，然后用盐水洗涤(4次)。将有机层干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。粗混合物的纯化得到所需化合物。
4.1.喹啉产物
(-)-N-{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三氟-2- 羟基丙基}-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酰胺200
Figure BDA0003900175770001501
根据程序A合成200(121mg，80％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3OH，梯度从80:20至0:100)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.58(s,3H),1.65(s,3H),2.49(br s,3H),3.96(s,3H),4.11(dd,J＝14.1,5.5Hz,1H),4.22(dd,J＝14.1,6.2Hz,1H),5.70(s,1H),7.26-7.34(m,2H),7.35(d,J＝1.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.68-7.74(m,2H),7.78(d,J＝1.5Hz,1H),8.06(dd,J＝2.1,1.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.73(t,J＝5.9Hz,1H),8.77(d,J＝2.0Hz,1H)；LC-MS(方法B)：Rt＝1.12min；C29H26ClF4N3O4的计算质量是591.0，m/z实测值是592.3[M+H]+；[α]D 20-62.55°(c 0.267,DMF)。
(-)-N-{2-[3,5-二氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三 氟-2-羟基丙基}-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酰胺201
Figure BDA0003900175770001502
根据程序A合成201(74mg，49％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18 100A5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3OH，梯度从80:20至0:100)进行。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.61(s,6H),2.46(s,3H),3.90(s,3H),4.07(br dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),4.41(br dd,J＝13.8,6.7Hz,1H),5.61(s,1H),7.07(s,1H),7.27(d,J＝1.5Hz,1H),7.30-7.42(m,2H),7.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.93(dd,J＝7.5,5.5Hz,2H),7.99(s,1H),8.57(br t,J＝5.9Hz,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H)；LC-MS(方法B)：Rt 1.04min；C29H25F6N3O4的计算质量是593.0，m/z实测值是594.0[M+H]+；[α]D 20-25.43°(c 0.260,DMF)。
(-)-N-{2-[5-氯-3-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三 氟-2-羟基丙基}-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酰胺202
Figure BDA0003900175770001511
根据程序A合成202(130mg，88％)。纯化经由反相HPLC(固定相：250g，YMC Tri-Art，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从65:35至35:65)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.65(s,3H),1.66(s,3H),2.48(s,3H),3.93(s,3H),4.03(br dd,J＝13.9,5.1Hz,1H),4.41(br dd,J＝14.0,6.7Hz,1H),5.60(s,1H),6.97(br s,1H),7.24-7.31(m,3H),7.53-7.61(m,2H),7.71(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(d,J＝1.1Hz,1H),8.57(t,J＝6.1Hz,1H),8.76(d,J＝2.2Hz,1H)；LC-MS(方法G)：Rt 2.05min；C29H25ClF5N3O4的计算质量是609.2，m/z实测值是610.2[M+H]+；[α]D 20-42.09°(c 0.269,DMF)。
(+)-N-{3,3-二氟-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟 基丙基}-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酰胺203和(-)-N-{3,3-二氟-2-[5-氟-6-(4-氟苯 基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟基丙基}-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酰胺204
Figure BDA0003900175770001512
根据程序A合成203(174mg，75％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从80:20至20:80)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.46(s,3H),1.54(s,3H),2.48(s,3H),3.82(br dd,J＝13.8,5.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.95-4.06(m,1H),5.62(s,1H),6.58(s,1H),6.64(t,J＝54.6Hz,1H),7.22-7.32(m,3H),7.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.90-7.99(m,3H),8.04(d,J＝5.5Hz,1H),8.54(t,J＝6.1Hz,1H),8.75(d,J＝2.2Hz,1H)；LC-MS(方法B)：Rt 1.00min；C29H27F4N3O4的计算质量是557.0，m/z实测值是558.0[M+H]+。第二次纯化经由正相HPLC(固定相：大赛璐Chiralpak IC，250g，5μm，流动相：庚烷/EtOH，90:10)进行以得到203(37mg，16％)；[α]D 20+78.54°(c0.261,DMF)；和204(20mg，9％)。
(-)-N-{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-环丙基-2-羟 基乙基}-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酰胺205
Figure BDA0003900175770001521
根据程序A合成205(115mg，74％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3OH，梯度从80:20至0:100)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.10-0.18(m,1H),0.26-0.33(m,1H),0.34-0.42(m,1H),0.52-0.60(m,1H),1.46-1.53(m,1H),1.56(s,3H),1.64(s,3H),3.34-3.40(m,3H),3.79-3.86(m,1H),3.89-3.99(m,1H),3.96(s,3H),5.56(br s,1H),5.57(br s,1H),7.23-7.30(m,2H),7.34(d,J＝1.5Hz,1H),7.66-7.72(m,2H),7.74(d,J＝1.5Hz,1H),8.02(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),8.15(s,1H),8.57(t,J＝5.9Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H)；LC-MS(方法F)：Rt＝2.51min；C31H31ClFN3O4的计算质量是563.0，m/z实测值是564.0[M+H]+；[α]D 20-97.84°(c 0.254,DMF)。
(-)-N-{(2-环丙基-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2- 羟基乙基}-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酰胺206
Figure BDA0003900175770001531
根据程序A合成206(123mg，78％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3OH，梯度从80:20至0:100)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.11-0.19(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.36-0.45(m,1H),0.54-0.62(m,1H),1.48(s,3H),1.54(s,3H),1.55-1.60(m,1H),2.48(s,3H),3.88(dd,J＝13.4,55Hz,1H),3.92-3.99(m,1H),3.95(s,3H),5.56(s,2H),7.28-7.37(m,3H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(d,J＝5.5Hz,1H),7.96-8.02(m,3H),8.55(t,J＝5.9Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H)；LC-MS(方法F)：Rt＝2.50min；C31H31F2N3O4的计算质量是547.0，m/z实测值是548.4[M+H]+；[α]D 20-32.65°(c 0.269,DMF)
(-)-N-[2-环丙基-2-{5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2- 基}-2-羟基乙基]-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酰胺207
Figure BDA0003900175770001532
根据程序B合成207(141mg，47％)。将沉淀物经由二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从99:1至95:5)纯化。将残余物从DIPE和CH3CN(10:1)中结晶并通过过滤收集沉淀物并在真空下干燥。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.10-0.21(m,1H),0.27-0.36(m,1H),0.37-0.46(m,1H),0.54-0.64(m,1H),1.48(s,3H),1.55(s,3H),1.56-1.63(m,1H),2.47(s,3H),3.90(dd,J＝13.4,5.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.95-4.00(m,1H),5.58(s,1H),5.60(s,1H),7.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),8.01(d,J＝5.7Hz,1H),8.04(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,2H),8.55(t,J＝5.9Hz,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H)；LC-MS(方法H)：Rt＝2.13min；C32H31F4N3O4的计算质量是597.2，m/z实测值是598.5[M+H]+；[α]D 20-41.28°(c 0.312,DMF)。
(-)-N-{2-[6-(4-氯苯基)-5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-环丙基-2-羟 基乙基}-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酰胺208
Figure BDA0003900175770001541
根据程序B合成208(220mg，78％)。经由SFC(固定相：Chiralpak大赛璐IC20x250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％i-PrNH2)进行纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(t,J＝5.9Hz,1H),7.95-8.02(m,4H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.53-7.59(m,2H),7.35(d,J＝1.6Hz,1H),5.57(s,1H),5.56(s,1H),3.85-4.00(m,2H),3.95(s,3H),2.48(s,3H),1.56-1.62(m,1H),1.54(s,3H),1.48(s,3H),0.54-0.62(m,1H),0.37-0.46(m,1H),0.27-0.35(m,1H),0.11-0.20(m,1H)；LC-MS(方法C)：Rt＝2.16min；C31H31ClFN3O4的计算质量是563.2，m/z实测值是564.2[M+H]+；[α]D 20-47.5°(c 0.53,DMF)。
(-)-N-{2-环丙基-2-[6-(3,4-二氟苯基)-5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]- 2-羟基乙基}-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酰胺209
Figure BDA0003900175770001542
根据程序B合成209(121mg，43％)。将沉淀物溶解于CH2Cl2并将溶液用水洗涤(两次)并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下蒸发。将残余物从DIPE和CH3CN(5:1)中结晶，并通过过滤收集白色沉淀物并在真空下干燥。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.11-0.20(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.37-0.46(m,1H),0.55-0.63(m,1H),1.47(s,3H),1.54(s,3H),1.55-1.60(m,1H),2.48(s,3H),3.87(dd,J＝13.4,5.3Hz,1H),3.95(s,3H),3.99(dd,J＝13.4,6.5Hz,1H),5.57(s,1H),5.58(s,1H),7.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.51-7.59(m,1H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.78-7.83(m,1H),7.95-8.04(m,3H),8.53(t,J＝5.9Hz,1H),8.76(d,J＝2.4Hz,1H)；LC-MS(方法H)：Rt＝2.08min；C31H30F3N3O4的计算质量是565.2，m/z实测值是566.4[M+H]+；[α]D 20-41.25°(c 0.414,DMF)。
(-)-N-{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三氟-2- 羟基丙基}-2-氟-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酰胺210
Figure BDA0003900175770001551
根据程序A合成210(117mg，75％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3OH，梯度从80:20至0:100)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.57(s,3H),1.65(s,3H),2.41(s,3H),3.96(s,3H),4.12(dd,J＝14.0,5.6Hz,1H),4.21(dd,J＝13.8,6.3Hz,1H),5.70(s,1H),7.26-7.35(m,2H),7.39-7.46(m,2H),7.66-7.75(m,2H),7.86(d,J＝1.5Hz,1H),8.30-8.36(m,2H),8.75(t,J＝5.8Hz,1H)；LC-MS(方法B)：Rt＝1.20min；C29H25ClF5N3O4的计算质量是609.0，m/z实测值是610.3[M+H]+；[α]D 20-73.01°(c 0.257,DMF)。
(-)-N-{2-[3,5-二氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三 氟-2-羟基丙基}-2-氟-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酰胺211
Figure BDA0003900175770001552
根据程序A合成211(77mg，50％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18 100A5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从80:20至20:80)进行。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.61(s,6H),2.38(s,3H),3.90(s,3H),4.08(dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),4.40(dd,J＝13.9,6.8Hz,1H),5.60(s,1H),7.04(s,1H),7.30-7.39(m,3H),7.80(d,J＝1.5Hz,1H),7.92(dd,J＝7.5,5.5Hz,2H),8.26(d,J＝10.1Hz,1H),8.58(br t,J＝5.9Hz,1H)；LC-MS(方法B)：Rt 1.12min；C29H24F7N3O4的计算质量是611.0，m/z实测值是612.0[M+H]+；[α]D 20＝-21.58°(c 0.260,DMF)。
(-)-N-{2-[5-氯-3-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三 氟-2-羟基丙基}-2-氟-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酰胺212
Figure BDA0003900175770001561
根据程序A合成212(120mg，78％)。纯化经由反相HPLC(固定相：250g，YMC Tri-Art，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从65:35至35:65)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.65(s,3H),1.66(s,3H),2.40(s,3H),3.92(s,3H),4.04(dd,J＝14.0,5.0Hz,1H),4.40(dd,J＝13.8,6.7Hz,1H),5.53(s,1H),6.95(s,1H),7.22-7.33(m,2H),7.35(d,J＝1.3Hz,1H),7.53-7.62(m,2H),7.81(d,J＝1.5Hz,1H),8.31(d,J＝9.9Hz,1H),8.59(br t,J＝5.9Hz,1H)；LC-MS(方法G)：Rt 2.16min；C29H24ClF6N3O4的计算质量是627.2，m/z实测值是628.2[M+H]+；[α]D 20-47.06°(c 0.264,DMF)。
(+)-N-{3,3-二氟-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟 基丙基}-2-氟-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酰胺213和
(-)-N-{3,3-二氟-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟 基丙基}-2-氟-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酰胺214
Figure BDA0003900175770001571
根据程序A合成213(56mg，31％)和214(50mg，28％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从80:20至20:80)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.58(t,J＝6.2Hz,1H),8.20(d,J＝10.1Hz,1H),8.03(d,J＝5.5Hz,1H),7.93(dd,J＝7.6,5.6Hz,2H),7.80(d,J＝1.5Hz,1H),7.38(d,J＝1.5Hz,1H),7.20-7.30(m,2H),6.63(t,J＝54.6Hs,1H),6.59(s,1H),5.61(s,1H),3.95-4.04(m,1H),3.92(s,3H),3.78-3.87(m,1H),2.40(s,3H),1.53(s,3H),1.45(s,3H):LC-MS(方法B)：Rt 1.08min；C29H26F5N3O4的计算质量是575.0，m/z实测值是573.3[M+H]+。第二次纯化经由二氧化硅柱色谱法(庚烷/EtOH，90:10)进行，得到213(56mg，31％)；[α]D 20+83.74°(c0.268,DMF)；和214(50mg，28％)；[α]D 20-77.37°(c 0.259,DMF)。
(-)-N-{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-环丙基-2-羟 基乙基}-2-氟-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酰胺215
Figure BDA0003900175770001572
根据程序A合成215(119mg，75％)并通过反相HPLC(固定相：Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3OH，梯度从80:20至0:100)纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.10-0.19(m,1H),0.25-0.33(m,1H),0.34-0.43(m,1H),0.52-0.60(m,1H),1.45-1.54(m,1H),1.56(s,3H),1.63(s,3H),2.40(s,3H),3.85(dd,J＝13.4,5.5Hz,1H),3.89-3.94(m,1H),3.95(s,3H),5.52(s,1H),5.57(s,1H),7.22-7.30(m,2H),7.43(d,J＝1.3Hz,1H),7.64-7.73(m,2H),7.82(d,J＝1.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.29(d,J＝10.1Hz,1H),8.59(t,J＝5.9Hz,1H)；LC-MS(方法F)：Rt＝2.53min；C31H30ClF2N3O4的计算质量是581.0，m/z实测值是582.4[M+H]+；[α]D 20-7.84°(c 0.268,DMF)。
(-)-N-{2-环丙基-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟 基乙基}-2-氟-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酰胺216
Figure BDA0003900175770001581
根据程序A合成216(110mg，68％)，然后经由反相HPLC(Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3OH，梯度从80:20至0:100)纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.10-0.20(m,1H),0.25-0.34(m,1H),0.34-0.46(m,1H),0.53-0.61(m,1H),1.47(s,3H),1.51-1.61(m,4H),2.40(s,3H),3.85-3.99(m,5H),5.55(s,1H),5.56(s,1H),7.27-7.36(m,2H),7.43(d,J＝1.5Hz,1H),7.84(d,J＝1.5Hz,1H),7.94(d,J＝5.7Hz,1H),7.98(dd,J＝7.5,5.5Hz,2H),8.27(d,J＝10.3Hz,1H),8.58(t,J＝5.8Hz,1H)；LC-MS(方法F)：Rt＝2.53min；C31H30F3N3O4的计算质量是565.0，m/z实测值是566.4[M+H]+；[α]D 20-30.36°(c 0.263,DMF)。
N-[(-)-2-环丙基-2-{5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-吡啶- 2-基}-2-羟基乙基]-2-氟-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酰胺217
Figure BDA0003900175770001582
根据程序B合成217(270mg，88％)。经由SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD20x250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％i-PrNH2)进行纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.57(t,J＝5.9Hz,1H),8.30(d,J＝10.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,2H),8.01(d,J＝5.7Hz,1H),7.81-7.87(m,3H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),5.60(s,1H),5.55(s,1H),3.87-3.99(m,2H),3.94(s,3H),2.39(s,3H),1.57-1.63(m,1H),1.55(s,3H),1.48(s,3H),0.55-0.64(m,1H),0.38-0.46(m,1H),0.27-0.36(m,1H),0.12-0.22(m,1H)；LC-MS(方法C)：Rt 2.31min；C32H30F5N3O4的计算质量是615.2，m/z实测值是616.2[M+H]+；[α]D 20-33.5°(c 0.41,DMF)。
(-)-N-{2-环丙基-2-[6-(3,4-二氟苯基)-5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]- 2-羟基乙基}-2-氟-8-甲氧基-3-甲基喹啉-6-甲酰胺218
Figure BDA0003900175770001591
根据程序B合成218(192mg，66％)。经由制备型HPLC(固定相：RP XBridge制备型C18 OBD-10μm，50x150mm，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN)进行纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.10-0.21(m,1H),0.25-0.34(m,1H),0.37-0.46(m,1H),0.55-0.63(m,1H),1.47(s,3H),1.54(s,3H),1.55-1.61(m,1H),2.40(s,3H),3.84-3.91(m,1H),3.94(s,3H),3.95-4.01(m,1H),5.55(s,1H),5.58(s,1H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.51-7.60(m,1H),7.77-7.83(m,1H),7.85(d,J＝1.2Hz,1H),7.94-8.02(m,2H),8.29(dd,J＝10.2,0.8Hz,1H),8.57(t,J＝5.9Hz,1H)；LC-MS(方法A)：Rt 9.45min；C31H29F4N3O4的计算质量是583.2，m/z实测值是584.2[M+H]+；[α]D 20-36.01°(c 0.281,DMF)。
(-)-N-{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三氟-2- 羟基丙基}-8-(环丙基氧基)-3-甲基喹啉-6-甲酰胺219
Figure BDA0003900175770001601
根据程序A合成219(120mg，76％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3OH，梯度从80:20至0:100)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δppm 0.72-0.81(m,2H),0.81-0.90(m,2H),1.58(s,3H),1.65(s,3H),2.48(s,3H),3.99-4.05(m,1H),4.11(dd,J＝13.9,5.3Hz,1H),4.19-4.28(m,1H),5.68(s,1H),7.26-7.33(m,2H),7.43(s,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.69-7.74(m,2H),7.78(d,J＝1.5Hz,1H),8.02-8.06(m,1H),8.34(s,1H),8.70(t,J＝5.9Hz,1H),8.76(d,J＝2.2Hz,1H)；LC-MS(方法D)：Rt 2.48min；C31H28ClF4N3O4的计算质量是617.0，m/z实测值是618.0[M+H]+；[α]D 20-73.66°(c 0.253,DMF)。
(-)8-(环丙基氧基)-3-甲基-N-{(2S)-3,3,3-三氟-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4- (2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟基丙基}喹啉-6-甲酰胺272
Figure BDA0003900175770001602
根据程序A合成272(121mg，76％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从70:30至20:80)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.71-0.80(m,2H),0.80-0.90(m,2H),1.49(s,3H),1.56(s,3H),2.48(s,3H),4.00(tt,J＝6.0,2.9Hz,1H),4.12-4.20(m,1H),4.24-4.31(m,1H),5.67(s,1H),7.32-7.39(m,2H),7.40(s,1H),7.67(d,J＝1.5Hz,1H),7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.98-8.04(m,3H),8.14(d,J＝5.3Hz,1H),8.68(t,J＝5.9Hz,1H),8.75(d,J＝2.2Hz,1H)；LC-MS(方法G)：Rt 2.16min；C31H28F5N3O4的计算质量是601.2，m/z实测值是602.0[M+H]+；[α]D 20-167°(c 0.3,DMF)。
(-)-8-(环丙基氧基)-N-{2-[3,5-二氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶- 2-基]-3,3,3-三氟-2-羟基丙基}-3-甲基喹啉-6-甲酰胺220
Figure BDA0003900175770001611
根据程序A合成220(95mg，60％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18 100A5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3OH，梯度从80:20至0:100)进行。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.69-0.76(m,2H),0.76-0.83(m,2H),1.61(s,6H),2.46(s,3H),3.90-3.97(m,1H),4.07(dd,J＝13.8,5.0Hz,1H),4.41(dd,J＝13.8,6.5Hz,1H),5.60(s,1H),7.08(s,1H),7.30-7.39(m,2H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),7.73(d,J＝1.5Hz,1H),7.93(dd,J＝7.4,5.6Hz,2H),7.97(d,J＝0.9Hz,1H),8.54(t,J＝5.9Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H)；LC-MS(方法B)：Rt 1.10min；C31H27F6N3O4的计算质量是619.0，m/z实测值是620.0[M+H]+；[α]D 20-26.64°(c 0.259,DMF)。
(-)-N-{2-[5-氯-3-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三 氟-2-羟基丙基}-8-(环丙基氧基)-3-甲基喹啉-6-甲酰胺221
Figure BDA0003900175770001612
根据程序A合成221(110mg，71％)。纯化经由反相HPLC(固定相：250g YMC Tri-Art，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从65:35至35:65)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.71-0.86(m,4H),1.66(s,3H),1.67(s,3H),2.48(s,3H),3.94-4.1(m,1H),4.04(dd,J＝13.9,5.1Hz,1H),4.40(dd,J＝13.8,6.7Hz,1H),5.53(s,1H),6.95(s,1H),7.23-7.31(m,2H),7.53-7.64(m,3H),7.74(d,J＝1.5Hz,1H),8.02(d,J＝1.1Hz,1H),8.54(t,J＝6.1Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H)；LC-MS(方法G)：Rt 2.14min；C31H27ClF5N3O4的计算质量是635.2，m/z实测值是636.2[M+H]+；[α]D 20-46.32°(c 0.272,DMF)。
(-)-N-{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-环丙基-2-羟 基乙基}-8-(环丙基氧基)-3-甲基喹啉-6-甲酰胺222
Figure BDA0003900175770001621
根据程序A合成222(115mg，71％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18,100A,5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3OH，梯度从80:20至0:100)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.10-0.19(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.35-0.43(m,1H),0.53-0.61(m,1H),0.72-0.89(m,4H),1.45-1.53(m,1H),1.57(s,3H),1.64(s,3H),2.48(s,3H),3.86(dd,J＝13.4,5.3Hz,1H),3.94(dd,J＝13.4,6.4Hz,1H),3.99-4.05(m,1H),5.55(s,1H),5.57(s,1H),7.23-7.30(m,2H),7.66-7.73(m,3H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),8.00(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.54(t,J＝5.8Hz,1H),8.75(d,J＝2.2Hz,1H)；LC-MS(方法F)：Rt＝2.55min；C33H33ClFN3O4的计算质量是589.0，m/z实测值是590.4[M+H]+；[α]D 20-82.15°(c 0.261,DMF)。
(-)-N-{2-环丙基-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟 基乙基}-8-(环丙基氧基)-3-甲基喹啉-6-甲酰胺223
Figure BDA0003900175770001622
根据程序A合成223(112mg，68％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3OH，梯度从80:20至0:100)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.11-0.20(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.36-0.46(m,1H),0.54-0.63(m,1H),0.70-0.80(m,2H),0.80-0.88(m,2H),1.48(s,3H),1.51-1.60(m,4H),2.47(s,3H),3.85-3.92(m,1H),3.93-4.04(m,2H),5.55(br s,1H),5.57(br s,1H),7.26-7.37(m,2H),7.67(d,J＝1.8Hz,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),7.92-8.03(m,4H),8.52(t,J＝5.7Hz,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H)；LC-MS(方法F)：Rt＝2.54min；C33H33F2N3O4的计算质量是573.0，m/z实测值是574.5[M+H]+；[α]D 20-29.64°(c 0.253,DMF)。
(-)-N-[2-环丙基-2-{5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-吡啶- 2-基}-2-羟基乙基]-8-(环丙基氧基)-3-甲基喹啉-6-甲酰胺224
Figure BDA0003900175770001631
根据程序B合成224(301mg，97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.12-0.21(m,1H),0.27-0.36(m,1H),0.38-0.47(m,1H),0.56-0.65(m,1H),0.70-0.89(m,4H),1.48(s,3H),1.53-1.61(m,4H),2.47(s,3H),3.91(dd,J＝13.4,5.3Hz,1H),3.94-4.03(m,2H),5.56(s,1H),5.60(s,1H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),8.00-8.04(m,2H),8.15(br d,J＝8.1Hz,2H),8.51(t,J＝5.7Hz,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H)；LC-MS(方法H)：Rt＝2.25min；C34H33F4N3O4的计算质量是623.2，m/z实测值是624.5[M+H]+；[α]D 20-38.23°(c 0.293,DMF)。
(-)-N-{2-环丙基-2-[6-(3,4-二氟苯基)-5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]- 2-羟基乙基}-8-(环丙基氧基)-3-甲基喹啉-6-甲酰胺225
Figure BDA0003900175770001641
根据程序B合成225(290mg，98％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.10-0.21(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.38-0.46(m,1H),0.56-0.64(m,1H),0.70-0.80(m,2H),0.81-0.88(m,2H),1.47(s,3H),1.52-1.60(m,4H),2.47(s,3H),3.87(dd,J＝13.4,5.3Hz,1H),3.96-4.04(m,2H),5.56(s,1H),5.58(s,1H),7.55(dt,J＝10.6,8.5Hz,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.78-7.84(m,1H),7.94-8.04(m,3H),8.50(t,J＝5.9Hz,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H)；LC-MS(方法H)：Rt＝2.15min；C33H32F3N3O4的计算质量是591.2，m/z实测值是592.5[M+H]+；[α]D 20-32.28°(c 0.361,DMF)。
(-)-N-{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-环丙基-2-羟 基乙基}-3-(二氟甲基)-8-甲氧基喹啉-6-甲酰胺226
Figure BDA0003900175770001642
根据程序A合成226(126mg，77％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从80:20至20:80)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.62(t,J＝5.9Hz,1H),8.58(d,J＝1.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.98(d,J＝1.5Hz,1H),7.66-7.71(m,2H),7.52(d,J＝1.3Hz,1H),7.34(t,J＝55.1Hz,1H),7.21-7.28(m,2H),5.58(s,1H),5.51(s,1H),4.00(s,3H),3.90-3.96(m,1H),3.82-3.89(m,1H),1.63(s,3H),1.56(s,3H),1.47-1.54(m,1H),0.53-0.62(m,1H),0.35-0.43(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.11-0.19(m,1H)；LC-MS(方法B)：Rt＝1.09min；C31H29ClF3N3O4的计算质量是599.0，m/z实测值是600.0[M+H]+；[α]D 20-9.94°(c0.251,DMF)。
N-{(-)-2-环丙基-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟 基乙基}-3-(二氟甲基)-8-甲氧基喹啉-6-甲酰胺227
Figure BDA0003900175770001651
根据程序A合成227(255mg，60％)。纯化经由反相HPLC(固定相：250g，YMC Tri-Art，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从65:35至35:65)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.60(t,J＝5.9Hz,1H),8.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.93-8.02(m,4H),7.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.33(t,J＝55.1Hz,1H),7.27-7.34(m,2H),5.56(s,1H),5.51(s,1H),3.99(s,3H),3.87-3.98(m,2H),1.55-1.61(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.55-0.63(m,1H),0.37-0.46(m,1H),0.27-0.35(m,1H),0.12-0.20(m,1H)；LC-MS(方法D)：Rt＝2.44min；C31H29F4N3O4的计算质量是583.0，m/z实测值是584.0[M+H]+；[α]D 20-32.4°(c 0.25,DMF)。
(-)-3-环丙基-N-{2-[3,5-二氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]- 3,3,3-三氟-2-羟基丙基}-8-甲氧基喹啉-6-甲酰胺228
Figure BDA0003900175770001652
根据程序D合成228(61mg，49％)。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至98:2)纯化。将残余物在EtOH中稀释并在减压下蒸发(3次)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.73(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(br t,J＝5.9Hz,1H),7.93(br dd,J＝7.2,5.9Hz,2H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.69(d,J＝1.0Hz,1H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),7.23(s,1H),7.05(s,1H),5.63(s,1H),4.40(br dd,J＝13.7,6.7Hz,1H),4.07(br dd,J＝14.2,4.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.09-2.18(m,1H),1.60(s,6H),1.06-1.11(m,2H),0.81-0.88(m,2H)；LC-MS(方法I)：Rt＝3.05min；C31H27F6N3O4的计算质量是619.2，m/z实测值是620.2[M+H]+；[α]D 20-22.31°(c 0.26,DMF)。
4.2.噌啉
(-)-N-{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟基丙基}- 8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺229
Figure BDA0003900175770001661
根据程序A合成229(73mg，46％)并经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从85:15至25:75)纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.51(s,3H),1.57(s,3H),1.63(s,3H),2.88(s,3H),3.64-3.78(m,2H),4.08(s,3H),5.58(s,1H),5.71(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.43(d,J＝1.3Hz,1H),7.60-7.69(m,2H),7.79(d,J＝1.5Hz,1H),7.91(s,1H),8.24(s,1H),8.60(t,J＝6.1Hz,1H)；LC-MS(方法B)：Rt0.91min；C28H28ClFN4O4的计算质量是538.0，m/z实测值是539.3[M+H]+；[α]D 20-37.31°(c 0.26,DMF)。
(+)-N-{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟基丙基}- 8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺230
Figure BDA0003900175770001662
根据程序A合成230(63mg，38％)并经由反相HPLC(固定相：250g YMC Tri-Art，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从65:35至35:65)纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.51(s,3H),1.57(s,3H),1.63(s,3H),2.88(s,3H),3.63-3.77(m,2H),4.08(s,3H),5.58(s,1H),5.72(s,1H),7.20-7.28(m,2H),7.43(d,J＝1.3Hz,1H),7.61-7.68(m,2H),7.79(d,J＝1.5Hz,1H),7.91(s,1H),8.24(s,1H),8.60(t,J＝6.2Hz,1H)；LC-MS(方法D)：Rt 2.31min；C28H28ClFN4O4的计算质量是538.0，m/z实测值是539[M+H]+；[α]D 20+36.01°(c 0.256,DMF)。
(-)-N-{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟基-3-甲基 丁基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺231
Figure BDA0003900175770001671
根据程序A合成231(398mg，79％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从85:15至20:80)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.40(dd,J＝6.4,4.8Hz,1H),7.92-8.00(m,3H),7.79(s,1H),7.63(d,J＝1.3Hz,1H),7.26-7.33(m,3H),5.56(s,1H),5.54(s,1H),3.96-4.09(m,1H),4.02(s,3H),3.73(dd,J＝13.3,4.5Hz,1H),2.86(s,3H),2.45(quin,J＝6.9Hz,1H),1.53(s,3H),1.44(s,3H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.72(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS(方法G)：Rt1.93min；C30H32F2N4O4的计算质量是536.2，m/z实测值是537.2[M+H]+；[α]D 20-82.1°(c0.525,DMF)。
(-)-N-{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三氟-2- 羟基丙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺232
Figure BDA0003900175770001672
根据程序A合成232(122mg，81％)。纯化经由反相HPLC(Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从70:30至10:90)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.57(s,3H),1.65(s,3H),2.87(s,3H),4.05-4.15(m,4H),4.18-4.26(m,1H),5.69(s,1H),7.25-7.34(m,3H),7.39(d,J＝1.3Hz,1H),7.65-7.73(m,2H),7.76(d,J＝1.5Hz,1H),7.95(s,1H),8.33(s,1H),8.80(t,J＝5.7Hz,1H)；LC-MS(方法B)：Rt1.10min；C28H25ClF4N4O4的计算质量是592.0，m/z实测值是593.0[M+H]+；[α]D 20-67.53°(c0.270,DMF)。
(+)-N-{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-{2-[(甲烷磺酰基)氨基]丙-2-基}吡啶-2- 基]-3,3,3-三氟-2-羟基丙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺233
Figure BDA0003900175770001681
根据程序C合成233(54mg，47％)。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至99:1)纯化。第二次纯化经由反相进行(固定相：YMC-actus TriartC18 10μm 30x150mm，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从65:35至45:55)进行。将残余物与EtOH一起共蒸发(3次)并在50℃下在真空下干燥5h。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,30℃)δppm 1.75(s,3H),1.78(s,3H),2.84(s,3H),2.87(s,3H),4.04-4.11(m,4H),4.27(brdd,J＝13.9,6.3Hz,1H),7.26-7.34(m,3H),7.39(s,1H),7.69(dd,J＝8.5,5.7Hz,2H),7.74(s,2H),7.95(d,J＝3.8Hz,2H),8.74(t,J＝5.5Hz,1H)；LC-MS(方法I)：Rt＝2.69min；C29H28ClF4N5O5S的计算质量是669.1，m/z实测值是670.3[M+H]+；[α]D 20+64.75°(c 0.278,DMF)。
(-)-8-甲氧基-3-甲基-N-{3,3,3-三氟-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2- 基)吡啶-2-基]-2-羟基丙基}噌啉-6-甲酰胺234
Figure BDA0003900175770001682
根据程序B合成234(1.7g，83％)。通过添加水将反应淬灭并将混合物搅拌几个小时。去除上清液。将所得固体在水中研磨并通过过滤收集。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(EtOAc)纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.49(s,3H),1.56(s,3H),2.87(s,3H),4.07(s,3H),4.16(dd,J＝14.0,5.6Hz,1H),4.26(dd,J＝14.0,6.2Hz,1H),5.67(s,1H),7.29(s,1H),7.32-7.38(m,2H),7.39(d,J＝1.3Hz,1H),7.78(d,J＝1.5Hz,1H),7.93(s,1H),8.00(dd,J＝7.6,5.6Hz,2H),8.13(d,J＝5.5Hz,1H),8.78(t,J＝5.9Hz,1H)；LC-MS(方法B)：Rt＝1.01min；C28H25F5N4O4的计算质量是576.0，m/z实测值是577.3[M+H]+；[α]D 20-46.67°(c0.09DMF)。
(-)-N-{2-[4-(2-乙酰氨基丙-2-基)-5-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-3,3,3-三 氟-2-羟基丙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺235和
(+)-N-{2-[4-(2-乙酰氨基丙-2-基)-5-氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-3,3,3-三 氟-2-羟基丙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺236
Figure BDA0003900175770001691
根据程序C合成235(38mg，26％)和236(35mg，24％)。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至96:4)纯化。将残余物用EtOH稀释并在减压下蒸发(两次)。第二次纯化通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250x30mm，流动相：80％ CO2，20％ EtOH)进行以给出235(52mg)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,31℃)δppm 1.61(s,3H),1.62(s,3H),1.83(s,3H),2.86(s,3H),4.06(s,3H),4.10(dd,J＝13.9,5.4Hz,1H),4.29(br dd,J＝13.9,6.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.31-7.37(m,2H),7.39(d,J＝1.3Hz,1H),7.71-7.77(m,2H),7.97(br dd,J＝8.0,5.8Hz,2H),7.99(s,1H),8.35(s,1H),8.71(br t,J＝5.8Hz,1H)；LC-MS(方法I)：Rt＝2.68min；C30H28F5N5O4的计算质量是617.2，m/z实测值是618.4[M+H]+；[α]D 20-74.23°(c 0.26,DMF)；和236(51mg)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6,31℃)δppm 1.61(brs,3H),1.62(br s,3H),1.83(s,3H),2.86(s,3H),4.06(s,3H),4.10(dd,J＝14.1,5.5Hz,1H),4.29(dd,J＝14.1,6.3Hz,1H),7.25(br s,1H),7.31-7.37(m,2H),7.39(d,J＝1.3Hz,1H),7.72-7.76(m,2H),7.97(dd,J＝8.0,5.8Hz,3H),7.99(s,1H),8.35(s,1H),8.72(br t,J＝5.7Hz,1H)；LC-MS(方法I)：Rt＝2.68min；C30H28F5N5O4的计算质量是617.2，m/z实测值是618.4[M+H]+；[α]D 20+87.31°(c 0.26,DMF)。
(-)-8-甲氧基-3-甲基-N-{3,3,3-三氟-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-{2-[(甲烷-磺 酰基)氨基]丙-2-基}吡啶-2-基]-2-羟基丙基}噌啉-6-甲酰胺237
Figure BDA0003900175770001701
根据程序C合成237(80mg，64％)。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至98:2)纯化。将粗品用EtOH稀释并在减压下蒸发(两次)。第二次纯化通过反相(球形C18，25μm，40g YMC-ODS-25，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从50:50至10:90)进行。将残余物用EtOH稀释并在减压下蒸发(两次)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.70(s,6H),2.86(s,3H),2.87(s,3H),4.07(s,3H),4.14(br dd,J＝13.8,4.4Hz,1H),4.25-4.33(m,1H),7.31-7.42(m,4H),7.77(s,1H),7.85(br s,1H),7.92-7.96(m,2H),8.00(br dd,J＝7.6,6.1Hz,2H),8.78(br t,J＝5.7Hz,1H)；LC-MS(方法I)：Rt＝2.71min；C29H28F5N5O5S的计算质量是653.2，m/z实测值是654.3[M+H]+；[α]D 20-78.89°(c0.27,DMF)。
(+)-8-甲氧基-3-甲基-N-{3,3,3-三氟-2-[5-氟-6-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(2-羟 基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟基丙基}噌啉-6-甲酰胺238
Figure BDA0003900175770001702
根据程序A合成238(93mg，51％)。纯化经由反相HPLC(Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从80:20至20:80)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.49(s,3H),1.55(s,3H),2.26(s,3H),2.86(s,3H),4.06(s,3H),4.13(br dd,J＝14.0,5.4Hz,1H),4.28(br dd,J＝14.0,6.1Hz,1H),5.66(s,1H),7.22-7.43(m,3H),7.74-7.86(m,3H),7.91(s,1H),8.11(d,J＝5.3Hz,1H),8.80(br t,J＝5.7Hz,1H)；LC-MS(方法G)：Rt2.04min；C29H27F5N4O4的计算质量是590.2，m/z实测值是591.2[M+H]+；[α]D 20-79.08°(c 0.502,DMF)。
(-)-N-{2-[6-(3,4-二氟苯基)-5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三 氟-2-羟基丙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺239
Figure BDA0003900175770001711
根据程序B合成239(71mg，47％)。通过添加水将反应淬灭。将混合物搅拌数小时并去除上清液。将固体在水中研磨并通过过滤收集。将固体经由SFC(Chiralpak大赛璐IC20x250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4％i-PrNH2)进行纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.47(s,3H),1.55(s,3H),2.86(s,3H),4.06(s,3H),4.11(dd,J＝13.9,5.5Hz,1H),4.31(dd,J＝13.8,6.3Hz,1H),5.68(s,1H),7.31(s,1H),7.38(d,J＝1.3Hz 1H),7.58(dt,J＝10.6,8.6Hz,1H),7.78(d,J＝1.3Hz,1H),7.79-7.85(m,1H),7.95(s,1H),7.98(ddd,J＝11.9,8.1,1.8Hz,1H),8.15(d,J＝5.3Hz,1H),8.77(t,J＝5.9Hz,1H)；LC-MS(方法H)：Rt＝1.99min；C28H24F6N4O4的计算质量是594.2，m/z实测值是594.4[M+H]+；[α]D 20-97.85°(c0.255,DMF)。
(-)-N-{2-[3,5-二氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三 氟-2-羟基丙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺240
Figure BDA0003900175770001721
根据程序A合成240(220mg，58％)。纯化经由反相HPLC(Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从90:10至30:70)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.62(s,6H),2.85(s,3H),4.02(s,3H),4.09(dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),4.39(dd,J＝13.8,6.7Hz,1H),5.60(s,1H),7.00(s,1H),7.31(d,J＝1.3Hz,1H),7.32-7.38(m,2H),7.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.92(dd,J＝7.4,5.6Hz,2H),8.69(t,J＝6.1Hz,1H)；LC-MS(方法D)：Rt 2.31min；C28H24F6N4O4的计算质量是594.0，m/z实测值是595.0[M+H]+；[α]D 20-25.19°(c 0.27,DMF)。
(-)-N-{2-[4-(2-乙酰氨基丙-2-基)-3,5-二氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-3,3, 3-三氟-2-羟基丙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺241
Figure BDA0003900175770001722
根据程序C合成241(78mg，54％)。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至99:1)纯化。将粗品与EtOH共蒸发(3次)并在真空下在60℃下干燥18h。第二次纯化通过反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30x150mm，40g，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从75:25至35:65)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.67(br s,3H),1.69(br s,3H),1.76(s,3H),2.85(s,3H),4.02(s,3H),4.03-4.09(m,1H),4.44(br dd,J＝13.9,6.7Hz,1H),7.00(s,1H),7.29-7.39(m,3H),7.72(d,J＝1.1Hz,1H),7.87-7.95(m,3H),8.57(s,1H),8.66(br t,J＝5.9Hz,1H)；LC-MS(方法I)：Rt＝2.72min；C30H27F6N5O4的计算质量是635.2，m/z实测值是636.5[M+H]+；[α]D 20＝-27.18°(c 0.287,DMF)。
(+)-N-{2-[4-(2-乙酰氨基丙-2-基)-3,5-二氟-6-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-3,3, 3-三氟-2-羟基丙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺242
Figure BDA0003900175770001731
根据程序C合成242(81mg，55％)。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至99:1)纯化。将残余物与EtOH共蒸发(3次)并在真空下在50℃下干燥5h。第二次纯化通过反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30x150mm，40g，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从75:25至35:65)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.67(br s,3H),1.69(br s,3H),1.76(s,3H),2.85(s,3H),4.02(s,3H),4.03-4.09(m,1H),4.44(br dd,J＝13.6,6.9Hz,1H),7.00(s,1H),7.31(d,J＝0.6Hz,1H),7.32-7.39(m,2H),7.72(d,J＝0.7Hz,1H),7.87-7.96(m,3H),8.57(s,1H),8.66(br t,J＝5.9Hz,1H)；LC-MS(方法I)：Rt＝2.72min；C30H27F6N5O4的计算质量是635.2，m/z实测值是636.5[M+H]+；[α]D 20+22°(c 0.300,DMF)。
(-)-N-{2-[3,5-二氟-6-(4-氟苯基)-4-{2-[(甲烷磺酰基)氨基]丙-2-基}吡啶- 2-基]-3,3,3-三氟-2-羟基丙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺243
Figure BDA0003900175770001732
根据程序C合成243(78mg，55％)。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至99:1)纯化。将残余物与EtOH共蒸发(3次)并在真空下在50℃下干燥5h。第二次纯化通过反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30x150mm，40g，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从75:25至35:65)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.78(br s,6H),2.85(s,3H),2.87(s,3H),4.02(s,3H),4.12(br dd,J＝13.8,4.5Hz,1H),4.39(dd,J＝13.3,6.0Hz,1H),7.06(br s,1H),7.32(d,J＝1.0Hz,1H),7.33-7.40(m,2H),7.71(d,J＝1.1Hz,1H),7.87-8.01(m,4H),8.70(t,J＝5.8Hz,1H)；LC-MS(方法I)：Rt＝2.73min；C29H27F6N5O5S的计算质量是671.2，m/z实测值是672.5[M+H]+；[α]D 20-21.72°(c0.29,DMF)。
(+)-N-{2-[3,5-二氟-6-(4-氟苯基)-4-{2-[(甲烷磺酰基)氨基]丙-2-基}吡啶- 2-基]-3,3,3-三氟-2-羟基丙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺244
Figure BDA0003900175770001741
根据程序C合成244(74mg，52％)。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至99:1)纯化。将残余物与EtOH共蒸发(3次)并在真空下在50℃下干燥5h。第二次纯化通过反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30x150mm，40g，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从75:25至35:65)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.78(br s,6H),2.85(s,3H),2.87(s,3H),4.02(s,3H),4.08-4.16(m,1H),4.39(br dd,J＝14.2,5.4Hz,1H),6.99-7.14(m,1H),7.32(d,J＝1.0Hz,1H),7.34-7.40(m,2H),7.72(d,J＝1.0Hz,1H),7.87-8.01(m,4H),8.64-8.75(m,1H)；LC-MS(方法I)：Rt＝2.73min；C29H27F6N5O5S的计算质量是671.2，m/z实测值是672.5[M+H]+；[α]D 20+14.8°(c 0.25,DMF)。
(+)-N-{(2-环丙基-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基吡啶-2- 基]-2-羟基乙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺245和
(-)-N-{(2-环丙基-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基吡啶-2- 基]-2-羟基乙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺246
Figure BDA0003900175770001751
根据程序A合成外消旋产物并经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从70:30至20:80)纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.51(t,J＝5.9Hz,1H),7.85(dd,J＝7.5,5.7Hz,2H),7.75(s,1H),7.64(d,J＝1.3Hz,1H),7.24-7.31(m,3H),5.91(s,1H),5.32(s,1H),4.12(dd,J＝13.2,6.6Hz,1H),3.99(s,3H),3.83(dd,J＝13.4,5.3Hz,1H),2.91(s,3H),2.84(s,3H),1.67-1.75(m,1H),1.65(d,J＝4.4Hz,3H),1.60(d,J＝2.6Hz,3H),0.59-0.67(m,1H),0.37-0.47(m,1H),0.19-0.34(m,2H)；LCMS(方法B)：Rt 1.08min；C31H32F2N4O4的计算质量是562.0，m/z实测值是563.0[M+H]+。然后将异构体通过SFC(固定相：大赛璐Chiralpak IC 250g，5μm，流动相：庚烷/EtOH，60:40)分离以得到245(88mg，18％)和246(97mg，20％)。
(-)-N-{2-[5-氯-3-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三 氟-2-羟基丙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺247
Figure BDA0003900175770001752
根据程序C合成247(108mg，88％)。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至99:1)纯化。将残余物与EtOH一起共蒸发(3次)并在50℃下在真空下干燥3h。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66(br s,6H),2.86(s,3H),4.00-4.10(m,4H),4.37(br dd,J＝13.5,6.5Hz,1H),5.54(s,1H),6.93(s,1H),7.23-7.33(m,3H),7.54-7.61(m,2H),7.72(d,J＝1.0Hz,1H),7.94(s,1H),8.72(t,J＝6.1Hz,1H)；LC-MS(方法I)：Rt＝2.83min；C28H24ClF5N4O4的计算质量是610.1，m/z实测值是611.3[M+H]+；[α]D 20-44.56°(c0.285,DMF)。
(+)-N-{2-[5-氯-3-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三 氟-2-羟基丙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺248
Figure BDA0003900175770001761
根据程序C合成248(112mg，91％)。将粗混合物通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从100:0至99:1)纯化。将残余物与EtOH一起共蒸发(3次)并在50℃下在真空下干燥3h。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.66(br s,6H),2.86(s,3H),4.01-4.09(m,4H),4.32-4.42(m,1H),5.54(s,1H),6.93(s,1H),7.24-7.33(m,3H),7.53-7.62(m,2H),7.72(d,J＝1.0Hz,1H),7.94(s,1H),8.72(t,J＝6.0Hz,1H)；LC-MS(方法I)：Rt＝2.83min；C28H24ClF5N4O4的计算质量是610.1，m/z实测值是611.3[M+H]+；[α]D 20+45.69°(c 0.267,DMF)。
(+)-N-{3,3-二氟-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟 基丙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺249和
(-)-N-{3,3-二氟-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟 基丙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺250
Figure BDA0003900175770001762
根据程序A合成249(74mg，32％)和250(78mg，33％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从80:20至20:80)进行以得到外消旋混合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.69(t,J＝6.1Hz,1H),8.04(d,J＝5.5Hz,1H),7.93(dd,J＝7.6,5.6Hz,2H),7.82(s,1H),7.71(d,J＝1.3Hz,1H),7.34(d,J＝1.3Hz,1H),7.19-7.30(m,2H),6.66(t,J＝54.8Hz,1H),6.56(s,1H),5.62(s,1H),3.96-4.11(m,4H),3.78-3.86(m,1H),2.86(s,3H),1.54(s,3H),1.45(s,3H)；LC-MS(方法B)：Rt 0.93min；C28H26F4N4O4的计算质量是558.0，m/z实测值是559.0[M+H]+。将对映异构体通过SFC(固定相：大赛璐Chiralpak IC 250g，5μm，流动相：庚烷/EtOH 86:14)分离，得到249；[α]D 20+82.53(c 0.261,DMF)；和250；[α]D 20-73.76°(c 0.263,DMF)。
N-{(-)-2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-环丙基-2-羟 基乙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺251
Figure BDA0003900175770001771
根据程序A合成251(292mg，63％)。纯化经由反相HPLC(Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从85:15至25:75)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.10-0.21(m,1H),0.27-0.35(m,1H),0.35-0.43(m,1H),0.53-0.62(m,1H),1.47-1.54(m,1H),1.56(s,3H),1.64(s,3H),2.87(s,3H),3.81-3.96(m,2H),4.07(s,3H),5.44(s,1H),5.57(s,1H),7.21-7.30(m,2H),7.39(d,J＝1.3Hz,1H),7.65-7.71(m,2H),7.74(d,J＝1.3Hz,1H),7.91(s,1H),8.15(s,1H),8.66(t,J＝5.8Hz,1H)；LC-MS(方法B)：Rt 1.00min；C30H30ClFN4O4的计算质量是564.0，m/z实测值是565.4[M+H]+；[α]D 20-5.13°(c 0.526,DMF)。
(-)-N-{2-环丙基-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟 基乙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺252
Figure BDA0003900175770001781
根据程序B合成252(288mg，73％)。通过添加水将反应淬灭并将混合物搅拌几个小时。去除上清液。将所得固体在水中研磨并滤出。将残余物通过二氧化硅柱色谱法(EtOAc)纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.12-0.21(m,1H),0.28-0.36(m,1H),0.37-0.46(m,1H),0.55-0.63(m,1H),1.48(s,3H),1.54(s,3H),1.56-1.62(m,1H),2.86(s,3H),3.86-3.98(m,2H),4.06(s,3H),5.43(s,1H),5.56(s,1H),7.27-7.35(m,2H),7.40(d,J＝1.3Hz,1H),7.76(d,J＝1.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.92-8.01(m,3H),8.64(t,J＝5.9Hz,1H)；LC-MS(方法B)：Rt＝1.00min；C30H30F2N4O4的计算质量是548.0，m/z实测值是549.3[M+H]+；[α]D 20-30.92°(c 0.255,DMF)。
(-)-N-[2-环丙基-2-{5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]-吡啶- 2-基}-2-羟基乙基]-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺253
Figure BDA0003900175770001782
根据程序B合成253(199mg，67％)。将粗品通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从99:1至95:5)纯化。将残余物在DIPE中研磨。通过过滤收集固体并在真空下干燥。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.13-0.22(m,1H),0.28-0.37(m,1H),0.38-0.48(m,1H),0.56-0.64(m,1H),1.48(s,3H),1.55(s,3H),1.58-1.65(m,1H),2.86(s,3H),3.87-3.98(m,2H),4.06(s,3H),5.45(s,1H),5.61(s,1H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.92(s,1H),8.01(d,J＝5.7Hz,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,2H),8.65(t,J＝5.9Hz,1H)；LC-MS(方法H)：Rt＝2.08min；C31H30F4N4O4的计算质量是598.2，m/z实测值是599.4[M+H]+；[α]D 20-37.77°(c 0.349,DMF)。
(-)-N-{2-环丙基-2-[6-(4-环丙基苯基)-5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]- 2-羟基乙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺254
Figure BDA0003900175770001791
根据程序A合成254(129mg，43％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从60:40至20:80)进行。第二次纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3OH，梯度从50:50至10:90)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.66(t,J＝5.8Hz,1H),7.90(d,J＝5.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(dd,J＝8.1,1.3Hz,2H),7.76(d,J＝1.3Hz,1H),7.39(d,J＝1.3Hz,1H),7.12-7.17(m,2H),5.54(s,1H),5.42(s,1H),4.05(s,3H),3.84-3.96(m,2H),2.87(s,3H),1.91-2.00(m,1H),1.55-1.61(m,1H),1.54(s,3H),1.48(s,3H),0.96-1.03(m,2H),0.66-0.71(m,2H),0.54-0.61(m,1H),0.36-0.45(m,1H),0.27-0.35(m,1H),0.12-0.21(m,1H)；LCMS(方法B)：Rt 1.13min；C33H35FN4O4的计算质量是570.0，m/z实测值是571[M+H]+；[α]D 20-34.45°(c 0.508,DMF)。
(-)-N-{2-环丙基-2-[5-氟-6-(3-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟 基乙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺255
Figure BDA0003900175770001792
根据程序A合成255(75mg，25％)，然后经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18 100A5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从60:40至20:80)纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.66(t,J＝5.8Hz,1H),7.98(d,J＝5.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.69-7.80(m,3H),7.48-7.56(m,1H),7.39(d,J＝1.3Hz,1H),7.29(td,J＝8.6,2.0Hz,1H),5.64(s,1H),5.51(s,1H),4.05(s,3H),3.94-4.01(m,1H),3.84-3.91(m,1H),2.86(s,3H),1.55-1.63(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.54-0.64(m,1H),0.37-0.48(m,1H),0.28-0.36(m,1H),0.12-0.23(m,1H)；LC-MS(方法B)：Rt 1.03min；C30H30F2N4O4的计算质量是548.0，m/z实测值是549.0[M+H]+；[α]D 20-34.36°(c 0.521,DMF)。
(-)-N-{2-环丙基-2-[6-(3,4-二氟苯基)-5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]- 2-羟基乙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺256
Figure BDA0003900175770001801
根据程序B合成256(163mg，58％)。将粗品通过二氧化硅柱色谱法(CH2Cl2/CH3OH，梯度从99:1至95:5)纯化。将残余物从DIPE和CH3CN(1:1)中结晶，并通过过滤收集并在真空下干燥。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.12-0.22(m,1H),0.27-0.35(m,1H),0.38-0.46(m,1H),0.56-0.64(m,1H),1.47(s,3H),1.54(s,3H),1.55-1.62(m,1H),2.86(s,3H),3.88(dd,J＝13.4,5.7Hz,1H),3.98(dd,J＝13.4,6.5Hz,1H),4.06(s,3H),5.45(s,1H),5.58(s,1H),7.39(d,J＝1.2Hz,1H),7.54(dt,J＝10.6,8.5Hz,1H),7.76(d,J＝1.2Hz,1H),7.77-7.83(m,1H),7.92(s,1H),7.94-8.01(m,2H),8.63(t,J＝5.9Hz,1H)；LC-MS(方法H)：Rt＝1.91min；C30H29F3N4O4的计算质量是566.2，m/z实测值是567.4[M+H]+；[α]D 20-40.47°(c0.551,DMF)。
N-{(-)-2-环丙基-2-[3,5-二氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]- 2-羟基乙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺257
Figure BDA0003900175770001811
根据程序B合成257(50mg，65％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18 100A5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从70:30至20:80)进行。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.55(dd,J＝6.9,5.2Hz,1H),7.81-7.87(m,2H),7.78(s,1H),7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.25-7.32(m,2H),7.24(d,J＝1.5Hz,1H),5.57(s,1H),5.32(s,1H),4.20(dd,J＝13.3,7.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.63(dd,J＝13.5,4.7Hz,1H),2.84(s,3H),1.65-1.73(m,1H),1.63(s,6H),0.65-0.74(m,1H),0.41-0.50(m,1H),0.20-0.34(m,2H)；LC-MS(方法B)：Rt＝1.03min；C30H29F3N4O4的计算质量是566.0，m/z实测值是567.0[M+H]+。
N-{(-)-2-环丙基-2-[3,5-二氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]- 2-羟基乙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺258
Figure BDA0003900175770001812
根据程序B合成258(60mg，78％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil,C18,100A,5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3OH，梯度从50:50至10:90)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(t,J＝1.0Hz,1H),7.84(dd,J＝7.5,5.5Hz,2H),7.78(s,1H),7.62(d,J＝1.3Hz,1H),7.25-7.33(m,2H),7.24(d,J＝1.1Hz,1H),5.57(br s,1H),5.32(s,1H),4.15-4.25(m,1H),3.97(s,3H),3.54-3.68(m,1H),2.83(s,3H),1.66-1.73(m,1H),1.63(s,6H),0.66-0.77(m,1H),0.40-0.50(m,1H),0.18-0.34(m,2H)；LC-MS(方法B)：Rt＝1.02min；C30H29F3N4O4的计算质量是566.0，m/z实测值是567.0[M+H]+；[α]D 20-14.2°(c0.65,DMF)。
(-)-N-{2-环丙基-2-[6-(3,4-二氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟 基乙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺259
Figure BDA0003900175770001821
根据程序A合成259(117mg，50％)并通过反相HPLC(固定相：Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从60:40至20:80)纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.79(t,J＝5.9Hz,1H),8.16-8.25(m,2H),7.97(d,J＝1.3Hz,1H),7.91(s,1H),7.88(d,J＝1.1Hz,1H),7.77(d,J＝1.3Hz,1H),7.37(d,J＝1.3Hz,1H),7.30-7.36(m,2H),7.22(s,1H),5.37(s,1H),4.32(dd,J＝14.0,6.5Hz,1H),4.14(dd,J＝13.9,5.3Hz,1H),4.03(s,3H),2.85(s,3H),1.45(s,6H)；LC-MS(方法B)：Rt＝0.99min；C28H26F4N4O4的计算质量是558.0，m/z实测值是559.0[M+H]+；[α]D 20-81.9°(c 0.525,DMF)。
(-)-N-{2-环丙基-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟 基乙基}-8-(二氟甲氧基)-3-甲基噌啉-6-甲酰胺260
Figure BDA0003900175770001822
根据程序A合成260(99mg，59％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18 100A5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从85:15至20:80)进行。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.10-0.21(m,1H),0.26-0.44(m,2H),0.53-0.63(m,1H),1.48(s,3H),1.54(s,3H),1.50-1.61(m,2H),2.92(s,3H),3.92(d,J＝5.9Hz,2H),5.40(s,1H),5.56(s,1H),7.27-7.34(m,2H),7.60(t,J＝73.7Hz,1H),7.79(s,1H),7.97(br dd,J＝7.5,5.7Hz,2H),8.05(s,1H),8.17(d,J＝1.5Hz,1H),8.73(t,J＝6.1Hz,1H)；LC-MS(方法B)：Rt1.07min；C30H28F4N4O4的计算质量是584.0，m/z实测值是585.3[M+H]+；[α]D 20-25.75°(c0.268,DMF)。
(-)-N-{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三氟-2- 羟基丙基}-3-甲基-8-(三氟甲氧基)噌啉-6-甲酰胺261
Figure BDA0003900175770001831
根据程序A合成261(111mg，67％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从80:20至20:80)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.57(s,3H),1.64(s,3H),2.95(s,3H),4.07-4.25(m,2H),5.67(s,1H),7.22-7.32(m,3H),7.64-7.72(m,2H),7.99(d,J＝1.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.32(s,1H),8.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.92(t,J＝5.6Hz,1H)；LC-MS(方法B)：Rt1.17min；C28H22ClF7N4O4的计算质量是646.0，m/z实测值是647.0[M+H]+；[α]D 20-25.75°(c0.268,DMF)。
(-)-8-(环丙基氧基)-N-{2-[3,5-二氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶- 2-基]-3,3,3-三氟-2-羟基丙基}-3-甲基噌啉-6-甲酰胺262
Figure BDA0003900175770001832
根据程序A合成262(96mg，61％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18 100A5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从80:20至20:80)进行。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.77-0.83(m,2H),0.83-0.89(m,2H),1.62(s,6H),2.84(s,3H),4.02-4.13(m,2H),4.40(br dd,J＝13.8,6.1Hz,1H),5.61(s,1H),7.04(s,1H),7.31-7.38(m,2H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.74(d,J＝1.5Hz,1H),7.87(s,1H),7.92(dd,J＝7.5,5.5Hz,2H),8.70(br t,J＝5.7Hz,1H)；LC-MS(方法B)：Rt 1.04min；C30H26F6N4O4的计算质量是620.2，m/z实测值是621.3[M+H]+；[α]D 20-27.61°(c 0.268,DMF)。
(-)-N-{2-[5-氯-3-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三 氟-2-羟基丙基}-8-(环丙基氧基)-3-甲基噌啉-6-甲酰胺263
Figure BDA0003900175770001841
根据程序A合成263(123mg，79％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从80:20至20:80)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.78-0.93(m,4H),1.67(br s,6H),2.86(s,3H),4.01-4.15(m,2H),4.38(br dd,J＝13.8,6.3Hz,1H),5.53(s,1H),6.93(s,1H),7.22-7.31(m,2H),7.54-7.61(m,2H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),7.74(d,J＝1.5Hz,1H),7.92(s,1H),8.70(br t,J＝5.8Hz,1H)；LC-MS(方法G)：Rt 2.04min；C30H26ClF5N4O4的计算质量是636.2，m/z实测值是637.2[M+H]+；[α]D 20-50.1°(c 0.256,DMF)。
(-)-N-{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-环丙基-2-羟 基乙基}-8-(环丙基氧基)-3-甲基噌啉-6-甲酰胺264
Figure BDA0003900175770001842
根据程序A合成266(101mg，62％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18,100A,5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3OH，梯度从80:20至0:100)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.10-0.20(m,1H),0.24-0.34(m,1H),0.34-0.44(m,1H),0.52-0.62(m,1H),0.71-0.80(m,2H),0.81-0.91(m,2H),1.44-1.53(m,1H),1.57(s,3H),1.64(s,3H),2.48(s,3H),3.84(dd,J＝13.5,5.3Hz,1H),3.93(dd,J＝13.4,6.4Hz,1H),3.98-4.05(m,1H),5.55(s,1H),7.20-7.32(m,2H),7.65-7.73(m,3H),7.74(d,J＝1.5Hz,1H),7.98-8.02(m,1H),8.15(s,1H),8.55(t,J＝5.9Hz,1H),8.75(d,J＝2.2Hz,1H)；LC-MS(方法F)：Rt＝2.55min；C32H32ClFN4O4的计算质量是590.0，m/z实测值是590.4[M]+；[α]D 20-85.6°(c 0.253,DMF)。
(-)-N-{2-环丙基-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟 基乙基}-8-(环丙基氧基)-3-甲基噌啉-6-甲酰胺265
Figure BDA0003900175770001851
根据程序A合成265(125mg，76％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从80:20至20:80)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm-0.06-0.05(m,1H),0.09-0.18(m,1H),0.19-0.30(m,1H),0.37-0.47(m,1H),0.61-0.78(m,4H),1.30(s,3H),1.36(s,3H),1.38-1.44(m,1H),2.68(s,3H),3.68-3.83(m,2H),3.91-3.98(m,1H),5.25(s,1H),5.38(s,1H),7.08-7.18(m,2H),7.53(d,J＝1.5Hz,1H),7.59(d,J＝1.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.74-7.85(m,3H),8.44(t,J＝5.8Hz,1H)；LC-MS(方法G)：Rt 2.02min；C32H32F2N4O4的计算质量是574.2，m/z实测值是575.2[M+H]+；[α]D 20-32.75°(c 0.256,DMF)。
(-)-3-(二氟甲基)-8-甲氧基-N-{3,3,3-三氟-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟 基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟基丙基}噌啉-6-甲酰胺266
Figure BDA0003900175770001852
根据程序A合成266(142mg，87％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3OH，梯度从70:30至0:100)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.83(t,J＝5.9Hz,1H),8.54(s,1H),8.12(d,J＝5.3Hz,1H),8.03(d,J＝1.5Hz,1H),7.99(dd,J＝7.6,5.6Hz,2H),7.60(d,J＝1.1Hz,1H),7.55(t,J＝54.4Hz,1H),7.30-7.38(m,2H),7.28(s,1H),5.67(s,1H),4.25-4.31(m,1H),4.16(dd,J＝13.9,5.7Hz,1H),4.11(s,3H),1.55(s,3H),1.48(s,3H)；LC-MS(方法B)：Rt 1.09min；C28H23F7N4O4的计算质量是612.0，m/z实测值是613.0[M+H]+；[α]D 20-82.05°(c 0.254,DMF)。
(-)-N-{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-3,3,3-三氟-2- 羟基丙基}-3-(二氟甲基)-8-甲氧基噌啉-6-甲酰胺267
Figure BDA0003900175770001861
根据程序A合成267(137mg，86％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从80:20至20:80)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,81℃)δppm 8.58(br t,J＝5.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.31(s,1H),7.96(d,J＝1.3Hz,1H),7.64-7.69(m,2H),7.57(d,J＝1.3Hz,1H),7.48(t,J＝54.5Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),6.94-7.10(m,1H),4.26(dd,J＝14.2,6.5Hz,1H),4.13(s,3H),4.07-4.12(m,1H),1.65(s,3H),1.60(s,3H)；LC-MS(方法E)：Rt 2.13min；C28H23ClF6N4O4的计算质量是628.0，m/z实测值是629.0[M+H]+；[α]D 20-46.74°(c 0.261,DMF)。
N-{(-)-2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-环丙基-2-羟 基乙基}-3-(二氟甲基)-8-甲氧基噌啉-6-甲酰胺268
Figure BDA0003900175770001862
根据程序A合成268(121mg，72％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3OH，梯度从80:20至20:80)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.71(t,J＝5.9Hz,1H),8.54(s,1H),8.15(s,1H),8.00(d,J＝1.3Hz,1H),7.65-7.71(m,2H),7.60(d,J＝1.3Hz,1H),7.56(t,J＝54.4Hz,1H),7.20-7.27(m,2H),5.59(s,1H),5.41(s,1H),4.13(s,3H),3.84-3.96(m,2H),1.64(s,3H),1.56(s,3H),1.49-1.55(m,1H),0.55-0.63(m,1H),0.36-0.45(m,1H),0.28-0.36(m,1H),0.12-0.21(m,1H)；LC-MS(方法B)：Rt 1.10min；C30H28ClF3N4O4的计算质量是600.0，m/z实测值是601.0[M+H]+；[α]D 20-42.93°(c 0.410,DMF)。
(-)-N-{2-环丙基-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-2-羟 基乙基}-3-(二氟甲基)-8-甲氧基噌啉-6-甲酰胺269
Figure BDA0003900175770001871
根据程序A合成269(121mg，72％)。纯化经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3CN，梯度从80:20至20:80)进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.71(t,J＝5.9Hz,1H),8.53(s,1H),8.02(d,J＝1.1Hz,1H),7.93-8.00(m,3H),7.60(d,J＝1.1Hz,1H),7.55(t,J＝54.4Hz,1H),7.26-7.33(m,2H),5.58(s,1H),5.42(s,1H),4.11(s,3H),3.89-3.98(m,2H),1.56-1.63(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.56-0.64(m,1H),0.38-0.46(m,1H),0.28-0.36(m,1H),0.13-0.22(m,1H)；LC-MS(方法E)：Rt 2.08min；C30H28F4N4O4的计算质量是584.0，m/z实测值是585.0[M+H]+；[α]D 20-24.46°(c 0.254,DMF)。
(-)-N-{2-环丙基-2-[6-(3,4-二氟苯基)-5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]- 2-羟基乙基}-3-(二氟甲基)-8-甲氧基噌啉-6-甲酰胺270
Figure BDA0003900175770001881
根据程序B合成270(153mg，51％)。将沉淀物溶解于CH2Cl2并用水洗涤(两次)。将有机层干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下蒸发。将残余物从DIPE和CH3CN(5:1)中结晶，通过过滤收集并在真空下干燥。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.68(t,J＝6.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.02(d,J＝1.2Hz,1H),7.92-8.00(m,2H),7.77-7.83(m,1H),7.60(d,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.56(m,1H),7.55(t,J＝54.3Hz,1H),5.59(s,1H),5.41(s,1H),4.11(s,3H),3.96-4.02(m,1H),3.86-3.93(m,1H),1.56-1.64(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.58-0.65(m,1H),0.39-0.47(m,1H),0.28-0.37(m,1H),0.14-0.22(m,1H)；LC-MS(方法H)：Rt 2.06min；C30H27F5N4O4的计算质量是602.2，m/z实测值是603.2[M+H]+；[α]D 20-34.65°(c 0.329,DMF)。
3-环丙基-N-{(-)-2-环丙基-2-[5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶- 2-基]-2-羟基乙基}-8-甲氧基噌啉-6-甲酰胺271
Figure BDA0003900175770001882
根据程序A合成271(270mg，16％)。将反应用冰和水淬灭，并将混合物搅拌15min。通过过滤收集沉淀物并用水洗涤。将残余级分溶解于EtOAc并干燥(MgSO4)。将固体通过过滤去除，并且将滤液在减压下浓缩。将粗产物从EtOAc结晶，通过过滤收集沉淀物，用EtOAc洗涤并在65℃下在真空下干燥。将产物经由反相HPLC(固定相：Kromasil C18 100A 5μm(Eka Nobel)，流动相：NH4HCO3(0.25％于H2O中)/CH3OH，梯度从90:10至20:80)纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.62(t,J＝6.1Hz,1H),7.98(dd,J＝7.5,5.5Hz,2H),7.94(d,J＝5.7Hz,1H),7.85(s,1H),7.74(d,J＝1.3Hz,1H),7.35(d,J＝1.5Hz,1H),7.27-7.34(m,2H),5.56(s,1H),5.44(s,1H),4.04(s,3H),3.86-3.98(m,2H),1.55-1.61(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),1.14-1.24(m,5H),0.53-0.63(m,1H),0.36-0.45(m,1H),0.25-0.35(m,1H),0.11-0.21(m,1H)；[α]D 20-32.40°(c 0.250,DMF)。
使用与前述实例中所述的方法相似的方法制备以下化合物273-336。
(-)-2-氟-8-甲氧基-3-甲基-n-(3,3,3-三氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基 丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)喹啉-6-甲酰胺273
Figure BDA0003900175770001891
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(t,J＝5.72Hz,1H),8.31(d,J＝9.90Hz,1H),8.12(d,J＝5.50Hz,1H),8.00(dd,J＝5.61,7.59Hz,2H),7.87(d,J＝1.54Hz,1H),7.43(d,J＝1.32Hz,1H),7.38-7.42(m,1H),7.27-7.38(m,2H),5.66(s,1H),4.05-4.30(m,2H),3.95(s,3H),2.40(s,3H),1.55(s,3H),1.49(s,3H)
LC-MS(RT:1.17,MW＝594[M+H]+,方法L)
OR＝-84.86°(589nm,c 0.185w/v％,DMF,20℃)
(-)-8-甲氧基-3-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-(5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)-6-(4-(三 氟甲基)苯基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)噌啉-6-甲酰胺274
Figure BDA0003900175770001892
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.53(s,6H)2.86(s,3H)4.06(s,3H)4.13-4.31(m,2H)5.71(s,1H)7.33(s,1H)7.39(d,J＝1.32Hz,1H)7.78(d,J＝1.54Hz,1H)7.88(d,J＝8.36Hz,2H)7.95(s,1H)8.15(d,J＝8.14Hz,2H)8.20(d,J＝5.50Hz,1H)8.78(t,J＝6.05Hz,1H)
LC-MS(RT:1.13,MW＝626[M+H]+,方法L)
OR＝-114.73°(589nm,c 0.2545w/v％,DMF,20℃)
119.14℃(DSC:从30至400℃，以10℃/min 50ml N2)
(+)-N-(2-环丙基-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟 基乙基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺275(化合物252的对映异构体)
Figure BDA0003900175770001901
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(t,J＝6.10Hz,1H),7.95-8.00(m,2H),7.94(d,J＝5.70Hz,1H),7.89(s,1H),7.76(d,J＝1.22Hz,1H),7.39(d,J＝1.22Hz,1H),7.28-7.36(m,2H),5.56(s,1H),5.45(s,1H),4.06(s,3H),3.87-3.97(m,2H),2.86(s,3H),1.55-1.61(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.55-0.62(m,1H),0.27-0.45(m,2H),0.12-0.20(m,1H)
LC-MS(RT:1.06,MW＝549[M+H]+,,方法L)
OR＝+29.89°(589nm,c 0.261w/v％,DMF,20℃)
(-)-N-{2-[5-氯-6-(4-氟苯基)-4-{2-[(甲烷磺酰基)氨基]丙-2-基}吡啶-2- 基]-3,3,3-三氟-2-羟基丙基}-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺276(化合物233的对映异 构体)
Figure BDA0003900175770001902
LC-MS(RT:2.69,MW＝670[M+H]+,方法:方法I)
OR＝-54.81°(589nm,c 0.27w/v％,DMF,20℃)
(-)-N-(2-(5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-3,3,3-三氟-2- 羟基丙基)-8-甲氧基-3-(三氟甲基)噌啉-6-甲酰胺277
Figure BDA0003900175770001911
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98-9.12(m,1H),8.87(s,1H),8.33(s,1H),8.07(d,J＝1.54Hz,1H),7.65-7.77(m,3H),7.48-7.64(m,1H),7.15-7.37(m,2H),5.68(s,1H),4.15(s,3H),4.08-4.30(m,2H),1.64(s,3H),1.56(s,3H)
LC-MS(RT:1.15,MW＝647[M+H]+,方法L)
(-)-N-(2-(6-(4-氯苯基)-5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-环丙基-2-羟 基乙基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺278
Figure BDA0003900175770001912
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(t,J＝5.94Hz,1H),7.91-8.00(m,3H),7.88(s,1H),7.75(d,J＝1.32Hz,1H),7.54(d,J＝7.65Hz,2H),7.39(d,J＝1.32Hz,1H),5.58(s,1H),5.44(s,1H),4.06(s,3H),3.84-3.98(m,2H),2.87(s,3H),1.55-1.62(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.54-0.63(m,1H),0.36-0.45(m,1H),0.27-0.36(m,1H),0.12-0.21(m,1H)
OR＝-37.99°(589nm,c 0.5475w/v％,DMF,20℃)
(RS)-8-甲氧基-3-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-(3-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙- 2-基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)噌啉-6-甲酰胺279
Figure BDA0003900175770001921
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δppm 8.69(t,J＝6.1Hz,1H)8.10-8.21(m,3H)7.83(s,1H)7.66(d,J＝1.3Hz,1H)7.31-7.41(m,2H)7.25(d,J＝1.3Hz,1H)7.04(s,1H)5.63(s,1H)4.49-4.62(m,1H)3.99-4.05(m,1H)3.98(s,3H)2.83(s,3H)1.50(s,6H)
LC-MS(RT:1.01,面积％:98.37,MW:576.00,BPM1:577,BPM2:577,方法L)
(+)-8-甲氧基-3-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-(3-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2- 基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)噌啉-6-甲酰胺280
Figure BDA0003900175770001922
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δppm 8.69(t,J＝6.1Hz,1H)8.10-8.21(m,3H)7.83(s,1H)7.66(d,J＝1.3Hz,1H)7.31-7.41(m,2H)7.25(d,J＝1.3Hz,1H)7.04(s,1H)5.63(s,1H)4.49-4.62(m,1H)3.99-4.05(m,1H)3.98(s,3H)2.83(s,3H)1.50(s,6H)
(-)-8-甲氧基-3-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-(3-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2- 基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)噌啉-6-甲酰胺281
Figure BDA0003900175770001923
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δppm 8.69(t,J＝6.1Hz,1H)8.10-8.21(m,3H)7.83(s,1H)7.66(d,J＝1.3Hz,1H)7.31-7.41(m,2H)7.25(d,J＝1.3Hz,1H)7.04(s,1H)5.63(s,1H)4.49-4.62(m,1H)3.99-4.05(m,1H)3.98(s,3H)2.83(s,3H)1.50(s,6H)
LC-MS(RT:1.01,面积％:98.37,MW:576.00,BPM1:577,BPM2:577,方法L)
(-)-N-(2-(5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-环丙基-2-羟 基乙基)-3-环丙基-8-甲氧基噌啉-6-甲酰胺282
Figure BDA0003900175770001931
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.06-0.65(m,4H)1.10-1.28(m,4H)1.48-1.54(m,1H)1.56(s,3H)1.64(s,3H)3.79-3.98(m,2H)4.06(s,3H)5.43(s,1H)5.58(s,1H)7.25(t,J＝8.88Hz,2H)7.35(d,J＝1.25Hz,1H)7.62-7.71(m,2H)7.72(d,J＝1.25Hz,1H)7.87(s,1H)8.15(s,1H)8.64(s,1H)
LC-MS(RT:9.32,MW＝591[M+H]+,方法M)
OR＝-13.45°(589nm,c 0.4685w/v％,DMF,20℃)
(-)-3-环丙基-N-(2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟 基-3-甲基丁基)-8-甲氧基噌啉-6-甲酰胺283
Figure BDA0003900175770001932
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(br t,J＝5.72Hz,1H),7.92-7.98(m,3H),7.76(s,1H),7.62(d,J＝1.54Hz,1H),7.26-7.32(m,2H),7.25(d,J＝1.32Hz,1H),5.54(d,J＝11.22Hz,2H),4.00(s,3H),3.95-4.00(m,1H),3.74(dd,J＝4.51,13.31Hz,1H),2.40-2.48(m,2H),1.52(s,3H),1.44(s,3H),1.12-1.24(m,4H),1.02(d,J＝6.82Hz,3H),0.72(d,J＝6.82Hz,3H)。
LC-MS(RT:2.13,MW＝577[M+H]+,方法Q)
OR＝-58.31°(589nm,c 0.5265w/v％,DMF,20℃)
(-)-N-(2-环丙基-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟 基乙基)-8-甲氧基-3-(三氟甲基)噌啉-6-甲酰胺284
Figure BDA0003900175770001941
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.81(s,1H)8.75(t,J＝6.1Hz,1H)8.06(d,J＝1.5Hz,1H)7.92-8.00(m,3H)7.69(d,J＝1.3Hz,1H)7.20-7.34(m,2H)5.57(s,1H)5.41(s,1H)4.13(s,3H)3.94(d,J＝5.9Hz,2H)1.57-1.63(m,1H)1.54(s,3H)1.48(s,3H)0.55-0.65(m,1H)0.38-0.48(m,1H)0.26-0.36(m,1H)0.12-0.24(m,1H)
LC-MS(RT:1.15,MW＝603[M+H]+,方法L)
OR＝-15.03°(589nm,c 0.2595w/v％,DMF,20℃)
(S)-3-(二氟甲基)-N-(2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)- 2-羟基-3-甲基丁基)-8-甲氧基噌啉-6-甲酰胺285
Figure BDA0003900175770001942
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42-8.48(m,2H),7.90-7.99(m,4H),7.50(d,J＝1.32Hz,1H),7.55(t,J＝54.36Hz,1H),7.27(t,J＝8.25Hz,2H),5.56(s,1H),5.51(s,1H),4.07(s,3H),4.01(dd,J＝7.04,13.42Hz,1H),3.76(dd,J＝4.73,13.31Hz,1H),2.41-2.49(m,1H),1.52(s,3H),1.44(s,3H),1.03(d,J＝6.82Hz,3H),0.73(d,J＝6.82Hz,3H)
LC-MS(RT:2.10,MW＝587[M+H]+,方法Q)
OR＝-66.99°(589nm,c 0.521w/v％,DMF,20℃)
(-)-3-环丙基-8-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙- 2-基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)噌啉-6-甲酰胺286
Figure BDA0003900175770001951
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δppm 8.76(t,J＝5.9Hz,1H)8.12(d,J＝5.3Hz,1H)7.99(dd,J＝7.5,5.5Hz,2H)7.88(s,1H)7.75(d,J＝1.5Hz,1H)7.31-7.40(m,3H)7.29(s,1H)5.67(s,1H)4.06-4.33(m,2H)4.05(s,3H)2.42-2.49(m,1H)1.55(s,3H)1.48(s,3H)1.12-1.24(m,4H)
LC-MS(RT:2.08,MW＝602[M+H]+,方法S)
OR＝-92.8°(589nm,c 0.264w/v％,DMF,20℃)
(-)-N-(2-环丙基-2-(3,5-二氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)- 2-羟基乙基)-3-(二氟甲基)-8-甲氧基噌啉-6-甲酰胺287
Figure BDA0003900175770001952
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(t,J＝6.90Hz,1H),8.42(s,1H),7.88(d,J＝1.32Hz,1H),7.76-7.87(m,2H),7.45(d,J＝1.32Hz,1H),7.53(t,J＝54.36Hz,1H),7.21-7.31(m,2H),5.57(s,1H),5.32(s,1H),4.03(s,3H),3.60-4.29(m,2H),1.67-1.75(m,1H),1.64(s,6H),0.65-0.76(m,1H),0.40-0.53(m,1H),0.19-0.36(m,2H)
LC-MS(RT:1.07,MW＝603[M+H]+,方法L)
OR-9.06°(589nm，c 0.508w/v％，DMF，20℃)
(-)-3-环丙基-N-(2-环丙基-2-(3,5-二氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡 啶-2-基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基噌啉-6-甲酰胺288
Figure BDA0003900175770001961
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(t,J＝6.80Hz,1H),7.85(dd,J＝5.50,7.48Hz,2H),7.74(s,1H),7.59(d,J＝1.32Hz,1H),7.24-7.32(m,2H),7.20(d,J＝1.54Hz,1H),5.56(s,1H),5.31(s,1H),3.96(s,3H),3.57-4.28(m,2H),2.40-2.48(m,1H),1.65-1.73(m,1H),1.63(s,6H),1.10-1.22(m,4H),0.64-0.74(m,1H),0.39-0.50(m,1H),0.18-0.35(m,2H)
LC-MS(RT:1.10,MW＝593[M+H]+,方法L)
OR＝-10.87°(589nm,c 0.5245w/v％,DMF,20℃)
(-)-3-环丙基-N-(2-环丙基-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶- 2-基)-2-羟基乙基)-8-(甲氧基-d3)噌啉-6-甲酰胺289
Figure BDA0003900175770001962
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(t,J＝5.94Hz,1H),7.98(dd,J＝5.50,7.48Hz,2H),7.94(d,J＝5.72Hz,1H),7.85(s,1H),7.74(d,J＝1.32Hz,1H),7.35(d,J＝1.54Hz,1H),7.18-7.34(m,2H),5.56(s,1H),5.44(s,1H),3.84-3.99(m,2H),2.41-2.48(m,1H),1.55-1.62(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),1.12-1.26(m,4H),0.54-0.64(m,1H),0.36-0.48(m,1H),0.25-0.34(m,1H),0.11-0.23(m,1H)
LC-MS(RT:1.10,MW＝578[M+H]+,方法L)
OR＝-31.66°(589nm,c 0.537w/v％,DMF,20℃)
(-)-N-(2-环丙基-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟 基乙基)-8-(甲氧基-d3)-3-甲基噌啉-6-甲酰胺290
Figure BDA0003900175770001971
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(t,J＝1.00Hz,1H),7.98(dd,J＝5.50,7.48Hz,2H),7.94(d,J＝5.72Hz,1H),7.89(s,1H),7.76(d,J＝1.54Hz,1H),7.39(d,J＝1.54Hz,1H),7.26-7.36(m,2H),5.56(br s,1H),5.45(br s,1H),3.83-3.99(m,2H),2.86(s,3H),1.55-1.62(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H),0.54-0.65(m,1H),0.35-0.48(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.11-0.22(m,1H)
LC-MS(RT:1.02,MW＝552[M+H]+,方法L)
OR＝-29.64°(589nm,c 0.523w/v％,DMF,20℃)
(-)-8-环丙氧基-3-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-(6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基) 吡啶-2-基)-2-羟基丙基)噌啉-6-甲酰胺291
Figure BDA0003900175770001972
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.14(t,J＝6.55Hz,2H),7.98(d,J＝1.32Hz,2H),7.86(s,1H),7.64(br s,2H),7.20(t,J＝8.20Hz,2H),4.61-4.69(m,1H),4.02(br d,J＝13.86Hz,2H),2.90(br s,3H),1.55(s,3H),1.55(s,3H),0.89(br s,4H)
LC-MS(RT:2.01,MW＝585[M+H]+,方法Q)
(-)-N-(3,3-二氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟 基丙基)-3-(二氟甲基)-8-甲氧基噌啉-6-甲酰胺292
Figure BDA0003900175770001981
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(t,J＝6.16Hz,1H),8.45(s,1H),8.04(d,J＝5.50Hz,1H),7.96(d,J＝1.32Hz,1H),7.92(dd,J＝5.50,7.70Hz,2H),7.55(s,1H),7.39-7.72(m,1H),7.17-7.27(m,2H),6.55(s,1H),6.51-6.89(m,1H),5.63(s,1H),4.09(s,3H),3.79-4.05(m,2H),1.54(s,3H),1.45(s,3H)
LC-MS(RT:1.01,MW＝595[M+H]+,方法L)
OR-68.52°(589nm,c 0.27w/v％,DMF,20℃)，
(-)-3-环丙基-N-(3,3-二氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶- 2-基)-2-羟基丙基)-8-甲氧基噌啉-6-甲酰胺293
Figure BDA0003900175770001982
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(t,J＝6.16Hz,1H),8.03(d,J＝5.72Hz,1H),7.93(dd,J＝5.50,7.48Hz,2H),7.79(s,1H),7.69(d,J＝1.54Hz,1H),7.30(d,J＝1.54Hz,1H),7.19-7.28(m,2H),6.55(s,1H),6.48-6.83(m,1H),5.62(s,1H),4.02(s,3H),3.77-4.00(m,2H),2.43-2.48(m,1H),1.54(s,3H),1.45(s,3H),1.13-1.25(m,4H)
LC-MS(RT:1.02,MW＝585[M+H]+,方法L)
OR＝-85.16°(589nm,c 0.256w/v％,DMF,20℃)
N-((-)-2-(2,2-二甲基环丙基)-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡 啶-2-基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺294
Figure BDA0003900175770001991
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.72(t,J＝6.05Hz,1H),7.92-8.05(m,3H),7.87(s,1H),7.78(d,J＝1.54Hz,1H),7.41(d,J＝1.32Hz,1H),7.26-7.35(m,2H),5.55(s,1H),5.46(s,1H),4.07(s,3H),3.69-3.91(m,2H),2.87(s,3H),1.52(s,6H),1.39-1.47(m,1H),0.96(s,3H),0.79(s,3H),0.69-0.76(m,1H),0.38-0.46(m,1H)
LC-MS(RT:1.12,MW＝577[M+H]+,方法L)
N-((+)-2-(2,2-二甲基环丙基)-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡 啶-2-基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺295
Figure BDA0003900175770001992
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(t,J＝5.94Hz,1H),7.94-8.02(m,3H),7.87(s,1H),7.78(d,J＝1.54Hz,1H),7.41(d,J＝1.32Hz,1H),7.26-7.37(m,2H),5.55(s,1H),5.47(s,1H),4.07(s,3H),3.68-3.90(m,2H),2.87(s,3H),1.52(s,6H),1.44(dd,J＝5.83,8.91Hz,1H),0.96(s,3H),0.79(s,3H),0.69-0.76(m,1H),0.42(dd,J＝3.85,8.69Hz,1H)
LC-MS(RT:1.12,MW＝577[M+H]+,方法L)
(-)-N-(2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-(1-氟环丙 基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺296
Figure BDA0003900175770001993
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(t,J＝5.72Hz,1H),8.03(d,J＝5.50Hz,1H),7.99(dd,J＝5.61,7.59Hz,2H),7.92(s,1H),7.78(d,J＝1.54Hz,1H),7.40(d,J＝1.32Hz,1H),7.28-7.37(m,2H),6.18(s,1H),5.61(s,1H),4.08-4.29(m,2H),4.06(s,3H),2.86(s,3H),1.55(s,3H),1.51(s,3H),0.88-1.14(m,4H)
LC-MS(RT:1.85,MW＝567[M+H]+,方法O)
OR＝-28.35°(589nm,c 0.2575w/v％,DMF,20℃)
(+)-N-(2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-(1-氟环丙 基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺297
Figure BDA0003900175770002001
LC-MS(RT:0.99,MW＝567[M+H]+,方法L)
OR＝+28.51°(589nm,c 0.2525w/v％,DMF,20℃)
(-)-N-(2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基环丙 基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺298
Figure BDA0003900175770002002
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(t,J＝5.61Hz,1H),7.96-8.03(m,3H),7.95(d,J＝5.72Hz,1H),7.81(d,J＝1.32Hz,1H),7.42(d,J＝1.32Hz,1H),7.27-7.39(m,2H),5.66(s,1H),5.58(s,1H),4.07(s,3H),3.99-4.36(m,2H),2.87(s,3H),1.56(s,3H),1.52(s,3H),1.04(s,3H),0.90-0.99(m,1H),0.77-0.86(m,1H),0.20-0.29(m,1H),0.00-0.06(m,1H)
LC-MS(RT:1.93,MW＝563[M+H]+,方法O)
(+)-N-(2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-(1-甲基环丙 基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺299
Figure BDA0003900175770002011
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(t,J＝5.61Hz,1H),7.96-8.02(m,3H),7.95(d,J＝5.50Hz,1H),7.80(d,J＝1.32Hz,1H),7.42(d,J＝1.32Hz,1H),7.27-7.39(m,2H),5.65(s,1H),5.58(s,1H),4.07(s,3H),4.00-4.32(m,2H),2.87(s,3H),1.56(s,3H),1.52(s,3H),1.04(s,3H),0.91-1.00(m,1H),
0.81-0.85(m,1H),0.20-0.28(m,1H),0.01-0.07(m,1H)
LC-MS(RT:1.93,MW＝563[M+H]+,方法O)
N-((*S)-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-((1*S,2* R)-2-氟环丙基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺300
Figure BDA0003900175770002012
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(t,J＝5.94Hz,1H),7.93-8.02(m,3H),7.86(s,1H),7.75(d,J＝1.32Hz,1H),7.38(d,J＝1.32Hz,1H),7.26-7.35(m,2H),5.67(s,1H),5.58(s,1H),4.42-4.70(m,1H),4.05(s,3H),3.75-3.89(m,2H),2.86(s,3H),2.08-2.25(m,1H),1.55(s,3H),1.47(s,3H),1.00-1.13(m,2H)
SFC(RT:5.50,方法SFC)
N-((*S)-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-((1*S,2* S)-2-氟环丙基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺302
Figure BDA0003900175770002021
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(t,J＝5.94Hz,1H),7.93-8.03(m,2H),7.87-7.92(m,2H),7.79(d,J＝1.32Hz,1H),7.41(d,J＝1.54Hz,1H),7.23-7.37(m,2H),5.68(s,1H),5.57(s,1H),4.67-4.93(m,1H),4.06(s,3H),3.84-4.05(m,2H),2.87(s,3H),2.01-2.16(m,1H),1.54(s,3H),1.47(s,3H)
SFC(RT:5.71,面积％:100.00,方法SFC)
OR＝-22°(589nm,c 0.2w/v％,DMF,20℃)
N-((*R)-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-((1*R,2* S)-2-氟环丙基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺301
Figure BDA0003900175770002022
LC-MS(RT:1.88,MW＝567[M+H]+,方法R)
SFC(RT:5.38,面积％:100.00,方法SFC)
N-((*R)-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-((1*R,2* R)-2-氟环丙基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺301
303
Figure BDA0003900175770002031
LC-MS(RT:1.90,MW＝567[M+H]+,方法R)
SFC(RT:5.17,面积％:100.00,方法SFC)
(-)-N-(2-环丙基-2-(6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟基乙 基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺304
Figure BDA0003900175770002032
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.07-0.68(m,4H)1.45(d,J＝1.05Hz,6H)1.61(ddd,J＝8.15,5.33,3.03Hz,1H)2.85(s,3H)3.80-4.11(m,5H)5.28(s,1H)5.46(s,1H)7.30(t,J＝8.88Hz,2H)7.38(d,J＝1.25Hz,1H)7.83(d,J＝1.25Hz,1H)7.86(s,1H)8.10-8.24(m,2H)8.63(t,J＝5.80Hz,1H)
LC-MS(RT:8.50,MW＝531[M+H]+,方法M)
OR＝-23.92°(589nm,c 0.418w/v％,DMF,20℃)
(+)-N-(2-环丙基-2-(6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟基乙 基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺305
Figure BDA0003900175770002033
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.06-0.64(m,4H)1.45(d,J＝1.05Hz,6H)1.55-1.65(m,1H)2.85(s,1H)3.86-4.06(m,5H)5.19-5.34(m,1H)5.28(s,1H)5.45(s,1H)7.30(t,J＝8.88Hz,2H)7.37(d,J＝1.36Hz,1H)7.72(d,J＝1.36Hz,1H)7.74(d,J＝1.46Hz,1H)7.82(d,J＝1.36Hz,1H)7.86(s,1H)8.14-8.21(m,2H)8.63(t,J＝5.75Hz,1H)
LC-MS(RT:8.49,MW＝531[M+H]+,方法M)
OR＝+25.25°(589nm,c 0.404w/v％,DMF,20℃)
(-)-N-(3-氟-2-(6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟基-3-甲基 丁基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺306
Figure BDA0003900175770002041
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(t,J＝6.80Hz,1H),8.03(d,J＝5.28Hz,1H),7.98(dd,J＝5.61,7.59Hz,2H),7.91(s,1H),7.66(d,J＝1.32Hz,1H),7.31-7.38(m,2H),7.27(d,J＝1.32Hz,1H),5.95(s,1H),4.33-4.46(m,1H),4.01(s,3H),3.85-3.94(m,1H),2.85(s,3H),1.50(s,3H),1.48(s,3H),1.44(d,J＝1.00Hz,3H),1.37(d,J＝22.01Hz,3H)
LC-MS(RT:1.89,MW＝569[M+H]+,方法O)
OR＝-91.04°(589nm,c 0.2735w/v％,DMF,20℃)
(+)-N-(3-氟-2-(6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟基-3-甲基 丁基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺307
Figure BDA0003900175770002042
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(dd,J＝4.73,6.71Hz,1H),8.03(d,J＝5.50Hz,1H),7.98(dd,J＝5.50,7.48Hz,2H),7.89(s,1H),7.65(d,J＝1.32Hz,1H),7.30-7.39(m,2H),7.27(d,J＝1.32Hz,1H),5.97(br s,1H),5.56(br s,1H),4.33-4.43(m,1H),4.01(s,3H),3.86-3.96(m,1H),2.84(s,3H),1.50(s,3H),1.48(s,3H),1.44(d,J＝22.89Hz,3H),1.37(d,J＝22.23Hz,3H)
LC-MS(RT:1.89,MW＝569[M+H]+,方法O)
OR＝+79.7°(589nm,c 0.2685w/v％,DMF,20℃)
(-)-8-环丙氧基-N-(3,3-二氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡 啶-2-基)-2-羟基丙基)-3-甲基噌啉-6-甲酰胺308
Figure BDA0003900175770002051
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(t,J＝6.16Hz,1H),8.04(d,J＝5.50Hz,1H),7.93(dd,J＝5.50,7.70Hz,2H),7.78(s,1H),7.72(d,J＝1.54Hz,1H),7.64(d,J＝1.32Hz,1H),7.23-7.32(m,2H),6.54(s,1H),6.49-6.81(m,1H),5.62(s,1H),4.10(tt,J＝3.05,5.97Hz,1H),3.75-4.04(m,2H),2.86(s,3H),1.54(s,3H),1.46(s,3H),0.85-0.95(m,2H),0.76-0.85(m,2H)
LC-MS(RT:1.84,MW＝585[M+H]+,方法O)
OR＝-76.16°(589nm,c 0.2705w/v％,DMF,20℃)
(-)-N-(3,3-二氟-2-(6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟基丁 基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺309
Figure BDA0003900175770002052
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(dd,J＝4.40,7.26Hz,1H),8.16-8.25(m,2H),7.92(d,J＝1.32Hz,1H),7.83(s,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J＝1.32Hz,1H),7.30-7.36(m,2H),7.25(d,J＝1.32Hz,1H),6.57(s,1H),5.32(s,1H),4.39-4.49(m,1H),3.98(s,3H),3.90-3.96(m,1H),2.83(s,3H),1.60-1.77(m,3H),1.43(s,6H)
LC-MS(RT:1.76,MW＝555[M+H]+,方法O)
OR＝-51.85°(589nm,c 0.216w/v％,DMF,20℃)
(+)-N-(3,3-二氟-2-(6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟基丁 基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺310
Figure BDA0003900175770002061
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(dd,J＝4.40,7.04Hz,1H),8.15-8.25(m,2H),7.92(d,J＝1.10Hz,1H),7.83(s,1H),7.79(s,1H),7.65(d,J＝1.32Hz,1H),7.33(t,J＝8.80Hz,2H),7.25(d,J＝1.10Hz,1H),6.57(s,1H),5.32(s,1H),4.45(dd,J＝7.26,13.64Hz,1H),3.98(s,3H),3.93(dd,J＝4.29,13.75Hz,1H),2.83(s,3H),1.66(t,J＝19.48Hz,3H),1.43(s,6H)
LC-MS(RT:1.75,MW＝555[M+H]+,方法O)
OR＝+45.83°(589nm,c 0.24w/v％,DMF,20℃)
(-)-8-甲氧基-3-(甲基-d3)-N-(3,3,3-三氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基 丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)噌啉-6-甲酰胺311
Figure BDA0003900175770002062
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(t,J＝5.94Hz,1H),8.12(d,J＝5.28Hz,1H),7.99(dd,J＝5.72,7.48Hz,2H),7.93(s,1H),7.78(d,J＝1.54Hz,1H),7.39(d,J＝1.32Hz,1H),7.32-7.38(m,2H),7.29(s,1H),5.67(s,1H),4.11-4.30(m,2H),4.06(s,3H),1.55(s,3H),1.48(s,3H)
LC-MS(RT:1.92,MW＝579[M+H]+,方法O)
OR＝-90.21°(589nm,c 0.235w/v％,DMF,20℃)
(-)-8-(二氟甲氧基)-3-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟 基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)噌啉-6-甲酰胺312
Figure BDA0003900175770002071
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J＝6.05Hz,1H),8.18(d,J＝1.32Hz,1H),8.11(d,J＝5.28Hz,1H),8.09(s,1H),7.98(dd,J＝5.72,7.70Hz,2H),7.77(s,1H),7.60(br t,J＝73.62Hz,1H),7.30-7.38(m,2H),7.23(s,1H),5.66(s,1H),4.12-4.31(m,2H),2.92(s,3H),1.55(s,3H),1.49(s,3H)
LC-MS(RT:1.13,MW＝613[M+H]+,方法L)
(-)-N-(3,3-二氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟 基丁基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺313
Figure BDA0003900175770002072
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(t,J＝5.80Hz,1H),8.07(d,J＝5.28Hz,1H),7.99(dd,J＝5.61,7.59Hz,2H),7.89(s,1H),7.71(d,J＝1.54Hz,1H),7.29-7.38(m,3H),6.55(s,1H),5.61(s,1H),4.03(s,3H),3.96-4.38(m,2H),2.85(s,3H),1.67(t,J＝19.59Hz,3H),1.53(s,3H),1.49(s,3H)
LC-MS(RT:1.01,MW＝573[M+H]+,方法L)
OR＝-78.85°(589nm,c 0.208w/v％,DMF,20℃)
(+)-N-(3,3-二氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟 基丁基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺314
Figure BDA0003900175770002081
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(t,J＝5.80Hz,1H),8.07(d,J＝5.50Hz,1H),7.94-8.02(m,2H),7.89(s,1H),7.71(d,J＝1.32Hz,1H),7.27-7.40(m,3H),6.55(s,1H),5.61(s,1H),4.03(s,3H),3.95-4.38(m,2H),2.85(s,3H),1.61-1.75(m,3H),1.53(s,3H),1.49(s,3H)
LC-MS(RT:1.01,MW＝573[M+H]+,方法L)
OR：+92.75°(589nm,c 0.207w/v％)
(+)-N-(2-环丙基-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟 基乙基-1,1-d2)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺315
Figure BDA0003900175770002082
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.12-0.20(m,1H),0.27-0.34(m,1H),0.40(brdd,J＝8.8,5.3Hz,1H),0.55-0.62(m,1H),1.47(s,3H),1.54(s,3H),1.57(s,1H),2.86(s,3H),4.06(s,3H),5.43(s,1H),5.56(s,1H),7.28-7.35(m,2H),7.39(d,J＝1.3Hz,1H),7.76(d,J＝1.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.92-8.01(m,3H),8.63(s,1H)
LC-MS(RT:1.93,MW＝551[M+H]+,方法S)
OR＝+29.52°(589nm,c 0.2405w/v％,DMF,20℃)
(-)-N-(2-环丙基-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟 基乙基-1,1-d2)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺316
Figure BDA0003900175770002091
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.12-0.21(m,1H),0.27-0.45(m,2H),0.54-0.62(m,1H),1.47(s,3H),1.54(s,3H),1.55-1.61(m,1H),2.86(s,3H),4.06(s,3H),5.43(s,1H),5.56(s,1H),7.28-7.35(m,2H),7.40(d,J＝1.3Hz,1H),7.76(d,J＝1.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.92-8.01(m,3H),8.63(s,1H)
LC-MS(RT:1.93,MW＝551[M+H]+,方法S)
OR＝-30.95°(589nm,c 0.252w/v％,DMF,20℃)
(-)-8-环丙氧基-N-(2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2- (1-氟环丙基)-2-羟基乙基)-3-甲基噌啉-6-甲酰胺317
Figure BDA0003900175770002092
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.75-1.15(m,10H)1.54(d,J＝15.6Hz,6H)2.86(s,3H)3.99-4.39(m,2H)4.11-4.12(m,1H)5.61(s,1H)6.17(s,1H)7.24-7.41(m,2H)7.71(d,J＝1.5Hz,1H)7.80(d,J＝1.5Hz,1H)7.91(s,1H)7.94-8.10(m,3H)8.61(t,J＝5.7Hz,1H)
LC-MS(RT:2.04,MW＝593[M+H]+,方法P)
OR＝-32.59°(589nm,c 0.2076w/v％,DMF,20℃)
(-)-8-环丙氧基-3-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙- 2-基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)噌啉-6-甲酰胺318
Figure BDA0003900175770002101
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.80-0.94(m,4H)1.52(d,J＝28.2Hz,5H)1.45-1.46(m,1H)2.86(s,3H)4.07-4.33(m,2H)4.12-4.13(m,1H)5.67(s,1H)7.29(s,1H)7.31-7.41(m,2H)7.70(d,J＝1.5Hz,1H)7.79(d,J＝1.5Hz,1H)7.91(s,1H)8.00(dd,J＝7.6,5.6Hz,2H)8.12(d,J＝5.5Hz,1H)8.16-8.19(m,1H)8.75(t,J＝5.9Hz,1H)
LC-MS(RT:2.07,MW＝603[M+H]+,方法P)
OR＝-89.42°(589nm,c 0.3277w/v％,DMF,20℃)
N-(2-((*R)-2,2-二氟环丙基)-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡 啶-2-基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺319
Figure BDA0003900175770002102
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.50(d,J＝31.7Hz,7H)2.58-2.61(m,1H)2.87(s,3H)3.84-4.04(m,2H)4.08(s,3H)5.59(s,1H)5.85(s,1H)7.29-7.40(m,2H)7.44(d,J＝1.5Hz,1H)7.81(d,J＝1.3Hz,1H)7.88-8.11(m,4H)8.87(t,J＝6.1Hz,2H)8.91-8.94(m,1H)
LC-MS(RT:2.02,MW＝585[M+H]+,方法P)
N-(2-((*S)-2,2-二氟环丙基)-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡 啶-2-基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基-3-甲基噌啉-6-甲酰胺320
Figure BDA0003900175770002111
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.45-1.83(m,1H)1.48-1.58(m,6H)1.70-1.82(m,1H)2.53-2.64(m,1H)2.87(s,3H)3.74-3.93(m,2H)3.76-3.82(m,1H)4.06(s,3H)5.55-5.64(m,1H)5.60(s,1H)5.81-5.94(m,1H)5.88(s,1H)7.27-7.36(m,1H)7.37-7.42(m,1H)7.74-7.80(m,1H)7.83-7.87(m,1H)7.92-8.02(m,1H)7.98(s,1H)8.77(t,J＝6.1Hz,1H)
LC-MS(RT:1.93,MW＝585[M+H]+,方法P)
(-)-3-环丙基-8-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙- 2-基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)喹啉-6-甲酰胺321
Figure BDA0003900175770002112
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.83-0.89(m,2H)1.06-1.13(m,2H)1.46-1.58(m,6H)2.08-2.21(m,1H)2.08-2.21(m,1H)3.95(s,3H)4.09-4.33(m,2H)5.67(s,1H)7.30-7.41(m,4H)7.78(d,J＝1.54Hz,1H)7.88(d,J＝2.20Hz,1H)8.00(dd,J＝7.59,5.61Hz,2H)8.13(d,J＝5.50Hz,1H)8.67(t,J＝5.83Hz,1H)8.75(d,J＝2.20Hz,1H)
LC-MS(RT:1.16,MW＝602[M+H]+,方法L)
OR＝-221°(589nm,c 0.281w/v％,DMF,20℃)
(-)-8-甲氧基-3-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2- 基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)喹啉-6-甲酰胺322
Figure BDA0003900175770002121
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝1.98Hz,1H),8.72(br t,J＝5.83Hz,1H),8.13(d,J＝5.50Hz,1H),8.04(s,1H),7.94-8.03(m,2H),7.80(s,1H),7.42(s,1H),7.27-7.40(m,3H),5.66(s,1H),4.10-4.36(m,2H),3.95(s,3H),2.48(s,3H),1.55(s,3H),1.49(s,3H)
LCMS(RT:1.11,MW＝576[M+H]+,方法L)
OR＝-105.71°(589nm,c 0.175w/v％,DMF,20℃)
(-)-8-环丙氧基-3-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙- 2-基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)喹啉-6-甲酰胺323
Figure BDA0003900175770002122
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.68(t,J＝6.01Hz,1H),8.14(d,J＝5.28Hz,1H),7.98-8.05(m,3H),7.81(d,J＝1.54Hz,1H),7.67(d,J＝1.54Hz,1H),7.40(s,1H),7.32-7.39(m,2H),5.67(s,1H),4.11-4.31(m,2H),4.01(tt,J＝2.92,6.00Hz,1H),2.46-2.49(m,3H),1.56(s,3H),1.49(s,3H),0.81-0.89(m,2H),0.72-0.81(m,2H)
LCMS(RT:2.16,MW＝602[M+H]+,方法Q)
OR＝-167°(589nm,c 0.3w/v％,DMF,20℃)
(-)-3-(氟甲基)-8-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基 丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)喹啉-6-甲酰胺324
Figure BDA0003900175770002131
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.41-1.60(m,6H)3.98(s,3H)4.12-4.31(m,2H)5.68(d,J＝47.32Hz,2H)5.66(s,1H)7.30-7.41(m,3H)7.46(d,J＝1.32Hz,1H)7.93(d,J＝1.54Hz,1H)8.00(dd,J＝7.70,5.50Hz,2H)8.13(d,J＝5.28Hz,1H)8.34-8.40(m,1H)8.74(t,J＝5.72Hz,1H)8.92-8.97(m,1H)
LCMS(RT:1.09,MW＝594[M+H]+,方法L)
OR＝-195.56°(589nm,c 0.1125w/v％,DMF,20℃)
(-)-3-(二氟甲基)-8-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟 基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)喹啉-6-甲酰胺325
Figure BDA0003900175770002132
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.43-1.60(m,6H)4.00(s,3H)4.10-4.33(m,2H)5.66(s,1H)7.18-7.48(m,1H)7.31-7.37(m,4H)7.52(d,J＝1.32Hz,1H)7.96-8.03(m,3H)8.13(d,J＝5.50Hz,1H)8.58(d,J＝1.76Hz,1H)8.75(t,J＝5.94Hz,1H)9.06(d,J＝2.20Hz,1H)
LC-MS(RT:1.13,MW＝612[M+H]+,方法L)
OR＝-203.66°(589nm,c 0.273w/v％,DMF,20℃)
(-)-3-(三氟甲基)-8-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟 基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)喹啉-6-甲酰胺326
Figure BDA0003900175770002141
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.45-1.56(m,6H)4.01(s,3H)4.10-4.35(m,2H)5.67(s,1H)7.27-7.38(m,3H)7.58(d,J＝1.54Hz,1H)7.99(dd,J＝7.59,5.61Hz,2H)8.07(d,J＝1.32Hz,1H)8.13(d,J＝5.28Hz,1H)8.76(t,J＝5.83Hz,1H)8.87(d,J＝1.32Hz,1H)9.19(d,J＝2.20Hz,1H)
LC-MS(RT:1.20,MW＝630[M+H]+,方法L)
OR＝-186.3°(589nm,c 0.2555w/v％,DMF,20℃)
(-)-3-(二氟甲基)-8-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-(5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟 基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)喹啉-6-甲酰胺327
Figure BDA0003900175770002142
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(d,J＝1.98Hz,1H),8.76(t,J＝5.83Hz,1H),8.60(d,J＝1.54Hz,1H),8.34(s,1H),8.00(d,J＝1.54Hz,1H),7.65-7.74(m,2H),7.52(d,J＝1.32Hz,1H),7.35(d,J＝9.68Hz,1H),7.25-7.33(m,2H),7.20(t,J＝1.00Hz,1H),5.69(s,1H),4.09-4.30(m,2H),4.01(s,3H),1.65(s,3H),1.57(s,3H)
LC-MS(RT:1.14,MW＝628[M+H]+,方法L)
OR＝-62.15°(589nm,c 0.2655w/v％,DMF,20℃)
(-)-3-(三氟甲基)-8-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-(5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟 基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)喹啉-6-甲酰胺328
Figure BDA0003900175770002151
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝2.20Hz,1H),8.89(d,J＝1.32Hz,1H),8.77(t,J＝5.94Hz,1H),8.34(s,1H),8.06(d,J＝1.54Hz,1H),7.66-7.74(m,2H),7.58(d,J＝1.32Hz,1H),7.36(s,1H),7.20-7.32(m,2H),5.69(s,1H),4.09-4.29(m,2H),4.03(s,3H),1.65(s,3H),1.58(s,3H)
LC-MS(RT:1.21,MW＝646[M+H]+,方法L)
OR＝-46.65°(589nm,c 0.2615w/v％,DMF,20℃)
(-)-3-(三氟甲基)-8-甲氧基-N-(环丙基-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙- 2-基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)喹啉-6-甲酰胺329
Figure BDA0003900175770002152
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(d,J＝2.20Hz,1H),8.84(d,J＝1.32Hz,1H),8.61(t,J＝5.83Hz,1H),8.06(d,J＝1.54Hz,1H),7.93-8.00(m,3H),7.58(d,J＝1.54Hz,1H),7.23-7.35(m,2H),5.57(s,1H),5.48(s,1H),4.01(s,3H),3.84-3.99(m,2H),1.55-1.63(m,1H),1.54(s,3H),1.48(s,3H),0.53-0.67(m,1H),0.37-0.47(m,1H),0.26-0.36(m,1H),0.11-0.23(m,1H)
LC-MS(RT:2.50,MW＝602[M+H]+,方法U)
OR＝-29.41°(589nm,c 0.255w/v％,DMF,20℃)
(-)-3-(二氟甲基)-8-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-(5-氟-6-(3,4-二氟苯基)-4- (2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)喹啉-6-甲酰胺330
Figure BDA0003900175770002161
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.48(s,3H)1.56(s,3H)4.00(s,3H)4.23(ddd,J＝75.76,13.81,5.94Hz,2H)5.69(s,1H)7.34(t,J＝55.13Hz,1H)7.38(s,1H)7.50-7.63(m,2H)7.77-7.85(m,1H)7.93-8.04(m,2H)8.16(d,J＝5.28Hz,1H)8.59(d,J＝1.54Hz,1H)8.74(t,J＝5.94Hz,1H)9.06(d,J＝1.98Hz,1H)
LC-MS(RT:1.18,MW＝630[M+H]+,方法L)
OR＝-89.87°(589nm,c 0.2615w/v％,DMF,20℃)
(S)-N-(2-(5-氯-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-环丙基-2-羟 基乙基)-8-甲氧基-3-(三氟甲基)喹啉-6-甲酰胺331
Figure BDA0003900175770002162
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.11-0.21(m,1H)0.27-0.34(m,1H)0.35-0.45(m,1H)0.54-0.65(m,1H)1.47-1.54(m,1H)1.56(s,3H)1.64(s,3H)3.83-3.98(m,2H)4.02(s,3H)5.48(s,1H)5.58(s,1H)7.23(m,J＝8.90,8.90Hz,2H)7.58(d,J＝1.54Hz,1H)7.68(m,J＝8.80,5.70Hz,2H)8.04(d,J＝1.54Hz,1H)8.16(s,1H)8.64(t,J＝1.00Hz,1H)8.86(d,J＝1.32Hz,1H)9.19(d,J＝2.20Hz,1H)
LC-MS(RT:2.51,MW＝618[M+H]+,方法U)
(-)-3-环丙基-N-(2-环丙基-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶- 2-基)-2-羟基乙基)-8-甲氧基喹啉-6-甲酰胺332
Figure BDA0003900175770002171
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝2.42Hz,1H),8.51(t,J＝5.83Hz,1H),7.98(dd,J＝5.50,7.48Hz,2H),7.94(d,J＝5.72Hz,1H),7.86(d,J＝2.20Hz,1H),7.76(d,J＝1.54Hz,1H),7.26-7.36(m,3H),5.56(d,J＝2.20Hz,2H),3.94(s,3H),3.84-4.01(m,2H),2.10-2.20(m,1H),1.54(s,3H),1.51-1.62(m,1H),1.47(s,3H),1.06-1.14(m,2H),0.82-0.91(m,2H),0.53-0.62(m,1H),0.35-0.45(m,1H),0.26-0.34(m,1H),0.15(ddt,J＝3.74,5.56,8.78Hz,1H)
LCMS:(RT:1.13,MW＝574[M+H]+,方法L)
OR＝-35.32°(589nm,c 0.252w/v％,DMF,20℃)
(-)-8-甲氧基-3-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-(5-氟-4-(2-羟基丙-2-基)-6-苯基吡 啶-2-基)-2-羟基丙基)噌啉-6-甲酰胺333
Figure BDA0003900175770002172
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(t,J＝5.94Hz,1H),8.13(d,J＝5.50Hz,1H),7.89-7.97(m,3H),7.79(d,J＝1.54Hz,1H),7.45-7.56(m,3H),7.40(d,J＝1.32Hz,1H),7.31(s,1H),5.67(s,1H),4.13-4.32(m,2H),4.06(s,3H),2.87(s,3H),1.56(s,3H),1.50(s,3H)。
LC-MS(RT:1.00,MW＝558[M+H]+,方法L)
(+)-8-甲氧基-3-甲基-N-(3,3,3-三氟-2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2- 基)吡啶-2-基)-2-羟基丙基)噌啉-6-甲酰胺334
Figure BDA0003900175770002181
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.52(d,J＝27.5Hz,6H)2.87(s,3H)4.07(s,3H)4.11-4.21(m,1H)4.25(br d,J＝6.2Hz,1H)5.67(s,1H)7.29(s,1H)7.35(t,J＝8.8Hz,2H)7.39(d,J＝1.1Hz,1H)7.50-7.51(m,1H)7.78(d,J＝1.1Hz,1H)7.93(s,1H)8.00(br dd,J＝7.5,5.7Hz,2H)8.13(d,J＝5.3Hz,1H)8.35-8.38(m,1H)8.79(br t,J＝5.8Hz,1H)
LC-MS(RT:1.95,MW＝577[M+H]+,方法T)
OR＝+100.46°(589nm,c 0.218w/v％,DMF,20℃)
(-)-8-环丙氧基-N-(2-(5-氟-6-(4-氟苯基)-4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基)-2- (1-氟环丙基)-2-羟基乙基)-3-甲基噌啉-6-甲酰胺335
Figure BDA0003900175770002182
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.74-1.17(m,9H)1.54(d,J＝15.6Hz,6H)2.86(s,3H)4.05-4.18(m,2H)4.26(dd,J＝13.4,5.9Hz,1H)5.61(s,1H)6.17(s,1H)7.33(t,J＝8.9Hz,2H)7.71(d,J＝1.3Hz,1H)7.80(d,J＝1.3Hz,1H)7.91(s,1H)7.95-8.08(m,2H)8.02-8.05(m,1H)8.61(t,J＝5.8Hz,1H)
LC-MS(RT:2.00,MW＝593[M+H]+,方法R)
OR＝-33.25°(589nm,c 0.412w/v％,DMF,20℃)
X射线晶体学
通过使用X射线晶体学已经证实化合物95的绝对构型为S。
Figure BDA0003900175770002191
通过在DMF中冷却，然后在5℃下长时间孵育来获得单晶。
晶体系统单斜
空间群P21
晶胞尺寸
Figure BDA0003900175770002192
α＝90°
Figure BDA0003900175770002193
β＝97.734(2)°
Figure BDA0003900175770002194
γ＝90°
Figure BDA0003900175770002195
Rfac＝2.57％
Figure BDA0003900175770002196
对于所呈现的结构95，在C2处具有S构型的立体中心。弗拉克参数(Flackparameter)＝-0.05(6)(Acta Cryst.[结晶学报]B69,2013,249-259)。
使用关于Bijvoet偏差的贝叶斯统计量确定绝对结构的结果表明，所提出的绝对结构正确的概率为1.000，而绝对结构为外消旋孪晶或假的概率均为0.000。通过此程序计算出的弗拉克当量及其不确定性为＝-0.05(5)。该计算基于1364对Bijvoet对，其中覆盖率为96％(Hooft等人,J.Appl.Cryst.[应用晶体学杂志],2008,41,96-103)。
5.生物学测定
5.1.抗病毒活性
将黑色384孔透明底微量滴定板(康宁公司(Corning)，阿姆斯特丹，荷兰)经由声滴喷射(acoustic drop ejection)使用回声液体处理器(Labcyte公司，森尼维尔市，加利福尼亚)进行填装。将200nL的化合物储备溶液(100％ DMSO)转移到测定板上。使化合物进行9次连续4倍稀释，每象限(quadrant)产生相同的化合物浓度。通过向每个孔里添加10μL的培养基(不含酚红的RPMI基质，10％ FBS-热灭活，0.04％庆大霉素(50mg/mL))来起始测定。所有添加步骤通过使用多支路分液器(赛默科技公司(Thermo Scientific)，埃伦博德海姆(Erembodegem)，比利时)来完成。接下来，将在培养基中稀释的rgRSV224病毒(MOI＝1)添加至这些板中。rgRSV224病毒是一种工程化病毒，其包含另外的GFP基因(Hallak LK,Spillmann D,Collins PL,Peeples ME.Glycosaminoglycan sulfation requirementsfor respiratory syncytial virus infection[呼吸道合胞病毒感染的糖胺聚糖硫酸化要求]；Journal of virology[病毒学杂志](2000),74(22),10508-13)并且是从NIH(贝塞斯达，马里兰州，美国)得到授权。最后，将20μL的海拉(HeLa)细胞悬浮液(3,000个细胞/孔)进行铺板。每个测试中包括培养基、病毒感染的和假感染的对照。这些孔每体积含有0.05％DMSO。将细胞在5％ CO2气氛中在37℃下进行孵育。病毒暴露三天后，通过内部开发的MSM激光显微镜(蒂博泰克公司(Tibotec)，贝尔塞，比利时)测量细胞中的GFP表达而对病毒复制进行定量。EC50被定义为针对GFP表达的50％抑制浓度。平行地，将化合物在一组白色384孔微量滴定板(康宁公司)中孵育三天，并且通过根据制造商的说明书使用ATPlite试剂盒(铂金埃尔默公司(Perkin Elmer)，扎芬特姆(Zaventem)，比利时)测量海拉细胞的ATP含量而确定这些细胞中的化合物的细胞毒性。CC50被定义为针对细胞毒性的50％浓度。
5.2.生物活性表
表：抗病毒数据(几次重复试验的平均数据)
Figure BDA0003900175770002211
Figure BDA0003900175770002221
Figure BDA0003900175770002231
5.3与WO/2015-026792中示例或涵盖的化合物的比较
本申请的一些化合物的抗病毒特性已在下表中与WO-2015/026792中示例的一种化合物以及WO-2015/026792涵盖但未在其中举例说明的一种化合物(即化合物A)进行了比较。
化合物A已被特别制备以允许进行这种比较测试，因为在R2是甲基的存在下，其结构与化合物(272)不同。
化合物321(在WO-2015/026792第211页中举例说明)已在实例5.1中描述的抗病毒RSV测定中重新合成和测试，以允许直接比较抗病毒效果。
下表中针对RSV的抗病毒数据(EC50值)证明了化合物对呼吸道合胞病毒(RSV)的抗病毒特性出乎意料地提高了，这些化合物在带有R2取代基的碳上具有非氢取代基。
Figure BDA0003900175770002232
Figure BDA0003900175770002241
5.4.RSV复制子检测协议
细胞系：APC-126
培养基：DMEM/Hams F-12 50/50(目录号10-092-CM，Mediatech公司)
+10％ FBS
+1％青霉素/链霉素(目录号30-002-CI，Mediatech公司)
+1x NEAA(目录号25-025-CI，Mediatech公司)
5％胰蛋白磷酸盐肉汤(目录号1682149，MP Biomedicals公司，promega冰箱附近的lifetech银色电冰箱)
10μg/mL杀稻瘟菌素(目录号Ant-BL，来自英杰公司(Invitrogen)，储存在细胞培养室的-20C冷冻门架上)
血清转移介质：
同上，用40％人血清(BioreclamationIVT目录号HMSRM-HI，批号BRH1331063，-80C在细胞培养室，顶层架子)代替10％ FBS
程序：
1.测定前24小时，分离和铺板细胞，共32个底部透明的白色板(星期四早上)。每个条件8个板：CC50_FBS、CC50_HS、EC50_FBS、EC50_HS
a.含有培养基的板
b.60,000个细胞/mL，90μL/孔在96孔康宁细胞培养处理过的底部透明的白色板中
c.仅将第1列和第12列保留为培养基
d.在康宁T-175烧瓶中通常以约1*10^6个细胞传代(每周两次，周一和周四)
2.制备稀释液(星期四)
a.在DMSO中进行稀释，在V形底96孔板中单份以1:5连续稀释9个系列。(共16个化合物，需要2个板。)
b.100μL DMSO遍及整个板，除了第3列
c.第3列最高浓度，125μl。5倍稀释(25μl化合物至100μLDMSO)
i.CC50板：10mM最高浓度，在DMSO中
ii.EC50板：1mM最高浓度，在DMSO(来自CC50板的10倍稀释，10μL化合物+90μLDMSO)中
d.将1:10转移到无血清培养基(DMEM/Hams F-12 50/50，无添加)(15μL化合物+135μL培养基)
3.制备人血清板(星期五)
a.即将给药前，从指定用于血清转移的板中吸出培养基
b.添加90μL/孔血清转移培养基(SFM-APC培养基105ml+70ml人血清)
4.剂量板(周五)
a.来自无血清培养基板的1:10剂量(每孔10μL)
b.细胞板中的最终最高浓度：
i.CC50：100μM
ii.EC50：10μM
5.读数(星期一)
a.给药后72小时
b.CC50
i.测定：Promega Cell Titer Glo
ii.在上清液顶部每孔添加100μL
iii.测量发光，每孔1s
c.EC50
i.测定：Promega Renilla Glo
ii.在上清液顶部每孔添加100μL
iii.测量发光，每孔1s
板标记：
CH(细胞毒性，40％人血清)
EH(功效，40％人血清)
CF(细胞毒性，10％ FBS)
EF(功效，10％ FBS)
6.预示的组合物实例
如在通篇的这些实例中使用的“活性成分”涉及具有式(I)的最终化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物及其立体化学异构形式和互变异构体。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
6.1.片剂
Figure BDA0003900175770002261
在此实例中，可以将活性成分替换为相同量的根据本发明的任何化合物，尤其是相同量的任何示例性化合物。
6.2.悬浮液
制备水性悬浮液用于口服施用，这样使得每1毫升含有1mg至5mg的这些活性化合物之一、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨糖醇以及水(补足到1ml)。
6.3.注射剂
通过搅拌在按体积计在水中的10％丙二醇中的按重量计1.5％的本发明的活性成分来制备肠胃外组合物。
6.4.软膏剂
Figure BDA0003900175770002271
在此实例中，可以将活性成分替换为相同量的根据本发明的任何化合物，尤其是相同量的任何示例性化合物。

Claims (17)

1.一种具有式(I)的化合物，其中
Figure FDA0003900175760000011
包括其任何立体化学异构形式，其中
X是CH、CF或N；
R1是C1-3烷基、环丙基、CHF2或CF3；
R2是CH3、CD3、C3-4环烷基、CH2F、CHF2或CF3；
R3和R4各自独立地选自氢和氘；
R5是CF3、CHF2、CH3、乙基、异丙基或环丙基，其中异丙基或环丙基是未取代的或者被一个或两个各自独立地选自卤代、羟基、CH3或CH3O的取代基取代；
R6是氢、CH3或卤代；
R7是氢、卤代、CF3或环丙基；
R8是氢、CH3、F或Cl；
R9是氢、F或Cl；以及
R10是羟基、C1-4烷基-SO2-NH-或C1-4烷基-CO-NH-；
或其药学上可接受的酸加成盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
X是CH、CF或N；
R1是C1-3烷基、环丙基、CHF2或CF3；
R2是CH3、CD3、C3-4环烷基、CH2F、CHF2或CF3；
R3和R4各自独立地选自氢和氘；
R5是CF3、CHF2、CH3、乙基、异丙基或环丙基，其中异丙基或环丙基是未取代的或者被一个或两个各自独立地选自卤代、羟基、CH3或CH3O的取代基取代；
R6是氢、CH3或卤代；
R7是氢、卤代、CF3或环丙基；
R8是氢、CH3、F或Cl；
R9是氢、F或Cl；并且
其条件是当R8是F或Cl时，则R9不是氢；
R10是羟基、C1-4烷基-SO2-NH-或C1-4烷基-CO-NH-；
或其药学上可接受的酸加成盐。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其具有(-)比旋光度。
4.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X是CH或CF。
5.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X是N。
6.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1是CH3或环丙基。
7.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2是CH3、CHF2或环丙基。
8.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R10是羟基。
9.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X是CH；R1是CH3或环丙基；R2是CH3、CHF2或环丙基；R3和R4是氢；R5是CF3或环丙基；R6是氢或F；R7是F；R8是氢或F并且R9是卤代；以及R10是羟基。
10.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X是N；R1是CH3或环丙基；R2是CH3、CHF2或环丙基；R3和R4是氢；R5是CF3或环丙基；R6是氢或F；R7是F；R8是氢或F并且R9是卤代；以及R10是羟基。
11.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中该化合物选自
Figure FDA0003900175760000031
或其药学上可接受的酸加成盐。
12.一种药物组合物，该药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物。
13.如权利要求12所述的药物组合物，该药物组合物进一步包含另一种抗病毒剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中该另一种抗病毒剂是抑制RSV的化合物。
15.一种用于制备如权利要求12至14中任一项所述的药物组合物的方法，其中将治疗有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物与药学上可接受的载体紧密混合。
16.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，用作药物。
17.如权利要求1至11中任一项所述的化合物、或如权利要求12至14中任一项所述的药物组合物，用于在治疗或预防呼吸道合胞病毒感染中使用。
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